TW202231281A - 一類含噠嗪的化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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余健
龐夏明
李云飛
張芳
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Abstract

本揭露關於一類含噠嗪的化合物及其醫藥用途。具體而言，本揭露關於式I所示化合物或其可藥用鹽，該類化合物或其可藥用鹽具有NLRP3炎性體抑制活性，可用於治療或預防NLRP3相關疾病。

Description

一類含噠嗪的化合物及其醫藥用途
本揭露關於醫藥領域，具體關於一類含噠嗪的化合物及其醫藥用途。
NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)是一種蛋白編碼基因，該蛋白屬於核苷酸結合和寡聚化域樣受體(nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors,NLRs)家族，也被稱為“含膿素域蛋白3”(Inoue et al,Immunology,2013,139,11-18)。該基因編碼一種蛋白，該蛋白包含一個吡啶結構域，一個核苷酸結合位元點結構域(NBD)和一個富含亮胺酸的重複(LRR)基序。藉由回應無菌的炎性危險信號，NLRP3與銜接蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)以及酶原-1相互作用，形成NLRP3炎性體。之後，NLRP3炎性體的啟動導致炎性細胞因數IL-1b和IL-18的釋放，而當NLRP3炎性體的啟動失調時，則會驅動許多疾病的發生。
研究表明，NLRP3炎性體的啟動與多類疾病相關，包括：炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。因此， 需要提供新的NLRP3炎性體通路抑制劑，來為上述疾病的治療提供新的可選方式。
第一方面，本揭露提供式I化合物或其可藥用鹽，
Figure 110148803-A0202-12-0002-4
其中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R2、R3、R4、R5、R6和R7：
(a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
或R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6 烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4 和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
在一些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R2、R3、R4、R5、R6和R7：
(a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、 側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、- O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
在一些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R2、R3、R4、R5、R6和R7：
(a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
在一些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R2、R3、R4、R5、R6和R7：
(a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、- NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
在一些實施方案中，其中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R2、R3、R4、R5、R6和R7：
(a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
(c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O- C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴或雜環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、- OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
在一些實施方案中，R1選自鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，R1選自-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NHC(=O)-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，R1選自-OH、-NH2和視需要被一個或多個-OH取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NHC(=O)-C1-6烷基。
在一個實施方案中，R1為-OH。
在一些實施方案中，R1為-O-C1-6烷基，較佳為-OCH3或-OCH2CH3，更佳為-OCH3。
在一些實施方案中，R1為視需要被一個或多個-OH取代的C1-6烷基，較佳為-CH2OH或-CH2CH2OH，更佳為-CH2OH。
在一個實施方案中，R1為-NH2。
在一些實施方案中，R1為視需要被一個或多個-OH取代的-NHC(=O)-C1-6烷基，較佳為-NH2C(=O)CH3。
在一些實施方案中，R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、 -CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，式I化合物為：
Figure 110148803-A0202-12-0014-5
R9a獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；m為選自0-8的整數。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0014-6
Figure 110148803-A0202-12-0015-7
Figure 110148803-A0202-12-0015-8
和
Figure 110148803-A0202-12-0015-9
。
在一些實施方案中，式I化合物選自式II’-a、II’-b、II’-c、II’-d、II’-f、II’-g、II’-k、II’-l和II’-m化合物；較佳選自式II’-a、II’-c、II’-d、II’-k、II’-l和II’-m化合物；更佳選自式II’-a、II’-d、II’-k和II’-m化合物；最佳為式II’-a或II’-k化合物。
在另一些實施方案中，R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中R2和R3與其連接的原子一起形成5-6員的環烴；較佳該5-6員的環烴為環戊基或環己基；該環戊基或環己基視需要被選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、鹵C1-6烷基的取代基所取代；
R6和R7與其連接的原子一起形成苯基、5-6員雜芳基；較佳該5-6員雜芳基為吡啶；該苯基或5-6員雜芳基視需要被選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、鹵C1-6烷基的取代基所取代；
R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；較佳R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、鹵C1-6烷基；更佳R4、R5獨立地選自氫或氘。
在另一些實施方案中，R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的雜環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，該5-6員的雜環為5-6員的含S雜環。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0017-10
Figure 110148803-A0202-12-0017-11
、
Figure 110148803-A0202-12-0017-12
、
Figure 110148803-A0202-12-0017-13
和
Figure 110148803-A0202-12-0017-14
R9b選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R9c選自氫、氘、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；p為選自0-6的整數。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0018-15
和
Figure 110148803-A0202-12-0018-16
。
在一些實施方案中，式I化合物選自式III’-a、III’-b、III’-c、III’-d、III’-f、III’-g、III’-h和III’-i化合物；較佳選自式III’-a、III’-b、III’-c、III’-f、III’-g和III’-h化合物；更佳選自式III’-a、III’-c、III’-f和III’-h化合物；最佳為式III’-a或III’-f化合物。
在另一些實施方案中，R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、 -NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，該5-6員的雜芳環為5員含S雜芳環。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0019-17
Figure 110148803-A0202-12-0019-18
和
Figure 110148803-A0202-12-0019-20
；
R9d選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R9e選自氫、氘、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；q為選自0-3的整數。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0020-21
Figure 110148803-A0202-12-0020-22
和
Figure 110148803-A0202-12-0020-23
。
在一些實施方案中，式I化合物選自式IV’-a、IV’-b、IV’-c、IV’-d、IV’-e、IV’-f、IV’-g、IV’-h、IV’-i、IV’-j、IV’-k和IV’-l化合物；較佳選自式 IV’-a、IV’-b、IV’-c、IV’-d、IV’-g、IV’-h、IV’-i和IV’-j化合物；更佳選自式IV’-a、IV’-d、IV’-g和IV’-j化合物；最佳式IV’-a或IV’-g化合物。
在一些實施方案中，式II-a、式II-b、式II’-a至II’-q、式III-a至III-p、式III’a至III’-r、式IV-a至IV-n以及式IV’-a至IV’-p中，R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，R4和R7獨立地選自氫、氘和鹵素，R5和R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
在一些實施方案中，R4、R5和R7分別為氫，R6為甲基；或者，R4、R6和R7分別為氫，R5為甲基。
在另一些實施方案中，R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0021-24
Figure 110148803-A0202-12-0022-25
Figure 110148803-A0202-12-0022-26
、
Figure 110148803-A0202-12-0022-27
、
Figure 110148803-A0202-12-0022-28
和
Figure 110148803-A0202-12-0022-29
在一些實施方案中，式I化合物選自式V-a、V-b、V-c、V-d、V-f、V-g、V-k、V-l和V-m化合物；較佳選自式V-a、V-c、V-d、V-k、V-l和V-m化合物；更佳選自式V-a、V-d、V-k和V-m化合物；最佳為式V-a或V-k化合物。
在一些實施方案中，式V-a至V-q化合物中，R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，R2和R7獨立地選自氫、氘和鹵素，R5和R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
在一些實施方案中，R2、R5和R7分別為氫，R6為甲基；或者，R2、R6和R7分別為氫，R5為甲基。
在另一些實施方案中，R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0023-30
Figure 110148803-A0202-12-0024-31
Figure 110148803-A0202-12-0024-32
、
Figure 110148803-A0202-12-0024-33
和
Figure 110148803-A0202-12-0024-34
。
在一些實施方案中，式I化合物選自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-h、VI-i、VI-j、VI-k和VI-l化合物；較佳選自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-h、VI-i和VI-j化合物；更佳為式VI-a或VI-h化合物。
在一些實施方案中，式VI-a至VI-l化合物中，R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，R2和R7獨立地選自氫、氘和鹵素，R3和R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
在一些實施方案中，R2和R7分別為氫，R3為三氟甲基，R6為甲基；或者，R2和R7分別為氫，R3為氯，R6為甲基。
在一些實施方案中，R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代； R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
較佳R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
更佳R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
最佳R2、R3、R6和R7獨立地選自氫或氘。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0025-35
R18b獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；較佳R18b為氫。
在一些實施方案中，R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
較佳R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
更佳R2、R5或R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；R6選自C1-6烷基；
最佳R2、R5和R7獨立地選自氫或氘，R6為甲基。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0026-36
R18a獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
較佳R18a獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2或C1-6烷基、-O-C1-6烷基；更佳R18a為氫。
在另一些實施方案中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
較佳R2、R4和R5獨立地選自氫、氘、C1-6烷基和鹵素，R3選自三氟甲基、環丙基、-S-三氟甲基；
更佳R2、R4和R5獨立地選自氫或氘，R3選自三氟甲基。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0027-37
Figure 110148803-A0202-12-0027-38
和
Figure 110148803-A0202-12-0027-40
。
在一些實施方案中，式I化合物選自式VII-a、VII-b、VII-c、VII-g、VII-h和VII-i化合物；較佳選自式VII-a、VII-b、VII-g和VII-h化合物；更佳為式VII-a或VII-g化合物；最佳為式VII-g化合物。
在另一些實施方案中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的雜環，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1- 6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0028-41
Figure 110148803-A0202-12-0028-42
、
Figure 110148803-A0202-12-0028-43
、
Figure 110148803-A0202-12-0028-44
和
Figure 110148803-A0202-12-0028-45
R9f獨立地選自氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R9g選自氫、氘、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；r為選自0-6的整數。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0029-46
Figure 110148803-A0202-12-0029-47
、
Figure 110148803-A0202-12-0029-48
、
Figure 110148803-A0202-12-0029-49
和
Figure 110148803-A0202-12-0029-50
在一些實施方案中，式I化合物選自式VIII’-a、VIII’-c、VIII’-d、VIII’-f、VIII’-g、VIII’-j、VIII’-k、VIII’-l和VIII’-m化合物；較佳選自式VIII’-a、VIII’-c、VIII’-d、VIII’-f、VIII’-g、VIII’-j和VIII’-l化合物；更佳選自式VIII’-a、VIII’-c、VIII’-d和VIII’-j化合物；最佳為式VIII’-a或VIII’-d化合物。
在一些實施方案中，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯環，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、 -O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0030-51
R9k獨立地選自氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
較佳R9k獨立地選自氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基。在一些實施方案中，式VII-a至VII-k、VII’-a、式VIII-a至VIII-g以及式VIII’-a至VIII’-m化合物中，R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素；更佳R9k獨立地選自氘、鹵素、側氧、鹵C1-6烷基、鹵-O-C1-6烷基；最佳R9k獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基。
在一些實施方案中，R2和R4獨立地選自氫、氘和鹵素，R3和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
在一些實施方案中，R2和R4分別為氫，R3為三氟甲基或氯，R5為氫、鹵素或甲基；較佳R2、R4和R5分別為氫，R3為三氟甲基。
在一些實施方案中，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；較佳該5-6員雜芳基為吡啶；
R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
在一些實施方案中，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的包含1-2個雜原子的5-6員的雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；該雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子，較佳該雜原子選自氮原子。
在一些實施方案中，式I化合物選自：
Figure 110148803-A0202-12-0031-52
Figure 110148803-A0202-12-0032-53
該X選自氧原子或硫原子；該R18c選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個鹵素取代；較佳R18c獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
a選自0-3的整數；較佳a選自0-1的整數；更佳a為0；
Z、R2、R3、R4、R5、R8如式I中定義。
在一些實施方案中，如式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h、X-i所示的化合物或其可藥用鹽，其中R18c獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基。
在一些實施方案中，如式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h、X-i所示的化合物或其可藥用鹽，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素。
在一些實施方案中，如式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h、X-i所示的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R4獨立地選自氫、氘和鹵素，R3和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
在一些實施方案中，如式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h、X-i所示的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R4分別為氫，R3為三氟甲基或氯，R5為氫或甲基；較佳R2、R4和R5分別為氫，R3為三氟甲基。
本揭露還提供式I’化合物或其可藥用鹽，
Figure 110148803-A0202-12-0033-54
其中，R11選自-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或-NHC(=O)-C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自如下的取代基取代：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R13選自視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C2-6烷基、-S-C1-6烷基和C3-6環烷基，該取代基選自氘、鹵素和-OH。
R15、R16和R17獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自如下的取代基取代：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基或C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代。
在一些實施方案中，R13選自乙基、正丙基、異丙基和正丁基，較佳為乙基；
在一個實施方案中，R13為-S-CF3。
在一些實施方案中，R13選自：
Figure 110148803-A0202-12-0034-56
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-57
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-58
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-59
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-61
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-62
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-63
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-64
和
Figure 110148803-A0202-12-0034-65
；較佳
Figure 110148803-A0202-12-0034-66
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-67
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-68
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-69
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-71
；更佳
Figure 110148803-A0202-12-0034-73
、
Figure 110148803-A0202-12-0034-74
和
Figure 110148803-A0202-12-0034-75
；最佳為
Figure 110148803-A0202-12-0034-76
或
Figure 110148803-A0202-12-0034-77
。
在一個實施方案中，R11為-OH。
在一個實施方案中，R11為-NH2。
在一些實施方案中，R11為視需要被氘或鹵素取代的-O-C1-6烷基；較佳為甲氧基或乙氧基；更佳為甲氧基。
在一個實施方案中，R11為-CH2OH。
在一些實施方案中，R11為視需要被氘或鹵素取代的-NHC(=O)-C1-6烷基；較佳為-NHC(=O)-CH3。
在一些實施方案中，R15、R16和R17獨立地選自氫、氘、氟和甲基。
本揭露還提供式I”化合物或其可藥用鹽，
Figure 110148803-A0202-12-0035-78
其中，R21選自-NH2、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或-NHC(=O)-C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自如下的取代基取代：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
R23選自氯或視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基；
R25、R26和R27獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自如下的取代基取代：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基或C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
並且，當R23為甲基時，R21不為甲氧基。
在一個實施方案中，R21為-NH2。
在一些實施方案中，R21為視需要被氘或鹵素取代的-O-C1-6烷基；較佳為甲氧基或乙氧基；更佳為甲氧基。
在一個實施方案中，R21為-CH2OH。
在一些實施方案中，R21為視需要被氘或鹵素取代的-NHC(=O)-C1-6烷基；較佳為-NHC(=O)-CH3。
在一些實施方案中，R23為視需要被一個或多個氟取代的C1-6烷基，較佳為三氟甲基。
在一個實施方案中，R23為氯。
在一些實施方案中，R25、R26和R27獨立地選自氫、氘、氟和甲基。
在一些實施方案中，前述本揭露的化合物中，Z為O。
在一些實施方案中，前述本揭露的化合物中，Z為-NH-(CH2)n-，n為選自0-2的整數；n較佳為0或1；n更佳為0。
在一些實施方案中，前述本揭露的化合物中，R8選自視需要被一個或多個取代基取代的5-10員雜環基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0037-79
Figure 110148803-A0202-12-0037-80
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-81
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-82
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-83
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-84
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-85
和
Figure 110148803-A0202-12-0037-86
R10a選自氫、氘、鹵素、側氧、-OH、-NH2、-COOH、-CN、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R10b選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；s為選自0-15的整數。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0037-87
Figure 110148803-A0202-12-0037-88
和
Figure 110148803-A0202-12-0037-89
；較佳
Figure 110148803-A0202-12-0037-91
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-92
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-93
、
Figure 110148803-A0202-12-0037-94
；更佳為
Figure 110148803-A0202-12-0037-95
；最佳為
Figure 110148803-A0202-12-0037-96
。
在一些實施方案中，R8為
Figure 110148803-A0202-12-0037-97
，較佳為
Figure 110148803-A0202-12-0037-98
。
在另一些實施方案中，前述本揭露的化合物中，R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、 -SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0038-99
和
Figure 110148803-A0202-12-0038-101
；
R10c選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-C(=O)2NH2、-S(=O)2NH2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R10d選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；t為選自0-7的整數。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0039-102
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-103
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-104
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-105
和
Figure 110148803-A0202-12-0039-106
；較佳
Figure 110148803-A0202-12-0039-110
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-111
和
Figure 110148803-A0202-12-0039-112
；更佳為
Figure 110148803-A0202-12-0039-113
或
Figure 110148803-A0202-12-0039-114
。
在另一些實施方案中，前述本揭露的化合物中，R8選自視需要被一個或多個取代基取代的C3-8環烷基，該取代基選自氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0039-115
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-116
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-117
和
Figure 110148803-A0202-12-0039-118
；
R10e、R10f、R10e’、R10f’獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0039-119
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-120
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-121
和
Figure 110148803-A0202-12-0039-122
；
R10e、R10e’獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0039-129
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-130
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-131
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-132
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-133
和
Figure 110148803-A0202-12-0039-134
；較佳
Figure 110148803-A0202-12-0039-135
、
Figure 110148803-A0202-12-0039-136
和
Figure 110148803-A0202-12-0039-137
；更佳為
Figure 110148803-A0202-12-0039-138
。
在另一些實施方案中，前述本揭露的化合物中，R8選自視需要被一個或多個取代基取代的C2-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、-OR8a、-SR8a、- C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
R8a和R8b獨立地選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代。
在一些實施方案中，R8選自：
Figure 110148803-A0202-12-0040-139
或
Figure 110148803-A0202-12-0040-140
；
R10g選自氫、氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、-NH-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2，該C1-4烷基視需要被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
第二方面，本揭露該提供選自如下的化合物或其可藥用鹽：
Figure 110148803-A0202-12-0040-141
Figure 110148803-A0202-12-0041-143
Figure 110148803-A0202-12-0042-144
和
Figure 110148803-A0202-12-0042-145
第三方面，本揭露提供選自如下的化合物或其可藥用鹽：
Figure 110148803-A0202-12-0042-147
Figure 110148803-A0202-12-0043-148
Figure 110148803-A0202-12-0043-149
、
Figure 110148803-A0202-12-0043-150
、
Figure 110148803-A0202-12-0043-151
或
Figure 110148803-A0202-12-0043-152
第四方面，本揭露還提供一種在前所述的化合物的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代
第五方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，包含第一至第三方面所述的化合物或其可藥用鹽或第四方面所述的同位素取代物，和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的化合物或其可藥用的鹽。
本揭露還提供第一、第二或第三方面所述的化合物或其可藥用鹽作為藥物的用途。
第六方面，本揭露還提供第一、第二或第三方面所述的化合物或其可藥用鹽，或第四方面所述的同位素取代物或第五方面所述的醫藥組成物在製備治療與NLRP3活性相關的疾病的藥物中的用途。
本揭露還提供一種預防和/或治療與NLRP3活性相關的疾病的患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的第一、第二或第三方面所述的化合物或其可藥用鹽，或第四方面所述的同位素取代物，或第五方面所述的醫藥組成物。
本揭露還提供一種用於預防或治療與NLRP3活性相關的疾病的第一、第二或第三方面所述的化合物或其可藥用鹽，或第四方面所述的同位素取代物或第五方面所述的醫藥組成物。
本揭露還提供一種預防和/或治療與NLRP3活性相關的疾病的患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的前述化合物或其可藥用鹽、或前述醫藥組成物。
NLRP3活性相關的疾病包括炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病。
本揭露還提供第一、第二或第主方面所述的化合物或其可藥用鹽，或第四方面所述的同位素取代物或第五方面所述的醫藥組成物在製備治療炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的藥物中的用途。
本揭露還提供第一、第二或第三方面所述的化合物或其可藥用鹽，或第四方面所述的同位素取代物或第五方面所述的醫藥組成物在製備治療炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的藥物中的用途。
本揭露還提供一種用於治療治療炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的第一、第二或第三方面所述的化合物或其可藥用鹽，或第四方面所述的同位素取代物或第五方面所述的醫藥組成物。
本揭露還提供一種治療和/或預防炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的前述化合物或其可藥用鹽、或前述醫藥組成物。該炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病可具體選自：自身炎症發熱綜合症(如冷吡啉相關週期性綜合症)，鐮狀細胞性貧血症，系統性紅斑狼瘡，肝臟相關疾病(如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病)，炎症性關節炎相關疾病(如痛風、軟骨鈣化病、骨關節炎、類風濕關節炎、急性或慢性關節炎)，腎臟相關疾病(如高草酸 尿症、狼瘡性腎炎、高血壓性腎病、血液透析相關炎症、I型或II型糖尿病和其併發症(如腎病、視網膜病))，神經炎症相關疾病(如腦部感染、急性損傷、多發性硬化症，阿爾茨海默氏病和神經退行性疾病)，心血管及代謝相關紊亂或疾病(如降低心血管疾病風險(CvRR)、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病以及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心衰竭和高血壓)，傷口癒合，疤痕形成，炎性皮膚疾病(例如座瘡、化膿性汗腺炎)，哮喘，結節病，年齡相關性黃斑變性，與癌症有關的疾病/病症(例如骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化、肺癌、結腸癌)。
在一些實施方案中，本揭露所述的化合物相比於化合物R1或化合物R2或化合物R3經口服血液中的AUC或Cmax預期可提高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%甚至更高。
本揭露還提供如下所示的化合物，
Figure 110148803-A0202-12-0046-153
Y選自氟、氯、溴和碘；較佳Y選自氟、氯和溴；更佳Y選自氯；
R6、R7、Z、R8如式I中所定義；
在某些實施方案中，該化合物作為中間體。
在一些實施方案中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
本揭露中所述化合物可藥用鹽選自無機鹽或有機鹽，本揭露所述化合物可與酸性或鹼性物質反應成相應鹽。
另一方面，本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。
另外，本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110148803-A0202-12-0047-154
本發明中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本發明的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的 氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110148803-A0202-12-0049-371
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 110148803-A0202-12-0049-372
”可以為“
Figure 110148803-A0202-12-0049-373
”或“
Figure 110148803-A0202-12-0049-374
”，或者同時包含“
Figure 110148803-A0202-12-0049-375
”和“
Figure 110148803-A0202-12-0049-376
”兩種構型。雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本發明可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。如無特殊說明，烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
“環烷基”或“環烴”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環 庚烷基等。如無特殊說明，環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 110148803-A0202-12-0051-155
Figure 110148803-A0202-12-0051-156
，
Figure 110148803-A0202-12-0051-158
和
Figure 110148803-A0202-12-0051-159
，等等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自如鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰 基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該雜環基環可以稠合於芳環、雜芳環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110148803-A0202-12-0052-160
和
Figure 110148803-A0202-12-0052-161
等。
“芳基”或“芳環”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該芳基環可以稠合於雜芳環、雜環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110148803-A0202-12-0053-162
Figure 110148803-A0202-12-0053-163
和
Figure 110148803-A0202-12-0053-164
；
“雜芳基”或“雜芳環”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure 110148803-A0202-12-0053-165
，
Figure 110148803-A0202-12-0053-166
，
Figure 110148803-A0202-12-0053-167
，等等。
含有氮原子的雜芳基的示例包括但不限於吡咯基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基、噠嗪基、吡嗪基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或噻唑基等。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5- 8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該雜芳基環可以稠合於芳環、雜環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110148803-A0202-12-0054-168
Figure 110148803-A0202-12-0054-169
和
Figure 110148803-A0202-12-0054-170
。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“被一個或多個A、B......取代”是指可以被單個或多個取代基取代。當被多個取代基取代時，可以是複數個相同取代基，也可以是一個或複數個不同取代基的組合。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇 (CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。化合物的光學異構體(異構體)空間構型可進一步藉由測量單晶參數的方式確認。
HPLC的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
MS的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，品質掃描範圍為100~1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60，12g，25g，40g，80g或其他規格)。
反相管柱層析一般使用常州三泰預填超純C18矽膠管柱(20-45μm，100Å，40g，80g，120g，220g或其他規格)。
高壓管柱純化系統使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，130Å，5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，100Å，5μm，19mm X 150mm。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，A1drich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例1
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0057-171
步驟1：(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-1-胺(化合物1c)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0057-172
將化合物1a(100mg,0.492mmol)，化合物1b(56.23mg,0.492mmol)和二異丙基乙胺(0.24mL,1.48mmol)混合於NMP中，混合物在180℃下微波充分反應。冷卻至室溫後，加入1M的氫氧化鈉淬滅反應，混合物用二氯甲烷萃取，分液，合併的有機相藉由鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，粗品藉由快速管柱層析(沖提劑：0-10%甲醇的二氯甲烷)進行純化，得到化合物1c(30mg，收率19.5%)。
LCMS：tR=0.575min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 281.1[M+H]+.
步驟2：(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-5,6,7,8-四氫酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物1)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0057-173
將化合物1c(15mg,0.053mmol)，化合物1d(17.60mg,0.085mmol)和1M的碳酸氫鈉溶液(0.13mL)混合於二噁烷(1mL)中，在氮氣下加入四 三苯基磷鈀(12.35mg,0.011mmol)，混合物在氮氣下160℃下微波充分反應。冷卻至室溫後，在真空中濃縮，得到粗品。用反相製備HPLC[管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um,20-60%(A：水0.05%氨水v/v,B：乙腈)，流速：30mL/min]對粗品進行純化後凍乾，得到化合物1(5.1mg，收率23.7%)。
LCMS：tR=3.140min in 0-95CD_7MIN.M(Waters Xbridge C18 30*2.0mm,3.5um)ES-MS m/z 407.2[M+H]+.
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ=7.41-7.15(m,3H),3.89(br d,J=15.3Hz,1H),3.97-3.80(m,1H),3.51-3.37(m,7H),2.56-2.51(m,3H),2.47-2.25(m,3H),2.15-1.51(m,3H),1.30-1.11(m,2H)
實施例2
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0058-174
以2a為起始原料，參照實施例1中描述的方法製備化合物2。
LCMS：tR=3.75min in 0-95CD_7MIN.M(Waters Xbridge C18 30*2.0mm,3.5um)ES-MS m/z 393.2[M+H]+。
1 H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.52(br s,1H),7.75(br d,J=8.4Hz,1H),7.22(br s,2H),6.35(br d,J=7.6Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.11(br t,J=7.2Hz,2H),2.94(br d,J=8.8Hz,1H),2.78(br t,J=7.2Hz,2H),2.69-2.60(m,1H),2.18(s, 3H),2.12-2.01(m,2H),1.96-1.81(m,3H),1.75-1.66(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.44-1.30(m,1H).
實施例3
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0059-175
以3a為起始原料，參照實施例1中描述的方法製備化合物3。
LCMS：tR=1.027min in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm(Chromolith Flash RP-C18 25-3mm),MS(ESI)m/z=403.2[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(br s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7d9(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),5.12(br,1H),3.87-3.67(m,1H),3.66-3.53(m,1H),3.14-3.03(m,1H),2.94-2.80(m,4H),2.77(br,1H),2.57-2.43(m,1H),2.36(br,1H),1.89(br,1H),1.81-1.70(m,1H).
實施例4
(R)-5-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇
Figure 110148803-A0202-12-0059-176
步驟1：(化合物4c)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0060-177
將化合物4a(250mg,1.173mmol)，化合物4b(1.520mL,5.867mmol)和醋酸鉀(345.45mg,3.520mmol)混合於二噁烷(6mL)中，在氮氣下加入Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(96.76mg,0.117mmol)，混合物在氮氣下90℃下攪拌充分反應。冷卻至室溫後，加入水(15mL)稀釋，混合物用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，分液，合併的有機相藉由鹽水(30mL x 3)洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，粗品藉由快速管柱層析(沖提劑：0-20%乙酸乙酯的正己烷)進行純化，得到化合物4c(170mg，收率55.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.92(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),2.93-2.88(m,4H),2.11-2.06(m,2H),1.36(s,12H).
步驟2：(化合物4f)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0060-178
將化合物4d(200mg,1.227mmol)，化合物4e(168.12mg,1.472mmol)和二異丙基乙胺混合於NMP(2mL)中，混合物在120℃下微波充分反應。冷卻至室溫後，加入水(10mL)稀釋，混合物用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，分液，合併的有機相藉由鹽水(5mL x 3)洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由快速管柱層析(沖提劑：0-10%甲醇的二氯甲烷)進行純化，得到化合物4f(80mg，收率27.1%)。
步驟3：(化合物4)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0061-179
以化合物4c和化合物4f為起始原料，參照實施例1中步驟2中描述的方法製備化合物4。
LCMS：tR=2.8min in 10-80CD_7min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z 339.2(M+H)+.
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.71(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),4.04(s,1H),2.90-2.84(m,4H),2.18(s,3H),2.08(s,3H),2.04-2.02(m,3H),1.89-1.77(m,2H),1.45-1.64(m,2H),1.23-1.33(m,2H).
實施例5
(R)-3-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)萘-2-醇
Figure 110148803-A0202-12-0061-180
以化合物5a為原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物5。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.22(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.29(t,J=7.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.71(s,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),4.06(s,1H),2.94(br,1H),2.60-2.55(m,1H),2.47-2.41(m, 1H),2.33(s,1H),2.09(s,1H),1.87-1.84(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.37-1.42(m,1H).
實施例6
(R)-6-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-醇
Figure 110148803-A0202-12-0062-181
以化合物6a為起始原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物6。
LCMS：tR=2.9min in 10-80CD_7min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z 339.2(M+H)+.
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.47(s,1H),6.97(s,1H),6.76(s,1H),6.65(s,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),4.08-3.95(m,1H),2.80(br,5H),2.17(s,3H),2.07-1.97(m,6H),1.85(br,3H),1.70(br,1H),1.53(br,1H),1.27(br,1H)
實施例7
4-(4-甲基-6-((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-醇
Figure 110148803-A0202-12-0062-182
步驟1：(化合物7b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0063-183
將化合物7a(100mg,0.415mmol)和鋅粉(271mg,4.15mmol)混合於醋酸(2mL)中，混合物在100℃下攪拌充分反應。冷卻至室溫後，加入水(20mL)稀釋，混合物用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，分液，合併的有機相藉由鹽水(20mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由快速管柱層析(沖提劑：10-20%乙酸乙酯的石油醚)進行純化，得到化合物7b(40mg，收率34.0%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.96(q,J=7.2Hz,4H),2.15-2.06(m,2H).步驟2：(化合物7d)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0063-184
以化合物7b為起始原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物7d。
LCMS：tR=2.973min in 0-30AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z=353.2[M+H]+.
1 H NMR： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.23-7.18(m,1H),6.87-6.74(m,2H),3.75(s,1H),3.71-3.71(m,1H),3.71(s,2H),2.93-2.86(m,4H),2.60-2.46(m,4H),2.42-2.32(m,3H),2.07-2.01(m,3H),1.99(s,3H),1.90-1.72(m,2H),1.26(br t,J=7.2Hz,1H).
步驟3：(化合物7)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0064-185
將化合物7d(30mg,0.085mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷卻至-78℃，滴加三溴化硼(213mg,0.85mmol)，混合物升至室溫攪拌攪拌充分反應。加入甲醇(2mL)淬滅反應，在真空下除去溶劑得到粗品，藉由反相製備HPLC(Column Boston Prime C18 150*30mm*5um；Condition water(0.05% ammonia hydroxide v/v)-ACN；Begin B 40；End B 70；FlowRate(ml/min))純化獲得化合物7(5.8mg，收率20.1%)。
LCMS：tR=4.403min in 0-60CD_7min_220&254_Shimadzu.lcm,MS(ESI)m/z=339.3[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.12(dt,J=4.6,9.2Hz,1H),3.17-3.02(m,1H),2.92-2.83(m,2H),2.79(br dd,J=8.0,16.4Hz,2H),2.33(d,J=2.1Hz,4H),2.20(br d,J=6.4Hz,2H),2.04(d,J=0.8Hz,6H),1.90-1.78(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.45-1.41(m,1H).
實施例8
(R)-6-(2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)噠嗪-3-胺
Figure 110148803-A0202-12-0064-186
步驟1：(化合物8b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0065-187
將化合物8a(3.0g,11.86mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，加入DAST(3.82g,23.7mmol)，混合物在室溫攪拌充分反應。反應加入水(50mL)淬滅，加入二氯甲烷(50mL)稀釋，分液，有機相飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗，分離的有機相藉由無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到得到化合物8b(3.10g，收率95.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)Shift=7.92(s,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J=54.4Hz,1H)
步驟2：(化合物8)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0065-188
以化合物8b為原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物8。
LCMS：tR=2.25min in 5-95AB_7min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 362.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)Shift=8.61(s,1H),8.05(s,1H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.68(t,J=55.4Hz,1H),6.72(s,1H),4.46(br s,2H),3.03-2.73(m,2H),2.48(s,4H),2.24-1.87(m,5H),1.82-1.66(m,2H)
實施例9
(R)-3-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)萘-2-醇
Figure 110148803-A0202-12-0066-189
以化合物9a為起始原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物9。
LCMS：tR=2.76min in 10-80CD_7min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z 349.2[M+H]+.
實施例10
(R)-1-(6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)萘-2-醇
Figure 110148803-A0202-12-0066-190
步驟1(化合物10b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0066-191
以化合物10a為起始原料，參照實施例4步驟2中描述的方法製備化合物10b。
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(d,J=9.2Hz,1H),6.93(d,J=9.2Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.16(s,3H),2.06-2.03(m, 1H),1.93-1.90(m,1H),1.77-1.75(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.54-1.49(m,1H),1.28-1.21(m,1H).
步驟2(化合物10)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0067-192
以化合物10c為起始原料，參照實施例7中描述的方法製備化合物10。
LCMS：ES-LCMS m/z 335.2[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.74(m,3H),7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),6.89(br d,J=9.2Hz,1H),4.34(br s,1H),2.83-2.51(m,3H),2.36(br s,3H),1.89(br s,5H),1.26(br s,1H).
實施例11
rac-(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)-5-((三氟甲基)硫基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0067-193
步驟1(化合物11b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0067-194
將化合物11a(2g,10.0mmol)混合於50%的硫酸(40mL)中，混合物冷卻至-5℃，滴加亞硝酸鈉(759mg,11mmol)溶液(20mL)，保持溫度，然後加入硫氰酸亞銅(20mmol)和硫氰酸鉀(20mmol)，最終的混合物在0℃下攪拌充分反應。過濾，收集濾餅溶於乙酸乙酯(50mL)，用鹽水(30mL)洗，用無水硫酸鈉 乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由快速管柱層析(沖提劑：2-10%乙酸乙酯的石油醚)進行純化，得到化合物11b(0.5g，收率20.7%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),3.95(s,3H).
步驟2(化合物11c)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0068-195
將三氟乙酸鉀(374mg,2.46mmol)，氯化亞鐵(78mg,0.61mmol)和化合物11b(500mg,2.05mmol)混合於DMF(5mL)中，混合物在氮氣氛圍下140℃下攪拌充分反應。加入水(20mL)稀釋，混合物用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，分液，合併的有機相藉由鹽水(20mLx3)洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由快速管柱層析(沖提劑：0-3%乙酸乙酯的石油醚)進行純化，得到化合物11c(40mg，收率34.0%)。
1 H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.24(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),3.91(s,3H).
步驟3(化合物11)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0068-196
以化合物11c為起始原料，參照實施例7中描述的方法製備化合物11。
LCMS：tR=1.161min in 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm；MS(ESI)m/z=399.2[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.58(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.37(m,J=1.5Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.85(s,1H),4.56(br s,1H),3.09(br s,2H),2.79(br s,2H),2.55(br s,3H),2.46(s,4H),1.82-1.63(m,J=14.9Hz,2H),1.26(s,1H).
實施例12
(R)-3-羥基-4-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)苯甲酸
Figure 110148803-A0202-12-0069-198
以化合物12a為起始原料，參照實施例7中描述的方法製備化合物12。
LCMS：ES-LCMS m/z 343.1[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.97(br s,1H),8.08(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),6.21(br d,J=7.6Hz,1H),4.24(br d,J=8.4Hz,1H),2.92(br d,J=7.6Hz,2H),2.61(br s,2H),2.23(s,3H),2.19(s,3H),1.97-1.90(m,2H),1.86(br s,1H),1.73-1.67(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.48-1.39(m,1H).
實施例13
(R)-4-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)吡啶-3-醇
Figure 110148803-A0202-12-0070-199
以化合物13a為起始原料，參照實施例7中描述的方法製備化合物13。
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ=8.48(s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),6.67(s,1H),5.57(br s,1H),4.20(br s,1H),2.55(br s,2H),2.49(s,3H),2.30(s,3H),2.24-2.18(m,1H),1.91-1.52(m,6H).
實施例14
5-(6-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-4-甲基噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇
Figure 110148803-A0202-12-0070-200
步驟1(化合物14b)的合成
以化合物14a為起始原料，參照實施例4步驟2中描述的方法製備化合物14b。
LCMS：tR=0.4min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 228.1[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.03(s,1H),4.42(br s,1H),4.28(br s,1H),3.87(br s,1H),2.73(br s,2H),2.44(s,3H),2.20-2.16(m,2H),1.46(s,3H).
步驟2(化合物14)的合成
以化合物14b為起始原料，參照實施例1步驟2中描述的方法製備化合物14。
LCMS：tR=2.761min in 0-95CD_7MIN.M(Waters Xbridge C18 30*2.0mm,3.5um)ES-MS m/z 326.2[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.70(br s,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=6.8Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.64(s,1H),4.99(s,1H),3.97-3.85(m,1H),2.89-2.82(m,4H),2.45-2.37(m,2H),2.09(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.28(s,3H).
實施例15
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0071-201
以3a為起始原料，參照實施例14中描述的方法製備化合物15。
LCMS：tR=2.415min in 0-95CD_7MIN.M(Waters Xbridge C18 30*2.0mm,3.5um)ES-MS m/z 390.1[M+H]+.
1 H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(br s,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.77(t,J=7.2Hz,1H),7.62(br d,J=5.6Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),5.00(s,1H),4.31-4.14(m,1H),2.46(br d,J=2.8Hz,2H),2.22-2.13(m,2H),1.33(s,3H).
實施例16
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-5,7-二氫糠醛[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0072-202
步驟1(化合物16b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0072-203
將化合物16a(1g,11.6mmol)和碳酸鉀(0.16g,1.16mmol)混合於四氫吡咯(0.95mL,11.6mmol)中，混合物在0℃下攪拌充分反應，過濾，濾液在真空中濃縮得到化合物16b(1.5g，收率92.8%)。
LCMS：ES-LCMS m/z 140.1[M+H]+.
步驟2(化合物16c)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0072-204
將化合物16b(300mg,2.16mmol)和3,6-二氯四嗪(325g,2.16mmol)混合於二氯甲烷(5mL)中，混合物在0℃下攪拌充分反應，加入水(5mL)稀釋，混合物用二氯甲烷(5mLx3)萃取，分液，合併的有機相藉由鹽水(5mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由快速管柱層析(沖提劑：0-20%乙酸乙酯的石油醚)進行純化，得到化合物16c(70mg，收率15.3%)。
LCMS：tR=0.568min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 191.0(M+H)+
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.24(s,4H)
步驟3(化合物16)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0073-205
以16c為起始原料，參照實施例1中描述的方法製備化合物16。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.14(s,1H),7.47(br d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),6.88(br d,J=7.0Hz,1H),5.26(br s,2H),4.97(br s,2H),4.30(br s,1H),2.33(br s,3H),2.15-1.88(m,4H),1.77(br s,1H),1.61(br d,J=12.0Hz,1H),1.38(br d,J=12.3Hz,1H),1.23(br s,2H).
實施例17
4-(4-甲基-6-((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-醇
Figure 110148803-A0202-12-0073-206
Figure 110148803-A0202-12-0074-207
以7c為起始原料，參照實施例7中描述的方法製備化合物17。
LCMS：ES-LCMS m/z 339.2[M+H]+.
實施例18
(R)-5-環丙基-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0074-208
步驟1(化合物18b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0074-210
將化合物18a(500mg,1.6mmol)，環丙基硼酸(505mg,5.87mmol)和碳酸鉀(883mg,6.39mmol)混合於二噁烷(10mL)和水(5mL)中，在氮氣下加入Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(65.9mg,0.080mmol)，混合物在氮氣下120℃下攪拌充分反應。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，有機相藉由鹽水(30mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到化合物18b粗品。直接用於下一步。
步驟2(化合物18)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0074-211
以18b為起始原料，參照實施例7中描述的方法製備化合物18。
LCMS：ES-LCMS m/z 339.3[M+H]+.
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.63(br s,1H),4.32(br s,1H),2.95-2.45(m,4H),2.41(s,3H),2.36-2.19(m,1H),2.05(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.88-1.54(m,4H),1.05-0.95(m,2H),0.81-0.71(m,2H).
實施例19
rac-(R)-2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)胺基)-5,6,7,8-四氫鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0075-212
步驟1(化合物19c)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0075-213
以19a為起始原料，參照實施例1中描述的方法製備化合物19c。
LCMS：ES-LCMS m/z 493.3[M+H]+.
步驟2(化合物19d)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0075-214
將化合物19c(180mg,0.365mmol)溶於鹽酸二噁烷溶液(2mL)中，混合物在室溫下攪拌充分反應。在真空中濃縮得到化合物19d的鹽酸鹽(220mg，收率92.0%)。
LCMS：ES-LCMS m/z 393.3[M+H]+.
步驟3(化合物19)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0076-215
將化合物19d(20mg,0.05mmol)和二異丙基乙胺(0.017mL,0.10mmol)溶於乙腈(2mL)中，加入溴乙醇(6.37mg,0.05mmol)，混合物在70℃下攪拌充分反應，在真空中濃縮得到粗品，藉由反相製備HPLC純化獲得化合物19(2.9mg，收率12.9%)。
LCMS：ES-LCMS m/z 437.2[M+H]+.
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),4.71-4.60(m,2H),3.80-3.55(m,4H),3.06(br d,J=7.3Hz,2H),2.55-2.44(m,4H),2.21-2.07(m,2H),2.03-1.84(m,4H),1.83-1.70(m,3H).
實施例20
rac-3-氟-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]噠嗪-1-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0076-216
Figure 110148803-A0202-12-0077-217
以2b為起始原料，參照實施例2中描述的方法製備化合物20。
LCMS：tR=0.719min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 343.1[M+H]+.
1 H NMR(400MHz,CD3OD)Shift=7.26(dt,J=6.8,8.3Hz,1H),6.78-6.66(m,2H),4.48-4.38(m,1H),3.09(br s,1H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),2.80(t,J=7.7Hz,2H),2.70(br s,1H),2.36(s,3H),2.31(br d,J=13.1Hz,2H),2.15(quin,J=7.7Hz,2H),2.00(br s,1H),1.92-1.81(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.57(br s,1H)
實施例21
5-(6-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇
Figure 110148803-A0202-12-0077-218
以21a為起始原料，參照實施例14中描述的方法製備化合物21。
LCMS：tR=0.774min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 340.2[M+H]+.
1 H NMR(400MHz,CDCl3)Shift=7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),4.62(br s,1H),4.41-4.24(m,1H),2.97(td,J=7.4,19.0Hz,4H),2.75(ddd,J=2.8,7.4,9.9Hz,2H),2.35(s,3H),2.18-2.06(m,8H),1.47(s,3H)
實施例22
2-(5-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[2,3-d]噠嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物22)
Figure 110148803-A0202-12-0078-219
2-(8-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶基[2,3-d]噠嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物23)
Figure 110148803-A0202-12-0078-220
以22a為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物22、23。
化合物22
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.08(m,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,4.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),4.39-4.31(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.27-2.21(m,2H),1.45(s,3H).
化合物23
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.15(br s,1H),8.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=6.8Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.27-2.22(m,2H),1.46(s,3H).
實施例23
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物24)
Figure 110148803-A0202-12-0079-221
2-(1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0079-222
以化合物24a為原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物24、25。
化合物24
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.70(br s,1H),8.84(d,J=6.0Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=5.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),4.39-4.31(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.29-2.24(m,2H),1.46(s,3H).
化合物25
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.91(m,2H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.35-4.27(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.28-2.23(m,2H),1.45(s,3H).
實施例24
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-5,7-二氫糠醛[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0080-223
以化合物16c為原料，參照實施例16中描述的方法製備化合物26。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)Shift=7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.20(m,2H),5.39(t,J=3.2Hz,2H),5.05(t,J=3.2Hz,2H),4.19(m,1H),2.61(m,2H),2.14(m,2H),1.43(s,3H).
實施例25
(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噠嗪-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-醇
Figure 110148803-A0202-12-0081-224
步驟1：(化合物27b)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0081-225
將化合物27a(1.0g,6.17mmol)溶於DMF(6mL)，加入NBS(0.99g,5.55mmol)，混合物在室溫攪拌充分反應。反應加入二氯甲烷(10mL)和飽和氯化鈉溶液(10mL)稀釋，分液，有機相用水洗，分離的有機相藉由無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由反相快速管柱層析(沖提劑：0-60%乙腈的水)進行純化，得到化合物27b(680mg，收率45.7%)。
步驟2：(化合物27c)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0081-226
將化合物27b(300mg,1.24mmol)溶於三氟乙酸()和三乙基矽烷()的混合溶劑中，混合物在90℃下攪拌充分反應。混合物直接旋乾溶劑，加入二氯甲烷(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)稀釋，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗，分離的有機相藉由無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液在真空中濃縮得到粗品，藉由快速管柱層析(沖提劑：10%二氯甲烷的石油醚)進行純化，得到化合物27c(200mg，收率70.8%)。
步驟3：(化合物27)的合成
Figure 110148803-A0202-12-0082-227
以化合物27c為原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物27。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)Shift=7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),4.18(m,1H),2.96(m,1H),2.77(t,J=5.6Hz,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.56(m,5H),2.20(m,4H),2.03(m,1H),1.98(m,1H),1.85-1.79(m,5H),1.61(m,2H).
實施例26
5-環丙基-2-(6-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-4-甲基噠嗪-3-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0082-228
以化合物18c為原料，參照實施例18中描述的方法製備化合物28。
LCMS：tR=2.657min in 5-95AB_7min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 326.1[M+H]+. 1 H NMR(400MHz,CD3OD)Shift=7.10(d,J=7.6Hz,1H),6.74(s,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.05-3.98(m,1H),2.62-2.57(m,2H),2.16(s,3H),2.08-2.03(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.01-0.98(m,2H),0.72-0.69(m,2H).
實施例27
Figure 110148803-A0202-12-0083-229
5-環丙基-2-(6-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-4,5-二甲基噠嗪-3-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0083-230
以化合物18c為原料，參照實施例18中描述的方法製備化合物29。
LCMS：tR=0.57min in 5-95AB_1.5min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 340.2[M+H]+.
1 H NMR(400MHz,CD3OD)Shift=7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.19-4.09(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.18(s,3H),2.15-2.08(m,5H),1.90(m,1H),1.42(s,3H),1.01-0.98(m,2H),0.72-0.70(m,2H).
實施例28
5-環丙基-2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)鄰苯二甲嗪-1-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0084-231
以化合物18c為原料，參照實施例18中描述的方法製備化合物30。
LCMS：tR=3.11min in 5-95AB_7min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 362.2[M+H]+. 1 H NMR(400MHz,CD3OD)Shift=8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),6.71(s,1H),4.35-4.27(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.94(m,1H),1.46(s,3H),1.04-1.00(m,2H),0.77-0.74(m,2H).
實施例29
5-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)鄰苯二甲嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇
Figure 110148803-A0202-12-0084-232
以化合物15a為原料，參照實施例14中描述的方法製備化合物31。
LCMS：tR=0.81min in 5-95AB_1.5min_220&254_Agilent.M ES-MS m/z 362.2[M+H]+.
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)Shift=9.47(br,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),7.86(t,J=7.2Hz,1H),7.79(t,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),5.00(s,1H),2.94(t,J=7.4Hz,2H),2.88(t,J=7.4Hz,1H),2.21-2.18(m,2H),2.10-2.06(m,2H),3.16(br,4H).
實施例30
rac-(R)-2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)胺基)-5,7-二氫糠醛[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0085-233
以化合物16c為原料，參照實施例19中描述的方法製備化合物32。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.50(s,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),5.36(t,J=3.0Hz,2H),5.05(br s,2H),4.55-4.44(m,1H),3.80(t,J=5.5Hz,2H),3.50(br d,J=10.8Hz,1H),3.13(br s,1H),3.01-2.83(m,2H),2.76-2.64(m,1H),2.59(br s,1H),2.09(br d,J=8.8Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.74-1.55(m,1H).
實施例31
3-氟-2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物33)
Figure 110148803-A0202-12-0086-234
3-氟-2-(1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物34)
Figure 110148803-A0202-12-0086-235
以化合物24b和24c為起始原料，按照實施例15中描述的方法製備化合物33和34。
化合物33
1H-NMR：(400MHz,METHANOL-d4)Shift=9.71(s,1H),8.84(d,J=5.7Hz,1H),7.38(d,J=5.5Hz,1H),7.05(s,1H),7.01(br d,J=8.8Hz,1H),4.36(quin,J=7.8Hz,1H),2.78-2.61(m,2H),2.34-2.20(m,2H),1.45(s,3H).
化合物34
1H-NMR：(400MHz,METHANOL-d4)Shift=8.93(d,J=5.8Hz,1H),8.83(s,1H),8.24(d,J=6.1Hz,1H),7.12(br s,2H),4.34(br d,J=8.3Hz,1H),2.75-2.64(m,3H),2.28(br d,J=8.6Hz,3H),1.45(s,3H).
實施例32
3-氟-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-5,7-二氫糠醛[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0087-236
以化合物16d為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物35。
1H-NMR：(400MHz,CD3OD)δ=7.08-6.96(m,2H),5.10-5.04(m,2H),4.65-4.56(m,2H),3.68-3.60(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.56-2.45(m,3H),2.43-2.30(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.40-1.24(m,2H).
實施例33
rac-(R)-5-環丙基-2-(6-((1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)胺基)-4-甲基噠嗪-3-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0087-237
Figure 110148803-A0202-12-0088-238
以化合物4d和19a為原料，參照化合物19中描述的方法製備化合物36。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ=8.50(s,1H),7.88(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.52-4.40(m,1H),3.83(t,J=5.4Hz,2H),3.57(br d,J=10.0Hz,1H),3.28-3.19(m,1H),3.12-2.95(m,2H),2.83(br t,J=10.4Hz,1H),2.75(br t,J=10.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(br d,J=12.0Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.03-0.94(m,2H),0.74-0.67(m,2H).
實施例34
7-氟-5-(6-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-4-甲基噠嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇
Figure 110148803-A0202-12-0088-239
以化合物14b為起始原料，參照實施例4中描述的方法製備化合物37。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ=6.79(d,J=9.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.01(penta,J=7.8Hz,1H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.61-2.58(m,2H),2.21-2.18(m,5H),2.06-2.03(m,2H),1.42(s,3H).
實施例35
5-(8-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶基[2,3-d]噻嗪-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇
Figure 110148803-A0202-12-0089-240
以22c為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物38。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ=9.39(br,1H),9.10(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.36-4.26(m,1H),2.93(t,J=7.2Hz,2H),2.88(t,J=7.2Hz,2H),2.32-2.22(m,2H),2.18-2.08(m,2H),1.33(s,3H).
實施例36
5-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇(化合物39)
Figure 110148803-A0202-12-0089-241
5-(1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇(化合物40)
Figure 110148803-A0202-12-0090-242
以24b和24c為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物39和40。
化合物39。
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.05(br s,1H),8.90(d,J=5.6Hz,1H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),4.01(penta,J=7.8Hz,1H),3.01(t,J=7.6Hz,2H),2.70(t,J=7.6Hz,2H),2.70-2.61(m,2H),2.26-2.17(m,4H),1.42(s,3H).
化合物40
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.69(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),7.64(d,J=5.6Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),4.35(penta,J=7.8Hz,1H),3.01(t,J=7.6Hz,2H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.28-2.16(m,4H),1.47(s,3H).
實施例37
5-環丙基-2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶基[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0091-243
以化合物18c為原料，參照化合物18中描述的方法製備化合物41。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.70(s,1H),8.86(d,J=5.7Hz,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),6.79(br d,J=7.8Hz,1H),6.73(s,1H),5.43-5.43(m,1H),4.34(quin,J=7.8Hz,1H),2.76-2.65(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.08-0.99(m,2H),0.81-0.70(m,2H).
實施例38
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物42)
Figure 110148803-A0202-12-0091-244
2-(1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物43)
Figure 110148803-A0202-12-0091-245
Figure 110148803-A0202-12-0092-246
以42a為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物42和43。
化合物42
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.21(penta,J=7.6Hz,1H),4.02(t,J=7.6Hz,2H),2.68-2.56(m,4H),2.16-2.02(m,2H),1.43(s,3H).
化合物43
1 H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.19(penta,J=7.6Hz,1H),3.89(t,J=7.6Hz,2H),2.70-2.58(m,4H),2.14-2.00(m,2H),1.41(s,3H).
實施例39
3-氟-2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0092-247
Figure 110148803-A0202-12-0093-248
以化合物15a為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物44。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ=10.78(br,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),5.05(s,1H),4.28-4.22(m,1H),2.28-2.20(m,2H),1.34(s,3H).
實施例40
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0093-249
以化合物24b為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物45。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ=9.81(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.08(d,J=6.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.13-7.03(m,2H),5.05(br s,1H),4.49-4.15(m,1H),2.52-2.52(m,2H),2.26(br t,J=9.2Hz,1H),2.16(br t,J=10.0Hz,1H),1.99(s,3H),1.35(s,3H).
實施例41
2-(4-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)鄰苯二甲嗪-1-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0094-250
以化合物15a為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物46。
1H-NMR：(400MHz,CD3OD)δ=8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.97-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(s,1H),4.39-4.22(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.36-2.20(m,2H),2.06(s,3H),1.45(s,3H).
實施例42
3-甲基-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-5,7-二氫糠醛[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0094-251
以化合物16d為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物47。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ=8.16(s,1H),7.12(s,1H),7.05(s,1H),6.50(br d,J=6.9Hz,1H),4.95(br s,2H),4.81(br s,1H),4.69(br s,1H),4.29(br s,1H),3.13-3.01(m,1H),2.78-2.63(m,1H),2.26(s,3H),2.08(s,3H),1.94(br d,J=12.8Hz,2H),1.75(br d,J=13.9Hz,1H),1.59(br d,J=12.1Hz,1H),1.34(br d,J=11.4Hz,1H).
實施例43
3-氟-2-(4-((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0095-252
以化合物2b為起始原料，參照實施例15中描述的方法製備化合物48。
LCMS：ES-LCMS m/z 411.3[M+H]+。
實施例44
3-氟-2-(4-((R)-1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)胺基)-5,7-二氫糠醛[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 110148803-A0202-12-0095-253
Figure 110148803-A0202-12-0096-254
以化合物32a為原料，參照實施例19中描述的方法製備化合物49。
LCMS：ES-LCMS m/z 443.3[M+H]+。
實施例45
(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物50)
Figure 110148803-A0202-12-0096-255
(R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物51)
Figure 110148803-A0202-12-0096-256
Figure 110148803-A0202-12-0097-257
以化合物42c為原料，參照化合物16中描述的方法製備化合物50和51。
化合物50：LCMS：ES-LCMS m/z 409.3[M+H]+.
化合物51：LCMS：ES-LCMS m/z 409.3[M+H]+.
實施例46
(R)-2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物52)
Figure 110148803-A0202-12-0097-258
(R)-2-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[3,4-d]噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚(化合物53)
Figure 110148803-A0202-12-0097-259
Figure 110148803-A0202-12-0098-260
以化合物16c為原料，參照化合物32中描述的方法製備化合物52和53。
化合物52：LCMS：ES-LCMS m/z 439.3[M+H]+.
化合物53：LCMS：ES-LCMS m/z 439.3[M+H]+.
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。
實驗例1 在人類單核細胞中的NLRP3炎症體抑制活性測定
1.實驗儀器和試劑
1.1 實驗儀器
Plate washer：BioTek 405 Select 405TSUS Microplate Washer 96 and 384 Well w/Ultrasonic(6025)(BioTek,cat # 405TSUS)
Plate reader：PerkinElmer 2104 EnVision Multilabel Plate Readers
1.2 實驗試劑
Figure 110148803-A0202-12-0099-261
化合物R1
Figure 110148803-A0202-12-0099-262
化合物R2
Figure 110148803-A0202-12-0099-263
化合物R3
Figure 110148803-A0202-12-0100-264
化合物R1、R2、R3藉由報導文獻(WO2020234715)一致的方法合成
2.實驗方案
第1天：藉由密度梯度離心從人體血液中分離PBMC，用含有2% FBS的PBS清洗PBMC兩次(300g離心8分鐘)。然後使用人類泛單核細胞分離試劑盒和LS管柱將單核細胞從PBMC中分離。細胞在4℃下與CD14-FITC染色30分鐘，FACS在BD FACSVerse上運行，以分析泛單核細胞的純度。計數並調整細胞密度至2.5x105細胞/毫升。將細胞種至96孔板中，2.5x104單核細胞/100mL懸浮液/孔。在5% CO2，37℃，孵育過夜。
第2天：預滴定測試化合物，使所有滴定點，包括DMSO對照孔包含0.1%的DMSO。去除培養基，預處理單核細胞(藉由將150mL化合物(在無血清1640培養基中稀釋)或DMSO添加到各自的孔中，在5%的CO2，37℃下孵育0.5小時)。然後處理細胞(藉由加入含有700ng/mL LPS(最終濃度為100ng/mL)的1640(無血清)溶液25mL，在37℃下5% CO2中孵育3.5小時)。在3.5小時的孵育結束時，刺激細胞(加入25mL的40mM ATP(最終濃度將是5mM)處理45分鐘)。將80mL的上清轉移到新板中，並在-80℃下儲存。
第3天：根據製造商的說明將上清溶液稀釋20倍用於人類單核細胞IL-1b ELISA。
第3-4天：ELISA實驗
1)第3天：在板中加入100mL/孔捕獲抗體(用包被緩衝液稀釋)。密封板，並在4℃下孵育過夜。
2)第4天：吸掉孔中液體，每次用300uL/
Figure 110148803-A0202-12-0101-377
洗緩衝液洗3次。最後一次洗滌後，將板反轉過來，在吸水紙上吸乾，以去除任何殘留緩衝液。
3)在板中加入試驗稀釋液，
Figure 110148803-A0202-12-0101-378
200uL/孔。在室溫中孵育1小時。
4)吸乾/洗滌，如步驟2。
5)用試驗稀釋液製備標準和樣品稀釋液。
6)將每個標準品、樣品和對照加入對應的孔中，100mL/孔。密封板並在室溫中孵育2小時。
7)吸乾/洗滌如步驟2，但要洗滌5次。
8)將檢測抗體用試驗稀釋液稀釋，加入孔中，100mL/孔。
9)密封板並在室溫中孵育1小時。
10)吸乾/洗滌如步驟2，但要洗滌5次。
11)將酶試劑用試驗稀釋液稀釋，並加入孔中，100mL/孔。密封板並在室溫中孵育30分鐘。
12)吸乾/洗滌，使用30秒-1分鐘的浸泡步驟，共洗7次。
13)在每個孔中加入100mL的受質溶液。在黑暗中室溫下孵育板(無板密封劑)30分鐘。
14)向每孔添加50mL終止溶液。
15)在停止反應後30分鐘內藉由儀器Envision讀取450nm的吸收值。如果波長校正可用，則從吸收度450nm中減去570nm的吸收度。
3.實驗結果
Figure 110148803-A0202-12-0102-265
Figure 110148803-A0202-12-0103-266
*穩定實驗條件後，進行n次檢測結果的均值。
實驗例2 大鼠藥物代謝動力學實驗方案
1、健康成年SD大鼠，SPF級，雄性，3隻，6-8週齡；體重200-300克。
2、所需設備：HPLC-MS、分析天平、動物體重秤、磁力攪拌器、冷凍離心機、單道手動移液器等。
3、稱取適量供試品，溶於10% DMA/33% PEG400/57% Water(V/V/V)中，經旋渦，超聲，配成所需的給藥製劑，用於靜脈給藥。稱取適量供試品，溶於0.5% HPMC 0.1% Tween in water中，經旋渦，超聲，配成所需的給藥製劑，用於口服給藥。
4、動物飼養於大鼠籠中，開試驗前一天開始禁食(不少於10h)不禁水；給藥前稱重，根據體重，計算給藥量。給藥當天靜脈注射或口服灌胃給藥一次。
5、採血時間點，靜脈組：給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24h。口服組：給藥後0.25、0.5、1、2、4、8和24h。
6、經頸靜脈採血，約0.20mL/時間點，K2-EDTA抗凝，採集後放置冰上。血液樣本採集後於1小時之內離心分離血漿(離心條件：6800g/分鐘，6分鐘，2-8℃)。採集的血漿樣本在分析前存放於-80℃冰箱內，分析後剩餘血漿樣本繼續存放於-80℃冰箱。
7、生物分析，進行血漿藥物濃度-時間曲線繪製時，BLQ均記為0。進行藥物代謝參數計算時，給藥前的濃度按照0計算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0計算；Cmax之後出現的BLQ(包括“No peak”)一律不參與計算。藉由不同時間點的血藥濃度資料，運用WinNonlin計算藥物代謝動力學參數，如AUC(0-t)，T1/2，Cmax，Tmax和MRT等。
Figure 110148803-A0202-11-0002-3

Claims (64)

  1. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110148803-A0202-13-0001-381
    其中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    R2、R3、R4、R5、R6和R7：
    (a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    或R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基所取代；R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代 的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代 的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
    R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
    當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110148803-A0202-13-0003-382
    其中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    R2、R3、R4、R5、R6和R7：
    (a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
    R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
    當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
  3. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110148803-A0202-13-0006-383
    其中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    R2、R3、R4、R5、R6和R7：
    (a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、5-6員的雜環、苯基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
    R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
    當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
  4. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，
    其中，R1選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    R2、R3、R4、R5、R6和R7：
    (a)R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴、雜環或雜芳環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (b)R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要 被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    (c)R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    或者，(d)R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴或雜環，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
    R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基和-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷 基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代；
    當R6和R7與其連接的原子一起形成未取代的5-6員環烴，R1為甲基或甲氧基，且Z為-NH-時，R8不為芳基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1選自鹵素、-OH、-NH2、-CN和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NHC(=O)-C1-6烷基和-(C=O)NH-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    較佳R1選自-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NHC(=O)-C1-6烷基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    更佳R1選自-OH、-NH2和視需要被一個或多個-OH取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NHC(=O)-C1-6烷基。
  6. 如請求項5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1為-OH。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基 和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  8. 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物為：
    Figure 110148803-A0202-13-0011-270
    或
    Figure 110148803-A0202-13-0011-271
    ；
    R9a獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    m為選自0-8的整數；較佳m為選自0-3的整數；更佳m選自0-1的整數。
  9. 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0011-385
    Figure 110148803-A0202-13-0012-386
    Figure 110148803-A0202-13-0012-274
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0012-275
    。
  10. 如請求項9所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自式II’-a、II’-b、II’-c、II’-d、II’-f、II’-g、II’-k、II’-l和II’-m化合物；較佳選自式II’-a、II’-c、II’-d、II’-k、II’-l和II’-m化合物；更佳選自式II’-a、II’-d、II’-k和II’-m化合物；最佳為式II’-a或II’-k化合物。
  11. 如請求項7至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素；
    較佳R4和R5獨立地選自氫、氘和鹵素，R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基；
    更佳R4和R7獨立地選自氫、氘和鹵素，R5和R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
  12. 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R4、R5和R7分別為氫，R6為甲基；或者，R4、R6和R7分別為氫，R5為甲基。
  13. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    R2和R3與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基取代；
    R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯基、5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基取代；
    R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  14. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，R2和R3與其連接的原子一起形成5-6員的環烴；較佳該5-6員的環烴為環戊基或環己基；該環戊基或環己基視需要被選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、鹵C1-6烷基的取代基所取代；
    R6和R7與其連接的原子一起形成苯基、5-6員雜芳基；較佳該5-6員雜芳基為吡啶；該苯基或5-6員雜芳基視需要被選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、鹵C1-6烷基的取代基所取代；
    R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；較佳R4、R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、鹵C1-6烷基；更佳R4、R5獨立地選自氫或氘。
  15. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  16. 如請求項15所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0014-387
    Figure 110148803-A0202-13-0015-388
    Figure 110148803-A0202-13-0015-278
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0015-279
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0015-280
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0015-389
  17. 如請求項16所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自式V-a、V-b、V-c、V-d、V-f、V-g、V-k、V-l和V-m化合物；較佳選自式V-a、V-c、V-d、V-k、V-l和V-m化合物；更佳選自式V-a、V-d、V-k和V-m化合物；最佳為式V-a或V-k化合物。
  18. 如請求項15至17中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素；
    較佳R2和R7獨立地選自氫、氘和鹵素，R5和R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
  19. 如請求項18所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2、R5和R7分別為氫，R6為甲基；或者，R2、R6和R7分別為氫，R5為甲基。
  20. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  21. 如請求項20所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0016-282
    Figure 110148803-A0202-13-0017-283
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0017-284
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0017-285
    。
  22. 如請求項21所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-h、VI-i、VI-j、VI-k和VI-l化合物；較佳選自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-h、VI-i和VI-j化合物；更佳為式VI-a或VI-h化合物。
  23. 如請求項20至22中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素；
    較佳R2和R7獨立地選自氫、氘和鹵素，R3和R6獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
  24. 如請求項23所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2和R7分別為氫，R3為三氟甲基，R6為甲基；或者，R2和R7分別為氫，R3為氯，R6為甲基。
  25. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R4和R5與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    較佳R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
    更佳R2、R3、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
    最佳R2、R3、R6和R7獨立地選自氫或氘。
  26. 如請求項25所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0018-390
    R18b獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    較佳R18b獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵C1-6烷基、鹵-O-C1-6烷基；
    更佳R18b為氫。
  27. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R3和R4與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯基，該取 代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    較佳R2、R5、R6和R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；
    更佳R2、R5或R7獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；R6選自C1-6烷基；
    最佳R2、R5和R7獨立地選自氫或氘，R6為甲基。
  28. 如請求項27所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0019-391
    R18a獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    較佳R18a獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵C1-6烷基、鹵-O-C1-6烷基；
    更佳R18a為氫。
  29. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的環烴，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    較佳R2、R4和R5獨立地選自氫、氘、C1-6烷基和鹵素，R3選自三氟甲基、環丙基、-S-三氟甲基；
    更佳R2、R4和R5獨立地選自氫或氘，R3選自三氟甲基。
  30. 如請求項29所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0020-393
    Figure 110148803-A0202-13-0021-394
    Figure 110148803-A0202-13-0021-291
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0021-292
    。
  31. 如請求項30所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自式VII-a、VII-b、VII-c、VII-g、VII-h和VII-i化合物；較佳選自式VII-a、VII-b、VII-g和VII-h化合物；更佳為式VII-a或VII-g化合物；最佳為式VII-g化合物。
  32. 如請求項1至6中任一項所的述化合物或其可藥用鹽，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員的雜環，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    較佳該5-6員的雜環含1-2個選自氧原子或氮原子的雜原子；更佳該5-6員的雜環含1氧原子；
    R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  33. 如請求項32所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0022-395
    Figure 110148803-A0202-13-0022-294
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0022-295
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0022-296
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0022-396
    R9f獨立地選自氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R9g選自氫、氘、C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；r為選自0-6的整數。
  34. 如請求項33所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0022-397
    Figure 110148803-A0202-13-0023-398
    Figure 110148803-A0202-13-0023-301
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0023-302
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0023-303
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0023-399
  35. 如請求項34所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自式VIII’-a、VIII’-c、VIII’-d、VIII’-f、VIII’-g、VIII’-j、VIII’-k、VIII’-l和VIII’-m化合物；較佳選自式VIII’-a、VIII’-c、VIII’-d、VIII’-f、VIII’-g、VIII’-j和VIII’-l化合物；更佳選自式VIII’-a、VIII’-c、VIII’-d和VIII’-j化合物；最佳為式VIII’-a或VIII’-d化合物。
  36. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的苯環，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  37. 如請求項36所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0024-400
    R9k獨立地選自氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；
    較佳R9k獨立地選自氘、鹵素、側氧、鹵C1-6烷基、鹵-O-C1-6烷基；更佳R9k獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基。
  38. 如請求項29至37中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素；
    較佳R2和R4獨立地選自氫、氘和鹵素，R3和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
  39. 如請求項38所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2和R4分別為氫，R3為三氟甲基或氯，R5為氫、鹵素或甲基；較佳R2、R4和R5分別為氫，R3為三氟甲基。
  40. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的5-6員雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個選自氘或鹵素的取代基所取代；較佳該5-6員雜芳基為吡啶；
    R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN。
  41. 如請求項40所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R6和R7與其連接的原子一起形成視需要被一個或多個取代基取代的包含1-2個雜原子的5-6員的雜芳基，該取代基選自：氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；該雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子，較佳該雜原子選自氮原子。
  42. 如請求項40所述的化合物或其可藥用鹽，其中，式I化合物選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0025-401
    Figure 110148803-A0202-13-0026-402
    該X選自氧原子或硫原子；該R18c選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基，該C1-6烷基、-O-C1-6烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個鹵素取代；較佳R18c獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基；更佳R18c為氫；
    a選自0-3的整數；較佳a選自0-1的整數；更佳a為0；
    Z、R2、R3、R4、R5、R8如請求項1中定義。
  43. 如請求項40至42中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基為氘或鹵素；
    較佳R2和R4獨立地選自氫、氘和鹵素，R3和R5獨立地選自氫、氘、鹵素和視需要被一個或多個氘或鹵素取代的C1-6烷基。
  44. 如請求項40至42中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2和R4分別為氫，R3為三氟甲基或氯，R5為氫或甲基；較佳R2、R4和R5分別為氫，R3為三氟甲基。
  45. 一種式I’所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110148803-A0202-13-0026-403
    其中，R11選自-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或-NHC(=O)-C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自如下的取代基取代：氘、鹵素、-OH、、NH2和-CN；較佳R11為-OH或鹵C1-6烷基；更佳R11為-OH或二氟甲基；最佳R11為-OH；
    R13選自視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C2-6烷基、-S-C1-6烷基和C3-6環烷基，該取代基選自氘、鹵素和-OH；
    R15、R16和R17獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、-NH2和C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被一個或多個選自如下的取代基取代：氘、鹵素、-OH、-NH2和-CN；
    Z為O或-NH-(CH2)n-，n為選自0-3的整數；
    R8選自視需要被一個或多個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基、C3-8環烷基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基或C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R8a和R8b獨立地選自氫、氘或視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代。
  46. 如請求項45所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R13選自乙基、正丙基、異丙基和正丁基，較佳為乙基；
    或R13為-S-CF3。
  47. 如請求項45所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R13選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0028-309
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-310
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-311
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-312
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-313
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-314
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-315
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-316
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0028-317
    ；較佳
    Figure 110148803-A0202-13-0028-318
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-319
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-320
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-322
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-323
    ；更佳
    Figure 110148803-A0202-13-0028-324
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0028-325
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0028-326
    ；最佳為
    Figure 110148803-A0202-13-0028-327
    或
    Figure 110148803-A0202-13-0028-328
    。
  48. 如請求項45至47中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R15、R16和R17獨立地選自氫、氘、氟和甲基。
  49. 如請求項1至48中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，Z為O。
  50. 如請求項1至48中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，Z為-NH-(CH2)n-，n為選自0-2的整數；n較佳為0或1；n更佳為0。
  51. 如請求項1至50中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自視需要被一個或多個取代基取代的5-10員雜環基，該取代基選自氘、鹵素、側氧、-OR8a、-SR8a、-C(=O)R8a、-OC(=O)R8a、-C(=O)OR8a、-C(=O)NR8aR8b、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R8b、-NR8aS(=O)2R8b、-S(=O)2R8a、-S(=O)2NR8aR8b、-CN、-NO2、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R8a和R8b獨立地選自氫、氘和視需要被一個或多個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基亞甲基，該取代基選自：氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基或C3-6環烷基亞甲基，上述取代基視需要進一步被一個或多個的氘或鹵素取代。
  52. 如請求項51所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0029-404
    Figure 110148803-A0202-13-0029-330
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-331
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-332
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-333
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-334
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-335
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0029-405
    R10a選自氫、氘、鹵素、側氧、-OH、-NH2、-COOH、-CN、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基或C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    R10b選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，該C1-4烷基和C3-6環烷基視需要進一步被一個或多個氘或鹵素取代；s為選自0-15的整數。
  53. 如請求項52所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0029-406
    Figure 110148803-A0202-13-0029-338
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0029-339
    ；較佳
    Figure 110148803-A0202-13-0029-340
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-341
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-342
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0029-343
    ；更佳為
    Figure 110148803-A0202-13-0029-344
    ；最佳為
    Figure 110148803-A0202-13-0029-345
    。
  54. 如請求項53所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8為
    Figure 110148803-A0202-13-0029-346
    ，較佳為
    Figure 110148803-A0202-13-0029-347
    。
  55. 如請求項1至50中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自視需要被一個或多個取代基取代的C3-8環烷基，該取代基選自氘、鹵素、-OH、-NH2、-CN和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
  56. 如請求項54所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0030-348
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-349
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-350
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0030-351
    ；
    R10e、R10f、R10e’、R10f’獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代；
    較佳R8選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0030-352
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-353
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-354
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0030-355
    ；
    R10e、R10e’獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
  57. 如請求項54所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0030-356
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-357
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-358
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-359
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-360
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0030-361
    ；較佳
    Figure 110148803-A0202-13-0030-362
    、
    Figure 110148803-A0202-13-0030-363
    和
    Figure 110148803-A0202-13-0030-364
    ；更佳為
    Figure 110148803-A0202-13-0030-365
    。
  58. 如請求項1至50中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R8選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0030-412
    或
    Figure 110148803-A0202-13-0030-413
    ；
    R10g選自氫、氘、鹵素、-NH2、-OH、-CN、-NH-C1-4烷基和-N(C1-4烷基)2，該C1-4烷基視需要被一個或多個的氘、鹵素或-OH取代。
  59. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽，其選自：
    Figure 110148803-A0202-13-0031-408
    Figure 110148803-A0202-13-0032-409
    Figure 110148803-A0202-13-0033-410
  60. 一種如請求項1至58中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代。
  61. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至58中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項59所述的同位素取代物，和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
  62. 一種如請求項1至58中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、如請求項59所述的同位素取代物、或如請求項60所述的醫藥組成物在製備治療與NLRP3活性相關的疾病的藥物中的用途。
  63. 一種如請求項1至58中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、如請求項59所述的同位素取代物、或如請求項60所述的醫藥組成物在製備治療炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的藥物中的用途。
  64. 一種下式所示之化合物，
    Figure 110148803-A0202-13-0034-411
    Y選自氟、氯、溴和碘；較佳Y選自氟、氯和溴；更佳Y選自氯；R6、R7、Z、R8如請求項1中所定義。
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