ES2866957T3 - Agente terapéutico del síndrome de Hunter y método de tratamiento - Google Patents

Agente terapéutico del síndrome de Hunter y método de tratamiento Download PDF

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Abstract

Una formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter, que comprende una primera composición para una inyección intravenosa y una segunda composición para una inyección subcutánea, en donde la primera composición comprende iduronato-2-sulfatasa que consiste en al menos una de las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 y 2; y en donde la segunda composición comprende iduronato-2-sulfatasa que consiste en al menos una de las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 y 2; y en donde la primera composición se inyecta por vía intravenosa una vez cada dos meses o dos veces al mes y la segunda composición se inyecta por vía subcutánea una a siete veces a la semana, en donde la primera composición se administra primero, seguida de la administración de la segunda composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico del síndrome de Hunter y método de tratamiento
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación para tratar el síndrome de Hunter y a un método para el tratamiento del síndrome de Hunter con la misma.
Antecedentes de la técnica
El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II es una de las enfermedades de almacenamiento lisosómico (EAL; en inglés, LSD) en las que los mucopolisacáridos tales como glicosaminoglicano (GAG) no se descompone y de este modo se acumula en lisosomas debido a la deficiencia de iduronato-2-sulfatasa (IDS). El GAG se acumula en todas las células del organismo y provoca diversos síntomas, que incluyen características faciales prominentes, cabeza grande y distensión abdominal debido a la hipertrofia del hígado o del bazo y se acompañan de pérdida auditiva, enfermedades de las válvulas cardíacas, enfermedades respiratorias obstructivas y apnea del sueño. Puede implicar también una limitación de la movilidad articular, así como síntomas del sistema nervioso y retraso del desarrollo provocados por la invasión del sistema nervioso central. Se sabe que el síndrome de Hunter aparece en aproximadamente 1 de 162.000 personas y se hereda como una forma recesiva ligada a X, lo que produce grandes sufrimientos no solo a los pacientes sino también a los miembros de su familia.
Hasta el presente, se han intentado diversos métodos para tratar el síndrome de Hunter, tales como trasplante de médula ósea, complementación enzimática, terapia génica y similares. El trasplante de médula ósea tiene las desventajas de que aunque el síntoma mejora considerablemente, es difícil encontrar un donante cuyo antígeno leucocitario humano (HLA; del inglés, human leukocyte antigen) coincida con el del paciente y que la tasa de mortalidad antes y después de la cirugía del donante cuyo HLA no coincide con el del paciente es elevada. La terapia génica se refiere a un método en el que se inyecta un gen IDS en el cuerpo utilizando un vector vírico o no vírico tal como un adenovirus o un retrovirus. Sin embargo, la terapia génica permanece en nivel experimental y no está clínicamente disponible todavía.
En la actualidad, el método más ampliamente utilizado es la terapia de reemplazo enzimático (ERT; del inglés, enzyme replacement therapy) en la que se administra al paciente una enzima IDS recombinante. Normalmente, el paciente visita el hospital una vez a la semana y se le administra por vía intravenosa por personal médico profesional. Se tardan 3 a 4 horas o más para una administración única.
Los pacientes que sufren el síndrome de Hunter tienen grandes limitaciones en la vida diaria debido a que tienen dificultades para coger objetos o anomalías en la marcha debido a anomalías del sistema de articulaciones o a menudo tienen trastornos del desarrollo, trastornos cognitivos y problemas comportamentales debido a trastornos del sistema nervioso. Por tanto, la terapia de infusión intravenosa convencional, que implica visitas frecuentes al hospital para tiempos de tratamiento largos, puede disminuir la calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores. Más importante aún, hay un problema, que el efecto terapéutico se reduce considerablemente debido al bajo cumplimiento de los pacientes con la medicación. Debido a las características del método de tratamiento convencional de suplementación de IDS por inyección intravenosa una vez a la semana, la concentración de IDS en el cuerpo del paciente era la más alta inmediatamente después de la inyección intravenosa, pero disminuía gradualmente a lo largo del tiempo, incrementando por tanto la concentración de GAG de nuevo en el organismo. Un aumento en la concentración de GAG conduce a un agravamiento grave de los síntomas. Adicionalmente, dada la elevada gravedad e irreversibilidad de los síntomas del síndrome de Hunter en general, si el paciente pierde el periodo de tratamiento adecuado, el agravamiento resultante de los síntomas puede ser fatal y puede acortar grandemente la esperanza de vida del paciente.
Como se ha analizado anteriormente, la administración intravenosa de IDS en el método convencional para tratar el síndrome de Hunter tiene el problema de que el efecto terapéutico se restringe enormemente y la esperanza de vida de los pacientes puede acortarse debido al bajo cumplimiento de los pacientes con la medicación. Por tanto, hay una demanda apremiante para una nueva formulación y un método de tratamiento para resolver el problema mencionado anteriormente.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que es capaz de mejorar la comodidad terapéutica del paciente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que puede mejorar el cumplimiento del paciente con la medicación.
Solución del problema La presente invención se define en las reivindicaciones.
I. Una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que comprende una primera composición para una inyección intravenosa y una segunda composición para una inyección subcutánea, en donde la primera composición comprende iduronato-2-sulfatasa que consiste en al menos una de las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 y 2; y en donde la segunda composición comprende iduronato-2-sulfatasa que consiste en al menos una de las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 y 2, en donde la primera composición se inyecta por vía intravenosa una vez cada dos meses o dos veces al mes y la segunda composición se inyecta por vía subcutánea 1 a 7 veces a la semana, en donde la primera composición se administra primero, seguida de la administración de la segunda composición.
3. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la primera composición se inyecta por vía intravenosa una vez al mes y la segunda composición se inyecta por vía subcutánea una vez a la semana.
4. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la primera composición se inyecta en la primera semana del mes y la segunda composición se inyecta 1 a 7 veces por semana a partir de la siguiente semana hasta la última semana.
5. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la primera composición se inyecta en la primera semana de los dos meses y la segunda composición se inyecta 1 a 7 veces por semana a partir de la siguiente semana hasta la última semana de los dos meses.
6.
8. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la primera composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg por semana.
9. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la primera composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,1 mg/kg a 5 mg/kg por semana.
10. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la segunda composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,1 mg/kg a 40 mg/kg por semana.
I I . La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la segunda composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,2 mg/kg a 10 mg/kg por semana.
12. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la segunda composición comprende al menos un tampón seleccionado del grupo que consiste en fosfato sódico y L-histidina.
13. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la segunda composición comprende al menos un estabilizante seleccionado del grupo que consiste en Polisorbato 20 y arginina.
14. La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con el Artículo 1 anterior, en donde la segunda composición comprende un potenciador de la absorción, que es hialuronidasa.
1.
26. La formulación para usar en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición se administra por vía subcutánea a un paciente en una dosis de 0,001 ml/hora a 100 ml/hora.
Efectos ventajosos de la invención
La formulación terapéutica y el método terapéutico de la presente invención muestran una eficacia farmacológica equivalente o mejor en comparación con la administración IV una vez a la semana.
La formulación terapéutica y el método terapéutico de la presente invención muestran una eficacia farmacológica equivalente o mejor en comparación con la administración IV convencional una vez a la semana, al tiempo que reduce el número de visitas de los pacientes que padecen el síndrome de Hunter al hospital a dos veces al mes o menos.
La formulación terapéutica y el método terapéutico de la presente invención pueden reducir el número de inyecciones intravenosas en los pacientes que padecen el síndrome de Hunter.
La formulación terapéutica y el método terapéutico de la presente invención pueden mejorar la comodidad terapéutica de los pacientes que padecen el síndrome de Hunter, que tienen dificultades para visitar el hospital.
La formulación terapéutica y el método terapéutico de la presente invención mejoran el cumplimiento de la medicación de los pacientes que padecen el síndrome de Hunter con la medicina, mejorando por tanto el efecto terapéutico.
La formulación terapéutica y el método terapéutico de la presente invención son adecuados para inyectar eficazmente iduronato-2-sulfatasa, que consiste en una secuencia de aminoácidos predeterminada.
La presente invención puede proporcionar una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que mejora la estabilidad in vivo comprendiendo un tampón tal como el fosfato sódico y L-histidina en la segunda composición.
La presente invención puede proporcionar una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que mejora su almacenamiento y manipulación comprendiendo un estabilizante tal como el polisorbato 20 y arginina en la segunda composición.
La presente invención puede proporcionar una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que tiene una tasa de absorción mejorada en el organismo comprendiendo un potenciador de la absorción tal como hialuronidasa en la segunda composición.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra la concentración sérica de IDS con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 1.
La Fig. 2 muestra la concentración de GAG en la muestra de orina con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 3 muestra la concentración de GAG en la muestra de bazo con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 4 muestra la concentración de GAG en la muestra de corazón con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 5 muestra la concentración de GAG en la muestra de riñón con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 6 muestra la concentración de GAG en la muestra de hígado con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 7 muestra la concentración de GAG en la muestra de pulmón con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 8 muestra la concentración de GAG en la muestra de cerebro con una administración IV o SC única de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 2.
La Fig. 9 muestra la concentración de GAG en la muestra de riñón con administraciones IV y SC repetidas y combinadas y administraciones SC de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 4.
La Fig. 10 muestra la concentración de GAG en la muestra de hígado con administraciones IV y SC repetidas y combinadas de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 4.
La Fig. 11 muestra la concentración de GAG en la muestra de bazo con administraciones IV y SC repetidas y combinadas de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 4.
La Fig. 12 muestra la concentración de GAG en la muestra de orina con administraciones IV y SC repetidas y combinadas de la formulación para tratar el síndrome de Hunter en el Ejemplo de prueba 4.
Modo para realizar la invención
La presente invención se refiere a una formulación como se definen en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter, en donde la formulación comprende una primera composición para una inyección intravenosa y una segunda composición para una inyección subcutánea y es capaz de mostrar una eficacia farmacológica equivalente o mejor en comparación con la administración IV convencional una vez a la semana, al tiempo que reduce el número de visitas de los pacientes que padecen el síndrome de Hunter al hospital a dos veces al mes o menos; mejorando el cumplimiento de los pacientes que padecen el síndrome de Hunter con la medicina en comparación con la formulación y el método terapéutico convencional; y mejorando el bienestar y la comodidad de los pacientes que padecen el síndrome de Hunter. El método de administraciones combinadas IV/Sc de acuerdo con la presente invención reemplaza un cierto número de administraciones IV en el método convencional de administración IV una vez a la semana, que requiere que los pacientes visiten el hospital cada semana, con administraciones SC que pueden hacerse por los pacientes por su cuenta en su casa. El método de la presente invención requiere que los pacientes visiten el hospital menos a menudo que en el método convencional de administración IV una vez a la semana, al tiempo que muestra una eficacia farmacológica equivalente o mejor en comparación con la administración IV convencional una vez a la semana. Por tanto, la presente invención claramente contradice la idea común convencional de que el efecto terapéutico de administraciones SC no serán superiores al efecto terapéutico de administraciones IV. Por consiguiente, la presente invención se refiere a una formulación y a un método, que mejoran drásticamente el efecto terapéutico en el síndrome de Hunter en comparación con la terapia convencional.
La presente invención se refiere a una formulación para tratar el síndrome de Hunter, que comprende una primera composición para una inyección intravenosa y una segunda composición para una inyección subcutánea como se define en las reivindicaciones para usar en un método para tratar el síndrome de Hunter, que comprende administraciones combinadas inyectando por vía intravenosa de una primera composición e inyectando por vía subcutánea de una segunda composición.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle.
La formulación para tratar el síndrome de Hunter de acuerdo con la presente invención comprende una primera composición para una inyección intravenosa y una segunda composición para una inyección subcutánea.
La primera composición es una composición para una inyección intravenosa. Una composición para una inyección intravenosa se refiere a una composición estéril, que permite que un fármaco en fase líquida se inyecte directamente en la vena para que actúe. Una composición para inyectar cubre todas las composiciones que se pueden utilizar en la preparación de una inyección habitual e incluye, pero sin limitación, inyecciones acuosas, inyecciones no acuosas, inyecciones de suspensiones e inyecciones criodesecadas.
La primera composición se inyecta por vía intravenosa una vez cada dos meses a dos veces al mes.
La administración una vez al mes significa que el intervalo de entre la inyección intravenosa previa y la siguiente inyección intravenosa es de un mes o así. Por ejemplo, el intervalo de entre inyecciones intravenosas puede ser de 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, 31 días, 32 días o 33 días, dependiendo de las condiciones del paciente o de las del tratamiento.
La primera composición comprende un ingrediente activo que es eficaz en el tratamiento del síndrome de Hunter.
La iduronato-2-sulfatasa (IDS o I2S) puede utilizarse como principio activo en la primera composición.
IDS en la presente invención comprende, por ejemplo, una proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 o 2. La proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 tiene la cisteína 59a (Cys) de la proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 sustituida por formilglicina (FGly).
IDS puede ser una proteína derivada de un animal, tal como un ser humano o puede ser una proteína recombinante.
IDS puede ser una mezcla de dos o más proteínas. Por ejemplo, IDS puede ser una mezcla de una proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 y una proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2. Además, IDS puede ser, por ejemplo, una mezcla de un 35 % (por mol) o menos de una proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 y un 65 % o más, un 70 % o más, un 75 % o más o un 80 % (por mol en cada ocasión) o más de una proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.
Si contiene la proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 en una cantidad de un 65 % (por mol) o más, se mejora el efecto terapéutico sobre el síndrome de Hunter.
La proteína que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 o 2 puede tener manosa-6-fosfato (M6P) en una cantidad de 2,0 a 4,0 moles, preferentemente de 2,3 a 3,5 moles, más preferentemente de 2,5 a 3,0 moles, por 1 mol de la proteína. Dado que M6P contribuye a la captación de IDS en las células y a la actuación sobre los lisosomas, es posible descomponer eficazmente glicosaminoglicano acumulado en los lisosomas si el contenido de M6P es elevado.
La primera composición puede comprender diversos ingredientes inactivos requeridos para la composición de la inyección intravenosa diferentes del principio activo (por ejemplo, ingrediente eficaz).
Por ejemplo, la primera composición puede comprender adicionalmente tampones (tales como fosfato sódico y L-histidina), carbohidratos (tales como glucosa, manosa, sacarosa y dextrano), estabilizantes (tales como hidrógeno sulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, Polisorbato 20 y arginina), antioxidantes, agentes bacteriostáticos, agentes quelantes (tales como EDTA y glutatión), adyuvantes (tal como hidróxido de aluminio), suspensiones, espesantes y/o conservantes (tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno y clorobutanol). Además, puede también comprender diversos agentes antibacterianos y agentes antifúngicos tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y timerosal.
La primera composición puede comprender un líquido adecuado para una inyección intravenosa. Este líquido puede ser, pero sin limitación, disolventes o medios de dispersión que comprenden agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas de los mismos y/o aceites vegetales. Más preferentemente, puede utilizarse una solución isotónica tal como solución salina, una solución de Hank, una solución de Ringer, PBS (solución salina tamponada con fosfato) que contiene trietanolamina o agua esterilizada para inyección, etanol al 10 %, polietilenglicol al 40 % y dextrosa al 5 %. Además, puede hacerse referencia a otros líquidos adecuados para la administración intravenosa en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1995.
La segunda composición es una composición para una inyección subcutánea. Una composición para una inyección subcutánea se refiere a una composición estéril, que permite inyectar un fármaco en fase líquida en los tejidos conectivos sueltos bajo la dermis y que se absorba a través de los vasos sanguíneos capilares para actuar.
La segunda composición se inyecta por vía subcutánea de una a siete veces a la semana.
La administración de una a siete veces a la semana significa que la administración se realiza en una vez a siete veces a la semana en intervalos regulares. Por ejemplo, la administración dos veces a la semana puede realizarse en lunes y jueves, en martes y viernes, en miércoles y sábado, en jueves y domingo, en viernes y lunes, en sábado y jueves o en domingo y miércoles. Adicionalmente, por ejemplo, la administración tres veces a la semana puede realizarse en lunes, miércoles y viernes; en martes, jueves y sábado; en miércoles, viernes y domingo; en jueves, sábado y lunes; en viernes, sábado y jueves; o en sábado, lunes y miércoles.
La segunda composición se prepara comprendiendo los mismos componentes que la primera composición (el mismo principio activo (es decir, ingrediente efectivo) y los ingredientes inactivos).
La segunda composición puede comprender un líquido adecuado para una inyección subcutánea. Este líquido puede ser el mismo o parecido, que el contenido en la primera composición y se puede cambiar para usar según sea necesario.
La segunda composición puede comprender fosfato sódico y L-histidina (20 mM, pH 6,0) como tampón. La adición de un tampón puede contribuir a la estabilización del principio farmacéutico activo (API; del inglés, active pharmaceutical ingredient) in vivo, incluso en un cambio de pH transitorio.
La segunda composición puede comprender Polisorbato 20 y arginina como estabilizante. La concentración de Polisorbato 20 puede ser de aproximadamente 0,05 a 0,22 mg/ml.
La arginina puede servir como un estabilizante y un solubilizante además de un tampón.
La segunda composición puede comprender hialuronidasa como un potenciador de la absorción, que puede mejorar la tasa de absorción del principio activo en el organismo.
La segunda composición puede comprender solución salina. La concentración de cloruro sódico puede ser de un 2 % o menos y la acidez (pH) puede ser de 3 a 8.
El orden de inyección de las composiciones primera y segunda puede ser de modo que la primera composición se inyecta primero, seguida de la inyección de la segunda composición. Por ejemplo, una inyección intravenosa puede administrarse en la semana 1 y las inyecciones subcutáneas pueden administrarse en las semanas 2 a 4.
La primera composición puede administrarse en diversas dosis eficaces (es decir, el peso del principio activo administrado por 1 kilogramo de peso corporal a tratar en las unidades de mg/kg o mpk) dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Normalmente, puede administrarse una dosis eficaz de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg por semana (por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 5 mg/kg por semana, de 0,5 mg/kg a 2 mg/kg por semana o de 0,5 mg/kg a 1 mg/kg por semana). De acuerdo con un ejemplo más específico, puede administrarse en una dosis eficaz de 0,5 mg/kg por semana.
La segunda composición puede administrarse en diversas dosis eficaces dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Normalmente, puede administrarse una dosis eficaz de 0,1 mg/kg a 40 mg/kg por semana (por ejemplo, de 0,2 mg/kg a 20 mg/kg por semana, de 0,5 mg/kg a 10 mg/kg por semana o de 0,5 mg/kg a 5 mg/kg por semana). De acuerdo con un ejemplo más específico, puede administrarse una dosis eficaz de 1 mg/kg a 5 mg/kg por semana (por ejemplo, de 2,5 mg/kg a 5 mg/kg por semana). Asimismo, el volumen de dosis unitaria de la segunda composición puede ser de 2 ml/sitio o menos (por ejemplo, 1 ml/sitio o menos) y la concentración de IDS puede ser de 1 a 300 mg/ml.
La dosis semanal de la segunda composición puede ser de modo que la concentración de IDS en el suero del paciente sea de 10 a 10.000 ng/ml dentro de las 24 horas tras la administración; que la concentración sérica máxima promedio (Cmáx) es 1,5 |jg/ml o más; y que el área bajo la curva de la concentración en el tiempo (AUC) es de 200 a 1.000 min*jg/ml o más.
La administración de la segunda composición puede ser de modo que se suministre IDS a los tejidos seleccionados del grupo que consiste en músculo, piel, hígado, riñón, bazo, articulaciones, hueso, pulmón, vías respiratorias, lengua, tracto respiratorio superior, ojo, oído, tejido conectivo y corazón; o que la concentración de iDs en los tejidos mencionados anteriormente se vea aumentada. La administración de la segunda composición puede provocar que la actividad de IDS en los tejidos aumente en al menos 1 a 10 veces o más del grupo de control; que la actividad aumentada sea de 10 a 600 nmol/h/mg o más; y que la actividad aumentada sea de un 10 a un 95 % o más de la actividad normal de IDS.
La administración de la segunda composición puede ser de modo que la concentración de GAG en el suero, plasma, orina y los tejidos mencionados anteriormente se reduzca en un 10 a un 100 % de la diferencia en la concentración de GAG entre el grupo de control (es decir, el grupo de control antes de la administración o sin tratar) y el grupo normal (es decir, tejidos normales que no están afectados por el síndrome de Hunter); y que el tamaño del hígado o el bazo se reduzca en un 10 a un 100 % de la diferencia de tamaño entre el grupo de control (es decir, el grupo de control antes de la administración o sin tratar) y el grupo normal (es decir, tejidos normales que no están afectados por el síndrome de Hunter).
La administración de la segunda composición puede ser de modo que el resultado en una prueba de marcha de 6 minutos mejore en 10 a 250 metros o más respecto al grupo de control (por ejemplo, grupo de control antes de la administración o sin tratar) y en un 10 a un 1.000 % o más sobre el grupo de control (es decir, el grupo de control antes de la administración o sin tratar).
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba. Sin embargo, estos ejemplos y ejemplos de prueba se establecen para ilustrar la presente invención en detalle y el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
En los siguientes ejemplos de prueba, IV o I.V significa inyección intravenosa. SC o S.C significa inyección subcutánea. PK se refiere a farmacocinética. FD significa farmacodinámica. Asimismo, TS (en inglés, WT) significa tipo silvestre y KO significa inactivación de IDS.
Ejemplo de prueba 1: Estudio farmacocinético sobre el tratamiento del síndrome de Hunter con una administración IV o SC única
Se administró una composición IV y una composición SC a ratones para medir la concentración sérica de IDS y se llevaron a cabo análisis farmacocinéticos tales como AUC y biodisponibilidad. Aquí, se utilizaron ratones macho de 6 a 8 semanas de edad. En la tabla 1 se resume el diseño experimental.
T l 11
Figure imgf000007_0001
Setenta y dos ratones normales se dividieron en cuatro grupos. Se administró a un grupo una inyección intravenosa de 5 mg/kg correspondiente a 10 veces la dosis clínica (0,5 mg/kg) de una inyección intravenosa (IV) y se administró a los otros tres grupos una inyección subcutánea de 5, 10 y 20 mg/kg, respectivamente. La concentración sérica de IDS se analizó mediante ELISA. Los resultados se muestran en la Fig. 1. Para el análisis de PK se utilizó WinNonlin® de Phoenix ™ (v. 6.4, Pharsight)/NCA (análisis no compartimental). Los resultados del análisis farmacocinético se resumen en la Tabla 2.
T l 21
Figure imgf000007_0002
Como se muestra en la tabla anterior, IDS alcanzó la concentración sérica máxima (Cmáx, pg/ml) en una tasa rápida en el plazo de 1 h en el caso de la administración SC. La semivida (T1/2, h) fue de 1,80 h en la fase terminal en el caso de la administración IV, si bien la semivida aumentó a 5,25 a 6,89 h en el caso de la administración SC. El tiempo medio de residencia (MRT, h) fue 0,801 h en el grupo administrado con una inyección IV y 7,29 a 10,0 h en el grupo administrado con una inyección SC. La concentración (Co , pg/ml) inmediatamente después de una administración IV fue 82,4 pg/ml, lo que confirmó que la mayoría de la dosis (5 mg/kg) se recuperó. Los valores Cmáx y AUC inf, que muestran la exposición del organismo a los fármacos tras una administración SC, aumentaron de forma dependiente de la dosis. Sin embargo, El aumento fue ligeramente mayor en el grupo administrado con 20 mg/kg que en los grupos administrados con 5 a 10 mg/kg. El valor de AUCextrap% fue 0,969 a 11,0 % en todos los grupos de tratamiento.
Los valores de biodisponibilidad (BD, %) fueron de un 22,0 %, un 19,9 % y un 27,9 % en los grupos administrados SC con 5, 10 y 20 mg/kg (en referencia a AUC cuando se administraron SC 5 mg/kg y con una asunción de PK lineal), respectivamente. En conjunto, los valores de BD fueron de aproximadamente un 20 % en comparación con el caso de una administración IV. Por tanto, es esperable que una administración SC en una dosis de aproximadamente 5 veces (2,5 mg/kg) la dosis IV mostrará un efecto terapéutico similar al de una administración IV.
Ejemplo de prueba 2: Estudio farmacodinámico sobre el tratamiento del síndrome de Hunter con una administración IV o SC única
En consideración del análisis farmacocinético (es decir, el valor de BD de una inyección SC fue de aproximadamente un 20 % de una inyección IV), la dosis eficaz de una inyección SC se estableció en 2,5 mg/kg. Después de una inyección IV o SC individual, se comparó el efecto de la misma sobre la reducción en la concentración de GAG durante 4 semanas. Se recogieron muestras de orina el último día de la Semana 2 (es decir, el Día 14) y el último día de la Semana 4 (es decir, Día 28) contando desde el día de la dosificación (Día 0). Se recogieron también muestras de tejidos (hígado, cerebro, corazón, riñón, bazo y pulmón) el último día de la Semana 4 (es decir, Día 28) para la medición de las concentraciones de GAG. Las muestras de orina se recogieron una vez durante tres días antes de la administración del fármaco para la comparación. El diseño del experimento farmacodinámico se resume en la Tabla 3.
Figure imgf000008_0001
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de orina de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 4 y la Fig. 2.
T l 41
Figure imgf000008_0002
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de bazo de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 5 y la Fig. 3.
T l 1
Figure imgf000008_0003
__________________________________________ (continuación)________________________________________ Resultados del análisis de la concentración de GAG de las muestras de bazo con administración única (Día 28) Grupo | GAG (Mg/mg de proteína) | Valor p | Sumario Los valores de concentración de GAG se expresan como Media ± ETM.
*: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 frente a KO.
ANOVA de una vía y prueba de las comparaciones múltiples de Dunnett (Prism de GraphPad)_______________
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de corazón de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 6 y la Fig. 4.
T l 1
Figure imgf000009_0001
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de riñón de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 7 y la Fig. 5.
Figure imgf000009_0002
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de hígado de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 8 y la Fig. 6.
T l 1
Figure imgf000009_0003
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de pulmón de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 9 y la Fig. 7.
Figure imgf000010_0001
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de cerebro de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 10 y la Fig. 8.
T l 1
Figure imgf000010_0002
Teniendo en cuenta todos los resultados mostrados en las Tablas 4 a 10, puede observarse que la formulación para tratar el síndrome de Hunter de la presente invención muestra generalmente el efecto de reducir GAG de forma dependiente de la dosis cuando se administra mediante una inyección subcutánea (SC) única. Adicionalmente, cuando se administran 2,5 mg/kg mediante una inyección subcutánea (SC), el efecto de reducir GAG es similar al de la dosis clínica de 0,5 mg/kg de una inyección intravenosa (IV).
Ejemplo de prueba 3: Determinación de la tasa de infusión SC de la formulación para tratar el síndrome de Hunter
Un vial comercializado para una inyección intravenosa de IDS tiene un tamaño de 3,0 ml, que contiene una solución que comprende 6,0 mg de una enzima IDS en una concentración de 2,0 mg/ml. Esta medicina es para un solo uso. La dosis recomendada para los pacientes es de 0,5 mg por 1 kg del peso corporal, la cual se administra gradualmente a los pacientes por vía intravenosa cuando el paciente visita el hospital una vez a la semana. La cantidad correspondiente al peso corporal del paciente se diluye en 100 ml de agua de cloruro de sodio para inyección al 0,9 %, que se administra por vía intravenosa. La dosis total debe administrarse gradualmente durante 1 a 3 horas o más. El tiempo de infusión puede alargarse debido a cualesquiera reacciones relacionadas con la infusión. Sin embargo, el tiempo de infusión no debe exceder las 8 horas. La tasa de infusión inicial debe ser de 8 ml/hora durante 15 minutos desde el inicio de la infusión y la tasa de infusión puede aumentarse a continuación en 8 ml/hora en intervalos de 15 minutos para permitir la administración de la dosis total dentro del tiempo esperado si no aparece toxicidad. Sin embargo, se instruye a doctores y enfermeros para que la tasa de infusión no exceda de un máximo de 100 ml/hora.
Para una inyección subcutánea, se administra un volumen relativamente pequeño de una vez generalmente. Sin embargo, un fármaco puede administrarse en una SC continua o infusión SC si hay un límite que el fármaco se concentra para reducir el volumen total del fármaco. En el caso donde un fármaco desarrollado originariamente para una inyección intravenosa se cambia por una inyección subcutánea, como en la presente invención, debe confirmarse con claridad si el fármaco es adecuado para una SC continua o infusión SC. De acuerdo con la presente invención, puede llevarse a cabo una administración subcutánea en un volumen de 2 ml/sitio o menos. De acuerdo con un ejemplo más específico, la dosificación de ser de 1 ml/sitio o menos.
Ejemplo de prueba 4: Estudio farmacodinámico sobre el tratamiento del síndrome de Hunter con administraciones IV y SC repetidas y combinadas
Se utilizó el principio activo de idursulfasa beta de acuerdo con una realización de la presente invención. La dosis eficaz para IV fue de 0,5 mg/kg y la dosis eficaz para SC fue de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg o 5 mg/kg. Se sometió a los ratones a administraciones IV repetidas, administraciones SC repetidas y administraciones IV y SC repetidas, de acuerdo con el diseño experimental como se muestra en la Tabla 11 a continuación. En el caso donde la dosis eficaz para IV y SC es 0 mg/kg en la Tabla 11, significa un grupo de control en el que solo se administró suero salino.
_________ ____________ _______________________ [Tabla 111_____________________________________________
Figure imgf000011_0001
(0,5) (0,5) (0,5) (0,5) * Día 0 se refiere al día de la primera administración y Día 7, Día 14, Día 21, Día 28, Día 35, Día 42 y Día 49 se refieren al 7.°, 14.°, 21.°, 28.°, 35.°, 42.° y 49.° día desde el primer día de administración, respectivamente.
* Las muestras de orina se recogieron el Día -3, Día 14, Día 28 y Día 56; y el Día -3 se refiere a 3 días antes del día de la primera administración.
* Las muestras de tejido se recogieron el Día 56._________________________________________________________ * IV o SC significa la vía de administración en el día de administración correspondiente (IV: inyección intravenosa, SC: inyección subcutánea).
* El número entre paréntesis después de IV o SC indica la dosis eficaz de la formulación para tratar el síndrome de Hunter por administración en las unidades de mg/kg.
* Idursulfasa beta es el principio activo de acuerdo con una realización de la presente invención.
* La idursulfasa se utilizó como grupo de control._________________________________________________________
De acuerdo con el diseño experimental anterior, las administraciones IV repetidas, las administraciones SC repetidas y las administraciones IV y SC repetidas, se llevaron a cabo en un total de 8 veces en cada prueba en intervalos de una semana. Las muestras de orina se recogieron tres días antes del primer día de administración, el día 14.°, el día 28.° y el día 56.° desde el primer día de administración, respectivamente. Las muestras de tejido se recogieron el día 56.° (D 56). A continuación, se comparó el efecto de reducir GAG.
Los resultados del análisis de concentración de GAG de las muestras de riñón, hígado y bazo de acuerdo con el diseño experimental mostrado en la Tabla 11 se resumen en la Tabla 12 a 14 y en las Figs. 9 a 11.
T l 121
Figure imgf000011_0002
Como se muestra en la Tabla 12 y en la Fig. 9, cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 2,5 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 2,5 SC" en la Tabla 12 y la Fig. 9) y cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 5,0 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 5,0 SC" en la Tabla 12 y la Fig. 9), las concentraciones de GAG en el riñón fueron equivalentes o menores que las de las administraciones repetidas de la formulación en una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg (véase "0,5 IV" en la Tabla 12 y la Fig. 9).
T l 11
Figure imgf000012_0002
Como se muestra en la Tabla 13 y en la Fig. 10, cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 0,5 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 0,5 SC" en la Tabla 13 y la Fig. 10), cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz de 1,0 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 1,0 SC" en la Tabla 13 y la Fig. 10), cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 2,5 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 2,5 SC" en la Tabla 13 y la Fig. 10) y cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 5,0 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 5,0 SC" en la Tabla 13 y la Fig. 10), las concentraciones de GAG en el hígado fueron equivalentes o menores que las de las administraciones repetidas de la formulación en una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg (véase "0,5 IV" en la Tabla 13 y la Fig. 10).
T l 141
Figure imgf000012_0001
Como se muestra en la Tabla 14 y en la Fig. 11, cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 1,0 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 1,0 SC" en la Tabla 14 y la Fig. 11), cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de 0,5 mg/kg y una dosis eficaz SC de 2,5 mg/kg (véase "0,5 IV ^ 2,5 SC" en la Tabla 14 y la Fig. 11) y cuando la formulación para tratar el síndrome de Hunter se administró en combinación de una dosis eficaz IV de

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter, que comprende una primera composición para una inyección intravenosa y una segunda composición para una inyección subcutánea, en donde la primera composición comprende iduronato-2-sulfatasa que consiste en al menos una de las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 y 2; y
en donde la segunda composición comprende iduronato-2-sulfatasa que consiste en al menos una de las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1 y 2; y
en donde la primera composición se inyecta por vía intravenosa una vez cada dos meses o dos veces al mes y la segunda composición se inyecta por vía subcutánea una a siete veces a la semana, en donde la primera composición se administra primero, seguida de la administración de la segunda composición.
2. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera composición se inyecta por vía intravenosa una vez al mes y la segunda composición se inyecta por vía subcutánea una vez a la semana.
3. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera composición se inyecta en la primera semana del mes y la segunda composición se inyecta 1 a 7 veces por semana a partir de la siguiente semana hasta la última semana.
4. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera composición se inyecta en la primera semana de los dos meses y la segunda composición se inyecta 1 a 7 veces por semana a partir de la siguiente semana hasta la última semana de los dos meses.
5. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg por semana.
6. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,1 mg/kg a 5 mg/kg por semana.
7. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,1 mg/kg a 40 mg/kg por semana.
8. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición se inyecta en una dosis eficaz de 0,2 mg/kg a 10 mg/kg por semana.
9. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende al menos un tampón seleccionado del grupo que consiste en fosfato sódico y L-histidina.
10. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende al menos un estabilizante seleccionado del grupo que consiste en Polisorbato 20 y arginina.
11. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende un potenciador de la absorción, que es hialuronidasa.
12. La formulación para su uso en el tratamiento del síndrome de Hunter de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la segunda composición se administra por vía subcutánea a un paciente en una dosis de 0,001 ml/hora a 100 ml/hora.
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