CN108125950B - 吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途 - Google Patents

吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途。通过研究发现，吲哚丙酸能够显著改善小鼠由γ射线照射导致的肠损伤，表现为实验小鼠的生存率显著增加，体重有所回升，肠道炎症水平显著降低，且实验小鼠未表现出异常反应，表明吲哚丙酸能够有效用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应，自身毒副作用较低，并且照射前后服用均有效，具有广泛应用潜质。

Description

吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物 中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚丙酸(IPA)在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途，尤其涉及吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗盆腹部肿瘤放疗副反应的药物中的用途。
背景技术
流行病学研究指出，结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌等盆腹部肿瘤在全球范围内的发病率和致死率皆处于前列。作为传统而有效的肿瘤治疗手段，放射治疗在上述盆腹部肿瘤的术前、术中和术后中应用广泛。
与此同时，由于其自身的特性，放射治疗在“杀死”肿瘤组织时也会不可避免地损伤正常的组织细胞，并带来一系列毒副作用。临床研究显示，造血系统对电离辐射极其敏感，放射治疗可引起造血系统的不可逆损伤。也基于此，之前的许多研究都围绕针对由电离辐射导致的造血系统损伤的救治与康复而展开，从而发现了抗氧化剂及骨髓移植等可以显著缓解造血系统损伤的救治手段。
然而，对电离辐射的敏感性仅次于造血系统的小肠组织却并未受到足够的关注。相关研究显示，盆腹部肿瘤经放射治疗后，患者皆表现出不同程度的肠道完整性损伤以及肠道功能性障碍。临床表现多为呕吐、腹泻、慢性肠炎、营养不良、食欲不振等。这些由放射治疗导致的肠道毒副作用严重影响了患者预后的生活质量，更甚者还会危及患者的生命。
用于防治由电离辐射导致的副反应的现有手段包括骨髓移植以及施用抗辐射药物氨磷汀(Amifostine)，但这两种手段都具有一定的缺陷和限制性。作为器官移植技术中的一种，骨髓移植技术是将正常骨髓由静脉输入患者体内，取代病变骨髓，重建患者的造血功能和免疫功能，达到改善照射后造血系统的目的，但骨髓配对、移植后的排斥反应、复杂的手术过程都限制了该技术的广泛应用。氨磷汀主要用于各种癌症的辅助治疗，作为一种体内不存在的化合物，其严重的副反应(如：低血压、恶心、呕吐、头晕、发热、嗜睡、喷嚏等)限制了其适用的人群。此外，氨磷汀只有在放化疗前即刻使用才能显示出有效的保护作用，而在放化疗前或后数小时应用则无保护作用。
综上，由于氨磷汀用药后存在副反应且其服用后药效持续时间短，限制了其在临床上的广泛应用。鉴于此，亟需开发一种能够有效预防和/或治疗肿瘤放疗副反应且自身毒副作用较低的药物。
发明内容
发明要解决的问题
为了探究药物对于肿瘤放疗副反应的防治效果与其自身毒副作用之间的关系，进而开发出能够有效预防和/或治疗肿瘤放疗副反应且自身毒副作用较低的药物，本发明提供了吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应(特别是盆腹部肿瘤放疗副反应)的药物中的用途。
Figure BDA0001529460200000021
用于解决问题的方案
一方面，本发明提供了吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为盆腹部肿瘤。
进一步地，所述肿瘤放疗副反应包括(但不限于)呕吐、腹泻、肠炎、营养吸收不良等。
更进一步地，所述盆腹部肿瘤包括(但不限于)消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、男科肿瘤、妇科肿瘤等。
再进一步地，所述消化系统肿瘤包括(但不限于)胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌等；所述泌尿系统肿瘤包括(但不限于)肾癌、膀胱癌等；所述男科肿瘤包括(但不限于)前列腺癌、睾丸癌等；所述妇科肿瘤包括(但不限于)宫颈癌、卵巢癌等。
另一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物组合物，其包含吲哚丙酸及一种或多种药学上可接受的载体，或者其包含吲哚丙酸及一种或多种肿瘤放疗副反应防治药物。
进一步地，所述肿瘤为盆腹部肿瘤。
进一步地，所述肿瘤放疗副反应包括(但不限于)呕吐、腹泻、肠炎、营养吸收不良等。
更进一步地，所述盆腹部肿瘤包括(但不限于)消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、男科肿瘤、妇科肿瘤等。
再进一步地，所述消化系统肿瘤包括(但不限于)胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌等；所述泌尿系统肿瘤包括(但不限于)肾癌、膀胱癌等；所述男科肿瘤包括(但不限于)前列腺癌、睾丸癌等；所述妇科肿瘤包括(但不限于)宫颈癌、卵巢癌等。
进一步地，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。
进一步地，所述肿瘤放疗副反应防治药物包括(但不限于)氨磷汀、硫普罗宁(Tiopronin)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、托烷司琼(Tropisetron)、昂丹司琼(Ondansetron)、格拉司琼(Granisetron)、帕洛诺司琼(Palonosetron)等。
又一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物制剂，其包含治疗有效量的吲哚丙酸及一种或多种药学上可接受的载体。
进一步地，所述肿瘤为盆腹部肿瘤。
进一步地，所述肿瘤放疗副反应包括(但不限于)呕吐、腹泻、肠炎、营养吸收不良等。
更进一步地，所述盆腹部肿瘤包括(但不限于)消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、男科肿瘤、妇科肿瘤等。
再进一步地，所述消化系统肿瘤包括(但不限于)胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌等；所述泌尿系统肿瘤包括(但不限于)肾癌、膀胱癌等；所述男科肿瘤包括(但不限于)前列腺癌、睾丸癌等；所述妇科肿瘤包括(但不限于)宫颈癌、卵巢癌等。
进一步地，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。
进一步地，所述药物制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
更进一步地，所述固体制剂包括(但不限于)片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等；所述半固体制剂包括(但不限于)凝胶剂、栓剂、膏剂等；所述液体制剂包括(但不限于)乳剂、合剂、混悬剂、溶液剂等。
发明的效果
本发明通过研究发现，吲哚丙酸能够显著改善小鼠由γ射线照射导致的肠损伤，表现为实验小鼠的生存率显著增加，体重有所回升，肠道炎症水平显著降低，且实验小鼠未表现出异常反应，表明吲哚丙酸能够有效用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应。此外，吲哚丙酸是生物体内本身存在的天然物质，无异质性，无严重不良反应，并且照射前后服用均有效，具有广泛应用潜质。
附图说明
图1为小鼠经γ射线全身照射后的生存率情况。
图2为小鼠经γ射线腹部局部照射后的体重情况。
图3为小鼠经γ射线腹部局部照射后的肠道杯状细胞数量变化情况。
图4为小鼠经γ射线腹部局部照射后的结肠长度变化情况，其中(a)为小鼠结肠照片，(b)为小鼠结肠长度统计柱状图。
图5为小鼠经氨磷汀和吲哚丙酸处理后的生存率情况。
具体实施方式
首先，本发明提供了吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途。
在本发明的上下文中，术语“肿瘤放疗副反应”是指肿瘤患者经放射治疗所致的一系列不适症状，主要表现为恶心、呕吐、厌食、食欲不振、营养不良、血象异常、炎症、免疫力低下、皮肤瘙痒、疲劳倦怠等。
在一项优选的实施方案中，上述肿瘤放疗副反应为针对盆腹部肿瘤进行放疗而导致的副反应，主要包括呕吐、腹泻、肠炎、营养吸收不良等，其中：呕吐和腹泻是肿瘤放疗时常见的副反应，大多由于放疗而引起胃肠功能紊乱；放射性肠炎是盆腹部肿瘤经放疗所致的肠道并发症，也是肿瘤放疗时常见的副反应；另外，肿瘤患者在放疗过程中经常会出现唾液减少、咽喉疼痛、吞咽困难的现象，直接影响患者的饮食情况，以致出现不同程度的营养不良。
在本发明的上下文中，术语“盆腹部肿瘤”是指位于盆腔或腹腔中的器官上的肿瘤，主要涉及消化、泌尿及生殖三大系统，其中：消化系统肿瘤主要包括胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌等；泌尿系统肿瘤主要包括肾癌、膀胱癌等；生殖系统肿瘤主要包括男科肿瘤中的前列腺癌、睾丸癌等，以及妇科肿瘤中的宫颈癌、卵巢癌等。
其次，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物组合物，上述药物组合物包含吲哚丙酸及一种或多种药学上可接受的载体，或者包含吲哚丙酸及一种或多种肿瘤放疗副反应防治药物。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的载体”是指适于与人体或动物体的细胞、组织或器官相容，且不会诱发毒性、刺激性、变态反应性等毒副作用的辅料成分。“药学上可接受的载体”是本领域所熟知的，主要包括溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。
在本发明的上下文中，术语“肿瘤放疗副反应防治药物”是指能够用于预防和/或治疗肿瘤患者经放疗所致的副反应的药物。“肿瘤放疗副反应防治药物”是本领域所熟知的，主要包括氨磷汀、硫普罗宁、阿瑞匹坦、托烷司琼、昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼等。
Figure BDA0001529460200000071
在一项优选的实施方案中，上述药物组合物不包含其他活性成分，即该药物组合物由吲哚丙酸及一种或多种药学上可接受的载体组成。
再次，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物制剂，上述药物制剂包含治疗有效量的吲哚丙酸及一种或多种药学上可接受的载体。
在本发明的上下文中，术语“治疗有效量”是指以纯净物形式或者其与其他物质的混合物形式存在的、具有生物活性的化合物能够实现下列任意一种效果时的用量：(1)预防或治疗特定疾病、病症或障碍；(2)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(3)预防或延缓特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
在一项优选的实施方案中，上述药物制剂为包含治疗有效量的吲哚丙酸及一种或多种药学上可接受的载体的固体制剂、半固体制剂或液体制剂，其中：适用的固体制剂形式主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等；适用的半固体制剂形式主要包括凝胶剂、栓剂、膏剂等；适用的液体制剂形式主要包括乳剂、合剂、混悬剂、溶液剂等。
又次，本发明提供了一种吲哚丙酸、包含吲哚丙酸的药物组合物或包含吲哚丙酸的药物制剂，其用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应，其中：该包含吲哚丙酸的药物组合物优选本发明的用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物组合物，该包含吲哚丙酸的药物制剂优选本发明的用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物制剂。
最后，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的方法，其包括为准备接受、正在接受或已经接受放射治疗的肿瘤(特别是盆腹部肿瘤)患者施用治疗有效量的吲哚丙酸、包含吲哚丙酸的药物组合物或包含吲哚丙酸的药物制剂的步骤，其中：该包含吲哚丙酸的药物组合物优选本发明的用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物组合物，该包含吲哚丙酸的药物制剂优选本发明的用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物制剂，且该治疗有效量为37.5～150mg吲哚丙酸/kg体重/天，优选75mg吲哚丙酸/kg体重/天。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例一：小鼠经γ射线全身照射后的生存率及经γ射线腹部局部照射后的体重检测。
1、实验动物：
C57BL/6J小鼠，6-8周龄，体重约20g，雄性，随机分为三组：照射组、低浓度吲哚丙酸组和高浓度吲哚丙酸组，每组30只。
2、模型建立：
采用0.3％水合氯醛麻醉实验小鼠(麻醉剂量为1ml/g)后，使用
Figure BDA0001529460200000091
40Exactor对小鼠全腹部进行γ射线腹部局部照射(
Figure BDA0001529460200000092
40Exactor自带局部照射模具，整个腹部全部暴露)，吸收剂量为15Gy，剂量率为1Gy/min。
3、给药方式：
吲哚丙酸组：照射前24h开始给药，给药方式：吲哚丙酸药液灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次；吲哚丙酸药液(水溶液)浓度：低浓度组为3.75mg/ml，高浓度组为7.5mg/ml。
照射组：照射前24h开始给药，给药方式：纯净水灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次。
4、观察指标：
及时观察并记录各组小鼠的死亡数，连续监测30天，运用Kaplan-Meier生存率分析法进行统计学处理，求得各组实验小鼠的生存率，其结果如图1所示。另外，及时观察并记录各组小鼠的个体体重，连续监测30天，求得各组实验小鼠的平均体重，其结果如图2所示。
5、结果及结论：
结果：由图1可知，小鼠经γ射线全身照射后，以0.75mg吲哚丙酸/只/天的给药剂量连续灌胃10天，可以提高实验小鼠的生存率，而以1.5mg吲哚丙酸/只/天的给药剂量连续灌胃10天，则可以显著提高实验小鼠的生存率；由图2可知，小鼠经γ射线腹部局部照射后，以1.5mg吲哚丙酸/只/天的给药剂量连续灌胃10天，则可以显著缓解实验小鼠由辐射导致的体重下降。
结论：吲哚丙酸可以提高实验小鼠经全身照射后的生存率和经腹部局部照射后的体重，对由电离辐射导致的毒副作用具有缓解作用，并且上述效果在一定范围内的呈现出剂量依赖性，更大的吲哚丙酸给药剂量将带来更明显的效果。
实施例二：小鼠经γ射线腹部局部照射后的肠道杯状细胞检测。
1、实验动物：
C57BL/6J小鼠，6-8周龄，体重约20g，雄性，随机分为三组：空白组、单纯照射组和吲哚丙酸组，每组30只。
2、模型建立：
采用0.3％水合氯醛麻醉实验小鼠(麻醉剂量为1ml/g)后，使用
Figure BDA0001529460200000101
40Exactor对小鼠全腹部进行γ射线腹部局部照射(
Figure BDA0001529460200000102
40Exactor自带局部照射模具，整个腹部全部暴露)，吸收剂量为15Gy，剂量率为1Gy/min。
3、给药方式：
吲哚丙酸组：照射前24h开始给药，给药方式：吲哚丙酸药液灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次；吲哚丙酸药液(水溶液)浓度：7.5mg/ml。
单纯照射组：照射后24h开始给药，给药方式：纯净水灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次。
空白组：未接受照射，给药方式：纯净水灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次。
4、观察指标：
给药10天后处死小鼠，取各组小鼠的小肠置于包埋盒中，于卡诺氏固定液(Carnoy's fixative)中固定过夜，脱水、包埋、切片，采用过碘酸-雪夫(AB-PAS)染色试剂盒检测各组小鼠肠道杯状细胞的数量。
5、结果及结论：
结果：由图3可知，与空白组小鼠相比，经γ射线腹部局部照射后，单纯照射组小鼠小肠组织中杯状细胞的数量显著下降。然而，与单纯照射组小鼠相比，以1.5mg吲哚丙酸/只/天的给药剂量连续灌胃10天，可以显著增加给药组小鼠小肠组织中杯状细胞的数量，从而提高小肠的完整性和功能。
结论：吲哚丙酸可以降低由γ射线腹部局部照射导致的毒副作用。
实施例三：小鼠经γ射线腹部局部照射后的结肠长度检测。
1、实验动物：
C57BL/6J小鼠，6-8周龄，体重约20g，雄性，随机分为三组：空白组、单纯照射组和吲哚丙酸组，每组30只。
2、模型建立：
采用0.3％水合氯醛麻醉实验小鼠(麻醉剂量为1ml/g)后，使用
Figure BDA0001529460200000111
40Exactor对小鼠全腹部进行γ射线腹部局部照射(
Figure BDA0001529460200000112
40Exactor自带局部照射模具，整个腹部全部暴露)，吸收剂量为15Gy，剂量率为1Gy/min。
3、给药方式：
吲哚丙酸组：照射前24h开始给药，给药方式：吲哚丙酸药液灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次；吲哚丙酸药液(水溶液)浓度：7.5mg/ml。
单纯照射组：照射后24h开始给药，给药方式：纯净水灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次。
空白组：未接受照射，给药方式：纯净水灌胃给药，每天下午2点给药1次，连续给药10天；给药剂量：200μl/只/次。
4、观察指标：
给药10天后处死小鼠，取各组小鼠的结肠，拍照并测量每只小鼠的结肠长度。
5、结果及结论：
结果：由图4可知，与空白组小鼠相比，经γ射线腹部局部照射后，单纯照射组小鼠的结肠长度明显缩短。然而，与单纯照射组小鼠相比，以1.5mg吲哚丙酸/只/天的给药剂量连续灌胃10天，可以显著增加给药组小鼠的结肠长度。
结论：吲哚丙酸可以降低由γ射线腹部局部照射导致的肠道炎症水平，减轻照射的毒副作用。
实施例四：肿瘤放疗副反应防治药物的毒性比较。
1、实验动物：
C57BL/6J小鼠，6-8周龄，体重约20g，雄性，随机分为两组：氨磷汀给药组和吲哚丙酸给药组，每组20只。
2、模型建立：
C57BL/6J小鼠未经照射，分别给氨磷汀处理或吲哚丙酸处理。
3、给药方式：
氨磷汀给药组：给药一次，给药方式：腹腔注射，每天下午2点给药；给药剂量：200μl/只；氨磷汀药液(生理盐水溶液)浓度：80mg/ml。
吲哚丙酸给药组：给药一次，给药方式：吲哚丙酸药液灌胃给药，每天下午2点给药；给药剂量：200μl/只；吲哚丙酸药液(水溶液)浓度：80mg/ml。
4、观察指标：
及时观察并记录氨磷汀给药组及吲哚丙酸给药组小鼠的死亡数，连续监测21天，运用Kaplan-Meier生存率分析法进行统计学处理，求得两组实验小鼠的生存率，其结果如图5所示。
5、结果及结论：
结果：由图5可知，以16mg氨磷汀/只的给药剂量腹腔注射1次，21天后小鼠的生存率仅为50％左右；而以16mg吲哚丙酸/只的给药剂量灌胃1次，21天后小鼠未出现死亡(P<0.05)。
结论：与氨磷汀相比，吲哚丙酸没有明显的毒副作用，更适于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应。

Claims (5)

1.吲哚丙酸在制备用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物中的用途，其中：所述肿瘤放疗副反应为呕吐、腹泻和/或肠炎。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为盆腹部肿瘤。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述盆腹部肿瘤包括消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、男科肿瘤和/或妇科肿瘤。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述消化系统肿瘤包括胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌和/或直肠癌；所述泌尿系统肿瘤包括肾癌和/或膀胱癌；所述男科肿瘤包括前列腺癌和/或睾丸癌；所述妇科肿瘤包括宫颈癌和/或卵巢癌。
5.一种用于预防和/或治疗肿瘤放疗副反应的药物组合物，其包含吲哚丙酸及一种或多种肿瘤放疗副反应防治药物，所述肿瘤放疗副反应防治药物包括氨磷汀、硫普罗宁、阿瑞匹坦、托烷司琼、昂丹司琼、格拉司琼和/或帕洛诺司琼。
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