WO2017003270A1 - 헌터증후군 치료제 및 치료방법 - Google Patents

헌터증후군 치료제 및 치료방법 Download PDF

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WO2017003270A1
WO2017003270A1 PCT/KR2016/007203 KR2016007203W WO2017003270A1 WO 2017003270 A1 WO2017003270 A1 WO 2017003270A1 KR 2016007203 W KR2016007203 W KR 2016007203W WO 2017003270 A1 WO2017003270 A1 WO 2017003270A1
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hunter syndrome
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PCT/KR2016/007203
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이진경
변한열
정명은
이규현
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주식회사 녹십자
주식회사 메디진바이오
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a hunter syndrome treatment method and a treatment method using the same.
  • Hunter syndrome or Mucopolysaccharidosis type II is a mucopolysaccharide such as glycosaminoglycan (GAG) due to a deficiency of iduronate-2-sulfatase (IDS).
  • GAG accumulates in all cells of the body and causes a variety of symptoms, including a pronounced facial appearance, large heads, abdominal distension due to hypertrophy of the liver or spleen, and loss of hearing, heart valve disease, and obstructive respiratory disease. And sleep apnea.
  • Hunter syndrome is known to occur in about 1 in 162,000 people, and is inherited in an X-linked recessive pattern associated with the X chromosome, which causes great pain for both the patient and the family.
  • HLAs human leukocyte antigens
  • Gene therapy is a method of injecting a normal IDS gene into the body by using a viral or non-viral vector such as adenovirus or retrovirus, which is currently at an experimental level and is not used clinically.
  • ERT enzyme replacement therapy
  • Hunter syndrome patients have difficulty in catching objects due to abnormalities of the joint system, walking disorders, developmental disorders, cognitive impairment, behavioral problems, etc. are often caused by abnormal nervous system.
  • Conventional intravenous therapy which involves hospital visits and prolonged treatment time, causes a deterioration in quality of life for patients and their caregivers, and more importantly, the treatment effect is significantly lowered due to lower compliance with drug treatment. .
  • IDS concentration in the patient's body is highest immediately after intravenous injection, and gradually decreases with time, thereby increasing GAG concentration in the body.
  • Increasing GAG levels result in severe deterioration of symptoms, and given the usually high severity and irreversibility of Hunter syndrome symptoms, such deterioration of symptoms may be very fatal if the patient misses the appropriate treatment time. Life expectancy can be significantly shortened.
  • IDS intravenous administration of IDS
  • Hunter syndrome which is a conventional treatment method for the treatment of Hunter syndrome
  • the treatment effect is greatly limited due to the decrease in compliance with the drug treatment and the life expectancy of the patient can be greatly shortened.
  • Another object of the present invention is to provide a hunter syndrome treatment agent that can increase the drug compliance of the patient.
  • a Hunter syndrome treatment comprising a first composition injected intravenously and a second composition injected subcutaneously.
  • the second composition is injected subcutaneously once a week, Hunter syndrome treatment agent.
  • the first composition comprises a duronate-2-sulfatase consisting of at least any one of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, 2, Hunter syndrome treatment agent.
  • the second composition comprises a duronate-2-sulfatase consisting of at least one of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, 2, Hunter syndrome treatment agent.
  • the hunter syndrome agent of claim 1, wherein the second composition comprises one or more buffers selected from the group consisting of sodium phosphate and L-histidine.
  • the second composition comprises a hyaluronidase (Hyaluronidase) absorption enhancer.
  • a method of treating Hunter syndrome comprising intravenously injecting a first composition and subcutaneously injecting a second composition.
  • the first composition comprises a duronate-2-sulfatase consisting of at least one of the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2, Hunter syndrome treatment method.
  • the second composition comprises a duronate-2-sulfatase consisting of at least one of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and 2, Hunter syndrome treatment method.
  • a treatment for Hunter syndrome comprising a therapeutic composition, administered subcutaneously to the patient at 0.001 mL / hour to 100 mL / hour.
  • the therapeutic agents and methods of treatment of the present invention exhibit equivalent or better efficacy compared to once-weekly IV administration.
  • the therapeutic agents and methods of treatment of the present invention reduce clinic visits to Hunter syndrome patients twice or less per month, and show equivalent or better efficacy compared to conventional weekly IV administration.
  • the therapeutic agents and methods of treatment of the present invention can reduce the number of intravenous injections of Hunter syndrome patients.
  • the therapeutic agent and treatment method of the present invention can enhance the treatment convenience of patients with Hunter syndrome who are uncomfortable.
  • the therapeutic agent and treatment method of the present invention improve the therapeutic effect by increasing the drug treatment compliance (Compliance) of Hunter syndrome patients.
  • the therapeutic agents and methods of treatment of the present invention are suitable for the effective injection of iduronate-2-sulfatase consisting of a predetermined amino acid sequence.
  • the present invention can provide a Hunter syndrome treatment agent having improved stability in vivo by including a buffer such as sodium phosphate, L-histidine, etc. in the second composition.
  • a buffer such as sodium phosphate, L-histidine, etc.
  • the present invention can provide a hunter syndrome treatment agent having improved storage and handling stability by including a stabilizer such as polysorbate 20 and arginine in the second composition.
  • the present invention can provide an agent for treating Hunter syndrome with improved absorption in the body by including an absorption enhancer such as hyaluronidase in the second composition.
  • an absorption enhancer such as hyaluronidase in the second composition.
  • FIG 1 shows the concentration of drug (IDS) in blood following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 1.
  • Figure 2 shows the GAG concentration of urine samples following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • Figure 3 shows the GAG concentration of spleen samples following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • FIG. 4 shows the GAG concentration of the heart sample following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • Figure 5 shows the GAG concentration of kidney samples following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • Figure 6 shows the GAG concentration of liver samples following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • FIG. 7 shows the GAG concentration of lung samples following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • Figure 8 shows the GAG concentration of brain samples following IV and SC single administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 2.
  • Figure 9 shows the GAG concentration of kidney samples following repeated administration of IV and SC combination therapy of Hunter Syndrome of Experimental Example 4.
  • Figure 10 shows the GAG concentration of liver samples following repeated IV and SC combination administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 4.
  • Figure 11 shows the GAG concentration of the spleen sample according to repeated IV and SC combination administration of Hunter syndrome treatment agent of Experimental Example 4.
  • FIG. 12 shows the GAG concentration of urine samples following repeated IV and SC combination administration of Hunter Syndrome Therapeutic Agent of Experimental Example 4.
  • the present invention relates to a hunter syndrome treatment agent, and more particularly, by including a first composition to be injected intravenously and a second composition to be injected subcutaneously, while reducing the hospital inpatients of Hunter syndrome patients twice or less per month
  • the present invention relates to a hunter syndrome agent that exhibits the same or more efficacy as compared to a single IV administration, and can increase the patient's compliance with the drug treatment and improve the welfare and convenience of the patient compared to the existing treatment and treatment method.
  • the present invention relates to a Hunter syndrome treatment agent comprising a first composition injected intravenously and a second composition injected subcutaneously, and a method for treating Hunter syndrome in combination with intravenous injection of the first composition and subcutaneous injection of the second composition.
  • Therapeutic agents of the present invention include a first composition injected intravenously and a second composition injected subcutaneously.
  • the first composition is a composition for intravenous injection.
  • Intravenous composition refers to a sterile composition in which a liquid drug is injected directly into a vein.
  • injectable compositions include all compositions that can be used in the manufacture of conventional injectables, and include, but are not limited to, aqueous injectables, non-aqueous injectables, suspension injectables, lyophilized injectables and the like, depending on the preparation.
  • the first composition is injected intravenously once every two months to twice a month.
  • the interval between the previous and next intravenous injections is one month or so.
  • the interval between intravenous injections may be, for example, 25 days, 26 days, 27 days, 28 days, 29 days, 30 days, 31 days, 32 days, or 33 days, depending on the condition of the patient or the treatment conditions.
  • the first composition contains an active ingredient having a therapeutic effect on Hunter syndrome.
  • the first composition may be used as an active ingredient of iduronate-2-sulfatase (Iduronate-2-sulfatase, IDS or I2S).
  • IDS of the invention includes, for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 2.
  • the 59th cysteine (Cysteine, Cys) of the protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 is replaced with formylglycine (FGly).
  • IDS includes proteins in which some amino acid insertions, deletions, substitutions, etc. have occurred in a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 2, as long as they maintain Hunter syndrome therapeutic activity.
  • IDS may be a protein derived from an animal including a human, or may be a recombinant protein.
  • IDS can be a mixture of two or more proteins.
  • it may be a mixture of a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
  • the protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 is 35% or less (molar ratio) and the protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is 65% or more, 70% or more, 75% or more or 80% or more (each molar ratio) It may be a mixture.
  • the protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 2 has 2.0 to 4.0 moles, preferably 2.3 to 3.5 moles, more preferably 2.5 to 3.0 moles of Mannose-6-Phosphate (M6P) per mole.
  • M6P Mannose-6-Phosphate
  • the first composition may contain various inactive ingredients required for the intravenous composition in addition to the active ingredient (active ingredient).
  • buffers e.g. sodium phosphate and L-histidine
  • carbohydrates e.g. glucose, mannose, sucrose or dextran
  • stabilizers e.g. sodium bisulfite, sub- Sodium sulfate or ascorbic acid, polysorbate 20 and arginine
  • antioxidants e.g. sodium bisulfite, sub- Sodium sulfate or ascorbic acid, polysorbate 20 and arginine
  • bacteriostatic agents e.g. sodium bisulfite, sub- Sodium sulfate or ascorbic acid, polysorbate 20 and arginine
  • bacteriostatic agents e.g. sodium bisulfite, sub- Sodium sulfate or ascorbic acid, polysorbate 20 and arginine
  • bacteriostatic agents e.g. sodium bisulfite, sub- Sodium sulfate or ascorbic acid, polysorbate 20 and arginine
  • chelating agents such as EDTA or glut
  • the first composition may comprise a liquid suitable for intravenous injection.
  • liquids may be, but are not limited to, solvents or dispersion media including water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycols, etc.), mixtures thereof, and / or vegetable oils. More preferably, saline, Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) containing triethanol amine or sterile water for injection, isotonic solution such as 10% ethanol, 40% propylene glycol and 5% dextrose, etc. Can be used.
  • PBS phosphate buffered saline
  • Other liquids suitable for intravenous injections may also be referred to as described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995.
  • the second composition is a composition for subcutaneous injection.
  • Subcutaneous injection composition refers to a sterile composition in which a liquid drug is injected into the loose connective tissue under the dermis to be absorbed and acted through capillaries.
  • the second composition is injected subcutaneously once to seven times a week.
  • Once to 7 times a week means that the administration is divided once to 7 times a week at regular intervals. For example, twice a week can be Monday and Thursday, Tuesday and Friday, Wednesday and Saturday, Thursday and Sunday, Friday and Monday, Saturday and Tuesday, Sunday and Wednesday. Also, for example, three times a week can be Monday and Wednesday and Friday, Tuesday and Thursday and Saturday, Wednesday and Friday and Sunday, Thursday and Saturday and Monday, Friday and Sunday and Tuesday, Saturday and Monday and Wednesday.
  • the second composition can be prepared by basically including the same or similar components as the first composition (eg, an active ingredient (active ingredient) and an inactive ingredient). These components can be changed and used as needed.
  • the second composition may comprise a liquid suitable for subcutaneous injection.
  • a liquid may be the same as or similar to the liquid included in the first composition, and may be changed as necessary.
  • the second composition may comprise sodium phosphate and L-histidine (20 mM, pH 6.0) as buffers.
  • the addition of a buffer may contribute to the stability of the active pharmaceutical ingredient (API) in vivo even with a brief pH change.
  • the second composition may comprise Polysorbate 20 and Arginine as stabilizers, and the concentration of Polysorbate 20 may be approximately 0.05 to 0.22 mg / mL.
  • Arginine may act as a stabilizer and solubilizer, in addition to a buffer.
  • the second composition may include hyaluronidase as an absorption enhancer, which may enhance the absorption rate of the active ingredient in the body.
  • the second composition may comprise saline, the concentration of sodium chloride may be 2% or less, and the acidity (pH) may be 3-8.
  • the order of injection of the first composition and the second composition may inject the first composition and inject the second composition or inject the second composition and inject the first composition.
  • intravenous injections may be administered at week 1 and subcutaneous injections at weeks 2-4, subcutaneous injections at week 1, intravenous injections at week 2 and subcutaneous injections at week 3-4.
  • Subcutaneous injections at week 1-2, intravenous injections at week 3, subcutaneous injections at week 4, subcutaneous injections at week 1-3 and intravenous injections at week 4 have.
  • the first composition may vary the effective dose (weight of the active ingredient administered in 1 kg body weight, the unit is mg / kg or mpk) depending on the extent of the disease, but usually from 0.05 mg / kg to 20 mg / week kg (e.g., 0.1 mg / kg to 5 mg / kg per week, 0.5 mg / kg to 2 mg / kg per week or 0.5 mg / kg to 1 mg / kg per week, etc.) According to an embodiment, it may be administered at an effective dose of 0.5 mg / kg per week.
  • the second composition may vary in effective dosage depending on the severity of the disease, but typically ranges from 0.1 mg / kg to 40 mg / kg per week (eg, 0.2 mg / kg to 20 mg / kg per week, 0.5 mg / kg to 10 per week) mg / kg or an effective dose of 0.5 mg / kg to 5 mg / kg per week, etc., and according to one more specific embodiment, an effective dose of 1 mg / kg to 5 mg / kg per week (eg, 2.5 mg) / kg to 5 mg / kg effective dose).
  • the single dose volume of the second composition may be 2 mL / site or less (eg 1 mL / site or less) and the IDS concentration may be 1 to 300 mg / mL.
  • the weekly dosage of the second composition may be such that the IDS concentration in the patient's serum is from 10 to 10,000 ng / mL within 24 hours after administration, with an average maximum serum concentration (C max ) of 1.5 ⁇ g / mL or greater. It may also be such that the area under the concentration-time curve (AUC) is 200 to 1,000 min * ⁇ g / mL or more.
  • Administration of the second composition causes IDS to be delivered to a tissue selected from the group consisting of muscle, skin, liver, kidney, spleen, joint, bone, lung, airway, tongue, upper respiratory tract, eyes, ears, connective tissue and heart. Or increase the IDS concentration in the tissue.
  • Administration of the second composition can cause the activity of IDS in the tissue to be increased by at least 1-10-fold or more than that of the control, the increased activity being between 10 and 600 nmol / hr / mg or Or more, and the increased activity may be 10 to 95% or more of normal IDS activity.
  • the administration of the second composition is characterized by the fact that the concentration of GAG in serum, plasma, urine and the tissue is 10 to 100 of the difference in GAG concentration between the control group (pre-administration or non-administration) and the normal group (normal tissue not affected by Hunter syndrome). Reduce the size of the liver or spleen by 10 to 100% of the size difference between the control group (pre-dose or unadministered) and the normal group (normal tissue not affected by Hunter syndrome). Can be.
  • Administration of the second composition can cause the results of the 6-minute walking test to improve 10-250 meters or more over the control (pre- or no-administration), and also control (pre-administration or non-administration) 10 to 1,000% or more.
  • IV or I.V means intravenous injection.
  • SC or S.C means subcutaneous injection.
  • PK stands for pharmacokinetics.
  • PD stands for pharmacodynamics.
  • WT means wild-type and KO means IDS knock-out.
  • Pharmacokinetic analyzes such as AUC and bioavailability were performed by measuring blood drug (IDS) concentrations after a single administration of IV and SC compositions to mice. 6-8 week old male mice were used.
  • the experimental design is summarized in Table 1.
  • mice 72 normal mice were divided into four groups, one group was given intravenously with 5 mg / kg, which was 10 times the intravenous (IV) clinical dose (0.5 mg / kg), and the other three groups.
  • IV intravenous
  • the serum IDS concentration serum concentration
  • FIG. PK parameter analysis was used for Phoenix TM WinNonlin r (ver. 6.4 , Pharsight) / NCA (Non Compartmental Analysis). The pharmacokinetic analysis results are summarized in Table 2.
  • IDS reached the highest blood concentration (Cmax, ⁇ g / mL) within 1 hour at the time of SC administration.
  • the half-life (T 1/2 , hr) for IV administration was 1.80 hr in the terminal phase, whereas the half-life for SC administration increased to 5.25-6.89 hr.
  • Mean retention time (MRT, hr) was 0.801 hr in the IV administration group, it can be seen that increased to 7.29-10.0 hr in the SC administration group.
  • IV administration C 0 , ⁇ g / mL
  • the C max and AUC INF values which show the exposure of the drug in the SC administration, were dose-dependently increased. However, in the 20 mg / kg group, the increase was slightly larger than 5, 10 mg / kg.
  • the AUC% _Extrap value was 0.969-11.0% in all dose groups.
  • Bioavailability (BA,%) values at SC administration were 22.0%, 19.9%, and 27.9% at 5, 10, and 20 mg / kg, respectively. Overall, the BA value was found to be about 20% when compared to IV administration. Therefore, the administration of SC in an amount of about 5 times (2.5 mg / kg) of the IV clinical dose can be expected to be similar to the treatment effect with IV administration.
  • GAG was applied at 2.5 mg / kg of SC for 4 weeks after single administration of IV and SC injection in rats. The concentration reduction effect was compared.
  • Urine samples were taken on the last day of two weeks (Day 14) and the last day of four weeks (Day 28) on the day of dosing (Day 0). On the last day of week 4 (Day 28), tissue (liver, brain, heart, kidney, spleen and lung) samples were taken to determine GAG concentrations. Urine samples were taken once for 3 days prior to drug administration for comparison. Pharmacodynamic experiment designs are summarized in Table 3.
  • IDS intravenous vials are 2.0 mg / mL solutions containing 6.0 mg of IDS enzyme in a 3.0 mL dose. This medicine is disposable.
  • the recommended dose for patients is 0.5 mg / kg body weight, which is administered intravenously once a week in a hospital.
  • the dose corresponding to the patient's weight should be diluted intravenously with 100 mL of 0.9% sodium chloride water for injection.
  • the total dose should be administered slowly over 1 to 3 hours. Infusion-related reactions can prolong the infusion time. However, the infusion time should not exceed 8 hours.
  • the initial infusion rate should be 8 mL / hour, and if no toxicity is observed, the infusion rate can be increased by 8 mL / hour in 15 minute intervals to give the total dose within the expected time. However, doctors and nurses are instructed not to exceed the infusion rate of 100 mL / hour.
  • Subcutaneous injections are usually administered at a relatively short volume at a short time, but with continuous subcutaneous injection (continuous SC or SC infusion) when the drug is limited in concentrating the concentration of the drug to reduce the total volume of the drug. It may be administered. If it was developed as an intravenous injection and then to be developed as a subcutaneous injection as in the present invention, it is necessary to clearly identify the method of administering the subcutaneous injection in a sustained form. According to the present invention, when administered subcutaneously, it may be administered in a volume of 2 mL / site or less, and according to a more specific embodiment, it may be administered in a volume of 1 mL / site or less.
  • the effective dose of IV is 0.5 mg / kg
  • the effective dose of SC is 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 2.5 mg / kg or 5
  • IV, SC and IV and SC combinations were administered to mice in mg / kg according to the experimental design in Table 11 below.
  • Table 11 when the effective dose of both IV and SC is 0 mg / kg, it means a control group administered with saline only.
  • a total of eight repeated IV administrations, repeated SC administrations, or IV / SC combinations were administered at weekly intervals, three days before the first administration, 14 days from the first administration, 28 days and 56 days.
  • Urine samples were taken on day 1 and tissue samples were taken on day 56 (D56) from the day of initial dosing to compare the effect of GAG concentration reduction.
  • the Hunter syndrome treatment was coadministered with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and SC dose of 2.5 mg / kg effective dose (“0.5 IV 2.5 in Table 12 and FIG. 9).
  • SC ”
  • Concentrations were found to be comparable to, or rather lower than, the IV administration at an effective dose of 0.5 mg / kg (“0.5 IV” in Table 12 and FIG. 9).
  • the Hunter syndrome treatment agent was co-administered with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and an SC dose of 0.5 mg / kg effective dose (“0.5 IV 0.5 in Table 13 and FIG. 10. SC ”), when administering a Hunter Syndrome treatment in combination with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and an SC dose of 1 mg / kg effective dose (“ 0.5 IV 1.0 SC ”in Table 13 and FIG. 10), effective dose 0.5
  • IV / mg / kg effective dose of 2.5 mg / kg of SC was administered in combination with Hunter syndrome treatment (“0.5 IV 2.5 SC” in Table 13 and FIG.
  • the Hunter syndrome treatment was administered in combination with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and SC dose of 1 mg / kg effective dose (“0.5 IV 1.0 in Table 14 and FIG. 11”).
  • SC when administering a Hunter Syndrome treatment in combination with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and an SC dose of 2.5 mg / kg effective dose (“ 0.5 IV 2.5 SC ”in Table 14 and FIG. 11) and an effective dose of 0.5
  • the IV / mg dose of mg / kg and the SC dose of 5 mg / kg are administered in combination with the Hunter syndrome treatment (“0.5 IV 5.0 SC” in Table 14 and FIG. 11)
  • the GAG concentration of the spleen is 0.5 mg / kg. Only repeated IV administration of kg (“0.5 IV” in Table 14 and FIG. 11) was found to be comparable or even lower.
  • the Hunter syndrome treatment was administered in combination with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and SC dose of 1 mg / kg effective dose (“0.5IV 1.0 in Table 15 and FIG. 12. SC ”), when administering a Hunter Syndrome treatment in combination with an IV dose of 0.5 mg / kg effective dose and an SC dose of 2.5 mg / kg effective dose (“ 0.5IV 2.5SC ”in Table 15 and FIG. 12) and an effective dose of 0.5 GAG of urine in both Day14, Day28 and Day56 when IV / mg dose of mg / kg and SC dose of 5 mg / kg were administered in combination with the Hunter syndrome treatment (“0.5IV 5.0SC” in Table 15 and FIG. 12). Concentrations were found to be comparable to or rather lower than the repeated IV administration of an effective dose of 0.5 mg / kg (0.5IV in Table 15 and FIG. 12).
  • the IV / SC combination administration method according to the present invention in particular, the IV dose of effective dose 0.5 mg / kg and the SC of effective dose 2.5 mg / kg to 5 mg / kg It can be seen that the method of co-administering a hunter syndrome treatment agent by administration shows a Hunter syndrome treatment effect equivalent to or higher than that of the conventional IV administration (IV administration every 7 days).
  • the IV / SC combination therapy and the method of co-administration according to the present invention during the IV administration in the existing once-weekly IV administration method that requires the patient's weekly hospital visit and takes more than 3-4 hours once
  • SC which can be administered directly by the patient's caregiver at home
  • the patient has to visit the hospital at a much less frequent frequency than the previous week. Since there is no filtering problem, the patient's compliance with medication can be significantly improved, and the drug itself is comparable to or better than the treatment effect of once-weekly IV administration, so that Hunter syndrome can be treated more effectively than conventional treatment. .
  • Hunter syndrome active agent that can be applied to IV / SC combination therapy and treatment method according to an embodiment of the present invention, for example, may include SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2.

Abstract

본 발명은 헌터증후군 치료제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 정맥 주사되는 제1 조성물 및 피하 주사되는 제2 조성물을 포함함으로써, 헌터증후군 환자의 병원 내방을 월 2회 또는 그 이하로 줄이면서도 기존의 주1회 IV 투여와 비교하여 동등 이상의 약효를 나타내며, 기존 치료제 및 치료방법 대비 환자의 약물 치료 순응도를 높이고 환자의 복지 및 편의 증진이 가능한 헌터증후군 치료제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 IV/SC 병용 투여 방법은, 환자의 매주 병원 내방이 필요한 기존의 주1회 IV 투여 방법에서, IV 투여 중 소정의 횟수만큼을 환자의 보호자가 집에서 직접 투여할 수 있는 SC 투여로 대체하여, 기존의 주1회 보다 적은 빈도로 환자가 병원에 내방하면서도, 기존의 주1회 IV 투여의 치료 효과와 대등하거나 그보다 우수한 치료 효과를 나타낸다. 이는, SC 투여에 의한 치료 효과가 IV 투여에 의한 치료 효과보다 우수하지 않을 것이라는 기존의 통념과 배치되는 것으로써, 본 발명은 기존의 기술에 비해 헌터증후군 치료 효과가 획기적으로 개선된 치료제 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

헌터증후군 치료제 및 치료방법
본 발명은 헌터증후군 치료제 및 이를 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
헌터증후군 또는 제2형 점액다당질증(Mucopolysaccharidosis type II)은 이듀로네이트-2-설파타제(Iduronate-2-sulfatase, IDS)의 결핍으로 인해 글리코스아미노글리칸(Glycosaminoglycan, GAG)과 같은 뮤코다당체가 분해되지 못하여 리소좀 내에 축적되는 리소좀 축적질환(Lysosomal storage diseases, LSD) 중 하나이다. GAG는 신체의 모든 세포 내에 축적되어 여러 가지 증상을 초래하는데, 그러한 증상에는 두드러진 얼굴 모습, 큰 머리, 간이나 비장의 비대로 인한 복부 팽만 등이 포함되며, 청력 상실, 심장판막질환, 폐쇄성 호흡기질환, 수면무호흡 등도 동반한다. 또한, 관절운동에도 제한이 올 수 있으며 중추신경계의 침범으로 신경계 증상과 발달 지연이 초래될 수 있다. 헌터증후군은 162,000명당 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있으며, X 염색체와 연관된 열성(X-linked recessive) 양식으로 유전되어 환자뿐만 아니라 가족에게 큰 고통을 주고 있다.
지금까지 헌터증후군을 치료하기 위하여, 골수 이식방법, 효소 보충방법 및 유전자 요법 등이 다양하게 시도되어 왔다. 골수 이식방법은 증상은 현저히 개선되지만 환자와 조직적합항원(HLA, human leukocyte antigen)이 맞는 대상을 구하기 어렵고, HLA 부적합 공여자의 수술 전후의 사망률이 높은 단점이 있다. 유전자 요법은 정상적인 IDS 유전자를 아데노바이러스나 레트로바이러스 등의 바이러스 또는 비바이러스성 벡터를 이용하여 체내로 주입하는 방법으로, 현재 실험적인 수준에 머물고 있을 뿐, 임상적으로 사용되고 있지는 못하다.
현재 가장 널리 사용되고 있는 치료 방법은, 재조합 IDS 효소를 환자에게 투여하는 효소보충방법(enzyme replacement therapy, ERT)인데, 통상 주 1회 환자가 병원을 내방하여 전문 의료진에 의해 정맥 주사로 투여하며 1회 투여시 3-4시간 또는 그 이상이 소요된다.
헌터증후군 환자는 관절계의 이상으로 인해 물체를 잡기 어려워지거나 보행 장애가 생기거나, 신경계의 이상으로 인해 발달장애, 인지장애, 행동문제 등이 나타나는 경우가 많아 일상적인 생활에 커다란 제약이 따르는데, 잦은 병원 내방과 오랜 치료시간이 수반되는 종래의 정맥 주사 치료는 환자와 보호자에게 삶의 질 저하를 야기하고, 더욱 중요하게는 그로 인해 약물치료 순응도(compliance)가 낮아짐으로써 치료효과가 현저히 떨어지는 문제점이 있다. 1주일에 1회 정맥 주사로 IDS를 보충해주는 종래 치료 방법의 특성상 환자 체내의 IDS 농도는 정맥 주사 직후에 가장 높았다가 시간이 지나면서 점점 낮아지게 되고 그에 따라 체내 GAG 농도가 다시 높아지게 된다. GAG 농도가 높아지는 것은 증상의 심각한 악화를 초래하며, 통상 헌터증후군 증상의 중증도가 매우 높고 비가역적인 점을 감안하면, 이렇게 환자가 적절한 치료시기를 놓칠 경우 그로 인한 증상의 악화는 매우 치명적일 수 있으며 환자의 기대수명을 크게 단축시킬 수 있다.
이상 살핀 바와 같이 헌터증후군의 치료를 위한 종래의 치료 방법인 IDS의 정맥 주사 투여는 환자의 약물치료 순응도 저하로 인해 치료효과가 크게 제한되고 환자의 기대수명이 크게 단축될 수 있는 문제점이 있어, 이를 극복할 수 있는 새로운 제제 및 치료 방법에 대한 수요가 절실한 상황이다.
본 발명은 환자의 치료 편의 증진이 가능한 헌터증후군 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 환자의 약물 치료 순응도를 높일 수 있는 헌터증후군 치료제를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
1. 정맥 주사되는 제1 조성물 및 피하 주사되는 제2 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
2. 위 1에 있어서, 상기 제 1 조성물은 2개월에 1회 내지 1개월에 2회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 헌터증후군 치료제.
3. 위 1에 있어서, 상기 제 1 조성물은 1개월에 1회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료제.
4. 위 1에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 월의 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료제.
5. 위 1에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 2개월 중 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 당해 2개월의 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료제.
6. 위 1에 있어서, 제1 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료제.
7. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료제.
8. 위 1에 있어서, 제1 조성물은 주당 0.05 mg/kg 내지 20 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
9. 위 1에 있어서, 제1 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
10. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
11. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 주당 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
12. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 완충제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
13. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20) 및 아르기닌(Arginine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
14. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 히알루로니다아제(Hyaluronidase)인 흡수 증진제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
15. 제1 조성물을 정맥 주사하는 단계 및 제2 조성물을 피하 주사하는 단계를 포함하는 헌터증후군 치료 방법.
16. 위 15에 있어서, 상기 제 1 조성물은 2개월에 1회 내지 1개월에 2회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
17. 위 15에 있어서, 상기 제 1 조성물은 1개월에 1회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
18. 위 15에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 월의 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
19. 위 15에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 2개월 중 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 당해 2개월의 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
20. 위 15에 있어서, 제1 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
21. 위 15에 있어서, 제2 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
22. 위 15에 있어서, 제1 조성물은 주당 0.05 mg/kg 내지 20 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
23. 위 15에 있어서, 제1 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
24. 위 15에 있어서, 제2 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
25. 위 15에 있어서, 제2 조성물은 주당 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
26. 환자에게 피하로 0.001 mL/hour 내지 100 mL/hour로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
본 발명의 치료제 및 치료 방법은 주1회 IV 투여와 비교하여 동등 이상의 약효를 나타낸다.
본 발명의 치료제 및 치료방법은 헌터증후군 환자의 병원 내방을 월 2회 또는 그 이하로 줄이면서도 기존의 주1회 IV 투여와 비교하여 동등 이상의 약효를 나타낸다.
본 발명의 치료제 및 치료방법은 헌터증후군 환자의 정맥 주사 횟수를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 치료제 및 치료방법은 내원이 불편한 헌터증후군 환자의 치료 편의를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 치료제 및 치료방법은 헌터증후군 환자의 약물 치료 순응도(Compliance)를 높여 치료 효과를 개선시킨다.
본 발명의 치료제 및 치료방법은 소정의 아미노산 서열로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 효과적으로 주사하기에 적합하다.
본 발명은 제2 조성물에 인산나트륨, L-히스티딘 등의 완충제를 포함함으로써 생체 내 안정성이 향상된 헌터증후군 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명은 제2 조성물에 폴리소르베이트 20, 아르기닌 등의 안정화제를 포함함으로써 보관 및 취급 안정성이 개선된 헌터증후군 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명은 제2 조성물에 히알루로니다아제 등의 흡수 증진제를 포함함으로써 체내 흡수율이 향상된 헌터증후군 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 실험예 1의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 혈중 약물 (IDS)의 농도를 나타낸다.
도 2는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 소변 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 3은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 비장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 4는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 심장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 5는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 신장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 6은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 간 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 7은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 폐 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 8은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 뇌 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 9는 실험예 4의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 병용 반복 투여에 따른 신장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 10은 실험예 4의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 병용 반복 투여에 따른 간 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 11은 실험예 4의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 병용 반복 투여에 따른 비장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 12는 실험예 4의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 병용 반복 투여에 따른 소변 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
본 발명은 헌터증후군 치료제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 정맥 주사되는 제1 조성물 및 피하 주사되는 제2 조성물을 포함함으로써, 헌터증후군 환자의 병원 내방을 월 2회 또는 그 이하로 줄이면서도 기존의 주1회 IV 투여와 비교하여 동등 이상의 약효를 나타내며, 기존 치료제 및 치료방법 대비 환자의 약물 치료 순응도를 높이고 환자의 복지 및 편의 증진이 가능한 헌터증후군 치료제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 IV/SC 병용 투여 방법은, 환자의 매주 병원 내방이 필요한 기존의 주1회 IV 투여 방법에서, IV 투여 중 소정의 횟수만큼을 환자의 보호자가 집에서 직접 투여할 수 있는 SC 투여로 대체하여, 기존의 주1회 IV 투여 방법보다 적은 빈도로 환자가 병원에 내방하면서도, 기존의 주1회 IV 투여의 치료 효과와 대등하거나 그보다 우수한 치료 효과를 나타낸다. 이는, SC 투여에 의한 치료 효과가 IV 투여에 의한 치료 효과보다 우수하지 않을 것이라는 기존의 통념과 배치되는 것으로써, 본 발명은 기존의 기술에 비해 헌터증후군 치료 효과가 획기적으로 개선된 치료제 및 치료 방법에 관한 것이다.
정맥 주사되는 제1 조성물 및 피하 주사되는 제2 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제 및 제1 조성물의 정맥주사와 제 2 조성물의 피하주사를 병용 투여하는 헌터증후군 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 치료제는 정맥 주사되는 제1 조성물 및 피하 주사되는 제2 조성물을 포함한다.
제1 조성물은 정맥 주사용 조성물이다. 정맥 주사용 조성물이란 액상의 약물이 정맥에 직접 주입되어 작용하도록 하는 무균 조성물을 의미한다. 주사용 조성물은 통상적인 주사제 제조에 사용될 수 있는 모든 조성물을 포함하며, 조제법에 따라 수성 주사제, 비수성 주사제, 현탁 주사제, 동결 건조 주사제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
제1 조성물은 2개월에 1회 내지 1개월에 2회 정맥 주사된다.
월 1회는 이전 정맥 주사와 그 다음 정맥 주사의 간격이 1개월 또는 그 정도임을 의미한다. 예컨대 환자의 상태나 치료 여건 등에 따라 정맥 주사들 사이의 간격이 예컨대 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일 또는 33일일 수 있다.
제1 조성물은 헌터증후군 치료 효과가 있는 유효성분을 포함한다.
제1 조성물은 이듀로네이트-2-설파타아제(Iduronate-2-sulfatase, IDS 또는 I2S)가 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 IDS는 예컨대, 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질을 포함한다. 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질의 59번째 시스테인(Cysteine, Cys)이 포르밀글리신(Formylglycine, FGly)으로 치환된 것이다.
IDS는 헌터증후군 치료 활성을 유지하는 한, 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질에서 일부 아미노산의 삽입, 결실, 치환 등이 일어난 단백질을 포함한다.
IDS는 인간을 비롯한 동물에서 유래한 단백질일 수도 있고, 재조합 된 단백질일 수도 있다.
IDS는 2 종 이상의 단백질의 혼합물일 수 있다. 예컨대 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질 및 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질의 혼합물일 수 있다. 또한, 예컨대 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질이 35% 이하 (몰비)이고 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질이 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상 또는 80% 이상 (각각 몰비)인 혼합물일 수 있다.
서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질이 65% 이상 (몰비) 포함되면 헌터증후군 치료 효과가 개선된다.
서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 1몰 당 2.0 내지 4.0몰, 바람직하게는 2.3 내지 3.5몰, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.0몰의 만노스-6-포스페이트(Mannose-6-Phosphate, M6P)를 가질 수 있다. M6P는 IDS의 세포 내로의 흡수 및 리소좀 타겟팅에 기여하므로 M6P 함량이 높은 경우에는 리소좀 내에 축적된 글리코스아미노글리칸을 효과적으로 분해할 수 있다.
제1 조성물은 유효성분(활성성분)이외에 정맥 주사용 조성물에 필요한 다양한 비활성성분을 포함할 수 있다.
예컨대, 완충제(예컨대, 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine)), 카보하이드레이트(예컨대, 글루코스, 만노즈, 슈크로즈 또는 덱스트란), 안정화제(예컨대, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산, 폴리소르베이트 20 및 아르기닌), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예컨대, EDTA 또는 글루타치온), 아쥬반트(예컨대, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 및/또는 보존제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올)가 추가로 포함될 수 있다. 또한, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 및 티메로살 등을 포함하는 다양한 항균제 및 항진균제가 추가로 포함될 수 있다.
제1 조성물은 정맥 주사에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 이러한 액체는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 보다 바람직하게는, 식염수, 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등이 사용될 수 있다. 또한, 정맥 주사에 적합한 그 밖의 액체 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
제2 조성물은 피하 주사용 조성물이다. 피하 주사용 조성물이란 액상의 약물이 진피아래의 소성결합조직(loose connective tissue)속으로 주입되어 모세혈관을 통해 흡수되어 작용하도록 하는 무균 조성물을 의미한다.
제2 조성물은 주 1회 내지 7회 피하 주사된다.
주 1회 내지 7회는, 일정한 간격으로 주 1회 내지 7회 나누어 투여하는 것을 의미한다. 예컨대, 주 2회는 월요일과 목요일, 화요일과 금요일, 수요일과 토요일, 목요일과 일요일, 금요일과 월요일, 토요일과 화요일, 일요일과 수요일일 수 있다. 또한, 예컨대, 주 3회는 월요일과 수요일과 금요일, 화요일과 목요일과 토요일, 수요일과 금요일과 일요일, 목요일과 토요일과 월요일, 금요일과 일요일과 화요일, 토요일과 월요일과 수요일일 수 있다.
제2 조성물은, 기본적으로 제1 조성물과 동일하거나 유사한 성분(예컨대, 유효성분(활성성분) 및 비활성성분)을 포함하여 제조할 수 있다. 이러한 성분은 필요에 따라 변경하여 사용할 수 있다.
제2 조성물은 피하 주사에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 이러한 액체는 제1 조성물에 포함된 액체와 동일하거나 유사할 수 있으며, 필요에 따라 변경하여 사용할 수 있다.
제2 조성물은 완충제(buffer)로서 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine, 20 mM, pH6.0)을 포함할 수 있다. 완충제(buffer)의 첨가는, 순간적인 pH 변화에도 유효성분(Active pharmaceutical ingredient, API)이 생체내에서 안정할 수 있도록 기여할 수 있다.
제2 조성물은 안정화제로서 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20) 및 아르기닌(Arginine)을 포함할 수 있고, 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20)의 농도는 대략 0.05 내지 0.22 mg/mL일 수 있다.
아르기닌은 완충제(buffer) 역할 이외에도, 안정화제(stabilizer) 역할 및 용해화제(solubilizer) 역할을 할 수 있다.
제2 조성물은 흡수 증진제로서 히알루로니다아제(Hyaluronidase)를 포함할 수 있으며, 이는 유효성분의 체내 흡수율을 증진시킬 수 있다.
제2 조성물은 식염수를 포함할 수 있으며, 염화나트륨의 농도는 2% 또는 그 이하일 수 있고, 산성도(pH)는 3 내지 8일 수 있다.
제1 조성물과 제2 조성물의 주사 순서는 제1 조성물을 주사하고 제2 조성물을 주사할 수도 있고 제2 조성물을 주사하고 제1 조성물을 주사할 수도 있다. 예컨대, 1주차에 정맥 주사를 투여하고 2-4주차에 피하 주사를 투여할 수도 있고, 1주차에 피하 주사를 투여하고 2주차에 정맥 주사를 투여하고 3-4주차에 피하 주사를 투여할 수도 있고, 1-2주차에 피하 주사를 투여하고 3주차에 정맥 주사를 투여하고 4주차에 피하 주사를 투여할 수도 있고, 1-3주차에 피하 주사를 투여하고 4주차에 정맥 주사를 투여할 수도 있다.
제1 조성물은 질환의 정도에 따라 유효용량(치료대상 체중 1 kg 당 투여되는 유효성분의 중량, 단위는 mg/kg 또는 mpk)을 달리할 수 있으나, 통상적으로 주당 0.05 mg/kg 내지 20 mg/kg (예컨대, 주당 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 주당 0.5 mg/kg 내지 2 mg/kg 또는 주당 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg 등)의 유효용량으로 투여될 수 있고, 보다 구체적인 일 실시예에 따르면 주당 0.5 mg/kg의 유효용량으로 투여될 수 있다.
제2 조성물은 질환의 정도에 따라 유효용량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 주당 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg (예컨대, 주당 0.2 mg/kg 내지 20 mg/kg, 주당 0.5 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 주당 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg 등)의 유효용량으로 투여될 수 있고, 보다 구체적인 일 실시예에 따르면 주당 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유효용량 (예컨대, 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유효용량)으로 투여될 수 있다. 또한, 제2 조성물의 1회 투여 부피는 2 mL/site 또는 그 이하 (예컨대 1 mL/site 또는 그 이하)일 수 있고, IDS 농도는 1 내지 300 mg/mL일 수 있다.
제2 조성물의 주당 투여량은 환자의 혈청 내 IDS 농도가 투여 후 24시간 이내에 10 내지 10,000 ng/mL이 되게 하는 것일 수 있고, 평균최대혈청농도(Cmax)가 1.5 ㎍/mL 또는 그 이상이 되게 하는 것일 수 있으며, 또한 혈중농도-시간곡선하면적(Area under the concentration-time curve, AUC)이 200 내지 1,000 min*㎍/mL 또는 그 이상이 되게 하는 것일 수 있다.
제2 조성물의 투여는 근육, 피부, 간, 신장, 비장, 관절, 뼈, 폐, 기도, 혀, 상부 호흡기, 눈, 귀, 결합조직 및 심장으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조직으로 IDS가 전달되게 하거나, 상기 조직에서 IDS 농도가 높아지게 할 수 있다. 제2 조성물의 투여는 상기 조직에서 IDS의 활성이 대조군의 최소한 1 내지 10배(1-10-fold) 또는 그 이상 증가하게 할 수 있으며, 증가된 활성은 10 내지 600 nmol/hr/mg 또는 그 이상일 수 있고, 또한 증가된 활성은 정상 IDS 활성의 10 내지 95 % 또는 그 이상일 수 있다.
제2 조성물의 투여는 혈청, 혈장, 소변 및 상기 조직에서의 GAG 농도가 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)과 정상군(헌터증후군에 걸리지 않은 정상 조직)의 GAG 농도 차이의 10 내지 100 % 만큼 감소하게 할 수 있고, 또한 간 또는 비장의 크기가 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)과 정상군(헌터증후군에 걸리지 않은 정상 조직)의 크기 차이의 10 내지 100 % 만큼 감소하게 할 수 있다.
제2 조성물의 투여는 6분 보행 테스트의 결과가 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)보다 10 내지 250미터 또는 그 이상 향상되게 할 수 있고, 또한 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)보다 10 내지 1,000 % 또는 그 이상 향상되게 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예들은 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 예시한 것들로 한정되는 것은 아니다.
아래 실험예에서 IV 또는 I.V는 정맥 주사(intrveneous injection)를 의미한다. SC 또는 S.C는 피하 주사(subcutaneous injection)을 의미한다. PK는 약동학(pharmacokinetics)을 의미한다. PD는 약역학(pharmacodynamics)을 의미한다. 또한, WT는 wild-type을 의미하고, KO는 IDS knock-out을 의미한다.
실험예 1: IV 및 SC 단회 투여에 따른 헌터증후군 치료제 약동학 연구
IV용 조성물과 SC용 조성물을 쥐에 단회 투여 후 혈중 약물 (IDS) 농도를 측정하여 AUC 및 생체이용율 등의 약동학 분석을 수행하였다. 6-8주령 수컷 생쥐가 사용되었다. 실험 디자인을 표 1에 정리하였다.
단회 투여에 따른 약동학 실험 디자인
Group(start age) Subgroup(3/time point) Route Dosing Regimen (mg/kg) PK time points
WT male(n=72)(6-8 week old) N=18 I.V 5 5min, 30min, 1hr, 3hr, 6hr, 8hr
N=18 S.C 5 1hr, 2hr, 8hr, 12hr, 16hr, 24hr
N=18 S.C 10 1hr, 2hr, 8hr, 12hr, 16hr, 24hr
N=18 S.C 20 1hr, 2hr, 8hr, 12hr, 16hr, 24hr
72마리의 정상 생쥐를 4개의 군으로 나누어, 하나의 군에는 정맥 주사 (IV) 임상 용량 (0.5 mg/kg)의 10배에 해당하는 5 mg/kg를 정맥 주사로 투여하고, 나머지 세 개의 군에는 각각 5, 10, 20 mg/kg를 피하 주사로 투여한 후, 혈중 IDS 농도(serum concentration)를 ELISA를 이용해 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. PK parameter 분석에는 Phoenix™ WinNonlinⓡ (ver. 6.4, Pharsight)/NCA (Non Compartmental Analysis)를 사용하였다. 약동학 분석 결과를 표 2에 정리하였다.
단회 투여에 따른 약동학 분석 결과
약동학 분석항목 (PK parameters) 정맥 주사(IV) 피하 주사(SC)
5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
Cmax (㎍/mL) 66.8 ± 1.57 1.41 ± 0.30 2.90 ± 0.687 8.48 ± 1.27
Cmax / D (kg·㎍/mL/mg) - 0.281 ± 0.06 0.290 ± 0.0687 0.424 ± 0.0636
C0 (㎍/mL) 82.4 ± 1.28 - - -
Clast (㎍/mL) 0.176 ± 0.0187 0.116 ± 0.002 0.113 ± 0.0474 0.393 ± 0.0459
Tmax (hr) - 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00
T1/2 (hr, terminal phase) 1.80 ± 0.218 6.89 ± 0.952 5.25 ± 0.501 5.60 ± 0.567
AUCINF (hr·㎍/mL) 48.2 ± 3.61 10.6 ± 0.958 19.2 ± 4.02 53.9 ± 0.444
AUCINF / D (hr·kg·㎍/mL/mg) - 2.12 ± 0.192 1.92 ± 0.402 2.69 ± 0.0222
AUC%_Extrap (%) 0.969 ± 0.279 11.0 ± 2.24 4.37 ± 1.39 5.94 ± 1.27
Cl (mL/hr/kg) 104.1 ± 7.97 - - -
Vss (mL/kg) 83.3 ± 3.99 - - -
MRTINF (hr) 0.801 ± 0.0235 10.0 ± 1.16 7.29 ± 0.362 7.52 ± 0.765
BA (%) - 22.0 19.9 27.9
위의 표에서 보이는 바와 같이, SC 투여 시 IDS는 1시간 이내의 빠른 속도로 혈중 최고 농도(Cmax, ㎍/mL)에 도달하였다. IV 투여 시 반감기(T1/2, hr)는 terminal phase에서 1.80 hr였던 반면, SC 투여 시 반감기는 5.25 - 6.89 hr로 증가되는 현상을 보였다. 평균 머무름 시간(MRT, hr)은 IV 투여 군에서는 0.801 hr 이었던 반면, SC 투여 군에서는 7.29 - 10.0 hr으로 증가됨을 확인할 수 있다. IV 투여 직후의 농도(C0, ㎍/mL)는 82.4 ㎍/mL로써 투여량(5 mg/kg)의 대부분이 recovery됨을 확인하였다. SC 투여 시 약물의 체내 노출도(exposure)를 보여주는 Cmax 및 AUCINF 값은 용량의존적으로 증가되었다. 단, 20 mg/kg 군에서는 5, 10 mg/kg에 비해 증가 폭이 조금 더 컸다. AUC%_Extrap 값은 모든 투여 군에서 0.969 - 11.0%로 나타났다.
SC 투여 시 생체이용률 (Bioavailability, BA, %) 값은 5, 10, 20 mg/kg에서 각각 22.0%, 19.9%, 27.9%로 나타났으며(IV 5 mg/kg 투여 AUC 기준, Linear PK를 따른다고 가정), 전체적으로 보았을 때, BA값이 IV 투여시와 비교했을 때 약 20 %인 것으로 나타났다. 따라서, IV 임상용량 대비 약 5배(2.5 mg/kg)의 양을 SC로 투여하면 IV 투여시와 치료 효과와 유사할 것으로 예상할 수 있다.
실험예 2: IV 및 SC 단회 투여에 따른 헌터증후군 치료제 약역학 연구
약동학 분석 결과(SC 투여의 BA값이 IV 투여시와 비교했을 때 약 20 %)를 반영하여, SC의 유효용량을 2.5 mg/kg로 하여 쥐에 IV 및 SC 주사로 단회 투여 후 4주동안 GAG 농도 감소 효과를 비교하였다. 소변 샘플은 투여일(Day 0) 기준으로 2주의 마지막 날(Day 14)과 4주의 마지막 날(Day 28)에 채취하였다. 4주의 마지막 날(Day 28)에는 조직(간, 뇌, 심장, 신장, 비장 및 폐) 샘플을 채취하여 GAG 농도를 측정하였다. 소변 샘플은 비교를 위하여 약물 투여 3일 전에도 1회 채취하였다. 약역학 실험 디자인을 표 3에 정리하였다.
단회 투여에 따른 약역학 실험 디자인
Group(start age) Test item Subgroup Route Dosing Regimen (mg/kg)
WT(n=6) Vehicle N=6 S.C -
KO(n=30)(6-8 weeks old) Vehicle N=6 S.C -
헌터증후군 치료제 N=6 S.C 0.5
N=6 S.C 2.5
N=6 S.C 12.5
헌터증후군 치료제 N=6 I.V 0.5
표 3의 실험 디자인에 따른 소변 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 4 및 도 2에 정리하였다.
단회 투여에 따른 소변(urine) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/㎍ of creatinine) P-value Summary
WT (n=6) 0.577 ± 0.155 <0.001 ***
KO (n=6) 1.29 ± 0.0958 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 1.07 ± 0.0975 <0.05 *
2.5 mg/kg (n=6) 0.867 ± 0.101 <0.001 ***
12.5 mg/kg (n=6) 0.815 ± 0.113 <0.001 ***
IV 0.5 mg/kg (n=6) 0.923 ± 0.136 <0.001 ***
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO. One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 3의 실험 디자인에 따른 비장 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 5 및 도 3에 정리하였다.
단회 투여에 따른 비장(spleen) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=6) 1.41 ± 0.121 <0.001 ***
KO (n=6) 8.55 ± 0.619 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 5.88 ± 0.329 <0.001 ***
2.5 mg/kg (n=6) 5.89 ± 0.524 <0.001 ***
12.5 mg/kg (n=6) 4.03 ± 0.362 <0.001 ***
IV 0.5 mg/kg (n=6) 4.80 ± 0.470 <0.001 ***
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO. One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 3의 실험 디자인에 따른 심장 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 6 및 도 4에 정리하였다.
단회 투여에 따른 심장(heart) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=6) 0.390 ± 0.0594 <0.001 ###
KO (n=6) 11.1 ± 0.560 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 10.7 ± 0.799 >0.05 -
2.5 mg/kg (n=6) 6.75 ± 0.405 >0.05 -
12.5 mg/kg (n=6) 3.49 ± 0.212 <0.01 ##
IV 0.5 mg/kg (n=6) 5.96 ± 0.0613 >0.05 -
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기#: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 3의 실험 디자인에 따른 신장 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 7 및 도 5에 정리하였다.
단회 투여에 따른 신장(kidney) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=6) 0.639 ± 0.0593 <0.01 ##
KO (n=6) 25.0 ± 0.957 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 25.9 ± 0.645 >0.05 -
2.5 mg/kg (n=6) 23.8 ± 0.821 >0.05 -
12.5 mg/kg (n=6) 16.4 ± 0.740 >0.05 -
IV 0.5 mg/kg (n=6) 23.5 ± 1.34 >0.05 -
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기#: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 3의 실험 디자인에 따른 간 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 8 및 도 6에 정리하였다.
단회 투여에 따른 간(liver) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=6) 0.676 ± 0.0143 < 0.001 ###
KO (n=6) 50.5 ± 1.19 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 23.7 ± 0.159 > 0.05 -
2.5 mg/kg (n=6) 18.6 ± 0.815 > 0.05 -
12.5 mg/kg (n=6) 10.3 ± 0.799 < 0.01 ##
IV 0.5 mg/kg (n=6) 16.0 ± 0.762 > 0.05 -
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기#: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 3의 실험 디자인에 따른 폐 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 9 및 도 7에 정리하였다.
단회 투여에 따른 폐(lung) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=6) 0.992 ± 0.0951 < 0.001 ###
KO (n=6) 34.4 ± 2.43 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 31.3 ± 2.42 > 0.05 -
2.5 mg/kg (n=6) 28.8 ± 2.10 > 0.05 -
12.5 mg/kg (n=6) 19.2 ± 0.955 < 0.05 #
IV 0.5 mg/kg (n=6) 29.1 ± 2.11 > 0.05 -
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기#: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 3의 실험 디자인에 따른 뇌 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 10 및 도 8에 정리하였다.
단회 투여에 따른 뇌(brain) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28)
Group GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=6) 0.558 ± 0.0369 < 0.001 ***
KO (n=6) 1.27 ± 0.0651 - -
SC 0.5 mg/kg (n=6) 1.27 ± 0.0868 > 0.05 -
2.5 mg/kg (n=6) 1.19 ± 0.0602 > 0.05 -
12.5 mg/kg (n=6) 1.16 ± 0.0756 > 0.05 -
IV 0.5 mg/kg (n=6) 1.12 ± 0.0798 > 0.05 -
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO. One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
위의 표 4 내지 표 10에 나타낸 결과를 종합하였을 때, 본 발명의 헌터증후군 치료제를 피하 주사 (SC) 단회 투여시 전반적으로 dose-dependent한 GAG 감소 효과를 보이는 것을 알 수 있다. 또한, 피하 주사 (SC)로 2.5 mg/kg 투여 시, 정맥 주사 (IV) 임상 용량인 0.5 mg/kg 투여와 비슷한 GAG 감소 효능을 보이는 것을 알 수 있다.
실험예 3: 헌터증후군 치료용 제제의 SC infusion 속도 결정
현재 시판중인 IDS 정맥 주사용 바이알은 용량 3.0mL 중에 IDS 효소를 6.0mg이 들어있는 2.0mg/mL 용액이다. 이 약은 일회용이다. 환자에게 권장량은 체중 kg당 0.5mg으로 일주일에 1회씩 병원에 방문하여 정맥내로 서서히 투여한다. 환자의 체중에 해당하는 용량을 0.9% 염화나트륨 주사용수 100mL에 희석시켜 정맥 주사로 투여하여야 한다. 1~3시간 이상 서서히 총 투여량을 주입하여야 한다. 주입 관련 반응으로 인해 주입 시간이 연장될 수 있다. 그러나 주입시간이 8시간을 초과해서는 안된다. 주입 시작 15분 동안 초기 주입속도는 8mL/hour이어야 하고, 만일 독성이 나타나지 않는다면 총 투여량을 예상 시간 이내에 모두 투여하기 위하여 15분 간격으로 8mL/hour씩 주입속도를 증가시킬 수 있다. 그러나 주입속도가 최대 100mL/hour를 초과할 수 없도록 의사와 간호사들에게 지시하고 있다.
피하 주사는 빠른 시간 내에 비교적 적은 부피를 일시에 투여하는 것이 일반적이나, 약물의 농도를 농축시켜 약물의 전체 부피를 감소시키는 것이 한계가 있는 약물인 경우 지속형 피하 주사(continuous SC 또는 SC infusion)로 투여하는 경우가 있다. 본 발명에서와 같이 정맥 주사제로 개발되었다가 피하주사제로 개발하고자 하는 경우에는 피하주사를 지속형으로 투여할 수 있는 용법을 명확히 확인하여야 한다. 본 발명에 따르면 피하 투여시에는 2 mL/site 또는 그 이하의 부피로 투여할 수 있으며, 보다 구체적인 일 실시예에 따르면 1 mL/site 또는 그 이하의 부피로 투여할 수 있다.
실험예 4: IV 및 SC 병용 반복 투여에 따른 헌터증후군 치료제 약역학 연구
본 발명의 일 실시예에 따른 유효성분인 Idursulfase beta를 사용하고, IV의 유효용량을 0.5 mg/kg로 하고, SC의 유효용량을 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg로 하여 쥐에 IV 반복 투여, SC 반복 투여 및 IV 및 SC 병용 반복 투여를 아래 표 11의 실험 디자인에 따라 실시하였다. 표 11에서 IV 및 SC의 유효용량이 모두 0 mg/kg인 경우는 식염수 (saline)만을 투여한 대조군을 의미한다.
마우스 투여물질 Weekly Dosing Scheme
Day0 Day7 Day14 Day21 Day28 Day35 Day42 Day49
WT Saline IV (0) SC(0) SC(0) SC(0) IV (0) SC(0) SC(0) SC(0)
IDS KO Saline IV (0) SC(0) SC(0) SC(0) IV (0) SC(0) SC(0) SC(0)
Idursulfase beta IV (0.5) SC (0.5) SC (0.5) SC (0.5) IV (0.5) SC (0.5) SC (0.5) SC (0.5)
IV (0.5) SC (1) SC (1) SC (1) IV (0.5) SC (1) SC (1) SC (1)
IV (0.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5) IV (0.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5)
IV (0.5) SC (5) SC (5) SC (5) IV (0.5) SC (5) SC (5) SC (5)
IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5)
SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5) SC (2.5)
Idursulfase IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5) IV (0.5)
*Day0은 첫 번째 투여일을 의미하며, Day7, Day14, Day21, Day28, Day35, Day42 및 Day49는 첫 번째 투여일로부터 7일째, 14일째, 21일째, 28일째, 35일째 및 42일째 되는 날을 의미함*소변 샘플은 Day-3, Day14, Day28 및 Day56에 채취하였으며, Day-3은 최초 투여일로부터 3일 전을 의미함*조직 샘플은 Day56에 채취함*IV 또는 SC는 해당 투여일의 투여 경로 (IV: 정맥주사, SC: 피하주사)를 의미함*IV 또는 SC 뒤의 괄호 안 숫자는 1회 투여시의 헌터증후군 치료제의 유효용량을 의미하며 단위는 mg/kg임*Idursulfase beta는 본 발명의 일 실시예에 따른 유효성분임*Idursulfase는 대조군으로 사용되었음
위의 실험 디자인에 따라 1주일 간격으로 총 8회 IV 반복 투여, SC 반복 투여 또는 IV/SC 병용 반복 투여하였으며, 최초 투여일로부터 3일 전, 최초 투여일로부터 14일째 날, 28일째 날 및 56일째 날에 소변 샘플을 채취하고, 최초 투여일로부터 56일째 날 (D56)에 조직 샘플을 채취하여 GAG 농도 감소 효과를 비교하였다.
표 11의 실험 디자인에 따른 신장 (kidney), 간 (liver) 및 비장 (spleen) 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 12 내지 표 14 및 도 9 내지 도 11에 정리하였다.
병용 투여에 따른 신장 (Kidney) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 56)
마우스 투여물질 투여농도 GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=4) Saline - 0.25±0.25 <0.001 ***
IDS KO(n=4) Saline -　 20.65±0.30 - -
Idursulfase beta 0.5 IV → 0.5 SC 13.66±1.40 <0.05 *
0.5 IV → 1.0 SC 13.98±0.94 <0.05 *
0.5 IV → 2.5 SC 10.86±1.22 <0.01 **
0.5 IV → 5.0 SC 6.61±2.66 <0.001 ***
2.5 SC 14.83±0.90 >0.05 -
0.5 IV 8.01±2.92 <0.001 ***
Idursulfase 0.5 IV 10.47±1.92 <0.001 ***
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기
*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO.
One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 12 및 도 9에 보여지는 바와 같이, 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 2.5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 12 및 도 9에서“0.5 IV 2.5 SC”) 및 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 12 및 도 9에서“0.5 IV 5.0 SC”), 신장의 GAG 농도가 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여만 반복하는 경우 (표 12 및 도 9에서 “0.5 IV”)와 대등하거나 오히려 더 낮은 것으로 나타났다.
병용 투여에 따른 간 (Liver) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 56)
마우스 투여물질 투여농도 GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=4) Saline - 0.94±0.09 <0.001 ***
IDS KO(n=4) Saline -　 30.05±0.65 - -
Idursulfase beta 0.5 IV → 0.5 SC 1.60±0.43 <0.001 ***
0.5 IV → 1.0 SC 1.31±0.38 <0.001 ***
0.5 IV → 2.5 SC 1.58±0.42 <0.001 ***
0.5 IV → 5.0 SC 0.81±0.18 <0.001 ***
2.5 SC 2.75±0.66 <0.001 ***
0.5 IV 0.91±0.17 <0.001 ***
Idursulfase 0.5 IV 1.07±0.21 <0.001 ***
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기
*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO.
One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 13 및 도 10에 보여지는 바와 같이, 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 0.5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 13 및 도 10에서“0.5 IV 0.5 SC”), 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 1 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 13 및 도 10에서“0.5 IV 1.0 SC”), 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 2.5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 13 및 도 10에서“0.5 IV 2.5 SC”) 및 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 13 및 도 10에서“0.5 IV 5.0 SC”), 간의 GAG 농도가 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여만 반복하는 경우 (표 13 및 도 10에서 “0.5 IV”)와 대등하거나 오히려 더 낮은 것으로 나타났다.
병용 투여에 따른 비장 (Spleen) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 56)
마우스 투여물질 투여농도 GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=4) Saline - 0.00±0.00 <0.001 ***
IDS KO(n=4) Saline -　 4.64±0.43 - -
Idursulfase beta 0.5 IV → 0.5 SC 1.20±0.44 <0.001 ***
0.5 IV → 1.0 SC 0.77±0.27 <0.001 ***
0.5 IV → 2.5 SC 0.85±0.53 <0.001 ***
0.5 IV → 5.0 SC 0.45±0.27 <0.001 ***
2.5 SC 1.43±0.15 <0.001 ***
0.5 IV 0.68±0.31 <0.001 ***
Idursulfase 0.5 IV 0.65±0.23 <0.001 ***
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기
*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO.
One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 14 및 도 11에 보여지는 바와 같이, 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 1 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 14 및 도 11에서“0.5 IV 1.0 SC”), 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 2.5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 14 및 도 11에서“0.5 IV 2.5 SC”) 및 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 14 및 도 11에서“0.5 IV 5.0 SC”), 비장의 GAG 농도가 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여만 반복하는 경우 (표 14 및 도 11에서 “0.5 IV”)와 대등하거나 오히려 더 낮은 것으로 나타났다.
위의 표 11의 실험 디자인에 따라 투여 후 Day0, Day14, Day28 및 Day56에 소변 (urine) 샘플을 채취하여 GAG 농도를 측정한 결과를 표 15 및 도 12에 정리하였다.
병용 투여에 따른 소변 (Urine) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 56)
마우스 투여물질 투여농도 GAG (㎍/mg of protein) P-value Summary
WT (n=4) Saline - 0.14±0.02 <0.01 **
IDS KO(n=4) Saline -　 0.49±0.04 - -
Idursulfase beta 0.5 IV → 0.5 SC 0.27±0.06 >0.05 -
0.5 IV → 1.0 SC 0.26±0.07 <0.05 *
0.5 IV → 2.5 SC 0.31±0.06 >0.05 -
0.5 IV → 5.0 SC 0.24±0.02 <0.05 *
2.5 SC 0.39±0.09 >0.05 -
0.5 IV 0.32±0.01 >0.05 -
Idursulfase 0.5 IV 0.25±0.03 <0.05 *
GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기
*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO.
One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism)
표 15 및 도 12에 보여지는 바와 같이, 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 1 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 15 및 도 12에서“0.5IV 1.0SC”), 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 2.5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 15 및 도 12에서“0.5IV 2.5SC”) 및 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여 및 유효용량 5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 경우 (표 15 및 도 12에서“0.5IV 5.0SC”), Day14, Day28 및 Day56 모두에서 소변의 GAG 농도가 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여만 반복하는 경우 (표 15 및 도 12에서 0.5IV)와 대등하거나 오히려 더 낮은 것으로 나타났다.
표 11의 실험 디자인에 따른 위의 실험 결과들을 종합하면, 본 발명에 따른 IV/SC 병용 투여 방법, 특히 유효용량 0.5 mg/kg의 IV 투여와 유효용량 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 SC 투여로 헌터증후군 치료제를 병용투여하는 방법이 기존의 IV 투여 (7일 간격으로 IV 투여) 방법과 비교하여 동등 이상의 헌터증후군 치료 효과를 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 IV/SC 병용 투여용 치료제 및 병용 투여 방법은, 환자의 매주 병원 내방이 필요하고 1회 3-4시간 이상이 소요되는 기존의 주1회 IV 투여 방법에서, IV 투여 중 소정의 횟수만큼을 환자의 보호자가 집에서 직접 투여할 수 있는 SC 투여로 대체하여, 기존의 주1회 보다 훨씬 적은 빈도로 환자가 병원에 내방하면 되므로 환자가 부득이하게 병원에 내방하지 못하여 치료를 거르게 되는 문제가 없어 환자의 복약순응도를 현저히 증진시킬 수 있고, 또한 약효 자체도 기존의 주1회 IV 투여의 치료 효과와 대등하거나 그보다 우수하므로, 기존의 치료방법보다 훨씬 효과적으로 헌터증후군을 치료할 수 있다.
실험예 5: 헌터증후군 치료제 유효성분
본 발명의 실시예에 따른 IV/SC 병용 치료제 및 치료 방법에 적용될 수 있는 헌터증후군 치료제 유효성분은, 예로써 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함할 수 있다.
서열번호 1
IDS 아미노산 서열
525 a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQ NAFAQQAVCA PSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKE NGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSF PPYHPSSEKY ENTKTCRGPD GELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTS ASPFFLAVGY HKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQRED VQALNISVPY GPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLAN STIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVAT HVPLIFYVPG RTASLPEAGE KLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAG LQVPPRCPVP SFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQW NSDKPSLKDI KIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFV DSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
서열번호 2
IDS 아미노산 서열
525 a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQ NAFAQQAVG*A PSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKE NGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSF PPYHPSSEKY ENTKTCRGPD GELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTS ASPFFLAVGY HKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQRED VQALNISVPY GPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLAN STIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVAT HVPLIFYVPG RTASLPEAGE KLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAG LQVPPRCPVP SFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQW NSDKPSLKDI KIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFV DSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
(상기 서열번호 2의 59번 위치의 G*는 포르밀글리신(FGly)을 의미함)

Claims (26)

  1. 정맥 주사되는 제1 조성물 및 피하 주사되는 제2 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 조성물은 2개월에 1회 내지 1개월에 2회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 조성물은 1개월에 1회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 월의 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 2개월 중 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 당해 2개월의 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물은 주당 0.05 mg/kg 내지 20 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 조성물은 주당 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 조성물은 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 완충제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 조성물은 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20) 및 아르기닌(Arginine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 조성물은 히알루로니다아제(Hyaluronidase)인 흡수 증진제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
  15. 제1 조성물을 정맥 주사하는 단계 및 제2 조성물을 피하 주사하는 단계를 포함하는 헌터증후군 치료 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 제 1 조성물은 2개월에 1회 내지 1개월에 2회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 제 1 조성물은 1개월에 1회 정맥 주사되고, 상기 제 2 조성물은 주 1회 피하 주사되는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 월의 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 조성물이 당해 2개월 중 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 당해 2개월의 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
  20. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
  21. 청구항 15에 있어서, 상기 제2 조성물은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열 중 적어도 어느 하나로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 것인, 헌터증후군 치료 방법.
  22. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 조성물은 주당 0.05 mg/kg 내지 20 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치로 방법.
  23. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
  24. 청구항 15에 있어서, 상기 제2 조성물은 주당 0.1 mg/kg 내지 40 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
  25. 청구항 15에 있어서, 상기 제2 조성물은 주당 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 유효용량으로 주사되는 헌터증후군 치료 방법.
  26. 환자에게 피하로 0.001 mL/hour 내지 100 mL/hour로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
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