JP2018519326A - ハンター症候群治療剤および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、患者の治療上の利便性を高めることができるハンター症候群を治療するための製剤を提供することである。
[項目1]
静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
[項目2]
第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1から7回皮下注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目3]
第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目4]
第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目5]
第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目6]
第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目7]
第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目8]
第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目9]
第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目10]
第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目11]
第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目12]
第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも1つのバッファーを含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目13]
第二の組成物が、ポリソルベート20およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つの安定剤を含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目14]
第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、項目1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
[項目15]
第一の組成物を静脈内注射することおよび第二の組成物を皮下注射することを含む、ハンター症候群を治療するための方法。
[項目16]
第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1から7回皮下注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目17]
第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目18]
第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目19]
第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目20]
第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目21]
第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目22]
第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目23]
第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目24]
第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目25]
第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、項目15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
[項目26]
0.001mL/時から100mL/時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
マウスにIV組成物およびSC組成物を投与してIDSの血清濃度を測定し、AUCおよびバイオアベイラビリティーなどの薬物動態解析を実施した。ここでは、6から8週齢の雄マウスを使用した。実験設計は、表1にまとめた。
単回投与での薬物動態実験設計
単回投与での薬物動態解析の結果
薬物動態解析(すなわちSC注射のBA値がIV注射の約20%であったこと)を考慮して、SC注射の有効用量は2.5mg/kgに設定した。単回IVまたはSC注射後、GAGの濃度における減少へのそれらの効果を4週間比較した。尿試料は、投与日(0日)から数えて2週の最終日(すなわち14日)および4週の最終日(すなわち28日)に収集した。組織(肝臓、脳、心臓、腎臓、脾臓、および肺)の試料もまた、GAG濃度の測定については4週の最終日(すなわち28日)に収集した。尿試料は、比較のために薬剤投与3日前に1回収集した。薬力学的な実験設計は、表3にまとめた。
単回投与での薬力学的な実験設計
単回投与での尿試料のGAG濃度解析の結果(28日)
*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001 vs KO。
One−way ANOVAおよびDunnettの多重比較検定(GraphPad Prism)
単回投与での脾臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001 vs KO。
One−way ANOVAおよびDunnettの多重比較検定(GraphPad Prism)
単回投与での心臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
単回投与での腎臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
単回投与での肝臓試料のGAG濃度解析の結果(28日)
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
単回投与での肺試料のGAG濃度解析の結果(28日)
#:p<0.05、##:p<0.01、###:p<0.001 vs KO。
クラスカル・ウォリス検定およびDunnの多重比較検定(GraphPad Prism)
単回投与での脳試料のGAG濃度解析の結果(28日)
*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001 vs KO。
One−way ANOVAおよびDunnettの多重比較検定(GraphPad Prism)
IDSの静脈内注射のための市販のバイアルは3.0mLのサイズを有し、これは、2.0mg/mLの濃度で6.0mgのIDS酵素を含む溶液を含有する。この薬は1回の使用のためのものです。患者に推奨される用量は、体重1kgあたり0.5mgであり、患者が病院に1週間に1回訪問する場合に静脈内に患者に徐々に投与される。患者の体重に対応する量を100mLの注射用0.9%塩化ナトリウム水で希釈し、これが静脈内投与される。総用量は、1から3時間以上にわたって徐々に投与されるものである。注入時間は、任意の注入関連反応に起因して延長されてもよい。しかしながら、注入時間は8時間を超えないべきである。最初の注入速度は、注入開始から15分間8mL/時であるべきであり、その後、毒性が現れないならば、注入速度は、予想時間内に総用量が投与されるように15分間隔で8mL/時増加させてもよい。しかしながら、医師および看護師は、注入速度が最大100mL/時を超えないように指示される。
本発明の一実施形態に記載のイデュルスルファーゼベータの活性成分を使用した。IVについての有効用量は0.5mg/kgであり、かつSCについての有効用量は0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、または5mg/kgだった。マウスを下記表11に示される実験設計に従って反復IV投与、反復SC投与、および反復IVおよびSC投与に供した。IVおよびSCについての有効用量が表11における0mg/kgである場合、それは生理食塩水のみを投与したコントロールグループを意味する。
本発明の実施形態に記載のハンター症候群を治療するための製剤および方法に利用できる活性成分は、例えば、配列番号1および配列番号2を含んでもよい。
525 a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQ NAFAQQAVCA PSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKE NGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSF PPYHPSSEKY ENTKTCRGPD GELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTS ASPFFLAVGY HKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQRED VQALNISVPY GPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLAN STIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVAT HVPLIFYVPG RTASLPEAGE KLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAG LQVPPRCPVP SFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQW NSDKPSLKDI KIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFV DSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
IDS アミノ酸配列
525 a.a.
SETQANSTTD ALNVLLIIVD DLRPSLGCYG DKLVRSPNID QLASHSLLFQ NAFAQQAVG*A PSRVSFLTGR RPDTTRLYDF NSYWRVHAGN FSTIPQYFKE NGYVTMSVGK VFHPGISSNH TDDSPYSWSF PPYHPSSEKY ENTKTCRGPD GELHANLLCP VDVLDVPEGT LPDKQSTEQA IQLLEKMKTS ASPFFLAVGY HKPHIPFRYP KEFQKLYPLE NITLAPDPEV PDGLPPVAYN PWMDIRQRED VQALNISVPY GPIPVDFQRK IRQSYFASVS YLDTQVGRLL SALDDLQLAN STIIAFTSDH GWALGEHGEW AKYSNFDVAT HVPLIFYVPG RTASLPEAGE KLFPYLDPFD SASQLMEPGR QSMDLVELVS LFPTLAGLAG LQVPPRCPVP SFHVELCREG KNLLKHFRFR DLEEDPYLPG NPRELIAYSQ YPRPSDIPQW NSDKPSLKDI KIMGYSIRTI DYRYTVWVGF NPDEFLANFS DIHAGELYFV DSDPLQDHNM YNDSQGGDLF QLLMP
(上記の配列番号2の59番目のG*は、ホルミルグリシン(FGly)を指す。)
Claims (26)
- 静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回から7回皮下注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびL−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも1つのバッファーを含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第二の組成物が、ポリソルベート20およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つの安定剤を含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、請求項1に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
- 第一の組成物を静脈内注射することおよび第二の組成物を皮下注射することを含む、ハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物が2ヶ月に1回から1ヶ月に2回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1から7回皮下注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物が1ヶ月に1回静脈内注射され、かつ第二の組成物が1週間に1回皮下注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物が1ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物が2ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が2ヶ月の次週から最終週まで1週間あたり1から7回注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第二の組成物は、配列番号1および2の少なくとも1つのアミノ酸配列からなるイズロネート−2−スルファターゼを含む、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物が1週間あたり0.05mg/kgから20mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第一の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから5mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第二の組成物が1週間あたり0.1mg/kgから40mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 第二の組成物が1週間あたり0.2mg/kgから10mg/kgの有効用量で注射される、請求項15に記載のハンター症候群を治療するための方法。
- 0.001mL/時から100mL/時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
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