CN107921091A - 亨特综合征治疗剂和治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及亨特综合征治疗剂,并且更具体地涉及以下亨特综合征治疗剂,其通过包含用于静脉内注射的第一组合物和用于皮下注射的第二组合物而可以将患有亨特综合征的患者去医院就诊的次数减少到一个月两次或更少,同时与常规一周一次IV注射相比,表现出等同或更大的药物效果;与常规治疗剂和治疗方法相比,提高患者的用药顺应性;并且能够提高患者福利和便利。与常规一周一次IV注射相比,根据本发明的IV/SC共注射方法表现出等同或更优的治疗效果,同时通过用SC注射代替要求患者一周去医院就诊一次的常规一周一次IV注射方法而使患者去医院就诊的频率低于常规就诊的一周一次,通过所述SC注射,IV注射中的预定次数可以直接由患者的监护人在家进行。这与由SC注射实现的治疗效果不优于由IV注射实现的治疗效果的常规观点相反。因此,本发明涉及与常规技术相比治疗亨特综合征的效果显著提高的治疗剂和治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗亨特综合征(Hunter syndrome)的制剂及使用其来治疗亨特综合征的方法。
背景技术
亨特综合征或黏多糖贮积症II型(Mucopolysaccharidosis type II)是溶酶体贮积病(Lysosomal storage disease,LSD)中的一种,其中黏多糖(例如糖胺聚糖(Glycosaminoglycan,GAG))由于艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(Iduronate-2-sulfatase,IDS)的缺乏而不能分解,从而在溶酶体中积累。GAG在身体的所有细胞中积累并引起多种症状,其包括显著面部特征、头大、以及由肝或脾的肥大引起的腹部膨胀,并伴有听力损失、心脏瓣膜疾病、阻塞性呼吸系统疾病和睡眠呼吸暂停。也可能涉及关节活动受限以及由入侵中枢神经系统引起的神经系统症状和发育迟缓。已知亨特综合征每162,000人中大约有1人出现并且作为X连锁隐性形式遗传,这不仅给患者,而且也给他们的家庭成员带来巨大的痛苦。
到目前为止,已经尝试了多种方法来治疗亨特综合征,例如骨髓移植、酶补充、基因治疗等。骨髓移植的缺点是虽然症状显著改善,但是难以找到人白细胞抗原(humanleukocyte antigen,HLA)与患者的人白细胞抗原相匹配的供体,以及对于HLA与患者的HLA不匹配的供体,在外科手术前后的死亡率较高。基因治疗是指其中使用病毒或非病毒载体如腺病毒或逆转录病毒将正常IDS基因注射到体内的方法。然而,基因治疗仍处于实验水平,并且临床上尚不可用。
目前,最广泛使用的方法是其中向患者施用重组IDS酶的酶替代治疗(enzymereplacement therapy,ERT)。通常地,患者一周去医院就诊一次并由专业医务人员进行静脉内施用。单次施用花费3小时至4小时或更久。
患有亨特综合征的患者在日常生活中具有很大的局限性,因为其由于关节系统异常而难以抓住物体或具有步态异常,或者其由于神经系统障碍而通常具有发育障碍、认知障碍和行为问题。因此,包括频繁地去医院就诊和长治疗时间的常规静脉内输注治疗可能会降低患者及其护理人员的生活质量。更重要地,存在由于患者的用药顺应性降低而使治疗效果显著降低的问题。由于常规治疗方法通过一周静脉内注射一次来补充IDS的特征,患者体内IDS的浓度在静脉内注射之后立即最高,但是随着时间逐渐降低,由此再次增加体内的GAG浓度。GAG浓度的增加导致症状严重恶化。此外,考虑到亨特综合征的症状一般严重程度高且不可逆,因此如果患者错过合适的治疗时间,所导致的症状恶化可以是非常致命的并且会大大缩短患者的预期寿命。
如上所述,用于治疗亨特综合征的常规方法中静脉内施用IDS的问题是:由于患者的用药顺应性降低而极大地限制治疗效果并且会缩短患者的预期寿命。因此,迫切需要解决上述问题的新制剂和治疗方法。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供能够增强患者的治疗便利性的用于治疗亨特综合征的制剂。
本发明的另一个目的是提供可以改善患者的用药顺应性的用于治疗亨特综合征的制剂。
解决方案
1.一种用于治疗亨特综合征的制剂,其包含用于静脉内注射的第一组合物和用于皮下注射的第二组合物。
2.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物每两个月一次至一个月两次地静脉内注射,并且所述第二组合物一周皮下注射1至7次。
3.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物一个月静脉内注射一次,并且所述第二组合物一周皮下注射一次。
4.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物在一个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至最后一周每周注射1至7次。
5.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物在两个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至所述两个月的最后一周每周注射1至7次。
6.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物包含由SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
7.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含由SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
8.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物以每周0.05mg/kg至20mg/kg的有效剂量注射。
9.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物以每周0.1mg/kg至5mg/kg的有效剂量注射。
10.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物以每周0.1mg/kg至40mg/kg的有效剂量注射。
11.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物以每周0.2mg/kg至10mg/kg的有效剂量注射。
12.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含选自磷酸钠和L-组氨酸的至少一种缓冲剂。
13.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含选自聚山梨酯20和精氨酸的至少一种稳定剂。
14.根据上述第1项所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含吸收增强剂,所述吸收增强剂为透明质酸酶。
15.一种用于治疗亨特综合征的方法,其包括静脉内注射第一组合物和皮下注射第二组合物。
16.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物每两个月一次至一个月两次地静脉内注射,并且所述第二组合物一周皮下注射1至7次。
17.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物一个月静脉内注射一次,并且所述第二组合物一周皮下注射一次。
18.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物在一个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至最后一周每周注射1至7次。
19.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物在两个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至所述两个月的最后一周每周注射1至7次。
20.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物包含由SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
21.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第二组合物包含由SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
22.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物以每周0.05mg/kg至20mg/kg的有效剂量注射。
23.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物以每周0.1mg/kg至5mg/kg的有效剂量注射。
24.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第二组合物以每周0.1mg/kg至40mg/kg的有效剂量注射。
25.根据上述第15项所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第二组合物以每周0.2mg/kg至10mg/kg的有效剂量注射。
26.一种用于治疗亨特综合征的制剂,其包含以0.001mL/小时至100mL/小时的剂量皮下施用于患者的治疗组合物。
本发明的有益效果
与一周一次IV施用相比,本发明的治疗制剂和治疗方法表现出等同或更好的药物效力。
与常规一周一次IV施用相比,本发明的治疗制剂和治疗方法表现出等同或更好的药物效力,同时将患有亨特综合征的患者去医院就诊的次数减少到一个月两次或更少。
本发明的治疗制剂和治疗方法可以减少对患有亨特综合征的患者进行静脉内注射的次数。
本发明的治疗制剂和治疗方法可以提高去医院就诊困难的患有亨特综合征的患者的治疗便利性。
本发明的治疗制剂和治疗方法改善患有亨特综合征的患者对药物的用药顺应性,由此提高治疗效果。
本发明的治疗制剂和治疗方法适用于有效注射由预定氨基酸序列组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
本发明可以提供用于治疗亨特综合征的制剂,其通过在第二组合物中包含例如磷酸钠和L-组氨酸的缓冲剂来提高其体内稳定性。
本发明可以提供用于治疗亨特综合征的制剂,其通过在第二组合物中包含例如聚山梨酯20和精氨酸的稳定剂来提高其储存和操作稳定性。
本发明可以提供用于治疗亨特综合征的制剂,其通过在第二组合物中包含例如透明质酸酶的吸收增强剂而提高在体内的吸收速率。
附图简述
图1示出了测试例1中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下IDS的血清浓度。
图2示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下尿样品中GAG的浓度。
图3示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下脾样品中GAG的浓度。
图4示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下心脏样品中GAG的浓度。
图5示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下肾样品中GAG的浓度。
图6示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下肝样品中GAG的浓度。
图7示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下肺样品中GAG的浓度。
图8示出了测试例2中在单IV或SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下脑样品中GAG的浓度。
图9示出了测试例4中在重复和组合IV和SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下肾样品中GAG的浓度。
图10示出了测试例4中在重复和组合IV和SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下肝样品中GAG的浓度。
图11示出了测试例4中在重复和组合IV和SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下脾样品中GAG的浓度。
图12示出了测试例4中在重复和组合IV和SC施用用于治疗亨特综合征之制剂的情况下尿样品中GAG的浓度。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗亨特综合征的制剂并且更具体地涉及用于治疗亨特综合征的以下制剂,其包含用于静脉内注射的第一组合物和用于皮下注射的第二组合物,并且与常规一周一次IV施用相比,能够表现出等同或更好的药物效力,同时将患有亨特综合征的患者去医院就诊的次数减少到一个月两次或更少;与常规治疗制剂和方法相比,改善患有亨特综合征的患者的药物顺应性;且提高患有亨特综合征的患者的福利和便利性。根据本发明的组合IV/SC施用的方法用可以由患者自己在家进行的SC施用代替要求患者每周去医院就诊的常规一周一次IV施用方法中一定次数的IV施用。与常规一周一次IV施用方法相比,本发明的方法需要患者去医院就诊的次数较少,同时与常规一周一次IV施用相比,表现出等同或更好的药物效力。因此,本发明明显与SC施用的治疗效果不优于IV施用的治疗效果的常规一般观念相矛盾。因此,本发明涉及与常规治疗相比极大地提高对亨特综合征的治疗效果的制剂和方法。
本发明涉及用于治疗亨特综合征的制剂,其包含用于静脉内注射的第一组合物和用于皮下注射的第二组合物;以及用于治疗亨特综合征的方法,其包括静脉内注射第一组合物和皮下注射第二组合物的组合施用。
下文中,将详细地描述本发明。
根据本发明的用于治疗亨特综合征的制剂包含用于静脉内注射的第一组合物和用于皮下注射的第二组合物。
第一组合物是用于静脉内注射的组合物。用于静脉内注射的组合物是指允许液相的药物直接注射到静脉中以起作用的无菌组合物。用于注射的组合物涵盖可用于制备常规注射剂的所有组合物,并且包括但不限于水性注射剂、非水性注射剂、混悬注射剂和冷冻干燥的注射剂。
第一组合物每两个月一次至一个月两次地静脉内注射。
一月一次的施用意指前一次静脉内注射和下一次静脉内注射之间的间隔为一个月左右。例如,根据患者的状况或治疗情况,静脉内注射之间的间隔可以为25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天或33天。
第一组合物包含有效治疗亨特综合征的活性成分。
可以使用艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS或I2S)作为第一组合物中的活性成分。
本发明中的IDS包含例如由SEQ ID NO:1或2的氨基酸序列组成的蛋白质。由SEQID NO:2的氨基酸序列组成的蛋白质具有由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的蛋白质的第59位半胱氨酸(Cys)被甲酰甘氨酸(formylglycine,FGly)替换。
IDS包含其中在由SEQ ID NO:1或2的氨基酸序列组成的蛋白质中已经插入、缺失、替换等一些氨基酸的蛋白质,只要维持用于治疗亨特综合征的治疗活性即可。
IDS可以是来源于动物(例如人)的蛋白质,或者可以是重组蛋白。
IDS可以是两种或更多种蛋白质的混合物。例如,IDS可以是由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的蛋白质和由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成的蛋白质的混合物。此外,IDS可以是例如35%(按摩尔计)或更少由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的蛋白质和65%或更多、70%或更多、75%或更多、或者80%(每一次出现时,按摩尔计)或更多由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成的蛋白质的混合物。
如果由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成的蛋白质以65%(按摩尔计)或更多的量包含在内,对亨特综合征的治疗效果得到提高。
由SEQ ID NO:1或2的氨基酸序列组成的蛋白质每1摩尔蛋白质可以具有2.0摩尔至4.0摩尔、优选2.3摩尔至3.5摩尔、更优选2.5摩尔至3.0摩尔的量的甘露糖-6-磷酸(M6P)。由于M6P有助于IDS被摄取到细胞中并靶向溶酶体,因此如果M6P的含量较高,可以有效地分解积累在溶酶体中的糖胺聚糖。
除活性成分(即,有效成分)以外,第一组合物还可以包含静脉内注射组合物所需的多种非活性成分。
例如,第一组合物还可以包含缓冲剂(例如,磷酸钠和L-组氨酸)、碳水化合物(例如,葡萄糖、甘露糖、蔗糖、和右旋糖酐)、稳定剂(例如,亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸、聚山梨酯20、和精氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂(例如,EDTA和谷胱甘肽)、佐剂(例如,氢氧化铝)、悬浮剂、增稠剂、和/或防腐剂(例如,苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、和氯丁醇)。此外,其还可以包含多种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
第一组合物可以包含适用于静脉内注射的液体。该液体可以是但不限于包含以下的溶剂或分散介质:水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其混合物和/或植物油。更优选地,可以使用等张溶液,例如盐水、Hanks溶液、林格溶液、含有三乙醇胺的PBS(磷酸缓冲盐水)或无菌注射用水、10%乙醇、40%丙二醇、和5%右旋糖。此外,适用于静脉内施用的其他液体还可参考Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版,MackPublishing Company,Easton,PA,1995。
第二组合物是用于皮下注射的组合物。用于皮下注射的组合物是指允许液相的药物注射到真皮下的疏松结缔组织中并通过毛细血管吸收以起作用的无菌组合物。
第二组合物一周皮下注射1至7次。
一周1至7次的施用意指施用以规定间隔一周进行1次至7次。例如,一周两次的施用可以在周一和周四、在周二和周五、在周三和周六、在周四和周日、在周五和周一、在周六和周二、或者在周日和周三进行。进一步地,例如,一周三次的施用可以在周一、周三和周五;在周二、周四和周六;在周三、周五和周日;在周四、周六和周一;在周五、周日和周二;或者在周六、周一和周三进行。
第二组合物基本上可以通过包含与第一组合物的组分(例如,活性成分(即,有效成分)和非活性成分)相同或类似的组分来制备。这些组分可以根据需要的用途而改变。
第二组合物可以包含适用于皮下注射的液体。该液体可以与第一组合物中所包含的液体相同或类似,并且可以根据需要的用途而改变。
第二组合物可以包含磷酸钠和L-组氨酸(20mM,pH 6.0)作为缓冲剂。添加缓冲剂可以有助于即使在短暂的pH变化下也使体内活性药物成分(API)稳定。
第二组合物可以包含聚山梨酯20和精氨酸作为稳定剂。聚山梨酯20的浓度可以为约0.05mg/mL至0.22mg/mL。
除缓冲剂以外,精氨酸还可以用作稳定剂和增溶剂。
第二组合物可以包含透明质酸酶作为吸收增强剂,其可以提高活性成分在体内的吸收速率。
第二组合物可以包含盐水。氯化钠的浓度可以为2%或更小,并且酸度(pH)可以为3至8。
第一组合物和第二组合物的注射顺序可以为使得首先注射第一组合物,然后注射第二组合物;或者首先注射第二组合物,然后注射第一组合物。例如,可以在第1周施用静脉内注射,并且可以在第2至4周施用皮下注射;可以在第1周施用皮下注射,可以在第2周施用静脉内注射,并且可以在第3和4周施用皮下注射;可以在第1和2周施用皮下注射,可以在第3周施用静脉内注射,并且可以在第4周施用皮下注射;或者可以在第1至3周施用皮下注射并且可以在第4周施用静脉内注射。
根据疾病的严重程度,第一组合物可以以不同有效剂量(即,以mg/kg或mpk为单位的每1千克治疗体重所施用的活性成分的重量)施用。通常来说,其可以以每周0.05mg/kg至20mg/kg(例如,每周0.1mg/kg至5mg/kg、每周0.5mg/kg至2mg/kg、或每周0.5mg/kg至1mg/kg)的有效剂量施用。根据一个更具体的实例,其可以以每周0.5mg/kg的有效剂量施用。
根据疾病的严重程度,第二组合物可以以不同有效剂量施用。通常来说,其可以以每周0.1mg/kg至40mg/kg(例如,每周0.2mg/kg至20mg/kg、每周0.5mg/kg至10mg/kg、或每周0.5mg/kg至5mg/kg)的有效剂量施用。根据一个更具体的实例,其可以以每周1mg/kg至5mg/kg(例如,每周2.5mg/kg至5mg/kg)的有效剂量施用。此外,第二组合物的单剂量体积可以为2mL/部位或更少(例如,1mL/部位或更少),并且IDS的浓度可以为1mg/mL至300mg/mL。
第二组合物的周剂量可以为使得在施用后24小时内患者血清中IDS的浓度为10ng/mL至10,000ng/mL;使得平均最大血清浓度(C最大)为1.5μg/mL或更大;以及使得浓度-时间曲线下面积(AUC)为200分钟*μg/mL至1,000分钟*μg/mL或更大。
第二组合物的施用可以为使得将IDS递送至选自肌肉、皮肤、肝、肾、脾、关节、骨、肺、气道、舌、上呼吸道、眼、耳、结缔组织和心脏的组织;或者使得可以提高上述组织中IDS的浓度。第二组合物的施用可以使所述组织中IDS的活性提高对照组的至少1倍至10倍或更多;使得提高的活性为10纳摩尔/小时/mg至600纳摩尔/小时/mg或更多;以及使得提高的活性是正常IDS活性的10%至95%或更多。
第二组合物的施用可以为使得血清、血浆、尿和上述组织中GAG的浓度降低对照组(即,施用前或未处理的对照组)与正常组(即,未受亨特综合征影响的正常组织)之间GAG浓度差的10%至100%;以及使得肝或脾的尺寸可以减小对照组(即,施用前或未处理的对照组)与正常组(即,未受亨特综合征影响的正常组织)之间尺寸差的10%至100%。
第二组合物的施用可以为使得6分钟步态测试的结果相对于对照组(即,施用前或未处理的对照组)提高10米至250米或更多,和相对于对照组(即,施用前或未处理的对照组)提高10%至1,000%或更多。
下文中,将参照以下实施例和测试例更详细地描述本发明。然而,提出这些实施例和测试例以详细地说明本发明且本发明的范围不限于此。
在以下测试例中,IV或I.V代表静脉内注射。SC或S.C代表皮下注射。PK是指药代动力学。PD代表药效学。此外,WT代表野生型,并且KO代表IDS敲除。
测试例1:用单IV或SC施用治疗亨特综合征的药代动力学研究
向小鼠施用IV组合物和SC组合物以测量血清IDS浓度,并且进行例如AUC和生物利用度的药代动力学分析。在此,使用6至8周大的雄性小鼠。实验设计概括在表1中。
[表1]
将72只正常小鼠分成四组。向一组施用5mg/kg的静脉内注射,其相当于静脉内注射(IV)的临床剂量(0.5mg/kg)的10倍,并向其他三组分别施用5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的皮下注射。血清IDS浓度通过ELISA分析。结果示于图1中。PhoenixTM (6.4版,Pharsight)/NCA(非区室分析)用于PK分析。药代动力学分析的结果概括在表2中。
[表2]
如上表所示,在SC施用的情况下,在1小时内IDS以快速速率达到最大血清浓度(C最大,μg/mL)。在IV施用的情况下,在最终阶段,半衰期(T1/2,小时)为1.80小时,而在SC施用的情况下,半衰期增加至5.25小时至6.89小时。在用IV注射施用的组中平均保留时间(MRT,小时)为0.801小时并且在用SC注射施用的组中平均保留时间为7.29小时至10.0小时。在IV施用之后即刻,浓度(C0,μg/mL)为82.4μg/mL,这确认了大部分剂量(5mg/kg)被回收。显示在SC施用之后身体暴露于药物的C最大和AUCINF值剂量依赖性地增加。然而,在施用20mg/kg的组中增加略大于施用5mg/kg和10mg/kg的组中。在所有处理组中,AUC%_外推值为0.969%至11.0%。
在SC施用5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的组中生物利用度(BA,%)值分别为22.0%、19.9%和27.9%(参照SC施用5mg/kg时的AUC且假定线性PK)。总体而言,当与IV施用的情况相比时,BA值为约20%。因此,预期以约5倍IV剂量的剂量(2.5mg/kg)进行SC施用将显示出与IV施用类似的治疗效果。
测试例2:用单IV或SC施用治疗亨特综合征的药效学研究
考虑到药代动力学分析(即,SC注射的BA值为IV注射的BA值的约20%),将SC注射的有效剂量设定为2.5mg/kg。在单IV或SC注射之后,在4周内比较其对降低GAG浓度的效果。从给药当天(第0天)计算,在第2周的最后一天(即,第14天)和第4周的最后一天(即,第28天)收集尿样品。还在第4周的最后一天(即,第28天)收集组织(肝、脑、心脏、肾、脾、和肺)的样品用于测量GAG浓度。在药物施用前三天收集一次尿样品用于比较。药效学实验设计概括在表3中。
[表3]
根据表3中所示实验设计的尿样品的GAG浓度分析结果概括在表4和图2中。
[表4]
根据表3中所示实验设计的脾样品的GAG浓度分析结果概括在表5和图3中。
[表5]
根据表3中所示实验设计的心脏样品的GAG浓度分析结果概括在表6和图4中。
[表6]
根据表3中所示实验设计的肾样品的GAG浓度分析结果概括在表7和图5中。
[表7]
根据表3中所示实验设计的肝样品的GAG浓度分析结果概括在表8和图6中。
[表8]
根据表3中所示实验设计的肺样品的GAG浓度分析结果概括在表9和图7中。
[表9]
根据表3中所示实验设计的脑样品的GAG浓度分析结果概括在表10和图8中。
[表10]
考虑表4至表10中所示的所有结果,可以看出本发明用于治疗亨特综合征的制剂当通过单皮下(SC)注射施用时通常表现出剂量依赖性地降低GAG的效果。进一步地,当通过皮下(SC)注射施用2.5mg/kg时,降低GAG的效果与静脉内(IV)注射0.5mg/kg临床剂量的效果类似。
测试例3:用于治疗亨特综合征的制剂的SC输注速率的确定
用于静脉内注射IDS的市售小瓶的尺寸为3.0mL,其包含浓度为2.0mg/mL的含有6.0mg IDS酶的溶液。该药物用于一次使用。当患者一周去医院就诊一次时,向患者推荐的剂量为每1kg体重0.5mg,将其逐渐静脉内施用于患者。将与患者体重对应的量在100mL的0.9%氯化钠注射用水中进行稀释,将其静脉内施用。总剂量应在1小时至3小时或更久内逐渐施用。由于任何输注相关的反应,输注时间可能会延长。然而,输注时间不应超过8小时。在从输注开始15分钟内初始输注速率应为8mL/小时,然后如果不出现毒性,可以将输注速率以15分钟间隔提高8mL/小时,以允许在预期时间内施用总剂量。然而,医生和护士被指示输注速率不应超过最大值100mL/小时。
对于皮下注射,通常一次施用相对较小体积。然而,如果存在浓缩药物以减小药物的总体积的限制,则可以以连续SC或SC输注施用药物。在其中初始开发用于静脉内注射的药物如本发明中改变成用于皮下注射的情况下,应清楚地确定药物是否适用于连续SC或SC输注。根据本发明,皮下施用可以以2mL/部位或更少的体积进行。根据一个更具体的实例,剂量可以为1mL/部位或更少。
测试例4:用重复和组合的IV和SC施用治疗亨特综合征的药效学研究
使用根据本发明一个实施方案的艾杜硫酸酯酶β(Idursulfase beta)的活性成分。用于IV的有效剂量为0.5mg/kg,并且用于SC的有效剂量为0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg或5mg/kg。根据下表11中所示的实验设计,对小鼠进行重复IV施用、重复SC施用,以及重复IV和SC施用。在其中表11中用于IV和SC的有效剂量为0mg/kg的情况下,意指其中仅施用盐水的对照组。
[表11]
根据上述实验设计,以一周的间隔在每个测试中进行重复IV施用、重复SC施用,以及重复IV和SC施用总共8次。分别在第一个施用日前三天,从第一个施用日开始第14天、第28天和第56天收集尿样品。在第56天(D 56)收集组织样品。然后,比较降低GAG的效果。
根据表11中所示实验设计的肾、肝和脾样品的GAG浓度分析结果概括在表12至表14和图9至图11中。
[表12]
如表12和图9所示,当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和2.5mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表12和图9中的“0.5IV→2.5SC”)和当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和5.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表12和图9中的“0.5IV→5.0SC”),肾中GAG的浓度等同于或低于以0.5mg/kg的有效IV剂量重复施用制剂的GAG的浓度(参见表12和图9中的“0.5IV”)。
[表13]
如表13和图10中所示,当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和0.5mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表13和图10中的“0.5IV→0.5SC”),当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和1.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表13和图10中的“0.5IV→1.0SC”),当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和2.5mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表13和图10中的“0.5IV→2.5SC”),以及当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和5.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表13和图10中的“0.5IV→5.0SC”),肝中GAG的浓度等同于或低于以0.5mg/kg的有效IV剂量重复施用制剂的GAG的浓度(参见表13和图10中的“0.5IV”)。
[表14]
如表14和图11中所示,当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和1.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表14和图11中的“0.5IV→1.0SC”),当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和2.5mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表14和图11中的“0.5IV→2.5SC”),以及当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和5.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表14和图11中的“0.5IV→5.0SC”),脾中GAG的浓度等同于或低于以0.5mg/kg的有效IV剂量重复施用制剂的GAG的浓度(参见表14和图11中的“0.5IV”)。
根据表11中所示的实验设计,在第0天、第14天、第28天和第56天收集尿样品。GAG浓度分析的结果概括在表15和图12中。
[表15]
如表15和图12中所示,当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和1.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表15和图12中的“0.5IV→1.0SC”),当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和2.5mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表15和图12中的“0.5IV→2.5SC”),以及当用于治疗亨特综合征的制剂以0.5mg/kg的有效IV剂量和5.0mg/kg的有效SC剂量组合施用时(参见表15和图12中的“0.5IV→5.0SC”),在第14天、第28天和第56天收集的所有尿样品中GAG的浓度等同于或低于以0.5mg/kg的有效IV剂量重复施用制剂的GAG的浓度(参见表15和图12中的“0.5IV”)。
考虑根据表11所示实验设计进行的实验的所有结果,可以看出根据本发明的组合IV/SC施用的方法,特别是0.5mg/kg的有效IV剂量和2.5mg/kg至5mg/kg的有效SC剂量的组合施用在治疗亨特综合征方面具有与常规IV施用(即,以7天为间隔的IV施用)等同或比其更好的效果。
因此,根据本发明用于组合IV/SC施用的制剂和组合IV/SC施用的方法用可以由患者自己在家进行的SC施用代替一周一次IV施用的常规方法中一定次数的IV施用,所述常规方法要求患者每周去医院就诊并且每次施用花费3小时至4小时或更久。与常规一周一次IV施用方法相比,本发明的制剂和方法需要患者去医院就诊的次数较少,由此消除患者不能到医院就诊进行治疗的机会,这大大改善了患有亨特综合征的患者的药物顺应性。此外,由于本发明的制剂和方法表现出与常规一周一次IV施用等同或比其更好的药物效力,因此与常规治疗相比可以更有效地治疗亨特综合征。
测试例5:用于治疗亨特综合征的制剂的活性成分
根据本发明一个实施方案可以在用于治疗亨特综合征的制剂和方法中使用的活性成分可以包含例如SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。
序列表自由文本
SEQ.ID NO:1
IDS氨基酸序列
525a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQNAFAQQAVCAPSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKENGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSFPPYHPSSEKY ENTKTCRGPDGELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTSASPFFLAVGYHKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQREDVQALNISVPYGPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLANSTIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVATHVPLIFYVPG RTASLPEAGEKLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAGLQVPPRCPVPSFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQWNSDKPSLKDIKIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFVDSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
SEQ.ID NO:2
IDS氨基酸序列
525a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQNAFAQQAVG*APSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKENGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSFPPYHPSSEKY ENTKTCRGPDGELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTSASPFFLAVGYHKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQREDVQALNISVPYGPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLANSTIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVATHVPLIFYVPG RTASLPEAGEKLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAGLQVPPRCPVPSFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQWNSDKPSLKDIKIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFVDSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
(上述SEQ ID NO:2的第59位的G*是指甲酰甘氨酸(FGly)。
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<211> 525
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> IDS-β蛋白
<400> 1
Ser Glu Thr Gln Ala Asn Ser Thr Thr Asp Ala Leu Asn Val Leu Leu
1 5 10 15
Ile Ile Val Asp Asp Leu Arg Pro Ser Leu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys
20 25 30
Leu Val Arg Ser Pro Asn Ile Asp Gln Leu Ala Ser His Ser Leu Leu
35 40 45
Phe Gln Asn Ala Phe Ala Gln Gln Ala Val Cys Ala Pro Ser Arg Val
50 55 60
Ser Phe Leu Thr Gly Arg Arg Pro Asp Thr Thr Arg Leu Tyr Asp Phe
65 70 75 80
Asn Ser Tyr Trp Arg Val His Ala Gly Asn Phe Ser Thr Ile Pro Gln
85 90 95
Tyr Phe Lys Glu Asn Gly Tyr Val Thr Met Ser Val Gly Lys Val Phe
100 105 110
His Pro Gly Ile Ser Ser Asn His Thr Asp Asp Ser Pro Tyr Ser Trp
115 120 125
Ser Phe Pro Pro Tyr His Pro Ser Ser Glu Lys Tyr Glu Asn Thr Lys
130 135 140
Thr Cys Arg Gly Pro Asp Gly Glu Leu His Ala Asn Leu Leu Cys Pro
145 150 155 160
Val Asp Val Leu Asp Val Pro Glu Gly Thr Leu Pro Asp Lys Gln Ser
165 170 175
Thr Glu Gln Ala Ile Gln Leu Leu Glu Lys Met Lys Thr Ser Ala Ser
180 185 190
Pro Phe Phe Leu Ala Val Gly Tyr His Lys Pro His Ile Pro Phe Arg
195 200 205
Tyr Pro Lys Glu Phe Gln Lys Leu Tyr Pro Leu Glu Asn Ile Thr Leu
210 215 220
Ala Pro Asp Pro Glu Val Pro Asp Gly Leu Pro Pro Val Ala Tyr Asn
225 230 235 240
Pro Trp Met Asp Ile Arg Gln Arg Glu Asp Val Gln Ala Leu Asn Ile
245 250 255
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Claims (26)
1.用于治疗亨特综合征的制剂,其包含用于静脉内注射的第一组合物和用于皮下注射的第二组合物。
2.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物每两个月一次至一个月两次地静脉内注射,并且所述第二组合物一周皮下注射1至7次。
3.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物一个月静脉内注射一次,并且所述第二组合物一周皮下注射一次。
4.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物在一个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至最后一周每周注射1至7次。
5.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物在两个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至所述两个月的最后一周每周注射1至7次。
6.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物包含由SEQID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
7.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含由SEQID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
8.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物以每周0.05mg/kg至20mg/kg的有效剂量注射。
9.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第一组合物以每周0.1mg/kg至5mg/kg的有效剂量注射。
10.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物以每周0.1mg/kg至40mg/kg的有效剂量注射。
11.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物以每周0.2mg/kg至10mg/kg的有效剂量注射。
12.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含选自磷酸钠和L-组氨酸的至少一种缓冲剂。
13.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含选自聚山梨酯20和精氨酸的至少一种稳定剂。
14.根据权利要求1所述的用于治疗亨特综合征的制剂,其中所述第二组合物包含吸收增强剂,所述吸收增强剂为透明质酸酶。
15.用于治疗亨特综合征的方法,其包括静脉内注射第一组合物和皮下注射第二组合物。
16.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物每两个月一次至一个月两次地静脉内注射,并且所述第二组合物一周皮下注射1至7次。
17.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物一个月静脉内注射一次,并且所述第二组合物一周皮下注射一次。
18.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物在一个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至最后一周每周注射1至7次。
19.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物在两个月的第一周注射,并且所述第二组合物从下一周至所述两个月的最后一周每周注射1至7次。
20.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物包含由SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
21.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第二组合物包含由SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列中至少一个组成的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。
22.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物以每周0.05mg/kg至20mg/kg的有效剂量注射。
23.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第一组合物以每周0.1mg/kg至5mg/kg的有效剂量注射。
24.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第二组合物以每周0.1mg/kg至40mg/kg的有效剂量注射。
25.根据权利要求15所述的用于治疗亨特综合征的方法,其中所述第二组合物以每周0.2mg/kg至10mg/kg的有效剂量注射。
26.用于治疗亨特综合征的制剂,其包含以0.001mL/小时至100mL/小时的剂量皮下施用于患者的治疗组合物。
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