JP2018519326A - ハンター症候群治療剤および治療方法 - Google Patents

ハンター症候群治療剤および治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ハンター症候群治療剤、より具体的には静脈内注射される第一の組成物および皮下注射される第二の組成物を含有することにより1ヶ月に2回以下にハンター症候群の患者による病院への訪問の数を減少させることができるハンター症候群治療剤に関し、従来の1週間に1回のIV注射と同等以上の薬効を示しながら従来の治療剤および治療方法と比較して患者の薬剤服用遵守を増加させて、かつ患者の福祉および利便性を高めることができる。本発明に記載のIV/SC共注射方法は、患者が1週間に1回病院に訪問することを必要とする従来の1週間に1回のIV注射方法を、IV注射のうちの所定の回数が患者の保護者による自宅で直接行うことができるSC注射に置き換えることにより、従来の訪問の1週間に1回より少ない頻度で患者が病院に訪問するようにしながら、従来の1週間に1回のIV注射と比較して同等またはより優れた治療効果を示す。これは、SC注射により達成される治療効果がIV注射により達成される治療効果より優れていないという従来の概念に反する。従って、本発明は、ハンター症候群を治療する効果が従来技術より劇的に改善された治療剤および治療方法に関する。【選択図】図1

Description

本発明は、ハンター症候群を治療するための製剤およびそれを用いるハンター症候群を治療するための方法に関する。
ハンター症候群またはムコ多糖症II型は、イズロネート−2−スルファターゼ(IDS)の欠損に起因する、グリコサミノグリカン(GAG)などのムコ多糖を分解せずそれによりリソソーム中に蓄積するリソソーム蓄積症(LSD)の1つである。GAGは体の全細胞に蓄積し、顕著な顔の特徴、大頭、ならびに肝臓もしくは脾臓の肥大に起因する腹部膨満を含む様々な症状を引き起こし、かつ難聴、心臓弁疾患、閉塞性呼吸器疾患、および睡眠時無呼吸を伴う。関節運動の制限並びに中枢神経系の侵襲により引き起こされる神経系の症状および発育遅延もまた伴い得る。ハンター症候群は、およそ162,000人に1人発生することが知られており、かつX連鎖劣性型として遺伝し、患者だけでなくその家族にも大きな苦痛をもたらす。
現在まで、骨髄移植、酵素補充、遺伝子治療などのハンター症候群を治療するために様々な方法が試みられてきた。骨髄移植は、症状が有意に改善されるが、患者のヒト白血球抗原(HLA)と一致するHLAのドナーを見つけることが困難であること、および患者のHLAと一致しないHLAのドナーの手術前後の死亡率が高いという欠点を有する。遺伝子治療は、アデノウイルスまたはレトロウイルスなどのウイルスまたは非ウイルスベクターを使用して体に通常のIDS遺伝子が注射される方法を指す。しかしながら、遺伝子治療は実験レベルのままであり、まだ臨床的に利用可能ではない。
近年、最も広く使用される方法は、組み換えIDS酵素が、患者に投与される酵素置換治療(ERT)である。通常、患者は病院に1週間に1回訪問し、専門の医療従事者により静脈内投与される。1回の投与につき3から4時間以上かかる。
ハンター症候群を患う患者は、関節系の異常に起因する障害や歩行異常に苦しんでいる、または神経系障害による発達障害、認知障害および行動障害をしばしば有するため、日常生活に大きな制約がある。従って、頻繁な病院への訪問および長い治療時間を伴う従来の静脈内注入治療は、患者および介護者の生活の質を低下させ得る。さらに重要なことは、患者の投薬の遵守(compliance)の低下に起因して治療効果が有意に減少するという問題がある。1週間に1回の静脈内注射によるIDSを補充する従来の治療方法の特徴に起因して、患者の体におけるIDSの濃度は静脈内注射後すぐが最も高いが、経時的に徐々に減少し、それにより体におけるGAGの濃度が再度増加する。GAGの濃度における増加は、症状の重度の悪化をもたらす。さらに、ハンター症候群の症状の高い重症度および不可逆性を考慮すると、患者が適切な治療期間を逃した場合、症状の悪化は非常に致命的であり得、かつ患者の平均余命を大幅に短縮する可能性があり得る。
上述したように、ハンター症候群を治療するための従来の方法におけるIDSの静脈内投与は、患者の投薬の遵守の低下に起因して、治療効果が著しく制限され、かつ患者の平均余命が短くなり得るという問題を有する。従って、上述の問題を解決するための新たな製剤および治療方法は差し迫った需要である。
技術的課題
本発明の目的は、患者の治療上の利便性を高めることができるハンター症候群を治療するための製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、患者の投薬の遵守を改善できるハンター症候群を治療するための製剤を提供することである。
課題解決の手段
[項目1]
静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
[項目2]
第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1から7回皮下注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目3]
第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目4]
第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目5]
第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目6]
第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目7]
第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目8]
第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目9]
第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目10]
第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目11]
第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目12]
第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも1つのバッファーを含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目13]
第二の組成物が、ポリソルベート20およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つの安定剤を含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目14]
第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目15]
第一の組成物を静脈内注射することおよび第二の組成物を皮下注射することを含む、ハンター症候群を治療するための方法。
[項目16]
第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1から7回皮下注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目17]
第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目18]
第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目19]
第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目20]
第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目21]
第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目22]
第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目23]
第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目24]
第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目25]
第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目26]
0.001mL/時から100mL/時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
本発明の治療製剤および治療方法は、1週間に1回のIV投与と比較して同等またはよりよい薬効を示す。
本発明の治療製剤および治療方法は、ハンター症候群を患う患者の病院への訪問の数を1ヶ月に2回以下に減少させながら、1週間に1回の従来のIV投与と比較して同等またはよりよい薬効を示す。
本発明の治療製剤および治療方法は、ハンター症候群を患う患者への静脈内注射の数を減少させることができる。
本発明の治療製剤および治療方法は、病院に訪問することが困難なハンター症候群を患う患者の治療上の利便性を改善できる。
本発明の治療製剤および治療方法は、ハンター症候群を患う患者の薬の投薬遵守を改善し、それにより治療効果を改善する。
本発明の治療製剤および治療方法は、所定のアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを有効に注射するのに適している。
本発明は、第二の組成物中にリン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンなどのバッファーを含むことにより、そのインビボでの安定性を改善するハンター症候群を治療するための製剤を提供できる。
本発明は、第二の組成物中にポリソルベート20およびアルギニンなどの安定剤を含むことにより、その保存性および取り扱い安定性を改善するハンター症候群を治療するための製剤を提供できる。
本発明は、第二の組成物中にヒアルロニダーゼなどの吸収増強剤を含むことにより体における改善した吸収率を有するハンター症候群を治療するための製剤を提供できる。
図1は、試験例1におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与でのIDSの血清濃度を示す。 図2は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での尿試料中のGAGの濃度を示す。 図3は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での脾臓試料中のGAGの濃度を示す。 図4は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での心臓試料中のGAGの濃度を示す。 図5は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での腎臓試料中のGAGの濃度を示す。 図6は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での肝臓試料中のGAGの濃度を示す。 図7は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での肺試料中のGAGの濃度を示す。 図8は、試験例2におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回IVまたはSC投与での脳試料中のGAGの濃度を示す。 図9は、試験例4におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用IVおよびSC投与での腎臓試料中のGAGの濃度を示す。 図10は、試験例4におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用IVおよびSC投与での肝臓試料中のGAGの濃度を示す。 図11は、試験例4におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用IVおよびSC投与での脾臓試料中のGAGの濃度を示す。 図12は、試験例4におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用IVおよびSC投与での尿試料中のGAGの濃度を示す。
本発明は、ハンター症候群を治療するための製剤、より具体的には静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含み、かつハンター症候群を患う患者の病院への訪問の数を1ヶ月に2回以下に減少させながら1週間に1回の従来のIV投与と比較して同等またはよりよい薬効を示し;従来の治療製剤および方法と比較してハンター症候群を患う患者の薬の遵守を改善し;かつハンター症候群を患う患者の福祉および利便性を高めることができる、ハンター症候群を治療するための製剤に関する。本発明に記載の併用IV/SC投与の方法は、患者が毎週病院に訪問することを必要とする1週間に1回のIV投与の従来の方法における特定の数のIV投与を自宅で自ら患者が行うことができるSC投与に置き換える。本発明の方法は、1週間に1回の従来のIV投与と比較して同等またはよりよい薬効を示しながら、患者が1週間に1回のIV投与の従来の方法よりも少ない頻度で病院に訪問することを必要とする。従って、本発明は、SC投与の治療効果がIV投与の治療効果より優れていないという従来の一般的な考え方とは明らかに矛盾する。従って、本発明は製剤および方法に関し、従来の治療と比較してハンター症候群の治療効果を劇的に改善する。
本発明は、静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含むハンター症候群を治療するための製剤;および第一の組成物を静脈内注射および第二の組成物を皮下注射の併用投与を含むハンター症候群を治療するための方法に関する。
下記に本発明を詳細に記載する。
本発明に記載のハンター症候群を治療するための製剤は、静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む。
第一の組成物は、静脈内注射のための組成物である。静脈内注射のための組成物は、静脈に直接注射される液相中の薬剤が作用できる滅菌組成物を指す。注射のための組成物は、慣用の注射の調製において使用され得る全ての組成物を包含し、かつ、限定されないが、水溶性注射剤、非水溶性注射剤、懸濁注射剤、および凍結乾燥注射剤を含む。
第一の組成物は、2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射される。
1ヶ月に1回の投与は、前回の静脈内注射と次の静脈内注射の間隔1ヶ月程度であることを意味する。例えば、静脈内注射の間隔は、患者の状態または治療の状態に応じて25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、または33日であり得る。
第一の組成物は、ハンター症候群を治療することにおいて有効である活性成分を含む。
イズロネート−2−スルファターゼ(IDSまたはI2S)は、第一の組成物において活性成分として使用されてもよい。
本発明におけるIDSは、例えば、配列番号1または2のアミノ酸配列からなるタンパク質を含む。配列番号2のアミノ酸配列からなるタンパク質は、ホルミルグリシン(FGly)で置換された配列番号1のアミノ酸配列からなるタンパク質の59番目のシステイン(Cys)を有する。
IDSは、配列番号1または2のアミノ酸配列からなるタンパク質において、ハンター症候群を治療するための治療活性が維持される限り、いくつかのアミノ酸が挿入され、欠失され、置換等されているタンパク質を含む。
IDSは、ヒトなどの動物由来のタンパク質であってもよく、または組み換えタンパク質であってもよい。
IDSは、2以上のタンパク質の混合物であってもよい。例えば、IDSは、配列番号1のアミノ酸配列からなるタンパク質および配列番号2のアミノ酸配列からなるタンパク質の混合物であってもよい。さらに、IDSは、例えば、35%(モル比)以下の配列番号1のアミノ酸配列からなるタンパク質および65%以上、70%以上、75%以上、または80%(それぞれモル比)以上の配列番号2のアミノ酸配列からなるタンパク質の混合物であってもよい。
配列番号2のアミノ酸配列からなるタンパク質が65%(モル比)以上の量で含有される場合、ハンター症候群の治療効果は改善される。
配列番号1または2のアミノ酸配列からなるタンパク質は、1モルのタンパク質あたり2.0から4.0モル、好ましくは2.3から3.5モル、より好ましくは2.5から3.0モルの量でマンノース−6−リン酸(M6P)を有してもよい。M6Pは、細胞へのIDSの取り込みおよびリソソームの標的化に寄与するので、M6Pの含量が高い場合にリソソームに蓄積したグリコサミノグリカンを有効に分解できる。
第一の組成物は、活性成分(すなわち有効な成分)以外の静脈内注射の組成物に必要な様々な不活性成分を含んでもよい。
例えば、第一の組成物は、バッファー(リン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンなど)、炭水化物(グルコース、マンノース、スクロース、およびデキストランなど)、安定剤(亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸、ポリソルベート20、およびアルギニンなど)、抗酸化物質、静菌薬、キレート薬剤(EDTAおよびグルタチオンなど)、アジュバント(水酸化アルミニウムなど)、懸濁剤、増粘剤、および/または防腐剤(塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなど)をさらに含んでもよい。さらに、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどの様々な抗菌薬および抗真菌薬をさらに含んでもよい。
第一の組成物は、静脈内注射に適した液体を含んでもよい。この液体は、限定されないが、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)を含む溶媒または分散媒、それらの混合物および/または植物油であってもよい。より好ましくは、トリエタノールアミン、または注射用滅菌水、10%エタノール、40%プロピレングリコール、および5%デキストロースを含有する、生理食塩水、ハンクス溶液、リンガー溶液、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)などの等張溶液が、使用されてもよい。さらに、静脈内投与に適した他の液体も、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995を参照してもよい。
第二の組成物は、皮下注射のための組成物である。皮下注射のための組成物は、液相中の薬剤が真皮下の疎性結合組織(loose connective tissue)に注射され、毛細血管を介して吸収されて作用する滅菌組成物を指す。
第二の組成物が1週間に1回から7回皮下注射される。
1週間に1回から7回の投与は、定期的な間隔で1週間に1回から7回、投与が実施されることを意味する。例えば、1週間に2回の投与は、月曜日および木曜日に、火曜日および金曜日に、水曜日および土曜日に、木曜日および日曜日に、金曜日および月曜日に、土曜日および火曜日に、または日曜日および水曜日に行われてもよい。さらに、例えば、1週間に3回の投与は、月曜日、水曜日、および金曜日に;火曜日、木曜日、および土曜日に;水曜日、金曜日、および日曜日に;木曜日、土曜日、および月曜日に;金曜日、日曜日、および火曜日;または土曜日、月曜日、および水曜日に実施されてもよい。
第二の組成物は、第一の組成物と同一または類似の成分(例えば、活性成分(すなわち有効な成分)および不活性成分)を基本的に含んで調製されてもよい。これらの成分は、必要に応じて使用のために変更されてもよい。
第二の組成物は、皮下注射に適した液体を含んでもよい。この液体は、第一の組成物に含有されるものと同一または類似のものであってもよく、かつ必要に応じて使用のために変更されてもよい。
第二の組成物は、バッファーとしてリン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジン(20mM、pH6.0を含んでもよい)。さらなるバッファーは、一時的なpH変化でさえインビボで医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient)(API)の安定化に寄与できる。
第二の組成物は、安定剤としてポリソルベート20およびアルギニンを含んでもよい。ポリソルベート20の濃度は、約0.05から0.22mg/mLであってもよい。
アルギニンは、バッファーに加えて、安定剤および可溶化剤として役立ち得る。
第二の組成物は、吸収増強剤として、体において活性成分の吸収率を増強できるヒアルロニダーゼを含んでもよい。
第二の組成物は、生理食塩水を含んでもよい。塩化ナトリウムの濃度は、2%以下であってもよく、かつ酸性度(pH)は、3から8であってもよい。
第一および第二の組成物の注射の順番は、第一の組成物が最初に注射され、次いで第二の組成物が注射されてもよく;または第二の組成物が最初に注射され、次いで第一の組成物が注射されてもよい。例えば、静脈内注射は、第1週で投与されてもよく、かつ皮下注射は、第2から4週で投与されてもよい;皮下注射は、第1週で投与されてもよく、静脈内注射は、第2週で投与されてもよく、かつ皮下注射は、第3および4週で投与されてもよい;皮下注射は、第1および2週で投与されてもよく、静脈内注射は、第3週で投与されてもよく、かつ皮下注射は、第4週で投与されてもよい;または皮下注射は、第1−3週で投与されてもよく、かつ静脈内注射は、第4週で投与されてもよい。
第一の組成物は、疾患の重症度に応じて様々な有効用量(すなわちmg/kgまたはmpkの単位で処理される、体重1キログラムあたりの投与される活性成分の質量)で投与されてもよい。典型的には、それは、1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kg(例えば、1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kg、1週間あたり0.5mg/kgから2mg/kg、または1週間あたり0.5mg/kgから1mg/kg)の有効量で投与されてもよい。より具体的な例によれば、それは、1週間あたり0.5mg/kgの有効用量で投与されてもよい。
第二の組成物は、疾患の重症度に応じて様々な有効用量で投与されてもよい。典型的には、それは、1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kg(例えば、1週間あたり0.2mg/kgから20mg/kg、1週間あたり0.5mg/kgから10mg/kg、または1週間あたり0.5mg/kgから5mg/kg)の有効量で投与されてもよい。より具体的な例によれば、それは、1週間あたり1mg/kgから5mg/kg(例えば、1週間あたり2.5mg/kgから5mg/kg)の有効用量で投与されてもよい。第二の組成物の単回投与量はまた、2mL/部位以下(例えば、1mL/部位以下)であってもよく、IDSの濃度は、1から300mg/mLであってもよい。
第二の組成物の週の用量は、投与後24時間以内に患者の血清中のIDSの濃度が10から10,000ng/mLであり;平均最大血清濃度(Cmax)が1.5μg/mL以上であり;かつ濃度−時間曲線下面積(AUC)が200から1,000分*μg/mL以上であるようにすることができる。
第二の組成物の投与は、IDSが筋肉、皮膚、肝臓、腎臓、脾臓、関節、骨、肺、気道、舌、上気道、目、耳、結合組織、および心臓からなる群から選択される組織に送達されるようにされてもよく;または上述の組織におけるIDSの濃度が上昇し得るようにされてもよい。第二の組成物の投与は、組織におけるIDSの活性を引き起こし、コントロールグループの少なくとも1から10倍以上増加させてもよく;増加した活性は10から600nmole/時間/mg以上であり;かつ増加した活性は、通常のIDS活性の10から95%以上である。
第二の組成物の投与は、血清、血漿、尿、および上述の組織におけるGAGの濃度が、コントロールグループ(すなわち投与前または未処置のコントロールグループ)と通常のグループ(すなわちハンター症候群の影響を受けていない正常組織)の間のGAGの濃度の差の10から100%減少させ;かつ肝臓または脾臓のサイズが、コントロールグループ(すなわち投与前または未処置のコントロールグループ)と通常のグループ(すなわちハンター症候群の影響を受けていない正常組織)の間のサイズの差の10から100%減少されるようなものであってもよい。
第二の組成物の投与は、6分間歩行試験における結果が、コントロールグループ(すなわち投与前または未処置のコントロールグループ)より10から250メートル以上およびコントロールグループ(すなわち投与前または未処置のコントロールグループ)より10から1,000%以上改善されるようなものであってもよい。
本発明は、以下の実施例および試験例を参照してより以下に詳細に記載される。しかしながら、これらの実施例および試験例は、本発明を詳細に説明するために記載され、本発明の範囲はこれらに限定されない。
以下の試験例では、IVまたはI.Vは、静脈内注射を表す。SCまたはS.Cは、皮下注射を表す。PKは、薬物動態を指す。PDは、薬力学を表す。また、WTは、野生型を表し、KOは、IDSノックアウトを表す。
試験例1:単回IVまたはSC投与でのハンター症候群の治療の薬物動態研究
マウスにIV組成物およびSC組成物を投与してIDSの血清濃度を測定し、AUCおよびバイオアベイラビリティーなどの薬物動態解析を実施した。ここでは、6から8週齢の雄マウスを使用した。実験設計は、表1にまとめた。
単回投与での薬物動態実験設計
Figure 2018519326
72匹の正常マウスを4つのグループに分けた。1つのグループに、静脈内注射(IV)の臨床用量(0.5mg/kg)の10倍に相当する5mg/kgの静脈内注射を投与し、かつ他の3つのグループにそれぞれ5、10、および20mg/kgの皮下注射を投与した。IDSの血清濃度は、ELISAにより解析した。結果は図1に示される。PK解析にPhoenix TM WinNonlin(登録商標)(ver 6.4、Pharsight)/NCA(ノンコンパートメント解析)を使用した。薬物動態解析の結果は、表2にまとめた。
単回投与での薬物動態解析の結果
Figure 2018519326
上記の表に示されるように、IDSは、SC投与の場合、1時間以内で急速に最大血清濃度(Cmax、μg/mL)に達した。IV投与の場合、半減期(T1/2、時間)は、終末相で1.80時間だったが、SC投与の場合、半減期は、5.25から6.89時間に増加した。平均滞留時間(MRT、時間)は、IV注射で投与されたグループで0.801時間およびSC注射で投与されたグループで7.29から10.0時間だった。IV投与直後の濃度(C、μg/mL)は、82.4μg/mLであり、ほとんどの用量(5mg/kg)が回収されたことが確認された。SC投与時の薬剤への身体の曝露を示すCmaxおよびAUCINF値は、用量依存的に増加した。しかしながら、増加は、5および10mg/kgで投与されたグループより20mg/kgで投与されたグループの方がわずかに大きかった。AUC%_Extrap値は、全治療グループにおいて0.969から11.0%だった。
バイオアベイラビリティー(BA、%)値は、それぞれ5、10、および20mg/kgで投与されたSCグループにおいて22.0%、19.9%、および27.9%だった(AUCに関して5mg/kgのSCが投与され、線形PKの仮定の場合)。全体として、BA値はIV投与の場合と比較して約20%だった。従って、IV用量の約5倍の用量(2.5mg/kg)でのSC投与は、IV投与と同様の治療効果を示すことが期待される。
試験例2:単回IVまたはSC投与でのハンター症候群の治療の薬力学的研究
薬物動態解析(すなわちSC注射のBA値がIV注射の約20%であったこと)を考慮して、SC注射の有効用量は2.5mg/kgに設定した。単回IVまたはSC注射後、GAGの濃度における減少へのそれらの効果を4週間比較した。尿試料は、投与日(0日)から数えて2週の最終日(すなわち14日)および4週の最終日(すなわち28日)に収集した。組織(肝臓、脳、心臓、腎臓、脾臓、および肺)の試料もまた、GAG濃度の測定については4週の最終日(すなわち28日)に収集した。尿試料は、比較のために薬剤投与3日前に1回収集した。薬力学的な実験設計は、表3にまとめた。
単回投与での薬力学的な実験設計
Figure 2018519326
表3に示される実験設計に記載の尿試料のGAG濃度解析の結果は、表4および図2にまとめた。
単回投与での尿試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001 vs KO。
One−way ANOVAおよびDunnettの多重比較検定(GraphPad Prism)
表3に示される実験設計に記載の脾臓試料のGAG濃度解析の結果は、表5および図3にまとめた。
単回投与での脾臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001 vs KO。
One−way ANOVAおよびDunnettの多重比較検定(GraphPad Prism)
表3に示される実験設計に記載の心臓試料のGAG濃度解析の結果は、表6および図4にまとめた。
単回投与での心臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
表3に示される実験設計に記載の腎臓試料のGAG濃度解析の結果は、表7および図5にまとめた。
単回投与での腎臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
表3に示される実験設計に記載の肝臓試料のGAG濃度解析の結果は、表8および図6にまとめた。
単回投与での肝臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
表3に示される実験設計に記載の肺試料のGAG濃度解析の結果は、表9および図7にまとめた。
単回投与での肺試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
表3に示される実験設計に記載の脳試料のGAG濃度解析の結果は、表10および図8にまとめた。
単回投与での脳試料のGAG濃度解析の結果(28日)
Figure 2018519326
GAG濃度値は、平均±SEMとして表される。
*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001 vs KO。
One−way ANOVAおよびDunnettの多重比較検定(GraphPad Prism)
表4から10に示される全ての結果を考慮すると、本発明のハンター症候群を治療するための製剤は概して、単回皮下(SC)注射により投与される場合用量依存的にGAGを減少させる効果を示すことがわかる。さらに、皮下(SC)注射により2.5mg/kgが投与される場合、GAGを減少させる効果は静脈内(IV)注射の臨床用量の0.5mg/kgと同様である。
試験例3:ハンター症候群を治療するための製剤のSC注入速度の決定
IDSの静脈内注射のための市販のバイアルは3.0mLのサイズを有し、これは、2.0mg/mLの濃度で6.0mgのIDS酵素を含む溶液を含有する。この薬は1回の使用のためのものです。患者に推奨される用量は、体重1kgあたり0.5mgであり、患者が病院に1週間に1回訪問する場合に静脈内に患者に徐々に投与される。患者の体重に対応する量を100mLの注射用0.9%塩化ナトリウム水で希釈し、これが静脈内投与される。総用量は、1から3時間以上にわたって徐々に投与されるものである。注入時間は、任意の注入関連反応に起因して延長されてもよい。しかしながら、注入時間は8時間を超えないべきである。最初の注入速度は、注入開始から15分間8mL/時であるべきであり、その後、毒性が現れないならば、注入速度は、予想時間内に総用量が投与されるように15分間隔で8mL/時増加させてもよい。しかしながら、医師および看護師は、注入速度が最大100mL/時を超えないように指示される。
皮下注射の場合、一般的に比較的少量が一度に投与される。しかしながら、薬剤は、薬剤の総量を減少させるために薬剤が濃縮されるという限界がある場合、連続SCまたはSC注入で投与されてもよい。もともと静脈内注射用に開発された薬剤を本発明のように皮下注射用に変更する場合には、薬剤が連続SCまたはSC注入に適しているかどうか明確に確認するべきである。本発明によれば、皮下投与は、2mL/部位以下の容積で実施されてもよい。より具体的な例によれば、用量は、1mL/部位以下であってもよい。
試験例4:反復および併用IVおよびSC投与でのハンター症候群の治療の薬力学的研究
本発明の一実施形態に記載のイデュルスルファーゼベータの活性成分を使用した。IVについての有効用量は0.5mg/kgであり、かつSCについての有効用量は0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、または5mg/kgだった。マウスを下記表11に示される実験設計に従って反復IV投与、反復SC投与、および反復IVおよびSC投与に供した。IVおよびSCについての有効用量が表11における0mg/kgである場合、それは生理食塩水のみを投与したコントロールグループを意味する。
Figure 2018519326
Figure 2018519326
上記実験設計に従って、反復IV投与、反復SC投与、および反復IVおよびSC投与を1週間の間隔でそれぞれの試験において合計8回実施した。尿試料は、それぞれ最初の投与日の3日前、最初の投与日から14日目、28日目、および56日目に収集した。組織試料は、56日目(D56)に収集した。その後GAGを減少させる効果を比較した。
表11に示される実験設計に記載の腎臓、肝臓、および脾臓試料のGAG濃度解析の結果は、表12から14および図9から11にまとめた。
Figure 2018519326
Figure 2018519326
表12および図9に示されるように、0.5mg/kgの有効なIV用量と2.5mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表12および図9中の「0.5IV→2.5SC」を参照されたい)および0.5mg/kgの有効なIV用量と5.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表12および図9中の「0.5IV→5.0SC」を参照されたい)、腎臓でのGAGの濃度は、0.5mg/kgの有効なIV用量での製剤の反復投与のGAGの濃度と同等またはそれより低かった(表12および図9中の「0.5IV」を参照されたい)。
Figure 2018519326
表13および図10に示されるように、0.5mg/kgの有効なIV用量と0.5mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表13および図10中の「0.5IV→0.5SC」を参照されたい)、0.5mg/kgの有効なIV用量と1.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表13および図10中の「0.5IV→1.0SC」を参照されたい)、0.5mg/kgの有効なIV用量と2.5mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表13および図10中の「0.5IV→2.5SC」を参照されたい)、および0.5mg/kgの有効なIV用量と5.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表13および図10中の「0.5IV→5.0SC」を参照されたい)、肝臓でのGAGの濃度は、0.5mg/kgの有効なIV用量での製剤の反復投与のGAGの濃度と同等またはそれより低かった(表13および図10中の「0.5IV」を参照されたい)。
Figure 2018519326
表14および図11に示されるように、0.5mg/kgの有効なIV用量と1.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表14および図11中の「0.5IV→1.0SC」を参照されたい)、0.5mg/kgの有効なIV用量と2.5mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表14および図11中の「0.5IV→2.5SC」を参照されたい)、および0.5mg/kgの有効なIV用量と5.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表14および図11中の「0.5IV→5.0SC」を参照されたい)、脾臓でのGAGの濃度は、0.5mg/kgの有効なIV用量での製剤の反復投与のGAGの濃度と同等またはそれより低かった(表14および図11中の「0.5IV」を参照されたい)。
表11に示される実験設計に従って、尿試料は、0日、14日、28日、および56日に収集した。GAG濃度解析の結果は、表15および図12にまとめた。
Figure 2018519326
表15および図12に示されるように、0.5mg/kgの有効なIV用量と1.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表15および図12中の「0.5IV→1.0SC」を参照されたい)、0.5mg/kgの有効なIV用量と2.5mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表15および図12中の「0.5IV→2.5SC」を参照されたい)、および0.5mg/kgの有効なIV用量と5.0mg/kgの有効なSC用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合(表15および図12中の「0.5IV→5.0SC」を参照されたい)、14日、28日、および56日を収集された全ての尿試料におけるGAGの濃度は、0.5mg/kgの有効なIV用量での製剤の反復投与のGAGの濃度と同等またはそれより低かった(表15および図12中の「0.5IV」を参照されたい)。
表11に示される実験設計に従って行われた実験の全ての結果を考慮すると、本発明に記載の併用IV/SC投与の方法、特に0.5mg/kgの有効なIV用量と2.5mg/kgの有効なSC用量から5mg/kgの併用投与は、従来のIV投与(すなわち7日間隔でのIV投与)と同等またはそれよりよいハンター症候群を治療する効果を有することがわかる。
従って、併用IV/SC投与のための製剤および本発明に記載の併用IV/SC投与の方法は、患者が毎週病院に訪問し、かつ投与あたり3から4時間以上を必要とする1週間に1回のIV投与の従来の方法における特定の数のIV投与を、自宅で自ら患者が行うことができるSC投与に置き換える。本発明の製剤および方法は、患者が1週間に1回のIV投与の従来の方法よりも少ない頻度で病院に訪問することを必要とし、それにより患者が治療のために病院に訪問しない可能性を排除し、ハンター症候群を患う患者の薬の遵守を劇的に改善する。さらに、本発明の製剤および方法が1週間に1回の従来のIV投与と同等、またはそれよりよい薬効を示すので、従来の治療と比較してより有効にハンター症候群を治療することができる。
試験例5:ハンター症候群を治療するための製剤の活性成分
本発明の実施形態に記載のハンター症候群を治療するための製剤および方法に利用できる活性成分は、例えば、配列番号1および配列番号2を含んでもよい。
IDS アミノ酸配列
525 a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQ NAFAQQAVCA PSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKE NGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSF PPYHPSSEKY ENTKTCRGPD GELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTS ASPFFLAVGY HKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQRED VQALNISVPY GPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLAN STIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVAT HVPLIFYVPG RTASLPEAGE KLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAG LQVPPRCPVP SFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQW NSDKPSLKDI KIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFV DSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
配列番号2
IDS アミノ酸配列
525 a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQ NAFAQQAVG*A PSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKE NGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSF PPYHPSSEKY ENTKTCRGPD GELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTS ASPFFLAVGY HKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQRED VQALNISVPY GPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLAN STIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVAT HVPLIFYVPG RTASLPEAGE KLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAG LQVPPRCPVP SFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQW NSDKPSLKDI KIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFV DSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
(上記の配列番号2の59番目のG*は、ホルミルグリシン(FGly)を指す。)

Claims (26)

  1. 静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
  2. 第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回から7回皮下注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  3. 第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  4. 第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  5. 第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  6. 第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  7. 第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  8. 第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  9. 第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  10. 第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  11. 第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  12. 第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも1つのバッファーを含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  13. 第二の組成物が、ポリソルベート20およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つの安定剤を含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  14. 第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
  15. 第一の組成物を静脈内注射することおよび第二の組成物を皮下注射することを含む、ハンター症候群を治療するための方法。
  16. 第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1から7回皮下注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  17. 第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  18. 第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  19. 第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  20. 第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  21. 第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  22. 第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  23. 第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  24. 第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  25. 第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
  26. 0.001mL/時から100mL/時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
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