ES2713004T3 - Composiciones de C1-INH y métodos para la prevención y el tratamiento de trastornos asociados con la deficiencia del inhibidor de C1 esterasa - Google Patents

Composiciones de C1-INH y métodos para la prevención y el tratamiento de trastornos asociados con la deficiencia del inhibidor de C1 esterasa Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa en donde el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa está presente a 400U/ml o más para su uso en el tratamiento, inhibición, o prevención del angioedema hereditario (HAE) y en donde dicha composición se administra por vía subcutánea, en donde la composición contiene fosfato.

Description

DESCRIPCION
Composiciones de C1-INH y metodos para la prevencion y el tratamiento de trastornos asociados con la deficiencia del inhibidor de C1 esterasa
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere al campo de los agentes terapeuticos y metodos de uso de los mismos. Espedficamente, la presente invencion proporciona composiciones y metodos para el tratamiento y/o prevencion de trastornos asociados con la deficiencia de inhibidor de C1 esterasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Varias publicaciones y documentos de patente se citan en toda la memoria con el fin de describir el estado de la tecnica a la que pertenece esta invencion. Las citas completas de estas referencias se pueden encontrar en toda la memoria.
El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno raro, genetico, que amenaza la vida, causado por una deficiencia del inhibidor de C1 esterasa (vease, en general, www.haei.org y www.haea.org). Al menos 6.500 personas en los Estados Unidos y al menos 10.000 personas en Europa tienen AEH. Pacientes con AEH experimentan ataques recurrentes, debilitantes, que amenazan la vida impredecibles de la inflamacion y la hinchazon submucosa/subcutanea. La inflamacion es normalmente de la laringe, el abdomen, la cara, las extremidades y el tracto urogenital. Este trastorno genetico es el resultado de un defecto en el gen que controla la smtesis del inhibidor de la C1 esterasa. De acuerdo con ello, la restauracion de los niveles de inhibidor de C1 esterasa activa en estos pacientes a o cerca de los niveles normales es una medida eficaz para el tratamiento de AEH. Sin embargo, se desean nuevos y mejores metodos de tratamiento y prevencion de trastornos asociados con una deficiencia del inhibidor de C1 esterasa, tal como AEH.
RESUMEN DE LA INVENCION
De acuerdo con la presente invencion, en la presente se proporciona una composicion que comprende por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa presente a 400 U/ml o mas y un fosfato, para su uso en metodos para inhibir, tratar y/o prevenir el angioedema hereditario (HAE) en un sujeto, en donde la composicion se administra por via subcutanea.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 proporciona una secuencia de aminoacidos de inhibidor de la C1 esterasa humano.
La Figura 2 proporciona un grafico del efecto de la concentracion de protemas en la viscosidad para muestras de concentracion inicial de giro.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La restauracion de los niveles de inhibidor de C1 esterasa activa en pacientes que tienen un trastorno asociado con niveles deficientes o reducidos de inhibidor de la C1 esterasa activa (por ejemplo, AEH) es una medida eficaz para el tratamiento de tales trastornos. Actualmente, inhibidor de la C1 esterasa (tales como Cinryze® (ViroPharma, Inc.; Exton, PA)) se administra a un paciente por via intravenosa por un profesional medico. En la presente memoria, las formulaciones de un inhibidor de la C1 esterasa (tales como Cinryze®) se proporcionan que tambien son eficaces para administracion subcutanea (SC). Sorprendentemente, la administracion subcutanea del inhibidor de la C1 esterasa es suficiente para mantener los niveles en sangre del inhibidor de la C1 esterasa. La administracion SC de un inhibidor de C1 esterasa cumple una necesidad medica no satisfecha debido a las limitaciones de la administracion intravenosa en pacientes con AEH.
De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan composiciones para el uso en metodos para inhibir (por ejemplo, reducir o ralentizar), tratar y/o prevenir un trastorno asociado con la deficiencia de Inhibidor de la C1 esterasa en un sujeto. En una realizacion particular, los procedimientos comprenden la administracion (por via subcutanea) a un sujeto en necesidad del mismo de al menos un inhibidor de la C1 esterasa. En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa es administrado por via subcutanea despues de una administracion inicial del inhibidor de C1 esterasa por via intravenosa.
Inhibidores de la C1 esterasa tambien se conocen como inhibidores de C1 (C1 INH). Inhibidores de la C1 esterasa son inhibidores de complemento C1 y pertenecen a la superfamilia de inhibidores de proteinasa de serina. El inhibidor de la C1 esterasa humana es una protema de 500 aminoacidos, incluyendo una secuencia de senal de 22 aminoacidos (Carter et al. (1988) Eur J. Biochem., 173: 163). En el plasma, el inhibidor de la C1 esterasa es una glicoprotema fuertemente glicosilada de aproximadamente 76 kDa (Perkins et al. (1990) J. Mol Biol, 214: 751). La actividad de un inhibidor de la C1 esterasa puede ensayarse por metodos conocidos (vease, por ejemplo, Drouet et al. (1988) Clin Chim Acta, 174: 121-30). En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa es humano. Una secuencia de aminoacidos de inhibidor de C1 esterasa humana se proporciona en GenBank N° de acceso CAA30314 (vease tambien ID de gen: 710, que tambien proporciona secuencias de nucleotidos del inhibidor de la C1 esterasa) y la Figura 1. Un inhibidor de la C1 esterasa para uso en los metodos de la invencion instantanea puede tener una secuencia de aminoacidos que tiene al menos 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99, o 100% de identidad con la secuencia de aminoacidos de la Figura 1. El inhibidor de la C1 esterasa puede ser aislado o purificado a partir de plasma (por ejemplo, plasma humano) o producido de forma recombinante. Cuando purificado a partir de plasma, el inhibidor de la C1 esterasa puede ser nanofiltrado y pasteurizado. En una realizacion particular, el inhibidor de C1 esterasa derivado de plasma es Cinryze®. En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa esta presente en las composiciones de la presente invencion en una concentracion elevada. De hecho, las composiciones que comprenden niveles muy altos de inhibidor de la C1 esterasa se han determinado a ser sorprendentemente estables y activas. En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa esta presente a de aproximadamente 400 U/ml a aproximadamente 600 U/ml, o aproximadamente 500 U/ml.
En una realizacion particular, las composiciones de la presente invencion no contienen citrato o acido cftrico. Las composiciones que carecen de acido citrato y acido cftrico son particularmente utiles para la administracion subcutanea del inhibidor de la C1 esterasa como citrato/acido cftrico puede causar una reaccion en el lugar de inyeccion. En una realizacion particular, la memoria intermedia de las presentes composiciones es fosfato de sodio (por ejemplo, aproximadamente 5 mM a fosfato de sodio aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM de fosfato de sodio, o alrededor de 20 mM de fosfato de sodio). En una realizacion particular, la memoria intermedia de las presentes composiciones comprende un grupo carboxflico. Por ejemplo, el tampon puede ser, sin limitacion, citrato, succinato, tartrato, maleato, acetato, y sales de los mismos. En una realizacion particular, la memoria intermedia de la presente composicion es el citrato de sodio o citrato (por ejemplo, aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de citrato de sodio, aproximadamente 10 mM a citrato de sodio aproximadamente 30 mM, o alrededor de 20 mM de citrato sodico).
Las composiciones de la presente invencion pueden tener un intervalo de pH de aproximadamente 6,5 o superior, en particular aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,0, en particular aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, y mas particularmente aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden comprender polisorbato 80 (TWEEN). Composiciones que comprenden polisorbato 80 son particularmente utiles, ya que reducen/mitigan la agregacion de protemas. Polisorbato 80 tambien puede limitar las interacciones de protema cuando la composicion entra en contacto con lubricantes/aceites que contienen silicio, tales como los utilizados en las jeringas y otros dispositivos de administracion. Las composiciones que comprenden polisorbato 80 tambien son utiles para las preparaciones liofilizadas. En una realizacion particular, el polisorbato 80 esta presente a una concentracion de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,1%, en particular de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 0,075%, particularmente aproximadamente 0,05%.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden comprender sacarosa. La sacarosa puede anadirse como un agente de "volumen", asf como un lio-protector. En una realizacion particular, se anade sacarosa a composiciones a liofilizar. En una realizacion particular, las composiciones comprenden de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 125 mM de sacarosa, en particular de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 100 mM de sacarosa.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden comprender al menos un aminoacido o sal del mismo, en particular metionina y/o arginina. La arginina tiene una carga positiva en su cadena lateral que se puede utilizar para amortiguar soluciones con fosfato. La metionina actua como un estabilizador (por ejemplo, mediante la limitacion de la oxidacion). Los aminoacidos pueden estar presentes en la composicion como aminoacidos individuales o presentes como peptidos cortos (por ejemplo, 2 a aproximadamente 5 aminoacidos, en particular dipeptidos o tri-peptidos).
La presente descripcion abarca composiciones para su uso en metodos de tratamiento, inhibicion, y/o prevencion de cualquier condicion o enfermedad asociada con una deficiencia absoluta o relativa de inhibidor de C1 esterasa funcional. Tales trastornos incluyen, sin limitacion, angioedema adquirida (AAE) y angioedema hereditario (AEH). En la invencion, el trastorno es AEH y/o los ataques asociados con el mismo. Como se ha indicado anteriormente, AEH es una enfermedad que amenaza la vida y debilitante que se manifiesta como recurrente, ataques de hinchazon submucoso/subcutaneo debido a una deficiencia de inhibidor de la C1 esterasa (Zuraw, BL (2008) N. Engl J. Med, 359: 1027 -1036). En una realizacion particular, el angioedema hereditario es de tipo I o de tipo II. Tanto tipo I como tipo II tienen un gen defectuoso para la smtesis de inhibidor de C1 esterasa que producen ya sea ningun inhibidor C1 (AEH tipo I), ya sea un inhibidor de C1 disfuncional (AEH tipo II) (Rosen et al. (1965) Science 148: 957 -958; Bissler et al. (1997) Proc Assoc Am Physicians 109: 164-173; Zuraw et al. (2000) J. Allergy Clin Immunol 105: 541-546; Bowen et al. (2001). Clin Immunol. 98: 157-163).
El uso de las composiciones de la presente invencion, que comprenden por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa, para tratar, inhibir o prevenir HAE, abarca la administracion de la composicion. Las composiciones que comprenden al menos un inhibidor de la C1 esterasa y, opcionalmente, al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, uno adecuado para la administracion subcutanea o intravenosa) estan abarcados por la presente invencion como se define en las reivindicaciones. Tales composiciones se pueden administrar, en una cantidad terapeuticamente eficaz, a un paciente en necesidad del mismo para el tratamiento de un trastorno asociado con la deficiencia de inhibidor de C1 esterasa. La presente descripcion tambien abarca kits que comprenden al menos una composicion de la presente invencion, por ejemplo, que comprende una composicion de al menos un inhibidor de la C1 esterasa y, opcionalmente, al menos un vetnculo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, uno adecuado para la administracion intravenosa o subcutanea) como se define en las reivindicaciones. Los kits pueden comprender ademas al menos uno de tampon de la reconstitucion, jeringas (por ejemplo, desechables) para administracion parenteral (por ejemplo, subcutanea) de inyeccion, y el material de instrucciones. En un aspecto particular, el kit comprende al menos una jeringa pre-cargada que comprende el inhibidor de la C1 esterasa y al menos un vetnculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, una jeringa puede ser cargada con inhibidor de C1 esterasa al menos una con al menos un vetnculo farmaceuticamente aceptable para la administracion (por ejemplo, la administracion intravenosa o subcutanea). Alternativamente, una sola jeringa puede ser cargada con inhibidor de la C1 esterasa liofilizada. En un aspecto particular, las jeringas precargadas tienen una composicion farmaceutica que contiene polisorbato 80 como componente (por ejemplo, en una cantidad que previene la interaccion protema-silicona o la agregacion de protemas).
Los agentes y composiciones de la presente divulgacion se pueden administrar por cualquier via adecuada, por ejemplo, por inyeccion (por ejemplo, para la administracion local (directa) o sistemica. En la invencion, la composicion se administra subcutaneamente de acuerdo con la invencion. En general, el vetnculo farmaceuticamente aceptable de la composicion se selecciona del grupo de diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vetnculos. Las composiciones pueden incluir diluyentes de diverso contenido de tampon (por ejemplo, Tris HC1, acetato, fosfato), pH y fuerza ionica; y aditivos tales como detergentes y agentes solubilizantes (por ejemplo, Tween 80, Polisorbato 80), antioxidantes (por ejemplo, acido ascorbico, metabisulfito sodico), conservantes (por ejemplo, Thimersol, alcohol bendlico) y sustancias de aumento de volumen (por ejemplo, lactosa, manitol). La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede preparar, por ejemplo, en forma lfquida, o puede estar en forma de polvo seco (por ejemplo, liofilizada para su reconstitucion posterior).
En una realizacion particular, las composiciones se formulan en forma liofilizada. Cuando las composiciones se proporcionan en forma liofilizada, las composiciones se reconstituyen antes de su uso (por ejemplo, dentro de una hora, horas, o dfas o mas de uso) por un tampon apropiado (por ejemplo, agua esteril, una solucion salina esteril, o una solucion esteril que comprende los portadores farmaceuticamente aceptables apropiados (por ejemplo, para reconstituir las composiciones como se ha descrito anteriormente en este documento). El tampon (de la reconstitucion puede ser proporcionado en los kits de la presente descripcion o se pueden obtener o proporcionar por separado.
Tal como se usa en este documento, "vetnculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion y similares que pueden ser apropiados para la ruta de administracion deseada de la preparacion farmaceutica, como se ejemplifica en el parrafo anterior. El uso de tales medios para sustancias farmaceuticamente activas es conocido en la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional es incompatible con las moleculas que han de administrarse, se contempla su uso en la preparacion farmaceutica.
La seleccion de una preparacion farmaceutica adecuada depende del metodo de administracion elegida. En este caso, una preparacion farmaceutica comprende las moleculas dispersas en un medio que es compatible con el tejido al que se esta administrando. Los metodos para preparar parenteralmente o administrar por via subcutanea composiciones son bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science (E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA)).
Tal como se ha indicado anteriormente, los agentes de la presente divulgacion se administran parenteralmente - por ejemplo por inyeccion intravenosa en el torrente sangumeo y/o por inyeccion subcutanea. Las preparaciones farmaceuticas para administracion parenteral, intravenosa y subcutanea son conocidas en la tecnica. Si se selecciona la inyeccion parenteral como un procedimiento para la administracion de las moleculas, se deben tomar medidas para asagurar que suficientes cantidades de las moleculas alcancen sus celulas diana para ejercer un efecto biologico.
Las composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de la presente invencion como el ingrediente activo en mezcla mtima con un vetnculo farmaceutico pueden prepararse de acuerdo con tecnicas de composicion farmaceutica convencional. El vetnculo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion (subcutanea). Para parenterales, el vetnculo comprendera normalmente agua esteril, aunque otros ingredientes, por ejemplo, ayudan a la solubilidad o con fines conservantes, pueden ser incluidos. Las suspensiones inyectables tambien se pueden preparar, en cuyo caso portadores lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares pueden ser empleados.
Una preparacion farmaceutica de la invencion se puede formular en forma de dosis unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma de dosificacion unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad ffsicamente discreta de la preparacion farmaceutica adecuada para el paciente sometido a tratamiento. Cada dosis debe contener una cantidad de ingrediente activo calculada para producir el efecto deseado en asociacion con el vehfculo farmaceutico seleccionado. Las unidades de dosificacion pueden aumentarse proporcionalmente o disminuirse en base al peso del paciente. Las concentraciones apropiadas para el alivio de un estado patologico particular, se pueden determinar por calculos de la curva de concentracion de dosificacion. Unidad de dosificacion adecuada tambien se puede determinar mediante la evaluacion de la eficacia del tratamiento.
La preparacion farmaceutica que comprende las moleculas de la presente invencion se puede administrar a intervalos apropiados, por ejemplo, a diario, cada dos dfas, cada tres dfas, cinco de cada 7 dfas, o al menos uno, dos o tres veces a la semanas o mas hasta que los smtomas patologicos se reducen o alivian, tras lo cual la dosis puede ser reducida a un nivel de mantenimiento. El intervalo adecuado en un caso particular normalmente dependena de la condicion del paciente.
En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa esta presente en la composicion o se administra en el intervalo de aproximadamente 100 unidades a aproximadamente 10.000 unidades; aproximadamente 500 unidades a aproximadamente 5.000 unidades; aproximadamente 1000 unidades a aproximadamente 3.500 unidades, o aproximadamente 1500 unidades a aproximadamente 2.500 unidades. En una realizacion particular, se utiliza al menos aproximadamente 2.000 unidades. En una realizacion particular, una dosis inicial alta del inhibidor de la C1 esterasa (como se indica mas arriba (se puede administrar por via intravenosa)) se utiliza, seguida de dosis de mantenimiento mas bajas. Por ejemplo, la dosis inicial alta puede ser al menos 1,5, 2, 3, 4, o 5 veces las dosis posteriores. En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa esta presente en la composicion de mantenimiento o se administra para el mantenimiento en el intervalo de aproximadamente 100 unidades a aproximadamente 5.000 unidades; aproximadamente 250 unidades a aproximadamente 2.000 unidades; aproximadamente 250 unidades a aproximadamente 1.000 unidades; o aproximadamente 500 unidades. La dosis inicial alta del inhibidor de la C1 esterasa es opcional en los metodos de la invencion reivindicada (por ejemplo, puede ser opcional con metodos profilacticos).
En una realizacion particular, el inhibidor de la C1 esterasa se administra con una frecuencia y dosificacion a fin de aumentar el nivel de inhibidor de la C1 esterasa a al menos aproximadamente 0,3 o, mas particularmente, 0,4 U/ml o mas hasta aproximadamente 1 U/ml (1 unidad/ml es la cantidad media de inhibidor de C1 presente en 1 ml de plasma humano normal) en la sangre del sujeto. Por ejemplo, el nivel de inhibidor de la C1 esterasa puede mantenerse a o por encima de 0,4 U/ml durante al menos 50%, al menos 75%, al menos 90%, al menos 95% o mas del tiempo o todo el tiempo (por ejemplo, el tiempo durante el cual se esta administrando farmaco). Por ejemplo, la administracion de una dosis inicial de 2000U de inhibidor de la C1 esterasa seguido de 250U cotidianamente o 500U cada dos dfas resulta en el mantenimiento de justo por debajo de 0,4 U/ml en la sangre. Ademas, la administracion de una dosis inicial de 2000U de inhibidor de la C1 esterasa, seguido de 1000 U cada 3 dfas resulta en el mantenimiento de aproximadamente 0,4 U/ml en la sangre. En particular, para facilidad de uso por el paciente, pueden ser preferibles las administraciones menos frecuentes. La administracion de una dosis inicial de 2000U de inhibidor de C1 esterasa seguido por 500U todos los dfas con las vacaciones de fin de semana de la administracion (es decir, 5 de los 7 dfas) tambien resulta en el mantenimiento de aproximadamente 0,4 U/ml o superior en la sangre. Notablemente, la administracion de solo las dosis de mantenimiento conduce a un aumento y los niveles en sangre fisiologicamente pertinentes del inhibidor de la C1 esterasa, pero se retraso en comparacion con los que recibieron una dosis alta inicial.
Definiciones
Las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" puede referirse a 5%, 2%, o 1%.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "huesped", "sujeto" y "paciente" se refieren a cualquier animal, incluyendo seres humanos.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "prevenir" se refiere al tratamiento profilactico de un sujeto que esta en riesgo de desarrollar una condicion (por ejemplo, AEH o ataque AEH), resultando en una disminucion en la probabilidad de que el sujeto va a desarrollar la condicion.
El termino "tratar" como se usa aqrn se refiere a cualquier tipo de tratamiento que imparte un beneficio a un paciente aquejado de un trastorno, incluyendo la mejora en la condicion del paciente (por ejemplo, en uno o mas smtomas), retraso en la progresion de la enfermedad, etc. en una realizacion particular, el tratamiento de AEH resulta en al menos una reduccion en la gravedad y/o el numero de ataques de AEH.
La frase "cantidad eficaz" se refiere a esa cantidad de agente terapeutico que se traduce en una mejora en la condicion del paciente. Una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto o una composicion farmaceutica se refiere a una cantidad eficaz para prevenir, inhibir, tratar o disminuir los smtomas de un trastorno o enfermedad particular.
"Farmaceuticamente aceptable" indica la aprobacion por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o enumerado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.
Un "vehmulo" se refiere a, por ejemplo, un diluyente, adyuvante, conservante (por ejemplo, Thimersol, alcohol bendlico), anti-oxidante (por ejemplo, acido ascorbico, metabisulfito de sodio), solubilizante (por ejemplo, TWEEN 80, polisorbato 80), emulsionante, tampon (por ejemplo, Tris HCl, acetato, fosfato), agua, soluciones acuosas, aceites, sustancias de aumento de volumen (por ejemplo, lactosa, manitol), protectores crio/lyo-, modificador de la tonicidad, excipiente, agente auxiliar o vehmulo con el que un agente activo de la presente invencion es admistrado. Los vehmulos farmaceuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA); Gennaro, A.R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott, Williams y Wilkins); Liberman, et al, eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, Nueva York; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington.
El termino "aislado" puede referirse a la protema, acido nucleico, un compuesto, o una celula que ha sido separada suficientemente del ambiente con el que estana naturalmente asociado (por ejemplo, de forma que existen en forma "sustancialmente pura"). "Aislado" no significa necesariamente la exclusion de mezclas artificiales o sinteticas con otros compuestos o materiales, o la presencia de impurezas que no interfieren con la actividad fundamental, y que pueden estar presentes, por ejemplo, debido a una purificacion incompleta.
El termino "sustancialmente puro" se refiere a una preparacion que comprende al menos 50-60% en peso de un material dado (por ejemplo, acido nucleico, oligonucleotido, protema, etc.). En ciertas realizaciones, la preparacion comprende al menos 75% en peso, particularmente 90-95% o mas en peso del compuesto dado. La pureza se mide mediante metodos apropiados para el compuesto dado (por ejemplo, metodos cromatograficos, agarosa o electroforesis en gel de poliacrilamida, analisis de HPLC, y similares).
Se proporciona el siguiente ejemplo para ilustrar diversas realizaciones de la presente invencion. El ejemplo es ilustrativo y no pretende limitar la invencion de ninguna manera.
EJEMPLO
Estudios de concentracion de giro
La protema se cargo en los concentradores de giro y se giro a 10.500 rpm durante 5 a 10 minutos. Cuando las muestras dejaron de rotarse, los volumenes finales en los concentradores de giro se registraron y una concentracion de protema en bruto se calculo para cada uno. La protema adicional se anadio a los concentradores de giro y se hicieron girar hasta que se alcanzo la concentracion de protema deseada, momento en el que se hizo una medicion de UV. En cada concentracion de protema diana se realizo una medicion de UV y de viscosidad. El procedimiento anterior continua hasta que la viscosidad de la protema evita que la muestra se concentre mas.
Mediciones de viscosidad
La viscosidad se determino midiendo la cantidad de tiempo que tardo la muestra para llevarse a una distancia predeterminada en una punta de pipeta de carga de gel. Para el calculo de la viscosidad de la muestra, una curva estandar se preparo en primer lugar utilizando un conjunto de estandares con viscosidades conocidas. Soluciones de sacarosa (o Brix) son adecuadas para la preparacion de una curva de este tipo, pero cualquier material con viscosidad conocida a una temperatura definida debe ser apropiado.
Con el fin de realizar una medicion, el embolo de pipeta esta deprimido, la punta de pipeta se inserta en el vial de muestra, el embolo se libera, y se midio el tiempo para que el fluido se desplace a una distancia predeterminada en la punta de pipeta con un cronometro. La distancia utilizada para estos experimentos fue de 30 pl de agua. Es importante notar que una punta de pipeta solo es fiable para una sola medicion, por lo que varias puntas se utilizan para hacer mediciones repetidas de una muestra. Tambien, el volumen que se ha de introducir en la punta de pipeta debe ser mayor que el volumen marcado en la punta para asagurar una traccion uniforme sobre la muestra durante una medicion. Para una marca de volumen de 30 pL en la punta de pipeta, la micropipeta se establecio para introducir42 pl.
Resultados
El ejemplo instantaneo determino la capacidad de desarrollar una formulacion Ifquida de mayor concentracion de C1 INH como monoformulacion. Los estudios iniciales se centraron en la concentracion de la solucion madre de C1 INH usando un metodo de concentracion de centrifugado. Las soluciones se ajustaron inicialmente para pH pero no se anadio ningun otro excipiente. Tres valores de pH fueron investigados (pH 5,9, 6,9, y 7,9). Tras la concentracion por rotacion, todas las soluciones se mantuvieron claras hasta concentraciones de hasta ~ 500 U/ml (aproximadamente 100 mg/ml) para todos los valores de pH ensayados (Tabla 1). Mientras que el lfmite de solubilidad no se alcanzo en estos estudios, hubo aumentos medibles en la viscosidad cuando las concentraciones superaron 300 U/ml (Figura 2). En todos los valores de pH, la viscosidad comienza a aumentarse marcadamente cuando la concentracion de C1 INH sube por encima de 400 U/ml.
Tabla 1: Concentraciones finales (en U/ml) y viscosidades de las muestras preparadas durante los experimentos de concentracion de centrifugado. Estos valores se basan en la concentracion inicial de 160 U/ml del farmaco a granel inicial.
Figure imgf000007_0001
Un estudio de viabilidad mas grande se llevo a cabo mediante el examen de diferentes tampones (20 mM de fosfato, 20 mM de citrato, y 20 mM de Tris) a cada uno de los tres valores de pH diana. Las muestras de tanto 400 U/ml como 500 U/ml se prepararon y evaluaron para la estabilidad despues de una semana a 40°C y despues de dos semanas a 25°C. Los niveles iniciales de viscosidad estaban bien por encima de los valores para el agua pura (~ 1 mPa-s), pero dentro de los lfmites establecidos por lo general para su uso como un producto inyectable (Tabla 2). Los valores de viscosidad para los 400 U/ml de muestras fueron menos que a 500 U/ml, por lo general por 7 a 10 mPa-s. Tras el almacenamiento a 40°C durante una semana, se aumento la viscosidad de todas las muestras. A pH 5,9, se gelificaron, probablemente debido a agregacion inducida termicamente. Para las formulaciones restantes, la viscosidad se aumenta en algun grado. En algunos casos estos valores superan el 30 mPa-s. El aumento de la viscosidad fue inferior en el almacenamiento a 25°C que a 40°C. Hubo poco o ningun cambio, para las muestras a pH 6,9, indicando que pH 6,9 puede ser mas favorable para la estabilidad de almacenamiento a largo plazo.
Tabla 2: Viscosidad a t0 y despues de una semana de almacenamiento a 40°C (T1). La viscosidad se informo en mPa-s.
Figure imgf000008_0001
En particular, a pH 6,9, las formulaciones de citrato teman valores de viscosidad mas bajos que para el fosfato, mientras que a pH 7,9, el tampon de fosfato produce viscosidades mas bajas que el tampon de tris. Viscosidades mas altas significaran que se requerira una mayor fuerza para suministrar un volumen especificado de la droga dentro de un cierto marco de tiempo.
La pureza por RP HPLC fue inicialmente de aproximadamente 86 al 87% para las formulaciones a pH 6,9 y mas (Tabla 3). Los niveles iniciales fueron inferiores a pH 5,9, lo que sugiere que alguna degradacion ya habfa ocurrido solo en el proceso de preparacion de las muestras. Tras el almacenamiento durante una semana a 40°C, las muestras de pH 5,9 se gelificaron, haciendo imposible el analisis por RP HPLC. Para todas las otras muestras, el porcentaje de pureza era esencialmente sin cambios, lo que indica que poca, o ninguna degradacion qmmica se produce para el almacenamiento en estas condiciones.
Tabla 3: Porcentaje de pureza por RP HPLC tras el almacenamiento a 25°C (T2) o 40°C (T1).
Figure imgf000009_0001
Para las muestras almacenadas durante dos semanas a 25°C, ha^a pequenas perdidas, comparables a lo que se vio en t1. Juntos, los datos de RP HPLC indican que hay pequenas perdidas debido a la degradacion qmmica. pH mas alto parece disminuir la velocidad de degradacion y puede haber cierta sensibilidad a composicion de tampon.
Mientras que la estabilidad qmmica de C1 INH parece estar sin cambios durante el almacenamiento, hay cierta inestabilidad ffsica observada como se indica por SEC (Tabla 4). Hay otras protemas presentes en la mezcla de C1 INH, conduciendo a un 'puridad' general de aproximadamente ~ 67% en t0. Tras el almacenamiento a 40°C durante una semana (t1), el contenido total de monomeros de las muestras se redujo a 54-56% para las muestras con pH 6,9 y superior. Hubo poca diferencia entre las dos condiciones de pH diferentes, los diferentes tampones y las dos concentraciones de protema. Cuando se almacenan durante dos semanas a 25°C (t2), las muestras de pH 5,9 no se gelificaron, como lo hicieron en la temperatura de almacenamiento superior. Sin embargo, hubo apreciablemente mayor degradacion, especialmente con tampon de histidina. A pH 6,9 o 7,9, la perdida medida por SEC fue de aproximadamente 2% o menos, en comparacion con la perdida de 10-12% en la temperatura mas alta durante la mitad del tiempo.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion que comprende por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa en donde el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa esta presente a 400U/ml o mas para su uso en el tratamiento, inhibicion, o prevencion del angioedema hereditario (HAE) y en donde dicha composicion se administra por v^a subcutanea, en donde la composicion contiene fosfato.
2. La composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende tampon de fosfato de sodio, opcionalmente en donde la composicion comprende fosfato de sodio de 5 mM a 50 mM, fosfato de sodio de 10 mM a 30 mM, o fosfato de sodio 20 mM.
3. La composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa esta presente a hasta 500 U/ml.
4. La composicion para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa se administra a una dosis que vana de 500 Unidades a 5.000 Unidades, 1.000 Unidades a 3.500 Unidades, o 1.500 Unidades a 2.500 Unidades.
5. La composicion para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa se administra diariamente, cada dos dfas, cada 3 dfas, una vez a la semana, dos veces a la semana o tres veces a la semana.
6. La composicion para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al sujeto se le administra una dosis inicial alta de por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa, seguida de dosis de mantenimiento mas bajas,
opcionalmente en donde la dosis inicial alta es de por lo menos 1,5, 2, 3, 4, o 5 veces las dosis posteriores, y/o la dosis inicial alta se administra por via intravenosa y el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa se administra posteriormente por via subcutanea.
7. La composicion para el uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que la administracion del por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa lleva a niveles aumentados del inhibidor de la C1 esterasa en la sangre del sujeto, en donde los niveles en sangre del inhibidor de la C1 esterasa aumentan a por lo menos 0,3 U/ml, 0,4 U/ml o hasta 1 U/ml.
8. La composicion para el uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que los niveles en sangre del inhibidor de la C1 esterasa se mantienen en o por encima de 0,4 U/mL durante al menos el 50%, al menos el 75%, al menos el 90% o al menos el 95% del tiempo.
9. La composicion para el uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde:
(i) el angioedema hereditario es HAE Tipo I o Tipo II,
(ii) la administracion de por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa da como resultado un tratamiento profilactico de HAE,
(iii) el tratamiento de HAE da como resultado al menos una reduccion en la gravedad y/o el numero de ataques de HAE, o
(iv) la administracion del por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa da como resultado el tratamiento de un ataque de HAE.
10. La composicion para el uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que el por lo menos un inhibidor de la C1 esterasa se afsla o se purifica a partir de plasma humano o se produce de manera recombinante, y/o
en la que el inhibidor de la C1 esterasa tiene una secuencia de aminoacidos por lo menos el 90%, 95% , 98%, 99% o 100% identica a la secuencia de aminoacidos del inhibidor de la C1 esterasa humana de la Figura 1.
11. La composicion para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende un tampon en donde el tampon no contiene citrato o acido cftrico.
12. La composicion para el uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde la composicion:
(i) comprende por lo menos un aminoacido o sal del mismo; y/o
(ii) tiene un pH de entre 6.5 y 8.0.
13. La composicion para el uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde la composicion se forma a partir de una forma liofilizada por reconstitucion en un tampon antes de la administracion.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111529708A (zh) 2013-03-15 2020-08-14 夏尔维洛药品公司 用于预防和治疗与c1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的c1-inh组合物和方法
LT3071219T (lt) * 2013-11-22 2019-01-10 Shire Viropharma Incorporated Antikūnų sukelto atmetimo gydymo būdai organų transplantacijos pacientuose su c1 esterazės inhibitoriumi
EP3258911A1 (en) * 2015-02-20 2017-12-27 CSL Behring GmbH Pharmaceutical formulations of c1 esterase inhibitor
EP3302540A4 (en) * 2015-05-28 2018-08-22 Cornell University Adeno-associated virus mediated delivery of c1ei as a therapy for angioedema
BR112018010160A8 (pt) * 2015-11-19 2019-02-26 Shire Human Genetic Therapies inibidor da c1 esterase humana recombinante e usos do mesmo
US20190175683A1 (en) 2016-08-05 2019-06-13 Csl Behring Gmbh Pharmaceutical formulations of c1 esterase inhibitor
US20190183991A1 (en) * 2016-08-23 2019-06-20 Csl Behring Gmbh Method of preventing acute attacks of hereditary angioedema associated with c1 esterase inhibitor deficiency
US20200069780A1 (en) 2017-05-16 2020-03-05 Octapharma Ag C1-esterase inhibitor preparation
CN111818938A (zh) 2018-02-28 2020-10-23 法明知识产权股份有限公司 先兆子痫的治疗和预防
WO2019166572A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Pharming Intellectual Property B.V. Pharmaceutical system for transdermal administration of a c1 -esterase inhibitor
KR20210024048A (ko) 2018-06-22 2021-03-04 가부시키가이샤 준텐 바이오 복합 상태를 갖는 세포 혼합물을 이용한, 면역 관용을 유도하는 항체 및 유도된 림프구, 또한 유도된 림프구를 이용하는 세포 치료제 및 치료법
WO2019245039A1 (ja) 2018-06-22 2019-12-26 株式会社Ｊｕｎｔｅｎ Ｂｉｏ 感染性免疫寛容を惹起するための組成物
MX2020014101A (es) 2018-06-22 2021-05-27 Junten Bio Co Ltd Anticuerpo que induce tolerancia inmunitaria, linfocito inducido, y agente de terapia celular/metodo terapeutico que usa linfocitos inducidos.
JPWO2021124793A1 (es) * 2019-12-16 2021-06-24
EP3895726A1 (en) 2020-04-17 2021-10-20 Pharming Intellectual Property BV Using c1 esterase inhibitor to treat viral infection-related acute respiratory distress
CA3225079A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Bruno Giannetti Using c1 esterase inhibitor to treat viral infection-related symptoms
KR20230046146A (ko) 2021-09-29 2023-04-05 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 제어 시스템 및 방법

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304482A (en) 1989-03-06 1994-04-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Serine protease mutants of the chymotrypsin superfamily resistant to inhibition by their cognate inhibitors
WO1992022320A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. C1 inhibitor variants and treating inflammatory response with c1 inhibitor
DE69429816T2 (de) 1993-09-01 2002-09-19 Sanquin Bloedvoorziening C1-Esterasehemmer zur Verringerung von Myokardschäden bei akutem Herzinfarkt
EP0868191A1 (en) 1995-12-18 1998-10-07 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Potentiation of complement and coagulation inhibitory properties of c1-inhibitor.
AT409336B (de) 1999-12-22 2002-07-25 Baxter Ag Verfahren zur herstellung einer c1-esterase-inhibitor (c1-inh)-hältigen zusammensetzung
PT1252184E (pt) 2000-01-31 2008-04-15 Pharming Intellectual Pty Bv Inibidor humano c1 produzido no leite de mamíferos transgénicos
US7067713B2 (en) 2000-01-31 2006-06-27 Pharming Intellectual Property B.V. C1 Inhibitor produced in the milk of transgenic non-human mammals
AU1344102A (en) 2000-10-12 2002-04-22 Genentech Inc Reduced-viscosity concentrated protein formulations
DE10112617A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Behring Gmbh Verwendung eines C1-Esterase-Inhibitors zur Verhinderung oder Verzögerung der Abstoßung von Xenotransplantaten in Säugetieren
WO2004034971A2 (en) 2002-09-25 2004-04-29 The Center For Blood Research, Inc. Methods for treating and preventing sepsis using modified c1 inhibitor or fragments thereof
WO2004110356A2 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Methods for modulating cell-to-cell adhesion using an agonist of c1inh-type protein activity
USRE43691E1 (en) 2003-05-16 2012-09-25 Pharming Intellectual Property B.V. C1 inhibitor with short half-life transient treatment
US20060233776A1 (en) 2003-08-19 2006-10-19 Norbert Heimburger C1-inh as a drug for treating viruses pathogenic to humans
US8501705B2 (en) 2003-09-11 2013-08-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and materials for treating autoimmune and/or complement mediated diseases and conditions
EP1598428A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Georg Dewald Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III
EP2529746A1 (en) 2005-06-06 2012-12-05 Girish J. Kotwal Methods for treatment or prophylaxis of reperfusion injury
AU2006304804B2 (en) 2005-10-21 2011-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified proteases that inhibit complement activation
ES2369522T3 (es) * 2005-12-21 2011-12-01 Pharming Intellectual Property B.V. Uso de un inhibidor c1 para la prevención de lesiones por isquemia-reperfusión.
KR101508668B1 (ko) 2005-12-21 2015-04-06 파밍 인텔렉츄얼 프라퍼티 비.브이. 허혈-재관류 손상의 예방을 위한 ｃ１ 억제제의 용도
US7837992B2 (en) 2006-06-22 2010-11-23 Beth Israel Deaconess Medical Center C-1 inhibitor prevents non-specific plasminogen activation by a prourokinase mutant without impeding fibrin-specific fibrinolysis
ES2753183T3 (es) 2007-02-12 2020-04-07 Csl Behring Gmbh Aplicación terapéutica de inhibidores de la proteasa de serina de tipo Kazal
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CA2707483A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Wolfgang Fraunhofer Protein formulations and methods of making same
US20100143325A1 (en) 2008-12-09 2010-06-10 Vascular Laboratory, Inc. Composition And Methods Involving Thrombolytic Agents
JP5871798B2 (ja) 2009-07-02 2016-03-01 エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント 肝再生を刺激する方法
BR112012008970A2 (pt) 2009-10-16 2019-12-10 Omeros Corp uso de uma composição, e, composição
US9815876B2 (en) 2010-03-05 2017-11-14 Omeros Corporation Chimeric inhibitor molecules of complement activation
WO2011116291A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Thrombolytic Science International Production of human c1 inhibitor in human cells
WO2013013017A2 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modifying the glycosylation of lysosomal storage disorder therapeutics
EP2758076B1 (en) 2011-09-24 2018-12-12 CSL Behring GmbH Combination therapy using immunoglobulin and c1-inhibitor
US9452203B2 (en) 2011-12-22 2016-09-27 Csl Behring Gmbh Use of C1-inhibitor for the treatment of secondary edema of the central nervous system
JP2015512370A (ja) 2012-03-16 2015-04-27 ベルローズ ファーマ，インコーポレーテッド Ｃ１−阻害剤のポリマーコンジュゲート
EP2972375A2 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Creatics LLC Methods and compositions for detecting pancreatic cancer
CN111529708A (zh) * 2013-03-15 2020-08-14 夏尔维洛药品公司 用于预防和治疗与c1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的c1-inh组合物和方法

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Publication number Publication date
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