JP2023528659A - Nek7キナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
NEK7の阻害剤としての活性を有する化合物が提供される。前記化合物は、下記の構造(I):【化1】TIFF2023528659000213.tif5259を有するか、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグであり、式中、A、X、Y、R1、R2、R3およびR4は、本明細書で定義される通りである。かかる化合物の調製および使用に関連する方法、かかる化合物を含む医薬組成物およびNLRP3インフラマソームの活性を調節する方法もまた、提供される。【選択図】なし
Description
本開示の実施形態は、概して、化合物、ならびに治療剤または予防剤として(例えば、炎症の治療のための)の、その調製方法および使用方法に関する。
関連技術の説明
インフラマソームは多タンパク質複合体であり、その活性化は自然免疫および炎症で中心的役割を果たす。現在までに、4つのインフラマソームが記述されている(NLRP1、NLRC4、NLRP3、およびAIM2)。NLRP3インフラマソームは、NLRP3、ASC、およびカスパーゼ-1で構成される。その活性化は、いくつかの自己免疫性疾患、心筋梗塞、メタボリック症候群、炎症性腸疾患、およびマクロファージ活性化症候群の動物疾患モデルにおいて炎症を媒介するサイトカインである、IL-1βおよびIL-18の分泌を促進する、カスパーゼ-1の活性化をもたらす。
インフラマソームは多タンパク質複合体であり、その活性化は自然免疫および炎症で中心的役割を果たす。現在までに、4つのインフラマソームが記述されている(NLRP1、NLRC4、NLRP3、およびAIM2)。NLRP3インフラマソームは、NLRP3、ASC、およびカスパーゼ-1で構成される。その活性化は、いくつかの自己免疫性疾患、心筋梗塞、メタボリック症候群、炎症性腸疾患、およびマクロファージ活性化症候群の動物疾患モデルにおいて炎症を媒介するサイトカインである、IL-1βおよびIL-18の分泌を促進する、カスパーゼ-1の活性化をもたらす。
NEK7は、NLRP3結合タンパク質として作用し、そのオリゴマー化および活性化を制御するNIMA関連キナーゼ(NEK)のファミリーのメンバーである。NEK7は、有糸分裂開始、細胞周期進行、細胞分裂、および有糸分裂進行に必須であるセリン/スレオニンキナーゼである。それは脳、心臓、肺、肝臓、および脾臓などの様々な組織で発現している。NEK7の過剰発現は異常細胞の産生を誘導し、網膜芽細胞腫、胆嚢癌および頭頸部の癌などの腫瘍と密接に関係する。
多くの阻害剤が、炎症応答を消失させることなく、IL-1βまたはIL-18などのエフェクターシグナル伝達経路を阻害するために広く使われている。NLRP3-NEK7相互作用を遮断するNLRP3インフラマソーム活性化の阻害剤は、2型糖尿病(T2D)、アテローム性動脈硬化症、痛風、および神経変性疾患などのいくつかのヒトの疾患で治療活性または予防活性を示し得る。しかしながら、NLRP-3-NEK7相互作用の正確な機序は、十分に分かっていない。
したがって、NEK7を直接標的化し、いくつかの病理学的疾患、例えば痛風、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、メタボリック症候群、黄斑変性症、アルツハイマー病、多発性硬化症、および炎症性腸疾患などでNLRP3インフラマソームにより調節される炎症反応に影響を及ぼす阻害剤を開発する必要がある。本開示の実施形態はこの要求を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
手短に言えば、本開示の実施形態は、NLRP3インフラマソームの活性を調整することができる化合物(その薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグを含む)を提供する。
一つの態様において、本発明は、下記の構造(I):
[式中、A、X、Y、R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、下記で定義される通りである]
を有する化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
を有する化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
もう一つの態様において、開示される化合物を含む医薬組成物、および炎症の治療のためにそれを使用する方法もまた、提供される。
以下の説明において、特定の具体的詳細は、本開示の様々な実施形態に十分な理解を与えるために説明される。しかしながら、当業者は、本開示がこれらの詳細なしに実施される場合があることを理解するものである。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む(comprise)」という単語およびそのバリエーション(「含む(comprises)」および「含む(comprising)」など)は、オープンで包括的な意味、すなわち「含むが、これに限らない(including、but not limited to)」と解釈されるべきである。
本説明において、いかなる濃度範囲、割合範囲、比率範囲、または整数範囲も、特に断らない限り、列挙される範囲内の任意の整数値、適切な場合、およびその分数値(例えば、整数の10分の1および100分の1など)を含むものと理解されるべきである。本明細書で使用される「約」および「およそ」という用語は、特に断らない限り、指示された範囲、値、または構造の±20%、±10%、±5%または±1%を意味する。本明細書で使用される「一つの(a)」および「一つの(an)」という用語は、列挙される構成要素のうちの「一つ以上の」を指すことが理解されるべきである。選択肢(例えば、「または」)の使用は、選択肢のいずれか一つ、両方、またはそれらの任意の組み合わせを意味するものと理解されるべきである。
本明細書を通じて、「一つの実施形態(one embodiment)」または「一つの実施形態(an embodiment)」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。それゆえ、本明細書を通じて様々な箇所で登場する「一つの実施形態において(in one embodiment)」または「一つの実施形態において(in an embodiment)」という語句は、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、一つ以上の実施形態において、任意の適当な方法で組み合わされる場合がある。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本開示が属する技術の分野における通常の知識を有する者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかに指示されない限り、複数形の参照を含める。
「アミノ」は、-NH2ラジカルを指す。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、-CO2Hラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHラジカルを指す。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「オキソ」は、=O置換基を指す。
「チオール」は、-SH置換基を指す。
「チオキソ」は、=S置換基を指す。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、1から12個の炭素原子(C1-C12アルキル)、1から8個の炭素原子(C1-C8アルキル)または1から6個の炭素原子(C1-C6アルキル)、またはこれらの範囲内にある任意の値(例えばC4-C6アルキルおよび同類のものなど)を持つ、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、単結合で分子の残りの部分に結合している(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルおよび同類のもの)。言及される炭素の数は、炭素骨格および炭素分岐に関連するが、任意の置換基が持つ炭素原子を含めない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、アルキル基は適宜置換されてもよい。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、一つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、2から12個の炭素原子(C2-C12アルケニル)、2から8個の炭素原子(C2-C8アルケニル)または2から6個の炭素原子(C2-C6アルケニル)、またはこれらの範囲内にある任意の値を持つ、不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、単結合で分子の残りの部分に結合している(例えば、エテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、および同類のもの)。言及される炭素の数は、炭素骨格および炭素分岐に関連するが、任意の置換基が持つ炭素原子を含めない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、アルケニル基は適宜置換されてもよい。
「アルキニル」という用語は、2から12個の炭素原子(C2-C12アルキニル)、2から9個の炭素原子(C2-C9アルキニル)、または2から6個の炭素原子(C2-C6アルキニル)、またはこれらの範囲内にある任意の値を持ち、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニルおよび同類のものからなる基から選択されることがある。言及される炭素の数は、炭素骨格および炭素分岐に関連するが、任意の置換基が持つ炭素原子を含めない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、アルキニル基は適宜置換されてもよい。
「アルコキシ」は、式-ORaのラジカルであって、式中、Raは、上で定義される通り、1から12個の炭素原子(C1-C12アルコキシ)、1から8個の炭素原子(C1-C8アルコキシ)または1から6個の炭素原子(C1-C6アルコキシ)、またはこれらの範囲内にある任意の値を含むアルキルラジカルである、ラジカルを指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、アルコキシ基は適宜置換されてもよい。
「アミニル」は、式-NRaRbのラジカルであって、式中、Raは、HまたはC1-C6アルキルであり、Rbは、C1-C6アルキルである(上で定義される)、ラジカルを指す。アミニル基のC1-C6アルキル部分は、別段の記載がない限り、適宜置換されてもよい。
「アミニルアルキルシクロアルキル」は、式-RaRbNRcRdのラジカルであって、式中、Raは、シクロアルキル(本明細書で定義される)であり、Rbは、C1-C6アルキル(上で定義される)であり、Rcは、HまたはC1-C6アルキルであり、Rdは、C1-C6アルキルである、ラジカルを指す。アミニルアルキルシクロアルキル基のシクロアルキルおよび各C1-C6アルキル部分は、別段の記載がない限り、適宜置換されてもよい。
「芳香環」は、同じ原子の組み合わせによる他の結合配列と比較して高い安定性を示す共鳴結合の環を有する、環状平面分子または分子の部分(すなわち、ラジカル)を指す。一般に、芳香環は、同一平面上で共有結合している一組の原子を有し、偶数だが4の倍数ではない(すなわち、4n+2個のπ電子、式中、n=0、1、2、3など)複数のπ電子(例えば、二重結合と単結合が交互に連なる)を含む。芳香環には、フェニル、ナフテニル(naphthenyl)、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミドニル(pyrimidonyl)が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、「芳香環」は、適宜置換されてもよい全てのラジカルを含む。
「アリール」は、6から18個の炭素原子(例えば6から10個の炭素原子(C6-C10アリール))および少なくとも一つの炭素環式芳香環を含む、炭素環式環系ラジカルを指す。本発明の実施形態において、アリールラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合環系であっても、架橋環系であってもよい。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、アリール基は、適宜置換されてもよい。
「シアノアルキル」は、少なくとも一つのシアノ置換基を含むアルキル基を指す。-CN置換基は、第一級、第二級または第三級炭素上に存在する場合がある。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、シアノアルキル基は、適宜置換されてもよい。「炭素環式の」または「炭素環」は、環原子のそれぞれが炭素である環系を指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合環系であっても、架橋環系であってもよく、3から15個の環炭素原子(C3-C15シクロアルキル)、3から10個の環炭素原子(C3-C10シクロアルキル)、または3から8個の環炭素原子(C3-C8シクロアルキル)、またはこれらの範囲内にある任意の値(例えば3から4個の炭素原子(C3-C4シクロアルキル)など)を有する、非芳香族の単環式または多環式炭素環式ラジカルを指し、飽和または部分的に不飽和であり、単結合で分子の残りの部分に結合している。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および同類のものが含まれる。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、シクロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「アルキルシクロアルキル」は、式-RaRbのラジカル基であって、式中、Raは、シクロアルキル基であり、Rbは、アルキル基である(上で定義される)、ラジカル基を指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、アルキルシクロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「縮合した」は、他の環構造に縮合した、本明細書に記載される任意の環構造を指す。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、一つ以上のハロラジカル(上で定義される)で置換されるアルキルラジカル(上で定義される)を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチル、および同類のものがある。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ハロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ハロシクロアルキル」は、一つ以上のハロラジカル(上で定義される)で置換されるシクロアルキルラジカル(上で定義される)を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチル、および同類のものがある。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ハロシクロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ハロアルキルシクロアルキル」は、式-RaRbのラジカル基であって、式中、Raは、シクロアルキル基であり、Rbは、ハロアルキル基である(上で定義される)、ラジカル基を指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ハロアルキルシクロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ハロシクロアルキルアルキル」は、式-RaRbのラジカル基であって、式中、Raは、アルキル基であり、Rbは、ハロシクロアルキル基である(上で定義される)、ラジカル基を指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ハロシクロアルキルアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ヘテロシクリルシクロアルキル」は、式-RaRbのラジカル基であって、式中、Raは、シクロアルキル基であり、Rbは、ヘテロシクリル基である(上で定義される)、ラジカル基を指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ヘテロシクリルシクロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ヒドロキシルアルキル」は、一つ以上のヒドロキシルラジカルで置換されるアルキルラジカル(上で定義される)を指す。ヒドロキシアルキルラジカルは、アルキル炭素原子を介して主鎖で結合している。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ヒドロキシルアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ヘテロシクリル」は、1から10個の環炭素原子(例えば、2から10個)ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1から6個の環ヘテロ原子を有する、3から18員、例えば3から10員または3から8員の、非芳香環ラジカルを指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和しており、単環式、二環式、三環式または四環式環系であって、縮合環系、スピロ環式環系および/または架橋環系が含まれる場合がある。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素および硫黄原子は、適宜酸化されてもよく、窒素原子は、適宜四級化されてもよい。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ヘテロシクリル基は、適宜置換されてもよい。
「ハロヘテロシクリル」は、少なくとも一つのハロ置換基を含むヘテロシクリル基を指す。ハロ置換基は、第一級、第二級または第三級炭素上に存在する場合がある。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ハロヘテロシクリル基は、適宜置換されてもよい。
「ハロヘテロシクリルアルキル」は、式-RaRbのラジカル基であって、式中、Raは、アルキル基であり、Rbは、ハロヘテロシクリル基である(上で定義される)、ラジカル基を指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ハロヘテロシクリルアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式-RaRbのラジカル基であって、式中、Raは、アルキル基であり、Rbは、ヘテロシクリル基である(上で定義される)、ラジカル基を指す。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ヘテロアリール」は、1から13個の環炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1から6個の環ヘテロ原子、ならびに少なくとも一つの芳香環を含む、5から18員、例えば5から6員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系である場合があり、縮合環系であっても、架橋環系であってもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、適宜酸化されてもよく、窒素原子は、適宜四級化されてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に別段の明確な記載がない限り、ヘテロアリール基は、適宜置換されてもよい。
オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルは、それぞれ以下の構造:
を指し、ここで、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、および1,3,4-チアジアゾリルは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、および1,3,4-チアジアゾリルの環中の炭素原子の1つとの共有結合で分子の残りの部分に結合している。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、少なくとも一つの水素原子(例えば、1、2、3または全ての水素原子)が非水素置換基との結合により置換されている、上記の基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アリール、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレン、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび/またはヒドロキシルアルキル)のいずれかを意味する。非水素置換基の例には、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、オキソ、チオール、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび/またはヒドロキシルアルキル置換基が挙げられるが、これらに限らず、そのそれぞれもまた、上記置換基のうちの一つ以上で適宜置換されてもよい。
いくつかの具体的な実施形態において、任意的な置換は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ハロシクロアルキル、C6-C10アリール、5または6員のヘテロアリール、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、これに限らないが、下で定義される疾患の治療などの、意図される用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療有効量は、意図される治療用途(インビボ)、または治療を受ける対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方法ならびに同類のものによって異なる場合があり、当業者はそれを容易に決定することができる。その用語は、標的細胞で特定の応答、例えば血小板粘着および/または細胞遊走の減少を誘導する用量にも適用する。具体的な用量は、特定の選択された化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が運搬される物理的なデリバリーシステムよって異なるであろう。
本明細書で使用される「治療」または「治療する」は、疾患、障害または病状に関して、これらに限らないが治療効果および/または予防効果などの有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。治療上の有用性は、治療される基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療上の有用性は、対象がいまだに基礎疾患で苦しんでいるにもかかわらず、対象に改善が見られるような、基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの一つ以上の根絶または寛解によって達成される。予防効果には、疾患または病気の発現を遅延または除去すること、疾患または病気の症状の発現を遅延または除去すること、疾患または病気の進行を減速、停止、または逆転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。ある実施形態において、予防上の有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある対象に、または疾患の生理学的症状のうちの一つ以上を報告する対象に、この疾患の診断が下されていないとしても、投与される。
本明細書で使用される「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらと文法的に同等な語は、両方の薬剤および/またはそれらの代謝物が対象の中で同時に存在するように、二つ以上の薬剤を動物(ヒトを含む)へ投与することを包含する。共投与には、別々の組成物で同時に投与、別々の組成物で異なる時間に投与、または両方の薬剤が含まれる組成物で投与することが含まれる。
「薬学的に許容される塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果を保持する塩、生物学的に許容できる塩、または対象への投与に生物学的に適する塩を指す。概して、S.M. Berge, et al., ”Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。好ましい薬学的に許容される酸付加塩は、薬理学的に有効であり、患者の組織との接触に適し、過度の毒性、炎症、またはアレルギー反応を起こさない塩である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸(これらに限らないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同類のものなど)および有機酸(これらに限らないが、例えば、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、および同類のものなど)とともに形成される。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果を保持する塩、生物学的に許容できる塩、または対象への投与に生物学的に適する塩を指す。概して、S.M. Berge, et al., ”Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩基付加塩は、薬理学的に有効であり、患者の組織との接触に適し、過度の毒性、炎症、またはアレルギー反応を起こさない塩である。薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加することで調製される。無機塩基由来の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩および同類のものが挙げられるが、これらに限らない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂(例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂および同類のものなど)の塩が挙げられるが、これらに限らない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、第四級アミンハロゲン化アルキル(例えば、臭化メチル)塩などの第四級アンモニウム塩が含まれる。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、互換的に使用され、それらは、タンパク質の活性または発現(例えば、NLRP3インフラマソームまたはNEK7またはNLRP3インフラマソーム-NEK7の会合など)を阻害することによって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する活性を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的タンパク質がメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義の範囲内に明確に含まれる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または広がりに関連する。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現を阻害することによって標的タンパク質の生物学的機能を惹起または増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書における好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的ポリペプチドがメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより、標的ポリペプチドの生物学的活性を惹起または増強する化合物もまた、この定義の範囲内に明確に含まれる。
「シグナル伝達」は、刺激性または抑制性シグナルが細胞に、および細胞内で伝達され、細胞内応答を引き起こす過程である。
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物学的活性剤が、標的との直接的または間接的相互作用により、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させる薬剤の能力を指す。
「対象」は、哺乳動物などの動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療法および獣医学的適用の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態において、前記対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。
「哺乳動物」には、ヒトならびに家畜動物(実験動物およびペットなど(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ))および非家畜動物(野生動物および同類のものなど)の両方が含まれる。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により、本明細書に記載される生物活性化合物(例えば、構造(I)の化合物)に変換されることがある化合物を示すように意図されている。それゆえ、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性化合物の前駆体を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、対象に投与されるときは不活性であるが、例えば、加水分解により、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物において、溶解度、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす(例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい)。プロドラッグの論考は、”Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987でされており、その両方が、参照により本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたときにインビボで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含めるようにも意図されている。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、一般的に、通例の操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて親活性化合物になるような方法で、活性化合物中の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたとき、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノまたはチオール基が結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、活性化合物中の、ヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限らない。
「インビボ」という用語は、対象の体内で起こる事象を指す。
本明細書に開示される実施形態もまた、全ての薬学的に許容される構造(I)の化合物を包含するように意図されている。
特定の実施形態もまた、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含するように意図されている。かかる産物は、主に酵素過程が原因で、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより生じることがある。したがって、実施形態には、本開示の化合物を、その代謝産物をもたらすのに十分な期間、哺乳動物に投与することを含む過程により生成される化合物が含まれる。かかる産物は、一般的に、動物(ラット、マウス、モルモット、サルなど)またはヒトに、放射性標識した本開示の化合物を検出可能な用量で投与し、代謝が起こるのに十分な時間を与え、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することにより同定される。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化を乗り切るのに十分頑強な化合物を示すように意図されている。
しばしば、結晶化は、本明細書に開示される化合物の溶媒和物をもたらす。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、一つ以上の溶媒分子とともに一つ以上の本開示の化合物を含む凝集物を指す。いくつかの実施形態において、前記溶媒は水であり、その場合、前記溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態において、前記溶媒は有機溶媒である。それゆえ、本開示の化合物は、水和物(一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物および同類のものなど)ならびに対応する溶媒和形態として存在することがある。いくつかの態様において、本開示の化合物は、真の溶媒和物であるが、他の場合では、本開示の化合物は、添加された水を保持しているにすぎないか、または水といくつかの添加された溶媒の混合物にすぎない。
「任意的な」または「適宜」は、その後に記載される事象または状況が起きても起きなくてもよいということ、並びに説明が、前記事象または状況が起きる場合およびそれが起きない場合を含めることを意味する。例えば、「適宜置換されてもよいアリール」は、アリールラジカルが置換されても、されていなくてもよいということ、並びに説明が、置換されたアリールラジカルおよび置換基を持たないアリールラジカルの両方を含めることを意味する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物および哺乳動物、例えば、ヒトへの、本開示の化合物の送達について、当技術分野で一般的に許容される媒質の製剤を指す。かかる媒質には、そのための全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤が含まれる。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤」には、これらに限らないが、任意のアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子からなるが、異なる3次元構造を有する化合物を指し、互換的でない。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含める。
本開示の化合物(すなわち、構造(I)の化合物)またはその薬学的に許容される塩は一つ以上の、幾何学的非対称の中心を含むことがあり、それゆえ立体異性体(例えば、絶対立体化学の観点から、(R)-もしくは(S)-として、またはアミノ酸については(D)-または(L)-として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体など)を生じさせることがある。実施形態には、それゆえ全てのかかる考えられる異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。光学活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分割されてもよい。それぞれのエナンチオマーを調製/単離するための従来の技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、別段の定めがない限り、化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含めることが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた、含まれるように意図される。
本開示の実施形態には、あらゆる種類の、本発明の化合物の回転異性体および配座的に制限された状態が含まれる。単結合についての束縛回転により生じる立体異性体である、アトロプ異性体もまた含まれる(立体ひずみまたは他の誘因によるエネルギー差が、それぞれの配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対する障壁を生み出す)。例として、本開示の特定の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在してもよく、一つのアトロプ異性体の存在について、精製または濃縮されてもよい。
いくつかの実施形態において、構造(I)の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物である。他の実施形態において、構造(I)の化合物は、実質的に一つのエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。実施形態は、それゆえ開示される化合物の互変異性体を含める。
本明細書で使用される化学的命名法および化学構造図は、ACD/Name Version 9.07ソフトウェアプログラムおよび/またはChemDraw Profesional Version 17.0.0.206ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を用いる、I.U.P.A.C命名法の修正された形態である。本明細書で利用される複雑な化学名について、置換基は一般的に、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下に記載されるものを除き、全ての結合は、いくつかの炭素原子上の全ての結合を除いて(原子価を満足するのに十分な水素原子に結合していると想定される)、本明細書の化学構造図中で明らかにされる。
化合物
本開示は、NLRP3インフラマソームの活性を調節することができる化合物(その薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグを含む)を提供する。
本開示は、NLRP3インフラマソームの活性を調節することができる化合物(その薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグを含む)を提供する。
本開示の実施形態は、下記の構造(I):
[式中、
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、アミノ、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8アルキルシクロアルキル、C3-C8ハロアルキルシクロアルキル、C3-C8アミニルアルキルシクロアルキル、C1-C6シアノアルキル、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリル、3~8員のヘテロシクリルアルキル、3~8員のヘテロシクリルシクロアルキル、3~8員のハロヘテロシクリル、3~8員のハロヘテロシクリルアルキル、C3-C8ハロシクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルアルキル、並びにそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、アミノ、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8アルキルシクロアルキル、C3-C8ハロアルキルシクロアルキル、C3-C8アミニルアルキルシクロアルキル、C1-C6シアノアルキル、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリル、3~8員のヘテロシクリルアルキル、3~8員のヘテロシクリルシクロアルキル、3~8員のハロヘテロシクリル、3~8員のハロヘテロシクリルアルキル、C3-C8ハロシクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルアルキル、並びにそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。
構造(I)のいくつかの実施形態において、
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルである。
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルである。
一つの実施形態は、構造(I)の化合物:
[式中、
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、アミノ、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8アルキルシクロアルキル、C3-C8ハロアルキルシクロアルキル、C3-C8アミニルアルキルシクロアルキル、C1-C6シアノアルキル、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリル、3~8員のヘテロシクリルアルキル、3~8員のヘテロシクリルシクロアルキル、3~8員のハロヘテロシクリル、3~8員のハロヘテロシクリルアルキル、C3-C8ハロシクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルアルキル、並びにそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6ハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、アミノ、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8アルキルシクロアルキル、C3-C8ハロアルキルシクロアルキル、C3-C8アミニルアルキルシクロアルキル、C1-C6シアノアルキル、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリル、3~8員のヘテロシクリルアルキル、3~8員のヘテロシクリルシクロアルキル、3~8員のハロヘテロシクリル、3~8員のハロヘテロシクリルアルキル、C3-C8ハロシクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルアルキル、並びにそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6ハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。
ある実施形態において、R1は、Hである。他の実施形態において、R1は、C1-C6アルキル、例えばメチルなどである。
一つの実施形態において、構造(I)の化合物(式中、R2は、分岐C4-C6アルキル、C3-C4シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい)が提供される。
もう一つの実施形態において、構造(I)の化合物(式中、R2は、分岐C4-C6アルキル、C3-C4シクロアルキル、またはC3-C8ヘテロシクリルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい)が提供される。
特定の実施形態において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
異なる実施形態において、R2は、メチル、イソプロピル、2-メチルプロピルまたはアリルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
異なる実施形態において、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、2-メチルプロピルまたはアリルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
他の実施形態において、R2は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはジオキシドテトラヒドロチオフェニルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
他の実施形態において、R2は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはジオキシドテトラヒドロチオフェニルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
他の実施形態において、R2は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはジオキシドテトラヒドロチオフェニルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
さらなる実施形態において、R2は、ピリジニルであり、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
先述の実施形態のいずれかにおいて、R2は、非置換である。先述の実施形態の他のものにおいて、R2は、ヒドロキシルおよびフルオロのうちの一つ以上で置換される。
先述の実施形態のいずれかにおいて、R2は、非置換である。先述の実施形態の他のものにおいて、R2は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロのうちの一つ以上で置換される。
いくつかの実施形態において、R2は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、および3~8員のヘテロシクリルからなる群から選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
先述の実施形態のいずれかにおいて、R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリルであり、それぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。例えば、ある実施形態において、R3は、イソオキサゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。さらなる特定の実施形態において、R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキルまたはC3-C8ハロシクロアルキルで置換される。
さらなる実施形態において、R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリルであり、それぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、イソオキサゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、チアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、イソチアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、1,2,4-チアジアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、1,3,4-チアジアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、1,3,4-オキサジアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、R3は、1,2,4-トリアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい。
さらなる実施形態において、R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルもしくはC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換される。
他の実施形態において、R4は、Hである。他の実施形態において、R4は、C1-C6アルキル、例えばメチルなどである。
ある実施形態において、Yは、CHOHである。他の実施形態において、Yは、NHである。
他の実施形態において、Xは、Nである。さらなる実施形態において、Xは、CHである。
様々な実施形態において、Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR6で適宜置換されてもよい。Aは、2価のラジカルであることが理解される。
ある実施形態において、Aは、2価であり、C6-C10アリールで適宜置換されてもよい。ある実施形態において、Aは、2価であり、3~8員の、飽和または部分的に不飽和の炭素環式環で適宜置換されてもよい。ある実施形態において、Aは、2価であり、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する3~10員の複素環式環で適宜置換されてもよい。ある実施形態において、Aは、2価であり、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環で適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、Aは、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルから選択される2価の基であり、それぞれが、適宜置換されてもよい。
他の実施形態において、Aは、フェニルである。異なる実施形態において、Aは、飽和または不飽和シクロヘキシルである。さらなる実施形態において、Aは、ピリジニルである。
さらなる実施形態において、Aは、ピリミジニルであり、適宜置換されてもよい。
先述の実施形態のいずれかにおいて、Aは、非置換である。先述の実施形態の異なるものにおいて、Aは、一つ以上のR5で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、R5は、ハロである。他の実施形態において、R5は、フルオロである。他の異なる実施形態において、R5は、クロロである。
いくつかの実施形態において、R5は、シアノである。いくつかの実施形態において、R5は、C1-C6アルキルである。ある実施形態において、R5は、メチルである。いくつかの実施形態において、R5は、C1-C6ハロアルキルである。ある実施形態において、R5は、ジフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R5は、C1-C6ヒドロキシルアルキルである。ある実施形態において、R5は、-CH2OHである。
ある実施形態において、Aは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル(azocinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジチアジニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル(indolenyl)、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル(isoindolenyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ フラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、およびキサンテニルから選択される2価の基であり、それぞれが、適宜置換されてもよい。
ある実施形態において、構造(I)の化合物は、NLRP3インフラマソームのモジュレーターである。
特定の実施形態において、構造(I)の化合物は、患者における、または生物学的サンプルにおける、NEK7の阻害剤である。
様々な異なる実施形態において、前記化合物は、下の表1に記載される構造のうちの一つを有するか、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグである。表1の化合物は、実施例に記載される通りに、または当技術分野で既知の方法で調製され、質量分析法および/または1H NMRにより解析された。
本説明では、示される式の置換基および/または変数の組み合わせは、かかる寄与が安定化合物をもたらす場合のみ、許容されることが理解される。
さらなる実施形態において、遊離塩基または酸の形態で存在する本開示の様々な化合物は、当業者に既知の方法で適切な無機または有機の塩基または酸で処理することにより、その薬学的に許容される塩に変換され得る。本開示の化合物の塩は、標準的な技術により、遊離塩基または酸の形態に変換され得る。
本明細書に記載される化合物の作成方法は以下に示される。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどの供給源から得てもよく、当業者に既知の情報に従って合成されてもよく(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照されたい)、本明細書に記載される通りに調製されてもよい。
以下の一般的な反応スキームは、構造(I):
[式中、A、X、Y、R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、本明細書で定義される通りである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグの代表的な調製方法を説明する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグの代表的な調製方法を説明する。
一般的な反応スキーム1に示されるように、塩基の存在下で、ピラゾロピリミジンをアルキルもしくはアリールボロン酸または適切な求電子剤で官能基化することにより、中間体Aが得られ、次にこれをパラジウム触媒によりアリール化(必要に応じて、その後に還元ステップが続く)することで、アミン中間体Bが得られる。
一般的な反応スキーム2に示されるように、中間体Cは、塩基存在下で、クロロギ酸フェニルと指示されるヘテロアリールアミン(R3のアミン置換類似体)を反応させることで調製できる。一般的な反応スキーム2は、式中、R4がHである化合物の調製を示すが、式中、R4がH以外である化合物は、中間体Iの調製後にR4を導入するか、または適切に置換されたヘテロアリールアミンを使用する類似の方法により調製できる。
中間体Bおよび中間体CをTHF中塩基(例えば、トリメチルアミンなど)で処理して、構造(I)の化合物を得る。
中間体Bを適切な条件下で示されるクロロギ酸フェニルと反応させて、中間体Cを得る。次にTHF中、適当な塩基(例えば、トリメチルアミン、DIPEA、DMAP、および同類のもの)を用いて、中間体Cをアミンとカップリングさせて、構造(I)の化合物を得る。
上記の反応スキームのいずれも、目的の化合物の合成全体のうちの任意のステージにおいて、必要に応じて、置換基を追加および/または変更するか、またはステップの順序を変更するように任意のステップで修正することができる。例えば、当業者は、中間体Bのカルバメート類似体を代わりに調製し、R3のアミン類似体と反応させて構造(I)の化合物を調製することができるということを容易に理解するであろう。
本明細書に記載される化合物の調製の過程において、中間体化合物の官能基は適当な保護基により保護される必要がある場合があるということも、当業者に認識されるものである。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられるが、これらに限らない。適当なヒドロキシの保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジル、および同類のものが挙げられる。適当なアミノ、アミジノおよびグアニジノの保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および同類のものが挙げられる。適当なメルカプトの保護基には、-C(O)-R”(R”はアルキル、アリールまたはアリールアルキル)、p-メトキシベンジル、トリチルおよび同類のものが挙げられる。適当なカルボン酸の保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に既知であり、本明細書に記載されるような通常の技術に従って、適宜追加されるか、または除去される。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載される。当業者であれば認識するように、保護基は、ポリマー樹脂(Wang樹脂、Rink樹脂または2-クロロトリチル-クロライド樹脂など)である場合もある。
かかる保護された本開示の化合物の誘導体はそれ自体で薬理学的活性を持たない場合があるが、それは哺乳動物に投与され、その後体内で代謝を受けて薬理学的に活性な本開示の化合物になることがあるということも、当業者に認識されるものである。かかる誘導体は、したがって「プロドラッグ」といわれることがある。本開示の化合物のプロドラッグは、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。
医薬組成物
他の実施形態は医薬組成物に関する。医薬組成物は、前述の化合物のうちのいずれか一つ(または一つ以上)および薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態において、前記医薬組成物は、注射用に製剤化される。さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書に開示される化合物および追加の治療剤(例えば、抗がん剤)を含む。かかる治療剤の限定されない例は、本明細書で以下に記載される。
他の実施形態は医薬組成物に関する。医薬組成物は、前述の化合物のうちのいずれか一つ(または一つ以上)および薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態において、前記医薬組成物は、注射用に製剤化される。さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書に開示される化合物および追加の治療剤(例えば、抗がん剤)を含む。かかる治療剤の限定されない例は、本明細書で以下に記載される。
適当な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、点耳、経鼻、および局所投与が挙げられるが、これらに限らない。さらに、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注射が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または徐放性製剤で、全身的な方法よりも局所で(例えば、臓器へ直接化合物を注射することで)投与される。特定の実施形態において、長時間作用性製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内に)、または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、前記化合物は、標的化ドラッグデリバリーシステムで、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。かかる実施形態において、前記リポソームは、前記臓器を標的とし、前記臓器により選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、速放性製剤の形態で、持続放出性製剤の形態で、または中間体放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。
本発明の実施形態に記載される治療方法において、有効量の、少なくとも一つの構造(I)の化合物が、かかる疾患、障害、または病状に苦しんでいるか、またはそうであると診断される対象に投与される。有効量または有効用量は、モデリング、用量漸増研究または臨床試験などの方法、例えば、投与または薬物送達の方法または経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害、または病気の重症度および経過、対象の以前のまたは進行中の治療、対象の健康状態および薬物への応答、ならびに治療を行う医師の判断によって確認されることがある。
本開示に記載される化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療における、1日あたり10から5000mg、100から5000mg、1000mgから4000mg、および1日あたり1000から3000mgの用量は、いくつかの実施形態において使用される用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療を受ける対象、治療を受ける対象の体重、並びに担当医の選択および経験によって決まる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一用量で投与される。一般に、かかる投与は、薬剤を急速に導入するために注射(例えば、静脈内注射)によりなされるであろう。しかしながら、他の経路は、必要に応じて使用される。本開示の化合物の単一用量は、急性疾患の治療にも使用されることがある。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、複数用量で投与される。いくつかの実施形態において、投薬は1日あたり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または6回以上である。他の実施形態において、投薬は、約1か月に1回、2週間に1回、1週間に1回、または1日置きに1回である。もう一つの実施形態において、本開示の化合物および別の薬剤(例えば、抗がん剤)は、1日あたり約1回から1日あたり約6回、一緒に投与される。もう一つの実施形態において、本開示の化合物および薬剤の投与は、約7日未満継続する。さらにもう一つの実施形態において、投与は、約6、10、14、28日、2か月、6か月、または1年間以上継続する。一部の例では、持続投薬は達成され、必要な限り維持される。
本開示の化合物の投与は、必要な限り継続されることがある。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、1、2、3、4、5、6、7、14、または28日間以上投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、28、14、7、6、5、4、3、2、または1日間未満投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に長期間投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、個別の剤形で投与される。化合物の薬物動態の被験者間変動のために、投薬レジメンの個別化が最適療法に必要であるということが当技術分野で既知である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態において、医薬組成物は、開示される化合物の、薬学的に使用することができる製剤への処理を促進する添加剤および助剤を含む、一つ以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。任意の薬学的に許容される技術、担体、および添加剤は、本明細書に記載される医薬組成物の製剤化に適するとして使用される。Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.:Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)
一つ以上の構造(I)の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤、添加剤、および担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。ある実施形態において、記載される化合物は、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物が併用療法のように、他の活性成分と混合される医薬組成物として投与される。以下の併用療法のセクションに、および本開示を通して記載される活性成分の全ての組み合わせが、本明細書に包含される。特定の実施形態において、前記医薬組成物には、一つ以上の構造(I)の化合物が含まれる。
ある実施形態において、構造(I)の化合物の医薬組成物は、NLRP3インフラマソームのモジュレーターである。
特定の実施形態において、構造(I)の化合物の医薬組成物は、患者または生物学的サンプルに投与したとき、NEK7を阻害する。
本明細書で使用される医薬組成物は、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物と他の化学成分(例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または添加剤など)の混合物を指す。ある実施形態において、前記医薬組成物は、化合物の生物への投与を促進する。いくつかの実施形態において、治療有効量の、本明細書で提供される構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物は、治療するべき疾患、障害または病状を有する哺乳動物に医薬組成物で投与される。特定の実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、並びにその他の因子によって異なる。本明細書に記載される化合物は、単独で、または混合物の成分として一つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
一つの実施形態において、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物は、水溶液中で製剤化される。特定の実施形態において、前記水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合した緩衝液、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などから選択される。他の実施形態において、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物は、経粘膜投与用に製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤には、浸透させるバリアに適切な浸透剤が含まれる。本明細書に記載される化合物が他の非経口注射剤用に製剤化されるさらなる他の実施形態において、適切な製剤には、水溶液または非水溶液が含まれる。特定の実施形態において、かかる溶液には、生理学的に適合した緩衝液および/または添加剤が含まれる。
もう一つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与用に製剤化される。本明細書に記載される化合物は、活性化合物に例えば、薬学的に許容される担体または添加剤を組み合わせることで製剤化される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口剤形で製剤化され、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液および同類のものが挙げられる。
ある実施形態において、経口用医薬品は、一つ以上の固体添加剤と本明細書に記載される化合物のうちの一つ以上を混合し、適宜得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、適当な助剤を添加して錠剤または糖衣錠コアを得た後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適当な添加剤は、特に充填剤(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールといった糖など)、セルロース製剤(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど)、またはその他(例えば、ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなど)である。特定の実施形態において、崩壊剤が適宜添加される。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウムなど)が挙げられる。
一つの実施形態において、剤形(例えば、糖衣錠コアおよび錠剤など)は、一つ以上の適当なコーティングとともに提供される。特定の実施形態において、濃縮した糖溶液が剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、適宜追加の成分(ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタンなど)、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含む。染料および/または色素もまた、識別のために適宜コーティングに添加される。さらに、染料および/または色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために適宜利用される。
ある実施形態において、治療有効量の、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも一つが、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトールなど)製の密封型軟カプセルが挙げられる。特定の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、一つ以上の増量剤との混合物で活性成分を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤(デンプンなど)、および/または滑沢剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、適宜安定化剤が挙げられる。他の実施形態において、軟カプセルは、適当な液体中に溶解または懸濁した一つ以上の活性化合物を含む。適当な液体には、ほんの一例として、一つ以上の脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定化剤が適宜添加される。
さらなる他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非経口注射剤(ボーラス注射または持続注入に適する製剤など)用に製剤化される。特定の実施形態において、注射用製剤は、一回分の剤形(例えば、アンプルで)で、または多回投与コンテナで提供される。防腐剤が適宜注射製剤に添加される。さらなる他の実施形態において、前記医薬組成物は、非経口注射に適する形態で、油性または水性ビークル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして製剤化される。非経口注射製剤は、適宜製剤化用の薬剤(例えば、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤など)を含む。特定の実施形態において、非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらなる実施形態において、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物の懸濁液が、適当な油性懸濁注射液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物に使用される適当な親油性溶媒またはビークルには、ほんの一例として、脂肪油(例えば、ゴマ油など)、または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど)、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態において、水性懸濁注射液は、懸濁液の粘性を上げる物質(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど)を含む。適宜、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、適当な安定化剤または化合物の溶解度を上げる薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、前記活性成分は、使用前に適当なビークル、例えば、滅菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態である。
医薬組成物には、少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤、および活性成分として本明細書に記載される、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物が含まれる。活性成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態である。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物には、N-オキシド、結晶形(多形ともいう)、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態ならびに薬学的に許容される溶媒(例えば、水、エタノール、および同類のもの)との溶媒和形態を包含する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されるものと見なされる。さらに、医薬組成物は、他の薬剤もしくは医薬剤、担体、アジュバント(例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤など)、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類、緩衝液、および/またはその他の治療上有用な物質を適宜含める。
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、一つ以上の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体とともに化合物を製剤化して、固体、半固体または液体を形成することを含める。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー、および坐薬が挙げられるが、これらに限らない。液体組成物は、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液を含める。半固体組成物には、ゲル、懸濁液およびクリームが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体中に溶解または懸濁するのに適する固体形態、またはエマルジョンとしての形態を含める。これらの組成物は、少量の、非毒性の補助物質(例えば、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤など)もまた、適宜含有する。
いくつかの実施形態において、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物を含む医薬組成物は、実例的に、薬剤が溶液中、懸濁液中またはその両方に存在する液体の形態をとる。一般に、組成物が懸濁液として投与される場合、薬剤の第1の部分は溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は液体マトリックス中に懸濁した粒子の形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含める。他の実施形態において、前記液体組成物は水溶性である。
ある実施形態において、水性懸濁液は、一つ以上のポリマーを懸濁化剤として含有する。ポリマーには、セルロースポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーが挙げられる。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、粘膜付着性ポリマーを含み、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される。
医薬組成物は、構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物の溶解を助ける可溶化剤もまた適宜含める。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真の溶液の形成をもたらす薬剤を含める。特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、可溶化剤として有用であり、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)、およびグリコールエーテルも同様である。
さらに、医薬組成物は、一つ以上のpH調整剤または緩衝剤(酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、ならびにシトレート/デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液など)を適宜含める。かかる酸、塩基および緩衝液は、組成物のpHを維持するために必要な量で、許容される範囲で含まれる。
組成物は、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするために必要な量で、一つ以上の塩もまた適宜含める。かかる塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよびクロライド、シトレート、アスコルベート、ボレート、ホスフェート、バイカーボネート、サルフェート、チオサルフェートまたはバイサルファイトアニオンを有する塩が挙げられる。適当な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
他の医薬組成物は、微生物の活性を阻害する一つ以上の防腐剤を適宜含める。適当な防腐剤には、マーフェン(merfen)およびチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
組成物は、物理的安定性を高めるために、または他の目的で一つ以上の界面活性剤を含める場合がある。適当な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油(例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油)、並びにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル(例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40)が挙げられる。
組成物は、必要な場合、化学的安定性を高めるために一つ以上の抗酸化剤を含める場合がある。適当な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
ある実施形態において、水性懸濁液組成物は、再び密閉できないコンテナ内に単回投与量で包装される。あるいは、再び密閉できる多回投与コンテナが使用され、その場合は組成物中に防腐剤を含めるのが典型的である。
別の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達システムが利用される。リポソームおよびエマルジョンは、本明細書で有用な送達ビークルまたは担体の例である。ある実施形態において、有機溶媒、例えばN-メチルピロリドンなどもまた、利用される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、徐放性システム、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどを用いて送達される。様々な徐放性材料が本明細書で有用である。いくつかの実施形態において、徐放性カプセルは、数週間から最長100日超にわたって前記化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性によって、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が利用される。
ある実施形態において、本明細書に記載される製剤は、一つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および/またはその他の一般的な安定化剤を含む。かかる安定化剤の例には、(a)約0.5%から約2% w/vのグリセロール、(b)約0.1%から約1% w/vのメチオニン、(c)約0.1%から約2% w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mMから約10mMのEDTA、(e)約0.01%から約2% w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%から約0.02% w/vのポリソルベート80、(g)0.001%から約0.05% w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェートおよびその他のヘパリン類似物質、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの2価カチオン、または(n)それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物で提供される構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125% 、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001% w/w、w/v、またはv/v以上である。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物で提供される構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物の濃度は、およそ0.0001%からおよそ50%、およそ0.001%からおよそ40%、およそ0.01%からおよそ30%、およそ0.02%からおよそ29%、およそ0.03%からおよそ28%、およそ0.04%からおよそ27%、およそ0.05%からおよそ26%、およそ0.06%からおよそ25%、およそ0.07%からおよそ24%、およそ0.08%からおよそ23%、およそ0.09%からおよそ22%、およそ0.1%からおよそ21%、およそ0.2%からおよそ20%、およそ0.3%からおよそ19%、およそ0.4%からおよそ18%、およそ0.5%からおよそ17%、およそ0.6%からおよそ16%、およそ0.7%からおよそ15%、およそ0.8%からおよそ14%、およそ0.9%からおよそ12%、およそ1%からおよそ10% w/w、w/vまたはv/vの範囲内である。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物で提供される構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、または0.0001g以下である。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物で提供される構造(I)の化合物から選択される一つ以上の化合物の量は、0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4g、または1~3gの範囲内である。
本明細書に記載される医薬組成物の包装に使用される包装材料には、例えば、米国特許番号第5,323,907、5,052,558および5,033,252号で見つかるものが挙げられる。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトル、並びに選択される製剤および意図される投与方法および治療様式に適する任意の包装材料が挙げられるが、これらに限らない。例えば、コンテナは、本明細書に記載される一つ以上の化合物を、適宜組成物中に、または本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて含める。コンテナは滅菌アクセスポートを適宜有する(例えばコンテナは、静脈注射用溶液バッグ、または皮下注射針で穴を開けられる栓がついたバイアルである)。かかるキットは、識別用の記述もしくは識別ラベルまたは本明細書に記載される方法でのその使用に関する説明書とともに化合物を適宜含む。
例えば、キットは一般に、一つ以上の追加のコンテナを含め、それぞれには、商業的観点および利用者の観点から見て、本明細書に記載される化合物の使用に望ましい様々な材料(例えば、適宜濃縮される試薬および/またはデバイスなど)のうちの一つ以上が入っている。かかる材料の限定されない例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、内容物および/または使用説明書を記載したキャリア、包装、コンテナ、バイアルおよび/またはチューブラベル、並びに使用説明書付きの添付文書が挙げられるが、これらに限らない。説明書一式もまた、一般に含まれるであろう。ラベルは、適宜、コンテナ上にあってもよく、コンテナに付随してもよい。例えば、ラベルを形成する文字、数字またはその他の文字が、コンテナそのものに貼り付けられているか、鋳造されているか、またはエッチングされている場合、ラベルはコンテナ上にあり、コンテナも保持する容器またはキャリア内にラベルが、例えば、添付文書として入っている場合、ラベルはコンテナに付随する。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療応用に使用されることを示すために用いられる。さらに、ラベルは、内容物の使用法、例えば本明細書に記載される方法などを示す。ある実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する一つ以上の、一回分の剤形が入ったパックまたはディスペンサー装置内に存在する。パックは、例えば金属箔またはプラスチック箔(ブリスターパックなど)を含有する。あるいは、パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付してある。あるいは、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関が定めた形式でコンテナに関連する通知が添付してあり、この通知は、ヒトまたは動物に投与するための薬の形態の機関による承認を反映している。かかる通知は、例えば、米国食品医薬品局により処方薬として承認されたラベリング、すなわち承認済み製品添付文書である。いくつかの実施形態において、適合する医薬担体中に製剤化される、本明細書で記載される化合物を含有する組成物は、調製され、適切なコンテナ中に入れられ、指示される病気の治療についてラベルをつけられる。
方法
本開示の実施形態は、宿主動物種におけるNEK7の阻害を介するNLRP3インフラマソームのモジュレーターとして有用である。したがって、構造(I)の化合物は、IL-1βおよびIL-18のようなエフェクターシグナル伝達分子が介在する病気の治療にもまた、有用である。
本開示の実施形態は、宿主動物種におけるNEK7の阻害を介するNLRP3インフラマソームのモジュレーターとして有用である。したがって、構造(I)の化合物は、IL-1βおよびIL-18のようなエフェクターシグナル伝達分子が介在する病気の治療にもまた、有用である。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種(特にヒト)、齧歯類(マウス、ラットおよびハムスターなど);ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してもよい。動物モデルは、実験的調査にとって興味の対象であり、ヒト疾患の治療のモデルを提供する。
一つの実施形態において、本開示は、NLRP3インフラマソーム活性化メカニズムの阻害剤として有用である。したがって、構造(I)の化合物は、宿主動物種におけるその活性化によって生じる病気の治療にもまた、有用である。
もう一つの実施形態において、前記構造(I)の化合物は、NLRP3(タンパク質)-NEK7(タンパク質)相互作用の阻害剤として有用である。したがって、化合物は、宿主動物種におけるNLRP3-NEK7の会合によって生じる病気の治療にもまた、有用である。
ある実施形態において、前記構造(I)の化合物は、IL-1β、IL-18、およびカスパーゼ-1からなる群から選択されるエフェクターが介在する、ヒトの病気の治療に有用である。
本発明の実施形態は、予防的治療もしくは治療的処置および/またはNLRP3インフラマソーム活性により引き起こされる、媒介される、および/または調節される疾患のモニタリングのために、構造(I)の化合物および/またはその生理学的に許容される塩を使用することにもまた、関する。さらに、本発明の実施形態は、予防的治療もしくは治療的処置および/またはNLRP3インフラマソーム活性により引き起こされる、媒介される、および/または調節される疾患のモニタリングのための薬物の製造を目的に、構造(I)の化合物および/またはその生理学的に許容される塩を使用することに関する。ある実施形態において、本発明は、NLRP3介在障害の予防的治療または治療的処置のための薬物の製造を目的とする、構造Iの化合物またはその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
もう一つの実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者に、治療有効量の構造(I)の化合物を投与することで、NLRP3インフラマソームが介在する炎症性の病気または疾患を治療する方法に関する。
ある実施形態において、構造(I)の化合物で治療できる前記疾患には、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、老化、脂肪肝、メタボリック症候群、喘息、乾癬、肥満、感染による急性および慢性組織損傷、痛風、関節炎、腸炎、肝炎、腹膜炎、珪肺症、UVによる皮膚の日焼け、接触過敏症、敗血症、がん、神経変性疾患、多発性硬化症、およびマックル・ウェルズ症候群が挙げられる。
ある他の実施形態において、前記構造(I)の化合物は、自己免疫、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、細菌およびウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺障害、呼吸器疾患、虚血状態、およびがんから選択される障害または疾患の治療方法に使用される。
いくつかの実施形態において、構造(I)の化合物で治療可能な前記NEK7に関連する障害は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、高免疫グロブリンD血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期熱症候群、シュニッツラー症候群、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA(IL-l受容体アンタゴニスト欠損症)、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびがんから選択される。
少なくとも一つの構造(I)の化合物が、抗炎症薬または治療剤と組み合わせて投与される治療方法もまた、本明細書に含まれる。抗炎症剤には、NSAIDs、非特異的およびCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限らない。NSAIDsの例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストールの合剤、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限らない。
NSAIDsの例には、COX-2特異的阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよび/またはエトリコキシブなど、もまた挙げられる。
いくつかの実施形態において、前記抗炎症薬は、サリチレートである。サリチレートには、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにサリチル酸コリンおよびマグネシウムが挙げられるが、これらに限らない。
抗炎症薬は、コルチコステロイドであることもある。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、またはプレドニゾンである場合がある。
さらなる実施形態において、前記抗炎症薬は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどである。
本開示には、抗炎症薬が代謝阻害剤、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤(メトトレキサートなど)またはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(レフルノミドなど)などである実施形態もまた含まれる。
治療剤には、疼痛および炎症に対する薬剤、例えばヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換により生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来のオータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化剤ならびにロイコトリエン阻害剤などもまた、含まれ得る。
本開示の他の実施形態は、少なくとも一つの抗炎症化合物が、抗モノクローナル抗体(例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブなど)、TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト(entanercept)など)、またはインフリキシマブ(抗TNFアルファモノクローナル抗体)である組み合わせに関する。
構造(I)の化合物と組み合わせて使用される治療剤には、NLRP3インフラマソームの活性化を阻害する小分子化合物、例えば、MCC950、スルフォラファン、イソリキリチゲニン(iisoliquiritigenin)、β-ヒドロキシブチレート、フルフェナム酸、メフェナム酸、3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレン(MNS)、およびパルテノライドなどもまた、含まれ得る。
本開示のさらなる他の実施形態は、少なくとも一つの活性薬剤が、免疫抑制剤化合物、例えばメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制剤化合物など、である組み合わせに関する。
開示される構造(I)の化合物は、その他の既知の治療剤(抗がん剤など)と組み合わせて投与され得る。ここで使用される「抗がん剤」という用語は、がんを治療する目的でがん患者に投与される任意の薬剤に関する。
いくつかの実施形態において、前記抗がん剤は、以下のカテゴリーに属する。
アルキル化剤:例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルフォスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など;
白金化合物:例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA作用剤:例えばアムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など;
トポイソメラーゼ阻害剤:例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど;
微小管重合調整剤:例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセルなど;
代謝拮抗剤:例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール; ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキサートなど;
抗がん抗生物質:例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン(daunurobicin)、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト:例えばアバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメサゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など;
アロマターゼ阻害剤:例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;フォルメスタンなど;
小分子キナーゼ阻害剤:例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アクシチニブ;アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ(tipifamib)、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニンエステル、セジラニブなど
アルキル化剤:例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルフォスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など;
白金化合物:例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA作用剤:例えばアムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など;
トポイソメラーゼ阻害剤:例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど;
微小管重合調整剤:例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセルなど;
代謝拮抗剤:例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール; ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキサートなど;
抗がん抗生物質:例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン(daunurobicin)、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト:例えばアバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメサゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など;
アロマターゼ阻害剤:例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;フォルメスタンなど;
小分子キナーゼ阻害剤:例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アクシチニブ;アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ(tipifamib)、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニンエステル、セジラニブなど
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与される薬物には、吸入により有用に送達される任意の適当な薬剤、例えば、鎮痛薬(例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ)、狭心症製剤(例えばジルチアゼム)、抗アレルギー薬(例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル)、抗感染薬(例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン)、抗ヒスタミン薬(例えばメタピリレン)、抗炎症薬(例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン(tipredane)、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン)、鎮咳薬(例えばノスカピン)、気管支拡張薬(例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール)、利尿薬(例えば、アミロライド)、抗コリン作用薬(例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム)、ホルモン(例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン)、キサンチン(例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリン、リシンテオフィリネート(lysine theophyllinate)またはテオフィリン)、並びに治療用タンパク質およびペプチド(例えば、インスリンまたはグルカゴン)が含まれる。適切な場合には、薬物の活性および/または安定性を最適化するために、薬物は塩の形態で(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはエステルとして(例えば、低級アルキルエステル)、または溶媒和物として(例えば、水和物)使用されるということが当業者にとって明らかであろう。
本明細書に開示される薬剤またはその他の適当な薬剤は、治療される病気に応じて投与される。それゆえ、いくつかの実施形態において、前記一つ以上の本開示の化合物は、上に記載されるようなその他の薬剤と共投与されるであろう。併用療法で使用される場合、本明細書に記載される化合物は、第2の薬剤と同時に、または別々に投与される。この併用での投与は、同一の剤形で2つの薬剤を同時に投与すること、別々の剤形で同時に投与すること、および別々に投与することを含み得る。つまり、本明細書に記載される化合物および上に記載される薬剤のいずれかは、同一の剤形中に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、本開示の化合物および上に記載される薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別々の製剤中に存在し、同時に投与され得る。別の代替手段において、本開示の化合物、その直後に上に記載される薬剤のいずれかが投与されることがあり、逆もまた同様である。別々に投与するプロトコルのいくつかの実施形態において、本開示の化合物および上に記載される薬剤のいずれかは、数分ずらして、または数時間ずらして、あるいは数日ずらして投与される。
いくつかの実施形態において、前記構造(I)の化合物は、単剤療法として投与される。
シグナル伝達または機構経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者たちが適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発している。シグナル伝達カスケードの特定の段階を定量するために、相互作用化合物は、シグナルを調節するために利用できる。本発明の実施形態の化合物は、動物および/もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願で言及される臨床疾患におけるNEK7依存性シグナル伝達経路を検査するための試薬としてもまた、使用できる。
本発明の実施形態の方法は、インビトロまたはインビボのいずれにおいても実施することができる。構造(I)の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、研究の過程であれ、臨床応用の過程であれ、特にインビトロ試験により決定できる。一般に、細胞の培養物は、活性薬剤がNEK7の活性を阻害するのに十分な期間、通常約1時間から1週間の間、様々な濃度の化合物と組み合わせられる。インビトロ治療は、生検サンプルまたは細胞株由来の培養細胞を用いて実行できる。
いくつかの実施形態において、NEK7を阻害する構造(I)の化合物のIC50は、NEKキナーゼの活性の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度により決定された。構造(I)の化合物は、実施例でさらに詳しく記載されるように、約5mM未満、好ましくは約1mM未満、さらにより好ましくは約0.100mM未満のIC50の効力値を示した。
以下に記載される実施例および調製は、本開示の化合物並びにかかる化合物の調製および試験方法をさらに説明し、実証する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製の範囲による、いかなる方法によっても限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、並びに明細書および特許請求の範囲を通して、立体中心を1つだけ有する分子は、特に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。二つ以上の立体中心を有する分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に既知の方法により得られることがある。
以下の実施例は例示のために提供される。
一般的手順
全てのプロトンNMR実験は、BBFOプローブを装備したBruker NEO Spectrometerで、400MHzで記録された。重水素化溶媒は、参照シグナルとして使用される(0.00ppmで設定される)テトラメチルシランを0.05% v/v未満含んだ。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含まなかった場合、刊行されているガイドライン(J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515)に従って、残存非重水素化溶媒のピークを参照シグナルとして用いた。化学シフトは百万分率(ppm、δ単位)で表現する。結合定数はヘルツ(Hz)を単位とする。分裂パターンは明らかな多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、qt(五重線)またはbrs(幅広い一重線)と表す。
LC/MS分析は、G6125 MS検出器付きのAgilent Technologies UHPLC 1290 Infinity IIで行った。
マイクロ波反応は、標準プロトコルを用いて、Anton Paar GmbHのMonowave 300で実行した。
全てのプロトンNMR実験は、BBFOプローブを装備したBruker NEO Spectrometerで、400MHzで記録された。重水素化溶媒は、参照シグナルとして使用される(0.00ppmで設定される)テトラメチルシランを0.05% v/v未満含んだ。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含まなかった場合、刊行されているガイドライン(J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515)に従って、残存非重水素化溶媒のピークを参照シグナルとして用いた。化学シフトは百万分率(ppm、δ単位)で表現する。結合定数はヘルツ(Hz)を単位とする。分裂パターンは明らかな多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、qt(五重線)またはbrs(幅広い一重線)と表す。
LC/MS分析は、G6125 MS検出器付きのAgilent Technologies UHPLC 1290 Infinity IIで行った。
マイクロ波反応は、標準プロトコルを用いて、Anton Paar GmbHのMonowave 300で実行した。
NEK7酵素アッセイ
カゼイン基質(牛乳由来、α、βおよびκカゼインの加水分解および部分的脱リン酸化混合物、Sigma Aldrichから入手、カタログ#C4765、蒸留水で1mg/mLの最終濃度に希釈)および完全長組み換えヒトNEK7(N末端GSTタグを用いてSf9昆虫細胞中でバキュロウイルスにより発現、SignalChemから入手、カタログ#N09-10G、0.1μg/μL)をアッセイ緩衝液(20mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO)中に混合した。興味のある化合物(10μMから0.5nMまでDMSOで段階的3倍希釈)またはビークル(1% DMSO)をAcoustic technology(Echo550;ナノリットル範囲)でキナーゼ反応混合物中に分配した。室温で20分間インキュベートした後、[33P]-ATP(比活性 10μCi/μl)の添加によりキナーゼ反応を開始させ、混合物を室温で2時間インキュベートした。次に、反応混合物をホスホセルロースP81紙片にスポットすることで反応を停止させた。洗浄後、P81紙の放射能を測定し、キナーゼ活性データを、ビークル反応物と比較した、試験サンプル中の残存キナーゼ活性のパーセントとして表した。Prism(GraphPad Software)を用いて、IC50値および曲線適合を得た。
IL-1β放出アッセイ
およそ150万のTHP-1細胞を6ウェルTCプレートの各ウェルに播種し、RPMI(10% FBS、1% Penstrep)中、40nM PMAとともに24時間インキュベートした。次に培養液を除去し、細胞をRPMI(10% FBS、1% Penstrep)中で24時間休ませた後、培養液を除去し、RPMI(5% FBS)中、様々な濃度の興味のある化合物(通常、RPMI+5% FBSで段階的3倍希釈、1μMから0.5nMまでの濃度)で2時間、細胞を前処理した。培養液を再び除去し、RPMI(5% FBS)中、250ng/mL LPSおよび興味のある化合物(濃度は上記のとおり)とともに細胞を2時間インキュベートした。最後に培養液を除去し、Opti-MEM中、20μM ナイジェリシンおよび興味のある化合物(濃度は上記のとおり)とともに細胞を30分間インキュベートした。次に細胞培養液を回収し、JESS装置(Protein Simple)および標準プロトコルを用いて、切断型IL-1βの量を決定した。切断型Il-1β抗体をCell Signaling(カタログ#83186S)から入手し、抗体希釈剤2中、1:20希釈で使用した。化学発光による検出のために、Protein Simpleルミノールおよびペルオキシドとともに、Protein Simple 1x anti-Rabbit HRP二次抗体を使用した。一次抗体インキュベーション時間は30分から60分に増加させた。
カゼイン基質(牛乳由来、α、βおよびκカゼインの加水分解および部分的脱リン酸化混合物、Sigma Aldrichから入手、カタログ#C4765、蒸留水で1mg/mLの最終濃度に希釈)および完全長組み換えヒトNEK7(N末端GSTタグを用いてSf9昆虫細胞中でバキュロウイルスにより発現、SignalChemから入手、カタログ#N09-10G、0.1μg/μL)をアッセイ緩衝液(20mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO)中に混合した。興味のある化合物(10μMから0.5nMまでDMSOで段階的3倍希釈)またはビークル(1% DMSO)をAcoustic technology(Echo550;ナノリットル範囲)でキナーゼ反応混合物中に分配した。室温で20分間インキュベートした後、[33P]-ATP(比活性 10μCi/μl)の添加によりキナーゼ反応を開始させ、混合物を室温で2時間インキュベートした。次に、反応混合物をホスホセルロースP81紙片にスポットすることで反応を停止させた。洗浄後、P81紙の放射能を測定し、キナーゼ活性データを、ビークル反応物と比較した、試験サンプル中の残存キナーゼ活性のパーセントとして表した。Prism(GraphPad Software)を用いて、IC50値および曲線適合を得た。
IL-1β放出アッセイ
およそ150万のTHP-1細胞を6ウェルTCプレートの各ウェルに播種し、RPMI(10% FBS、1% Penstrep)中、40nM PMAとともに24時間インキュベートした。次に培養液を除去し、細胞をRPMI(10% FBS、1% Penstrep)中で24時間休ませた後、培養液を除去し、RPMI(5% FBS)中、様々な濃度の興味のある化合物(通常、RPMI+5% FBSで段階的3倍希釈、1μMから0.5nMまでの濃度)で2時間、細胞を前処理した。培養液を再び除去し、RPMI(5% FBS)中、250ng/mL LPSおよび興味のある化合物(濃度は上記のとおり)とともに細胞を2時間インキュベートした。最後に培養液を除去し、Opti-MEM中、20μM ナイジェリシンおよび興味のある化合物(濃度は上記のとおり)とともに細胞を30分間インキュベートした。次に細胞培養液を回収し、JESS装置(Protein Simple)および標準プロトコルを用いて、切断型IL-1βの量を決定した。切断型Il-1β抗体をCell Signaling(カタログ#83186S)から入手し、抗体希釈剤2中、1:20希釈で使用した。化学発光による検出のために、Protein Simpleルミノールおよびペルオキシドとともに、Protein Simple 1x anti-Rabbit HRP二次抗体を使用した。一次抗体インキュベーション時間は30分から60分に増加させた。
略語
℃(セルシウス度);1H NMR(プロトン核磁気共鳴);ACN(アセトニトリル);Boc(tert-ブチルオキシカルボニル);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);eq(当量);EtOAc(酢酸エチル);g(グラム);(g)ガス;h(時間);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);MeOH(メタノール);mg(ミリグラム);min(分);mL(ミリリットル);mmol(ミリモル);N(ノルマル);n-BuOH(1-ブタノール);Pd(PPh3)4(パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン));PdCl2(dppf)([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド);sec-(第二級の);TBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム);TBDMS(tert-ブチルジメチルシリル);tert-(第三級の);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);TLC(薄層クロマトグラフィー);UPLC(超高速パフォーマンス液体クロマトグラフィー)
℃(セルシウス度);1H NMR(プロトン核磁気共鳴);ACN(アセトニトリル);Boc(tert-ブチルオキシカルボニル);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);eq(当量);EtOAc(酢酸エチル);g(グラム);(g)ガス;h(時間);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);MeOH(メタノール);mg(ミリグラム);min(分);mL(ミリリットル);mmol(ミリモル);N(ノルマル);n-BuOH(1-ブタノール);Pd(PPh3)4(パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン));PdCl2(dppf)([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド);sec-(第二級の);TBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム);TBDMS(tert-ブチルジメチルシリル);tert-(第三級の);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);TLC(薄層クロマトグラフィー);UPLC(超高速パフォーマンス液体クロマトグラフィー)
合成中間体の調製
酢酸銅(II)(0.348 g、1.916 mmol)、2,2'-ビピリジン(0.299 g、1.916 mmol)、および炭酸水素ナトリウム(0.322 g、3.830 mmol)を、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.500 g、1.916 mmol)およびシクロプロピルボロン酸(0.329 g、3.830 mmol)のジクロロエタン(10 mL)攪拌溶液に添加した。得られた混合物を70℃で、酸素雰囲気下で12時間攪拌した。反応を終えた後(TLCで示される)、反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、次にこれをDCM(20 mL × 2)でリンスした。合わせた濾液を水(20 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230~400メッシュ、石油エーテル中、20% EtOAcで溶出)で精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た(0.24 g、収率36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 2H).LCMS: 301.8 [M+H]
カルバメート中間体Cを合成する一般的手順
ピリジン(1.2 eq)およびクロロギ酸フェニル(1.5 eq)を、アミン(1.0 eq)のTHF(10 vol)溶液(0℃)に添加した。反応混合物を25℃に温まるまで置いておき、12時間攪拌した。反応を終えた後(TLCで示される)、混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル230~400メッシュ、石油エーテル中、10から20% EtOAcで溶出)で精製し、目的のカルバメートを得た。
ピリジン(1.2 eq)およびクロロギ酸フェニル(1.5 eq)を、アミン(1.0 eq)のTHF(10 vol)溶液(0℃)に添加した。反応混合物を25℃に温まるまで置いておき、12時間攪拌した。反応を終えた後(TLCで示される)、混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル230~400メッシュ、石油エーテル中、10から20% EtOAcで溶出)で精製し、目的のカルバメートを得た。
3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール-5-アミン(C6の前駆体)および5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール-3-アミン(C7の前駆体)は、Synthesis 2013, 45, 171~173に記載される通り、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸 メチルエステルから合成された。
3-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソキサゾール-5-アミン(C8の前駆体)および3-(2-フルオロプロパン-2-イル)イソキサゾール-5-アミン(C9の前駆体)は、Synthesis 2013, 45, 171~173に記載される手順に従って、それぞれメチル 3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノートおよびメチル 2-フルオロ-2-メチルプロピオネートから合成された。
2-(5-アミノイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロパンニトリル(C20の前駆体)は、J. Med. Chem. 2012, 55, 1082~1105に記載される通り、2,2-ジメチル-3-オキソペンタンジニトリルから合成された。
3-(((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イソキサゾール-5-アミン(C21の前駆体)は、PCT公開番号WO2013/104561に記載される通り、4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-3-オキソブタンニトリルから合成された。
3-(Tert-ブチル)-4-メチルイソキサゾール-5-アミン(C22の前駆体)は、PCT公開番号WO2012/019015に記載される通り、2,4,4-トリメチル-3-オキソペンタンニトリルから合成された。
実施例の調製
実施例1~72の合成のための一般的な尿素形成手順
実施例1~72の合成のための一般的な尿素形成手順
方法A-トリエチルアミン(2.0 eq.)を、THF(10 Vol.)中、アミン中間体D(1.0 eq.)およびカルバメート中間体E(1.0 eq.)の混合物に添加し、得られた混合物を60℃で12時間、密閉チューブ中で攪拌した。反応を終えた後(LCMSで示される)、反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得て、これを逆相プレパラティブHPLCで精製し、目的物を得た。
方法B-DMAP(0.05 eq.)およびDIPEA(1.5 eq.)を、アミン中間体D(1.0 eq.)およびカルバメート中間体E(1.0 eq.)のTHF(10 Vol.)溶液に添加し、得られた混合物を60℃で12時間、密閉チューブ中で攪拌した。反応を終えた後(LCMSで示される)、反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質を得て、これを逆相プレパラティブHPLCで精製し、目的物を得た。
上記の一般的手順を用いて以下の化合物を調製した。
生物学的実施例1
化合物の生化学アッセイ
上記の手順に従って、代表的化合物をNEK7およびIL-1β放出に対する阻害活性について試験した。結果を以下の表に示す。
表2のNEK7 IC50活性について:
* IC50が501nMより大きい
** IC50が301~500nMの間である
*** IC50が151~300nMの間である
**** IC50が150nMより小さい
表2のIL-1β IC50活性について:
+ IC50が501nMより大きい
++ IC50が201~500nMの間である
+++ IC50が51~200nMの間である
++++ IC50が50nMより小さい
- 値が決定されなかったことを示す
化合物の生化学アッセイ
上記の手順に従って、代表的化合物をNEK7およびIL-1β放出に対する阻害活性について試験した。結果を以下の表に示す。
* IC50が501nMより大きい
** IC50が301~500nMの間である
*** IC50が151~300nMの間である
**** IC50が150nMより小さい
表2のIL-1β IC50活性について:
+ IC50が501nMより大きい
++ IC50が201~500nMの間である
+++ IC50が51~200nMの間である
++++ IC50が50nMより小さい
- 値が決定されなかったことを示す
上記の様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本明細書に参照される、および/または出願データシートに記載される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献の全て(これらに限らないが、2020年6月8日提出の米国仮出願シリアル番号第63/036,244号、2021年4月5日提出の米国仮出願シリアル番号第63/170,776号、および2021年5月6日提出の米国仮出願シリアル番号第63/185,257号など)は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、様々な特許、出願および出版物のコンセプトを利用し、さらなる実施形態を提供するために、必要に応じて修正することができる。
これらの、およびその他の変更は、上記の詳細な説明の観点から実施形態に加えられ得る。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではないが、かかる特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲に加えて、考えられる全ての実施形態を含めるものと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示により限定されない。
Claims (50)
- 下記の構造(I):
Aは、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR5で適宜置換されてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、CHOHまたはNHであり;
R1は、HまたはC1-C6アルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3~8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R3は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルおよび1,3,4-チアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが、アミノ、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8アルキルシクロアルキル、C3-C8ハロアルキルシクロアルキル、C3-C8アミニルアルキルシクロアルキル、C1-C6シアノアルキル、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリル、3~8員のヘテロシクリルアルキル、3~8員のヘテロシクリルシクロアルキル、3~8員のハロヘテロシクリル、3~8員のハロヘテロシクリルアルキル、C3-C8ハロシクロアルキルおよびC3-C8ハロシクロアルキルアルキル、並びにそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、3~8員のヘテロシクリル、C6-C10アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC1-C6アルコキシから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6ハロアルキルである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。 - R1が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、分岐C3-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、分岐C4-C6アルキル、C3-C4シクロアルキル、またはC3-C8ヘテロシクリルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピル、2-メチルプロピルまたはアリルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはジオキシドテトラヒドロチオフェニルであり、それぞれが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ピリジニルであり、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシおよび3から8員のヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、非置換である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロのうちの一つ以上で置換される、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリルであり、それぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、イソオキサゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、チアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、イソチアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、1,2,4-チアジアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、1,3,4-チアジアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、1,3,4-オキサジアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、1,2,4-トリアゾリルであり、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルおよびC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせから選択される一つ以上の置換基で適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R3が、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、シアノ、C1-C6アミニル、C1-C6ヒドロキシルアルキル、3~8員のヘテロシクリルもしくはC3-C8ハロシクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換される、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項1から21のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、NHである、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、CHOHである、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、C6-C10アリール、C3-C10シクロアルキルまたは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、それぞれが、一つ以上のR6で適宜置換されてもよい、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、フェニルである、請求項27に記載の化合物。
- Aが、飽和または不飽和シクロヘキシルである、請求項27に記載の化合物。
- Aが、ピリジニルである、請求項27に記載の化合物。
- Aが、ピリミジニルである、請求項27に記載の化合物。
- Aが、非置換である、請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、一つ以上のR5で置換される、請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、ハロである、請求項33に記載の化合物。
- ハロが、フルオロまたはクロロである、請求項34に記載の化合物。
- R5が、シアノである、請求項33に記載の化合物。
- R5が、C1-C6アルキルである、請求項33に記載の化合物。
- 前記C1-C6アルキルが、メチルである、請求項37に記載の化合物。
- R5が、C1-C6ハロアルキルである、請求項33に記載の化合物。
- 前記C1-C6ハロアルキルが、ジフルオロメチルである、請求項39に記載の化合物。
- R5が、C1-C6ヒドロキシルアルキルである、請求項33に記載の化合物。
- 前記C1-C6ヒドロキシルアルキルが、-CH2OHである、請求項41に記載の化合物。
- 前記化合物が、NLRP3インフラマソームのモジュレーターである、請求項1から44のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、NEK7の阻害剤である、請求項1から45のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から46のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または添加剤を含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項1から46のいずれか1項に記載の化合物、または請求項47に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、NLRP3介在障害を治療する方法。
- 前記障害が、自己免疫、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、細菌およびウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺障害、呼吸器疾患、および虚血状態から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記障害が、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、老化、脂肪肝、メタボリック症候群、喘息、乾癬、肥満、感染による急性および慢性組織損傷、痛風、関節炎、黄斑変性症、腸炎、肝炎、腹膜炎、珪肺症、UVによる皮膚の日焼け、接触過敏症、敗血症、がん、神経変性疾患、多発性硬化症、およびマックル・ウェルズ症候群から選択される、請求項48または49に記載の方法。
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