CN1791425A - 用于瞬时性治疗的具有短半衰期的c1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种C1抑制剂(C1INH)在制备用于个体的瞬时性治疗的药物中的用途，该抑制剂的半衰期较来自血浆的C1INH短。该用途涉及到治疗和预防性治疗。本发明的方法使得可以在明确的预定时间范围内以某一治疗水平对C1INH进行给药。基于具有较短的半衰期的C1INH的药物组合物可被用于仅进行或优先进行瞬时性治疗的两种情况下。本发明的用途的优点是个体不被暴露给C1INH比必需时间更长的时间，因为C1INH的水平在停止给药后更迅速地减退。相反，来自血浆的C1INH将更长时期的保持较高水平。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物的控制性给药。特别地，本发明涉及包含糖蛋白的药物组合物的控制性给药。
背景技术：
被完全公认的是：在治疗中，人们总是期望可以获得药物活性化合物的治疗效果与该活性化合物可能产生的不利的副作用这两者之间的平衡。从这一点来看，人们最初所关注的是不使用较所必需的量更多的活性化合物，且使用该化合物的时间也不比所必需的时间更长。同时，也面临将药物活性化合物有效地输送到活性位点以及获得该药物活性化合物的可接受的释放速率的挑战。在药物治疗的开发和改进中，这些问题受到了我们持续的关注。
已经采用了许多方法来尝试着解决这些问题。例如，可以给药特别高剂量的药物活性化合物以确保至少有效量的药物活性化合物到达治疗的预期位点。这一给药方法无疑是有问题的，因为处于高剂量的药物活性组合物可能发挥其不利影响。例如，参见Horstick et a1(2001)Circulation 104：3125。他们描述了以40IU/kg的剂量给药的C1INH是如何显著地保护局部缺血组织免受再输注的损害，但在过高的剂量给药时引发了不利影响(100IU/kg的剂量或更高)。
仍然有需要用于具有最大效用的药物活性化合物的输送的方法。这一方法应使得能以具有最佳效力的患者的剂量要求进行给药，同时使得不良的副作用减至最小。
附图说明：
图1表示在不同的剂量组中的平均功能性C1INH(U/mL)的时间分布图。最高剂量组(100U/Kg)的SD用条表示。
图2表示在不同剂量组中的平均标准化的C4抗原(％)的时间分布图。最高剂量组(100U/Kg)的SD用条表示。
图3表示在注射后的前8个小时期间，在不同剂量组中的平均C4b/c(nmol/mL)的时间分布图。最低剂量组(6.25U/Kg)的SD用条表示。
发明详述：
本发明涉及一种较其天然存在的对应物具有更短的半衰期的C1抑制剂(C1INH)在制备用于对个体进行瞬时性治疗的药物中的用途。
在本文中，“天然存在的对应物”指天然存在的C1INH，其典型地来自血浆。
在本文中，“治疗”指的是对已经患病的个体以及易患病的个体或要对疾病进行预防的个体的治疗。换言之，其涉及到治疗性和预防性治疗。在本文中，“瞬时性治疗”指可以在明确的预定时间范围内以某一治疗水平施用C1INH。在本文中，“个体”指任何个体，人或非人、年轻或老龄、患病的或无症状的。
在本文中，半衰期指进入血液循环的C1INH的总量的一半被清除出血流所经过的时间。典型地，具有较短的半衰期的C1INH的蛋白质序列与来自血浆的C1INH的蛋白质序列是相同的或基本相同的，即相同性大于70％，优选大于80、85、90或95％。其可以对来自血浆C1INH进行修饰后获得，但也可以单独制备。
本发明的用途的优点是个体不被暴露给C1INH比必需时间更长的时间，因为C1INH的水平在停止给药后更迅速地减退。相反，来自血浆的C1INH的水平将在长时期内保持较高。这可能是不必要的或与某种健康问题相关联。尤其是对于急性病的治疗来说，高初始剂量对于成功治疗是必须的或有利的，具有较短半衰期的C1INH的使用可以使得有益效果与副作用之间的比例更有利。该高初始剂量可以是天然存在的对应物的给药量的至少1.5、至少2、3或4倍。具有较短的半衰期的蛋白质的使用使得个体能在明确的预定时间范围内暴露于某一水平的活性化合物。
瞬时性治疗：
如果接受治疗的个体已经很虚弱，瞬时性治疗可能是必需的或非常期望的。这可以是如果个体处于高龄，或非常年幼例如新生儿，或由于环境或疾病、甚至由于其它治疗而变得虚弱的情形。
如果用于治疗的药物制剂很强并对接受个体有要求时，瞬时性治疗可能也是必需的。应尽可能地防止将个体不必要地长时间暴露给这样的药物制剂。为此，具有较短的半衰期的C1INH可以例如被偶联到一种细胞抑制剂或一种同位素上，该细胞抑制剂或同位素应在其发挥其效用后从血液循环冲被尽快地被清除，以尽可能地避免由此类细胞毒性化合物所引起的副反应。
瞬时性治疗也能用于需要对药物剂量进行精确控制的疾病的治疗，例如当使用拥有很窄疗效范围的药物制剂时。例如，一些药物需要被大量地注射到血流中以确保足够的剂量和浓度将被输送到患病区域。只要药物还在血流中，它们就可能在机体内的其它器官引起副作用，特别是如果在已经发挥疗效后它们仍然存在。本发明的用途降低了产生副作用的风险，因为具有较短的半衰期的药物较其具有较长半衰期的对应物更快地被从机体清除。这意味着该药物发挥了其有益效果后被清除，且其存在不再被认为是必需的。
瞬时性治疗也可以被用于急性病例中，在这种情况下，高初始剂量对于成功治疗是必需的或有利的。
具有较短半衰期的蛋白质的制备
具有较短的半衰期的C1INH，假设其是天然存在的或重组制备的C1INH，可以通过任何合适的方法制备。例如可以通过其糖结构的体内或体外修饰制备。对糖结构的修饰包括导致糖基化不足、过度糖基化、C1INH脱唾液酸形式的修饰，或其它任何导致产生不同的糖基化模式的修饰。
在体外，糖基化不足可以是由于C1INH的糖部分或整个糖链的缺失所导致的。修饰可以包括N-或O-连接的糖链，或仅一种类型的链。修饰可以涉及到所有链，也可以仅涉及到其中的一些链。过度糖基化可以是例如由于额外的糖部分或整个糖链添加到C1INH分子上所导致的。脱唾液酸形式的C1INH典型地可以通过去除唾液酸基团而获得。众所周知，糖蛋白在血液中的半衰期高度依赖于其N-和O-连接的糖基的组成和结构。一般而言，糖蛋白的最大半衰期需要其N-和O-连接的糖基具有一末端唾液酸。如果这一末端唾液酸不存在，该糖蛋白由于半乳糖残基的暴露而被迅速地从血液中被清除。被公认的是糖蛋白的糖部分的末端半乳糖残基的存在导致肝脏中的脱唾液酸糖蛋白受体的血浆清除增强。唾液酸可以以几种方式被清除。例如，可以通过化学或酶学的方法清除，例如用唾液酸酶进行处理。
在体内，可以通过使用重组生产系统来导入对C1INH的糖链的修饰。原核和真核细胞培养物两者都可以被用被使用，例如酵母细胞、真菌细胞、昆虫细胞核哺乳动物细胞。例如，COS细胞和CHO细胞和合适的哺乳动物生产系统。尽管哺乳动物细胞培养系统优选具有生产具有唾液酸化的糖基的糖蛋白的能力，但是很难获得天然糖基化或完全糖基化，从而重组生产的糖蛋白通常具有与其天然对应物不同的糖基化模式。这样的糖蛋白也可以在转基因动物中制备，优选在非人动物中，例如在转基因的兔、牛、小鼠、大鼠、山羊和绵羊中。本领域技术人员将能理解用于生产的最佳转基因动物取决于要制备的特定的糖蛋白以及其必须生产的量。
对该蛋白质的糖链结构的不同类型的修饰，例如不同的糖基化、糖基化不足或过度糖基化可以被分别或组合在一起、同时地或连续地被导入；一些类型可以被导入到该分子的一部分，而其它类型被导入到该分子的另一部分。通过暴露蛋白质的半乳糖、N-乙酰半乳糖胺、甘露糖、海藻糖或磷酸甘露糖部分，优选的修饰的组合有助于是缩短蛋白质的半衰期。
在一个优选的实施方式中，具有较短的半衰期的C1INH的半衰期低于其天然存在的对应物的半衰期的60或50％，优选低于40、30、25或20％。
药物组合物
基于具有较短的半衰期的C1INH的药物组合物可被用于必需进行瞬时性治疗的情形以及瞬时性治疗只是优先进行的情形。例如当使用一种不会引起强烈的毒副作用的药物组合物时的情形，但该副作用依然使得被治疗的个体不适。
被用于瞬时性治疗的具有较短的半衰期的C1INH可以是现有的药物组合物的一部分或被组合到现有的药物组合物中。这些药物组合物典型地包含具有较短半衰期的C1INH以及一种载体或赋形剂，以及任选地一种药学上可接受的辅剂。
这些药物组合物可以多种方式进行给药，这取决于是期望进行局部治疗或全身性治疗、待治疗的区域和该活性化合物的稳定性。合适的配制品依赖于给药方法。该药物组合物优选经肠胃外施用进行给药，例如通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉注射或输注，或鞘内或颅内给药。在一个优选的实施方式中，通过静脉内输注进行给药。用于肠胃外给药的合适的配制品是本领域中所已知的，且典型地是液体配制品。这些液体配制品例如可以通过输注泵进行给药。
有效剂量，即有效浓度和频率，将依赖于所使用的特定的药物组合物、情况的严重性和患者健康的综合状况。通常，基于具有较短的半衰期的C1INH的药物组合物的有效剂量可以通过常规的最佳化实验来建立。合适的初始剂量是基于来自血浆的C1INH的等价药物组合物所用剂量。本发明的药物组合物的一个很大的优点是高初始剂量可以被用于治疗中，这增加了成功治疗的可能性。这一高的初始剂量是有可能的，因为本发明的药物组合物中的CIINH显示出较其天然存在的对应物更快地被清除。
具有较短的半衰期的C1INH可以被用于通常使用来自血浆的C1INH的任何类型的疾病。
例如，糖基化不足的C1酯酶INH(C1INH)可以被用于取代来自人血浆的。C1INH可以被用于治疗患有任何与功能性C1INH绝对或相对缺乏相关的病症或疾病的个体。这种缺乏可能导致C1INH对涉及到所述病症的病理生理中的炎性系统的局部或全身激活缺乏控制，所述炎性系统包括补体和接触系统。这样的病症包括：获得性血管神经性水肿(AAE)和遗传性血管神经性水肿(HAE)，对于这种病症可以应用急性治疗和短期预防；败血症；感染性休克，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，多脏器功能衰竭(MOF)和先兆子痫，血管渗漏综合症(VLS)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，重度烧伤和热创伤；类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；脑膜炎：心肺分流术(CPB)，体外循环(ECC)和(超)急性移植排斥。
C1INH也可以被用于对任何患有与缺血性再输注损伤相关的病症的个体的治疗，包括：急性心肌梗死(AMI)；对不成功的经皮血管内冠状血管成形术(PCTA)进行紧急冠状动脉手术后的缺血性再输注损伤，或在进行任何血管横向夹闭的血管外科手术后(例如夹闭主动脉，其导致骨骼肌局部缺血)；中风；出血性休克后；ECC后或过程中；CPB后或过程中；任何移植外科手术后或过程中(肺、肝、肾、心脏)；肠道局部缺血；胰腺或胆管操作术(ERCP)后的胰腺炎。
在一个实施方式中，在兔中所制备的重组的人C1INH被用于替代来自人血浆的C1INH。与其天然存在的对应物相比，来自于兔的人C1INH包含的唾液酸少约5-6倍，且其N-连接多糖的约15％是中性的并携带有末端甘露糖残基；而来自血浆的C1INH不具有寡甘露糖型的糖基化。该兔重组人C1INH可以比来自血浆的C1INH更高的量被使用，而不带来严重的副作用，并仍然具有有益效果。在一个优选的实施方式中，糖基化不足的人C1INH以大于每kg个体体重25、50或70U的量静脉内给药，优选大于每公斤个体体重80，100，150或200U。1个单位(U)的C1INH是存在于1毫升的人血液中的C1INH的量。这样的1单位对应于大约275微克来自血浆的C1INH。假设分子量为110,000道尔顿，C1INH在人血浆中的浓度为2.5μMol/L(Nuijens et al.(1989)，J.Clin.Invest.84：443)。
实施例：
实施例1施用重组的人C1INH
12位患有HAE的无症状患者，其功能性C1INH的血浆水平低于正常水平的40％，被包括在一项开放标记研究(open label study)中。在首次研究药物输注前约30和/或14天对患者进行筛选。所述患者被分为4组(A-D)，每组3位患者，如WO 01/57079中所述那样用在转基因兔的乳中生产和纯化的重组C1INH对每位患者进行静脉内输注。患者被输注两次，两次给药的时间间隔至少5周。两次输注时，患者都留在研究中心24小时。每位患者经15分钟的静脉内注射，接受下述表1中所提及的剂量(以U/kg表示)。给药剂量的连续和剂量的增加在每一剂量已施用给每组的3位患者后被决定。如果某一剂量被认为是安全的(通过对临床和实验室安全参数排除免疫原性分析的评估)，则下一剂量被给予每组中的3位患者。受试者的第一个研究期完成后，对每一位患者的所有可利用的数据进行分析，并着重安全性和耐受性的分析，包括在第22天进行免疫原性分析。假设不存在安全问题，包括不存在受试者针对第一给药剂量(研究期1)所产生的免疫安全性问题，且受试者仍然满足了在第2筛选期间内的合格标准；决定进入研究期2，将其第2次暴露给剂量升高的重组C1INH(参见表1)。全部12位患者均完成完整的研究。
表1 rhC1INH在阶段I的给药表(Units/kg)
| 研究期1 | 研究期2 | ||||||||
| 清除 | |||||||||
| A组 | 6.25 | 25.00 | |||||||
| B组 | 1.25 | 50.00 | |||||||
| C组 | 25.0 | 100 | |||||||
| D组 | 50.00 | 100 | |||||||
没有观测到可能与药物相关的不良事件、或ECG、生命体征或常规实验室参数的变化。没有在临床上观测到抗-C1INH或抗-HRI的显著升高。该产物不引起过敏反应，且没有患者显示有中和抗体的迹象。因此，rhC1INH看来很安全且在直至100U/kg的剂量也有很好的耐受性。施用重组C1INH没有引起与免疫安全有关的问题。
实施例2 分离自转基因兔的乳的重组人C1INH的半衰期
功能性C1INH的分布(图1)表明了rhC1INH的完全初始回收和剂量依赖型清除，这暗示了清除的饱和机制。这通过对清除率、半衰期和内源输注速度的分析得到了确认，这被示于表2中。这些都依赖于剂量。在以100U/kg对rhC1INH进行输注后，使用标准模型揭示了清除率为约13mL/min，半衰期为约3小时，分散体积约为3L，内源输注速度为约2U/min.。
表2 依赖于模型的功能性C2INH的药代动力学参数(贝叶斯经验估计)的概述。没有Michaelis-Menten消除的初始模型。
| 功能性C1 抑制剂的动力学参数的概述表；初始模型 | |||||||
| 参数 | 治疗量 | N | 平均值 | SD | 最小值 | 中值 | 最大值 |
| 清除率(mL/min) | 6.25U/kg | 3 | 71.38 | 10.187 | 61.3 | 71.08 | 81.7 |
| 12.5U/kg | 3 | 59.54 | 11.820 | 52.1 | 53.36 | 73.2 | |
| 25U/kg | 6 | 33.92 | 9.664 | 25.7 | 32.40 | 51.9 | |
| 50U/kg | 6 | 22.78 | 7.344 | 15.7 | 20.76 | 34.0 | |
| 100U/kg | 6 | 12.65 | 2.505 | 10.6 | 11.36 | 16.3 | |
| 半衰期(min) | 6.25U/kg | 3 | 28.0 | 13.39 | 13 | 30.8 | 40 |
| 12.5U/kg | 3 | 40.1 | 13.69 | 25 | 44.1 | 51 | |
| 25U/kg | 6 | 73.1 | 13.68 | 55 | 72.8 | 90 | |
| 50U/kg | 6 | 93.7 | 8.45 | 84 | 93.5 | 104 | |
| 100U/kg | 6 | 172.1 | 36.10 | 118 | 169.8 | 219 | |
| 体积(L) | 6.25U/kg | 3 | 2.75 | 1.032 | 1.6 | 3.16 | 3.5 |
| 12.5U/kg | 3 | 3.29 | 0.624 | 2.6 | 3.39 | 3.9 | |
| 25U/kg | 6 | 3.50 | 0.845 | 2.5 | 3.26 | 4.7 | |
| 50U/kg | 6 | 3.03 | 0.794 | 2.2 | 2.98 | 4.1 | |
| 100U/kg | 6 | 3.10 | 0.720 | 2.4 | 2.96 | 4.3 | |
| 内源输注速度(U/min) | 6.25U/kg | 3 | 12.98 | 5.327 | 9.7 | 10.08 | 19.1 |
| 12.5U/kg | 3 | 12.17 | 3.989 | 7.6 | 13.73 | 15.2 | |
| 25U/kg | 6 | 7.81 | 3.150 | 4.3 | 7.70 | 11.5 | |
| 50U/kg | 6 | 4.84 | 3.109 | 1.6 | 4.54 | 9.1 | |
| 100U/kg | 6 | 2.20 | 0.764 | 1.3 | 2.24 | 3.3 | |
| 内源浓度(U/mL) | 6.25U/kg | 3 | 0.178 | 0.0501 | 0.14 | 0.164 | 0.23 |
| 12.5U/kg | 3 | 0.217 | 0.0983 | 0.10 | 0.264 | 0.28 | |
| 25U/kg | 6 | 0.239 | 0.0951 | 0.10 | 0.251 | 0.34 | |
| 50U/kg | 6 | 0.203 | 0.1075 | 0.10 | 0.177 | 0.34 | |
| 100U/kg | 6 | 0.183 | 0.0804 | 0.09 | 0.173 | 0.29 |
实施例3 重组人C1INH的生物学活性
基线C4水平和C4应答在不同的剂量组的受试者之间是高度可变的，这强调了必须相对于基线处的个体C4抗原值(标准化C4抗原)表达个体C4应答。被标准化至基线的C4抗原的表达便于C4应答在同一剂量组内以及不同的剂量组间的比较。因此，个体基线C4水平的平均值被设定为100％，输注后的C4水平的改变被表示为距离基线的百分比变化。
功能性C1INH的增加导致在平均标准化C4中的初始剂量依赖型降低(以100U/kg给药后，在1小时内降低约25％)，随后被继以平均标准化C4的剂量依赖型增强(以100U/kg给药后，约增强200％)，该应答在剂量组间是高度可变的。C4峰水平发生在输注后约第12小时，其后渐渐下降至基线。
观察到了功能性C1INH对血浆C4b/c的直接的剂量依赖型效应。图3表示C4b/c减少的量及其表现出依赖于功能性C1INH的剂量的持续时间。
功能性C1INH和C4b/c的分布图的结合揭示了功能性C1INH与C4b/c之间的负相关性。结果表明一旦功能性C1INH降低至其正常水平的约70％，C4的清除便开始了。
功能性C1INH对C4和C4bc的影响的结合表明重组人C1INH在患有HAE的受试者中表现出了生理学活性。
Claims (13)
1.一种与来自血浆的C1抑制剂相比具有较短的半衰期的C1抑制剂在制备用于对个体进行瞬时性治疗的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述治疗是对病症或疾病的治疗，其中在所述病症或疾病中控制所述药物存在的浓度或时间范围是有利的。
3.权利要求1或2的用途，其中具有较短的半衰期的C1抑制剂是通过对来自血浆的C1抑制剂的糖结构进行修饰而制备到的。
4.权利要求3的用途，其中所述C1抑制剂的半衰期由于存在更多的末端半乳糖、N-乙酰葡糖胺、甘露糖、海藻糖或磷酸甘露糖部分而被缩短。
5.权利要求4的用途，其中所述存在更多的末端半乳糖、N-乙酰葡糖胺、甘露糖、海藻糖或磷酸甘露糖部分是由于体内或体外糖基化而产生的。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述具有较短的半衰期的C1抑制剂是重组产生的C1抑制剂。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述具有较短的半衰期的C1抑制剂是在微生物中或非人类转基因动物中产生的。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述个体是新生儿。
9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述治疗是用于患有或易感于与功能性C1抑制剂的绝对或相对缺乏相关的病症或疾病的个体的治疗，或用于患有与缺血性再输注损伤相关的疾患的个体的治疗。
10.权利要求1-9中任一项的用途其中所述个体患有或易感于获得性血管神经性水肿(AAE)、遗传性血管神经性水肿(HAE)、败血症、感染性休克、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、多脏器功能衰竭(MOF)、先兆子痫、血管渗漏综合症(VLS)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、重度烧伤、热创伤；类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；脑膜炎；心肺分流术(CPB)、体外循环(ECC)和(超)急性移植排斥；急性心肌梗死(AMI)；对不成功的经皮血管内冠状血管成形术(PCTA)进行紧急冠状动脉手术后的缺血性再输注损伤、或在进行任何血管横向夹闭的血管外科手术后(例如夹闭主动脉，其导致骨骼肌缺血)；中风；失血性休克后；ECC后或过程中；CPB后或过程中；任何移植外科手术后或过程中(肺、肝、肾、心脏)；肠道缺血；胰腺或胆管操作术(ERCP)后的胰腺炎中的任一种。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物用于以大于每公斤个体体重25U的剂量进行静脉内给药。
12.权利要求11的用途，其中所述药物用于以大于每公斤个体体重50U的剂量进行静脉内给药。
13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述具有较短的半衰期的C1抑制剂的半衰期小于来自血浆的C1抑制剂的半衰期的60％。
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