ES2216334T3

ES2216334T3 - Uso de la citicolina para el tratamiento de la esclerosis multiple(em).

Info

Publication number: ES2216334T3
Application number: ES98960416T
Authority: ES
Inventors: Bobby W. Sandage Jr.; Glenn L. Cooper; Kenneth W. Locke; Takashi Kiyoizumi
Original assignee: Interneuron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Indevus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-11-26
Filing date: 1998-11-24
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2018-11-24
Also published as: DE69821970T2; EP1032402A1; CA2311422A1; ATE260108T1; JP2001523724A; EP1032402B1; PT1032402E; AU1601499A; DK1032402T3; WO1999026633A1; DE69821970D1

Abstract

Uso de citicolina para la preparación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple, que contenga la combinación de una cantidad eficaz de citicolina, o una sal de la misma aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con un portador adecuado.

Description

Uso de la citicolina para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM).

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con un método para el tratamiento de enfermedades neurológicas motoras y desmielinizantes, incluyendo la esclerosis múltiple (EM). En particular, la invención se refiere al uso de la citicolina (citidina-5

\cc

, difosfato de colina o CDP-colina) en el tratamiento de dichas enfermedades. Contexto de la invención

Hay un gran número de enfermedades neurológicas motoras y desmielinizantes. Entre las enfermedades más comunes de este tipo está la esclerosis múltiple.

De todas las enfermedades desmielinizantes, la EM es la más conocida con diferencia. El agente causante de la EM es desconocido, aunque se sospecha que pueden ser tanto agentes infecciosos como la autoinmunidad. La EM aparece normalmente a comienzos de la edad adulta, y se caracteriza por la formación de lesiones (placas desmielinizadas) en el sistema nervioso central. Los individuos afectados pueden mostrar falta de coordinación, disartria (dificultad en el habla), aturdimiento, parálisis y/o incontinencia urinaria. También se ha dado la ceguera. El curso de la EM supone normalmente una remisión seguida de recaídas. Afortunadamente, en la mayoría de los casos, la remisión permanente finalmente se produce, pero sólo tras sucesivas recaídas menos severas, y con una duración media de tiempo con la enfermedad de 27 años.

A pesar del hecho de que muchos pacientes con EM experimentan una remisión final, la larga vida de esta enfermedad supone devastadores daños psicológicos y económicos para el paciente y para las personas que se ocupan de su cuidado.

Aunque hay algunos tratamientos para estas enfermedades, aún existe la necesidad de crear un método de tratamiento para las enfermedades neurológicas motoras y desmielinizantes como la EM, que proporcione para ambas una mayor disminución de los síntomas y, al menos, el cese temporal o incluso la remisión de los daños neuronales.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al uso de citicolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EM. En otras palabras, una efectiva cantidad de una combinación de cicotilina y de un glucocorticoide, preferiblemente dexametasona, prednisona o metilprednisolona para ser administrada. La presente invención también se refiere al uso de citicolina para la preparación de medicamentos farmacéuticos para el tratamiento de la EM, que comprenda la adición de una cantidad efectiva de citicolina y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Por lo tanto, uno de los objetivos de la invención es mejorar el tratamiento de los síntomas de las personas afectadas de EM.

Otro objetivo de la invención es disminuir los síntomas en pacientes que han sufrido daños nerviosos o muerte nerviosa debido a la EM.

Otro objetivo también es prevenir el empeoramiento de los síntomas a lo largo de la enfermedad, es decir, evitar la progresión.

Estos y otros objetivos de la invención serán aparentes para aquellos que tengan la técnica común en vista de la discusión mencionada y de la descripción detallada adicional que se muestra más abajo relacionada con las incorporaciones preferidas de la invención.

Descripción detallada de las incorporaciones preferidas

Se cree que la citicolina posee varios efectos terapéuticos. Por ejemplo la patente EP 0 147 185 A2 (MIT), revela el uso de citicolina para el tratamiento de enfermedades que afectan las neuronas que contienen acetil-colina en el cerebro y otros tejidos; y Mapelli, G. (1975, Arcispedale S. Anna di Ferrara 20, 267-73) revela el uso de citicolina para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Aunque la relativa contribución de cada efecto sobre el tratamiento de la enfermedad neurológica motora y desmielinizante no se conoce, se cree que la citicolina y sus metabolitos -que incluyen citidina y colina- juegan un papel importante en la generación de fosfolípidos relacionados con la formación y reparación de membranas. Se cree también que estos componentes contribuyen en funciones metabólicas críticas, como por ejemplo la formación de ácidos nucleicos, y a la síntesis de la acetilcolina neurotransmisora. Así pues, bajo condiciones de daño neuronal manifiesto con degeneración de células nerviosas asociada, la citicolina puede funcionar para: (1) estabilizar las membranas proporcionando substratos para el mantenimiento de la membrana; (2) reparar las membranas dañadas proporcionando importantes substratos para la formación de membranas; y (3) restaurar la función neuronal proporcionando un substrato para la formación de acetilcolina. Además, a diferencia de otros agentes terapéuticos la citicolina tiene el potencial, no sólo para estabilizar el tamaño o localizar el área dañada, sino también para contribuir a la reparación del área dañada.

Sin limitarse a la teoría, se piensa que la citicolina tiene al menos un mecanismo dual de acción: limitar el daño nervioso y una mayor progresión de la enfermedad, y ayudar a reparar los tejidos nerviosos dañados. Se piensa también que la administración de citicolina limita la extensión del daño en el tejido previniendo la acumulación de ácidos grasos libres con efectos tóxicos. Además, tras su administración, se cree que la citicolina se divide en otros componentes, incluyendo citidina y colina, que son substratos requeridos para la formación de fosfatidilcolina, el fosfolípido primario de las membranas de células nerviosas, vía el método Kennedy. Se ha postulado también que para normalizar la función muscular y/o cerebral, las células nerviosas dañadas por enfermedades neurológicas motoras y desmielinizantes deben producir nuevos elementos de membrana. Como se describe más abajo, en modelos preclínicos con animales con ALS y EM, la administración de citicolina demuestra la reducción de los déficits funcionales producidos por la degeneración nerviosa.

La citicolina se administra preferiblemente de forma oral como una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico. La sal preferida es la sal monosodio de citicolina, ya que esta forma está normalmente disponible con una pureza aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El monosodio de citicolina es una forma de exógeno de citidina 5

\cc

, difosfato de colina (CDP-colina). El endógeno CDP-colina es una llave intermedia en la biosíntesis de la membrana fosfatidilcolina, el componente primario lípido de la membrana involucrado en la regulación dinámica de la integridad celular.

La citicolina puede ser administrada en las siguientes dosis diarias. Todas las dosis se suministran con una base de monosodio de citicolina y según una base por paciente (oscilando entre aproximadamente 45 kg hasta 100 kg por paciente, o una media de 70 kg por paciente).

Generalmente, las dosis diarias de citicolina pueden variar desde aproximadamente 100 mg hasta unos 5000 mg, convenientemente desde 250 hasta 3000 mg, y preferiblemente desde 500 hasta 2000 mg. Las dosis pueden ser administradas una sola vez o hasta cuatro o más veces al día. Una dosis altamente preferida es de 500 mg administrados dos veces al día a cada paciente. Si se requiere una mayor eficacia terapéutica se recomienda una administración de 2000 mg en una sola toma o repartida en dos tomas de 1000 mg.

La duración del tratamiento es variable, pero se ha observado que los pacientes toleran bien la citicolina en dosis comprendidas entre los 250 mg y los 2000 mg aproximadamente en periodos prolongados, es decir, desde varias semanas hasta varios años. Las dosis deben variar a lo largo del tiempo dependiendo de la severidad de los síntomas, de la tolerancia individual de cada paciente, ruta de administración y respuesta al tratamiento. Éste puede ser continuado de forma indefinida si se tolera bien.

Preferiblemente, la citicolina se administra oralmente en forma de cápsulas, tabletas, pastillas, o pastillas romboidales, o como un polvo o granulado para ser reconstituido como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso. La administración puede darse en forma de píldora, electuario, supositorio o pasta. También se contemplan fórmulas para su inhalación o administración intranasal.

Las fórmulas para el ingrediente activo, apto para la administración parenteral, pueden incluir una preparación estéril, acuosa, para la preparación del ingrediente activo de la citicolina. Las fórmulas pueden ser presentadas en una unidad de forma de dosis, y pueden prepararse por cualquiera de los conocidos métodos de la farmacología.

Además de contener los bien conocidos y estándar portadores y/o excipientes farmacéuticos, todas las fórmulas mencionadas pueden contener otras sustancias terapéuticas activas. Así, la presente invención también contempla un régimen de combinación del tratamiento que supone la co-administración de citicolina y de al menos un segundo agente terapéutico, o las respectivas sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo.

Se contemplan varias categorías de al menos ese segundo agente terapéutico. Estos agentes incluyen, pero no se limitan, a antagonistas de glutamato y glicina como por ejemplo neurontin, y fármacos como ACTH, glucocorticoides (por ejemplo metilprednisolona, prednisona y dexametasona), fármacos antiinflamatorias, difenilhidramina, quinina, Miotrofina, o factor del crecimiento insulínico 1 (IGF-1), BDNF, factor básico de crecimiento de fibroblastos (BFGF), interferón beta, Betaseron, Copaxone, Baclofeno, Riluzol, y epitopos de proteínas de mielina básicas, y otras, se utilizan normalmente para tratar la ELA y la EM.

Además, otros agentes terapéuticos útiles en combinación con la citicolina son los bloqueantes de los canales de calcio (como por ejemplo AJ-394, AK-275, inhibidores de Calpaína, CD-349, Clentiazem, CNS-1237, CNS-2103, CPC-304 y CPC-317, Dazodipina, Diperdinina, Emopamil, Fasudil, Lacidipina, Lifarizina, Lomerizina, Magnesio, MDL:28170, NB-818, Nivaldipina, Nimodipina, NS-626 y compuestos relacionados, SM-6586, SNX-111, S-312-d, U-74505, US-035 y otros), agentes dirigidos al óxido nítrico, agentes dirigidos a otros varios neurotransmisores (como por ejemplo receptores alpha2 terapéuticos, CV-5197, receptores de Dopamina, Enalodina, Lazabemida, Milnacipran, Namelfene, RP-60180, SR-57746A, bloqueantes de respuesta sináptica, y otros), citocinas, hormonas y productos relacionados(como por ejemplo AN-100225 y AN-100226, péptidos relacionados con los genes de calcitonina, CEP-075 y compuestos relacionados, factor neurotrófico ciliar, factor de célula endotelial, inhibidores de endotelinos, FR-139317 antagonista receptor de Interleuquina-1 (lipocortina), JTP-2942, compuestos reguladores de macrófagos, factor motoneurotrófico NBI-117, factor de crecimiento nervioso, células Stem neurales, factor inhibidor de Neutrofilia, NS-506, NT-3, Posatirelin, promotores de células Schwann, sCR1, Somatomedina-1 y otros), eliminadores de radicales libres (como por ejemplo EPC-K1, MCI-186, Nicaraven, Phenazoviridin, Resorstatin, Rumbrin, Superóxido dismutasa, Trilazad mesilato, U-88999E, proyecto Yissum P-0619, YM-737 y otros), gangliósidos y productos relacionados (como por ejemplo, LIGA4, LIGA4, Monosialogangliósido(GM1), ND-37, siagósido y otros).

Además, otras clases de segundos agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, moduladores de varias enzimas específicas, neuroprotectores con diversas acciones (como por ejemplo sulfato tosilato de Ademetionina, Ancrod, Apocuanzina, CPC-111, CPC-211, Vectores HSV, KF-17329 y KF-19863, LY-178002, MS-153, Nicorandil, N-3393 y N-3398, SUN-4757, TJ-8007, VA-045 y otros, y agentes de imagen o contraste).

Por lo tanto, la aplicación implica el uso de citicolina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EM, en el cual la citicolina se co-administra con una cantidad efectiva de citicolina y con al menos un segundo agente terapéutico, o de sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables. A la primera dosis puede entonces seguirle la co-administración de una o más dosis posteriores de cantidades efectivas de tan sólo citicolina, de al menos un segundo agente terapéutico por sí solo, o de sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables, o de posteriores combinaciones de los mismos. De acuerdo con los otros métodos explicados aquí, la primera dosis puede ser co-administrada tras el diagnóstico. Con el término "co-administrar" quiere decirse que la citicolina y al menos el segundo agente terapéutico, o sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables, se administran juntos o secuencialmente.

La terapia incluye la administración o co-administración de dosis sucesivas, preferiblemente a lo largo de un periodo de tiempo de al menos 30 días. En una incorporación específica de la invención, la co-administración de dosis sucesivas se lleva a cabo durante un periodo de al menos 4-8 semanas, preferiblemente durante un periodo desde al menos seis meses a un año. Además, la primera dosis o las posteriores son co-administradas un o más veces al día durante un periodo de tiempo predeterminado. Se anticipa que los sujetos que más se beneficiarán de la terapia de combinación son aquellos que se encuentran en la etapa aguda y activa de EM o de EM crónica progresiva. Algunos pacientes pueden requerir dosis de mantenimiento para el resto de su vida.

En la composición, la cantidad efectiva de ingredientes activos en una dosis terapéutica puede variar de acuerdo a las necesidades particulares. Las cantidades típicas sin embargo pueden ir desde 100 mg hasta 5000 mg aproximadamente de citicolina, y desde 10 mg hasta 1000 mg aproximadamente de un segundo agente terapéutico.

La presente invención está ilustrada en los ejemplos a continuación, se sobreentiende sin embargo que la invención no se limita a los detalles específicos de estos Ejemplos.

Ejemplo 1 Modelo de Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE) para EM

La Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune que puede ser inducida a animales de laboratorio por la inyección de la proteína básica de mielina (MBP) o de médula espinal de otras especies. Esta enfermedad inducida de forma artificial se ha convertido en el modelo estándar de laboratorio para el estudio clínico y experimental de enfermedades autoinmunes. Existen muchas similitudes entre la EAE en animales y la EM en humanos, incluyendo la recaída crónica. Así, la EAE es un buen factor de predicción de la eficacia de fármacos y combinaciones de fármacos para el tratamiento de varias enfermedades autoinmunes. Al mismo tiempo, debido a la similitud de los síntomas motores, la EAE también puede ser predictiva para la eficacia de fármacos en ALS.

El modelo de prueba para la EAE se emplea para establecer la actividad de la citicolina contra la EM. Estas pruebas se llevan a cabo de acuerdo al siguiente procedimiento.

Se inyecta en el extremo de las patas de treinta ratas Lewis médula espinal de cobaya homogeneizada en un adyuvante completo de Freund. Las ratas se reparten en tres grupos de 10. A un grupo se le administra citicolina a diario en una dosis de 500 mg/kg, comenzando 9 días después de la inoculación. Al segundo grupo se le administra dexametasona en dosis diarias de aproximadamente 0,0375 mg/kg s.c., comenzando 9 días después de la inoculación. El tercer grupo es un control al que se suministra un 0,9% de solución salina comenzando 9 días después de la inoculación. La duración del tratamiento es de aproximadamente 17 días. Los animales son examinados a diario, pesándolos y anotando los síntomas de EAE de acuerdo a una escala de discapacidad de 0-4.

Los resultados de estos estudios con ratas se muestran en la Fig. 1. Establecen que la citicolina inhibe el progreso de la EAE, con una dosis de 500mg/kg se muestran uno niveles de actividad deseados. La dexametasona en dosis relativamente altas también inhibe el progreso de la EAE inicialmente.

Ejemplo 2

Este ejemplo demuestra los beneficios de la terapia de prevención con citicolina. Treinta y dos ratas Lewis hembras se reparten en cuatro grupos de ocho ratas cada uno, y el primer día se les administra salino, citicolina (500 ó 1000 mg/kg), o dexametasona (0,0375 mg/kg) respectivamente. La dexametasona actúa como un control positivo gracias a su habilidad para suprimir la función inmune. El segundo día, la encefalomielitis experimental autoinmune es inducida a todas las ratas con la inyección de médula espinal de cobaya en adyuvante completo de Freund en el extremo de sus patas. La terapia se continúa diariamente. Las ratas son observadas diariamente y se les asigna una escala de funcionalidad de 0-4, en la cual 0 es estado normal y 4 representa la muerte o la imposibilidad de moverse. Los resultados, que están resumidos en la Tabla, indican que la administración de citicolina reduce considerablemente el rápido deterioro de la función motora en los sujetos de prueba comparados con el grupo del salino. Los valores numéricos son la media de las escalas funcionales en cada grupo tratamiento durante los días 14-21 del estudio.

TABLA

1

Ejemplo 3

Este ejemplo demuestra los beneficios de la terapia de prevención con una combinación de citicolina y dexametasona. Dieciséis ratas Lewis hembras se reparten en ocho grupos de dos ratas cada uno, y el primer día se le administra a cada grupo una de las siguientes ocho soluciones:

1. Dexametasona (Dex) 9,375 \mug/kg

2. Dexametasona 4,6 \mug/kg

3. Dexametasona 2,3 \mug/kg

4. Citicolina 500 mg/kg + Dex 9,375 \mug/kg

5. Citicolina 500 mg/kg + Dex 4,6 \mug/kg

6. Citicolina 500 mg/kg + Dex 2,3 \mug/kg

7. Citicolina 500 mg/kg

8. Salino

El mismo día, la encefalomielitis experimental autoinmune es inducida a todas las ratas inyectándoles cordón espinal de cobaya en adyuvante completo de Freund en el extremo de sus patas. Se continúa con la terapia a diario. Las ratas son observadas diariamente y se les asigna una escala funcional de 0-4, en la cual 0 es el estado normal y 4 representa la muerte o la imposibilidad de moverse. Los resultados, que están resumidos en la Fig. 2, indican que la administración de citicolina combinada con 2,3 \mug/kg de dexametasona reduce el deterioro de las funciones motoras en los sujetos estudiados hasta un nivel igual o mejor que el observado en la administración de dexametasona solamente a niveles de hasta 9,375 \mug/kg. Este aumento de la actividad de la dexametasona permite que se obtengan los mismos resultados sin grandes dosis de dexametasona, la cual tiene el potencial de efectos tóxicos, como se describió en la obra de Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Novena Edición (1996), en las páginas 1474 - 1476. Además, la administración de citicolina combinada con 9,375 \mug/kg de dexametasona reduce sustancialmente el deterioro de la función motora en comparación con otros tratamientos reflejados en la Fig. 2. Este aumento de la actividad se consigue sin exponer al sujeto al efecto perjudicial de dosis más altas de esteroides.

Ejemplo 4

Este ejemplo demuestra los beneficios de una terapia post-sintomática con la combinación de citicolina y dexametasona. Ocho ratas Lewis hembras se reparten en cuatro grupos de dos ratas cada uno y el primer día se les induce a todas la encefalomielitis experimental autoinmune inyectándoles médula espinal de cobaya en adyuvante completo de Freund en el extremo de sus patas. Con la aparición de los síntomas el día 10 aproximadamente, se administra a cada grupo una de las siguientes cuatro soluciones:

1. Dexametasona (Dex) 37,5 \mug/kg

2. Citicolina 500 mg/kg + Dex 9,375 \mug/kg

3. Citicolina 500 mg/kg

4. Salino, 0,9% (1ml/kg, ip)

La terapia se continua diariamente. Las ratas son observadas diariamente y se les asigna una escala funcional de 0-4, con esta equivalencia:

0: normal

0,1: rabo más débil de lo normal

0,25: rabo cae y se enrolla en el dedo del examinador

0,75: rabo fuerte sólo en su base

1,0: pérdida de toda fuerza en el rabo

1,5: rabo flácido + fallo en una o más extremidades traseras para agarrar el Rotorod

1,5: arrastre de extremidades traseras (posible un débil movimiento)

1,75: arrastre de extremidades traseras + fallo de una o más extremidades traseras para agarrar el Rotorod

2,0: parálisis de extremidades traseras

3,0: parálisis de extremidades traseras + fallo en el test del Rotorod

4,0: parálisis total o muerte

Los resultados, que están resumidos en la Fig. 3, indican que la administración de citicolina combinada con 9,375 \mug/kg de dexametasona reduce el deterioro de la función motora en los sujetos estudiados hasta un nivel igual o mejor que el observado en la administración de solamente dexametasona a un nivel relativamente alto de 37,5 \mug/kg. Este aumento de la actividad de la dexametasona permite obtener los mismos resultados sin dosis más altas de dexametasona en un régimen de tratamiento post-sintomático. Además, la administración de citicolina combinada con 9,375 \mug/kg de dexametasona reduce sustancialmente el deterioro de la función motora, en comparación con la administración de citicolina solamente. Este aumento de la actividad se consigue sin exponer al sujeto a los efectos perjudiciales de una dosis más altas de esteroides.

Ejemplo 5 - 7

Estudios en humanos Ejemplo 5

Se emprendió un estudio con dos grupos de pacientes de cuatro personas cada uno, todos con esclerosis múltiple crónica. Se examina las funciones hepáticas, renales y medulares de cada paciente para establecer unos valores de partida. Cada uno de los pacientes de cada grupo es tratado con citicolina disuelta en un salino isotónico estéril libre de conservantes al 10%, o en pastillas o cápsulas. La citicolina es administrada de forma oral o intravenosa en una dosis de 250, 500 ó 1000 mg para cada paciente cada día durante seis meses. Los pacientes son examinados cada día. Durante el periodo del tratamiento, se realizan tanto recuentos globulares como análisis de sangre a cada paciente. Se mide también la función neurológica de cada uno de estos pacientes mediante la escala extendida del estado de discapacidad de Krutzke (EDSS), y la escala neurológica de Scripps (SNRS).

No hay evidencia de ningún efecto secundario tóxico. Ninguno de los ocho pacientes mostró nauseas, vómitos, erupción cutánea o disfunción renal o hepática.

En esencia, no hay muestras de toxicidad en estos ocho pacientes con función medular, hepática y renal normal. Del mismo modo, los efectos secundarios de la citicolina son imperceptibles en estos ocho pacientes.

La medida de la función neurológica utilizando las escalas EDSS y SNRS proporciona muestras de mejoría en los pacientes con EM durante el tratamiento con citicolina.

Ejemplo 6

Seis pacientes con edades comprendidas entre los 33 y 38 años que sufren esclerosis múltiple desde hace más de 6 años y que han sido encamados desde hace al menos 4 meses, son tratados con esteroides los cuales hacen posible caminar con la ayuda de un andador. Se necesita una silla de ruedas para desplazarse fuera del domicilio. El físico que está presente advierte a los pacientes que sin quimioterapia (incluido el uso de Cytoxan) los pacientes volverían a su estado encamados en un plazo de 6 meses.

Los pacientes eligen suspender toda terapia recomendada y comienzan a tomar aproximadamente 1000 mg de citicolina por vía oral diariamente. Los pacientes no observan cambios en el estado de la enfermedad hasta pasadas 10 semanas, tiempo en el que empiezan a sentirse mejor que en cualquier otro momento desde hace un año. En el plazo de dos o cuatro semanas adicionales, todos los pacientes pueden caminar más largas distancias.

Ejemplo 7

A.H., mujer blanca de 54 años, diestra, casada, presenta un cuadro de esclerosis múltiple crónica progresiva. La paciente informa que su primer acontecimiento neurológico conocido se dio a sus 28 años. Ella lo describió como una neuritis óptica en su ojo izquierdo. En aquel tiempo se le dijo que podría tener una de las variantes condiciones médicas, incluida la esclerosis múltiple. El médico de cabecera le administró prednisona, y el síndrome de neuritis óptica pareció resolverse. No volvió a mostrar síntomas durante aproximadamente diez años.

A la edad de 38 años volvió a aparecer la neuritis óptica. Su explicación fue más descriptiva para este caso, donde la visión en el centro del ojo aparecía distorsionada.

La visión periférica no estaba afectada aparentemente. Al principio, ella buscó la ayuda de un oftalmólogo, quien pensó que la etiología estaba de nuevo relacionada posiblemente con la esclerosis múltiple. Ella acudió entonces a un internista, quien la remitió más tarde al neurólogo. En ese momento ella supo que sufría esclerosis múltiple con recaídas y remisiones. Recibió una terapia con ACTH. Al principio, los síntomas se resolvieron, pero ella informó del agravamiento de los síntomas oftalmológicos entre 1982 y 1996, alternándose en los ojos izquierdo y derecho. En 1986 ella informó del inicio de las "caídas". Ella recuerda verse afectada por el arrastre de su pie izquierdo en algunas ocasiones, y cómo "se daba con en el dedo del pie contra el suelo". Su extremidad inferior derecha era notablemente más fuerte que la izquierda. Comenzó a sufrir un declive gradual desde ese punto y no disfrutó de periodos libres de síntomas.

Desde alrededor de 1986, ella recibe los siguientes tratamientos y terapias:

Prednisona (funcionó inicialmente)

Metilprednisolona (efectos menores)

ACTH (funcionó inicialmente)

Imuran (sin efecto)

Cytoxan (efectos poco claros ya que el curso del tratamiento fue discontinuo por acontecimientos adversos)

Betaseron (sin efecto)

Cladribina (completado en enero de 1998, y parece que sin ningún efecto)

Dieta no alergénica (absteniéndose de tomar productos del día y otra comida - sin efecto)

Terapia con veneno de abeja (parece que aumentó la fortaleza de las piernas, reduciéndose este efecto tras 3-4 meses)

Actualmente se le ha diagnosticado esclerosis múltiple crónica progresiva. Sufre de problemas de vista, fatiga crónica, dificultad en la articulación del habla, temblores en las manos izquierda y derecha, con un movimiento motor adecuado menor en la mano derecha que en la izquierda, y una menor fortaleza motor en sus extremidades inferiores. No puede mantenerse en pie y está confinada a una silla de ruedas. Cuando se la pregunta por sus mayores barreras como habilidades funcionales en el marco del día a día, ella pone la fatiga crónica en lo alto de su lista de problemas, seguida de las dificultades del habla y la reducción de la capacidad de movimientos motores correctos en sus manos. Experimentó una marcada espasticidad en sus extremidades inferiores con la progresión de su condición neurológica a lo largo de varios años y en alguna ocasión recurrió a bomba de Baclofen, que le fue implantada en 1997. Se lo inyectaban continuamente en el líquido espinal desde entonces, lo que ha reducido la espasticidad en sus extremidades inferiores considerablemente. Recibe 85 microgramos de Baclofen al día. Mientras que el Baclofen a mejorado la espasticidad, parece que el tratamiento ha disminuido su capacidad de mantenerse sobre sus extremidades inferiores.

Respuesta a la citicolina

5 de abril de 1998 - La paciente empieza con citicolina. Comienza el tratamiento con 500 mg por día todas las mañanas durante las primeras dos semanas. No muestra efectos secundarios adversos durante este tiempo así como tampoco muestra efectos terapéuticos notables. Ella y su marido utilizan un diario para anotar la medicación, posibles efectos secundarios y cambios neurológicos.

22 de abril de 1998 - La dosis se aumenta hasta 1000 mg por día (500 mg por la mañana y 500 mg por la noche). En los primeros dos días con esta dosis más alta, la paciente notó que su equilibrio era menor y que la fatiga había aumentado en las primeras horas de la mañana (sin ser su momento de empeoramiento habitual de la fatiga durante el día). Sin embargo, después de dos días, la paciente experimentó la capacidad de aguantar despierta hasta más tarde por las noches (su hora previa de irse a la cama eran las 22:00; desde el aumento de la dosis de citicolina la paciente se encontró retirándose entre la medianoche y la 1:00 de la mañana). No sufría esos episodios de fatiga matutinos que había experimentado en los primeros días de terapia y, en general, se sentía relativamente mejor.

Previamente se sentía desalentada a utilizar el teléfono; su pobre capacidad para articular una conversación había disminuido su motivación para utilizar el teléfono. Sin embargo, durante este periodo de tiempo, ella se encontró con ganas y con la posibilidad de poder realizar consultas telefónicas, como por ejemplo llevar a cabo operaciones con el banco. Ella relató haber tenido una discrepancia con el banco y se sintió motivada y capaz de llevar la situación con el banco de forma satisfactoria.

11 de mayo de 1998 - Se aumentó la dosis hasta 2000 mg por día (1000 mg por la mañana, 1000 mg por la noche). Una vez más, la paciente notó un empeoramiento de la fatiga en las primeras horas de la mañana durante aproximadamente dos días, volviendo luego a su estado anterior de fatiga (normalmente menos fatiga por las mañanas con un aumento gradual de la misma según avanzaba el día). Una vez más, con la citicolina (2000 mg/día), era patente que la paciente era capaz de aguantar levantada más tiempo durante el día. Anotó en su diario personal que el día 14 de mayo realizó varias llamadas telefónicas y que experimentó un estado de bienestar general.

5 de junio de 1998 - La paciente realiza un viaje en coche de 4 horas para una visita familiar a otro estado. Recuerda que no podía realizar viajes largos en coche desde hacía un tiempo, por lo que había evitado llevarlos a cabo durante los pasados cinco años debido al posterior cansancio que le producían. Se sintió bien al llegar a pesar de la larga conducción. El 6 de junio olvidó tomar la dosis de citicolina a lo largo del día. Describió sentirse "así así y no tan bien como el día anterior". También olvidó tomar la citicolina la mañana del 7 de junio. Notó un acusado cambio en su bienestar físico en el sentido de que no se sintió tan "animada", y lo atribuyó al viaje de vuelta a casa. Llegaron a su domicilio a aproximadamente las 2:30 de la mañana. La paciente explicó sentir una notable diferencia en su estado general, con una fatiga mucho más acusada. Explicó que los temblores fueron peores, dificultando el poder comer, y sintió que, en general, debía tener más cuidado porque sus juicios motores y visuales habían empeorado. Tomó la dosis de citicolina correspondiente a la noche (1000 mg), y a la mañana siguiente notó que volvía al estado habitual proporcionado por el fármaco.

A finales de junio, A.H. se embarcó en un crucero a Alaska con su familia, aguantando el vuelo hacia y desde la costa oeste. Toleró bastante bien el viaje.

Su neurólogo no sabía que estaba tomando citicolina. La última vez que la vio su neurólogo antes de comenzar a tomar citicolina fue el 21 de abril. Recientemente la ha visto el 7 de julio de 1998. El neurólogo informó haber apreciado una mejoría en los ojos de la paciente ya que "el movimiento de los ojos ha mejorado". El neurólogo también apreció que la fortaleza con la resistencia de las manos también había mejorado. La paciente continúa tomando citicolina en dosis que hacen los 2000 mg por día.

Claims

1. Uso de citicolina para la preparación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple, que contenga la combinación de una cantidad eficaz de citicolina, o una sal de la misma aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con un portador adecuado.

2. El uso según la reivindicación 1, de una cantidad eficaz de citicolina que varía desde 100 mg hasta 5000 mg de citicolina por unidad de dosis.

3. El uso según la reivindicación 1, que también comprende la combinación de una cantidad eficaz de al menos uno de los componentes seleccionados del grupo compuesto por antagonistas de glutamato y glicina, ACTH, glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios; difenilhidramina, quinina, Miotrofina, IGF-1, BDNF, BFGF, interferón beta, Betaseron, Copaxone, Baclofen, Riluzole, epitopos de proteína básica de mielina, bloqueantes de los canales de calcio, receptor alfa2 terapéuticos, CV-5197, receptores de Dopamina, Enalodina, Lazabemida, Milnacipran, Namelfene, RP-60180, SR-57746A, bloqueantes de respuesta sináptica, citicinas, hormonas, AN-100225, AN-100226, CEP-075, factor neurotrófico ciliar, factor de célula endotelial, inhibidores de endotelinos, FR-139317 antagonista receptor de Interleuquina-1, lipocortina, JTP-2942, compuestos reguladores de macrófagos, factor motoneurotrófico NBI-117, factor de crecimiento nervioso, células Stem neurales, factor inhibidor de Neutrofilia, NS-506, NT-3, Posatirelin, promotores de células Schwann, sCR1, Somatomedina-1, eliminadores de radicales libres, gangliósidos, LIGA4, Monosialogangliósido (GM1), ND-37, Siagósido, sulfato tosilato de Ademetionina, Ancrod, Apocuanzina, CPC-111, CPC-211, Vectores HSV, KF-17329 y KF-19863, LY-178002, MS-153, Nicorandil, N-3393 y N-3398, SUN-4757, TJ-8007, VA-045, t agentes de imagen y/o contraste o una sal de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

4. El uso según la reivindicación 3, de la cantidad eficaz mencionada de citicolina que varía desde 100 mg hasta 5000 mg de citicolina por unidad de dosis y la mencionada cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico varía desde 10 mg hasta 1000 mg aproximadamente de al menos un segundo agente terapéutico por unidad de dosis.

5. El uso según la reivindicación 3, del segundo agente terapéutico mencionado que es un glucocorticoide, interferón-beta, Copaxone o una mezcla de los mismos.

6. El uso según la reivindicación 5, del glucocorticoide que es dexametasona, prednisona o metilprednisolona, o sus sales aceptables farmacéuticamente, ésteres o fosfatos de los mismos.