ES2289795T3 - Preparacion para administracion intravenosa continua. - Google Patents
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Abstract
Uso del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para preparar un medicamento de administración intravenosa continua, dirigido al tratamiento o a la prevención de enfermedades renales o lesiones obstructivas de los vasos sanguíneos.
Description
Preparación para administración intravenosa
continua.
La presente invención se refiere al uso de HGF
para la preparación de un medicamento de administración intravenosa
continua, dirigido al tratamiento o a la prevención de enfermedades
renales o de lesiones obstructivas de los vasos sanguíneos.
El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, en
sus siglas en inglés) se ha revelado como un potente factor
promotor de la proliferación de los hepatocitos maduros, y es una
proteína cuyo gen ha sido clonado por clonación génica (Biochem
Biophys Res Commun. 122, 1450, 1984; Proc. Natl. Acad.
Sci., USA, 83, 6489, 1986; FEBS Letter,
224, 311, 1987; Nature 342, 440, 1989; Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3200, 1990). Estudios
recientes han descrito que HGF, in vivo, no sólo actúa sobre
la reparación y regeneración de las células hepáticas dañadas a
modo de factor regenerador del hígado, sino que posee diversas
acciones farmacológicas, y se espera que sea desarrollado como
medicamento para enfermedades renales, lesiones cerebrales y
nerviosas, lesiones de cartílago, enfermedades arteriales, pulmón
fibroide y otras, además de las enfermedades del hígado. Por
ejemplo, en lo que respecta a la acción farmacológica de HGF sobre
enfermedades renales, se sabe, de manera más específica, que HGF
desempeña una función clave en la regeneración de los riñones. En
ratas a las que se había extirpado un riñón, en el riñón remanente
se indujo la expresión de ARNm de HGF y aumentó la actividad de HGF
(J. Biol. Chem. 266, 22781, 1991). En riñones de ratas
con isquemia renal, se indujo ARNm de HGF y aumentó la actividad de
HGF (American Journal of Physiology, 265, 61, 1993), y
en riñones de ratones sometidos a la acción perjudicial de una
toxina renal, se comunicó, igualmente, la inducción de expresión de
ARNm de HGF y un incremento de la actividad de HGF (Nephron
73, 735, 1996). Por lo tanto, se considera que HGF se
expresa y actúa como factor de reparación en las lesiones
renales.
Sobre la base de esta función de HGF, se ha
administrado HGF en modelos de lesiones renales, informándose
acerca de los efectos de HGF. Es decir, dado que los modelos
anteriormente mencionados de isquemia renal y de lesiones renales
causadas por toxinas renales tales como cloruro de mercurio (II)
(HgCl_{2}) y cisplatino, presentan una tubulorrexis aguda, que
constituye una patología de la insuficiencia renal aguda, se les ha
utilizado tradicionalmente como modelos patológicos de insuficiencia
renal grave. Como consecuencia de la administración de HGF en estos
modelos de isquemia y lesiones renales, se produjo una rápida
anulación del aumento de parámetros propios de trastornos de la
función renal, tales como nitrógeno ureico en sangre (BUN) y
creatinina en sangre, demostrándose que HGF posee una acción
reparadora sobre las lesiones de riñón (American Journal of
Physiology, 266, 129, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 91, 4357, 1994).
Además de estos modelos de insuficiencia renal
aguda tales como los de isquemia y lesiones renales, en modelos de
nefrosis espontánea, que se considera que representan casos de
insuficiencia renal crónica, se ha encontrado que HGF exhibe
efectos destacados (Japan Disease Model Academy Record Vol.
13, 113, Conferencia 28, 1997).
De esta forma, como resultado de la evaluación
de los efectos de HGF en diversos modelos animales, se ha puesto de
manifiesto la eficacia de HGF en enfermedades renales que van desde
la insuficiencia renal aguda hasta la de carácter crónico. Sin
embargo, se desconocen hasta el momento cuáles son las mejores vías
de administración y dosis de HGF.
En general, se sabe que un preparado de
proteínas se administra por vía intravenosa. Por ejemplo, en
relación con la administración intravenosa de HGF en modelos de
enfermedades renales, existen informes acerca de administraciones
intravenosas frecuentes (CYTOKINE 8, 387, 1996;
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4357, 1994) y únicas
(J. American Society of Nephrology, 1835, Conferencia
A2944, 1996; J. of Japan Society of Nephrology, Vol. 39,
260, Conferencia 0-302). No obstante, aún no se
dispone de informes sobre la administración intravenosa continua de
HGF en modelos de enfermedades renales.
Los presentes inventores han estudiado
exhaustivamente la dosis y vía de administración de HGF en
enfermedades renales. Como método de administración de HGF en las
citadas enfermedades, se investigaron la administración de bolo
intravenoso y la administración intravenosa continua. El primero de
estos métodos, es decir, la administración de bolo intravenoso,
superó la evaluación, en tanto que la administración intravenosa
continua no lo hizo porque 1) suele producirse la expulsión de la
cánula durante la administración continua, 2) la canulación de la
vena cervical, con la que es menos probable la expulsión de la
cánula, requiere un largo tiempo de operación, y 3) entre otros
problemas, el control patológico resulta difícil debido a la tensión
a la que están sometidos los animales. Dados estos antecedentes, no
se ha informado hasta la fecha de intentos de administración
intravenosa continua en modelos de enfermedades renales y, por
consiguiente, se desconoce si ésta es eficaz en el caso de HGF.
Bajo estas circunstancias, los inventores han
logrado establecer un sistema de evaluación de la administración
intravenosa continua en el modelo de cloruro de mercurio en el
ratón, realizando algunas mejoras tales como la inclusión de una
aguja permanente, en forma de mariposa, en la vena caudal en lugar
de la vena cervical, y el uso de anestesia en el ratón. Los efectos
de la administración intravenosa continua de HGF se han estudiado
utilizando este modelo y ha sido posible demostrar, por primera vez,
la existencia de efectos destacados de HGF administrado de forma
continua por vía intravenosa en enfermedades renales.
Los inventores han comparado, adicionalmente,
los efectos observados con la administración de bolo intravenoso y
la administración intravenosa continua, descubriendo, de manera
sorprendente, que es posible reducir sustancialmente la dosis en la
segunda modalidad de administración con respecto a la administración
de bolo intravenoso. Dado que la dosis disminuye, en comparación
con la administración convencional de bolo, también lo hacen los
efectos secundarios durante el uso clínico.
Basándose en estos hallazgos, los inventores han
promovido investigaciones adicionales, en las que se ha observado
que la administración intravenosa continua de HGF resulta más eficaz
que la administración de bolo en las lesiones obstructivas de los
vasos sanguíneos. De esta forma, por ejemplo, el modelo de glicerol
se distingue porque la administración de glicerol a los músculos se
asocia con lesiones de los músculos esqueléticos, que liberan
grandes cantidades de mioglobina a la sangre junto con diversos
componentes tales como creatin quinasa, creatinina, potasio, ácido
fosfórico y precursores purínicos. Por esta razón, el modelo de
glicerol se considera también como modelo del llamado MNMS
(síndrome metabólico mionefropático, en sus siglas en inglés), que
incluye patologías tales como rabdomiolisis, mioglobinuria y
síndrome de desgaste, que se acompañan de una degradación de los
tejidos esqueléticos (Syndrome by Clinical Regions of Japan,
Suplemento 17, Nephrotic Syndrome, págs.
523-526, 1997, etc.).
Por otra parte, en las lesiones obstructivas de
los vasos sanguíneos, si la isquemia se prolonga debido a la
obstrucción vascular aguda, se produce una extensa necrosis muscular
isquémica, con la inducción de un MNMS que incrementa los niveles
de creatin quinasa, potasio y mioglobina en el suero. Por lo tanto,
el modelo de glicerol se considera también como modelo de lesiones
obstructivas de los vasos sanguíneos. En el citado modelo de
glicerol, la administración intravenosa continua de HGF también es
más eficaz que la administración de bolo, y se ha demostrado que la
administración intravenosa continua de HGF es igualmente eficaz en
las lesiones obstructivas de los vasos sanguíneos.
Como consecuencia de estudios adicionales, los
inventores han observado que la administración intravenosa continua
de HGF es más eficaz que la administración de bolo sobre la acción
estimulante de plaquetas de HGF y, en general, que la
administración intravenosa continua resulta más eficaz que la
administración única o frecuente de bolo intravenoso de HGF,
llegando a la conclusión de que el efecto se puede expresar a una
dosis menor.
La invención ha sido diseñada sobre la base de
estos hallazgos y, por consiguiente, un objeto de la invención es
presentar un preparado farmacéutico para la administración
intravenosa continua que contiene HGF como ingrediente activo.
La invención expone el uso de HGF para preparar
un medicamento de administración intravenosa continua para el
tratamiento de enfermedades renales o lesiones obstructivas de los
vasos sanguíneos. El preparado farmacéutico de administración
intravenosa continua contiene una dosis menor que la necesaria para
la administración de bolo intravenoso y, por lo tanto, es eficaz en
reducir los efectos secundarios.
La Figura 1 es un diagrama que muestra el
esquema del programa de administración del Ejemplo
1-3).
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
influencia de la anestesia sobre el actual sistema de evaluación,
en el que A representa la influencia sobre BUN, y B representa la
influencia sobre creatinina.
La Figura 3 es un diagrama que muestra el
esquema del programa de administración del Ejemplo
1-4).
La Figura 4 es un gráfico que muestra los
efectos de la administración intravenosa continua de HGF 200
\mug/kg/hora (1000 \mug/kg/día) desde 0,5 horas hasta 5,5 horas
después de la administración de HgCl_{2}, en donde A representa
el efecto sobre BUN, y B representa el efecto sobre creatinina.
La Figura 5 es un diagrama que muestra el
esquema del programa de administración del Ejemplo
2-2).
La Figura 6 es un gráfico que muestra los
efectos de la administración intravenosa continua de HGF 60
\mug/kg/hora (300 \mug/kg/día) y HGF 200 \mug/kg/hora (1000
\mug/kg/día) desde 0,5 horas hasta 5,5 horas después de la
administración de HgCl_{2}, en donde A representa el efecto sobre
creatinina, y B representa el efecto sobre BUN.
La Figura 7 es un diagrama que muestra el
esquema del programa de administración del Ejemplo
2-3).
La Figura 8 es un gráfico que muestra los
efectos de la administración intravenosa continua de HGF 60
\mug/kg/hora (120 \mug/kg/día) y HGF 200 \mug/kg/hora (400
\mug/kg/día) desde 0,5 horas hasta 2,5 horas después de la
administración de HgCl_{2}, en donde A representa el efecto sobre
creatinina, y B representa el efecto sobre BUN.
La Figura 9 es un diagrama que muestra el
esquema del programa de administración del Ejemplo
2-4).
La Figura 10 es un gráfico que muestra los
efectos de la administración de bolo intravenoso de HGF (100
\mug/kg (grupo 2), 300 \mug/kg (grupo 3), 1000 \mug/kg (grupo
4) y 3000 \mug/kg (grupo 5)), 0,5 horas después de la
administración de HgCl_{2}, en donde A representa el efecto sobre
creatinina, y B representa el efecto sobre BUN.
La Figura 11 es un diagrama que muestra el
esquema del programa de administración del Ejemplo
3-2).
La Figura 12 es un gráfico que muestra los
efectos de la administración intravenosa continua de HGF 60
\mug/kg/hora (180 \mug/kg/día) y HGF 200 \mug/kg/hora (600
\mug/kg/día) desde 0,5 horas hasta 3,5 horas después de la
administración de HgCl_{2}, en donde A representa el efecto sobre
creatinina, y B representa el efecto sobre BUN.
La Figura 13 es un gráfico que muestra el
incremento del recuento de plaquetas por medio de la administración
intravenosa de HGF, en el que A representa la administración
intravenosa continua de HGF (media \pm DE, n = 3, **: p < 0,01
frente a control), y B representa la administración de bolo
intravenoso de HGF (media \pm DE, n = 6, **: p < 0,01 frente a
control).
El HGF utilizado en la invención es una
sustancia conocida; se pueden usar compuestos preparados por
distintos métodos si están purificados hasta el grado en que puedan
ser utilizados como medicamento, o se puede emplear cualquier
producto comercial (por ejemplo, Código de Toyobo Nº
HGF-101). Para la preparación de HGF, se utilizan,
por ejemplo, células de un cultivo primario o una línea celular que
produce HGF, obteniéndose la sustancia por medio del aislamiento
del sobrenadante del cultivo y su purificación. O, mediante técnicas
de ingeniería génica, se inserta un gen que codifica HGF en un
vector apropiado, y se le incorpora en un hospedador adecuado para
su transformación; de esta forma, se obtiene el HGF recombinante
deseado a partir del sobrenadante del cultivo de este transformante
(por ejemplo, Nature 342, 440, 1989; Patente Japonesa
Abierta al Público Nº 5-111383; Biochem.
Biophys. Res. Commun. 163, 967, 1989). La célula
hospedadora no está particularmente limitada, pudiéndose utilizar
diversas células hospedadoras usadas convencionalmente en técnicas
de ingeniería génica tales como, por ejemplo, Escherichia
coli, levaduras y células animales. El HGF obtenido de esta
forma no está sujeto a limitaciones, mientras exhiba sustancialmente
la misma acción que el HGF natural; por ejemplo, es posible
sustituir, eliminar y/o agregar uno o múltiples aminoácidos en la
secuencia de aminoácidos o, de manera similar, se puede sustituir,
eliminar y/o agregar una cadena de azúcares.
El preparado de administración intravenosa
continua según la invención se puede administrar en varias
enfermedades en las que se han reconocido los efectos medicinales
de HGF y, de forma particular, se le utiliza preferentemente en
enfermedades renales y lesiones obstructivas de los vasos
sanguíneos. Las enfermedades renales anteriormente mencionadas
incluyen enfermedades renales tanto crónicas (nefropatía,
insuficiencia renal, nefritis) como agudas. Ejemplos específicos
comprenden la insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal
crónica, glomerulonefritis, síndrome nefrótico, lupus eritematoso
sistémico, enfermedades glomerulares asociadas a enfermedades
hepáticas, nefropatía diabética, nefritis
túbulo-intersticial, trastorno
vásculo-renal, trastorno renal hipertensivo,
cálculos nefro-urinarios, infecciones de las vías
urinarias, nefropatía obstructiva, enfermedad renal quística, tumor
nefro-urinario, nefropatía hereditaria, trasplante
de riñón, complicaciones del trasplante renal, y trastornos renales
inducidos por medicamentos. Ejemplos de lesiones obstructivas son la
isquemia de las extremidades inferiores, obstrucción arterial
aguda, obstrucción arterial crónica, arteriosclerosis obliterante,
embolismo arterial, trombosis arterial, enfermedad de Buerger,
obstrucción venosa, trombosis venosa, flebitis trombótica,
angiodisplasia, lesiones vasculares, obstrucción coronaria,
estenosis coronaria, embolismo pulmonar, y obstrucción arterial de
órganos (Clinical Angiology, Bunkodo, 1992;
Therapeutics, Vol. 31, Nº 3, págs. 284-338,
1997).
En este momento, el ingrediente activo HGF se
puede combinar con los aditivos requeridos tales como agentes
reguladores del pH, tampones, estabilizantes, conservantes o
solubilizantes. La dosis varía con los síntomas, edad, sexo y otros
factores y, por ejemplo, en el caso del tratamiento o la prevención
de enfermedades renales, se inyecta por vía intravenosa en un plazo
de 30 minutos a 5 horas, preferentemente 30 minutos a 3 horas, una
dosis de 500 \mug/cabeza/hora o menor, preferentemente 60
\mug/cabeza/hora o menor. Para el tratamiento o la prevención de
lesiones obstructivas de los vasos sanguíneos, se inyecta por vía
intravenosa en un plazo de 30 minutos a 3 horas, preferentemente 30
minutos a 1,5 horas, una dosis de 1800 \mug/cabeza/hora o menor,
preferentemente 200 \mug/cabeza/hora o menor.
Si el efecto de la administración continua única
no es suficiente, ésta se puede repetir múltiples veces.
No se especifica de forma particular la
programación de la administración del preparado de administración
intravenosa continua según la invención pero, tal como se describe
en los siguientes Ejemplos, en la insuficiencia renal aguda se
obtienen efectos notables si la administración continua empieza en
una fase inicial de su aparición, siendo preferible proceder a la
administración en la fase inicial de la enfermedad del paciente.
El preparado de administración intravenosa
continua según la invención se utiliza, además de con los fines
terapéuticos anteriormente mencionados, con propósitos de
prevención. Por ejemplo, la insuficiencia renal aguda debida a una
causa isquémica o nefrotóxica es la enfermedad que se produce como
efecto secundario de una hemorragia quirúrgica o de la
administración de antibióticos, agentes antitumorales o medios de
contraste y, por consiguiente, cabe la posibilidad de predecir la
aparición de dicha insuficiencia renal aguda dependiendo del grado
de hemorragia, dosis del antibiótico o del medio de contraste, o del
estado del paciente. En estos casos, el preparado de administración
intravenosa continua según la invención se puede utilizar con el fin
de prevenir una insuficiencia renal aguda.
La invención expone el uso de HGF para preparar
un medicamento de administración intravenosa continua, destinado al
tratamiento o a la prevención de enfermedades renales o lesiones
obstructivas de los vasos sanguíneos. El preparado de
administración continua según la invención puede reducir la dosis en
comparación con la administración de bolo y, por lo tanto, sus
efectos secundarios.
A continuación, se describen Ejemplos preferidos
de la invención, pero es necesario destacar que la invención no se
limita solamente a los Ejemplos ilustrados.
Se adquirieron en SLC ratones BALB/c machos (de
5 ó 6 semanas de edad), que se criaron de forma inicial bajo
condiciones de temperatura de 23 \pm 2ºC, humedad de 55 \pm 10%,
iluminación de 8:00 a 20:00 horas y acceso libre a alimentos y
agua, que se utilizaron experimentalmente a la edad de 6,5 semanas a
8 semanas.
Inicialmente, se llenó una jeringuilla de 1 ml
(Terumo Corp.) con HGF o vehículo, y se le fijó una aguja de
mariposa (Terumo), situando entre ellas una válvula de cierre de
tres pasos (Terumo) (seguidamente, se retiraron las alas de la
aguja). Los ratones fueron anestesiados con Nembutal (100 mg/kg,
s.c.). La aguja se insertó en la vena caudal, se mantuvo sobre una
placa caliente a 37ºC, y se fijó con cinta adhesiva. En la base de
un tubo cónico se abrió una perforación de tamaño adecuado para
permitir la respiración del ratón BALB/c y, en el extremo opuesto
del tubo, se practicó otra perforación para introducir la cola y, a
continuación, los ratones fueron introducidos en los tubos
correspondientes. Las jeringuillas se fijaron a una bomba de
infusión (Neuro Science Corp.) y las posiciones de los émbolos se
alinearon mediante la válvula de cierre de tres pasos,
estableciéndose de esta forma el sistema de evaluación para la
administración intravenosa continua que se utilizó en los
experimentos siguientes (Ejemplos 1 a 3).
Dado que, tal como se describe en el apartado
2), se utilizó Nembutal para inducir la anestesia en este sistema
de evaluación, se investigaron en primer lugar la influencia de la
anestesia sobre la preparación del modelo y el efecto de HGF. En la
Fig. 1 se representa el esquema del programa de administración.
Ratones BALB/c machos de 8 semanas de edad se
distribuyeron en cuatro grupos de 8 animales cada uno, y se
administraron 8,5 mg/kg de HgCl_{2} por vía subcutánea en el lomo
de cada animal. Este tiempo se estableció como hora 0. Los animales
no recibieron alimentos ni agua desde 12 horas antes hasta 12 horas
después de la inyección de HgCl_{2}. En los grupos 1 y 2, antes
de la administración de HgCl_{2}, se administraron por vía
subcutánea 100 mg/kg de Nembutal en la parte posterior del lomo.
0,5, 6, 12, 24 y 36 horas después de la administración de
HgCl_{2}, se administró vehículo en los grupos 1 y 3, y HGF en los
grupos 2 y 4. La dosis de HGF fue de 500 \mug/kg/inyección. Se
tomaron muestras de sangre de todos los ratones 48 horas después de
la inyección de HgCl_{2}, se separó el suero y se midieron el
nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina (usando el Sistema
Synchron CX3 Delta de Beckmann). Se utilizó HGF recombinante humano
(también en los experimentos siguientes), y el vehículo fue tampón
de ácido cítrico 10 mM (pH 6,0), que contiene Tween 80 al 0,01% y
NaCl 0,3 M. El análisis estadístico se efectuó por el ensayo de
Tukey.
En la Fig. 2 se muestran los resultados.
Independientemente de la anestesia, el grado de elevación de la
creatinina no fue especialmente diferente. Con HGF se observó una
supresión significativa de creatinina, con una escasa influencia de
la anestesia sobre este efecto. De esta forma, entonces, se
determinó que en la evaluación del efecto de HGF era posible
despreciar prácticamente la influencia de la anestesia.
En la Fig. 3 aparece el esquema del programa de
administración.
Ratones BALB/c machos de 8 semanas de edad se
distribuyeron en dos grupos de 10 animales cada uno, y se
administraron 8,5 mg/kg de HgCl_{2} por vía subcutánea en el lomo
de cada animal. Este tiempo se estableció como hora 0. Los animales
no recibieron alimentos ni agua desde 12 horas antes hasta 12 horas
después de la inyección de HgCl_{2}. Se llevó a cabo la
administración intravenosa continua de vehículo (grupo 1) o HGF
(grupo 2), utilizando el sistema de evaluación mencionado en el
apartado 2). Inmediatamente antes de la administración de
HgCl_{2}, los ratones fueron anestesiados con Nembutal (100 mg/kg,
s.c.). La administración se inició 0,5 horas después de la
inyección de HgCl_{2}. HGF (1000 \mug/kg/día) se administró de
forma continua durante 5 horas, a una velocidad de 200
\mug/kg/hora. Se tomaron muestras de sangre de todos los ratones
48 horas después de la inyección de HgCl_{2}, se separó el suero y
se midieron el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina
(usando el Sistema Synchron CX3 Delta de Beckmann). El análisis
estadístico se efectuó por el ensayo t.
Los resultados se muestran en la Fig. 4. La
administración intravenosa continua de HGF redujo de forma
significativa tanto el BUN como la creatinina. De esta forma, se
puso de manifiesto que la administración intravenosa continua de HGF
es eficaz en las enfermedades renales.
En SLC se adquirieron ratones BALB/c machos (de
6 semanas de edad), que se criaron inicialmente bajo condiciones de
temperatura de 23 \pm 2ºC, humedad de 55 \pm 10%, iluminación de
8:00 a 20:00 horas, y acceso libre a alimentos y agua, y que se
utilizaron para los experimentos a la edad de 6,5 semanas.
Dado que en el Ejemplo 1-4) se
confirmó la eficacia de administrar HGF durante 5 horas a una
velocidad de 200 \mug/kg/hora, la velocidad de administración de
HGF se redujo de 200 \mug/kg/hora a 60 \mug/kg/hora. En la Fig.
5 se muestra el esquema del programa de administración.
Ratones BALB/c machos (de 6,5 semanas) se
distribuyeron en tres grupos de 10 animales cada uno, y fueron
anestesiados con Nembutal (100 mg/kg, s.c.). Inmediatamente después
de la inyección de Nembutal, se administraron 8,5 mg/kg de
HgCl_{2} por vía subcutánea en el lomo de cada animal. Este tiempo
se consideró la hora 0. Desde 12 horas antes y hasta 12 horas
después de la inyección de HgCl_{2} los animales no recibieron
alimentos ni agua. En el grupo 1 se administró vehículo. Se
administró HGF al grupo 2, a razón de 60 \mug/kg/hora (300
\mug/kg/día), y de 200 \mug/kg/hora (1000 \mug/kg/día) al
grupo 3, por inyección intravenosa continua desde 0,5 hasta 5,5
horas después de la inyección de HgCl_{2}. Se tomaron muestras de
sangre de todos los ratones 48 horas después de la inyección de
HgCl_{2}, y se separó el suero, en el que se midieron el nitrógeno
ureico en sangre (BUN) y la creatinina (usando el Sistema Synchron
CX3 Delta de Beckmann). Los datos se procesaron estadísticamente
por medio de un ensayo no paramétrico porque en el ensayo de
Bartlett no se alcanzó una varianza igual.
Los resultados se muestran en la Fig. 6. Aun
cuando la eficacia fue ligeramente menor que la del control positivo
de 200 \mug/kg/hora (1000 \mug/kg/día), el incremento de
creatinina se eliminó de forma significativa con 60 \mug/kg/hora
(300 \mug/kg/día). Se observó tendencia a la eliminación para el
BUN, aunque no fue significativa.
El tiempo de administración continua indicado en
el apartado 2) se redujo de 5 a 2 horas. En la Fig. 7 se muestra el
esquema del programa de administración.
Ratones BALB/c machos (de 6,5 semanas) se
distribuyeron en tres grupos de 10 animales cada uno, y fueron
anestesiados con Nembutal (100 mg/kg, s.c.). Inmediatamente después
de la inyección de Nembutal, se administraron 8,5 mg/kg de
HgCl_{2} por vía subcutánea en el lomo de cada animal. Este tiempo
se consideró la hora 0. Desde 12 horas antes y hasta 12 horas
después de la inyección de HgCl_{2} los animales no recibieron
alimentos ni agua. En el grupo 1 se administró vehículo. Se
administró HGF al grupo 2, a razón de 60 \mug/kg/hora (120
\mug/kg/día), y de 200 \mug/kg/hora (400 \mug/kg/día) al
grupo 3, por inyección intravenosa continua desde 0,5 hasta 2,5
horas después de la inyección de HgCl_{2}. Se tomaron muestras de
sangre de todos los ratones 48 horas después de la inyección de
HgCl_{2}, y se separó el suero, en el que se midieron el nitrógeno
ureico en sangre (BUN) y la creatinina (usando el Sistema Synchron
CX3 Delta de Beckmann). Los datos se procesaron estadísticamente
por medio de un ensayo no paramétrico porque en el ensayo de
Bartlett no se alcanzó una varianza igual.
Los resultados se muestran en la Fig. 8. En este
experimento, los valores de BUN y creatinina no mejoraron de forma
significativa, pero sí se registró una tendencia hacia la
mejoría.
Mediante la comparación con la administración
intravenosa continua, se investigó el efecto dependiente de la
dosis de la administración de bolo intravenoso de HGF. En la Fig. 9
se muestra el esquema del programa de administración.
Ratones BALB/c machos se distribuyeron en cinco
grupos de 10 animales cada uno, y se administraron 8,5 mg/kg de
HgCl_{2} por vía subcutánea en el lomo de cada animal. Este tiempo
se consideró la hora 0. Desde 12 horas antes y hasta 12 horas
después de la inyección de HgCl_{2} los animales no recibieron
alimentos ni agua. En el grupo 1 se administró vehículo en la vena
caudal, 0,5 horas después de la inyección de HgCl_{2}. En los
grupos 2 a 5, se administró HGF (100, 300, 1000, 3000 \mug/kg,
respectivamente) en la vena caudal, 0,5 horas después de la
inyección de HgCl_{2}. Se tomaron muestras de sangre de todos los
ratones 48 horas después de la inyección de HgCl_{2}, y se separó
el suero, en el que se midieron el nitrógeno ureico en sangre (BUN)
y la creatinina (usando el Sistema Synchron CX3 Delta de Beckmann).
Los datos se procesaron estadísticamente por medio del ensayo de
Dunnett.
Los resultados se muestran en la Fig. 10. El
nivel de creatinina mejoró de forma significativa con la dosis de
1000 \mug/kg/día o mayor, pero sólo se registró una tendencia a la
mejoría con 300 \mug/kg/día; con 100 \mug/kg/día no se observó
ningún efecto. Por el contrario, con la administración intravenosa
continua se detectó una mejoría significativa con 300 \mug/kg/día
(véase apartado 2 anterior), y con 120 \mug/kg/día se apreció una
tendencia a la mejoría (véase el apartado 3 anterior). En
consecuencia, comparada con la administración intravenosa única, se
observó que era posible rebajar la dosis con la administración
intravenosa continua. Los inventores han comparado también el
efecto entre la administración intravenosa frecuente y la inyección
única, ajustando la dosis total, e informan de que se obtienen
resultados similares en la inyección única y la administración
frecuente (J. of Japan Society of Nephrology, Vol. 39, 260,
Conferencia 0-302). Por lo tanto, la administración
intravenosa continua de HGF puede reducir la dosis, en comparación
con la inyección única o la administración de bolo intravenoso
frecuente.
En SLC se adquirieron ratones BALB/c machos de 6
semanas de edad, que se criaron inicialmente bajo condiciones de
temperatura de 23 \pm 2ºC, humedad de 55 \pm 10%, iluminación de
8:00 a 20:00 horas, y acceso libre a alimentos y agua, y que se
utilizaron posteriormente para los experimentos.
En el Ejemplo 2-2), aun cuando
la dosis de redujo a 300 \mug/kg/día, pero con 120 \mug/kg/día
se observó solamente una tendencia a la mejoría y no se obtuvo una
mejoría significativa. Se intentó, por consiguiente, realizar un
estudio a una dosis aproximadamente intermedia de 180 \mug/kg/día.
En la Fig. 11 se muestra el esquema del programa de
administración.
Ratones BALB/c machos (de 6,5 semanas) se
distribuyeron en tres grupos de 10 animales cada uno, y fueron
anestesiados con Nembutal (100 mg/kg, s.c.). Inmediatamente después
de la inyección de Nembutal, se administraron 9 mg/kg de HgCl_{2}
por vía subcutánea en el lomo de cada animal. Este tiempo se
consideró la hora 0. Desde 12 horas antes y hasta 12 horas después
de la inyección de HgCl_{2} los animales no recibieron alimentos
ni agua. En el grupo 1 se administró vehículo. Se administró HGF al
grupo 2, a una dosis de 60 \mug/kg/hora (180 \mug/kg/día), y de
200 \mug/kg/hora (600 \mug/kg/día) al grupo 3 (control
positivo), por inyección intravenosa continua desde 0,5 hasta 3,5
horas después de la inyección de HgCl_{2}. Se tomaron muestras de
sangre de todos los ratones 48 horas después de la inyección de
HgCl_{2}, y se separó el suero, en el que se midieron el
nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina (usando el Sistema
Synchron CX3 Delta de Beckmann). Los datos se procesaron
estadísticamente por medio de un ensayo no paramétrico porque en el
ensayo de Bartlett no se alcanzó una varianza igual.
Los resultados se muestran en la Fig. 12. En el
grupo de HGF 180 \mug/kg/día, el incremento de creatinina y de
BUN se eliminó de forma significativa, comparado con el grupo de
vehículo. La eliminación fue prácticamente idéntica a la registrada
en el control positivo (grupo de HGF 600 \mug/kg/día).
Se usaron ratas Wistar machos de 7 a 8 semanas
de edad (de aproximadamente 200 g de peso). Se impidió el acceso al
agua desde 15 horas antes hasta 8 horas después de la inyección de
glicerol. Se administró por vía intramuscular glicerol al 50% (10
ml/kg) bajo anestesia con éter. 8 horas después de la inyección de
glicerol, se inició una infusión intravenosa continua de HGF (1
mg/kg, 30 minutos), o la administración de HGF en forma de bolo (3
veces, total 750 \mug/kg). Se observó la supervivencia de las
ratas durante 11 días después de la administración de glicerol.
La tasa de supervivencia al 11º día después de
la administración de glicerol fue de 2/8 en el grupo de control y
de 8/10 en el grupo de HGF por administración continua. Según el
test del chi cuadrado, HGF incrementó significativamente la tasa de
supervivencia (P < 0,05). En el caso de la administración de
bolo, la tasa de supervivencia fue de 5/8 en el grupo de control y
de 5/8 en el grupo de HGF, sin que se pudiera reconocer para HGF un
efecto beneficioso sobre la vida. Por lo tanto, se consideró que la
administración continua tiende a ser más beneficiosa que la
administración de bolo.
De esta forma, en los modelos de glicerol en la
rata se demuestra que la administración intravenosa continua de HGF
es más eficaz que la administración de bolo. Por consiguiente, en
lesiones obstructivas de los vasos sanguíneos que expresan MNMS,
similar al que se observa en los modelos de glicerol, se establece
que la administración intravenosa continua de HGF es más eficaz que
la administración de bolo intravenoso.
Se utilizaron ratas Fisher machos de 7 a 8
semanas de edad. En la administración continua, HGF se diluyó a 2
ml/kg/2 horas con vehículo de PPS que contuvo Tween 80 al 0,01% y
HAS al 0,25%, y la administración se efectuó a través de la vena
caudal. La dosis única fue de 0,25 mg/kg, y en el grupo de control
se administró solamente vehículo. Las administraciones se llevaron
a cabo durante 7 días consecutivos, dos veces al día, se tomaron
muestras de sangre el día siguiente a la última administración, y el
recuento de plaquetas se realizó utilizando un analizador
semi-automático de recuento de células sanguíneas
(Sysmex F-800).
En la administración de bolo, HGF se diluyó con
vehículo a 1 ml/kg/inyección, y se administró a través de la vena
caudal. Las dosis únicas fueron de 0, 0,125, 0,25, 0,5, 1 y 2 mg/kg,
que se administraron durante 7 días consecutivos, dos veces al
día.
Los resultados se muestran en la Fig. 13. En el
caso de la administración de bolo, los recuentos de plaquetas
aumentaron de forma significativa con la dosis de 0,5 mg/kg x 2/día
o mayor. En la administración continua, los recuentos de plaquetas
aumentaron significativamente con la dosis de 0,25 mg/kg x 2/día.
Por lo tanto, por medio de la administración continua fue posible
incrementar los recuentos de plaquetas con una dosis menor.
Ejemplo de Preparación
1
Se preparó de forma aséptica una solución que
contuvo 1 mg de HGF, 1 g de manitol, y 10 mg de polisorbato 80 en
100 ml de solución salina fisiológica, y partes alícuotas de 1 ml de
la solución se envasaron en viales por separado. Los viales fueron
liofilizados y sellados para obtener preparados liofilizados.
Ejemplo de Preparación
2
Se preparó de forma aséptica una solución que
contuvo 1 mg de HGF y 100 mg de albúmina sérica humana en 100 ml de
tampón fosfato 0,02 M (que contuvo NaCl 0,15 M y polisorbato 80 al
0,01%; pH 7,4), y partes alícuotas de 1 ml de la solución se
envasaron en viales por separado. Los viales fueron liofilizados y
sellados para obtener preparados liofilizados.
Claims (5)
1. Uso del factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF) para preparar un medicamento de administración intravenosa
continua, dirigido al tratamiento o a la prevención de enfermedades
renales o lesiones obstructivas de los vasos sanguíneos.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento está dirigido al tratamiento o a la prevención de
enfermedades renales.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
enfermedad renal es una insuficiencia renal aguda o una
insuficiencia renal crónica.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento está dirigido al tratamiento o a la prevención de una
lesión obstructiva de los vasos sanguíneos.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
lesión obstructiva de vasos sanguíneos incluye isquemia de las
extremidades inferiores, obstrucción arterial aguda, obstrucción
arterial crónica, arteriosclerosis obliterante, embolismo arterial,
trombosis arterial, enfermedad de Buerger, obstrucción venosa,
trombosis venosa, flebitis trombótica, angiodisplasia, lesión
vascular, obstrucción coronaria, estenosis coronaria, embolismo
pulmonar, y obstrucción arterial de órganos.
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