BR112020022434A2 - novos compostos - Google Patents

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Jacobus Antonius Joseph Den Hartog
Angus Macleod
Stephen Thom
Christopher G. Mcpherson
Thomas Alanine
Jokin Carrillo Arregui
Claire-Lise CIANA
Jonathan Shannon
Jimmy Van Wiltenburg
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Abstract

A presente invenção se refere a compostos heteroaril contendo nitrogênio de 5 membros substituídos, tais como sulfonil triazóis, onde o anel heteroaril é adicionalmente substituído, opcionalmente por meio de um grupo de ligação, tal como -NH-, com um grupo cíclico que por sua vez é substituído na posição a. A presente invenção refere-se ainda a sais, solvatos, pró-drogas e composições farmacêuticas associadas e ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, mais especialmente pela inibição de NLRP3.

Description

“NOVOS COMPOSTOS” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a compostos heteroaril contendo nitrogênio de 5 membros substituídos, tais como sulfonil triazóis, onde o anel heteroaril é adicionalmente substituído, opcionalmente por meio de um grupo de ligação, tal como -NH-, com um grupo cíclico que por sua vez é substituído na posição α. A presente invenção refere-se ainda a sais, solvatos, pró-drogas e composições farmacêuticas associadas e ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, mais especialmente pela inibição de NLRP3.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] A família do receptor tipo NOD (NLR), o inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio de pirina (NLRP3) é um componente do processo inflamatório, e sua atividade aberrante é patogênica em doenças hereditárias como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e doenças complexas como esclerose múltipla, diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e aterosclerose.
[0003] O NLRP3 é uma molécula de sinalização intracelular que detecta muitos fatores derivados de patógenos, ambientais e derivados do hospedeiro. Após a ativação, o NLRP3 se une à proteína semelhante a partícula associada à apoptose, contendo um domínio de ativação e recrutamento de caspases (ASC). ASC então polimeriza para formar um grande agregado conhecido como uma partícula ASC. O ASC polimerizado, por sua vez, interage com a cisteína-protease caspase-1 para formar um complexo denominado inflamassoma. Isso resulta na ativação da caspase-1, que cliva as formas precursoras das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-18 (denominadas pró-IL-1 e pró-IL-18, respectivamente) para ativar essas citocinas. A caspase-1 também medeia um tipo de morte celular inflamatória conhecida como piroptose. A partícula ASC também pode recrutar e ativar caspase-8, que pode processar pro-IL-1 e pro-IL-18 e desencadeiam morte celular apoptótica.
[0004] Caspase-1 cliva pro-IL-1 e pro-IL-18 às suas formas ativas, que são secretadas da célula. A caspase-1 ativa também cliva a gasdermina-D para desencadear a piroptose. Através do controle da via de morte celular piroptótica, a caspase-1 também medeia a liberação de moléculas de alarmina, como a IL-33 e a proteína 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1). Caspase-1 também cliva IL-1R2 intracelular, resultando em sua degradação e permitindo a liberação de IL-1. Em células humanas, a caspase-1 também pode controlar o processamento e a secreção de IL-37. Vários outros substratos da caspase-1, como componentes do citoesqueleto e da glicólise, podem contribuir para a inflamação dependente de caspase-1.
[0005] As partículas de ASC dependentes de NLRP3 são liberadas no ambiente extracelular, onde podem ativar a caspase-1, induzir o processamento dos substratos da caspase-1 e propagar a inflamação.
[0006] As citocinas ativas derivadas da ativação do inflamassoma NLRP3 são importantes acionadores da inflamação e interagem com outras vias de citocinas para moldar a resposta imune à infecção e lesão. Por exemplo, a sinalização IL-1 induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF. IL-1 e IL-18 sinergizam com IL-23 para induzir a produção de IL-17 por células CD4 Th17 com memória e por células γδ T na ausência de envolvimento com receptores de células T. IL-18 e a IL-12 também sinergizam para induzir a produção de IFN-γ a partir de células T de memória e células NK que conduzem uma resposta Th1.
[0007] As doenças hereditárias do CAPS, síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) são causadas por mutações de ganho de função em NLRP3, definindo NLRP3 como um componente crítico do processo inflamatório. O NLRP3 também tem sido implicado na patogênese de várias doenças complexas, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade e gota.
[0008] Um papel para o NLRP3 em doenças do sistema nervoso central está emergindo, e as doenças pulmonares também mostraram ser influenciadas pelo NLRP3. Além disso, o NLRP3 tem um papel no desenvolvimento de doenças do fígado, doenças renais e envelhecimento. Muitas dessas associações foram definidas usando camundongosNLRP3-/-, mas também houve intuições sobre a ativação específica de NLRP3 nessas doenças. No diabetes mellitus tipo 2 (T2D), a deposição de polipeptídeo amilode de ilhotas no pâncreas ativa a sinalização de NLRP3 e IL-1β, resultando em morte celular e inflamação.
[0009] Várias pequenas moléculas demonstraram inibir o inflamassoma NLRP3. O Glyburide inibe a produção de IL-1β em concentrações micromolares em resposta à ativação de NLRP3, mas não a NLRC4 ou NLRP1. Outros inibidores fracos de NLRP3 previamente caracterizados incluem partenolida, 3,4-metilenodioxi-β-nitroestireno e dimetilsulfóxido (DMSO), embora esses agentes tenham potência limitada e sejam inespecíficos.
[0010] Os tratamentos atuais para doenças relacionadas com NLRP3 incluem agentes biológicos que visam a IL-1. Estes são o antagonista anakinra do receptor de IL-1 recombinante, o anticorpo de canaquinumabe de IL-1β neutralizante e o receptor chamariz solúvel de IL-1 rilonacept. Estas abordagens provaram ser bem sucedidas no tratamento de CAPS, e estes agentes biológicos foram usados em triagens clínicas para outras doenças associadas a IL-1β.
[0011] Certos compostos contendo sulfonilureia são também divulgados como inibidores de NLRP3 (consultar, por exemplo, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; e WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1, WO 2018/136890 A1, WO
2018/015445 A1, WO 2018/215818 A1, WO 2019/008029 A1, WO 2019/008025 A1, WO 2019/034697 A1, WO 2019/034696 A1, WO 2019/034686 A1, WO 2019/034688 A1, WO 2019/034690 A1, WO 2019/034692 A1 e WO 2019/034693 A1). Além disso, o documento WO 2019/068772 A1 divulga várias sulfoximina ureias como inibidores de NLRP3.
[0012] Certos compostos sulfonil heterocíclicos, incluindo vários compostos de sulfoniltiadiazol e sulfoniloxadiazol, foram sugeridos como inibidores de IL-8 (ver por exemplo GB 2 379 218 A e GB 2 380 190 A). No entanto, a secreção de IL-8 é controlada por outras vias que não a ativação de NLRP-3.
[0013] Existe uma necessidade de fornecer compostos com melhores propriedades farmacológicas e/ou fisiológicas e/ou físico-químicas e/ou aquelas que fornecem uma alternativa útil aos compostos conhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Um primeiro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (I): Q1 Q2 1 R R2
J G Q3 Fórmula (I) em que: Q 1 e Q 2 são, cada um, independentemente selecionados dentre N ou CR q, uma vez que pelo menos um de Q 1 e Q 2 seja N; Q 3 é O, S ou NR qq; cada R q é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO 2, -NH2 , -N 3, -SH, -SO 2H, -SO 2 NH 2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R qq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; J é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO 2-, -SO(=NR jj )-, -CO-, - C(=S)-, -C(R j )2 -, -C(=C(R jjj )2 )-, -C(=NR jj )-, -NRjj -, -O-C(R j ) 2-, -O- C(=C(R jjj )2 )-, -O-C(=NR jj )-, -S-C(R j ) 2-, -S-C(=C(R jjj ) 2)-, -S-C(=NR jj )-, -SO- C(Rj )2 -, -SO-C(=C(R jjj )2 )-, -SO-C(=NR jj )-, -SO-NRjj -, -SO 2 -C(R j ) 2-, -SO 2 - C(=C(R jjj )2 )-, -SO 2-C(=NR jj )-, -SO 2 -NRjj -, -SO(=NR jj )-C(R j ) 2-, -SO(=NR jj )- C(=C(R jjj )2 )-, -SO(=NR jj )-NRjj -, -CO-C(R j ) 2-, -CO-C(=C(R jjj )2 )-, -CO- C(=NR jj )-, -CO-NR jj -, -C(=S)-C(R j )2 -, -C(=S)-C(=C(R jjj ) 2)-, -C(R j )2 -O-, - C(Rj )2 -S-, -C(R j )2 -SO-, -C(R j ) 2-SO 2-, -C(R j )2 -SO(=NR jj )-, -C(R j )2 -CO-, - C(Rj )2 -C(=S)-, -C(R j )2 -C(R j ) 2-, -C(R j )2 -C(=C(R jjj )2 )-, -C(R j )2 -C(=NR jj )-, - C(Rj )2 -NRjj -, -C(=C(R jjj ) 2)-O-, -C(=C(R jjj )2 )-S-, -C(=C(R jjj ) 2)-SO-, - C(=C(R jjj )2 )-SO 2 -, -C(=C(R jjj )2 )-SO(=NR jj )-, -C(=C(R jjj )2 )-CO-, -C(=C(R jjj )2 )- C(=S)-, -C(=C(R jjj ) 2)-C(R j ) 2-, -C(=C(R jjj )2 )-C(=C(R jjj )2 )-, -C(=C(R jjj )2 )- C(=NR jj )-, -C(=C(R jjj ) 2)-NRjj -, -C(=NR jj )-O-, -C(=NR jj )-S-, -C(=NR jj )-SO-, - C(=NR jj )-SO 2 -, -C(=NR jj )-CO-, -C(=NR jj )-C(R j )2 -, -C(=NR jj )-C(=C(R jjj )2 )-, - C(=NR jj )-C(=NR jj )-, -C(=NR jj )-NRjj -, -NRjj -SO-, -NRjj -SO 2-, -NR jj -SO(=NR jj )- , -NRjj -CO-, -NR jj -C(R j ) 2-, -NRjj -C(=C(R jjj ) 2)-, -NRjj -C(=NR jj )-, -CR jjj =CR jjj -, - CRjjj =N-, -N=CR jjj - ou -C≡C-; cada R j é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO 2, -NH2 , -N 3, -SH, -SO 2H, -SO 2 NH 2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R jj é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R jjj é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; ou em que opcionalmente quaisquer dois ou três R j , quaisquer dois R jj , quaisquer dois ou três Rjjj , ou quaisquer dois ou três de R j , Rjj e Rjjj , juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; G é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -SO(=NR gg)-, -CO-, - C(=S)-, -C(R g) 2-, -C(=C(R ggg )2 )-, -C(=NR gg )-, -NRgg-, -O-C(R g )2 -, -O- C(=C(R ggg )2 )-, -O-C(=NR gg)-, -S-C(R g) 2-, -S-C(=C(R ggg )2 )-, -S-C(=NR gg)-, - SO-C(Rg )2 -, -SO-C(=C(R ggg )2 )-, -SO-C(=NR gg )-, -SO-NR gg -, -SO 2-C(R g )2 -, - SO 2-C(=C(R ggg )2 )-, -SO 2-C(=NR gg )-, -SO 2-NR gg -, -SO(=NR gg )-C(R g) 2-, - SO(=NR gg )-C(=C(R ggg)2 )-, -SO(=NR gg )-NR gg -, -CO-C(R g ) 2-, -CO- ggg gg gg g C(=C(R )2 )-, -CO-C(=NR )-, -CO-NR -, -C(=S)-C(R )2 -, -C(=S)-
C(=C(R ggg )2 )-, -C(R g) 2-O-, -C(R g )2 -S-, -C(R g )2 -SO-, -C(R g) 2-SO 2-, -C(R g )2 - SO(=NR gg )-, -C(R g ) 2-CO-, -C(R g) 2-C(=S)-, -C(R g) 2-C(R g) 2-, -C(R g )2 - C(=C(R ggg )2 )-, -C(R g)2 -C(=NR gg )-, -C(R g)2 -NR gg -, -C(=C(R ggg) 2 )-O-, - C(=C(R ggg )2 )-S-, -C(=C(R ggg) 2)-SO-, -C(=C(R ggg) 2)-SO 2-, -C(=C(R ggg )2 )- SO(=NR gg )-, -C(=C(R ggg )2 )-CO-, -C(=C(R ggg )2 )-C(=S)-, -C(=C(R ggg) 2)- C(Rg )2 -, -C(=C(R ggg) 2 )-C(=C(R ggg )2 )-, -C(=C(R ggg )2 )-C(=NR gg)-, - ggg gg gg gg gg C(=C(R )2 )-NR -, -C(=NR )-O-, -C(=NR )-S-, -C(=NR )-SO-, - gg gg gg g gg C(=NR )-SO 2-, -C(=NR )-CO-, -C(=NR )-C(R )2 -, -C(=NR )- C(=C(R ggg )2 )-, -C(=NR gg )-C(=NR gg)-, -C(=NR gg )-NR gg -, -NRgg-SO-, -NRgg- SO 2-, -NRgg-SO(=NR gg)-, -NRgg-CO-, -NR gg-C(R g )2 -, -NRgg -C(=C(R ggg )2 )-, - NR gg -C(=NR gg )-, -CR ggg =CR ggg -, -CRggg =N-, -N=CR ggg - ou -C≡C-; cada R g é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO 2, -NH2 , -N 3, -SH, -SO 2H, -SO 2 NH 2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R gg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R ggg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou se r ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono;
ou em que opcionalmente quaisquer dois ou três R g, quaisquer dois R gg, quaisquer dois ou três R ggg, ou quaisquer dois ou três de R g, Rgg e Rggg, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R 2 pode ser opcionalmente mais substituído.
[0015] No contexto do presente relatório descritivo, um grupo substituinte "hidrocarbil" ou uma fração hidrocarbil em um grupo substituinte inclui apenas átomos de carbono e hidrogênio, mas, salvo indicação em contrário, não inclui heteroátomos, como N, O ou S, em seu esqueleto de carbono. Um grupo/porção hidrocarbil pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos em que, salvo indicação em contrário, o grupo cíclico não inclui nenhum heteroátomo, como N, O ou S, no seu esqueleto de carbono. Exemplos de grupos hidrocarbil incluem grupos/frações alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil e aril e combinações de todos estes grupos/frações. Normalmente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C20 hidrocarbil. Mais normalmente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C15 hidrocarbil. Mais normalmente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C10 hidrocarbil. Um grupo "hidrocarbileno" é definido da mesma forma como um grupo hidrocarbil divalente.
[0016] Um grupo substituinte "alquil" ou uma porção alquil em um grupo substituinte pode ser de cadeia linear (ou seja, cadeia linear) ou ramificada. Exemplos de grupos/frações alquil incluem grupos/frações metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil e n-pentil. Salvo indicação em contrário, o termo "alquil" não inclui "cicloalquil". Normalmente, um grupo alquil é um grupo C1-C12 alquil. Mais normalmente, um grupo alquil é um grupo C1-C6 alquil. Um grupo "alquileno" é similarmente definido como um grupo alquil divalente.
[0017] Um grupo substituinte "alquenil" ou uma porção alquenil em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou porção alquil insaturado com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/frações alquenil incluem grupos/frações etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 1-hexenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil e 1,4-hexadienil. Salvo indicação em contrário, o termo "alquenil" não inclui "cicloalquenil". Normalmente, um grupo alquenil é um grupo C2-C12 alquenil. Mais normalmente, um grupo alquenil é um grupo C2-C6 alquenil. Um grupo "alquenileno" é similarmente definido como um grupo alquenil divalente.
[0018] Um grupo substituinte "alquinil" ou uma porção alquinil em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou porção alquil insaturado com uma ou mais ligação triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/frações alquinil incluem grupos/frações de etinil, propargil, but-1-inil e but-2-inil. Normalmente, um grupo alquinil é um grupo C2-C12 alquinil. Mais normalmente, um grupo alquinil é um grupo C2-C6 alquinil. Um grupo "alquinileno" é similarmente definido como um grupo alquinil divalente.
[0019] Um grupo substituinte "cíclico" ou uma porção cíclica em um grupo substituinte refere-se a qualquer anel hidrocarbil, em que o anel hidrocarbil pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode incluir um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, em seu esqueleto de carbono. Exemplos de grupos cíclicos incluem grupos cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico, aril e heteroaril, conforme discutido abaixo. Um grupo cíclico pode ser monocíclico, bicíclico (por exemplo, em ponte, fundido ou espiro) ou policíclico. Normalmente, um grupo cíclico é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, o que significa que contém de 3 a 12 átomos no anel. Mais normalmente, um grupo cíclico é um grupo monocíclico de 3 a 7 membros, o que significa que contém de 3 a 7 átomos de anel.
[0020] Conforme usado neste documento, onde é afirmado que um grupo cíclico é monocíclico, deve-se entender que o grupo cíclico não é substituído por um substituinte de ponte divalente (por exemplo, -O-, -S-, -NH-,
-N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-) de modo a formar um substituto em ponte, fundido ou espiro. No entanto, salvo indicação em contrário, um grupo monocíclico substituído pode ser substituído por um ou mais grupos cíclicos monovalentes. Da mesma forma, quando se afirma que um grupo é bicíclico, deve ser entendido que o grupo cíclico incluindo quaisquer substituintes em ponte, fundidos ou espiro divalentes ligados ao grupo cíclico, mas excluindo quaisquer substituintes cíclicos monovalentes, é bicíclico.
[0021] Um grupo substituinte "heterocíclico" ou uma fração heterocíclica em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração cíclica incluindo um ou mais átomos de carbono e um ou mais (como um, dois três ou quatro) heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, na estrutura do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem os grupos heteroaril, conforme discutido abaixo e grupos heterocíclicos não-aromáticos tais como grupos azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, dioxolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, tianil, piperazinil, dioxanil, morfolinil e tiomorfolil.
[0022] Um grupo substituinte "cicloalquil" ou uma porção "cicloalquil" em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil saturado contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil. Salvo indicação em contrário, um grupo ou fração substituinte cicloalquil pode incluir anéis hidrocarbil monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0023] Um grupo substituinte "cicloalquenil" ou uma porção cicloalquenil em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil insaturado não aromático com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono e contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopent-1-en-1-ila, ciclo-hex-1-en-1-il e ciclo-hex-1,3-dien-1-il. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquenil pode incluir anéis hidrocarbil monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0024] Um grupo substituto "aril" ou uma fração aril em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil aromático. O termo "aril" inclui hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações aril incluem fenil, naftil, antracenil e fenantrenil. Salvo indicação em contrário, o termo "aril" não inclui "heteroaril".
[0025] Um grupo substituinte "heteroaril" ou uma fração heteroaril em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração heterocíclica aromática. O termo "heteroaril" inclui heterociclos aromáticos monocíclicos e heterociclos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações heteroaril incluem o seguinte:
N N N N N N N N N N Y Y Y Y Y Y Y N N N N N N N N N N N Y Y N N N N
Y Y N N N em que Y = O, S ou NH.
[0026] Salvo indicação em contrário, quando um grupo ou fração cíclica for declarado não aromático, como um grupo cicloalquil, cicloalquenil ou heterocíclico não aromático, deve ser entendido que o grupo ou fração, excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte de ou formado por substitutos opcionais, não é aromático. Da mesma forma, quando um grupo ou fração cíclica é declarado aromático, como um grupo aril ou heteroaril, deve ser entendido que o grupo ou fração, excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substitutos opcionais, é aromático. Um grupo ou fração cíclica é considerado não aromático, quando não possui tautômeros aromáticos. Quando um grupo ou fração cíclica tem um tautômero que é aromático, ele é considerado aromático, mesmo se tiver tautômeros que não são aromáticos.
[0027] A título de exemplo, os grupos a seguir são considerados heterocíclicos aromáticos porque possuem um tautômero aromático:
NH N O OH NH N N O N OH NH N O N O HO N OH H
[0028] Para evitar dúvidas, o termo "grupo heterocíclico não aromático" não exclui grupos ou frações heterocíclicas que podem possuir caráter aromático apenas em virtude da separação da carga mesomérica.
[0029] Por exemplo, o seguinte é considerado um grupo heterocíclico não aromático, porque não possui um tautômero aromático:
N N N O N O HO N O HO N O
H porque a última estrutura mostrada não é levada em consideração devido à separação da carga mesomérica.
[0030] Para os fins do presente relatório descritivo, onde uma combinação de frações é referida como um grupo, por exemplo, arillquil, arillquenil, arillquinil, alquilril, alquenilril ou alquinilril, a última fração mencionada contém o átomo pelo qual o grupo está ligado ao resto da molécula. Um exemplo de um grupo arillquil é benzil.
[0031] Para os fins do presente relatório descritivo, em um grupo ou fração opcionalmente substituídos: (i) cada átomo de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; - OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; - SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα- SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; - N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα- N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα- COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; - C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; - C(=NORβ)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα- C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα- C(=NOH)Rβ; -Rα-C(=NORβ)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα- NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα- N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; - NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; - NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ- Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα- N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2- Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; ou -N+(Rβ)2- Rα-N(O)(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) qualquer átomo de enxofre pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes ligados a π independentemente selecionados de oxo (=O), =NH ou =NRβ; e/ou (iv) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, - N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo C2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substitupido por um ou mais de C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, C3-C7 halocicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), -CO(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 haloalquil), - CO(C3-C7 cicloalquill), -CO(C3-C7 halocicloalquil), -COO(C1-C4 alquil), - COO(C1-C4 haloalquil), -COO(C3-C7 cicloalquil), -COO(C3-C7 halocicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0032] Normalmente, os compostos da presente invenção compreendem no máximo um grupo de amônio quaternário como -N (Rβ)3 ou - +
N+(Rβ)2-.
[0033] Onde é feita referência a um grupo-Rα-C(N2)Rβ, o que se pretende é:
N N R R .
[0034] Normalmente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; - OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; - SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα- SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα- N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; - Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ- CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; - Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα- CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O- Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3;-NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα- NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ- Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; - NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ- Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; - N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2- Rα-N(Rβ)2; ou -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou
(iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente dentre -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, - N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo C2-C7 cíclico e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1- C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0035] Mais normalmente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; - OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; - SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα- SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-
SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα- N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα- COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα-OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente dentre -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um único grupo -CH2- na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo C2-C7 cíclico e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1- C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0036] Mais normalmente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; - OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; - SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα- SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; - CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα- COORβ; ou -Rα-OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte ligado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou porção opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C6 cíclico e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquil, halo, -OH, ou -O(C1-C4 alquil).
[0037] Normalmente, um grupo substituído compreende 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais normalmente 1, 2 ou 3 substituintes, mais normalmente 1 ou 2 substituintes e mais normalmente 1 substituinte.
[0038] Salvo indicação em contrário, qualquer substituinte de ponte divalente (por exemplo, O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-) de um grupo ou porção opcionalmente substituído (por exemplo, R1) deve ser anexado apenas ao grupo ou fração especificado e não pode ser anexado a um segundo grupo ou fração (por exemplo, R2), mesmo que o segundo grupo ou fração possa ser opcionalmente substituído.
[0039] O termo "halo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.
[0040] Salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado pelo termo "halo", como um grupo haloalquil ou halometila, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo independentemente selecionados dentre fluoro, cloro, bromo e iodo. Normalmente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo correspondente sem o prefixo halo. Por exemplo, um grupo halometil pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo haloetil ou halofenil pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo. Da mesma forma, salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado por um grupo halo específico, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo específicos. Por exemplo, o termo "fluorometil" refere-se a um grupo metil substituído por um, dois ou três grupos fluoro.
[0041] Salvo indicação em contrário, onde se diz que um grupo é "substituído com halo", deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos de halo selecionados independentemente dentre fluoro, cloro, bromo e iodo. Normalmente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo que se diz ser substituído por halo. Por exemplo, um grupo metil substituído com halo pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo etil substituído por halo ou fenil substituído por halo pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo.
[0042] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um elemento deve ser considerada uma referência a todos os isótopos desse elemento. Assim, por exemplo, salvo indicação em contrário, qualquer referência ao hidrogênio é considerada como abrangendo todos os isótopos de hidrogênio, incluindo deutério e trítio.
[0043] Onde é feita referência a um hidrocarbil ou outro grupo, incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S na sua estrutura de carbono, ou quando é feita referência a um átomo de carbono de um hidrocarbil ou outro grupo sendo substituído por um átomo de N, O ou S, o que se pretende é que: CH . N . . is replaced . É substituído por by ; –CH2–é substituído por–NH–, –O– ou –S–; –CH3 é substituído por –NH2, –OH ou –SH; –CH = é substituído por –N =; CH2= é substituído por NH =, O = ou S =; ou CH≡ é substituído por N≡; desde que o grupo resultante compreenda pelo menos um átomo de carbono. Por exemplo, os grupos metoxi, dimetilamina e aminoetil são considerados grupos hidrocarbil incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S no seu esqueleto de carbono.
[0044] Quando é feita referência a um grupo CH2- na cadeia principal de um hidrocarbil ou outro grupo sendo substituído por um grupo - N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, o que se pretende é que: O R
N –CH2– é substituído por ; ou
R R
N –CH2– é substituído por .
[0045] No contexto do presente relatório descritivo, salvo indicação em contrário, um grupo Cx-Cy é definido como um grupo contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo C1-C4 alquil é definido como um grupo alquil contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Substituintes e frações opcionais não são levadas em consideração ao calcular o número total de átomos de carbono no grupo de origem substituído com os substituintes opcionais e/ou contendo as frações opcionais. Para evitar dúvidas, os heteroátomos de substituição, por exemplo, N, O ou S, não devem ser contados como átomos de carbono ao calcular o número de átomos de carbono em um grupo Cx-Cy. Por exemplo, um grupo morfolinil deve ser considerado um grupo C4 heterocíclico, não um grupo C6 heterocíclico.
[0046] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um composto ou grupo deve ser considerada uma referência a todos os tautômeros desse composto ou grupo. Assim, por exemplo, qualquer referência a um composto de fórmula (I) em que Q1 e Q2 são ambos N e Q3 é NH deve ser entendida como abrangendo as formas tautoméricas (a), (b) e (c) mostradas abaixo:
[0047] Para os fins do presente relatório descritivo, em que se afirma que um primeiro átomo ou grupo está "diretamente ligado" a um segundo átomo ou grupo, deve-se entender que o primeiro átomo ou grupo está covalentemente ligado ao segundo átomo ou grupo com nenhum átomo ou grupo interveniente presente. Assim, por exemplo, para o grupo -(C=ON(CH3)2, o átomo de carbono de cada grupo metil é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio e o átomo de carbono do grupo carbonila é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio, mas o átomo de carbono do grupo carbonil não está diretamente ligado ao átomo de carbono dos dois grupos metil.
[0048] Para evitar dúvidas, onde é afirmado que um grupo, como R 1, R2 ou L, contém de x a y átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio, deve ser entendido que o grupo como um todo, incluindo quaisquer substituintes opcionais, contém de x a y átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio. Esse grupo pode conter qualquer número de átomos de hidrogênio ou halogênio. Da mesma forma, onde é afirmado que um grupo, como R1, R2 ou L, contém de x a y átomos diferentes de hidrogênio, deve ser entendido que o grupo como um todo, incluindo quaisquer substituintes opcionais, contém de x a y átomos diferentes de hidrogênio. Esse grupo pode conter qualquer número de átomos de hidrogênio.
[0049] Conforme afirmado, Q1 e Q2 são, cada um, independentemente selecionados dentre N ou CRq, uma vez que pelo menos um de Q1 e Q2 é N. Por exemplo, Q1 pode ser N, onde Q2 é CRq, ou Q1 pode ser CRq, onde Q2 é N, ou ambos Q1 e Q2 pode ser N. Normalmente, Q1 e Q2 são ambos N.
[0050] Onde Q1 ou Q2 é CRq, cada Rq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, - SO2H, -SO2NH2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0051] Em uma modalidade, cada Rq, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, - NH2, -SH, ou um C1-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1- C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído,
e em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de Rq é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, - NH2, -N(O)(Rqp)2, -N+(Rqp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rqp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rqp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0052] Normalmente, cada Rq, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificado, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rqp)3 e oxo (=O), em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rqp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0053] Mais normalmente, cada Rq, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, cada Rq onde presente pode ser independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil, em que qualquer grupo metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0054] Mais normalmente, cada Rq, onde presente, é hidrogênio. Em tal modalidade, Q1 e Q2 podem, cada um, ser independentemente selecionados dentre N ou CH, desde que pelo menos um de Q1 e Q2 é N.
[0055] Conforme afirmado, Q3 é O, S ou NRqq, onde cada Rqq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0056] Em uma modalidade, Q3 é O ou NRqq. Mais normalmente, Q3 é NRqq.
[0057] Em uma modalidade, cada Rqq, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C 1-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo C 1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir um dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de R qq é opcionalmente substituído, normalmente é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rqp)2, - N+(Rqp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rqp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rqp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0058] Normalmente, cada Rqq, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rqp)3 e oxo (=O), em que o grupo hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos
N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada R qp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0059] Mais normalmente, cada Rqq, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C 1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, cada Rqq onde presente pode ser independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo, metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil, em que qualquer grupo metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0060] Mais normalmente, cada Rqq, onde presente, é hidrogênio. Em tal modalidade, Q3 pode ser selecionado dentre O, S ou NH. Mais normalmente, Q3 é NH.
[0061] Conforme afirmado, J é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-, -NRjj-, -O-C(Rj)2-, - O-C(=C(Rjjj)2)-, -O-C(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -S-C(=C(Rjjj)2)-, -S-C(=NRjj)-, -SO- C(Rj)2-, -SO-C(=C(Rjjj)2)-, -SO-C(=NRjj)-, -SO-NRjj-, -SO2-C(Rj)2-, -SO2- C(=C(Rjjj)2)-, -SO2-C(=NRjj)-, -SO2-NRjj-, -SO(=NRjj)-C(Rj)2-, -SO(=NRjj)- C(=C(Rjjj)2)-, -SO(=NRjj)-NRjj-, -CO-C(Rj)2-, -CO-C(=C(Rjjj)2)-, -CO-C(=NRjj)-, - CO-NRjj-, -C(=S)-C(Rj)2-, -C(=S)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-O-, -C(Rj)2-S-, -C(Rj)2-SO- , -C(Rj)2-SO2-, -C(Rj)2-SO(=NRjj)-, -C(Rj)2-CO-, -C(Rj)2-C(=S)-, -C(Rj)2-C(Rj)2-, - C(Rj)2-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-C(=NRjj)-, -C(Rj)2-NRjj-, -C(=C(Rjjj)2)-O-, -C(=C(Rjjj)2)- S-, -C(=C(Rjjj)2)-SO-, -C(=C(Rjjj)2)-SO2-, -C(=C(Rjjj)2)-SO(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)- CO-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=S)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=C(Rjjj)2)-, - C(=C(Rjjj)2)-C(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-NRjj-, -C(=NRjj)-O-, -C(=NRjj)-S-, -C(=NRjj)- SO-, -C(=NRjj)-SO2-, -C(=NRjj)-CO-, -C(=NRjj)-C(Rj)2-, -C(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, - C(=NRjj)-C(=NRjj)-, -C(=NRjj)-NRjj-, -NRjj-SO-, -NRjj-SO2-, -NRjj-SO(=NRjj)-, - NRjj-CO-, -NRjj-C(Rj)2-, -NRjj-C(=C(Rjjj)2)-, -NRjj-C(=NRjj)-, - CRjjj=CRjjj-, -CRjjj=N-
, -N=CRjjj- ou -C≡C-.
[0062] Em uma modalidade, J é -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -S- C(Rj)2-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, ou -SO(=NRjj)-C(Rj)2-. Normalmente, em tal modalidade, J é -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NH)-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, ou -SO(=NH)-CH2-.
[0063] Em outra modalidade, J é -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -SO- C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, ou -SO(=NRjj)-C(Rj)2-. Normalmente, em tal modalidade, J é -SO-, -SO2-, -SO-C(Rj)2- ou -SO2-C(Rj)2-. Mais normalmente, J é -SO-, -SO2-, -SO-CH2- ou -SO2-CH2-. Ainda mais normalmente, J é -SO-, -SO2- ou -SO2- CH2-.
[0064] Em uma modalidade, J é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)- ou -NRjj-.
[0065] Em outra modalidade, J é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, - CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rj)2)-, -C(=NRjj)- ou -NRjj-.
[0066] Em uma outra modalidade, J é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, ou -NRjj-.
[0067] Normalmente, J é -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO- ou - C(=S)-. Mais normalmente, J é -S-, -SO-, -SO2- ou -SO(=NRjj)-. Ainda mais normalmente, J é -SO-, -SO2- ou -SO(=NRjj)-. Mais normalmente ainda, J é - SO-, -SO2- ou -SO(=NH)-. Ainda mais normalmente, J é -SO- ou -SO2-. Mais normalmente, J é -SO2-.
[0068] Em uma modalidade, cada R j, onde presente, é independentemente selecionado dentre um grupo halo, -OH, -NO2, -NH2, -N3, - SH, -SO2H, -SO2NH2,ou hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0069] Em uma modalidade adicional, cada Rj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, - NH2, -SH, ou um C1-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1-
C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de Rj é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, - NH2, -N(O)(Rjp)2, -N+(Rjp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rjp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rjp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou grupo C2-C5 haloalquileno.
[0070] Mais normalmente, cada R j, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, - NH2, -CN, ou um C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rjp)3 e oxo (=O), em que o grupo hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada R jp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0071] Mais normalmente ainda, cada Rj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, - NH2, -CN, -Rjx, -ORjx, -NHRjx ou -N(Rjx)2, em que cada Rjx é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rjx diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno. Normalmente, pelo menos um Rj em qualquer grupo - C(Rj)2- group é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -CN ou -Rjx .
[0072] Ainda mais normalmente, um primeiro Rj em qualquer grupo - C(Rj)2- é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -Me ou -Et e o segundo Rj no grupo -C(Rj)2- é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupofluoro, cloro, -OH, -NH2, -Me, -Et, - OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et ou -N(Et)2, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0073] Ainda mais normalmente, cada Rj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro ou metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro. Mais normalmente, cada Rj, onde presente, é hidrogênio.
[0074] Em uma modalidade, cada Rjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0075] Em uma outra modalidade, cada Rjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C 1-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo C 1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de Rjj é opcionalmente substituído, normalmente, é substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rjp)2, -N+(Rjp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rjp é independentmente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rjp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0076] Mais normalmente, cada Rjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -CN ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, ou dentre hidrogênio ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, em que, em ambos os cenários, o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, - N+(Rjp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rjp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo.
[0077] Mais normalmente ainda, cada Rjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -CN ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, ou dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3- C4 cicloalquil, em que, em ambos os cenários, o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, cada Rjj onde presente pode ser independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo, metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil, em que qualquer grupo metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0078] Ainda mais normalmente, cada Rjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro. Mais normalmente, cada Rjj, onde presente, é hidrogênio.
[0079] Em uma modalidade, cada Rjjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0080] Em uma outra modalidade, cada Rjjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou um C1- C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir, um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de R jjj é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rjp)2, - N+(Rjp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rjp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rjp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0081] Mais normalmente, cada Rjjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou um C 1- C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, - N+(Rjp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rjp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0082] Mais normalmente ainda, cada Rjjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro,
C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, cada Rjjj onde presente pode ser independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo, metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil, em que qualquer grupo metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0083] Ainda mais normalmente, cada Rjjj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro ou metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0084] Em uma modalidade, quaisquer dois ou três Rj, quaisquer dois Rjj, quaisquer dois ou três Rjjj, ou quaisquer dois ou três de Rj, Rjj e Rjjj, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído.
[0085] Em uma outra modalidade, quaisquer dois ou três R j, quaisquer dois Rjj, quaisquer dois ou três Rjjj, ou quaisquer dois ou três de Rj, Rjj e Rjjj, juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, podem formar um grupo cíclico de 3 a 12 membros saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico de 3 a 12 membros pode ser opcionalmente substituído. Onde o grupo cíclico de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído, normalmente ele é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, oxo (=O), =NH, -Rjy, -ORjy, -NHRjy, -N(Rjy)2, - N(O)(Rjy)2, -N+(Rjy)3 ou =NRjy, em que cada Rjy é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rjy diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0086] Mais normalmente, quaisquer dois Rj, quaisquer dois Rjj, quaisquer dois Rjjj, ou quaisquer dois de Rj, Rjj e Rjjj, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo monocíclico saturado ou não saturado de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, oxo (=O), =NH, -Me, -Et, - OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, - N+(Et)2Me ou -N+(Et)3, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0087] Em uma modalidade, onde J é ou compreende -C(Rj)2-, quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo (=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, - OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, - N+(Et)2Me ou -N+(Et)3, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo.
[0088] Mais normalmente, quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo de 3 ou 4 membros grupo cicloalquil ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, em uma modalidade, quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo ciclopropil, em que o grupo ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0089] Em uma modalidade, onde J é ou compreende -C(Rj)2-, cada Rj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -Me ou -Et, em que qualquer metil (Me) ou etil (Et) o grupo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou forma um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Normalmente, em tal modalidade, cada Rj, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo flúor ou metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, ou quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo ciclopropil, em que o grupo ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0090] Conforme afirmado, G é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO(=NRgg)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-, -NRgg-, -O- C(Rg)2-, -O-C(=C(Rggg)2)-, -O-C(=NRgg)-, -S-C(Rg)2-, -S-C(=C(Rggg)2)-, -S- C(=NRgg)-, -SO-C(Rg)2-, -SO-C(=C(Rggg)2)-, -SO-C(=NRgg)-, -SO-NRgg-, -SO2- C(Rg)2-, -SO2-C(=C(Rggg)2)-, -SO2-C(=NRgg)-, -SO2-NRgg-, -SO(=NRgg)-C(Rg)2-, - SO(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -SO(=NRgg)-NRgg-, -CO-C(Rg)2-, -CO-C(=C(Rggg)2)-, - CO-C(=NRgg)-, -CO-NRgg-, -C(=S)-C(Rg)2-, -C(=S)-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-O-, - C(Rg)2-S-, -C(Rg)2-SO-, -C(Rg)2-SO2-, -C(Rg)2-SO(=NRgg)-, -C(Rg)2-CO-, - C(Rg)2-C(=S)-, -C(Rg)2-C(Rg)2-, -C(Rg)2-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-C(=NRgg)-, - C(Rg)2-NRgg-, -C(=C(Rggg)2)-O-, -C(=C(Rggg)2)-S-, -C(=C(Rggg)2)-SO-, - C(=C(Rggg)2)-SO2-, -C(=C(Rggg)2)-SO(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-CO-, - C(=C(Rggg)2)-C(=S)-, -C(=C(Rggg)2)-C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-C(=C(Rggg)2)-, - C(=C(Rggg)2)-C(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-NRgg-, -C(=NRgg)-O-, -C(=NRgg)-S-, - C(=NRgg)-SO-, -C(=NRgg)-SO2-, -C(=NRgg)-CO-, -C(=NRgg)-C(Rg)2-, -C(=NRgg)- C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-C(=NRgg)-, -C(=NRgg)-NRgg-, -NRgg-SO-, -NRgg-SO2-, - NRgg-SO(=NRgg)-, -NRgg-CO-, -NRgg-C(Rg)2-, -NRgg-C(=C(Rggg)2)-, -NRgg- C(=NRgg)-, -CRggg=CRggg-, -CRggg=N-, -N=CRggg- ou -C≡C-.
[0091] Em uma modalidade, G é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO(=NRgg)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)- ou -NRgg-. Normalmente, G é uma ligação, -O-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -
C(=NRgg)- ou -NRgg-. Mais normalmente, G é uma ligação, -O-, -CO-, -C(Rg)2-, ou -NRgg-. Mais normalmente ainda, G é -O-, -C(Rg)2-, ou -NRgg-. Ainda mais normalmente, G é -O-, -CH2- ou -NH-.
[0092] Em uma modalidade, G é -O- ou -NRgg-. Normalmente, em tal modalidade, G é -O- ou -NH-.
[0093] Em outra modalidade, G é -NRgg-. Mais normalmente, em tal modalidade, G é -NH-.
[0094] Em uma modalidade, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre um grupo halo, -OH, -NO2, -NH2, -N3, - SH, -SO2H, -SO2NH2, ou hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0095] Em uma modalidade adicional, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, - NH2, -SH, ou um C1-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1- C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de Rg é opcionalmente substituído, normalmente, é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, - NH2, -N(O)(Rgp)2, -N+(Rgp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rgp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio pode, juntamente, formar um grupo C2- C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0096] Mais normalmente, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio o um grupo halo, -OH, -NH2, -CN ou um C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbo, e em que cada Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser substituído por um ou mais grupos halo.
[0097] Mais normalmente ainda, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, - NH2, -CN, -Rgx, -ORgx, -NHRgx ou -N(Rgx)2, em que cada Rgx é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rgx diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno. Normalmente, pelo menos um Rg em qualquer grupo -C(Rg)2- group é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -CN ou -Rgx .
[0098] Ainda mais normalmente, um primeiro Rg em qualquer grupo - C(Rg)2- é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -Me ou -Et e o segundo Rg no grupo -C(Rg)2- é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupofluoro, cloro, - OH, -NH2, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et ou -N(Et)2, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0099] Ainda mais normalmente, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro ou metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro. Mais normalmente, cada Rg, onde presente, é hidrogênio.
[0100] Em uma modalidade, cada Rgg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0101] Em uma outra modalidade, cada Rgg, onde presente, é independenteemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C 1-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo C 1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de R gg é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rgp)2, - N+(Rgp)3, oxo (=O) e =NH, em que Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rgp diretamente ligaados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0102] Mais normalmente, cada Rgg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, - N+(Rgp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0103] Mais normalmente ainda, cada Rgg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, cada Rgg onde presente pode ser independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo, metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil, em que qualquer grupo metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0104] Ainda mais normalmente, cada Rgg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro. Mais normalmente, cada Rgg, onde presente, é hidrogênio.
[0105] Em uma modalidade, cada Rggg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0106] Em uma outra modalidade, cada Rggg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou um C1- C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo C1-C12 hidrocarbil pode opcionalmente incluir, um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Onde o grupo hidrocarbil de R ggg é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rgp)2, - N+(Rgp)3, oxo (=O) e =NH, em que cada Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer Rgp diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0107] Mais normalmente, cada Rggg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo ou C 1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, - N+(Rgp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0108] Mais normalmente ainda, cada Rggg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, cada Rggg onde presente pode ser independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo, metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil, em que qualquer grupo metil, etil, n-propil, isopropil ou ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0109] Ainda mais normalmente, cada Rggg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro ou metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0110] Em uma modalidade, quaisquer dois ou três Rg, quaisquer dois Rgg, quaisquer dois ou três Rggg, ou quaisquer dois ou três de Rg, Rgg e Rggg, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído.
[0111] Em uma outra modalidade, quaisquer dois ou três R g, quaisquer dois Rgg, quaisquer dois ou três Rggg, ou quaisquer dois ou três de Rg, Rgg e Rggg, juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, podem formar um grupo cíclico de 3 a 12 membros saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico de 3 a 12 membros pode ser opcionalmente substituído. Onde o grupo cíclico de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído, normalmente é substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, oxo (=O), =NH, -Rgy, -ORgy, - NHRgy, -N(Rgy)2, -N(O)(Rgy)2, -N+(Rgy)3 ou =NRgy, em que cada Rgy é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rgy diretamente ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno.
[0112] Mais normalmente, quaisquer dois Rg, quaisquer dois Rgg, quaisquer dois Rggg, ou quaisquer dois de Rg, Rgg e Rggg, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo monocíclico saturado ou não saturado de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, oxo (=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, - N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me ou -N+(Et)3, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0113] Em uma modalidade, onde G é ou compreende -C(Rg)2-, quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo (=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, - OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -
N+(Et)2Me ou -N+(Et)3, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo.
[0114] Mais normalmente, quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo de 3 ou 4 membros grupo cicloalquil ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Por exemplo, em uma modalidade, quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo ciclopropil, em que o grupo ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0115] Em uma modalidade, onde G é ou compreende -C(Rg)2-, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -Me ou -Et, em que qualquer metil (Me) ou etil (Et) o grupo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou forma um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Normalmente, em tal modalidade, cada Rg, onde presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo flúor ou metil, em que o grupo metil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, ou quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo ciclopropil, em que o grupo ciclopropil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0116] Em uma modalidade, o composto é um composto de Fórmula (I), em que: Q1 e Q2 são, cada um, independentemente selecionados dentre N ou CH, uma vez que pelo menos um de Q1 e Q2 seja N;
Q3 é O, S ou NRqq; J é -SO-, -SO2- ou -SO(=NH)-; e G é -O-, -C(Rg)2-, ou –NRgg-; em que R1, R2, Rqq, Rg e Rgg são conforme definido neste documento.
[0117] Em um aspecto de tal modalidade: Rqq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, - NH2, -N+(Rqp)3 e oxo (=O), em que o grupo hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rqp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo, -OH, -NH2, -CN, ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada R gp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ou quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo monocíclico de 3 a 7 membros saturado ou insaturado, em que o grupo monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mai grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2, oxo (=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me ou -N+(Et)3, em que qualquer grupo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e Rgg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C6 hidrocarbil saturado, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, - NH2, -N+(Rgp)3 e oxo (=O), em que o grupo C1-C6 hidrocarbil saturado pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que cada Rgp é independentemente selecionado dentre um grupo metil ou etil, em que qualquer metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.
[0118] Em um outro aspecto de tal modalidade:
[0119] Rqq é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; um primeiro Rg é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -Me ou -Et e um segundo Rg é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, -OH, -NH2, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, - N(Me)Et ou -N(Et)2, em que qualquer gurpo metil (Me) ou etil (Et) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 a 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais fluoro e/ou cloro; e Rgg é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-
C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais fluoro e/ou cloro.
[0120] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (Ia):
N N 1 R R2
S N N H H
O O Fórmula (Ia) em que, R1 e R2 são conforme definidos neste documento.
[0121] Em ainda outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (Ib):
N N 1 R R2
S N N H H
O Fórmula (Ib) em que , R1 e R2 são conforme definidos neste documento.
[0122] Conforme afirmado, R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, como um grupo C1-C30 ou C2-C20 ou C3-C17 hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0123] Em uma modalidade, R1 é um grupo C1-C20 ou C1-C15 ou C1- C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Em outra modalidade, R1 é um grupo C2-C20 ou C2-C15 ou C2-C12 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia leve ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0124] Em uma modalidade, R1 é um grupo cíclico de 3 a 12 membros ou de 4 a 10, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, o grupo cíclico é um grupo cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril.
[0125] Em uma modalidade, R1 é um grupo aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, em tal modalidade, o grupo aril ou heteroaril é monocíclico ou bicíclico. Mais normalmente, R1 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído. Por exemplo, R1 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil e tiadiazolil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos. Mais normalmente ainda, R1 é um fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros contém pelo menos um átomo de nitrogênio, pelo menos dois átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de oxigênio em sua estrutura de anel, e em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído. Por exemplo, R1 pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, isoxazolil e oxadiazolil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
[0126] Em outra modalidade, R1 é um grupo cíclico não aromático de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído. O grupo cíclico não aromático pode ser monocíclico, bicíclico (incluindo em ponte, fundido e espiro), tricíclico ou policíclico, em que o grupo cíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, o grupo cíclico não aromático é um grupo monocíclico ou bicíclico.
[0127] Onde o grupo cíclico não aromático de R1 é monocíclico, ele pode ser opcionalmente substituído por qualquer substituinte monovalente ou qualquer substituinte divalente ligado a π, como os definidos neste documento, mas não pode ser substituído por um substituinte em ponte divalente (por exemplo, -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-) de modo a formar um substituinte em ponte, fundido ou espiro.
[0128] Quando o grupo cíclico não aromático de R1 é bicíclico, tricíclico ou policíclico, cada anel no sistema bicíclico, tricíclico ou policíclico, excluindo quaisquer substituintes opcionais, é não aromático. Normalmente, onde o grupo cíclico não aromático de R1 é bicíclico, tricíclico ou policíclico, o grupo cíclico não aromático de R1 é um sistema fundido ou espiro bicíclico, um fundido ou espiro tricíclico ou um sistema fundido ou espiro policíclico.
[0129] Em uma modalidade, R1 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros ou um grupo bicíclico não aromático de 7 a 12 membros, em que o grupo monocíclico não aromático ou o grupo bicíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes com ligação π divalentes.
[0130] Onde R1 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros, normalmente R1 é um grupo monocíclico não aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros, mais normalmente um grupo monocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros, e ainda mais normalmente um grupo monocíclico não aromático de 5 ou 6 membros, em que o grupo monocíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π. Exemplos de grupos cíclicos não aromáticos monocíclicos, que podem ser opcionalmente substituídos, incluem:
H H H N N N HN HN HN N H H H H N N N HN HN NH NH O N O H H H N O N HN HN O O HN S O H H N N S HN HN S S HN S S H H H H N N N N HN H N HN HN HN HN HN H H H N N N HN HN NH NH NH N N H H N HN N N O N N HN O S N N N N N S HN N HN N N N HN N HN O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O H H H H H N N N N N HN HN NH O O H H N N O HN HN O O S S S O O O N S N N HN HN HN O HN O N HN
[0131] Onde R1 é um grupo bicíclico não aromático de 7 a 12 membros, normalmente o grupo bicíclico não aromático é um grupo bicíclico ou espiro bicíclico fundido, em que o grupo bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligações π. Normalmente, em tal modalidade, um primeiro anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros e um segundo anel no sistema bicíclico é um anel de 3, 4, 5 ou 6 anel de membros. Mais normalmente, um primeiro anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5 ou 6 membros e um segundo anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5 ou 6 membros.
[0132] O grupo cíclico não aromático de R1 pode ser totalmente saturado ou parcialmente insaturado. Consequentemente, o grupo cíclico não aromático de R1 pode compreender uma ou mais ligações duplas no anel cíclico, desde que o anel cíclico seja não aromático. O grupo cíclico não aromático de R1 não possui tautômeros que são aromáticos.
[0133] Em uma modalidade, o grupo heterocíclico não aromático de R1 é totalmente saturado. Conforme será entendido, em tal modalidade, todos os átomos do anel do grupo cíclico não aromático, quando considerados após qualquer substituição opcional, são sp3 hibridizados. Portanto, por exemplo, em tal modalidade, o grupo cíclico não aromático não pode ser substituído com um substituinte ligado a π, tal como um grupo oxo (= O).
[0134] Em uma modalidade, R1 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 3 a 7 membros ou um grupo bicíclico totalmente saturado de 7 a 12 membros, em que o grupo monocíclico totalmente saturado ou o grupo bicíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes.
[0135] Onde R1 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 3 a 7 membros, normalmente R1 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, mais normalmente um grupo monocíclico totalmente saturado de 4, 5 ou 6 membros grupo monocíclico, e ainda mais normalmente um grupo monocíclico totalmente saturado de 5 ou 6 membros, em que o grupo monocíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes.
[0136] Onde R1 é um grupo bicíclico totalmente saturado com 7 a 12 membros, normalmente o grupo bicíclico totalmente saturado é um grupo bicíclico ou espiro bicíclico fundido, em que o grupo bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes. Normalmente, em tal modalidade, um primeiro anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros e um segundo anel no sistema bicíclico é um anel de 3, 4, 5 ou 6 anel de membros. Mais normalmente, um primeiro anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5 ou 6 membros e um segundo anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5 ou 6 membros.
[0137] Em uma modalidade, R1 é um grupo cicloalquil ou cicloalquenil de 3 a 12 membros, em que o grupo cicloalquil ou cicloalquenil pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, em tal modalidade, R 1 é um grupo cicloalquil de 3 a 12 membros, em que o grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído. Mais normalmente, em tal modalidade, o R1 é um grupo cicloalquil monocíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cicloalquil monocíclico pode ser opcionalmente substituído. Ainda mais normalmente, R 1 é um grupo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil, em que o grupo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil pode ser opcionalmente substituído. Ainda mais normalmente, R1 é um grupo ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil, em que o grupo ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil pode ser opcionalmente substituído.
[0138] Em outra modalidade, R1 é um grupo heterocíclico não aromático, em que o grupo heterocíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, em tal modalidade, R1 é um grupo heterocíclico totalmente saturado, em que o grupo heterocíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes. Normalmente, qualquer grupo heterocíclico não aromático de R 1 contém um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre em sua estrutura de anel. Mais normalmente, qualquer grupo heterocíclico não aromático de R1 contém um, dois ou três heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio e nitrogênio em sua estrutura de anel.
[0139] Em uma modalidade, R1 é um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo heterocíclico não aromático monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π. Normalmente, em tal modalidade, R1 é um grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado de 4, 5 ou 6 membros contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio em sua estrutura de anel, e em que o grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes. Mais normalmente, R1 é selecionado a partir de um oxetanil, azetidinil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, dioxolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, dioxanil, opcionalmente, ou morfolinil substituído, podendo ser qualquer grupo opcionalmente substituído.
[0140] Em uma outra modalidade, R1 é um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 7 a 12 membros, em que o grupo heterocíclico não aromático heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π. Normalmente, o grupo heterocíclico não aromático bicíclico de 7 a 12 membros é um grupo bicíclico totalmente saturado de 7 a 12 membros, em que o grupo bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes.
[0141] Em uma modalidade, R1 é um grupo heterocíclico não aromático fundido de 7 a 12 membros, bicíclico ou espiro-bicíclico, em que o grupo bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes ligados a π. Normalmente, o grupo heterocíclico não aromático bicíclico fundido ou bicíclico espiro de 7 a 12 membros é um grupo bicíclico totalmente saturado de 7 a 12 membros, em que o grupo bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes.
[0142] Normalmente, onde R1 é um grupo heterocíclico não aromático fundido de 7 a 12 membros, bicíclico ou espiro-bicíclico não aromático, um primeiro anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros e um segundo anel em o sistema bicíclico é um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. Mais normalmente, um primeiro anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5 ou 6 membros e um segundo anel no sistema bicíclico é um anel de 4, 5 ou 6 membros. Normalmente, o grupo heterocíclico não aromático bicíclico de 7 a 12 membros contém um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio e nitrogênio em sua estrutura de anel. Mais normalmente, o grupo heterocíclico não aromático bicíclico de 7 a 12 membros contém pelo menos um átomo de nitrogênio e um ou dois outros heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio e nitrogênio em sua estrutura de anel. Exemplos de tais grupos heterocíclicos não aromáticos bicíclicos de 7 a 12 membros, que podem ser opcionalmente substituídos, incluem:
NH O N N N N NH O N N , NH , , O , , , H N O NH O NH O N N N N N N , , , , , H N H N O N N NH N N O N , , , , , , O HN H N O N N N N NH N O N , , , , , , O HN H N O NH O N N N N N N , , , , , , H N O O HN O NH N N N N N N , , , , , , O HN N N NH N O N , , , NH , H N O HN O O N N N N N O , NH , O , , , HN O HN O NH O N N N N N N , , , , , , H N O HN O HN O N N N N N N , , , , , H N O NH N N N N N O N H , , , , , , H H N N NH O O N N N N N N O H , , , , , O O HN O HN HN N N N O N N N NH N O H , , , , , , O O HN O NH O N NH N O N N N N , , , , , , NH O NH O H N N NH N NH N O N O N , , , , , HN O O N N NH N O N N , , , , , HN O O HN O N NH N NH N O N N , , , , , NH O NH O NH N N N NH N NH N O , , , , , O H N O NH N O N N N , , , , HN O HN O HN O N N N N N N NH , , , , , , O HN O HN O N NH N O N O N N , , , , , HN O NH HN NH HN O N N N N N , , , , , HN HN O O NH O O N N N NH N O N NH , , , , , O NH NH O O N O N NH N O N NH N O , , , , , HN O NH O N N N N , , , , HN HN N NH N O N N , , NH , O , O O
N N NH e O .
[0143] Em outra modalidade, R1 é um grupo parcialmente aromático bicíclico, tricíclico ou policíclico, em que pelo menos uma estrutura de anel no grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico é não aromático e pelo menos uma estrutura de anel é aromática, e em que o bicíclico, tricíclico ou o grupo policíclico pode ser opcionalmente substituído. Em uma variação, o anel do grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico de R1 que está diretamente ligado a J é aromático, de modo que o grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico pode ser visto como um grupo aril ou heteroaril substituído por um grupo saturado ou parcialmente insaturado substituinte de ponte divalente de modo a formar um substituinte não aromático fundido. Em outra variação, o anel do grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico de R1 que está diretamente ligado a J é não aromático, de modo que o grupo parcialmente aromático bicíclico, tricíclico ou policíclico pode ser visto como um grupo cíclico não aromático substituído com um substituinte em ponte divalente insaturado de modo a formar um substituinte aromático fundido.
[0144] Quando R1 é um grupo parcialmente aromático bicíclico, tricíclico ou policíclico, qualquer estrutura de anel não aromático dentro de tal grupo pode ser uma estrutura de anel hidrocarbil não aromático ou uma estrutura de anel heterocíclico não aromático. Da mesma forma, qualquer estrutura de anel aromático pode ser uma estrutura de anel aril ou uma estrutura de anel heteroaril.
[0145] Normalmente, onde R1 é um grupo parcialmente aromático bicíclico, tricíclico ou policíclico, o grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico é um grupo bicíclico fundido, tricíclico fundido ou policíclico fundido, em que pelo menos uma estrutura de anel fundido é aromática e pelo menos um grupo fundido a estrutura do anel é não aromática. Em tal sistema deve ser entendido que cada anel no grupo bicíclico fundido, tricíclico fundido ou policíclico fundido, excluindo quaisquer substituintes opcionais, é fundido a pelo menos um outro anel no grupo. Mais normalmente, onde R1 é um grupo parcialmente aromático bicíclico, tricíclico ou policíclico, o grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico é um grupo bicíclico ou tricíclico fundido. Ainda mais normalmente, onde R1 é um grupo parcialmente aromático bicíclico, tricíclico ou policíclico, o grupo bicíclico, tricíclico ou policíclico é um grupo bicíclico fundido.
[0146] Em uma modalidade, R1 é um grupo bicíclico fundido de 8 a 10 membros, em que um primeiro anel na estrutura bicíclica fundida é um anel não aromático e um segundo anel na estrutura bicíclica fundida é um anel aromático, e em que o grupo bicíclico fundido pode ser opcionalmente substituído.
[0147] Em outra modalidade, R1 é um grupo bicíclico fundido de 8 a 10 membros, em que um primeiro anel na estrutura bicíclica fundida é um anel heterocíclico não aromático e um segundo anel na estrutura bicíclica fundida é um anel heteroaril, e em que o grupo bicíclico fundido pode ser opcionalmente substituído.
[0148] Quando R1 é um grupo parcialmente aromático bicíclico ou tricíclico, o grupo parcialmente aromático bicíclico ou tricíclico pode ser opcionalmente substituído por qualquer substituinte monovalente ou qualquer substituinte divalente ligado a π, tal como aqueles aqui definidos, mas não pode ser substituído por um substituinte de ponte divalente (por exemplo, -O-, - S-, -NH-, -N (Rβ) - ou-Rα-) de modo a formar um substituinte em ponte, fundido ou espiro.
[0149] Em uma modalidade, R1 é R10-L-, em que:
[0150] L é -NH-, ou um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que um ou mais átomos de carbono na estrutura do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o os grupos alquileno, alquenileno ou alquinileno podem ser opcionalmente substituídos; e
[0151] R10 é um grupo cíclico, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído.
[0152] Para evitar dúvidas, é notado que é um átomo do anel do grupo cíclico de R10 que está diretamente ligado a L, não qualquer substituinte opcional.
[0153] R10 pode ser qualquer grupo cíclico de 3 a 12 membros,
conforme descrito em relação a R1, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, R10 é monocíclico.
[0154] Em uma modalidade, R10 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído. Por exemplo, R10 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil e tiadiazolil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos. Mais normalmente ainda, R10 é um fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros contém pelo menos um átomo de nitrogênio, pelo menos dois átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo de oxigênio em sua estrutura de anel, e em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído. Por exemplo, R10 pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, isoxazolil e oxadiazolil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
[0155] Em uma outra modalidade, R10 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes com ligação π divalentes. Normalmente, em tal modalidade, R10 é um grupo monocíclico não aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros, mais normalmente um grupo monocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros, e ainda mais normalmente um grupo monocíclico não aromático de 5 ou 6 membros, em que o grupo monocíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π.
[0156] Em uma modalidade, R10 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes. Normalmente em tal modalidade, R10 é um grupo monocíclico totalmente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros, mais nromalmente um grupo monocíclico totalmente saturado de 4, 5 ou 6 membros grupo monocíclico, e ainda mais normalmente um grupo monocíclico totalmente saturado de 5 ou 6 membros, em que o grupo monocíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes.
[0157] Em uma modalidade, R10 é um grupo cicloalquil ou cicloalquenil monocíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cicloalquil ou cicloalquenil pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, em tal modalidade, R10 é um grupo cicloalquil monocíclico de 3 a 6 membros, em que o grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído. Ainda mais normalmente, em tal modalidade, R10 é um grupo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil, em que o grupo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil pode ser opcionalmente substituído.
[0158] Em outra modalidade, R10 é um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo heterocíclico não aromático monocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π. Normalmente, em tal modalidade, R10 é um grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado de 4, 5 ou 6 membros contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio em sua estrutura de anel, e em que o grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes. Mais normalmente, R10 é selecionado a partir de um oxetanil, azetidinil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, dioxolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, dioxanil, opcionalmente, ou morfolinil substituído, podendo ser qualquer grupo opcionalmente substituído.
[0159] Em uma modalidade, L é -NH- ou um grupo alquileno ou alquenileno, em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído. Normalmente, L é -NH- ou um grupo alquileno, em que o grupo alquileno pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos selecionados independentemente dentre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono, em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído.
[0160] Em uma modalidade, L não contém um grupo carbonil. Em uma modalidade, o L não é substituído.
[0161] Quando L é substituído, normalmente é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH,- NH2, oxo (=O) e =NH. Mais normalmente, onde L é substituído, ele é substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halo, -CN, -OH, -NH2 e oxo (=O). Ainda mais normalmente, onde L é substituído, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre flúor e oxo (=O).
[0162] Normalmente, L contém de 1 a 10 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente, L contém de 1 a 6 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0163] Em uma modalidade, L contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e halogênio. Normalmente, L contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio e halogênio.
[0164] Normalmente, L é -NH- ou um grupo alquileno, em que o grupo alquileno pode opcionalmente incluir um único átomo de nitrogênio em seu esqueleto de carbono, em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, e em que L contém de 1 a 6 átomos diferente de hidrogênio ou halogênio.
[0165] Mais normalmente, L é -NH-, -NMe-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NH- CH2-, -NMe-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NMe-, -CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -
NMe-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NMe-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2- NMe-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CH2-, -NMe-CH2-CH2-CH2-, -CH2- NH-CH2-CH2-, -CH2-NMe-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NMe-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NMe-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2- CH2-CH2-CH2-, -NMe-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-NMe- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NMe-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NMe-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-NH- ou -CH2- CH2-CH2-CH2-NMe-.
[0166] Em uma modalidade, R1 é um grupo fenil, naftil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3- oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, 1,4-dioxanil ou tianil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, R1 é um grupo pirazolil, imidazolil, triazolil, azetidinil, pirrolidinil ou piperidinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos.
[0167] Em outra modalidade, R1 é um grupo C1-C15 alquil, C2-C15 alquenil ou C2-C15 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos e todos os quais podem incluir opcionalmente um ou mais (como um, dois ou três) heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. R 1 pode ser um grupo C1-C10 alquil, C2-C10 alquenil ou C2-C10 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos, e todos os quais podem opcionalmente incluir um ou mais (como um, dois ou três) heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono. Normalmente, em tal modalidade, R 1 é um grupo C1-C10 alquil, em que o grupo C1-C10 alquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π e em que o grupo C1-C10 alquil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono.
[0168] Em uma modalidade, R1 é um grupo C1-C5 alquil ou C2-C5 alquenil opcionalmente substituído. Por exemplo, R1 pode ser um grupo metil, etil, n-propil ou isopropil opcionalmente substituído.
[0169] Em outra modalidade, R1 é um grupo C2-C8 alquil, em que o grupo C2-C8 alquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes divalentes com ligação π, e em que o grupo C2-C8 alquil inclui um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono.
[0170] Em outra modalidade, R1 é um grupo fenil opcionalmente substituído ou benzil opcionalmente substituído.
[0171] Em outra modalidade, R1 é um grupo hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo hidrocarbil inclui um ou mais heteroátomos N ou O em seu esqueleto de carbono ou é substituído por um ou mais grupos compreendendo um ou mais heteroátomos N ou O. Normalmente, o grupo hidrocarbil contém 1- 15 átomos de carbono e 1-4 átomos de nitrogênio ou oxigênio.
[0172] Em outra modalidade, R1 é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído; ou R 1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C5 alquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil, C3-C6 cicloalquil, fenil ou benzil; ou R1 é um grupo hidrocarbil, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil inclui um ou mais heteroátomoss N ou O em seu esqueleto de carbono ou é substituído por um ou mais grupos compreendendo um ou mais heteroátomos N ou O (normalmente, o grupo hidrocarbil contém 1-15 átomos de carbono e 1-4 átomos de nitrogênio ou oxigênio).
[0173] Nas modalidades acima, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo; -CN; -NO2; -
N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα- ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα- SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; - Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; - N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα- N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα- COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; - C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; - C(=NORβ)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα- C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα- C(=NOH)Rβ; -Rα-C(=NORβ)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα- NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα- N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; - NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; - NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+( Rβ)3; -N(O)Rβ- Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα- N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2- Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; ou -N+(Rβ)2- Rα-N(O)(Rβ)2; um grupo C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; um grupo C5-C7 cicloalquenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; um grupo heteroccílio não aromático de 3 a 7 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquil ou C1-C3 haloalquil; oxo (=O); ou uma ponte de C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno,
alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo C2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substitupido por um ou mais de C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, C3-C7 halocicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), -CO(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 haloalquil), - CO(C3-C7 cicloalquill), -CO(C3-C7 halocicloalquil), -COO(C1-C4 alquil), - COO(C1-C4 haloalquil), -COO(C3-C7 cicloalquil), -COO(C3-C7 halocicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0174] Alternativamente, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; - SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα- SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα- SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα- N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; - Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ- CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; - Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα- CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O- Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα- NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-
Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; - NRβ-Rα-N+( Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ- Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; - N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2- Rα-N(Rβ)2; ou -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; um grupo C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; um grupo C5-C7 cicloalquenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos C 1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C6 alquil ou C1- C3 haloalquil; oxo (=O); ou uma ponte de C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo C 2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), - O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou oxo (=O).
[0175] Alternativamente, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ;
-OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; - Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα- NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; - NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα- CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; oxo (=O); ou uma ponte de C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo C 2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), - O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou oxo (=O).
[0176] Alternativamente, R1 pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -
Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα- NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα- CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; - CON(Rβ)2; oxo (=O); ou uma ponte de C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é selecionado independentemente entre um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos N, O ou S, em que um único grupo -CH2- na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem ser opcionalmente substituídos por -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo C 2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), - O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou oxo (=O).
[0177] Alternativamente ainda, R1 pode ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo; -CN; -N3; - Rβ; -OH; -ORβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; - Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CORβ; -COORβ; -OCORβ; - Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; ou oxo (=O); em que cada -Rα-é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1- C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, - C≡CH ou oxo (=O).
[0178] Normalmente, R1 é substituído, R1 é substituído por um ou mais grupos halo e/ou um, dois ou três substituintes não halo. Mais normalmente, onde R1 é substituído, R1 é substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou um ou dois substituintes não halo.
[0179] Em uma modalidade, R1 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grups halo e/ou um, dois ou três substituintes independentemente seleconados dentre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 haloalquenil, C5-C6 cicloalquenil, C5-C6 halocicloalquenil, C2-C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por halo), - R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, - R12 13
R N (C(R13)2)m C(R13)2 R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, oxo (=O), , R12 12 R12 R 13
R N R13 O R13 N O (C(R13)2)m (C(R13)2)2 (C(R13)2)2 13 (C(R )2)m (R13)2C N C(R13)2 (C(R13)2)n (R13)2C O , , R12 , ,
R13 O (C(R13)2)2 R13 O C(R13)2 (C(R13)2)2 (C(R13)2)2 N (C(R13)2)m N N R12 (R13)2C N (R13)2C O C(R13)2 (C(R13)2)2 R12 , , , , R12 13 (C(R )2)2 R13 (C(R13)2)m O (C(R13)2)m R13 (C(R13)2)m N O O O N R12 13 (C(R )2)2 , 13 (C(R )2)n , 13 (C(R )2)n , (C(R13)2)n ou R12 O (C(R13)2)m N R12 (C(R13)2)n ; em que R11 é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C4 alquileno, C1-C4 haloalquileno, C3-C4 cicloalquileno ou C3-C4 halocicloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3. Normalmente, m + n ≤ 5.
[0180] Em outra modalidade, R1 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 haloalquenil, C5-C6 cicloalquenil, C5-C6 halocicloalquenil, C2-C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 a 6 membros (opcionalmente substituído por halo), - R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, - C(R13)2 N (C(R13)2)m C(R13)2 R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, oxo (=O), ,
R12 13 (C(R )2)2 13 (C(R )2)2 R13 (C(R13)2)m O (C(R13)2)m 12
N N R N O O O 13 13 13 (C(R )2)2 , (C(R )2)2 , (C(R )2)n , (C(R13)2)n , R12 13 13 R (C(R )2)m O (C(R13)2)m N R12 N R12 13 (C(R )2)n ou (C(R13)2)n ;
[0181] em que R11 é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C4 alquileno, C1-C4 haloalquileno, C3-C4 cicloalquileno ou C3-C4 halocicloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3. Normalmente, m + n ≤ 5.
[0182] Normalmente, em tal modalidade, R1 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por halo), -R11-CN, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11- C(R13)2 N (C(R13)2)m C(R13)2 COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, oxo (=O), , R12 13 13 13 13 (C(R )2)2 (C(R )2)2 R (C(R )2)m O (C(R13)2)m N N R12 N O O O 13 (C(R )2)2 (C(R13)2)2 (C(R13)2)n (C(R13)2)n , , , , R12 R13 (C(R13)2)m O (C(R13)2)m 12 N R N R12 (C(R13)2)n ou (C(R13)2)n ; em que R11 é independentemente selecionado dentre uma ligação,
C1-C4 alquileno ou C1-C4 haloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo; m é 1 ou 2; e n é 1 ou 2.
[0183] Em outra modalidade, R1 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 haloalquenil, C5-C6 cicloalquenil, C5-C6 halocicloalquenil, C2-C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por halo), - R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, - C(R13)2 (C(R13)2)2 N (C(R13)2)m N N R12 13 13 R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, oxo (=O), C(R )2 , (C(R )2)2 , R12 13 13 (C(R )2)2 R 13 (C(R )2)m O (C(R13)2)m R13 (C(R13)2)m N O O O N R12 (C(R13)2)2 (C(R13)2)n (C(R13)2)n (C(R13)2)n , , , ou R12 O (C(R13)2)m N R12 (C(R13)2)n ; em que R11 é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C4 alquileno ou C1-C4 haloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3. Normalmente, m + n ≤ 5.
[0184] Em ainda outra modalidade, R1 pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C2-C5 alquenil, C2- C5 haloalquenil, C2-C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, - R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11- R12 13 (C(R )2)m O (C(R13)2)m (C(R13)2)m O O N R12 (C(R13)2)n (C(R13)2)n (C(R13)2)n SO2R12, oxo (=O), , , ou R12 O (C(R13)2)m N R12 (C(R13)2)n ; em que R11 é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C3 alquileno ou C1-C3 haloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3. Normalmente, m + n ≤ 4.
[0185] Nas modalidades anteriores, onde é afirmado que R1 pode ser (opcionalmente) substituído, será entendido que qualquer componente de R1 que é afirmado ser (opcionalmente) substituído, tal como R10 ou qualquer grupo hidrocarbil, hidrocarbil contendo heteroátomos, cíclico, aril, heteroaril, cíclico não aromático, parcialmente cíclico aromático, alquil, alquenil, ou alquinil opcionalmente substituído de R1 ou R10, pode ser (opcionalmente) substituído por tais substituintes.
[0186] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, R 1 contém de 1 a 30 átomos que não o hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente, R1 contém de 1 a 25 átomos que não o hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente, R1 contém de 1 a 20, ou de 2 a 20 átomos que não o hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente, R1 contém de 1 a 17, ou de 2 a
17, ou de 4 a 17 átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio. Ainda mais normalmente, R1 contém de 1 a 15, ou de 2 a 15, ou de 4 a 15 átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio.
[0187] Em um aspecto de aordo com qualquer uma das modalidades anteriores, um átomo de carbono ou nitrogênio de R1 está diretamente ligado a um átomo de enxofre de J. Em outras palavras, R1 está ligado a J por meio de uma ligação carbono-enxofre ou nitrogênio-enxofre. Em uma modalidade, um átomo de carbono de R1 está diretamente ligado a um átomo de enxofre de J. Em outra modalidade, um átomo de nitrogênio de R1 está diretamente ligado a um átomo de enxofre de J.
[0188] Em um aspecto acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, R1 contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e halogênio. Normalmente, R1 contém apenas átomos selecionados do grupo que consiste em átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e flúor.
[0189] Conforme afirmado, R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode ser opcionalmente mais substituído. Para evitar dúvidas, note-se que é um átomo do anel do grupo cíclico de R2 que está diretamente ligado ao grupo G, não qualquer substituinte.
[0190] Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, R 2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído na posição α e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, R2 é uma fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído na posição α e em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, R2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído nas posições α e α' e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído nas posições α e α' e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, R 2 pode ser um grupo fenil substituído nas posições 2- e 6- ou um grupo fenil substituído nas posições 2-, 4- e 6-.
[0191] Em uma modalidade, o grupo fenil de origem ou heteroaril de 5 ou 6 membros de R2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil ou oxadiazolil. Normalmente, o grupo fenil de origem ou heteroaril de 5 ou 6 membros de R2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil ou triazolil. Normalmente, o grupo fenil de origem ou heteroaril de 5 ou 6 membros de R2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ou pirazolil. Mais normalmente, o grupo fenil de origem ou heteroaril de 5 ou 6 membros de R2 pode ser selecionado dentre fenil ou pirazolil.
[0192] Conforme usado neste documento, a nomenclatura α, β, α', β' refere-se à posição dos átomos de um grupo cíclico, como -R2, em relação ao ponto de ligação do grupo cíclico ao restante da molécula. Por exemplo, onde - R2 é uma fração 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il, as posições α, β, α' e β' são as seguintes:   ' '
[0193] Para evitar dúvidas, quando se afirma que um grupo cíclico, como um grupo aril ou heteroaril, é substituído nas posições α e/ou α', deve-se entender que um ou mais átomos de hidrogênio nas posições α e/ou α' respectivamente são substituídas por um ou mais substituintes, como qualquer substituinte opcional conforme definido acima. Salvo indicação em contrário, o termo "substituído" não inclui a substituição de um ou mais átomos de carbono do anel por um ou mais heteroátomos do anel.
[0194] Em outra modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um grupo cicloalquil, cicloalquenil ou heterocíclico não aromático substituído nas posições α e α'.
[0195] Em qualquer uma das modalidades acima, substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 compreendem um átomo de carbono. Por exemplo, substituintes típicos nas posições α e/ou α 'podem ser selecionados independentemente dentre os grupos -R4, -OR4 e - COR4, em que cada R4 é selecionado independentemente dentre um grupo cíclico C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos halo. Mais normalmente, os substituintes nas posições α e/ou α' são selecionados independentemente dentre grupos alquil e cicloalquil, como grupos C 3-C6 alquil ramificado e C3-C6 cicloalquil, por exemplo, grupos isopropil, ciclopropil, ciclo- hexil ou t-butil, em que os grupos alquil e cicloalquil são opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0196] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, pelo menos um substituinte nas posições α e/ou α' compreende um átomo de carbono. Normalmente, cada substituinte nas posições α e/ou α' compreende um átomo de carbono. Mais normalmente, R2 é substituído nas posições α e α' e ambos os substituintes nas posições α e α' compreendem um esqueleto de carbono.
[0197] Em um aspecto adicional de acordo com qualquer uma das modalidades acima, pelo menos um substituinte nas posições α e/ou α' compreende um átomo de carbono hidridizado sp2 ou sp3. Normalmente, cada substituinte nas posições α e/ou α 'compreende um átomo de carbono hibridizado sp2 ou sp3. Mais normalmente, R2 é substituído nas posições α e α' e ambos os substituintes nas posições α e α' compreendem um átomo de carbono hidridizado sp2 ou sp3.
[0198] Normalmente, pelo menos um substituinte nas posições α e/ou α 'compreende um átomo de carbono hibridizado sp3.
[0199] Outros substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 podem incluir anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que são fundidos ao grupo cíclico precussor através dos grupos α, β e/ou posições α', β' respectivamente. Tais grupos cíclicos fundidos são descritos em mais detalhes abaixo.
[0200] Em uma modalidade, R2 é um grupo aril fundido ou heteroaril fundido, em que o grupo aril ou heteroaril é fundido a um ou mais anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α, β. Normalmente, o grupo aril ou heteroaril também é substituído na posição α', por exemplo, por um substituinte selecionado dentre -R4, -OR4 e -COR4, em que cada R4 é selecionado independentemente dentre um grupo cíclico C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada R4 é opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos halo. Normalmente, em tal modalidade, R2 é bicíclico ou tricíclico.
[0201] Mais normalmente, R2 é um fenil fundido ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o fenil ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é fundido a um ou mais cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou anéis heteroaril, em que R2 pode ser opcionalmente adicionalmente substituído. Normalmente, um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido à fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros nas posições α, β, de modo a formar uma estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, o fenil ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros também é substituído na posição α', por exemplo, por um substituinte selecionado dentre -R4, -OR4 e -COR4, em que cada R4 é selecionado independentemente dentre um grupo cíclico C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada R4 é opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais grupos halo. Normalmente, em tal modalidade, R2 é bicíclico ou tricíclico.
[0202] Em outra modalidade, R2 é um aril fundido ou um grupo heteroaril fundido, em que o grupo aril ou heteroaril é fundido a dois ou mais anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclicos não aromáticos, aril ou heteroaril selecionados independentemente, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, os dois ou mais anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo aril ou heteroaril, ou seja, cada anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril fundido tem apenas dois átomos e uma conexão em comum com o grupo aril ou heteroaril. Normalmente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0203] Em ainda outra modalidade, R2 é um grupo aril fundido ou heteroaril fundido, em que um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril nas posições α, β e um segundo cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0204] Mais normalmente, R2 é uma fenil fundida ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido à fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros nas posições α, β, de modo a formar uma primeira estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros, e um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido à fenil ou ao 5- ou 6 grupo heteroaril com membros através das posições α ', β' de modo a formar uma segunda estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Normalmente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0205] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a R Rb , Ra Rb , A2 , Ra , A1 Ra Rb A1 A1 Ra
N c R N N N Rc
N N a a b a b 2 a R , R R , R R , A , R , Ra Rb A1 Ra A1 Rb A1
N N N N
N N N Rb Rb Ra , Ra , Ra , Ra , A2 , Ra Ra A1 Ra 1 Rb A Rb N N Rb N
N N Rb Rb Rb a a 1 2 a R , R , A , A , R , Ra A1 Ra 1 A1 A Rb N Rb
N N N N
N N Rb Ra , A1 , A2 , Ra , Ra , Ra Ra Ra b A1 b A1 R R Rb
N N N N N N N N N
N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra ,
Ra Ra Ra Rb A1 A1
N
N N N Rc Rc
N N N
N N N a Ra , Ra , R , Rb , Rb , Ra Rb A1 Ra Rb A1
N N c c N
R R N b N N , N N , R , Rb , Ra N Ra A1 Ra A1 b R Rb N Rc N
N N N
N N N N Rb , Rb , Rb , Rb , Rb Ra A1 Ra A1 Ra Rb Rb Rb
N N N N N
N N N N N , Rb , Rb , Rb , Rb , N , Ra Ra Ra A1 A1 Rb N
N N N N N N
N N N N N N , N , Rb , Rb , N , Ra A1 Rb
N N
N N N ou N , em que: A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, -
Raa, -ORaa ou -CORaa, desde que pelo menos um Ra é -Raa, -ORaa ou -CORaa; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, - NO2, -CN, -Raa, -ORaa ou -CORaa; desde que qualquer Ra ou Rb que esteja diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel não seja halo, -NO2, -CN ou -ORaa; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, - OH, -NO2, -CN, -Rcc, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, - CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, - C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc ou - C(=NORcc)Rcc; cada Raa é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que cada Raa é opcionalmente substituído; e cada Rcc é independentemente selecionado dentre um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio para aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros, em que cada Rcc é opcionalmente substituído.
[0206] Normalmente, na modalidade acima, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R , A1 Ra Rb A1 A1 Ra
N Rc N N N Rc
N N a a b a b 2 a R , R R , R R , A , R ,
Ra Rb A1 Ra A1 Rb A1
N N N N
N N N R b R b R a , R a , Ra , Ra , A2 , Ra Ra A1 Ra 1 Rb A Rb N N Rb N
N N Rb Rb Rb a a 1 2 a R , R , A , A , R , Ra A1 Ra 1 A1 A Rb N Rb
N N N N
N N Rb Ra , A1 , A2 , Ra , Ra , Ra Ra Ra b A1 b A1 R R Rb
N N N N N N N N N
N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra , Ra Ra A1
N N N N N N N
N Ra , Ra ou Ra , em que cada Ra é independentemente selecionado dentre -Raa, -ORaa ou -CORaa, e Raa, Rb, Rc, A1 e A2 são conforme definido acima.
[0207] Mais normalmente, na modalidade acima, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R , A1 Ra Rb A1 A1 Ra
N Rc N N N Rc
N N a a b a b 2 a R , R R , R R , A , R , Ra Rb A1 Ra A1 Rb A1
N N N N
N N N R b R b Ra , Ra , Ra , Ra , A2 , Ra Ra A1 Ra 1 R b A Rb N N Rb N
N N Rb Rb Rb a a 1 2 a R , R , A , A , R , Ra A1 Ra A1 A1 Rb N Rb
N N N N
N N Rb Ra , A1 , A2 , Ra , Ra , Ra Ra Ra A1 A1 Rb Rb Rb
N N N N N N N N N
N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra ,
Ra A1
N N N N
N Ra ,ou Ra , em que cada Ra é independentemente selecionado dentre -Raa, -ORaa ou -CORaa, e Raa, Rb, Rc, A1 e A2 são conforme definido acima.
[0208] Normalmente, R2 não está conectado a G por meio de uma ligação nitrogênio-oxigênio ou nitrogênio-nitrogênio. Por exemplo, onde G é -O- ou -NRgg-, -R2 pode ter uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R , A1 Ra Rb A1 A1 Ra
N Rc N N N Rc
N N a a b a b 2 a R , R R , R R , A , R , Ra Rb A1 Ra A1 Ra Rb N N Rb
N
N N N N Rb Rb R a , Ra , R a , R a , A1 , Ra A1 Ra A1 Rb A1 b
N N N R
N N Rb Rb A2 , Ra , R a , A1 , A2 ,
Ra Ra Ra b A1 b A1 R N R Rb
N N N N N N N N
N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra , Ra Ra Rb A1 A1 N Ra Rb
N Rc Rc
N N N N N Rc Ra , Ra , Rb , Rb , N N , Ra Rb A1 Ra A1 N Ra Rb N N Rc N Rc N N N
N N N , Rb , Rb , Rb , Rb , A1 Ra A1 Ra A1 Rb N Rb
N N N N
N N N N N Rb , Rb , Rb , Rb , Rb , Ra Ra Ra A 1 A1 Rb Rb N
N N N N N
N N N N N N , N , N , Rb ou N , em que Ra, Rb, Rc, A1 e A2 são conforme definido acima.
[0209] Mais normalmente, onde G é -O- ou -NRgg-, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R ,
A1 Ra Rb A1 A1 Ra
N c R N N N Rc
N N a a b a b 2 a R , R R , R R , A , R , Ra Rb A1 Ra A1 Ra Rb N N Rb
N
N N N N Rb Rb R a , Ra , Ra , a R , A1 , Ra A1 Ra A1 Rb A1 b
N N N R
N N Rb Rb A2 , Ra , Ra , A1 , A2 , Ra Ra Ra A1 A1 Rb N Rb Rb
N N N N N N N N
N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra , Ra A1
N N N N
N Ra ou Ra , em que cada Ra é independentemente selecionado dentre -Raa, -ORaa ou -CORaa e Raa, Rb, Rc, A1 e A2 são conforme definido acima.
[0210] Mais normalmente em qualquer modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc
N
N Ra Rb , Ra Rb , A2 , Ra ou A1
N
N Ra , em que Ra, Rb, Rc, A1 e A2 são conforme definido acima.
[0211] Mais normalmente ainda, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Rc Rc Rc Ra Rb , Ra Rb ou A2 , em que cada Ra é independentemente selecionado dentre -Raa, -ORaa ou -CORaa, e Raa, Rb, Rc, A1 e A2 são conforme definidos acima.
[0212] Normalmente, em qualquer uma das modalidades acima, qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros. Normamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído ou um grupo alquenileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio e oxigênio. Mais normalmente, A 1 e A2 são, cada um, independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio. Normalmente, nenhum heteroátomo em A1 ou A2 está diretamente ligado a outro heteroátomo do anel. Normalmente, A 1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -CN, -NO2, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil). Mais normalmente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Onde R 2 contém ambos os grupos A1 e A2, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes. Normalmente, A1 e A2 são iguais.
[0213] Onde Raa é um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil substituído, normalmente o grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil é substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -CN, -NO2, -O (C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil).
[0214] Onde Raa é um grupo cíclico de 3 a 7 membros substituído, normalmente o grupo cíclico de 3 a 7 membros é substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B1, -CH2B1, -OB1, -OCH2B1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, -CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1, ou -B11-; em que cada B1 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C5-C10 cicloalquenil, C6-C10 aril, ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B 1 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O, em que qualquer B1 poder ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; em que cada B11 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na estrutura principal do grupo alquileno ou alquenileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos N e/ou O e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; em que cada B12 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Normalmente, qualquer grupo divalente -B11- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0215] Normalmente, em tal modalidade, cada B1 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B 1 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B1 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2, e em que B12 é conforme definido acima.
[0216] Em uma modalidade, cada Raa é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou cíclico de 3 a 6 membros, em que cada grupo C1-C4 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halo e/ou um ou dois substituintes selecionados dentre -OH, -CN, -O(C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil), e em que cada grupo cíclico de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halo e/ou um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, - CN, -B1, -CH2B1, -OB1 ou -OCH2B1; em que cada B1 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que qualquer B1 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -B12 ou -OB12; e cada B12 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0217] Em uma modalidade, cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo ou -R , uma vez que pelo menos um Ra é aa -Raa. Normalmente, cada Ra é -Raa. Em uma modalidade, cada Ra is independentemente selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil (em particular C3-C6 alquil ramificado) ou C3-C6 cicloalquil, em que cada Ra é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo. Mais normalmente, cada R a é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil. Onde um grupo Ra está presente nas posições α e α', cada Ra pode ser igual ou diferente. Normalmente, cada Ra é o mesmo.
[0218] Em uma modalidade, cada Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halo, metil ou fluorometil. Normalmente, cada Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou halo. Mais normalmente, cada Rb é hidrogênio.
[0219] Em uma modalidade, Rc é selecionado dentre hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, - C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc ou - cc cc cc C(=NOR )R , em que cada -R é independentemente selecionado dentre C1- C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rcx é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo. Normalmente, Rc é selecionado dentre hidrogênio, halo, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -C(=NOH)Rcc ou - C(=NORcc)Rcc, em que cada -Rcc é independentemente selecionado dentre C1- C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil, e em que -Rcx é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros,
em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -CN ou halo.
[0220] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: R5 Rd R6 , em que R5 e R6 são independentemente selecionados dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, e Rd é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rdd, -Rdx, -ORdd, -CORdd, -COORdd, -CONH2, -CONHRdd, -CON(Rdd)2, -C(=NH)Rdd, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRdd, - dd dd dd dd dd dd dd C(=NH)N(R )2, -C(=NR )R , -C(=NR )NHR , -C(=NR )N(R )2, - C(=NOH)Rdd ou -C(=NORdd)Rdd, em que cada -Rdd é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rdd ligados ao mesmo átomo de nitrogêno podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rdx é selecionado dentre um grupo de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo. Normalmente, R 5 e R6 são independentemente selecionados dentre C1-C4 alquil, e Rd é hidrogênio, halo, -CN, -Rdd, -Rdx, -ORdd, -CORdd, -C(=NOH)Rdd ou -C(=NORdd)Rdd, em que cada -Rdd é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil, e em que -Rdx é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, R5 e R6 são independentemente selecionados dentre um grupo C1-C4 alquil, e Rd é hidrogênio ou halo.
[0221] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Cl F , ou . 2
[0222] Em uma modalidade, -R tem uma fórmula selecionada dentre: A1 A1 A1
N Re
N A2 , A2 , A2 , A1 A1
N
N A2 ou A2 , em que A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que Re é hidrogênio ou qualquer substituinte opcional. Re e qualquer substituinte opcional ligado a A1 ou A2 pode, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formar ainda um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril fundido que pode por sua vez ser opcionalmente substituído. Da mesma forma, qualquer substituinte opcional ligado a A1 e qualquer substituinte opcional ligado a A2 também podem juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formar ainda um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril fundido que pode por sua vez ser opcionalmente substituído.
[0223] Em uma modalidade,Re é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, - Ree, -Rex, -ORee, -CORee, -COORee, -CONH2, -CONHRee, -CON(Ree)2, - C(=NH)Ree, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRee, -C(=NH)N(Ree)2, -C(=NRee)Ree, - C(=NRee)NHRee, -C(=NRee)N(Ree)2, -C(=NOH)Ree ou -C(=NORee)Ree, em que cada -Ree é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Ree ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rex é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo. Normalmente, Re é hidrogênio, halo, -CN, - Ree, -Rex, -ORee, -CORee, -C(=NOH)Ree ou -C(=NORee)Ree, em que cada -Ree é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil, e em que -Rex é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo.
[0224] Em outra modalidade, Re é hidrogênio ou um grupo halo, hidroxil, -CN, -NO2, -Ree ou -ORee, em que Ree é um grupo C1-C4 alquil que pode ser opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, R e é hidrogênio ou halo.
[0225] Normalmente, qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros. Normamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído ou um grupo alquenileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio e oxigênio. Mais normalmente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio. Normalmente, nenhum heteroátomo em A1 ou A2 está diretamente ligado a outro heteroátomo do anel. Normalmente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxil, -CN, -NO2, -B3 ou -OB3, em que B3 é um grupo C1-C4 alquil que pode ser opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, A 1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Onde R2 contém ambos os grupos A1 e A2, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes. Normalmente, A1 e A2 são iguais.
[0226] Em uma outra modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
N N Rf N N Rf , , , , , ,
N N Rf Rf N N , , , , , .
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf , , , , ,
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf , , , , ,
O
O O O Rf Rf Rf Rf
O , , , , Rf Rf Rf Rf R6 , R6 , R6 , R6 ,
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf R6 , R6 , R6 , R6 , R6 ,
O
O O Rf Rf Rf
N N R6 , R6 , R6 ou R6 , em que R6 é C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, e Rf é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rff, -Rfx, -ORff, -CORff, -COORff, -CONH2, -CONHRff, -CON(Rff)2, -C(=NH)Rff, -C(=NH)NH2, - ff ff ff ff ff ff ff ff C(=NH)NHR , -C(=NH)N(R )2, -C(=NR )R , -C(=NR )NHR , -C(=NR )N(R )2, - C(=NOH)Rff ou -C(=NORff)Rff, em que cada -Rff é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rff ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rfx é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo. Normalmente, R6 é C1-C4 alquil e Rf é hidrogênio, halo, -CN, -Rff, -Rfx, -ORff, -
CORff, -C(=NOH)Rff ou -C(=NORff)Rff, em que cada -Rff é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil, e em que -Rfx é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou um heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, R6 é C1-C4 alquil, e Rf é hidrogênio ou halo.
[0227] Normalmente, -R2 tem a fórmula:
N N N N , , , , , , N N
N N , , ou .
[0228] Normalmente, -R2 tem a fórmula: .
[0229] Ainda outros substituintes típicos na posição α do grupo cíclico de origem de R2 podem incluir grupos heterocíclicos monovalentes e grupos aromáticos monovalentes, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado através de uma ligação simples ao átomo do anel α do grupo cíclico de origem, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode ser opcionalmente adicionalmente substituído. Esses grupos R2 são descritos em mais detalhes abaixo.
[0230] Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo aril ou heteroaril, todos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R 2 é uma fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico precursor substituído por α de R2 é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil ou oxiazolil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente. Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo fenil ou pirazolil, ambos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo fenil, que pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0231] Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é substituído nas posições α e α' e pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 pode ser um grupo fenil substituído nas posições 2- e 6- ou um grupo fenil substituído nas posições 2-, 4- e 6-.
[0232] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico de origem substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é uma fenil ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolol,
isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2- oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, piperazinil, 1,4-dioxatanil, tianil, morfolinil, tiomorfolinil ou 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, 1,4-dioxatanil, morfolinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piperidinil ou tetrahidropiranil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil ou tetrahidropiranil ou 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil ou tetrahidropiranil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil não substituído.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-il não substituído ou um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído.
[0233] Para qualquer um desses grupos heterocíclicos ou aromáticos monovalentes na posição α mencionados no parágrafo imediatamente anterior, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -CH2B4, -OB4, -OCH2B4, - NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, -NHCOB4, -NB4COB4, ou -B44-; em que cada B4 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B4juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 4 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B45, -OB45, -NHB45 ou - N(B45)2; em que cada B44 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído com halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -B45, -OB45, -NHB45 ou -N(B45)2; e em que cada B45 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0234] Normalmente, qualquer grupo divalente -B44- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0235] Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil,
todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, - NO2, -B4, -OB4, -NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser substituídos por halo. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-il não substituído ou um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, - OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0236] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico de origem substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Em uma modalidade, esses substituintes adicionais estão na posição α' do grupo cíclico de origem substituído por α de R2. Esses substituintes adicionais podem ser selecionados independentemente dentre os grupos halo, -Rδ, -ORδ ou -CORδ, em que cada Rδ é selecionado independentemente dentre um grupo cíclico C1-C6 alquil, C2- C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que cada Rδ é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos halo. Normalmente, esses substituintes adicionais no grupo cíclico precursor substituído por α de R 2são selecionados independentemente dentre grupos halo, C1-C6 alquil (em particular C3-C6 alquil ramificado) ou C3-C6 cicloalquil, por exemplo, grupos fluoro, cloro, isopropil, ciclopropil, ciclohexil ou t-butil, em que os grupos alquil e cicloalquil são opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0237] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: R7 Rk R8 , em que R7 é C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C6 cicloalquil ou C3-C6 halocicloalquil, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído e Rk é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rkk, -Rkx, - ORkk, -CORkk, -COORkk, -CONH2, -CONHRkk, -CON(Rkk)2, -C(=NH)Rkk, - C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRkk, -C(=NH)N(Rkk)2, -C(=NRkk)Rkk, -C(=NRkk)NHRkk, - C(=NRkk)N(Rkk)2, -C(=NOH)Rkk ou -C(=NORkk)Rkk, em que cada -Rkk é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rkk ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rkx é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -CH2B5, -OB5, -OCH2B5, -NHB5, -N(B5)2, - CONH2, -CONHB5, -CON(B5)2, -NHCOB5, -NB5COB5, ou -B55-; em que cada B5 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B5juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 5 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B56, -OB56, -NHB56 ou - N(B56)2; em que cada B55 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -B56, -OB56, -NHB56 ou -N(B56)2; e em que cada B56 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0238] Normalmente, qualquer grupo divalente -B55- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, R7 é C1-C4 alquil, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático de 5 ou 6 membros, e Rk é hidrogênio, halo, -CN, - Rkk, -Rkx, -ORkk, -CORkk, -C(=NOH)Rkk ou -C(=NORkk)Rkk, em que cada -Rkk é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropill, e em que -Rkx é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído. Mais normalmente, R7 é C1-C4 alquil, R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e Rk é hidrogênio ou halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5 ou -N(B5)2, em que cada B5 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0239] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
F R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -CH2B6, -OB6, - OCH2B6, -NHB6, -N(B6)2, -CONH2, -CONHB6, -CON(B6)2, -NHCOB6, -NB6COB6, ou -B66-; em que cada B6 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 6 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B67, -OB67, - NHB67 ou -N(B67)2; em que cada B66 é selecionado independentemente de um grupo C1- C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -B67, -OB67, -NHB67 ou -N(B67)2; e em que cada B67 é independentemente selecionado dentre um grupo
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0240] Normalmente, qualquer grupo -B66- divalente forma um anel fundido de 4- a 6- membros. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6 ou -N(B6)2, em que cada B6 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0241] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico de origem substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Os outros substituintes no grupo cíclico precursor substituído por α de R2 também incluem anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que são fundidos com o grupo cíclico precursor substituído por α de R2. Normalmente, os anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto- fundidos ao grupo cíclico precursor substituído por α de R2, ou seja, cada anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril fundido tem apenas dois átomos e uma ligação em comum com o grupo cíclico precursor substituído de R2. Normalmente, os anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo cíclico de origem substituído por α de R2 através das posições α',β'.
[0242] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Rh N Rh Rh N Rh
N N R8 , R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N
N N Rh Rh Rh Rh Rh R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
O O O
N N Rh Rh Rh N R8 , R8 , R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH NH N N 8 R , R 8 , R 8 , R 8 , R 8 ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e Rh é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, - Rhh, -Rhx, -ORhh, -CORhh, -COORhh, -CONH2, -CONHRhh, -CON(Rhh)2, - C(=NH)Rhh, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRhh, -C(=NH)N(Rhh)2, -C(=NRhh)Rhh, - C(=NRhh)NHRhh, -C(=NRhh)N(Rhh)2, -C(=NOH)Rhh ou -C(=NORhh)Rhh, em que cada -Rhh é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rhh ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rhx é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -CH2B7, -OB7, -OCH2B7, -NHB7, -N(B7)2, - CONH2, -CONHB7, -CON(B7)2, -NHCOB7, -NB7COB7, ou -B77-; em que cada B7 é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B7 que juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 7 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B78, -OB78, - NHB78 ou -N(B78)2; em que cada B77 é selecionado independentemente de um grupo C1- C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -B78, -OB78, -NHB78 ou -N(B78)2; e em que cada B78 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0243] Normalmente, qualquer grupo divalente -B77- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, Rh é hidrogênio, halo, -CN, -Rhh, -Rhx, -ORhh, -CORhh, -C(=NOH)Rhh ou -C(=NORhh)Rhh, em que cada -Rhh é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil e em que -Rhx é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, R h é hidrogênio ou halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7 ou -N(B7)2, em que cada B7 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0244] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
N N
N N R 8 , R 8 , R8 , R 8 , R 8 , R 8 ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N N
NH R8 , R8 , R8 ou R8 , 8 em que R é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -CH2B8, -OB8, - OCH2B8, -NHB8, -N(B8)2, -CONH2, -CONHB8, -CON(B8)2, -NHCOB8, -NB8COB8, ou -B88-; em que cada B8 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 8 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B89, -OB89, - NHB89 ou -N(B89)2; em que cada B88 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alqueenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -B89, -OB89, -NHB89 ou -N(B89)2; e em que cada B89 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0245] Normalmente, qualquer grupo divalente -B88- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são independentemente selecionados dentre halo, - OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8 ou -N(B8)2, em que cada B8 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou grupo C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0246] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
N Ri Ri Ri Ri R8 , R8 , R8 , R8 ,
N N
N Ri Ri Ri R8 , R8 , R8 ,
O
O O Ri Ri Ri
N
N 8 8 8 R , R , R ou R8 , em que R8 é um grupo heterocíclico ou aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído e Ri é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, - Rii, -Rix, -ORii, -CORii, -COORii, -CONH2, -CONHRii, -CON(Rii)2, -C(=NH)Rii, -
C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRii, -C(=NH)N(Rii)2, -C(=NRii)Rii, -C(=NRii)NHRii, - C(=NRii)N(Rii)2, -C(=NOH)Rii ou -C(=NORii)Rii, em que cada -Rii é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, ou quaisquer dois Rii ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo, e em que -Rix é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo.
Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -CH2B9, -OB9, -OCH2B9, -NHB9, -N(B9)2, -CONH2, -CONHB9, - CON(B9)2, -NHCOB9, -NB9COB9, ou -B99-; em que cada B9 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 9 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -B98, -OB98, - NHB98 ou -N(B98)2; em que cada B99 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -B98, -OB98, -NHB98 ou -N(B98)2; e em que cada B98 é independentemente selecionado dentre um grupo
C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.
[0247] Normalmente, qualquer grupo divalente -B99- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, Ri é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclociclopropil. Normalmente, Ri é hidrogênio, halo, -CN, -Rii, -Rix, -ORii, -CORii, -C(=NOH)Rii ou -C(=NORii)Rii, em que cada -Rii é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1-C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil e em que -Rix é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo. Mais normalmente, Ri é hidrogênio ou halo. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático de R8 são independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9 ou -N(B9)2, em que cada B9 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos por halo.
[0248] Em uma modalidade, R2 é fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros (como fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, pirazolil ou imidazolil); em que: (i) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um substituinte selecionado dentre -R4, -OR4 e -COR4, em que R4 é selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em que R4 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído na posição α' por um substituinte selecionado dentre -R14, -OR14 e -COR14, em que R14 é selecionado dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em que R14 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, um grupo cíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo heteroaril de 5 membros), um grupo halocíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo haloheteroaril de 5 membros), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, - CON(R15)2, -C(=NOH)R15 ou -C(=NOR15)R15, em que cada -R15 is independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (ii) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros precursor através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído na posição α' por um substituinte selecionado de - R4, -OR4 e -COR4, em que R4 é selecionado dentre um grupo cíclico C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que R4 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído (normalmente por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, um grupo cíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo heteroaril de 5 membros), um grupo halocíclico de 3 a 5 membros halocíclico (tal como um grupo haloheteroaril de 5 membros), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, - CON(R15)2, -C(=NOH)R15 ou -C(=NOR15)R15, em que cada -R15 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou grupo C1-C4 haloalquil); ou (iii) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros de origem através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros de origem através das posições α',β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil é adicionalmente substituído (normalmente com um substituinte selecionado dentre halo, -NO2, -CN, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, um grupo cíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo heteroaril de 5 membros), um grupo halocíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo haloheteroaril de 5 membros), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, - CON(R15)2, -C(=NOH)R15 ou -C(=NOR15)R15, em que cada -R15 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (iv) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, triazolil ou tetrahidropiranil, em que o monovalente grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -R13, -OR13, -N(R13)2, - C≡CR13, -R12-CN, -R12-R13, -R12-OR13, -R12-N(R13)2, -R12-C≡CR13, -O-R12-CN, - O-R12-R13, -O-R12-OR13, -O-R12-N(R13)2 ou -O-R12-C≡CR13, e em que um átomo no anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α do fenil de origem ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros; em que R12 é independentemente selecionado dentre um grupo C1- C3 alquileno ou C1-C3 haloalquileno; e R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil ou cíclico de 3 a 6 membros (tal como um grupo C3-C6 cicloalquil, fenil, ou grupo heterocíclico de 4 a 6 membros), em que o grupo cíclico de 3 a 6 membbros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, metil ou halometil; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído na posição α' por um substituinte selecionado de - R4, -OR4 e -COR4, em que R4 é selecionado dentre um grupo cíclico C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 e em que R4 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, um grupo cíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo heteroaril de 5 membros), um grupo halocíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo haloheteroaril de 5 membros), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, - CON(R15)2, -C(=NOH)R15 ou -C(=NOR15)R15, em que cada -R15 is independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (v) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, triazolil ou tetrahidropiranil, em que o monovalente grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -R13, -OR13, -N(R13)2, - C≡CR13, -R12-CN, -R12-R13, -R12-OR13, -R12-N(R13)2, -R12-C≡CR13, -O-R12-CN, - O-R12-R13, -O-R12-OR13, -O-R12-N(R13)2 ou -O-R12-C≡CR13, e em que um átomo no anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo fenil ou heteroaril de origem de 5 ou 6 membros; em que R12 é independentemente selecionado dentre um grupo C1- C3 alquileno ou C1-C3 haloalquileno; e R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil cíclico de 3 a 6 membros (tal como um grupo C3-C6 cicloalquil, fenil, ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros), em que o grupo cíclico de 3 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, metil ou halometil; e opcionalmente o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído adicionalmente por um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido à fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros parental através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é adicionalmente substituído (normalmente por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, um grupo cíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo heteroaril de 5 membros), um grupo halocíclico de 3 a 5 membros (tal como um grupo haloheteroaril de 5 membros), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, - CON(R15)2, -C(=NOH)R15 ou -C(=NOR15)R15, em que cada -R15 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil).
[0249] Na modalidade diretamente acima, onde um grupo ou fração é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ele pode ser substituído, por exemplo, por um, dois, três, quatro, cinco, cinco ou seis grupos halo.
[0250] Em um aspecto de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R2 contém de 10 a 50 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente, R2 contém de 10 a 40 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente, R2 contém de 10 a 35 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Mais normalmente ainda, R 2 contém de 10 a 30 ou de 12 a 30 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio. Ainda mais normalmente, R2 contém de 10 a 25 ou de 12 a 25 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0251] Em uma primeira modalidade específica da invenção, o composto é um composto de fórmula (I), em que: Q1 e Q2 são ambos N; Q3 é NRqq;
Rqq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; J é -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -SO-C(Rj)2-, -SO2- C(Rj)2-, ou -SO(=NRjj)-C(Rj)2-; Rj se estiver presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, metil ou etil, em que qualquer grupo metil ou etil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; e cada Rjj, onde presente, é selecionado dentre hidrogênio, -CN, ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3- C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; um átomo de carbono ou nitrogênio de R1 está diretamente ligado ao átomo de enxofre de J; R1 é um grupo C1-C20 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que R1 contém de 1 a 30 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio; G é -O-, -C(Rg)2-, ou -NRgg-; Rg se estiver presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, metil ou etil, em que qualquer grupo metil ou etil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; e cada Rgg, onde presente, é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; e R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído na posição α, em que R2 pode ser opcionalmente adicionalmente substituído, e em que R2 contém de 10 a 35 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0252] Normalmente, de acordo com a primeira modalidade específica, J é -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, ou - SO(=NRjj)-C(Rj)2-. Mais normalmente, J é -SO-, -SO2-, -SO-CH2- ou -SO2-CH2-. Mais normalmente ainda, J é -SO- ou -SO2-.
[0253] Normalmente, de acordo com a primeira modalidade específica, pelo menos um substituinte nas posições α e/ou α' do grupo fenil ou heteroaril compreende um átomo de carbono. Normalmente, R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído nas posições α e α' e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
[0254] Em um primeiro aspecto da primeira modalidade específica, 3 Q é NH.
[0255] Em um segundo aspecto da primeira modalidade específica, G é -O- ou -NRgg-.
[0256] Em um terceiro aspecto da primeira modalidade específica, R2 é um fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído nas posições α e α', em que ambos os substituintes nas posições α e α' compreendem um átomo de carbono, em que R 2 pode ser opcionalmente adicionalmente substituído, e em que R2 contém de 10 a 35 átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio.
[0257] Em uma segunda modalidade específica da invenção, o composto é um composto de fórmula (I), em que: Q1 e Q2 são ambos N; Q3 é NH; J é -SO- ou -SO2-; um átomo de carbono ou nitrogênio de R1 está diretamente ligado ao átomo de enxofre de J; R1 é um grupo C1-C20 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que R1 contém de 1 a 30 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio; G é -O-, -CH2- ou -NH-; e R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído na posição α, em que pelo menos um substituinte nas posições α e/ou α' compreende um átomo de carbono, em que R2 pode ser opcionalmente adicionalmente substituído, e em que R2 contém de 10 a 35 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio.
[0258] Normalmente, de acordo com a segunda modalidade específica, R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído nas posições α e α' e em que R 2 pode ser opcionalmente adicionalmente substituído. Normalmente, ambos os substituintes nas posições α e α' compreendem um átomo de carbono.
[0259] Normalmente, de acordo com a primeira ou a segunda modalidades específicas: R1 é um grupo C1-C15 alquil, C2-C15 alquenil ou C2-C15 alquinil, todos os quais podem opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; ou R1 é um grupo cíclico de 3 a 12 membros; ou R1 é R10-L-, em que R10 é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, em que L é -NH- ou um grupo alquileno, em que o grupo alquileno pode opcionalmente incluir um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono, em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -OH, -NH2 e oxo (=O), e em que L contém de 1 a 10 átomos que não sejam hidrogênio ou halogênio; em que qualquer grupo C1-C15 alquil, C2-C15 alquenil, C2-C15 alquinil ou cíclico de 3 a 12 membros de R1 ou R10 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 haloalquenil, C5-C6 cicloalquenil, C5-C6 halocicloalquenil, C2-C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por halo), - R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, - R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, oxo (=O), R12 R12 R13 N R13 O O (C(R13)2)m 13 (C(R )2)m (C(R13)2)m C(R13)2 , C(R13)2 , (C(R13)2)n , R12 R12 13 R N R13 O R13 N R13 O (C(R13)2)2 13 (C(R13)2)2 (C(R )2)2 (C(R13)2)2 (R13)2C N (R13)2C N (R13)2C O (R13)2C O R12 , , R12 , ,
C(R13)2 (C(R13)2)2 (C(R13)2)2 R13 (C(R13)2)m N (C(R13)2)m N N R12 N O O 13 C(R )2 , 13 (C(R )2)2 , 13 (C(R )2)2 , (C(R13)2)n , R12 R13 (C(R13)2)m O (C(R13)2)m O N R12 (C(R13)2)n , (C(R13)2)n R12 O (C(R13)2)m N R12 ou (C(R13)2)n ; 11 em que R é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C4 alquileno, C1-C4 haloalquileno, C3-C4 cicloalquileno ou C3-C4 halocicloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem juntos formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou grupo halo; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3.
[0260] Mais normalmente, de acordo com a segunda modalidade específica: R1 é um grupo C1-C10 alquil, em que o grupo C1-C10 alquil pode opcionalmente incluir um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono; ou R1 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros; ou R1 é um grupo bicíclico fundido de 8 a 10 membros, em que um primeiro anel na estrutura bicíclica fundida é um anel não aromático e um segundo anel na estrutura bicíclica fundida é um anel aromático; ou R1 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros ou um grupo bicíclico não aromático de 7 a 12 membros; ou R1 é R10-L-, em que: L é -NH- ou um grupo alquileno, em que o grupo alquileno pode opcionalmente incluir um único átomo de nitrogênio em seu esqueleto de carbono, em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, e em que L contém de 1 a 6 átomos diferente de hidrogênio ou halogênio; e R10 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros; ou R10 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros; em que qualquer grupo C1-C10 alquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membrod, bicíclico de 8 a 10 membros, monocíclico não aromático de 3 a 7 membros ou bicíclico undido de 7 a 12 membros de R 1 ou R10 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 ou 6 membros (halo opcionalmente substituído), -R11-CN, -R11-N(R12)2, -R11- OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, oxo (=O),
C(R13)2 (C(R13)2)2 (C(R13)2)2 R13 (C(R13)2)m N (C(R13)2)m N N R12 N O O 13 C(R )2 , 13 (C(R )2)2 , 13 (C(R )2)2 , (C(R13)2)n , R12 R12 13 R13 (C(R13)2)m O (C(R )2)m O (C(R13)2)m 12 O N R N R12 (C(R13)2)n , (C(R13)2)n ou (C(R13)2)n ; 11 em que R é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C4 alquileno ou C1-C4 haloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente, formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou halo; m é 1 ou 2; e n é 1 ou 2.
[0261] Normalmente, de acordo com qualquer uma das primeiras ou segundas modalidades específicas, R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R , A1 Ra Rb A1 A1 Ra
N c R N N N Rc
N N a a b a b 2 a R , R R , R R , A , R , Ra Ra Rb A1 A1 Rb A1
N N N N
N N N b b
R R Ra , Ra , Ra , Ra , A2 , Ra Ra b A1 Ra 1 R A Rb N N Rb
N N N Rb Rb Rb a a 1 2 a R , R , A , A , R , Ra A1 a 1 A1 R A Rb N Rb
N N N N
N N Rb Ra , A1 , A2 , Ra , Ra , Ra Ra Ra b A1 b A1 R R Rb
N N N N N N N N N
N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra ,
Ra Ra A1 Ra Rb A1
N
N N N Rc Rc
N N N
N N N a a a b R , R , R , R , Rb , Ra Rb A1 a b 1
R R A
N N c c
R R N N b N N , N N , R , Rb , Ra Ra A1 Ra
N Rb Rb Rc N N
N N
N N N Rb , Rb , Rb , Rb , A1 Ra A1 Ra A1 b b
N R R N N N N
N N N N N Rb , Rb , Rb , Rb , Rb , Ra Ra Ra Ra b b A1
R R N N N N N N N
N N N N N N , N , N , Rb , Rb , Ra A1 A1 Rb
N N N
N N N N , N ou N , em que: A1 e A2 são independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear ou um grupo alquenileno de cadeia linear, em que um ou dois átomos de carbono na estrutura principal do grupo alquileno ou alquenileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio e oxigênio, em que qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -CN, - NO2, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil); cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, - Raa, -ORaa ou -CORaa, desde que pelo menos um Ra é -Raa, -ORaa ou -CORaa; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, - NO2, -CN, -Raa, -ORaa ou -CORaa; desde que qualquer Ra ou Rb que esteja diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel não seja halo, -NO2, -CN ou -ORaa; cada Raa é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquil, C2- C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que cada grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, - OH, -CN, -NO2, -O(C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil), e em que cada grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, - NO2, -B1, -CH2B1, -OB1, -OCH2B1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, - CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1 ou -B11-; cada B1 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C5-C10 cicloalquenil, C6-C10 aril ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O ou dois B1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O, em que qualquer B1 pode ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois sunstituintes selecionados entre -OH, -NH2, -B12, - OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; cada B11 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na estrutura principal do grupo alquileno ou alquenileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos N e/ou O e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados entre -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; cada B12 é independentemente selecionado dentre grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; cada Rc é selecionado dentre hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, - C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, -C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc ou -C(=NORcc)Rcc; cada Rcc é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1- C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo; e cada Rcx é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo.
[0262] Em um aspecto da segunda modalidade específica: A1 e A2 são, cada um, independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio, em que qualquer anel contendo A 1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros, e em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo ou -Raa, uma vez que pelo menos um Ra é -Raa; cada Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halo, metil ou fluorometil; desde que qualquer Ra ou Rbque esteja diretamente ligado a um átomo de nitrogênio no anel não é halo cada Raa é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil ou um grupo cíclico de 3 a 6 membros, em que cada C 1-C4 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halo e/ou um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -CN, -O(C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil), e em que cada grupo cíclico de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halo e/ou um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -CN, -B1, - CH2B1, -OB1 ou -OCH2B1; cada B1 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O, em que qualquer B 1 pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -B12 ou -OB12; cada B12 é independentemente selecionado dentre grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; cada Rc é selecionado dentre hidrogênio, halo, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -C(=NOH)Rcc ou -C(=NORcc)Rcc; cada Rcc é independentemente selecionado dentre C1-C3 alquil, C1- C3 fluoroalquil, ciclopropil ou fluorociclopropil; e cada Rcx é selecionado dentre um grupo fenil, halofenil ou um heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por halo.
[0263] Normalmente, no aspecto da segunda modalidade específica imediatamente acima, R2 tem uma fórmula selecionada dentre: Ra Rb A1 A1 Rc Rc Rc Ra Rb , Ra Rb ou A2 , e cada Ra é -Raa.
[0264] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 250 a 2000 Da. Normalmente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 280 a 900 Da. Mais normalmente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 300 a 600 Da.
[0265] Um segundo aspecto da invenção fornece um composto selecionado dentre o grupo que consiste em:
O H N NH H S N NH S O N N N N , , N N O S N N N O N N H H N N S N N N N N O H H , , N N S N N N O N N H H N N S N N N N N O H H , , O N N O N N O N N S S N N N N N N N N O H H O H H , , N N O N N S S N N N N H H H H N N N N N N , , N N S N N O H H O O N N O N N S N N N N O H H O , , N N S N N O O N N H H O O N S N N N N N O H H O , , N N O N N S O S N N N N H H H H O N O N N N O O , , N N S N N H H N N O H N NH N S O O N , O N N , H N N N HN H O N N S N O O H HN N NH
N HN S S N Boc , Boc , O N N ,
H N N N HN O S O N N N N S N N H H , , O N N O O O N N S O N N S H H N N N N N H H , , O O H O N N N S S F N N N N N N F H H , , F H F N O N N S S N N N N N O H , , N N S H O N N N H S N N N N N O , O N , N O N N N N N N N S S N N N O H H H O N , O N , N N N F O N N N N N S S N N N N O H H H H O N , N , N F N N N N F N N N S O N S O N N H H N H H N N , , N N F O N N F S S N N N N N N N N O H O H H H N N , , O F N N F O S O N N O N N N N O S H H O S N N N H H H N H N , , , O O N N S O O N N F N N S H H N N O N N H H O S N N H H N N O N , , , O N N N N O N N O O S O S N N O S N N H N N H H H H H N N , HO , , N N O N N O O S O S N N N N H H H H N N O , , O N N O S N N N N H O H O S N N H H N N N N , , O N N O S N N O N N H H O S N N H N H N HN , , O N N N N O S O N N O S N H H N H H HN HN , , O N N O S N N H O O N N H O S N N H H N N H , , O N N O S N N N N O N N O H H S N N O S N N O H H H H N N N , , , O N N N O N N O S N H H O N N O S N N H H O S N N H H N NH , , , N N O S N N N N N O N H O O H N N S N S N O H O H H H O O O , , , N N O N N O N N O S N N O S N N H O S N N H O H H H H N N HN O O , N , , O N N N N O N N O S N N H O H O S N N O S N N H H H H N N , N , , O N N O S N N H H O N N N O S N N H N O H , , O N N F O N N F O S O S N N N N H H H H N N N , , O N N F O O O N N S S N N N N H N H H H N N N O , , O O N N O N N O N N S O S N N O S N N NH N H N NH H H NH H H H N O , , , O N N O S O O N N N N NH H H S NH N N N H H , , O O N N S NH N N O O N N H H S N N N N H H , , O O N N S O O N N NH N N H H S N N NH H H N N , , O O N N N N S O O N N S N N N H H H H N N N , , N N N N O O O O S N O O N N S N N H S N N H H H N N HN N H H N N N , , , N N O O O O N N S N N H S HN H N NH N H H N , N , O O N N O O N N S S HN N N N N H H NH H H N N , , N N O O S N N O O N N N H H S N NH N N H H N N , , O O N N S N N N O O N N H H S NH N N N N H H , , N N O O S N O O N N H N NH H S N N H N HN H N O , , O O N N N N O O S S N NH N N N H H H N NH H N , , O O N N S N N HN H H O O N N HN S N N N N H O H , , O O N N O O N N S S N N N N O O N N HN H H HN H H S N N N H H N O
N O , , NH2 ,
N N O O N N O O S N S N H N N NH H N H H O N N H , , O O N N O O N N S S NH N N O H H NH N N H H HN N O , , O O N N S O O N N N N N H H S NH N N HO H H N , , O O N N S N N N O O N N H H S N N N H H N N , , O O N N S NH N N H H O O N N S NH N N N HN H H , O , O O N N S O O N N N N N S H H O O N N N N N S H N H N N N H H , OH , , O O N N S O O N N O O N N NH N N S H H N N S N N N H H NH H H N N N , , O , O O N N S NH N N O O N N H H S NH N N H H N O N , , O O N N O O N N S S NH N N N N N H H H H N HN N , , O O N N O O N N S S N N N N N H H NH H H N HN , , O O N N S N N N H H O O N N S N N N NH H H N , , O O N N O O N N S O O N N S N N N S N N N H H N N N H H H H N N N , , , O O N O O N N O O N N N S S S N N N N N N N H N H H HN H H H N O N NH O , , , O O N N S O O N N N N N H H S N N N H H N N , , O O N N O O N N S S N N N N N H H N H H N , O , O O N N O O N N S S N N N N N N H H H H N O , , O N N O S O O N N O O N N N N N S S H H N N N N H H N N H H O N N N , , H , O O N N N F N N S N N N N H S N O H H
O O OH , N OMe ,
O N N F F N N N N S N N O S N N O H O O H N , N , F F N N N N S N S N H H
O O N OMe , N OMe ,
N F N N N S N O N O O H N S O O N N
H H N OMe , ,
N N N N S O N O H O N N N S N O N N H , H , N O N N N S N N O N N F O H N S N O H N O , , H H H H H H N N N N N N N N N N N N N N N N S S S N , , N , H N N N N N N N H N N S N H H , S , H H H H H H N N N N N N N N N N N N N N N N S S S O O N O O O , O , N , O N N O N N S S O N N N O N N N H H H H , , O N N S O N N O N N S H H O N N
H H HO , OMe ,
O N N O N N S S O N N O N N
H H H H , MeO ,
O N N O N N S S N N O N N O N N H H N H H , , O N N O N N S S O N N O N N H H H H F , F , H N N O N N N O N F S S N H O N N H H O O , ,
O N N O N N S MeO S
O N N O N N H H H H , , O N N O N N NC S S O N N O N N H H H H , CN , O N N O N N HO S S O N N O N N H H H H , , N N O NH O N N N S H S O N O N N H H NC , , O F N N N N O NH O NH O S N O O S N H H N N , , N N O CN O N N N O N N S N H O S O H O S N N N H H H N H N N
N N OMe , , ,
O O N N O N N O S O S N N NH NH N H N
H CD3 CD3
N N O N N O , , N O N N N N N N N O S O NH N N N H H S N N H N O N N N , , N O N N O S H NH NH N N O HN F N N S N N N N O F O , , O O N N O N N O S O S NH NH N N N N H H F F N N O F N N O F , , O O N N O N N O N N O S O S O S N NH NH N N N N N N H H H H N N N N N O N O N , , , O N N O N N O N N O S O S O S N N N N N N N H N H N H
H H H N N N OMe
N N N , , , O O O N N O N N O N N O S O S O S N N N N N N N H N H N H H H H F N N N O N O F N O , , , O O N N O N N O S O S N N N N N H H N H H F F N N O F N N O F , , O O N N O N N O N N O S O S O S N N NH NH N N N H H N N H H N N O N N O N N O , , O O O N N O O S N N N O N N N H N O S H O S N N N N N H N H H H N N O N N D D N N , , D , , O O N N O N N O N N O S N N O S O S N H N N H N H N N N H H H N N O N N N N , , F F , O O N N O N N CN O N N F O S N N O S O S N H N N N N H N H N H H H N O N N N , , F F , O O N N O N N O N N O S O S N O S N N N N N N H H N N H H H H N O N
N O N N O N , CD3 , ,
O O N N O N N CN N O S O S N N N N N H N H
H H N N OMe N N OMe , ,
O O N N N N O S O NH N N N N H H S N H O N OH N O , , O N N O N N O S N N O S H H N NH N H N O OH , , O N N O N N O S O S N N N N H H H H O N N O , N O , O N N O N N O S O S N N N N H H H H O HO N O , N O , N N O O F S N N N N H H O O N S N O N O H H S N N N NH N N N H
N F , , NMe2 ,
F O O H O H O S S N O N O N NH N N N N N N N N , , N N O O N N S N O O N H S N H N N N N N H H O O S N N H H N N N N , , , F F O H O N O O S NH O H S N N N N N N NH N N N N , , F F O H O O N O O H S O S N O N NH N N N N N N N N N , , F F O H O O N O H S O S N O O O N N N N N N N N N , N , F N N O H O O O N O S N S O N H N N H N N N N N , , N N N N N N O O O O O O S N S N S N N H N H N H N H N H N H N N N F , , , F O N N O S N N O H N H O H S N O NH N N N N N N O N , , F F O H O H O O N O S N O S NH NH N N N N N N N N N N , , N N O O N N O O S N S N N N H H H N H N N N O O S N N N N H
N H , CF3 , ,
N N N N N N O O O O O O S N N S N S N H N H N H N H N H N H
N NH , NH , CF3 ,
N N O O N N S N N O O H H S N N N H H N H NH N , H , N N N N O NH N N O N S N H N N N H S H O , O , N N N N O O N N O O S N N O O S N N N H H S N H H N N H NH H OH N N , , , N N N N O O O O N N S N S N N O O N H H S N H N H N N H N H N N N , , , N N N N N N O O O O O O S N S N N S N N H H H N H N H N N H N NH N , , , N N N N O O O O S N S N N N H H H N H N N N , O , N N O O N N S N O O N H S N N H N H N H O , HO , N N N N O O N N O O S N N H O O S N N N H S O H H N N N H N N N , , H , N N N N N N O O O O O O S N N S N S N H N H N N H HN H H H N H N N OH , , , N N N N O O N N O O S N N H O O S N N N H S N H H N N H H N N , OH , OH , N N O O N N O O N N S N N H O O S N H S N N H N N N H H H N N O O N NH N O , , , O N N F N N N N O O O O O S S N N S N N N H N N H N H H H H N S N N O O F F , O , ,
F Cl N N
O N N O O N S S N H N O N N N H H H N O N N , , N N O O O N N F O N N F S N N H O S O S N H N N N N N H N H H H N N N N , , , N N N N O O O O S N S N N H N H N H N H N N , , N N O O S N N N N H O O N H S N N H N H H N H N , , OH HO N N O N N O N N O S O S N N N N N H H N H H N N , , H N N O O N N N O NH S N NC H S N H
O O N O NH2 , ,
O N N O N N O N N O S N N O S O S N N N H H N N N H H H H N O O , , O , O N N O N N O S O S N N N N H H N N N H H N O N HO , , O N N O S N N H H O N N O S N O N N H H N N N O , , O N N O S N N H H O N N N O S N N N H H O O N N , , O N N O S N N N H H O N N CN N O S N O N N N H H , , O N N O S N N O N N CN H H O S N N H H N O , HO , O O N N O O O O N N S
S S O N N H 2N N N H H
H H O S , NH2 ,
O N N O O N N O S S N N N N H H H H N N
O NH2 , HO ,
O N N N N N N N O O O S N H N N H O S N H O S N N H N H H O N N N , OH , O , O N N O N N O S N N N N O S N H H O N N NH H O S N N H N H N NH O , O , OH , O N N O N N O S O S N N N N H H H H N N N N HO , HO , O N N O N N O O N N S O S N N N N O S N N H H H H H H N N N N N N O N , , , O N N O N N O S O S N N N N H H H H
O N O , NH2 ,
O O N N O N N O S O S N N N N N H H H H
O OH N OCD3 N O , ,
N N O O O N N N N S N O O N H O S S NH N H N N N N N H
H H OH N OCD3 , OH , OH ,
O N N N N O N N O S O O N N S N O S H H N H N H N N N H H N O N N O N N , , , O N N O N N O S O S N N N O N N N H H H H N O S N N N N H N NC H N N N , , OH O N N O S O N N N N O S N N H H O N N N N H H O S N N H N H N NC N N , OH , , , O N N O N N O S O S N N N N H H H H N NH N O , N O , O O N N O O N N S S N N N N H H H H N O N O N N , , N N O O S N N N H O N H N N O NH O N S H O , , O N N O O N N O S N S N N N H H H H N O N O N O , , O O N N S N N H H O N N O S N O N N H H N O , N O , O N N O
S O N N F3CO O
H H S NH N
O S N N O NH2 H , ,
F O N N O S N N N H H N N NH O NH N O S H N N O , O , O N N O N N O S O S N N N N H H H H N N O O O S N N O N H N O , NH H , , O O N N O N O O S N S N N N
H H Et2N
N N
H H , e
N N HN O S N N H H .
[0266] Um terceiro aspecto da invenção fornece um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de qualquer composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção.
[0267] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados tanto na sua forma de base livre como na sua forma de sal de adição de ácido. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são preferencialmente sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, incluindo, entre outros, ácidos inorgânicos como ácidos hidrohalogênicos (por exemplo, ácido fluorídrico, clorídrico, ácido bromídrico ou iodídrico) ou outros ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido nítrico, perclórico, sulfúrico ou fosfórico); ou ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos orgânicos (por exemplo, ácido propiônico, butírico, glicólico, láctico, mandélico, cítrico, acético, benzoico, salicílico, succínico, málico ou hidroxissuccínico, tartárico, fumárico, maleico, hidroxmaleico, múcico ou galactárico, glucônico, pantotênico ou pamoico), ácidos sulfônicos orgânicos (por exemplo, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, ácido tolueno-p-sulfônico, naftaleno-2-sulfônico ou canforossulfônico) ou aminoácidos (por exemplo, ácido ornitínico, glutâmico ou aspártico). O sal de adição de ácido pode ser um sal de adição de mono, di, tri ou multiácido. Um sal preferido é um sal de adição de ácido hidrohalogênico, sulfúrico, fosfórico ou orgânico. Um sal preferido é um sal de adição de ácido clorídrico.
[0268] Onde um composto da invenção inclui um grupo de amônio quaternário, normalmente o composto é usado na sua forma de sal. O contraíon para o grupo de amônio quaternário pode ser qualquer contraíon farmaceuticamente aceitável e não tóxico. Exemplos de contraíons adequados incluem as bases conjugadas dos ácidos próticos discutidas acima em relação aos sais de adição de ácido.
[0269] Os compostos da presente invenção também podem ser usados tanto na forma de ácido livre como na forma de sal. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um formado entre uma funcionalidade de ácido prótico (como um grupo ácido carboxílico) de um composto da presente invenção e um cátion adequado. Os cátions adequados incluem, mas não estão limitados ao lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e amônio. O sal pode ser um sal de mono, di, tri ou multi. Preferencialmente, o sal é um sal de mono ou di-lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou amônio. Mais preferencialmente, o sal é um sal de mono ou di-sódio ou um sal mono ou di-potássio.
[0270] Preferencialmente qualquer sal é um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável. No entanto, além de sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na presente invenção, uma vez que eles têm potencial para servir como intermediários na purificação ou preparação de outros, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis ou são úteis para identificação, caracterização ou purificação do ácido ou base livre.
[0271] Os compostos e/ou sais da presente invenção podem ser anidros ou na forma de um hidrato (por exemplo, um hemi-hidrato, mono- hidrato, di-hidrato ou tri-hidrato) ou outro solvato. Estes outros solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, mas não se limitando a, solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
[0272] Em algumas modalidades da presente invenção, são fornecidos pró-drogas terapeuticamente inativos. Pró-frármacos são compostos que, quando administrados a um sujeito como um humano, são convertidos em todo ou em parte a um composto da invenção. Na maioria das modalidades, os pró-drogas são derivados químicos farmacologicamente inertes que podem ser convertidos in vivo às moléculas da droga ativa para exercer um efeito terapêutico. Qualquer um dos compostos descritos neste documento pode ser administrado como um pró-droga para aumentar a estabilidade do composto, biodisponibilidade ou atividade ou alterar as propriedades do composto de outra forma. Exemplos típicos de pró-drogas incluem compostos que têm grupos protetores biologicamente instáveis numa porção funcional do composto ativo. Os pró-drogas incluem, mas não estão limitados aos compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisado, alquildos, desalquildos, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo. A presente invenção também abrange sais e solvatos de tais pró-drogas, conforme descrito acima.
[0273] Os compostos, sais, solvatos e pró-drogas da presente invenção podem conter pelo menos um centro quiral. Os compostos, sais,
solvatos e pró-drogas podem, portanto, existir em pelo menos duas formas isoméricas. A presente invenção abrange misturas racêmicas dos compostos, sais, solvatos e pró-drogas da presente invenção, bem como isômeros enantiomericamente enriquecidos e substancialmente enantiomericamente puros. Para os fins desta invenção, um isômero "substancialmente enantiomericamente puro" de um composto compreende menos de 5% de outros isômeros do mesmo composto, mais normalmente menos de 2% e mais normalmente menos de 0,5% em peso.
[0274] Os compostos, sais, solvatos e pró-drogas da presente invenção podem conter qualquer isótopo estável, incluindo, mas não limitados 12 13 a C, C, 1H, 2H (D), 14 N, 15 N, 16 O, 17 O, 18 O, 19 Fe 127 I, e qualquer radioisótopo incluindo, mas não limitado a 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I e 131I.
[0275] Os compostos, sais, solvatos e pró-drogas da presente invenção podem estar em qualquer forma polimórfica ou amorfa.
[0276] Um quarto aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0277] Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, “Aulton’s Pharmaceutics - The Design e Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton e K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013.
[0278] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo adjuvantes, diluentes ou carreadores que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção são aqueles convencionalmente empregados no campo da formulação farmacêutica, e incluem, mas não estão limitados a, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias de tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polioxipropileno-polietileno, polietileno-glicol e gordura de lã.
[0279] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção compreende um composto da primeira modalidade específica ou da segunda modalidade específica do primeiro aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de tal composto.
[0280] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0281] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser fornecida como parte de um kit de peças, em que o kit de peças compreende a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção e uma ou mais composições farmacêuticas adicionais, em que uma ou mais composições farmacêuticas adicionais compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes ativos adicionais.
[0282] Um quinto aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na medicina e/ou para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Normalmente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica a um sujeito. Em uma modalidade, o uso compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0283] Em uma modalidade do quinto aspecto da invenção, o composto é um composto da primeira modalidade específica ou da segunda modalidade específica do primeiro aspecto da invenção.
[0284] O termo "tratamento", conforme usado neste documento, refere-se igualmente a terapia curativa e terapia paliativa ou aprimorada. O termo inclui a obtenção de resultados fisiológicos benéficos ou desejados, os quais podem ou não ser estabelecidos clinicamente. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, entre outros, o alívio dos sintomas, a prevenção dos sintomas, a diminuição da extensão da doença, a estabilização (isto é, não piora) de uma condição, o atraso ou a desaceleração da progressão/piora de uma condição/sintomas, a melhoria ou paliação da condição/sintomas e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável. O termo "paliação" e suas variações, conforme usado neste documento, significa que a extensão e/ou manifestações indesejáveis de uma condição ou sintoma fisiológico são diminuídas e/ou o andamento da progressão é mais lento ou prolongado, em comparação com a não administração de uma composição, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica da presente invenção. O termo "prevenção", conforme usado neste documento em relação a uma doença, distúrbio ou condição, refere-se a terapia profilática ou preventiva, bem como terapia a para reduzir o risco de desenvolvimento da doença, distúrbio ou condição. O termo "prevenção" inclui tanto a prevenção da ocorrência da doença, distúrbio ou condição, como o atraso no início da doença, distúrbio ou condição. Qualquer prevenção estatisticamente significativa (p ≤ 0,05) da ocorrência, atraso no início ou redução do risco, medida por uma triagem clínica controlada, pode ser considerada uma prevenção da doença, distúrbio ou condição. Os sujeitos passíveis de prevenção incluem aqueles com maior risco de uma doença, distúrbio ou condição identificada por marcadores genéticos ou bioquímicos. Normalmente, os marcadores genéticos ou bioquímicos são apropriados para a doença, distúrbio ou condição em consideração e podem incluir, por exemplo,
biomarcadores inflamatórios, como a proteína C reativa (CRP) e a proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1) no caso de inflamação; colesterol total, triglicerídeos, resistência à insulina e peptídeo C no caso de NAFLD e NASH; e mais geralmente IL1β e IL18 no caso de uma doença, distúrbio ou condição responsiva à inibição de NLRP3.
[0285] Um sexto aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Normalmente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou medicamento a um sujeito. Em uma modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a co- administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0286] Um sétimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Normalmente, a administração é para um sujeito em necessidade desta.
[0287] Um oitavo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linhagem germinativa ou uma mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Normalmente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica a um indivíduo. Em uma modalidade, o uso compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais. O uso também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação da linhagem germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Normalmente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0288] Um nono aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Normalmente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou medicamento a um indivíduo. Em uma modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a co-administração de um ou mais agentes ativos adicionais. O tratamento ou prevenção também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró-droga ou medicamento é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Normalmente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0289] Um décimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo as etapas de diagnóstico de um indivíduo com uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3 e administrando uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para o indivíduo diagnosticado positivamente, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Normalmente, a administração é para um sujeito em necessidade desta.
[0290] Nas modalidades gerais, a doença, distúrbio ou condição pode ser uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico, o sistema cardiovascular, o sistema endócrino, o trato gastrointestinal, o sistema renal, o sistema hepático, o sistema metabólico, o sistema respiratório, o sistema nervoso central, pode ser um câncer ou outra malignidade e/ou pode ser causada ou associada a um patógeno.
[0291] Será apreciado que estas modalidades gerais definidas, de acordo com categorias amplas de doenças, distúrbios e condições não sejam mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer doença, distúrbio ou condição particular pode ser categorizada de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o diabetes tipo I, que é uma doença autoimune e uma doença do sistema endócrino.
[0292] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da invenção, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3. Como usado neste documento, o termo "inibição de NLRP3" refere-se à redução completa ou parcial no nível de atividade de NLRP3 e inclui, por exemplo, a inibição de NLRP3 ativo e/ou a inibição de ativação de NLRP3.
[0293] Há evidências de um papel da IL-1 e IL-18 induzidas por NLRP3 nas respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de uma infinidade de distúrbios diferentes (Menu et al., Clinical e
Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278- 286, 2012).
[0294] O NLRP3 implicou em várias doenças auto-inflamatórias, incluindo febre do Mediterrâneo Familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS), hiper-imunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), Síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO) e acne vulgar (Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595–653, 2010). Em particular, verificou-se que as mutações em NLRP3 são responsáveis por um conjunto de doenças autoinflamatórias raras conhecidas como CAPS (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; e Menu et al., Clinical e Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011). Os CAPS são doenças hereditárias caracterizadas por febre e inflamação recorrentes e são compostas por três doenças autoinflamatórias que formam um continuum clínico. Essas doenças, em ordem crescente de gravidade, são a síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS), a síndrome de Muckle-Wells (MWS) e a síndrome articular neurológica cutânea infantil crônica (CINCA; também chamada de doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, NOMID) e todos demonstraram resultar de mutações de ganho de função no gene NLRP3, o que leva ao aumento da secreção de IL-1β.
[0295] Foi demonstrado que várias doenças autoimunes envolvem NLRP3, incluindo, em particular, esclerose múltipla, diabetes tipo 1 (T1D), psoríase, artrite reumatoide (RA), doença de Behcet, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; e Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), lúpus sistêmico eritematoso (Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29), e esclerose sistêmica (Artlett et al. Artrite reumatoide 2011; 63(11): 3563-74). Também foi demonstrado que o NLRP3 desempenha um papel em várias doenças pulmonares, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma (incluindo asma resistente a esteroides), asbestose e silicose (De Nardo et al., Am.
J.
Pathol., 184: 42-54, 2014 e Kim et al.
Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). Também foi sugerido que o NLRP3 desempenha um papel em várias condições do sistema nervoso central, incluindo doença de Parkinson (PD), doença de Alzheimer (AD), demência, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, e Dempsey et al.
Brain.
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Immun. 2017 61: 306-316), aneurismas intracranianos (Zhang et al.
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Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972–979), e lesão cerebral traumática (Ismael et al.
J.
Neurotrauma. 2 de janeiro de 2018). Também foi demonstrado que a atividade de NRLP3 está envolvida em várias doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota, pseudo-gota, síndrome metabólica (Wen et al., Nature Immunology, 13: 352- 357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012), e esteato-hepatite não alcoólica (Mridha et al.
J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Um papel do IL-1β por meio de NLRP3 também foi sugerido na aterosclerose, infarto do miocárdio (van Hout et al.
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Heart J 2017 38(11): 828-36), insuficiência cardíaca (Sano et al.
J AM.
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Cardiol. 2018 71(8): 875-66), aneurisma e dissecção aórtica (Wu et al.
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Biol. 2017 37(4): 694–706), e outros eventos cardiovasculares (Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). Outras doenças nas quais o NLRP3 demonstrou estar envolvido incluem: doenças oculares, como degeneração macular relacionada à idade úmida e seca (Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 e Tarallo et al.
Cell 2012 149(4): 847-59), Retinopatia diabética (Loukovaara et al.
Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) lesão do nervo ótico (Puyang et al.
Sci Rep. 2016 Fev 19;6:20998); doenças hepáticas, incluindo esteato-hepatite não alcoólica (NASH) (Henao- Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); reações inflamatórias no pulmão e pele (Primiano et al.
J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) incluindo hipersensibilidade ao contato (como penfigóide bolhoso (Fang et al.
J Dermatol
Sci. 2016; 83 (2): 116-23)), dermatite atópica (Niebuhr et al. Allergy 2014 69(8): 1058-67), Hidradenite supurativa (Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acne vulgar (Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2):381-88) e sarcoidose (Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); reações inflamatórias nas articulações (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); esclerose lateral amiotrófica (Gugliandolo et al. Inflammation 2018 41(1): 93-103); fibrose cística (Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7:10791); acidente vascular encefálico (Walsh et al., Nature Reviews, 15:84-97, 2014); doença renal crônica (Granata et al. PLoS One 2015 10(3): e0122272); e doenças inflamatórias intestinais incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214 (6): 1737-52 e Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348- 56). Verificou-se que o inflamassoma NLRP3 é ativado em resposta ao estresse oxidativo e à irradiação com UVB (Schroder et al., Science, 327: 296-300, 2010). Também foi demonstrado que o NLRP3 está envolvido na hiperalgesia inflamatória (Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
[0296] O inflamassoma, e NLRP3 especificamente, também foi proposto como alvo para modulação por vários patógenos, incluindo vírus como vírus de DNA (Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357–370).
[0297] O NLRP3 também foi implicado na patogênese de muitos cânceres (Menu et al., Clinical e Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; e Masters Clin. Immunol. 2013). Por exemplo, vários estudos anteriores sugeriram um papel da IL-1β na invasão, crescimento e metástase do câncer, e a inibição da IL-1β com Canaquinumabe demonstrou reduzir a incidência de câncer de pulmão e a mortalidade total por câncer em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Ridker et al. Lancet, S0140- 6736(17)32247-X, 2017). A inibição do inflamassoma NLRP3 ou IL-1β também demonstrou inibir a proliferação e migração de células de câncer de pulmão in vitro (Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Um papel para o inflamassoma NLRP3 foi sugerido nas síndromes mielodisplásicas (Basiorka et al. Blood. 22 de dezembro de 2016; 128 (25): 2960-2975) e também na carcinogênese de vários outros tipos de câncer, incluindo glioma (Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442–449), tumores induzidos por inflamação (Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 e Hu et al. PNAS. 2010; 107 (50): 21635- 40), mieloma múltiplo (Li et al. Hematology 2016 21 (3): 144-51) e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (Huang et al. J Exp Clin Câncer Res. 2017 2; 36 (1): 116). Também foi demonstrado que a ativação do inflamassoma NLRP3 medeia a quimiorresistência das células tumorais ao 5-fluorouracil (Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36 (1): 81) e a ativação do inflamassoma NLRP3 no nervo periférico contribui para a dor neuropática induzida pela quimioterapia (Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
[0298] Também foi demonstrado que o NLRP3 é necessário para o controle eficiente de infecções por patógenos virais, bacterianos, fúngicos e helmintos (Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012).
[0299] Em conformidade, exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem: (i) inflamação, incluindo inflamação que ocorre como resultado de um distúrbio inflamatório, por exemplo, uma doença auto-inflamatória, inflamação que ocorre como sintoma de um distúrbio não inflamatório, inflamação que ocorre como resultado de infecção ou inflamação secundária a trauma, lesão ou autoimunidade; (ii) doenças autoimunes, como encefalite disseminada aguda, doença de Addison, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide (APS), síndrome anti-sintetase, anemia aplástica, adrenalite autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, insuficiência poliglandular autoimune, tireoidite autoimune, Doença celíaca, doença de Crohn, diabetes tipo 1 (T1D), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), doença de Hashimoto, púrpura trombocitopênica idiopática, doença de Kawasaki, lúpus eritematoso incluindo lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS) incluindo esclerose múltipla progressiva primária (PPMS), esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS) e esclerose múltipla remitente recidivante (RRMS), miastenia grave, síndrome do opsoclonus mioclonus (OMS), neurite óptica, tireoidite de Ord, pênfigo, anemia perniciosa, poliartrite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática, artrite idiopática juvenil ou doença de Still, artrite gotosa refratária, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, um distúrbio sistêmico do tecido conjuntivo, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de Behçet, doença de Chagas, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa (HS), cistite intersticial, neuromiotonia, psoríase, sarcoidose, esclerodermia, colite ulcerosa, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos, síndrome de Blau, vitiligo ou vulvodínia; (iii) câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer gástrico, síndrome mielodisplásica, leucemia, incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemia mieloide aguda (AML), câncer adrenal, câncer anal, câncer de pele basocelular e escamoso, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumores da família de Ewing, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, tumores carcinoides gastrointestinais, tumor estromal gastrointestinal (GIST), doença trofoblástica gestacional, glioma, glioma, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de fígado, tumor de carcinoide de pulmão, linfoma, incluindo linfoma cutâneo de células T, mesotelioma maligno, câncer de pele melanoma, câncer de pele de células de Merkel, mieloma múltiplo, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma,
linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cavidade oral e orofaringe, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, tumores hipofisários, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de timo, câncer de tireóide, incluindo câncer de tireoide anaplásico, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms; (iv) infecções incluindo infecções virais (por exemplo, do vírus da gripe, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus (como o vírus Chikungunya e Ross River), flavivírus (como o vírus da dengue e o vírus Zika), vírus do herpes (como o vírus Epstein Barr , citomegalovírus, vírus Varicella- zoster e KSHV), poxvírus (como vírus vaccinia (vírus vaccinia modificado Ankara) e vírus Myxoma), adenovírus (como Adenovirus 5) ou papilomavírus) , infecções bacterianas (por exemplo, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilobacteria Mycoplasma, Hemophilobacteria Mycoplasma, Pasteurella tuberculosis, Pasteurella Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebs iella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi ou Yersinia pestis); infecções fúngicas (por exemplo, das espécies de Candida ou Aspergillus), infecções por protozoários (por exemplo, de Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania ou Trypanosomes), infecções por helmintos (por exemplo, de schistosoma, lombrigas, tênias ou vermes) e infecções por príons; (v) doenças do sistema nervoso central, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, doença do neurônio motor, doença de
Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, aneurismas intracranianos, lesão cerebral traumática e esclerose lateral amiotrófica (vi) doenças metabólicas, como diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota e pseudo-gota; (vii) doenças cardiovasculares como hipertensão, isquemia, lesão de reperfusão, incluindo lesão por reperfusão isquêmica pós-MI, acidente vascular cerebral (AVC), incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio, incluindo infarto do miocárdio recorrente, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, embolia, aneurismas incluindo aneurisma da aorta abdominal e pericardite incluindo a síndrome de Dressler; (viii) doenças respiratórias incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma como asma alérgica e asma resistente a esteroides, asbestose, silicose, inflamação induzida por nanopartículas, fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática; (ix) doenças hepáticas, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), incluindo estágios avançados de fibrose F3 e F4; doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD) e esteato-hepatite alcoólica (ASH); (x) doenças renais incluindo doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefrocalcinose, glomerulonefrite e nefropatia diabética; (xi) doenças oculares, incluindo as do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD) (seca e úmida), uveíte, infecão da córnea, retinopatia diabética, lesão do nervo óptico, olho seco e glaucoma; (xii) doenças de pele, incluindo dermatites como dermatite de contato e dermatite atópica, hipersensibilidade ao contato, queimaduras solares, lesões cutâneas, hidradenite supurativa (HS), outras doenças cutâneas causadoras de cistos e acne conglobata;
(xiii) condições linfáticas tais como linfangite e doença de Castleman; (xiv) distúrbios psicológicos como depressão e estresse psicológico; (xv) doença do enxerto contra hospedeiro; (xvi) alodinia, incluindo alodinia mecânica; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
[0300] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) inflamação; (ii) uma doença autoimune; (iii) câncer; (iv) uma infecção; (v) uma doença do sistema nervoso central; (vi) uma doença metabólica; (vii) uma doença cardiovascular; (viii) uma doença respiratória; (ix) uma doença hepática; (x) uma doença renal; (xi) uma doença ocular; (xii) uma doença de pele; (xiii) uma condição linfática; (xiv) um distúrbio psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; e (xvi) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
[0301] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre:
(i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; (iv) uma doença cardiovascular; (v) uma doença hepática; (vi) uma doença ocular; ou (vii) uma doença de pele.
[0302] Mais normalmente, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; ou (iv) uma doença cardiovascular.
[0303] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) acne conglobata; (ii) dermatite atópica; (iii) doença de Alzheimer; (iv) esclerose lateral amiotrófica; (v) degeneração macular relacionada à idade (AMD); (vi) câncer anaplásico da tireoide; (vii) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (viii) dermatite de contato; (ix) fibrose cística; (x) insuficiência cardíaca congestiva; (xi) doença renal crônica; (xii) doença de Crohn; (xiii) síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS); (xiv) doença de Huntington; (xv) insuficiência cardíaca;
(xvi) insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; (xvii) lesão de reperfusão isquêmica; (xviii) artrite idiopática juvenil; (xix) infarto do miocárdio; (xx) síndrome de ativação de macráfagos; (xxi) síndrome mielodisplásica; (xxii) mieloma múltiplo; (xxiii) doença do neurônio motor; (xxiv) esclerose múltipla; (xxv) síndrome de Muckle-Wells; (xxvi) esteato-hepatite não alcoólica (NASH); (xxvii) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (xxviii) doença de Parkinson; (xxix) artrite idiopática juvenil sistêmica; (xxx) lúpus eritematoso sistêmico; (xxxi) lesão cerebral traumática (xxxii) ataque isquêmico transitório; e (xxxiii) colite ulcerosa.
[0304] Em uma modalidade adicional típica da invenção, a doença, distúrbio ou condição é inflamação. Exemplos de inflamação que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de: (i) uma condição da pele como hipersensibilidade ao contato, penfigoide bolhoso, queimadura solar, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica de contato, dermatite seborreica, líquen plano, esclerodermia, pênfigo, epidermólise bolhosa, urticária, eritema ou alopecia; (ii) uma condição articular como osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto, policondrite recidivante, artrite reumatoide,
artrite crônica juvenil, gota ou uma espondiloartropatia soronegativa (por exemplo, espondilite anquilosante, artrite psoriática ou doença de Reiter); (iii) uma condição muscular como polimiosite ou miastenia grave; (iv) uma condição do trato gastrointestinal, como doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), úlcera gástrica, doença celíaca, proctite, pancreatite, gastroenterite eosinopílica, mastocitose, síndrome antifosfolípide ou alergia relacionada a alimentos que pode ter efeitos remotos do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema); (v) uma condição do sistema respiratório, como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma (incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou causada por poeira, e asma particularmente crônica ou inveterada, como asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas), bronquite rinite (incluindo rinite aguda, rinite alérgica, rinite atrófica, rinite crônica, rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite pumlenta, rinite sicca, rinite medicamentosa, rinite membranosa, rinite sazonal, por exemplo, febre do feno e rinite vasomotora), sinusite, fibrose pulmonar idiopática (IPF), sarcoidose, pulmão do fazendeiro, silicose, asbestose, síndrome do desconforto respiratório do adulto, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonia intersticial idiopática; (vi) uma condição vascular tal como aterosclerose, doença de Behcet, vasculites ou granulomatose de wegener; (vii) uma condição autoimune, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, trombocitopenia púrpura idiopática ou doença de Graves; (viii) uma condição ocular como uveíte, conjuntivite alérgica ou conjuntivite vernal; (ix) uma condição nervosa como esclerose múltipla ou encefalomielite; (x) uma infecão ou condicão relacionada à infeccão, como Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), infeccão bacteriana aguda ou crônica,
infeccão parasitária aguda ou crônica, infeccão viral aguda ou crônica, infeccão fúngica aguda ou crônica, meningite, hepatite (A, B ou C, ou outra hepatite viral), peritonite, pneumonia, epiglotite, malária, febre hemorrágica da dengue, leishmaniose, miosite estreptocócica, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracelular, pneumocystis carinii pneumonia, orquite/epididimite, legionela, doença de Lyme, gripe A, vírus epstein-barr, encefalite viral/meningite asséptica ou doença inflamatória pélvica; (xi) uma condição renal como glomerulonefrite proliferativa mesangial, síndrome nefrática, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, uremia ou síndrome nefrótica; (xii) uma condição linfática como a doença de Castleman; (xiii) uma condição ou envolvimento do sistema imunológico, como síndrome da hiper IgE, hanseníase lepromatosa, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar ou doença do enxerto contra hospedeiro; (xiv) uma condição hepática, como hepatite crônica ativa, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), hepatite induzida por álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD), esteato-hepatite alcoólica (ASH) ou cirrose biliar primária; (xv) um câncer, incluindo os cânceres listados acima; (xvi) queimadura, ferida, trauma, hemorragia ou acidente vascular cerebral; (xvii) exposição à radiação; e/ou (xviii) obesidade; e/ou (xix) dor como hiperalgesia inflamatória.
[0305] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é uma doença autoinflamatória, como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), fator de necrose tumoral (TNF), síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), doença de Still do adulto (AOSD), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação imunológica associada ao PLCG2 (PLAID), autoinflamatória associada ao PLCG2, deficiência de anticorpos e desregulação imunológica (APLAID) ou anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas e atraso no desenvolvimento (SIFD).
[0306] Exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção são listados acima. Algumas dessas doenças, distúrbios ou condições são substancialmente ou totalmente mediadas pela atividade do inflamassoma NLRP3 e IL-1β e/ou IL-18 induzida por NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção, de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar fria (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), febre mediterrânea familiar (FMF), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), fator de necrose tumoral (TNF) síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto (AOSD), policondrite recidivante, síndrome de Schnitzler, síndrome de Sweet, doença de Behcet, síndrome anti-sintetase, deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA) e insuficiência de haploinsuficiência de
A20 (HA20).
[0307] Além disso, algumas das doenças, distúrbios ou condições mencionadas acima surgem devido a mutações no NLRP3, em particular, resultando no aumento da atividade do NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção, de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID).
[0308] Um décimo primeiro aspecto da invenção fornece um método de inibição de NLRP3, o método compreendendo o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para inibir NLRP3.
[0309] Em uma modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método compreende o uso de um composto do primeiro ou do segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção ou um produto farmacêutico composição do quarto aspecto da invenção, em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0310] Em uma modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado ex vivo ou in vitro, por exemplo, a fim de analisar o efeito nas células da inibição de NLRP3.
[0311] Em outra modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado in vivo. Por exemplo, o método pode compreender a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para inibir desse modo NLRP3. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente a etapa de co- administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Normalmente, a administração é para um sujeito em necessidade desta.
[0312] Alternativamente, o método do décimo primeiro aspecto da invenção pode ser um método de inibição de NLRP3 em um sujeito animal não humano, o método compreendendo as etapas de administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica ao sujeito animal não humano e opcionalmente subsequentemente mutilar ou sacrificar o sujeito animal não humano. Normalmente, esse método compreende adicionalmente a etapa de analisar uma ou mais amostras de tecido ou fluido do sujeito animal não humano opcionalmente mutilado ou sacrificado. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0313] Um décimo segundo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na inibição de NLRP3. Normalmente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica a um sujeito. Em uma modalidade, o composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica é co-administrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0314] Um décimo terceiro aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto da invenção, na fabricação de um medicamento para a inibição de NLRP3. Normalmente, a inibição compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou medicamento a um sujeito. Em uma modalidade, o composto, sal, solvato, pró-
droga ou medicamento é co-administrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0315] Em qualquer modalidade de qualquer um dos quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou co- administração de um ou mais agentes ativos adicionais, o um ou mais agentes ativos adicionais podem compreender, por exemplo, um, dois ou três diferentes agentes ativos.
[0316] O um ou mais agentes ativos adicionais podem ser usados ou administrados antes, simultaneamente, sequencialmente entre si ou subsequentemente um do outro e/ou ao composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, o sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção. Onde um ou mais agentes ativos adicionais são administrados simultaneamente com o composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou o sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser administrada em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0317] Em uma modalidade de qualquer um dentre o quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais, um ou mais agentes ativos adicionais são selecionados dentre: (i) agentes quimioterapêuticos; (ii) anticorpos; (iii) agentes alquilntes; (iv) anti-metabolitos; (v) agentes anti-angiogênicos; (vi) alcaloides vegetais e/ou terpenoides; (vii) inibidores da topoisomerase;
(viii) inibidores de mTOR; (ix) estilbenoides; (x) agonistas do STING; (xi) vacinas contra o câncer; (xii) agentes imunomoduladores; (xiii) antibióticos; (xiv) agentes antifúngicos; (xv) agentes anti-helmínticos; e/ou (xvi) outros agentes ativos.
[0318] Será apreciado que essas modalidades gerais definidas de acordo com amplas categorias de agentes ativos não sejam mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer agente ativo específico pode ser categorizado de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o urelumab, que é um anticorpo que é um agente imunomodulador para o tratamento de câncer.
[0319] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados dentre acetato de abiraterona, altretamina, amsacrina, anidrovinblastina, auristatina, azatioprina, adriamicina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil- N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilmida, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida de carboplatina, clorambucil, cachectina, cemadotina, ciclofosfamida, carmustina, criptoficina, citarabina, docetaxel, doxetaxel, doxorrubicina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, dolastatina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, enzalutamida (MDV3100), 5- fluorouracil, fludarabina, flutamida, gencitabina, hidroxiureia e hidroxiureataxanos, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lonidamina, lomustina (CCNU), larotaxel (RPR109881), mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, melfalano, mivobulina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvin-caleucoblastina, nilutamida, oxaliplatina, oxaliplatina, imustina, procarbazina, paclitaxel, agentes anticâncer contendo platina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzeno sulfonamida, prednimustina, procarbazina, rizoxina, sertenef, estreptozocina, fosfato de estramustina, tretinoína, tasonermina, taxol, topotecano, tamoxifeno, teniposídeo, taxano, tegafur/uracil, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, sulfato de vindesina e/ou vinflunina.
[0320] Alternativamente ou além disso, um ou mais agentes quimioterapêuticos podem ser selecionados dentre fragmento de complemento CD59, fragmento de fibronectina, gro-beta (CXCL2), heparinases, fragmento de heparina hexassacarídeo, gonadotrofina coriónica humana (hCG), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, proteína induzível por interferon (IP-10), interleucina-12, kringle 5 (fragmento de plasminogênio), inibidores de metaloproteinase (TIMPs), 2-metoxiestradiol, inibidor da ribonuclease placentária, inibidor do ativador do plasminogênio, fator plaquetário-4 (PF4), fragmento de prolactina 16 kD, proteína relacionada à proliferina (PRP), vários retinoides, tetraidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), fator beta de transformação do crescimento (TGF-β), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina) e/ou citocinas (incluindo interleucinas, como interleucina-2 (IL- 2) ou IL-10).
[0321] Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos podem compreender um ou mais anticorpos monoclonais. Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos são selecionados dentre abciximabe, adalimumabe, alemtuzumabe, atlizumabe, basiliximabe, belimumabe, bevacizumabe, bretuximabe vedotina, canaquinumabe, cetuximabe, certolizumabe pegol, daclizumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe tiuxetano, infliximabe, ipilimumabe, muromonab CD3, natalizumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumuabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe e/ou trastuzumabe.
[0322] Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilntes podem compreender um agente capaz de alquilr grupos funcionais nucleofílicos sob condições presentes nas células, incluindo, por exemplo, células cancerígenas. Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilntes são selecionados dentre cisplatina, carboplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida e/ou oxaliplatina. Em algumas modalidades, o agente alquilnte pode funcionar prejudicando a função celular, formando ligações covalentes com grupos amino, carboxil, sulfidrila e/ou fosfato em moléculas biologicamente importantes. Em algumas modalidades, o agente alquilnte pode funcionar modificando o DNA de uma célula.
[0323] Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos podem compreender um agente capaz de afetar ou impedir a síntese de RNA ou DNA. Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos são selecionados dentre azatioprina e/ou mercaptopurina.
[0324] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antiangiogénicos são selecionados dentre endostatina, inibidores de angiogenina, angiostatina, angioarrestina, angiostatina (fragmento de plasminogênio), fatores antiangiogênicos derivados de colágeno da membrana basal (tumstatina, canstatina ou cravina), antiantitrombina III angiogênica e/ou inibidor derivado de cartilagem (CDI).
[0325] Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides e/ou terpenoides vegetais podem impedir a função do microtúbulo. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides vegetais e/ou terpenoides são selecionados dentre um alcaloide da vinca, uma podofilotoxina e/ou um taxano. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides da vinca podem ser derivados da vinca de Madagascar, Catharanthus roseus (anteriormente conhecida como Vinca rosea) e podem ser selecionados dentre vincristina, vinblastina, vinorelbina e/ou vindesina. Em algumas modalidades, um ou mais taxanos são selecionados dentre taxol, paclitaxel, docetaxel e/ou ortataxel. Em algumas modalidades, uma ou mais podofilotoxinas são selecionadas a partir de um etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0326] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase são selecionados dentre um inibidor da topoisomerase do tipo I e/ou um inibidor da topoisomerase do tipo II e podem interferir na transcrição e/ou replicação do DNA, interferindo no superenrolamento do DNA. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo I podem compreender uma camptotecina, a qual pode ser selecionada dentre exatecan, irinotecano, lurtotecano, topotecano, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) e/ou ST 1481. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo II podem compreender uma epipodofilotoxina, a qual pode ser selecionada a partir de um amsacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0327] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos, também conhecido como alvo mecanicista de rapamicina) são selecionados dentre rapamicina, everolimus, temsirolimus e/ou deforolimus.
[0328] Em algumas modalidades, um ou mais estilbenoides são selecionados dentre resveratrol, piceatanol, pinosilvina, pterostilbeno, alfa- viniferina, ampelopsina A, ampelopsina E, diptoindonesina C, diptoindonesina F, epsilon-vinferina, flexuosol A, gnetina H, hemsleyanol D, hopeafenol, trans- diptoindonesin B, adstringina, piceide e/ou diptoindonesina A.
[0329] Em algumas modalidades, um ou mais agonistas de STING (Estimulador de genes de interferon, também conhecidos como proteína transmembranar (TMEM) 173) podem compreender di-nucleotídeos cíclicos, como cAMP, cGMP e cGAMP e/ou di-nucleotídeos ciclícos modificados que pode incluir um ou mais dos seguintes recursos de modificação: ligação 2'-O/3'- O, ligação fosforotioato, adenina e/ou análogo de guanina e/ou modificação 2'- OH (por exemplo, proteção do 2'-OH com um grupo metil ou substituição do 2'- OH por -F ou -N3).
[0330] Em algumas modalidades, uma ou mais vacinas contra o câncer são selecionadas a partir de uma vacina contra o HPV, uma vacina contra a hepatite B, Oncófago e/ou Provenge.
[0331] Em algumas modalidades, um ou mais agentes imunomoduladores podem compreender um inibidor do ponto de verificação imune. O inibidor de ponto de verificação imune pode ter como alvo um receptor de ponto de verificação imune ou combinação de receptores compreendendo, por exemplo, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, imunoglobulina de células T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), galectina 9, fosfatidilserina, proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), MHC classe I, MHC classe II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, butirofilina (incluindo BTNL2), um membro da família Siglec, TIGIT, PVR, um receptor do tipo imunoglobulina de células killer, um ILT, um receptor do tipo imunoglobulina leucocitária, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilina, CD30, CD39, CD73, CXCR4 e/ou CXCL12.
[0332] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é selecionado dentre urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, CP-870893, pembrolizumabe (PD1), nivolumabe (PD1), atezolizumabe (anteriormente MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumabe, IPH2201, emactuzumabe, INCB024360, galunisertibe, ulocuplumabe, BKT140, bavituximabe, CC-90002, bevacizumabe e/ou MNRP1685A.
[0333] Em algumas modalidades, os um ou mais antibióticos são selecionados entre amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprole, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina,
diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, calvulanato, ampicilina, subbactam, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de prata, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, sulfanamida, sulfassalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfonamida-criosidina, desemociclociclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, estretomicina, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol, trimetoprim e/ou teixobactina.
[0334] Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos pode compreender um ou mais antibióticos citotóxicos. Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos citotóxicos são selecionados dentre uma actinomicina, uma antracenodiona, uma antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglucose e/ou clofazimina. Em algumas modalidades, uma ou mais actinomicinas são selecionadas a partir de actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) e/ou polimixina B. Em algumas modalidades, uma ou mais antracenedionas são selecionadas a partir de mitoxantrona e/ou pixantrona. Em algumas modalidades, uma ou mais antraciclinas são selecionadas de bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), epirrubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina e/ou valrubicina.
[0335] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antifúngicos são selecionados dentre bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilênico, e/ou bálsamo do Peru.
[0336] Em algumas modalidades, um ou mais agentes anti- helmínticos são selecionados entre benzimidazóis (incluindo albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol e flubendazol), abamectina, dietilcarbamazina, ivermectina, suramina, pamoato de pirantel, levamisol, salicilanilidas (incluindo niclosamida e oxiclozanida) e/ou nitazoxanida.
[0337] Em algumas modalidades, outros agentes ativos são selecionados dentre agentes inibidores de crescimento, agentes anti- inflamatórios (incluindo agentes anti-inflamatórios não esteroides), agentes anti-psoriáticos (incluindo antralina e seus derivados), vitaminas e derivados de vitaminas (incluindo retinoides e VDR ligantes receptores), corticosteroides, bloqueadores dos canais iônicos (incluindo bloqueadores dos canais de potássio), reguladores do sistema imunológico (incluindo ciclosporina, FK 506 e glicocorticoides), hormônio lutenizante que liberta agonistas do hormônio (como leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida e/ou nilutamida) e/ou hormônios (incluindo estrogênio).
[0338] Salvo indicação em contrário, em qualquer um dos quintos ao décimo terceiro aspectos da invenção, o sujeito pode ser qualquer humano ou outro animal. Normalmente, o sujeito é um mamífero, mais normalmente humano ou mamífero domesticado, como vaca, porco, cordeiro, ovelha, cabra, cavalo, gato, cachorro, coelho, camundongo etc. Mais normalmente, o sujeito é um humano.
[0339] Qualquer um dos medicamentos empregados na presente invenção pode ser administrado por administração oral, parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, intracraniana e epidural), via aérea (aerossol), retal, vaginal, ocular ou tópica (incluindo transdérmica, bucal, mucosa, sublingual e ocular).
[0340] Normalmente, o modo de administração selecionado é o mais apropriado ao distúrbio, doença ou condição a ser tratada ou prevenida. Quando um ou mais agentes ativos adicionais são administrados, o modo de administração pode ser o mesmo ou diferente do modo de administração do composto, sal, solvato, pró-droga ou composição farmacêutica da invenção.
[0341] Para administração oral, os compostos, sais, solvatos ou pró- drogas da presente invenção serão geralmente fornecidos na forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura ou mole, tabletes, edulcorante ou pastilhas, como um pó ou grânulos ou como uma solução aquosa, suspensão ou dispersão.
[0342] Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose. Amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. Os comprimidos também podem ser comprimidos efervescentes e/ou dissolvidos.
[0343] Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0344] Pós ou grânulos para uso oral podem ser fornecidos em sachês ou recipientes. Soluções aquosas, suspensões ou dispersões podem ser preparadas pela adição de água a pós, grânulos ou comprimidos.
[0345] Qualquer forma adequada para administração oral pode opcionalmente incluir agentes adoçantes como açúcar, agentes aromatizantes, corantes e/ou conservantes.
[0346] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada, que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[0347] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentada como pessários, absorventes, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo, além do ingrediente ativo, tais carreadores conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0348] Para uso parentérico, os compostos, sais, solvatos ou pró- drogas da presente invenção serão geralmente fornecidos em uma solução ou suspensão aquosa estéril, tamponada a um pH e isotonicidade apropriados. Os veículos aquosos adequados incluem a soluções de Ringer e cloreto de sódio isotônico ou glicose. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanta e um agente umectante, como a lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p- hidroxibenzoato de n-propil e etil. Os compostos da invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossomas.
[0349] Para administração ocular, os compostos, sais, solvatos ou pró-drogas da invenção serão geralmente fornecidos numa forma adequada para administração tópica, por exemplo, como colírio. As formas adequadas podem incluir soluções oftálmicas, soluções de formação de gel, pós estéreis para reconstituição, suspensões oftálmicas, unguentos oftálmicos, emulsões oftálmicas, géis oftálmicos e inserções oculares. Alternativamente, os compostos, sais, solvatos ou pró-drogas da invenção podem ser fornecidos em uma forma adequada para outros tipos de administração ocular, por exemplo, como preparações intra-oculares (incluindo soluções de irrigação, como formulações de injeção intra-ocular, intravítrea ou justa-escleral ou como implantes intravítreos), como embalagens ou escudos da córnea, como formulações de injeção intracameral, subconjuntival ou retrobulbar, ou como formulações de iontoforese.
[0350] Para administração transdérmica e outra administração tópica, os compostos, sais, solvatos ou pró-drogas da invenção serão geralmente fornecidos na forma de pomadas, cataplasmas (malagma), pastas, pós, curativos, cremes, emplastros ou adesivos.
[0351] Suspensões e soluções adequadas podem ser usadas em inaladores para administração de vias aéreas (aerossol).
[0352] A dose dos compostos, sais, solvatos ou pró-drogas da presente invenção variará, é claro, com o distúrbio, condição ou doença a ser tratada ou prevenida. Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do destinatário por dia. A dose desejada pode ser apresentada em um intervalo apropriado, como uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia. A dose desejada pode ser administrada na forma de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 mg a 50 g de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0353] Um décimo quarto aspecto da invenção se refere ao uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da presente invenção, ou um sal do mesmo, como um intermediário para preparar outro composto do primeiro ou segundo aspecto da presente invenção, ou um sal disso. Por exemplo, compostos do primeiro aspecto da invenção onde
[0354] J é -S- pode ser usado para preparar compostos da invenção onde J é -SO-, -SO2- ou -SO(=NRjj)-. Da mesma forma, os compostos do primeiro aspecto da invenção onde
[0355] J é -S-C(Rj)2- pode ser usado para preparar compostos da invenção onde J é -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, ou -SO(=NRjj)-C(Rj)2-. Da mesma forma, os compostos do primeiro aspecto da invenção em que J é -SO(=NRjj)- ou -SO(=NRjj)-C(Rj)2- e Rjj é um grupo protetor, podem ser usados para preparar os composto da invenção onde J é -SO(=NH)- ou -SO(=NH)-C(Rj)2-.
[0356] Para evitar dúvidas, na medida do possível, qualquer modalidade de um determinado aspecto da presente invenção pode ocorrer em combinação com qualquer outra modalidade do mesmo aspecto da presente invenção. Além disso, na medida do possível, deve ser entendido que qualquer modalidade preferencial, típica ou opcional de qualquer aspecto da presente invenção também deve ser considerada como uma modalidade preferencial, típica ou opcional de qualquer outro aspecto da presente invenção. Exemplos - síntese de compostos
[0357] Todos os solventes, reagentes e compostos foram adquiridos e usados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. Abreviações AcOH ácido acético app aparente aq aquoso B2Pin2 bis(pinacolato)diboro Boc terc-butiloxicarbonil br amplo Cbz carboxibenzil CDI 1,1-carbonil-di-imidazol conc concentrado m-CPBA ácido 3-clorobenzoperoxoico d dubleto DCM diclorometano dd dubleto duplo DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIPEA di-isopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP N,N-dimetilpiridin-4-amina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dt/td tripleto duplo/dupleto triplo (ES ionização por eletropulverização, modo +)/(ES-) positivo/negativo Et etil EtOAc acetato de etil EtOH etanol h hora(s) HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetlamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio HMBC- NMR de correlação de ligações múltiplas NMR heteronucleares HPLC cromatografia líquida de alto desempenho (fase reversa) LC cromatografia líquida LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio m multipleto (M+H)+ íon molecular protonado Me metil MeCN acetonitrila MeOH metanol MHz megahertz min minuto(s) Ms metanossufonil MS espectrometria de massa MTBE/TB éter metil terc-butílico
ME m/z razão de massa para carga NBS 1-bromopirrolidina-2,5-diona NCS 1-cloropirrolidina-2,5-diona NMP N-metilpirrolidina NMR ressonância magnética nuclear (espectroscopia) Oxona peroximonossulfato de potássio p pentapleto Pd-175 [tBuBrettPhosPd (alil)]OTf: (alil(2-di-terc- butilfosfino-2′,4′,6′- triisopropil-3,6-dimetóxi-1,1′- bifenil)paládio(II) triflato) de Johnson Matthey Pd(dba)2 bis(dibenzilidenoacetona)paládio(o) Pd2(dba)3 tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(o) Pd(dppf)C [1,1′- l2 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) PE éter de petróleo Ph fenil PMB 4-metoxibenzil prep- cromatografia líquida preparativa de alto HPLC desempenho prep-TLC cromatografia em camada fina preparativa q quarteto RP fase reversa RT temperatura ambiente s singleto sat saturado SCX troca de cátions com suporte sólido (resina) SEM 2-(trimetilsilil)etioxi metil sept setupleto t tripleto TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia em camada fina TMS trimetilsilil XantPhos (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis(difenilfosfina) XPhos 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenil Métodos Experimentais Ressonância magnética nuclear
[0358] Os espectros de NMR foram registrados em 300, 400 ou 500 MHz. Os espectros foram medidos a 298 K, salvo indicação em contrário, e foram referenciados em relação à ressonância do solvente. Os deslocamentos químicos são relatadas em partes por milhão. Os espectros foram gravados usando uma das seguintes máquinas: -um espectrômetro Bruker 400 MHz usando ICON-RMN, sob controle do programa TopSpin, -um espectrômetro Bruker Avance III a 400 MHz equipado com uma sonda de líquido BBO de 5mm, ou -um espectrômetro Bruker Avance III HD a 500 MHz, equipado com um Bruker 5 mm SmartProbeTM. LC-MS
[0359] Métodos LC-MS: usando SHIMADZU LCMS-2020, Agilent
1200 LC/G1956A MSD e Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC e Agilent 6110 MSD. Fase móvel: A: 0,025% de NH3·H2O em água (v/v); B: acetonitrila. Coluna: Kinetex EVO C18 2,1X30 mm, 5µm. Condições de HPLC de fase reversa para os métodos analíticos de
LCMS
[0360] Métodos 1a e 1b: coluna Waters Xselect CSH C18 XP (4,6 x 30 mm, 2,5 µm) a 40°C; taxa de fluxo 2,5-4,5 mL min-1 eluída com um gradiente de H2O-MeCN contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 1a) ou 10 mM de NH4HCO3 em água (Método 1b) durante 4 minutos, empregando detecção UV a 254 nm.
[0361] Método 1c: série Agilent 1290 com detector UV e detector de massa HP 6130 MSD usando a coluna Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 mm, 2,5 μm) a 35°C; taxa de fluxo de 0,6 mL/min; fase móvel A: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitrila (900:60:40); fase móvel B: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitrila (100:540:360); por 4 minutos empregando detecção UV a 215 e 238 nm. Condições de HPLC de fase reversa para os métodos analíticos de
UPLC
[0362] Métodos 2a e 2b: Waters BEH C18 (2,1 x 30 mm, 1,7 µm) a 40°C; taxa de fluxo 0,77 mL min-1 eluída com um gradiente de H2O-MeCN contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 2a) ou 10mM de NH4HCO3 em água (Método 2b) ao longo de 3 min empregando detecção UV a 254 nm. Purificação de HPLC de fase reversa
[0363] A cromatografia em coluna de fase reversa automatizada foi realizada usando: (i) um sistema Gilson GX-281 acionado por um módulo de bomba Gilson-322, unidade de detecção de fotômetro UV Gilson-156 e coletor de frações Gilson-281. Comprimento de onda de detecção: 215 nm, 220 nm e 254 nm; ou (ii) um sistema Gilson GX-215 acionado por um módulo de bomba
LC-20AP, unidade de detecção de fotômetro UV SPD-20A e coletor de frações Gilson-215. Comprimento de onda de detecção: 215 nm, 220 nm e 254 nm; ou (iii) um sistema Shimadzu CBM-20A acionado pelo módulo de bomba LC-20AP, unidade de detecção de fotômetro UV SPD-20A e coletor de frações FRC-10A. Comprimento de onda de detecção: 215 nm, 220 nm e 254 nm; ou (iv) um TELEDYNE ISCO CombiFlash Rf + 150. Comprimento de onda de detecção: 215 nm, 220 nm e 254 nm. Métodos gerais para HPLC preparativa de fase reversa
[0364] Prep-HPLC Ácida (x-y% MeCN em água): coluna Waters X- Select CSH C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL/min -1 eluindo com um gradiente de H2O-MeCN contendo 0,1% v/v de ácido fórmico por 6,5 minutos usando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 min, x% MeCN; 0,2-5,5 min, aumentado de x% MeCN para y% MeCN; 5,5-5,6 min, aumentado de y% MeCN para 95% MeCN; 5,6-6,5 min, mantido a 95% MeCN.
[0365] Prep-HPLC Ácida (x-y% MeOH em água): coluna Waters X- Select CSH C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo 28 mL min-1 eluindo com um gradiente de ácido fórmico de 10 mM-MeOH ao longo de 7,5 min usando detecção de UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-1,5 min, x% MeOH; 1,5-6,8 min, aumentado de x% MeOH para y% MeOH; 6,8-6,9 min, aumentado de y% MeOH para 95% MeOH; 6,9-7,5 min, mantido a 95% MeOH.
[0366] prep-HPLC Básica (x-y% MeCN em água): coluna Waters X-Bridge Prep C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo 28 mL min -1 eluindo com um gradiente de 10mM de NH4HCO3-MeCN durante 6,5 minutos usando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 min, x% MeCN; 0,2- 5,5 min, aumentado de x% MeCN para y% MeCN; 5,5-5,6 min, aumentado de y% MeCN para 95% MeCN; 5,6-6,5 min, mantido a 95% MeCN. Síntese de intermediários Intermediário L1: 1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina
[0367] Etapa A: (1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil
[0368] A uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (40 g, 411,87 mmol, 1 eq) em THF (400 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (18,12 g, 453,06 mmol, 1,1 eq) em H2O (400 mL) e Boc2O (107,87 g, 494,24 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (500 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE (200 mL) para produzir o composto titular (36 g,44,32% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0369] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,59 (br s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H) e 1,50 (s, 9 H).
[0370] LCMS: m/z 220,1 (M+Na)+ (ES+).
[0371] Etapa B: (5-(1-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil
[0372] Uma solução de (1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc- butil (18 g, 91,26 mmol, 1 eq) em THF (400 mL) foi arrefecida até -75°C, em seguida, n-BuLi (2,5 M, 80,31 mL, 2,2 eq) foi adicionado em gotas na mistura acima a -75°C. A mistura de reação foi agitada a -75°C durante 1 hora. Em seguida, CH3CHO (8,04 g, 182,52 mmol, 2 eq) foi adicionado na mistura acima.
A mistura resultante foi aquecida até 25 °C e agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com H2O (500 mL) a 25°C e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de Petróleo: acetato de etil, 10:1 to 0:1) para dar o composto titular (11 g, 50% de rendimento, 90% de pureza em 1H NMR) como um sólido branco.
[0373] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,83–4,81 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 1,56 (d, 3 H) e 1,47 (s, 9 H). Um próton intercambiável não observado.
[0374] LCMS: 264,1 m/z (M+Na)+ (ES+).
[0375] Etapa C: 1-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol
[0376] A uma solução de (5-(1-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil (27 g, 111,90 mmol, 1 eq) em DCM (50 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 720 mL, 25,74 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (25 g, bruto, sal de HCl) que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0377] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,51 (s, 1 H), 4,83-4,77 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H) e 1,52 (d, 3 H). Três prótons intercambiáveis não observados.
[0378] LCMS: 142,2 m/z (M+H)+ (ES+).
[0379] Etapa D: 1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol
[0380] A uma solução de 1-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol (5,0 g, 35,42 mmol, 1 eq) em MeCN (100 mL) foi adicionado nitrato de terc-butil (5,48 g, 53,13 mmol, 1,5 eq), CuBr (254 mg, 1,77 mmol, 0,05 eq) e CuBr2 (9,49 g, 42,50 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C e agitada a 60 °C durante 16 horas sob N2. A mistura foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3.H2O/MeCN) para dar o composto titular (2,0 g, 43,6% de rendimento ao longo de duas etapas, 94% de pureza em LCMS) como um óleo vermelho.
[0381] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,19 (s, 1 H), 4,92-4,84 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H) e 1,57 (d, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[0382] LCMS: m/z 205,2 (M+H)+ (ES+).
[0383] Etapa E: metanossulfonato de 1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol- 5-il)etil
[0384] A uma solução de 1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol (1,89 g, 9,22 mmol, 1 eq) e DIPEA (2,38 g, 18,43 mmol, 2,0 eq) em DCM (40 mL) foi adicionado MsCl (1,58 g, 13,83 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até 15 °C e agitada a 15 °C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto do título (2,0 g, em bruto) como um óleo marrom,
que foi usado diretamente para a próxima etapa.
[0385] Etapa F: 1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina
[0386] Uma solução de metassulfonato de 1-(3-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-il)etil (0,69 g, 2,44 mmol, 1 eq) em Me2NH (2 M, 10 mL, solução de THF) foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3.H2O/MeCN) para dar o composto do título (0,57 g, 77,2% de rendimento ao longo de duas etapas, 99% de pureza em LCMS) como um óleo marrom.
[0387] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,10 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69-3,64 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H) e 1,28 (d, 3 H).
[0388] LCMS: m/z 232,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário L2: 1-(3-bromo-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina
[0389] Etapa A: 1-isopropil-3-nitro-1-H-pirazol
[0390] A uma solução de 3-nitro-1H-pirazol (25 g, 221,09 mmol, 1 eq) em DMF (300 mL) foi adicionado NaH (10,61 g, 265,31 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,2 eq) a 0 °C sob N2. A suspensão foi agitada a 0 °C durante 0,5 horas, em seguida, 2-bromopropano (27,19 g, 221,09 mmol, 1 eq) foi adicionado em gotas à mistura de reação a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4Cl saturado aquoso (200 mL), diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 5:1) para dar o composto do título (15 g, 43,73% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0391] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 4,65–4,54 (m, 1 H) e 1,57 (d, 6 H).
[0392] Etapa B: 1-isopropil-1H-pirazol-3-amina
[0393] A uma solução de 1-isopropil-3-nitro-pirazol (15 g, 96,68 mmol, 1 eq) em MeOH (150 mL) foi adicionado Pd/C (3 g, 10% em peso de carga em carvão ativado) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob H2 (30 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etil, 30:1 a 2:1) para gerar o composto do título (11 g, 90,90% de rendimento) como um óleo marrom.
[0394] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 1 H), 5,57 (d, 1 H), 4,32–4,21 (m, 1 H), 3,60 (br s, 2 H) e 1,44 (d, 6 H).
[0395] Etapa C: (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil
[0396] A uma solução de 1-isopropil-1H-pirazol-3-amina (11 g, 87,88 mmol, 1 eq) em THF (80 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (4,22 g, 105,46 mmol, 1,2 eq) em H2O (80 mL), e, em seguida, Boc2O (23,02 g, 105,46 mmol, 1,2 eq) foi adicionado na mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H 2O (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 150 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com MTBE (200 mL) para dar o composto do título (14,8 g, 74,75% de rendimento) como um sólido branco.
[0397] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,40-4,31 (m, 1 H), 1,53 (s, 9 H) e 1,45 (d, 6 H).
[0398] LCMS: m/z 473,4 (2M+Na)+ (ES+).
[0399] Etapa D: (5-(1-hidroxietil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil
[0400] A uma solução de (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (4 g, 17,76 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 15,62 mL, 2,2 eq) em gotas a -68 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -68 °C durante 1 hora. Em seguida, uma solução de acetaldeído (15,64 g, 355,10 mmol, 20 eq) em THF (60 mL) foi adicionada à mistura de reação acima a -68 °C. A mistura de reação foi agitada a -68 ° C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com solução de NH4Cl saturado aquoso (100 mL) e extraída com acetato de etil (300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e oncentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1: 0 a 10: 1, em seguida, lavado com éter de petróleo: acetato de etil: Diclorometano, 3: 1: 1) para gerar o composto do título (2,85 g, 29,80% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0401] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,19 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,86-4,84 (m, 1 H), 4,73-4,57 (m, 1 H), 1,57 (d, 3 H), 1,47 (s, 9 H) e 1,38 (dd, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[0402] Etapa E: metanossulfato de 1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 1-isopropil-1H-pirazol-5-il)etil
[0403] A uma solução de (5-(1-hidroxietil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil (1,7 g, 6,31 mmol, 1 eq) e DIPEA (1,63g, 12,62 mmol, 2 eq) em DCM (40 mL) foi adicionado MsCl (1,08 g, 9,47 mmol, 1,5 eq) a 0 °C.
A mistura foi agitada a 15 ° C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi suprimida com água (50 mL) e extraída com diclorometano (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto do título (2,0 g, bruto) como um sólido amarelo, quefoi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0404] Etapa F: (5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil
[0405] Uma solução de metanossulfato de 1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)etil (2 g, 5,76 mmol, 1 eq) em dimetilamina (2 M, 18,75 mL, 6,51 eq, solução de THF) foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de hidróxido de amônio/MeCN) para dar o composto do título (1,2 g, 64,1% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo.
[0406] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,94 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,76-4,62 (m, 1 H), 3,75-3,69 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 1,50 (s, 9 H), 1,40 (d, 3 H) e 1,34 (dd, 6 H).
[0407] Etapa G: 5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- amina
[0408] Uma solução de 5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H- pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (1,2 g, 4,05 mmol, 1 eq) em HCl/EtOAc (4 M, 20 mL) foi agitada a 15 ° C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para dar o composto do título (1 g, bruto, sal de HCl) como um sólido amarelo.
[0409] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,62 (s, 1 H), 4,93-4,83 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 1,63 (d, 3 H), 1,46 (d, 3 H) e 1,29 (d, 3 H). Dois prótons não observados.
[0410] Etapa H: 1-(3-bromo-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina Nitrato de isopentil
[0411] A uma solução de 5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H- pirazol-3-amina (1 g, 5,09 mmol, 1 eq, sal de HCl) em MeCN (20 mL) foram adicionados CuBr (37 mg, 254,72 μmol, 0,05 eq) e CuBr2 (683 mg, 3,06 mmol, 0,6 eq). Em seguida, nitrito de isopentil (895 mg, 7,64 mmol, 1,03 mL, 1,5 eq) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO 3 (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e oncentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etil, 10: 1 a 5: 1) para gerar o composto do título (520 mg, 49,4% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo.
[0412] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,06 (s, 1 H), 4,82-4,70 (m, 1 H), 3,72-3,67 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 1,48-1,42 (m, 6 H) e 1,29 (d, 3 H). Intermediário L3: 1-(3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina
[0413] Etapa A: 1-Ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol 2,2-bipiridina Cu(OAc)2, Na2CO3 dioxano
[0414] A uma solução de ácido ciclopropilborônico (20,89 g, 243,20 mmol, 1,1 eq) em dioxano (400 mL) foram adicionados 3-nitro-1H-pirazol (25 g, 221,09 mmol, 1 eq), 2,2'-bipiridina (34,53 g, 221,09 mmol, 1 eq) e Na2CO3 (35,15 g, 331,64 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, Cu(OAc)2 (40,16 g, 221,09 mmol, 1 eq) foi adicionado na mistura acima e a mistura resultante foi aquecida até 70 °C e agitada a 70 °C durante 11,5 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, Éter de petróleo: Acetato de etil 50:1 a 5:1) para obter o composto do título (16,3 g, 48,14% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0415] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 3,74-3,68 (m, 1 H) e 1,30-1,21 (m, 4 H).
[0416] Etapa B: 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
[0417] A uma solução de 1-ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol (16 g, 104,48 mmol, 1 eq) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C (2 g, 10% em peso de carga de carvão ativado) sob N2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 12 horas sob H2 (40 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (11,8 g, 91,70% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0418] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 1 H), 5,54 (d, 1 H), 3,61 (br s, 2 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 1,02-0,99 (m, 2 H) e 0,93-0,85 (m, 2 H).
[0419] LCMS: m/z 124,2 (M+H)+ (ES+).
[0420] Etapa C: (1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil
[0421] A uma mistura de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (11,6 g, 94,19 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (4,52 g, 113,03 mmol, 1,2 eq) em H2O (100 mL). Em seguida, Boc2O (30,84 g, 141,28 mmol, 32,46 mL, 1,5 eq) foi adicionado na mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 30:1 a 0:1) para obter o composto do título (16,5 g,78,46% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0422] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,41-6,38 (m, 1 H), 3,50-3,43 (m, 1 H), 1,50 (s, 9 H), 1,03-1,01 (m, 2 H) e 0,98- 0,94 (m, 2 H).
[0423] LCMS: m/z 246,2 (M+Na)+ (ES+).
[0424] Etapa D: (1-ciclopropil-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil
[0425] A uma solução de (1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (22,6 g, 101,22 mmol, 1 eq) em THF (200 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 89,08 mL, 2,2 eq) em gotas a -75 °C. A mistura de reação foi agitada a - 75 °C durante 1 hora. Em seguida, CH3CHO (13,36 g, 303,67 mmol, 3 eq) foi adicionado na mistura. A mistura de reação foi aquecida até 25 °C e agitada a 25°C durante 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com H 2O (100 mL) a 0 °C, diluída com água (2 × 100 mL) e extraída com EtOAc (3 × 200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 1:1) para dar o composto do título (18 g, 66,52% de rendimento) como um sólido branco.
[0426] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,00 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H),
5,13-5,04 (m, 1 H), 3,48-3,42 (m, 1 H), 1,60 (d, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 1,27-1,22 (m, 2 H) e 1,02-0,97 (m, 2 H). Um próton intercambiável não observado.
[0427] Etapa E: metanossulfato de 1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)etil
[0428] A uma solução de (1-ciclopropil-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil (10 g, 37,41 mmol, 1 eq) em DCM (150 mL) foi adicionado TEA (7,57 g, 74,82 mmol, 2 eq) e MsCl (6,85 g, 59,80 mmol, 1,60 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com DCM (3 × 200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto titular (11 g, bruto) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0429] Etapa F: (1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3- il)carbamato de terc-butil
[0430] Uma mistura de metanossulfonato de 1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)etil (5,5 g, 1 eq) e dimetilamina (2 M, 40 mL, 5 eq, solução de THF) foi agitada a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (80 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 1:1) para dar o composto titular (3 g, 54,5% de rendimento ao longo de duas etapas) como um sólido amarelo.
[0431] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,84 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,99-3,94 (m, 1 H), 3,57-3,49 (m, 1 H), 2,25 (s, 6 H), 1,50 (s, 9 H), 1,33 (d, 3 H) e 1,02-0,88 (m, 4 H).
[0432] Etapa G: 1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3- amina
[0433] A uma solução de (1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H- pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (3 g, 10,19 mmol, 1 eq) em DCM (30 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 42,86 mL, 16,82 eq) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,8 g, em bruto, HCl) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0434] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,54 (s, 1 H), 4,91-4,85 (m, 1 H), 3,82-3,76 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 1,63 (d, 3 H) e 1,08-1,04 (m, 4 H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
[0435] Etapa H: 1-(3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina
[0436] Para uma solução de 1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-
pirazol-3-amina (2,8 g, 12,14 mmol, 1 eq, HCl) e CuBr2 (1,63 g, 7,28 mmol, 0,6 eq) em MeCN (50 mL) foi adicionado CuBr (87 mg, 606,75 μmol, 0,05 eq) e nitrato de terc-butil (1,88 g, 18,20 mmol, 2,16 mL, 1,5 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com solução de NaHCO3 saturado (100 mL) e extraída com acetato de etil (2 × 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 1:1) para dar o composto do título (1,5 g, 57,0% de rendimento ao longo de duas etapas, 98% de pureza em LCMS) como um óleo marrom.
[0437] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,12 (s, 1 H), 3,96-3,90 (m, 1 H), 3,63-3,59 (m, 1 H), 2,24 (s, 6 H), 1,08 (d, 3 H) e 1,07-0,98 (m, 4 H).
[0438] LCMS: m/z 260 (M+H)+ (ES+). Intermediário L4: 3-bromo-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol
[0439] Etapa A: (5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3- il)carbamate de terc-butil
[0440] A uma solução de (1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc- butil (1 g, 5,07 mmol, 1 eq, obtido de acordo com a Etapa A da síntese do Intermediário L1) em THF (20 mL) foi adicionado com n-BuLi (2,5 M, 4,4 mL, 2,2 eq) a -75 °C. A mistura foi agitada a -75 °C durante 1 hora. Em seguida, oxetan-3-ona (730 mg, 10,14 mmol, 2 eq) foi adicionado à mistura acima a -75 °C. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada durante mais 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com éter metil terc-butílico (10 mL) para dar o composto do título (0,4 g, 27,25% de rendimento, 93% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0441] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,42 (s, 1 H), 4,96 (d, 2 H), 4,86 (d, 2 H), 3,69 (s, 3 H) e 1,53 (s, 9 H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
[0442] LCMS: m/z 270,2 (M+H)+ (ES+).
[0443] Etapa B: 3-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol
[0444] A uma solução de (5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol- 3-il)carbamato de terc-butil (0,5 g, 1,86 mmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (7,7 g, 67,53 mmol, 36,37 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O em água/MeCN) para dar o composto titular (0,1 g, 31,84% de rendimento) como um sólido branco.
[0445] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,35 (s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,74 (d, 2 H), 4,68 (d, 2 H), 4,48 (s, 2 H) e 3,44 (s, 3 H).
[0446] LCMS: m/z 170,2 (M+H)+ (ES+).
[0447] Etapa C: 3-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol Nitrato de isopentil
[0448] A uma solução de 3-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3- ol (2 g, 11,82 mmol, 1 eq) em MeCN (2 mL) foi adicionado CuBr2 (1,58 g, 7,09 mmol, 0,6 eq), CuBr (84 mg, 591,08 μmol, 0,05 eq) e nitrato de terc-butil (1,83 g, 17,73 mmol, 2,11 mL, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3.H2O/MeCN) para dar o composto do título (0,8 g, 22,65% de rendimento, 78% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0449] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,46 (s, 1 H), 4,94 (d, 2 H), 4,83 (s, 2 H) e 3,82 (s, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[0450] LCMS: m/z 235,0 (M+H)+ (ES+).
[0451] Etapa D: 3-bromo-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol
[0452] A uma mistura de NaH (257 mg, 6,44 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,5 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado 3- (3-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-il) oxetan-3-ol (1 g, 4,29 mmol, 1 eq) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, Mel (730 mg, 5,15 mmol, 1,2 eq) foi adicionado à mistura acima a 0 ° C. Após a adição, a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimidaa com H 2O (10 mL), extraída com EtOAc (30 mL), lavada com solução de NH 4Cl saturado aquoso (3 × 10 mL) e salmoura (3 × 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3.H2O/MeCN) para dar o composto do título (450 mg, 41,60% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0453] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,57 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,84 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H) e 3,07 (s, 3 H).
[0454] LCMS: m/z 247,0 (M+H)+ (ES+). Intermediário L5: 3-bromo-1-isopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H- pirazol
[0455] Etapa A: (5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)carbamate de terc-butil
[0456] A uma solução de (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (14,8 g, 65,69 mmol, 1 eq, obtida de acordo com a Etapa C da síntese do intermediário L2) em THF (300 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (2,5 M, 57,81 mL, 2,2 eq) a -75 °C. A mistura de reação foi agitada a -75 °C durante 1 hora. Em seguida, oxetan-3-ona (14,20 g, 197,08 mmol, 3 eq) foi adicionado à mistura acima. A mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com adição de H2O (500 mL) a 0 °C e extraída com EtOAC (2 × 500 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, Éter de petróleo: Acetato de etil 10:1 a 1:1) para obter o composto do título (16 g, 81,9% de rendimento, 71% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0457] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,09 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,99 (d, 2 H), 4,84 (d, 2 H), 4,25–4,21 (m, 1 H), 1,50 (s, 9 H) e 1,39 (d, 6 H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0458] LCMS: m/z 298,2 (M+H)+ (ES+).
[0459] Etapa B: 3-(3-amino-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol
[0460] A uma solução de (5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1-isopropil-1H- pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (5 g, 16,82 mmol, 1 eq) em DCM (100 mL) foi adicionado TFA (23,10 g, 202,59 mmol, 12,05 eq). A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 25 °C. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. O resÍduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O/MeCN) para obter o composto do título (1,5 g, 42,51% de rendimento, 94% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0461] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,35 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 4,77-4,61 (m, 6 H), 4,14-4,04 (m, 1 H) e 1,29-1,22 (m, 6 H).
[0462] LCMS: m/z 198,2 (M+H)+ (ES+).
[0463] Etapa C: 3-(3-bromo-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol nitrito de isopentil
[0464] A uma solução de 3-(3-amino-1-isopropil-1H-pirazol-5- il)oxetan-3-ol (1,5 g, 4,82 mmol, 1 eq) em MeCN (8 mL) foi adicionado CuBr (34 mg, 240,96 μmol, 0,05 eq) e CuBr2 (646 mg, 2,89 mmol, 0,6 eq). Em seguida, nitrito de terc-butil (745 mg, 7,23 mmol, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota à mistura acima. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O/MeCN) para obter o composto do título (1 g, 58,81% de rendimento, 74% de pureza em LCMS) como um óleo marrom.
[0465] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,21 (s, 1 H), 5,01-4,87 (m, 4 H), 3,75-3,69 (m, 1 H) e 1,47 (d, 6 H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0466] LCMS: m/z 263,0 (M+H)+ (ES+).
[0467] Etapa D: 3-bromo-1-isopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H- pirazol
[0468] Uma solução de 3-(3-bromo-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)oxetan- 3-ol (0,8 g, 3,06 mmol, 1 eq) em DMF (10 mL) foi resfriada a 0 °C. Em seguida, NaH (147 mg, 3,68 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura resultante agitada a 0 °C durante 0,5 hora. MeI (652 mg, 4,60 mmol, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O/MeCN) para obter o composto do título (300 mg, 28,83% de rendimento, 81% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0469] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,67 (s, 1 H), 4,84-4,76 (m, 4 H), 4,18-4,11 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H) e 1,32 (d, 6 H). Intermediário L6: 3-bromo-1-ciclopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H- pirazol Etapa A: (1-ciclopropil-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3- il)carbamate de terc-butil
[0470] A uma solução de (1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)carbamate de terc-butil (15,5 g, 69,42 mmol, 1 eq, obtida de acordo com a Etapa C da síntese do intermediário L3) em THF (200 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (2,5 M, 61,09 mL, 2,2 eq) a -70 °C. A mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 0,5 hora. Em seguida, oxetan-3-ona (10,01 g, 138,84 mmol, 2 eq) foi adicionado gota a gota à mistura acima a -70 °C. A mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada a 25 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi suprimida pela adição de solução aquosa saturada de NH 4Cl (70 mL) a 25 °C. A mistura foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, Éter de petróleo: Acetato de etil, 30:1 a 0:1) para obter o composto do título (15,2 g, 74,14% de rendimento) como um sólido branco.
[0471] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,50 (s, 1 H), 6,33 (br s, 1 H), 4,89 (d, 2 H), 4,73 (d, 2 H), 3,54-3,30 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,03-0,98 (m, 2 H) e 0,86-0,81 (m, 2 H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0472] LCMS: m/z 318,2 (M+Na)+ (ES+).
[0473] Etapa B: 3-(3-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol
[0474] A uma mistura de (1-ciclopropil-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1H- pirazol-3-il)carbamato de terc-butil (5 g, 16,93 mmol, 1 eq) em DCM (50 mL) foi adicionado TFA (30,80 g, 270,12 mmol, 15,96 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH (30 mL) e a mistura foi ajustada com NH3.H2O (25%) para pH 9~10. A maior parte do sólido precipitou. Em seguida, a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca sob vácuo para obter o composto do título (2,7 g, 81,69% de rendimento) como um sólido branco.
[0475] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,60 (s, 1 H), 5,03 (d, 2 H), 4,88 (d, 2 H), 3,37-3,31 (m, 1 H), 1,17-1,15 (m, 2 H) e 0,92-0,88 (m, 2 H). Não foram observados três prótons intercambiáveis.
[0476] LCMS: m/z 196,1 (M+H)+ (ES+).
[0477] Etapa C: 3-(3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)oxetan-3-ol nitrito de terc-butil, CuBr2, CuBr
[0478] A uma solução de 3-(3-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-5- il)oxetan-3-ol (2,7 g, 13,83 mmol, 1 eq) em MeCN (30 mL) foi adicionado CuBr (99 mg, 691,53 μmol, 0,05 eq) e CuBr2 (1,54 g, 6,92 mmol, 0,5 eq). Em seguida, nitrito de terc-butil (2,14 g, 20,75 mmol, 2,47 mL, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota à mistura acima a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e NH3.H2O (25%, 20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,05% de NH3.H2O/CH3CN) para obter o composto do título (1,4 g, 39,07% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0479] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,26 (s, 1 H), 5,02 (d, 2 H), 4,90 (d, 2 H), 3,57-3,51 (m, 1 H), 1,27-1,25 (m, 2 H) e 1,00-0,94 (m, 2 H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0480] LCMS: m/z 259,0 (M+H)+ (ES+).
[0481] Etapa D: 3-bromo-1-ciclopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H- pirazol
[0482] A uma solução de 3-(3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5- il)oxetan-3-ol (1,2 g, 4,63 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (278 mg, 6,95 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,5 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, MeI (4,5 g, 31,70 mmol, 6,85 eq) foi adicionado à mistura acima a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C e agitada a 20 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H2O (40 mL) a 20 °C e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, Éter de petróleo: Acetato de etil 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (0,99 g, 78,26% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0483] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,73 (s, 1 H), 4,88 (d, 2 H), 4,79-4,75 (m, 2 H), 3,48-3,41 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 1,08-1,05 (m, 2 H) e 0,92- 0,87 (m, 2 H).
[0484] LCMS: m/z 275,0 (M+H)+ (ES+). Intermediário L7: 3-bromo-1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol
[0485] Etapa A: 2-metil-1-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0486] A uma mistura de 3-nitro-1H-pirazol (5 g, 44,22 mmol, 1 eq) em DMF (50 mL) foi adicionado NaH (2,12 g, 53,06 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,2 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, 2,2-dimetiloxirano (3,51 g, 48,64 mmol, 1,1 eq) foi adicionado à mistura acima a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida a 25 °C e agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (2 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,7 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0487] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (dd, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H) e 1,27 (s, 6 H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0488] LCMS: m/z 208,1 (M+Na)+ (ES+).
[0489] Etapa B: 1-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-nitro-1H-pirazol
[0490] A uma mistura de 2-metil-1-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (3,7 g, 19,98 mmol, 1 eq) em THF (60 mL) foi adicionado NaH (879 mg, 21,98 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,1 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, MeI (4,25 g, 29,97 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à mistura acima em porções a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H2O (30 mL) a 25 °C e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, Éter de petróleo: Acetato de etil 50:1 a 5:1) para obter o composto do título (1,6 g, 18,2% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo.
[0491] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 3,24 (s, 3 H) e 1,16 (s, 6 H).
[0492] Etapa C: 1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-amina
[0493] A uma solução de 1-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-nitro-1H-pirazol (1,6 g, 8,03 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g, 10% em peso de carga em carvão ativado) sob N2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 12 horas sob H2 (40 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (1,34 g, 98,59% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0494] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 (d, 1 H), 5,60 (d, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 3,24 (s, 3 H) e 1,15 (s, 6 H).
[0495] LCMS: m/z 170,2 (M+H)+ (ES+).
[0496] Etapa D: 3-bromo-1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol nitrito de terc-butil, CuBr2, CuBr
[0497] A uma mistura de 1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3- amina (1,14 g, 6,74 mmol, 1 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado nitrito de terc-butil (1,04 g, 10,10 mmol, 1,5 eq), CuBr2 (1,05 g, 4,72 mmol, 0,7 eq) e CuBr (48 mg, 336,83 μmol, 0,05 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,05% de NH3.H2O/MeCN) para obter o composto do título (0,55 g, 35,02% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0498] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (d, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 3,23 (s, 3 H) e 1,14 (s, 6 H).
[0499] LCMS: m/z 257,0 (M+Na)+ (ES+). Intermediário L8: 3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol
[0500] A uma solução de 3-iodo-1H-pirazol (10 g, 51,55 mmol, 1 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado NaHMDS (1 M, 61,86 mL, 1,2 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, uma solução de 2-iodopropano (10,52 g, 61,86 mmol, 1,2 eq) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota à mistura acima. A mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 × 80 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 50:1) para obter o composto do título (6,9 g, 56% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0501] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (d, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 4,56-4,48 (m, 1 H) e 1,50 (d, 6 H). Intermediário L9: 2-(3-iodofenil)propan-2-ol
I I O HO
[0502] A uma solução de 1-(3-iodofenil) etanona (1 g, 4,06 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado MeMgBr (3 M, 2,71 mL, 2 eq) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL) e extraída com acetato de etil (3 × 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150mm*50mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,05% hidróxido de amônia v/v), B: MeCN]; B%: 32%-62%, 11,5 minutos) para obter o composto do título (100 mg, 9,3% de rendimento) como um sólido branco.
[0503] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 1,57 (s, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário L10: 2-(4-iodofenil)propan-2-ol
[0504] A uma solução de 4-iodobenzoato de metil (1 g, 3,82 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado MeMgBr (3 M, 5,09 mL, 4 eq). Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL) e extraída com acetato de etil (3 × 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 2:1) para obter o composto do título (600 mg, 56,3% de rendimento, 94% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0505] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 1,60 (s, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0506] LCMS: m/z 261,0 (M-H)- (ES+) Intermediário L11: 6-iodo-2-metilisoindolin-1-ona
[0507] Etapa A: 6-iodoisoindolin-1-ona
[0508] A uma solução de ácido 3-iodobenzoico (1 g, 4,03 mmol, 1 eq) em H2SO4 concentrado (10 mL) foi adicionado 2-(hidroximetil)isoindolina- 1,3-diona (857 mg, 4,84 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura foi adicionada em H2O (100 mL) e filtrada. A torta de filtro foi adicionada em NH3. H2O (15 mL, 25% em peso em H2O) e MeOH (15 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo para obter o composto do título (600 mg, 57,4% de rendimento, 94,0% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0509] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,95-7,95 (m, 2H), 7,41 (d,1 H), 4,37 (s, 2H).
[0510] LCMS: m/z 259,9 (M+H)+ (ES+).
[0511] Etapa B: 6-iodo-2-metilisoindolin-1-ona
[0512] A uma solução de 6-iodoisoindolin-1-ona (500 mg, 1,93 mmol, 1 eq) em DMF (5 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (115 mg, 2,90 mmol, 60% em peso em óleo mineral, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos,
em seguida, Mel (410 mg, 2,90 mmol, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 20 °C e agitada por 3 horas. A mistura foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: MeCN]; B%: 20%- 50%, 10 min) para obter o composto do título (300 mg, 56,9% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0513] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,20 (s, 3H).
[0514] LCMS: m/z 274,0 (M+H)+ (ES+). Intermediário R1: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0515] Etapa A: 4-isotiocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
[0516] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (60 g, 346,31 mmol, 1 eq) em EtOH (900 mL) foi adicionado CS2 (79,11 g, 1,04 mol, 3 eq) e TEA (35,04 g, 346,31 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C. Em seguida, Boc2O (75,58 g, 346,31 mmol, 79,56 mL, 1 eq) e DMAP (1,27 g, 10,39 mmol, 0,03 eq) foram adicionados à mistura de reação acima. A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com PE (1,5 L) e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (45 g, 60,35% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0517] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,00 (s, 1 H), 2,96-2,87 (m, 8 H) e 2,15-2,08 (m, 4 H).
[0518] Etapa B: 1-carbamotioil-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)tioureia
[0519] A uma solução de tioureia (15,56 g, 204,35 mmol, 1 eq) em MeCN (800 mL) e H2O (80 mL) foi adicionado NaOH (8,17 g, 204,35 mmol, 1 eq). A mistura resultante foi aquecida a 40 °C e agitada durante 20 minutos. Em seguida, a mistura foi resfriada a 16 °C. 4-isotiocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (44 g, 204,35 mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura acima. A mistura foi agitada a 35 °C por 12 horas. H2O (400 mL) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi ajustada para pH 2 com HCl concentrado. A mistura foi concentrada em vácuo para remover a maior parte do MeCN e o sólido precipitou. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco para obter o composto do título (30 g, 50,37% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0520] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,09 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H), 9,25-9,23 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 2,87-2,68 (m, 8 H) e 2,04-1,98 (m, 4 H).
[0521] LCMS: m/z 292,0 (M+H)+ (ES+).
[0522] Etapa C: N'-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamotioil-carbamimidotioato de etil e N'-carbamotioil-N-(1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamimidotioato de etil
[0523] A uma solução de 1-carbamotioil-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)tioureia (30 g, 102,94 mmol, 1 eq) em DMF (300 mL) foi adicionado
TEA (10,42 g, 102,94 mmol, 1 eq) e EtI (14,61 g, 93,68 mmol, 0,91 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 x 150 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOH (100 mL) para obter uma mistura de produtos (17,8 g, 53,78% de rendimento) como um sólido branco.
[0524] LCMS: m/z 320 (M+H)+ (ES+).
[0525] Etapa D: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol
[0526] A uma solução de N'-carbamotioil-N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamimidotioato de etil e N'-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamotioilcarbamimidotioato de etil (17,80 g, 55,36 mmol, mistura, 1 eq) em EtOH (155 mL) e AcOH (15 mL) foi adicionado NH2NH2 (56,57 g, 1,66 mol, 45 mL, 30 eq). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e ajustada para pH 2 com HCl concentrado. Uma parte do sólido precipitou e a mistura foi filtrada. A torta de filtro foi coletada e triturada com MeOH (300 mL) para obter o composto do título (2,8 g, 17,25% de rendimento, 92,9% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,55 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 2,80 (t, 4 H), 2,63 (t, 4 H) e 2,00-1,92 (m, 4 H).
[0528] LCMS: m/z 273 (M+H)+ (ES+). Intermediário R2: 5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-4H-1,2,4-triazol- 3-tiol
[0529] Etapa A: 4-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-il)anilina
[0530] Uma solução de 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (10 g, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (16,67 g, 2,67 eq), Cs2CO3 (36,35 g, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2 (2,72 g, 3,72 mmol, 0,1 eq) em dioxano (100 mL) e H2O (10 mL) foi desgaseificado sob pressão reduzida. A mistura foi então aquecida a 100 °C durante 3 hours sob N2. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H2O (200 mL), e diluída com EtOAc (150 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 × 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 100:1) para obter o composto do título (8 g, 88,8% de rendimento, 78,9% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0531] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,68 (d, 2 H), 5,32-5,31 (m, 2 H), 5,08 (d, 2 H), 3,84 (s, 2 H) e 2,07 (d, 6 H).
[0532] LCMS: m/z 192,2 (M+H)+ (ES+).
[0533] Etapa B: 4-fluoro-2,6-diisopropilanilina
[0534] A uma solução de 4-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-il)anilina (8 g, 1 eq) em MeOH (150 mL) foi adicionado Pd/C (624 mg, 10% em peso de carga em carvão ativado). Em seguida, a mistura foi desgaseificada e purgada com H2 (20 psi). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob H 2 (20 psi). A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluindo apenas com éter de petróleo) para obter o composto do título (4 g, 62,78% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um óleo incolor.
[0535] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,76 (d, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,99-2,89 (m, 2 H) e 1,26 (d, 12 H).
[0536] LCMS: m/z 196,2 (M+H)+ (ES+).
[0537] Etapa C: 2-bromo-5-fluoro-1,3-diisopropilbenzeno
[0538] A uma solução de 4-fluoro-2,6-diisopropilanilina (3,7 g, 18,95 mmol, 1 eq) em MeCN (180 mL) foi adicionado CuBr (4,08 g, 1,5 eq), em seguida, nitrito de terc-butil (2,93 g, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluindo apenas com éter de petróleo) para obter o composto do título (2,02 g, 41,14% de rendimento) como um sólido branco.
[0539] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,85 (d, 2 H), 3,55-3,48 (m, 2 H) e 1,24 (d, 12 H).
[0540] Etapa D: brometo de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil) zinco (II)
[0541] Uma mistura de zinco (80 g) em HCl (1 M, 308 mL) foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo. A uma suspensão do Zn pré-tratado (55 g, 841,11 mmol, 2,98 eq) em THF (550 mL) foi adicionado TMSCl (3,06 g, 28,20 mmol, 0,1 eq) e 1,2-dibromoetano (5,30 g, 28,20 mmol, 0,1 eq) a 20 °C sob N2. Em seguida, 2- bromoacetato de terc-butil (55 g, 281,97 mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura a 50 °C sob N2. A mistura foi agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura (quantidade teórica: 0,5 M, 550 mL, em solução de THF) foi resfriada e usada na próxima etapa sem purificação adicional.
[0542] Etapa E: 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetato de terc-butil
[0543] Uma solução de 2-bromo-5-fluoro-1,3-diisopropilbenzeno (16 g, 61,74 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) foi resfriada a 0 °C. Em seguida, Pd2(dba)3 (2,83 g, 3,09 mmol, 0,05 eq), XPhos (2,94 g, 6,17 mmol, 0,1 eq) e brometo de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)zinco(II) (0,5 M, 246,95 mL, em solução de THF, 2 eq) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 100:0 a 10:1) para obter o composto do título (12 g, 59,42% de rendimento, 90% de pureza em 1H NMR) como um óleo vermelho.
[0544] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,83 (d, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,21-3,14 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H) e 1,21 (d, 12 H).
[0545] Etapa F: ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acético
[0546] A uma solução de 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetato de terc-butil (12 g, 40,76 mmol, 1 eq) em DCM (120 mL) foi adicionado TFA (184,80 g, 39,76 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 horas. A maior parte dos solventes foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (300 mL) e a mistura foi ajustada para pH 10 com de solução aquosa de NaOH 2 M. A mistura foi lavada com EtOAc (3 x 500 mL) e as fases orgânicas foram descartadas. Em seguida, a camada aquosa foi ajustada para pH 3 com solução aquosa de HCl 1 M e extraída com EtOAc (3 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título (8 g, 82,36% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0547] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,24 (br s, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,16-3,06 (m, 2 H) e 1,18 (d, 12 H).
[0548] Etapa G: cloreto de 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetil
[0549] Uma solução de ácido 2-(4-fluoro-2,6-diisopropil-fenil)acético (1 g, 4,20 mmol, 1 eq) em SOCl2 (15 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (1 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0550] Etapa H: 2-(2-(4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)acetil)hidrazinacarbotioamida
[0551] Uma mistura de hidrazinacarbotioamida (0,35 g, 3,84 mmol, 1 eq) em piridina (4,25 g, 53,77 mmol, 14 eq) foi resfriada a 0 °C, em seguida, uma solução de cloreto de 2-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)acetil (1,04 g, 4,03 mmol, 1,05 eq) em tolueno (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura acima. A mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 10:1 a 0:1) para obter o composto do título (350 mg, 26,8% de rendimento em duas etapas, 79% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0552] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (br s, 1 H), 9,29 (br s, 1 H), 7,90 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 3,66 (s, 2 H), 3,18-3,09 (m, 2 H), e 1,18 (d, 12 H).
[0553] LCMS: m/z 312,2 (M+H)+ (ES+).
[0554] Etapa I: 5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0555] Uma solução de 2-(2-(4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)acetil)hidrazinacarbotioamida (250 mg, 802,78 µmol, 1 eq) em solução aquosa de NaOH (10 mL, 1,25 M, 15,57 eq) foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi ajustada para pH 4 com solução aquosa de HCl 1N. Os sólidos foram formados e a mistura de suspensão foi filtrada. A torta de filtro foi coletada para obter o composto do título (170 mg, 72,18% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0556] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (br s, 1 H), 13,18 (s, 1 H), 6,95-6,93 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,09-3,04 (m, 2 H) e 1,12-1,10 (m, 12 H).
[0557] LCMS: m/z 294,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário R3: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)metil)- 4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0558] Etapa A: 3-cloro-1-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona
[0559] Uma suspensão de AlCl3 (225,67 g, 1,69 mol, 1 eq) em DCM (1 L) foi resfriada a -10 °C sob atmosfera de N2. Em seguida, uma mistura de 2,3-di-hidro-1H-indeno (200 g, 1,69 mol, 1 eq) e cloreto de 3-cloropropanoil (214,88 g, 1,69 mol, 1 eq) em DCM (400 mL) foi adicionada gota a gota à suspensão acima. Após a adição, a mistura foi aquecida a 27 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada lentamente a uma solução aquosa de HCl (2 N, 2,8 L) abaixo de 10 °C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L), solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 L) e salmoura (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (500 mL) para obter o composto do título (260,44 g, 73,74% de rendimento) como um sólido branco.
[0560] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1 H), 7,79-7,76 (m, 1 H), 7,34-7,32 (d, 1 H), 3,96-3,93 (t, 2 H), 3,48-3,44 (t, 2 H), 3,00-2,96 (t, 4 H), 2,18-2,11 (m, 2 H).
[0561] LCMS: m/z 209,1 (M+H)+ (ES+).
[0562] Etapa B: 2,3,6,7-tetra-hidro-s-indacen-1(5H)-ona
[0563] Para H2SO4 concentrado (1,84 kg, 18,39 mol, 98% em peso em solução aquosa, 37,25 eq) foi adicionado 3-cloro-1-(2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il)propan-1-ona (103 g, 493,57 mmol, 1 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (4,5 L) e a suspensão resultante foi filtrada. A torta de filtro foi dissolvida em EtOAc (500 mL) e lavada com solução aquosa saturada de Na 2CO3 (500 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para obter o composto do título (60 g, 69,17% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0564] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 3,08-2,96 (m, 2 H), 2,95-2,91 (m, 4 H), 2,70 (t, 2 H) e 2,15-2,05 (m, 2 H).
[0565] LCMS: m/z 173,2 (M+H)+ (ES+).
[0566] Etapa C: 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
[0567] A uma solução de 2,3,6,7-tetra-hidro-s-indacen-1(5H)-ona (15 g, 87,10 mmol, 1 eq) em MeOH (200 mL) foi adicionado com CH3SO3H (16,94 g, 176,22 mmol, 2,02 eq) e Pd(OH)2/C (3,2 g, 20% de carga em carvão ativado). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H 2 três vezes. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 12 horas sob H 2 (15 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluindo apenas com éter de petróleo) para obter o composto do título (12 g, 84,65% de rendimento) como um sólido branco.
[0568] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,14 (s, 2 H), 3,00-2,85 (m, 8 H) e 2,16-2,09 (m, 4 H).
[0569] Etapa D: 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
[0570] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (11,5 g, 72,67 mmol, 1 eq) em CCl4 (200 mL) foi adicionado I2 (922 mg, 3,63 mmol, 0,05 eq). Em seguida, uma solução de Br2 (12,19 g, 76,31 mmol, 1,05 eq) em CCl4 (50 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com DCM (3 × 200 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, eluindo apenas com éter de petróleo) para obter o composto do título (15 g, 87,04% de rendimento) como um óleo vermelho.
[0571] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,00 (s, 1 H), 3,10-2,83 (m, 8 H) e 2,11 (m, 4 H)
[0572] Etapa E: 2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetato de terc-butil
[0573] A uma solução de 4-bromo-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (20 g, 84,34 mmol, 1 eq), Pd2(dba)3 (3,86 g, 4,22 mmol, 0,05 eq) e XPhos (4,02 g, 8,43 mmol, 0,1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado brometo de (2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)zinco(II) (168,68 mmol, 500 mL, 0,5 M, in THF, 2 eq) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com acetato de etil (3 × 500 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluindo apenas com éter de petróleo) para obter o composto do título (20 g, 87,06% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0574] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (s, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 2,90-2,84 (m, 8 H), 2,11-2,04 (m, 4 H) e 1,44 (s, 9 H).
[0575] Etapa F: ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)acético
[0576] A uma solução de 2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)acetato de terc-butil (20 g, 73,43 mmol, 1 eq) em DCM (200 mL) foi adicionado TFA (308 g, 2,70 mol, 36,79 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (300 mL) e a mistura foi ajustada para pH 8~9 com uma solução aquosa de NaOH (2 N). A fase aquosa foi ajustada para pH 2~3 com uma solução aquosa de HCl (1 N). Os sólidos brancos grandes foram formados e a mistura foi filtrada. O sólido coletado foi seco para obter o composto do título (12 g, 75,57% de rendimento) como um sólido branco.
[0577] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 2,82-2,70 (m, 8 H) e 2,03-1,94 (m, 4 H).
[0578] Etapa G: cloreto de 2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)acetil
[0579] Uma solução de ácido 2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)acético (10 g, 46,24 mmol, 1 eq) em SOCl2 (82 g, 689,25 mmol, 14,91 eq) foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (10,85 g, 100,00% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0580] Etapa H: 2-(2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)acetil)hidrazinacarbotioamida
[0581] A uma mistura de hidrazinacarbotioamida (4 g, 43,89 mmol, 1 eq) em piridina (49 g, 619,47 mmol, 14,11 eq) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)acetil (10,82 g, 46,09 mmol, 1,05 eq) em tolueno (50 mL) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi aquecida a 25 °C e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etil (20 mL, V:V= 1:1) para obter o composto do título (8 g, 62,98% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0582] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,91 (d, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 2,79-2,74 (m, 8 H) e 1,98-1,96 (m, 4 H). Não foram observados quatro prótons intercambiáveis.
[0583] LCMS: m/z 290,1 (M+H)+ (ES+).
[0584] Etapa I: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol
[0585] A uma mistura de 2-(2-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)acetil)hidrazina-carbotioamida (3 g, 10,37 mmol, 1 eq) em H2O (100 mL) foi adicionado NaOH (5 g, 125,01 mmol, 12,06 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 5 horas. A mistura de reação foi ajustada para pH 3~4 com uma solução aquosa de HCl (1 N) e sólidos foram formados. A mistura foi filtrada e os sólidos foram coletados para obter o composto do título (1,2 g, 26,02% de rendimento, 61% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0586] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,30-13,07 (m, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 2,77-2,74 (m, 8 H) e 1,99-1,92 (m, 4 H).
[0587] LCMS: m/z 272,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário R4: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina Etapa A: 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno
[0588] A uma mistura de 2,3-di-hidro-1H-indeno (60 g, 507,72 mmol, 1 eq) em H2SO4 concentrado (30 mL) foi adicionada uma solução de HNO3 (50 mL, 69% em peso em solução aquosa) em H2SO4 concentrado (50 mL) gota a gota a 0 °C durante um período de 3,5 horas. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura da reação foi vertida em água gelada (600 mL) e extraída com EtOAc (2 × 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL) e salmoura (2 × 500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 100:1) para obter o composto do título (55 g, continha outro regioisômero) como um óleo incolor.
[0589] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 3,41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H) e 2,22-2,20 (m, 2 H).
[0590] Etapa B: 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0591] A uma solução de 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno (55 g, continha outro regioisômero) em MeOH (500 mL) foi adicionado Pd/C (5 g, carga de 10% em peso de carga de carvão ativado) sob N 2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 100:4) para obter o composto do título (19,82 g, 42,55% de rendimento, 96,39% de pureza em LCMS) como um óleo marrom.
[0592] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,01 (t, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 2,93 (t, 2 H), 2,75 (t, 2 H) e 2,16-2,08 (m, 2 H).
[0593] LCMS: m/z 134,2 (M+H)+ (ES+).
[0594] Etapa C: N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[0595] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (19,8 g, 148,66 mmol, 1 eq) e TEA (19,56 g, 193,26 mmol, 1,3 eq) em DCM (300 mL) foi adicionado gota a gota Ac2O (17,45 g, 170,96 mmol, 1,15 eq) a 0 °C durante 0,1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 16 °C e agitada por 1,4 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com DCM (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (25,74 g, 95,54% de rendimento, 96,69% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0596] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,02
(d, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,18 (s, 3 H) e 2,15-2,08 (m, 2 H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0597] LCMS: m/z 176,2 (M+H)+ (ES+).
[0598] Etapa D: N-(5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida
[0599] Uma mistura de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (34,6 g, 197,46 mmol, 1 eq), ácido 4-metilbenzenosulfônico (18,70 g, 108,60 mmol, 0,55 eq) e Pd(OAc)2 (2,22 g, 9,87 mmol, 0,05 eq) foi suspensa em tolueno (400 mL) e então agitada a 20 °C durante 0,5 hora sob atmosfera de ar. NBS (38,66 g, 217,20 mmol, 1,1 eq) foi adicionado à mistura acima. A mistura de reação resultante foi agitada a 20 °C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 2:1) para obter o composto do título (13,9 g, 27,17% de rendimento, 98,1% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0600] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33 (d, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 2,92-2,83 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H) e 2,10-2,02 (m, 2 H).
[0601] LCMS: m/z 254,1 (M+H)+ (ES+).
[0602] Etapa E: 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0603] Uma mistura de N-(5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)acetamida (45,68 g, 179,76 mmol, 1 eq) em EtOH (200 mL) e HCl concentrado (300 mL) foi agitada a 80 °C durante 36 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo e o sólido precipitou. A suspensão foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com água gelada (50 mL) e seca em vácuo para obter o composto do título (34,1 g, 71,81% de rendimento, 94,08% de pureza em LCMS, sal HCl) como um sólido cinza.
[0604] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,67 (br s, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 2,85 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H) e 2,04-1,96 (m, 2 H).
[0605] LCMS: m/z 212,0 (M+H)+ (ES+).
[0606] Etapa F: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0607] Uma mistura de ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico (25,11 g, 164,15 mmol, 1,2 eq), 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (34 g, 136,80 mmol, 1 eq, sal HCl) e K2CO3 (60,50 g, 437,74 mmol, 3,2 eq) em dioxano (500 mL) e H2O (100 mL) foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos antes de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (6 g, 7,35 mmol, 0,053 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 12 horas sob N 2. A mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 700 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 0:1 a 1:10) para obter o composto do título (27,4 g, 79,19% de rendimento, 95% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0608] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,77 (br s, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H) e 2,21-2,13 (m, 2 H).
[0609] LCMS: m/z 241,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário R5: 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-
4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0610] Etapa A: 4-(4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina
[0611] A uma mistura de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-amina (Intermediário R4) (28 g, 116,52 mmol, 1 eq) em MeCN (300 mL) foi adicionado nitrito de isopentil (16,38 g, 139,83 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos sob N 2. CuBr (17,05 g, 118,85 mmol, 1,02 eq) foi adicionado à mistura acima a 0 °C e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 20:1) para obter o composto do título (15 g, 37,10% de rendimento, 87,66% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0612] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,08 (t, 2 H), 3,03 (t, 2 H) e 2,20-2,10 (m, 2 H).
[0613] LCMS: m/z 304,0 (M+H)+ (ES+).
[0614] Etapa B: 2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)acetato de terc-butil
[0615] A uma mistura de 4-(4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina (15 g, 49,31 mmol, 1 eq), XPhos (2,35 g, 4,93 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3 (2,26 g, 2,47 mmol, 0,05 eq) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de brometo de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil) zinco (II) em THF (0,5 M, 296 mL, 3 eq) a 20 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 12 horas sob N2. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 20:1) para obter o composto do título (15 g, 83,26% de rendimento, 92,91% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0616] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 2,18-2,10 (m, 2 H) e 1,43 (s, 9 H).
[0617] LCMS: m/z 340,1 (M+H)+ (ES+).
[0618] Etapa C: ácido 2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)acético
[0619] A uma solução de 2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-
inden-4-il)acetato de terc-butil (16 g, 47,14 mmol, 1 eq) em DCM (100 mL) foi adicionado TFA (154 g, 1,35 mol, 28,65 eq) a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etil 20:1 a 5:1) para obter o composto do título (12 g, 87,17% de rendimento, 97,02% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0620] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,89 (br s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 2,92 (t, 2 H) e 2,19-2,10 (m, 2 H).
[0621] LCMS: m/z 284,1 (M+H)+ (ES+).
[0622] Etapa D: cloreto de 2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)acetil
[0623] A uma solução de ácido 2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)acético (4 g, 14,12 mmol, 1 eq) e DMF (51 mg, 705,91 µmol, 0,05 eq) em DCM (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (8,96 g, 70,59 mmol, 5 eq) a 0 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (4,3 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0624] Etapa E: 2-(2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)acetil) hidrazinacarbotioamida
[0625] A uma solução de aminotioureia (1,30 g, 14,25 mmol, 1 eq), piridina (40 mL) e DCM (40 mL) soi adicionado cloreto de 2-(5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetil (4,3 g, 14,25 mmol, 1 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com água (20 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi precipitado. O sólido foi coletado e triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etil (5 mL, v:v 1:1) durante 15 minutos. O sólido foi coletado e seco para obter o composto do título (1,6 g, 31,8% de rendimento ao longo de duas etapas, 90,4% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0626] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (br s, 1 H), 9,30 (br s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,87 (br s, 1 H), 7,42 (br s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,43 (s, 2 H), 2,93-2,83 (m, 4 H) e 2,06-1,98 (m, 2 H).
[0627] LCMS: m/z 357,1 (M+H)+.
[0628] Etapa F: 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0629] Uma mistura de 2-(2-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)acetil)-hidrazinacarbotioamida (1,6 g, 4,49 mmol, 1 eq) e uma solução aquosa de NaOH (35,91 g, 44,89 mmol, 5% em peso em solução aquosa, 10 eq) foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi ajustada para pH 2 com uma solução aquosa de HCl (1 M) a 0 °C. O sólido precipitou. O sólido foi coletado e seco para obter o composto do título (1,1 g, 72,41% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0630] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,22 (br s, 1 H), 13,13 (br s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,77 (s, 2 H), 2,94-2,90 (m, 2 H), 2,74-2,67 (m, 2 H) e 2,06-2,00 (m, 2 H). LCMS: m/z 339,1 (M+H)+. Intermediário R6: 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0631] Etapa A: 4-(4-isotiocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2- metoxipiridina
[0632] A uma solução de dicloreto de tiocarbonil (3,83 g, 33,29 mmol, 2 eq) e CaCO3 (3,33 g, 33,29 mmol, 2 eq) em DCM (40 mL) e H2O (20 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) (4 g, 16,65 mmol, 1 eq) em DCM (20 mL) a 16 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 16 °C durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 300 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 20:1) para obter o composto do título (5,4 g, 96,51% de rendimento, 84% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0633] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,24 (d, 1 H), 7,22-7,14 (m, 2 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,10 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H) e 2,23- 2,15 (m, 2 H).
[0634] LCMS: m/z 283,1 (M+H)+ (ES+).
[0635] Etapa B: 1-carbamotioil-3-[5-(2-metoxi-4-piridil)indan-4- il]tioureia
[0636] A uma solução agitada de tioureia (2,16 g, 28,33 mmol, 2 eq) em THF (50 mL) foi adicionado t-BuONa (2,04 g, 21,25 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas. Em seguida, a esta mistura foi adicionado 4-(4-isotiocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (4 g, 14,17 mmol, 1 eq) e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em EtOAc (200 mL) e acidificada para pH 7 com uma solução aquosa de HCl (6 N). A camada orgânica foi separa de e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter o composto do título (7 g, 99,24% de rendimento, 72% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo claro.
[0637] LCMS: m/z 359,2 (M+H)+ (ES+).
[0638] Etapa C: N'-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamotioil-carbamimidotioato de etil e N'-carbamotioil-N-(5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamimidotioato de etil
[0639] A uma solução agitada de 1-carbamotioil-3-[5-(2-metoxi-4- piridil)indan-4-il]tioureia (7 g, 14,06 mmol, 1 eq) em DMF (70 mL) foi adicionado TEA (2,85 g, 28,12 mmol, 2 eq). A suspensão resultante foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora e, em seguida, a esta mistura foi adicionado EtI (1,86 g, 11,95 mmol, 0,85 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 400 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 600 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 20:1 a 12:1) para obter o composto do título (3,4 g, mistura) como um sólido amarelo claro.
[0640] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (br s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,25 (br s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,96-2,88 (m, 4 H), 2,66 (t, 2 H), 2,06-2,01 (m, 2 H) e 1,02 (t, 3 H).
[0641] LCMS: m/z 387,1 (M+H)+ (ES+).
[0642] Etapa D: 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0643] A uma mistura de N'-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-carbamotioilcarbamimidotioato de etil e N'-carbamotioil-N-(5-(2-
metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamimidotioato de etil (3,2 g, 8,28 mmol, 1 eq) em EtOH (27 mL) e AcOH (3 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (12,69 g, 248,36 mmol, 98% em peso em solução aquosa, 30 eq). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de NH3.H2O-MeCN) para obter o composto do título (300 mg, 7,9% de rendimento durante duas etapas, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0644] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,12 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H), 2,70 (t, 2 H) e 2,04-1,97 (m, 2 H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis.
[0645] LCMS: m/z 340,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário R7: 7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[0646] Etapa A: 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[0647] A uma mistura de 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (10 g, 66,60 mmol, 1 eq) em H2SO4 concentrado (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de HNO3 (86,58 mmol, 5,65 mL, 69% em peso em solução aquosa, 1,3 eq) em H2SO4 concentrado (20 mL) a -15 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a -15 °C durante 10 minutos. A mistura foi suprimida com água (1 L) a 0 °C e extraída com EtOAc (3 × 1 L). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 20:1 a 5:1) para obter o composto do título (5,4 g, 38% de rendimento, 92,8% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0648] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (dd, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 3,67 (t, 2 H) e 2,83 (t, 2 H).
[0649] Etapa B: 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol
[0650] A uma mistura de 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (24 g, 122,98 mmol, 1 eq) em MeOH (400 mL) foi adicionado NaBH4 (9,31 g, 245,97 mmol, 2 eq) em porções. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora. A mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (22 g, bruto) como um óleo marrom.
[0651] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (dd, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 5,59-5,52 (m, 1 H), 3,64-3,59 (m, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 2,56-2,51 (m, 1 H) e 2,21-2,16 (m, 2 H).
[0652] Etapa C: 4-fluoro-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno
[0653] A uma mistura de 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (22 g, 111,58 mmol, 1 eq) em TFA (200 mL) foi adicionado Et3SiH (38,92 g, 334,75 mmol, 3 eq) em uma porção. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e então suprimida com uma solução aquosa de NaOH (1 M, 100 mL). Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (35 g, bruto) como um óleo marrom.
[0654] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (dd, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 3,57 (t, 2 H), 3,04 (t, 2 H) e 2,25-2,18 (m, 2 H).
[0655] Etapa D: 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0656] A uma mistura de 4-fluoro-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno (35 g, 193,20 mmol, 1 eq) em MeOH (200 mL) foi adicionado Pd/C (5 g, 10% em peso de carga em carvão ativado) em uma porção a 25 °C sob nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob H2 (15 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (11,5 g, 61,9% de rendimento durante três etapas) como um sólido marrom.
[0657] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,69 (t, 1 H), 6,44 (dd, 1 H), 3,45 (br s, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,75 (t, 2 H) e 2,19-2,11 (m, 2 H).
[0658] LCMS: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).
[0659] Etapa E: 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0660] A uma solução de 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (3,5 g, 23,15 mmol, 1 eq) em tolueno (40 mL) foi adicionado NBS (4,33 g, 24,31 mmol, 1,05 eq) a 25 °C em uma única porção. A mistura de reação se tornou marrom escura imediatamente e, em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa de Na2SO3 (150 mL) e extraída com EtOAc (2 × 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 20:1) para obter o composto do título (2,87 g, 53% de rendimento) como um sólido marrom.
[0661] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99 (d, 1 H), 3,81 (br s, 2 H), 2,92 (t, 2 H), 2,78 (t, 2 H) e 2,21-2,13 (m, 2 H).
[0662] Etapa F: 7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0663] A uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (5 g, 21,73 mmol, 1 eq) e ácido piridin-4-ilborônico (2,94 g, 23,91 mmol, 1,1 eq) em dioxano (80 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado K2CO3 (7,51 g, 54,33 mmol, 2,5 eq) e Pd(dppf)Cl2 (795 mg, 1,09 mmol, 0,05 eq) em uma porção sob N2. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A mistura foi suprimida com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 1:3) para obter o composto do título (4,5 g, 90% de rendimento) como um sólido marrom.
[0664] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (dd, 2 H), 7,40 (dd, 2 H),
6,72 (d, 1 H), 3,56 (br s, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 2,80 (t, 2 H) e 2,26-2,18 (m, 2 H).
[0665] LCMS: m/z 229,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário R8: 5-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0666] Etapa A: 4-(7-fluoro-4-isotiocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)piridina
[0667] Uma solução de 7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-amina (Intermediário R7) (6 g, 26,29 mmol, 1 eq) em DCM (60 mL) foi adicionada em outra solução de dicloreto de tiocarbonil (4,53 g, 39,43 mmol, 1,5 eq) e CaCO3 (4,21 g, 42,06 mmol, 1,6 eq) em DCM (120 mL) e H2O (60 mL). A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 25 °C. A mistura foi suprimida com água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (3 g, 42% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0668] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,73 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 3,14 (t, 2 H), 3,05 (t, 2 H) e 2,29-2,21 (m, 2 H).
[0669] Etapa B: 1-carbamotioil-3-[7-fluoro-5-(4-piridil)indan-4-
il]tioureia
[0670] A uma mistura de tioureia (1,69 g, 22,20 mmol, 2 eq) em THF (30 mL) foi adicionado t-BuONa (1,60 g, 16,65 mmol, 1,5 eq) em uma porção sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, a solução de 4-(7-fluoro-4-isotiocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (3 g, 11,10 mmol, 1 eq) em THF (15 mL) foi adicionada à mistura acima e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi suprimida com ácido cítrico (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (8,3 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0671] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (dd, 2 H), 7,41 (dd, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 2,99-2,77 (m, 4 H) e 2,25-2,15 (m, 2 H). Não foram observados quatro prótons intercambiáveis.
[0672] LCMS: m/z 347,1 (M+H)+ (ES+).
[0673] Etapa C: N'-(7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamotioil-carbamimidotioato de etil e N'-carbamotioil-N-(7-fluoro-5-(piridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamimidotioato de etil
[0674] A uma mistura de 1-carbamotioil-3-[7-fluoro-5-(4-piridil)indan- 4-il]tioureia (7,8 g, 13,73 mmol, 1 eq) e TEA (2,08 g, 20,60 mmol, 1,5 eq) em
DMF (80 mL) foi adicionado EtI (2,03 g, 13,05 mmol, 0,95 eq) em uma porção. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi suprimida com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 10:1 a 0:1) para obter o composto do título (2,4 g, mistura) como um sólido amarelo.
[0675] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60-8,54 (m, 2 H), 7,48- 7,36 (m, 2 H), 7,17-7,03 (m, 1 H), 3,01-2,98 (m, 4 H), 2,99-2,95 (m, 2 H), 2,20- 2,10 (m, 2 H) e 1,08-0,97 (m, 3 H). Não foram observados três prótons intercambiáveis.
[0676] LCMS: m/z 375,1 (M+H)+ (ES+).
[0677] Etapa D: 5-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0678] A uma mistura de N'-carbamotioil-N-(7-fluoro-5-(piridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamimidotioato de etil e N'-(7-fluoro-5-(piridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamotioilcarbamimidotioato de etil (0,9 g, 865,16 µmol, 1 eq) em EtOH (10 mL) e AcOH (1 mL) a 25 °C foi adicionado NH2NH2.H2O (1,33 g, 25,95 mmol, 98% em peso em solução aquosa, 30 eq) em uma porção sob N2. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 1 hora. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia flash de fase reversa (0,1% NH3.H2O-MeCN) para obter o composto do título (150 mg, 11,7% de rendimento ao longo de três etapas) como um sólido amarelo.
[0679] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (d, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 2,96 (t, 2 H), 2,76 (t, 2 H) e 2,09-2,06 (m, 2 H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis.
[0680] LCMS: m/z 328,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário R9: 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
F H2N
N Etapa A: 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina
[0681] A uma mistura de 2-bromo-4-fluoroanilina (39 g, 205,25 mmol, 1 eq) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (36,21 g, 215,51 mmol, 1,05 eq) e K2CO3 (70,92 g, 513,12 mmol, 2,5 eq) em dioxano (200 mL) e H2O (40 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (7,51 g, 10,26 mmol, 0,05 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 5 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H 2O (600 mL) e extraída com EtOAc (2 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 600), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 100:1) para obter o composto do título (27 g, 89% de pureza em LCMS, 77,44% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0682] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,81-6,76 (m, 2 H), 6,66-6,62 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H) e 1,25 (s, 3 H).
[0683] LCMS: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).
[0684] Etapa B: 4-fluoro-2-isopropilanilina
[0685] A uma solução de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina (21 g, 138,91 mmol, 1 eq) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (2,1 g, 10% em peso de carga de carvão ativado) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (20 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0686] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,86 (dd, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,63-6,61 (m, 1 H), 3,50 (br s, 2 H), 2,95-2,84 (m, 1 H) e 1,25 (d, 6 H).
[0687] LCMS: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+).
[0688] Etapa C: 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina
[0689] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropilanilina (20 g, 130,55 mmol, 1 eq) em tolueno (250 mL) foi adicionado NBS (23,24 g, 130,55 mmol, 1 eq) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 400 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluindo apenas com éter de petróleo) para obter o composto do título (30 g, 93,0% de rendimento) como um óleo marrom escuro.
[0690] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99 (dd, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 3,91 (br s, 2 H), 2,88-2,71 (m, 1 H) e 1,17 (d, 6 H).
[0691] LCMS: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+).
[0692] Etapa D: 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
[0693] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (21 g, 90,48 mmol, 1 eq) em dioxano (450 mL) e H2O (90 mL) foi adicionado 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (22,26 g, 108,58 mmol, 1,2 eq) e Na2CO3 (23,98 g, 226,20 mmol, 2,5 eq). Em seguida, a mistura de reação foi purgada com N2 três vezes. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (5,10 g, 6,97 mmol, 0,077 eq) foi adicionado à mistura acima sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H2O (800 mL) e extraída com EtOAc (2 × 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 800 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 50:1 a 1:1) e depois triturado com hexano (40 mL) para obter o composto do título (17 g, 81,59%) como um sólido cinza.
[0694] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,70 (d, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,41-7,38 (m, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,97-2,88 (m, 1 H) e 1,30 (d, 6 H).
[0695] LCMS: m/z 231,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário R10: 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0696] Etapa A: 3-(5-fluoro-3-isopropil-2-isotiocianatofenil)piridina
[0697] Uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (Intermediário R9) (1 g, 4,34 mmol, 1 eq) em EtOH (10 mL) foi tratada com CS2 (1,32 g, 17,37 mmol, 4 eq) seguida por TEA (439 mg, 4,34 mmol, 1 eq). Após agitação a 20 °C durante 1 hora, Boc2O (947 mg, 4,34 mmol, 1 eq) e DMAP (15 mg, 130,28 µmol, 0,03 eq) foram adicionados à mistura de reação a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 15 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de EtOAc (10 mL) e H2O (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 20:1 a 10:1) para obter o composto do título (0,35 g, 29,59% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0698] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,69 (d, 2 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 3,37-3,27 (m, 1 H) e 1,31 (d, 6 H).
[0699] LCMS: m/z 273,3 (M+H)+ (ES+).
[0700] Etapa B: 1-carbamotioil-3-[4-fluoro-2-isopropil-6-(3- piridil)fenil]tioureia
[0701] Uma solução de tioureia (380 mg, 4,99 mmol, 2 eq) e t- BuONa (359 mg, 3,75 mmol, 1,5 eq) em THF (5 mL) foi agitada a 20 °C durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionada 3-(5-fluoro-3-isopropil-2- isotiocianatofenil)piridina (0,68 g, 2,50 mmol, 1 eq). A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de H2O (15 mL), e depois ajustada para pH 6 com ácido cítrico e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 2,5:1 a 1,2:1) para obter o composto do título (0,9 g, 96,20% de rendimento, 93% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0702] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,19 (s, 2 H), 10,74 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 3,09-2,97 (m, 1 H) e 1,17 (d, 6 H).
[0703] LCMS: m/z 349,1 (M+H)+ (ES+).
[0704] Etapa C: N'-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamotioil-carbamimidotioato de etil e N'-carbamotioil-N-(4-fluoro-2- isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamimidotioato de etil
[0705] A uma solução de 1-carbamotioil-3-[4-fluoro-2-isopropil-6-(3- piridil)fenil]tioureia (900 mg, 2,58 mmol, 1 eq) e TEA (522 mg, 5,17 mmol, 2 eq)
em DMF (8 mL) foi adicionado EtI (281 mg, 1,81 mmol, 0,7 eq). Em seguida, a solução foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi suprimida com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 7:1 a 5:1) para obter o composto do título (1 g, mistura) como um óleo amarelo.
[0706] LCMS: m/z 377,2 (M+H)+ (ES+).
[0707] Etapa D: 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol
[0708] A uma solução de N'-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)carbamotioil-carbamimidotioato de etil e N'-carbamotioil-N-(4-fluoro-2- isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)carbamimidotioato de etil (1,1 g, mistura, 1 eq) em EtOH (5 mL) e AcOH (0,5 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (2,34 g, 46,74 mmol, 98% em peso em solução aquosa, 40 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 0,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de NH 3.H2O-MeCN) para obter o composto do título (70 mg, 10,7% de rendimento ao longo de duas etapas) como um sólido amarelo.
[0709] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (d, 1 H), 8,49 (dd, 1 H), 8,48 (br s, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 3,25-3,17 (m, 1 H) e 1,15 (d, 6 H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis.
[0710] LCMS: m/z 330,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário R11: 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)anilina
[0711] A uma mistura de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropil-anilina (Intermediário R9, Etapa C) (23,5 g, 101,25 mmol, 1 eq) e ácido piridin-4- ilborônico (13,07 g, 106,32 mmol, 1,05 eq) em dioxano (250 mL) e H2O (50 mL) foram adicionados K2CO3 (34,98 g, 253,13 mmol, 2,5 eq) e Pd(dppf)Cl2 (7,41 g, 10,13 mmol, 0,1 eq) em uma porção sob N2. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 50:1 a 1:2 e depois acetato de etil: etanol 10:1, 0,1% NH3.H2O) para obter o composto do título (20,43 g, 87,6% de rendimento) como um sólido marrom.
[0712] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 3,63 (br s, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 1,29 (d, 6H).
[0713] LCMS: m/z 231,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário R12: 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)benzil)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol
F N N HS N H N
[0714] Etapa A: 4-(2-bromo-5-fluoro-3-isopropilfenil)piridina
[0715] A uma mistura de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)anilina (Intermediário R11) (19,3 g, 83,81 mmol, 1 eq) em MeCN (200 mL) foi adicionado gota a gota nitrito de isopentil (11,78 g, 100,57 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. Finalmente, CuBr (18,03 g, 125,72 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à mistura e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada durante 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 20:1 a 1:1) para obter o composto do título (3,3 g, 13,3% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido marrom.
[0716] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,74-8,71 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 1,27 (d, 6H).
[0717] LCMS: m/z 294,0 (M+H)+ (ES+).
[0718] Etapa B: 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenil)acetato de terc-butil
[0719] A uma mistura de 4-(2-bromo-5-fluoro-3-isopropil-fenil)piridina (2,8 g, 9,52 mmol, 1 eq) e XPhos (453 mg, 951,86 µmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3 (435 mg, 475,93 µmol, 0,05 eq) em THF (10 mL) foi adicionado brometo de (2- (terc-butoxi)-2-oxoetil) zinco (II) (Intermediário R2, Etapa D) (0,78 M, 36,61 mL, 3 eq) a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 70 °C por 2 horas sob N 2. A mistura foi suprimida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (3,39 g, rendimento ao longo de duas etapas 87,5%, 81% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0720] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71-8,60 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,07-3,01 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,18 (d, 6H).
[0721] LCMS: m/z 330,2 (M+H)+ (ES+).
[0722] Etapa C: ácido 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenil)acético
[0723] A uma mistura de 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenil)acetato de terc-butil (4 g, 9,84 mmol, 1 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (30,80 g, 270,12 mmol, 27,46 eq) em uma porção a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e agitado a 25 °C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo para obter o composto do título (2,6 g, 96,7% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0724] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,30 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,08-3,05 (m, 1H), 1,23 (d, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0725] LCMS: m/z 273,9 (M+H)+ (ES+).
[0726] Etapa D: cloreto de 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenil)acetil
[0727] Uma mistura de ácido 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenil)acético (1 g, 3,66 mmol, 1 eq) em SOCl2 (10 mL) foi aquecida a 50 °C e agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (1,07 g, bruto) como um sólido marrom, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0728] Etapa E: 2-(2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenil)acetil)hidrazina-carbotioamida
[0729] A uma solução de hidrazinacarbotioamida (0,318 g, 3,49 mmol, 1 eq) em piridina (10 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2-(4- fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenil)acetil (1,07 g, 3,66 mmol, 1,05 eq) em tolueno (10 mL) gota a gota a 0 °C. Após a adição, a mistura foi aquecida a 25 °C e agitada durante 12 horas sob N2. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (água (0,1% TFA v/v)-MeCN) para obter o composto do título (850 mg, rendimento ao longo de duas etapas: 66,9% de rendimento, 75,88% de pureza em LCMS) como um sólido marrom.
[0730] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 8,76 (d, 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,28 (dd,
1H), 6,68-6,96 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,16-3,13 (m, 1H) e 1,18 (dd, 6H).
[0731] LCMS: m/z 347,1 (M+H)+ (ES+).
[0732] Etapa F: 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)benzil)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol
[0733] A uma mistura de 2-(2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenil)acetil)hidrazina-carbotioamida (850 mg, 1,86 mmol, 1 eq) em H2O (30 mL) foi adicionado NaOH (894 mg, 22,34 mmol, 12 eq) em uma porção. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 3 horas. A mistura foi resfriada a 20 °C e ajustada para pH=6 com solução aquosa de HCl 1 N. Em seguida, a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo para obter o composto do título (400 mg, 50,37% de rendimento, 77,0% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0734] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1H), 13,07 (br s, 1H), 8,62 (d, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 6,95 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,97-2,93 (m, 1H) e 1,12 (d, 6H).
[0735] LCMS: m/z 329,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário R13: cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0736] A uma solução de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)benzil)-
4H-1,2,4-triazol-3-tiol (100 mg, 304,50 µmol, 1 eq) em AcOH (3 mL) e H2O (0,6 mL) foi adicionado NCS (122 mg, 913,50 µmol, 3 eq) em uma porção a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (0,12 g, bruto) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Intermediário R14: 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
[0737] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (Intermediário R9, Etapa C) (12 g, 51,70 mmol, 1 eq) em dioxano (240 mL) e H2O (48 mL) foi adicionado ácido (2-metoxi-piridin-4-il)borônico (9,5 g, 62,04 mmol, 1,2 eq) e Na2CO3 (13,7 g, 129,26 mmol, 2,5 eq). Em seguida, a mistura de reação foi purgada com N2 três vezes. Em seguida, à mistura foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (3,78 g, 5,17 mmol, 0,1 eq) sob N2. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com H2O (800 mL) e extraída com EtOAc (2 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 800 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 70:1 a 10:1) e depois triturado com hexano (100 mL) para obter o composto do título (10,05 g, 71,7% de rendimento, 96,0% pureza em LCMS).
[0738] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,66 (br s, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 1,29 (dd, 6H).
[0739] LCMS: m/z 261,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário R15: 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
F N N HS N
H N OMe
[0740] Etapa A: 4-(2-bromo-5-fluoro-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina
[0741] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)anilina (Intermediário R14) (2,02 g, 7,76 mmol, 1 eq), CuBr (1,32 g, 9,31 mmol, 1,2 eq) e CuBr2 (9 mg, 38,8 mol, 0,005 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado nitrito de isopentil (1,17 g, 10,1 mmol, 1,3 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 40 minutos. A mistura de reação foi vertida em H2O (40 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 70:1) para obter o composto do título (1,7 g, 68,3% de rendimento) como um óleo vermelho.
[0742] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).
[0743] LCMS: m/z 324,1 (M+H)+ (ES+).
[0744] Etapa B: 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)acetato de terc-butil
[0745] A uma solução de 4-(2-bromo-5-fluoro-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina (2,8 g, 8,64 mmol, 1 eq), Pd2(dba)3 (411 mg, 0,052 eq) e XPhos (412 mg, 0,1 eq) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de brometo de (2- (terc-butoxi)-2-oxoetil)zinco(II) (Intermediário R2, Etapa D) em THF (0,5 M, 69 mL, 4 eq) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 14 horas. A mistura foi vertida em H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 300 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 70:1) para obter o composto do título (2,8 g, 90,2% de rendimento ao longo de duas etapas) como um óleo amarelo.
[0746] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,13-3,03 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (d, 6H).
[0747] LCMS: m/z 360,3 (M+H)+ (ES+).
[0748] Etapa C: ácido 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)acético
[0749] A uma solução de 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)acetato de terc-butil (2,6 g, 7,23 mmol, 1 eq) em DCM (17 mL) foi adicionado TFA (26,69 g, 233,96 mmol, 32,36 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C por 2 horas. A solução de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (água (0,1% TFA v/v)-MeCN) para obter o composto do título (2 g, 91,15% de rendimento) como um sólido branco.
[0750] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,93-6,89 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 1,18 (d, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0751] LCMS: m/z 304,3 (M+H)+ (ES+).
[0752] Etapa D: cloreto de 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)acetil
[0753] Uma solução de ácido 2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)acético (5 g, 16,48 mmol, 1 eq) em SOCl2 (82 g, 689,25 mmol, 41,81 eq) foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título como um sólido amarelo (5,3 g, bruto), que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0754] Etapa E: 2-(2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)acetil)hidrazina-carbotioamida
[0755] A uma solução de hidrazinacarbotioamida (1,43 g, 15,69 mmol, 1 eq) em piridina (25 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2-(4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)acetil (5,3 g, 16,47 mmol, 1,05 eq) em tolueno (25 mL) gota a gota a 0 °C. Após a adição, a mistura foi aquecida a 25 °C e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (água (0,1% TFA v/v)-MeCN) para obter o composto do título (3,1 g, rendimento ao longo de duas etapas: 49,9%, 73,0% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0756] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,15- 3,05 (m, 1H), 1,14 (d, 6H).
[0757] LCMS: m/z 377,1 (M+H)+ (ES+).
[0758] Etapa F: 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)benzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0759] A uma solução de 2-(2-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)acetil)-hidrazinacarbotioamida (2,6 g, 5,30 mmol, 1 eq, sal TFA) em H2O (70 mL) foi adicionado NaOH (2,60 g, 65,00 mmol, 12,26 eq). A mistura foi agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL),
ajustada para pH= 6~7 com solução aquosa de HCl 1 N e extraída com EtOAc (3 × 50 mL). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex luna C18, 250mm*50mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 25%-55%, 25 min) para obter o composto do título (1,4 g, 73,7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[0760] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (br s, 1H), 13,07 (br s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,96-2,93 (m, 1H), 1,11 (d, 6H). LCMS: m/z 359,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário R16: cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0761] A uma solução de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R15) (200 mg, 557,99 µmol, 1 eq) em H2O (1 mL) e AcOH (4 mL) foi adicionado NCS (223 mg, 1,67 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A solução de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com H2O (20 mL). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (120 mg, bruto) como um óleo amarelo. Intermediário R17: cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0762] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R3) (100 mg, 368,49 µmol, 1 eq) em AcOH (5 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado NCS (148 mg, 1,11 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com H2O (3 x 5 mL) e salmoura (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter o composto do título (100 mg, bruto) como um óleo amarelo. Intermediário R18: cloreto de 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0763] NCS (189 mg, 1,42 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução de 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- tiol (Intermediário R5) (160 mg, 472,78 µmol, 1 eq) em AcOH (5 mL) e H2O (1 mL) a 20 °C. Em seguida, a mistura foi agitada durante 12 horas a 20 °C. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (190 mg, bruto) como um óleo amarelo. Intermediário R19: cloreto de 5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-4H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0764] A uma mistura de 5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol (Intermediário R2) (200 mg, 681,66 µmol, 1 eq) em AcOH (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NCS (91 mg, 30,34 mmol, 44,51 eq) em uma porção. A mistura de reação foi então agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (0,25 g, bruto) como um óleo amarelo. Intermediário A1: 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol
[0765] Etapa A: 3-bromo-5-(feniltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol
[0766] Benzenotiol (0,32 mL, 3,08 mmol), DBU (0,84 mL, 5,60 mmol) e DMF (10 mL) foram agitados durante 10 min antes da adição de 3,5-dibromo- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol (1,00 g, 2,80 mmol). A reação foi agitada em RT durante 5 h, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com HCl 1 M aquoso (50 mL), água (50 mL) e NaOH 2 M aquoso (50 mL). O extrato orgânico foi seco (separador de fases) e concentrado in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,1 g, 92% de rendimento) como um óleo incolor transparente.
[0767] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 0,86 - 0,81 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
[0768] Etapa B: 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol
[0769] A uma solução resfriada em gelo de 3-bromo-5-(feniltio)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol (1,0 g, 2,59 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado m-CPBA (447 mg, 2,59 mmol) e a reação foi agitada durante 15 min a 0 °C e deixada aquecer em RT. Duas porções adicionais de m-CPBA (0,67 g, 3,88 mmol) foram adicionadas a 0 °C após 1 h e 5 h. A mistura de reação foi então agitada em RT durante a noite e suprimida com uma solução de sulfito de sódio. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 mL) e os orgânicos lavados com NaHCO3 aquoso saturado, secos (separador de fases) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (1,09 g, 96% de rendimento) como um óleo incolor transparente.
[0770] LCMS: sem ionização
[0771] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 0,82 - 0,74 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). Intermediário A2: 1-(4-((3-bromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)sulfonil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
[0772] Etapa A: 4-((dimetilamino)metil)benzenosulfinato de lítio
[0773] nBuLi (2,5 M em hexanos, 2,15 mL, 5,37 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(4-bromofenil)-N,N-dimetilmetanamina (1,0 g, 4,67 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C e a reação foi agitada durante 15 min. SO2 foi borbulhado através da solução durante 5 min, em seguida, a reação foi aquecida em RT. Após 2 h, a reação foi concentrada até quase a secura, em seguida, triturada com MTBE (40 mL) e o sólido foi filtrado para gerar o composto do título (0,8 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0774] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).
[0775] Etapa B: 1-(4-((3-bromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
[0776] Uma mistura de 3,5-dibromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-
triazol (CAS 372162-76-0) (579 mg, 1,67 mmol) e 4- ((dimetilamino)metil)benzenosulfinato de lítio (750 mg, 2,74 mmol) em DMF (3,5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura/água (3:1, 70 mL). A fase aquosa foi extraída com MTBE (70 ml) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO 4), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (18,4 g) em DCM. A coluna foi lavada com MeOH/DCM (1:1, 60 ml) e o produto foi eluído com 0,7 M amônia em MeOH (100 ml). O solvente foi evaporado in vacuo para gerar o composto do título (275 mg, 34% de rendimento) como um óleo turvo.
[0777] LCMS m/z 465,2, 467,2 (M+H)+ (ES+).
[0778] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,16 (s, 6H). Intermediário A3: 1-(3-((3-bromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)sulfonil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
[0779] Etapa A: 3-((dimetilamino)metil)benzenosulfinato de lítio
[0780] Preparado de acordo com o procedimento geral de 4- ((dimetilamino)metil)-benzenisulfinati de lítio (Intermediário A2, Etapa A) de 1- (3-bromofenil)-N,N-dimetilmetanamina para gerar o composto do título (2,56 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0781] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 2,20 (s, 6H).
[0782] Etapa B: 1-(3-((3-bromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina
[0783] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(4-((3- bromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)fenil)-N,N- dimetilmetanamina (Intermediário A2, Etapa B) de 3,5-dibromo-1-(4- metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol e 3-((dimetilamino)metil)benzenosulfinato de lítio para gerar o composto do título (150 mg, 20% de rendimento) como um óleo incolor.
[0784] LCMS m/z 465,0, 467,0 (M+H)+ (ES+).
[0785] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,13 (s, 6H). Intermediário A4: 5-bromo-3-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol
[0786] Etapa A: 3-bromo-1-(4-metoxibenzil)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4- triazol
[0787] Uma mistura de 3,5-dibromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4- triazol (2,00 g, 5,76 mmol) e benzenosulfinato de sódio (1,42 g, 8,65 mmol) em
DMF (30 mL) foi aquecida a 100 °C durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água/salmoura (1:1, 80 mL). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 220 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,17 g, 44% de rendimento) como um sólido branco.
[0788] LCSM m/z 407,9, 409,9 (M+H)+ (ES+).
[0789] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 - 7,96 (m, 2H), 7,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
[0790] Etapa B: 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol
[0791] 3-Bromo-1-(4-metoxibenzil)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol (1,18 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL, 64,9 mmol) e aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (983 mg, 99% de rendimento) como um óleo verde espesso.
[0792] LCMS m/z 289,8 (M+H)+ (ES+).
[0793] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 - 7,96 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0794] Etapa C: 5-bromo-3-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol
[0795] SEM-Cl (0,684 mL, 3,85 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol (0,983 g, 3,41 mmol), K2CO3 (990 mg, 7,16 mmol), e MeCN (10 mL) a 0 °C. A reação foi aquecida em RT e agitada durante a noite, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (462 mg, 29% de rendimento) como um óleo amarelo transparente.
[0796] 1H NMR (DMSO-d6) 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,10 (s, 9H).
[0797] Regioseletividade foi confirmada por HMBC-NMR.
[0798] Observação: 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A1) (440 mg, 28% de rendimento) também foi isolado desta reação. Intermediário A5: 2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietiletanamina
[0799] Etapa A: 2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)tio)etanol
[0800] A uma solução agitada de 2-mercaptoetanol (0,393 mL, 5,60 mmol) em DMF (15 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 246 mg, 6,16 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min, em seguida, uma solução de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol (2,00 g, 5,60 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada em RT durante 3 h e depois vertida em água (25 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 25 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-40% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,40 g, 61% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0801] LCMS m/z 354,1 e 356,1 (M+H)+ (ES+).
[0802] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,37 (s, 2H), 5,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
[0803] Etapa B: 2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)sulfonil)etanol
[0804] A uma solução agitada de 2-((3-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio)etanol (1,40 g, 3,95 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C foi adicionado m-CPBA (2,77 g, 12,4 mmol) em 5 porções ao longo de 2 dias. A reação foi agitada em RT entre as adições e monitorada por LCMS. A reação foi suprimida com solução aquosa de sulfito de sódio. O produto foi extraído com DCM (3 x 30 mL) e os orgânicos combinados lavados com NaHCO3 aquoso saturado, secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (1,21 g, 77% de rendimento) como um óleo incolor.
[0805] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,73 (s, 2H), 5,03 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 4H), 3,67 - 3,64 (m, 2H), 0,88 - 0,85 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
[0806] Etapa C: 2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietiletanamina
[0807] A uma solução agitada de 2-((3-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)etanol (400 mg, 1,04 mmol) e DIPEA (253 µL, 1,45 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C foi adicionado MsCl (97 µL, 1,24 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e depois em RT durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre DCM (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). Os compostos orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (4 mL) e Et2NH (541 µL, 5,18 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT durante 2 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado em uma coluna de SCX (5 g). A coluna foi lavada com MeOH (50 ml) e depois o produto foi eluído com 0,7 M amônia em MeOH (50 ml). O solvente foi evaporado in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (243 mg, 53% de rendimento) como um óleo incolor transparente.
[0808] LCMS m/z 441,0 e 443,3 (M+H)+ (ES+).
[0809] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,75 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,32 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,91 - 0,84 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,1 Hz, 6H), -0,03 (s, 9H). Intermediário A6: 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)propan-1-ol
[0810] Etapa A: 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)tio)propan-1-ol
[0811] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-((3- bromo-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio)etanol (Intermediário A5, Etapa A) de 3-mercaptopropan-1-ol e 3,5-dibromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol para gerar o composto do título (2,54 g, 81% de rendimento) como um líquido incolor.
[0812] 1H NMR (CDCl3) δ 5,34 (s, 2H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,89 (br s, 1H), 2,00 - 1,95 (m, 2H), 0,94 - 0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
[0813] Etapa B: 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)sulfonil)propan-1-ol
[0814] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-((3- bromo-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)etanol (Intermediário A5, Etapa B) de 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)tio)-propan-1-ol para gerar o composto do título (2,51 g, 87% de rendimento) como um óleo incolor.
[0815] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,75 (s, 2H), 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 4H), 3,47 (app q, J = 5,9 Hz, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 0,88 - 0,85 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Intermediário A7: 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietilpropan-1-amina
[0816] A uma solução agitada de 3-((3-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)propan-1-ol (Intermediário A6) (1,0 g, 2,50 mmol) e DIPEA (0,611 mL, 3,50 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C foi adicionado MsCl (0,204 mL, 2,62 mmol) gota a gota e a reação foi agitada durante 1 h. KI (41 mg, 0,250 mmol) e dietilamina (2,61 mL, 25,0 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 40 °C durante 2 h, depois aquecida a 50 °C durante 2 h e depois a 60 °C durante 16 h antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo foi assimilado em EtOAc (40 mL), lavado com água (50 mL), seco (separador de fases) e concentrado in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para obter o composto do título (609 mg, 54% de rendimento) como um óleo amarelo/laranja.
[0817] 1H NMR (CDCl3) δ 5,79 (s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 2H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 6H), 2,04 (br s, 2H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,96 - 0,92 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário A8: 3-bromo-N-(2-(dietilamino)etil)-N-metil-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida
SEM H O O N N
SEM N SOCl2 S N N + N Br
N Br N Br N N
[0818] nBuLi (2,5 M em hexanos, 0,715 mL, 1,79 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3,5-dibromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (0,58 g, 1,62 mmol) em THF (12 mL) a - 78 °C e a reação foi agitada durante 15 min. SO 2Cl2 (0,145 mL, 1,79 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada a -78 °C durante 1 h. N1,N1- Dietil-N2-metiletano-1,2-diamina (0,289 mL, 1,79 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer em RT ao longo de 1,5 h. Duas porções de N1,N1- dietil-N2-metiletano-1,2-diamina (0,289 mL, 1,79 mmol) foram adicionadas com um intervalo de 30 min e a reação foi agitada durante 30 min, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (100 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-5% MeOH/DCM) seguido por coluna SCX, eluindo com DCM/MeOH (40 mL), em seguida, NH3 0,7 N em MeOH (40 mL). A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (170 mg, 22% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0819] LCMS m/z 470,1, 472,1 (M+H)+ (ES+).
[0820] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,70 (s, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,58 (br s, 2H), 2,46 (br s, 4H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,88 - 0,83 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Um CH2 obscurecido pelo solvente. Intermediário A9: 3-bromo-N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida
SEM NH2 O O N N
SEM
S N N SOCl2 N Br + NH Br N N Br N
[0821] nBuLi (2,5 M em hexanos, 1,23 mL, 3,08 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol (1,00 g, 2,80 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C e a reação foi agitada durante 15 min. SO2Cl2 (0,250 mL, 3,08 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e a solução foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Uma solução de N1,N1-dietiletano-1,2-diamina (0,787 mL, 5,60 mmol) em Et3N (1,17 mL, 8,40 mmol) foi adicionada e aquecida em RT durante 1,5 h. A reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (75 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO 4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi passado através de SCX (15 g), eluindo com DCM/MeOH (1:1, 50 mL), depois com NH3 0,7 N em MeOH (50 mL). A fase amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,404 g, 28% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0822] LCMS m/z 456,0, 458,0 (M+H)+ (ES+). Intermediário A10: (S)-2-(1-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol
[0823] Etapa A: 3-metil pirrolidina-1,3-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil
[0824] MeI (7,81 mL, 125 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina-3-carboxílico (9,0 g, 41,8 mmol) e K2CO3 (17,3 g, 125 mmol) em DMF (100 mL). A reação foi agitada em RT durante 20 h, em seguida, particionada entre EtOAc (100 mL) e salmoura (100 mL) e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (9,56 g, 98%) como um óleo laranja.
[0825] 1H NMR (CDCl3) δ 3,70 (s, 3H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 3,40 - 3,27 (m, 1H), 3,03 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
[0826] Etapa B: 3-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butil
[0827] MeMgBr (3 M em Et2O) (41,0 mL, 123 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-metil pirrolidina-1,3-dicarboxilato de (S)-1-terc- butil (9,4 g, 41,0 mmol) em THF (100 mL) a 0 °C e a reação foi agitada em RT durante 1 h. A reação foi suprimida com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo para gerar o composto do título (8,6 g, 87%) como um sólido amarelo pálido.
[0828] 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,31 – 4,30 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,16 - 3,00 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,80 - 1,61 (m, 2H), 1,39 (d, J = 1,9 Hz, 9H), 1,07 (s, 6H).
[0829] Etapa C: (S)-2-(pirrolidin-3-il)propan-2-ol
[0830] Uma solução de 3-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butil (3 g, 13,08 mmol) em DCM (20 mL) e TFA (15 mL) foi agitada em RT durante 3 h. Os voláteis foram removidos in vacuo e o produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (15 g) em MeOH/DCM. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH. A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (1 g, 58%) como um óleo laranja espesso.
[0831] 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 - 2,65 (m, 3H), 2,60 (dd, J = 10,7, 8,0 Hz, 1H), 1,95 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,05 (s, 6H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis.
[0832] Etapa D: (S)-2-(1-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-
1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol
[0833] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-bromo- N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- sulfonamida (Intermediário A9) de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol e (S)-2-(pirrolidin-3-il)propan-2-ol para gerar o composto do título (1,20 g, 30%) como um óleo laranja espesso.
[0834] 1H NMR (CDCl3) δ 5,73 (s, 2H), 3,78 - 3,62 (m, 4H), 3,55 - 3,44 (m, 2H), 2,40 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,24 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,01 - 0,90 (m, 2H), -0,00 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário A11: 1-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-a-amina
[0835] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-bromo- N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- sulfonamida (Intermediário A9) de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol e N,N-dimetilpiperidin-4-amina para gerar o composto do título (2,53 g, 30%).
[0836] LCMS m/z 468,2/470,3 (M+H)+ (ES+).
[0837] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,71 (s, 2H), 3,81-3,72 (m, 2H), 3,65 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,03-2,90 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 0,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
Intermediário A12: 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- triazol
[0838] Etapa A: 3,5-dibromo-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol e 3,5-dibromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol
[0839] A uma solução agitada de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (20,0 g, 88 mmol) e DIPEA (30,7 mL, 176 mmol) em MeCN (400 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-metoxi-benzeno (11,90 mL, 88 mmol) seguido por KI (7,32 g, 44,1 mmol) e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após o resfriamento, a reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (330 g, 0-60% EtOAc/isohexano) para gerar 3,5- dibromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol (21,5 g, 70%) como um sólido esbranquiçado e 3,5-dibromo-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol (2,74 g, 6%, 66% de pureza por 1H NMR) como um sólido esbranquiçado. 1
[0840] 3,5-Dibromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol: H NMR δ 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). 1
[0841] 3,5-Dibromo-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4-triazol: H NMR δ 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,75 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
[0842] Etapa B: 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(feniltio)-4H-1,2,4-triazol
N N
N N Br N Br + HS
S N S PMB PMB
[0843] Uma mistura de 3,5-dibromo-4-(4-metoxibenzil)-4H-1,2,4- triazol (66% de pureza por 1H NMR, 2,5 g, 4,75 mmol), tiofenol (2 mL, 19,42 mmol) e DBU (3,6 mL, 23,88 mmol) em dioxano (30 mL) foi aquecida a 60 °C durante 8 h. Após o resfriamento, a mistura foi particionada entre TBME (150 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH 2 M aquoso (30 mL), salmoura (30 mL), seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,85 g, 91%) como um sólido branco.
[0844] LCMS; m/z 405,9 (M+H)+ (ES+).
[0845] 1H NMR (CDCl3) δ 7,36-7,25 (m, 10H), 6,89 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
[0846] Etapa C: 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- triazol
[0847] m-CPBA (4,6 g, 20,53 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(feniltio)-4H-1,2,4- triazol (1,83 g, 4,51 mmol) em DCM (40 mL) em RT. A reação foi agitada durante 24 h, particionada entre 10% Na2S2O3 aquoso (30 mL) e DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL), salmoura (30 mL), seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-40% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,58 g, 74%) como um sólido branco.
[0848] LCMS m/z 469,85 (M+H)+ (ES+).
[0849] 1H NMR (CDCl3) δ 7,89 - 7,84 (m, 4H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 4H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Intermediário A13: 2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano
H O SEM SEM N O S N
N N N + N N Br Br Br N N
N
[0850] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-bromo- N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- sulfonamida (Intermediário A9) de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol e 6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X17) para gerar o composto do título (0,840 g, 32%) como um óleo marrom.
[0851] LCMS m/z 466,2/468,2 (M+H)+ (ES+).
[0852] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,72 (s, 2H), 4,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), -0,00 (s, 9H). Intermediário A14: 7-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonano
[0853] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-bromo- N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- sulfonamida (Intermediário A9) de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-
1H-1,2,4-triazol e 1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X20) para gerar o composto do título (0,290 g, 15%) como um óleo laranja.
[0854] LCMS m/z 480,2/482,2 (M+H)+ (ES+).
[0855] 1H NMR (CDCl3) δ 5,72 (s, 2H), 3,94 – 3,90 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,04 (td, J = 12,3, 3,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,94 - 1,77 (m, 4H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário A15: 8-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano
[0856] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-bromo- N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- sulfonamida (Intermediário A9) de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol e 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X19) para gerar o composto do título (0,15 g, 18%) como um óleo laranja.
[0857] LCMS m/z 494,2/496,2 (M+H)+ (ES+).
[0858] 1H NMR (CDCl3) δ 5,73 (s, 2H), 4,05 - 3,94 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,09 (td, J = 12,9, 2,5 Hz, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,95 - 1,68 (m, 6H), 1,39 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,02 - 0,81 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário A16: 3-bromo-5-(metilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)- metil)-1H-1,2,4-triazol
[0859] Tiometóxido de sódio (0,756 g, 10,8 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol (3,5 g, 9,80 mmol) em DMF (25 mL) e a reação foi agitada a 85 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água/salmoura (2:1, 3 x 150 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi assimilado em DCM (30 mL), m-CPBA (5,07 g, 29,4 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C e a reação foi agitada em RT durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com Na2SO3 aquoso saturado (5 x 250 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para gerar o composto do título (2,73 g, 77%) como um óleo incolor.
[0860] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,75 (s, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 0,93 - 0,72 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Intermediário A17: ((3-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)(oxo)(fenil)- λ6- sulfanoilideno)carbamato de benzil
O SEM O N N O N S N N H
[0861] Etapa A: 3-bromo-5-(fenilsulfonimidoil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol
SEM SEM N N
O N N Br
S N HN S N Br
[0862] Carbamato de amônio (450 mg, 5,76 mmol) seguido por PhI(OAc)2 (1,25 g, 3,88 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3- bromo-5-(feniltio)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A1, Etapa A) (0,5 g, 1,294 mmol) em MeOH (15 mL) em RT durante 30 min. A adição de carbamato de amônio adicional (450 mg, 5,76 mmol) e PhI(OAc)2 (1,250 g, 3,88 mmol) foi repetida mais duas vezes, em seguida, MeOH (50 mL)
e isohexano (50 mL) foram adicionados. A camada de MeOH foi separada, evaporada e particionada entre EtOAc (50 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 40 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (240 mg, 42%) como um óleo.
[0863] LCMS m/z 416,8/418,8 (M+H)+ (ES+).
[0864] 1H NMR (CDCl3) δ 8,26 - 8,21 (m, 2H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 5,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 0,91 - 0,76 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0865] Etapa B: ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)(oxo)(fenil)- λ6-sulfanoilideno)carbamato de benzil
SEM O SEM O N N O N N O
HN S N S N Br N Br
[0866] Cloroformato de benzil (90 µL, 0,638 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-bromo-5-(fenilsulfonimidoil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol (225 mg, 0,539 mmol) e piridina (70 µL, 0,865 mmol) em DCM (3 mL) em RT. A mistura foi agitada durante 2 h, resfriada em banho de gelo, em seguida, adicionou-se piridina (200 µL) seguida por cloroformato de benzil (90 µL). A mistura foi aquecida em RT, agitada durante 20 h, em seguida, particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com HCl 1 M aquoso (20 mL), salmoura (20 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 24 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (142 mg, 45%) como um sólido transparente.
[0867] 1H NMR (CDCl3) δ 8,28 - 8,23 (m, 2H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 6,18 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,52 (d, J =
10,6 Hz, 1H), 5,21 - 5,07 (m, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 2H), 1,00-0,83 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
[0868] Etapa C: ((3-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)(oxo)(fenil)- λ6- sulfanoilideno)carbamato de benzil
O SEM SEM O O N N O N N O O
N S N S N Br N N
H
[0869] O gás nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)(oxo)(fenil)- λ6- sulfanoilideno)carbamato de benzil (130 mg, 0,236 mmol), 1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-amina (45 mg, 0,260 mmol), K2CO3 (98 mg, 0,707 mmol) e Pd-175 (25 mg, 0,032 mmol) em dioxano (4 mL) durante 15 min, em seguida, a mistura foi aquecida a 80 °C durante 4 h. A mistura foi resfriada, TBME (20 mL) foi adicionado, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 24 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (98 mg, 61%) como um sólido.
[0870] 1H NMR (CDCl3) δ 8,27 - 8,23 (m, 2H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,03 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,44 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,20 - 5,10 (m, 2H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74- 2,58 (m, 4H), 2,06 - 1,97 (m, 4H), 0,98 - 0,84 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário B1: 3-bromo-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[0871] A uma solução resfriada em gelo de 3,5-dibromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (2,00 g, 5,60 mmol) e 4-fluoro-2,6- diisopropilanilina (2,20 g, 11,3 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota LiHMDS (1 M em THF, 11,0 mL, 11,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite e suprimida por adição lenta de NH4Cl aquoso saturado (20 mL). O produto foi extraído com DCM (2 x 20 mL) e os orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,82 g, 68% de rendimento) como um sólido laranja pálido.
[0872] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 1,12 - 1,07 (m, 12H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário B2: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
[0873] Etapa A: 3-bromo-N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[0874] LiHMDS (1 M em THF, 200 mL, 200 mmol) (resfriado por banho de gelo durante 10 min antes da adição) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (19,1 g, 110 mmol) e 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (35,7 g, 100 mmol) em THF (200 mL). A mistura de reação foi agitada em RT durante 2 h, suprimida usando HCl 1 M aquoso (100 mL) e lavada com HCl 1 M aquoso adicional (100 mL). O extrato orgânico foi seco (separador de fases) e concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc quente (100 mL) e hexano (600 mL) foi adicionado, a mistura foi resfriada a 0 °C e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavando com isohexano para gerar o composto do título (32,5 g, 72% de rendimento) como um sólido cinza.
[0875] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).
[0876] Etapa B: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil
[0877] Pd-175 (0,174 g, 0,222 mmol), KOtBu (0,5 g, 4,46 mmol) e 3- bromo-N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-5-amina (1,00 g, 2,225 mmol) foram carregados a um frasco de reação sob N2. Uma solução de 3-mercaptopropanoato de metil (0,493 mL,
4,45 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada e a reação foi desgaseificada com N2 durante 10 min antes de ser aquecida a 75 °C durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL) e NH4Cl aquoso saturado (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e carregada em sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (875 mg, 78% de rendimento) como um sólido incolor.
[0878] LCMS m/z 489,5 (M+H)+ (ES+); 487,3 (M-H)- (ES-).
[0879] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 5H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,93 - 0,82 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
[0880] Etapa C: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil
[0881] m-CPBA (883 mg, 3,94 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil (770 mg, 1,58 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 min a 0 °C e depois agitada durante 3 h em RT. A reação foi suprimida com sulfito de sódio aquoso e as camadas foram separadas. O composto aquoso foi extraído com DCM (2 x 25 mL). Os orgânicos foram combinados e lavados com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 20 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (818 mg, 92% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0882] LCMS m/z 521,4 (M+H)+ (ES+); 519,0 (M-H)- (ES-).
[0883] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 5H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), - 0,02 (s, 9H).
[0884] Etapa D: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
[0885] A uma solução de 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil (610 mg, 1,171 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado NaOMe (5,4 M em THF, 0,22 mL, 1,17 mmol) e MeOH (0,7 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavando com THF (20 mL) para obter o composto do título (391 mg, 69% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0886] LCMS m/z 371,3 (M-SO2+2H)+ (ES+); 369,1 (M-SO2)- (ES-).
[0887] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,93 - 0,84 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). Intermediário B3: 3-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propan- 1-ol
[0888] Etapa A: 3-bromo-N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[0889] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-bromo- N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- amina (Intermediário B1) de 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário C2) e 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol para gerar o composto do título (1,74 g, 64% de rendimento) como um sólido branco.
[0890] LCMS m/z 536,3, 538,3 (M+H)+ (ES+); 534,2, 536,1 (M-H)- (ES-).
[0891] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (app s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,10 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), - 0,03 (s, 9H).
[0892] Etapa B: 3-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propan-1-ol
[0893] 1,4-Dioxano (50 mL), DIPEA (0,889 mL, 5,09 mmol) e 3- mercaptopropan-1-ol (0,440 mL, 5,09 mmol) foram adicionados a 3-bromo-N- (4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-5-amina (1,74 g, 3,24 mmol), DIPEA (0,889 mL, 5,09 mmol) e Pd(dba)2 (234 mg, 0,407 mmol) sob N2. A reação foi desoxigenada com uma corrente de N2 durante 10 min antes de ser agitada a 100 °C durante 16 h. Após resfriamento em RT, a reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com salmoura (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,59 g, 79% de rendimento) como uma goma laranja.
[0894] LCMS m/z 548,4 (M+H)+ (ES+); 545,9 (M-H)- (ES-).
[0895] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 - 3,37 (m, 4H), 3,23 - 3,05 (m, 1H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,84 - 0,76 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
[0896] Etapa C: 3-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propan- 1-ol
[0897] m-CPBA (0,62 g, 3,62 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propan-1-ol (1,59 g, 2,90 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C seguido por outra porção de m-CPBA (1,13 g, 6,54 mmol) após 45 min. A reação foi agitada em RT durante 18 h, em seguida, suprimida com Na2SO3 aquoso (75 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO 3 aquoso saturado (100 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (2 mL) e MeOH (1 mL) e B 2Pin2 (0,736 g, 2,90 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 6 h. B2Pin2 adicional (0,736 g, 2,90 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 50 °C durante 2 h adicionais, em seguida, em RT durante 16 h. Etilenodiamina (3,92 mL, 58,0 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada em RT durante 1 h, diluída com água (10 mL) e extraída com MTBE (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo para o composto do título (0,95 g, 54% de rendimento) como um sólido.
[0898] LCMS m/z 580,5 (M+H)+ (ES+); 578,3 (M-H)- (ES-).
[0899] 1H NMR (CDCl3) δ 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 3,05 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,14 (br s, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,23 (s, 6H), 0,91 - 0,74 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Intermediário B4: cloreto 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0900] 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) (0,300 g, 0,657 mmol) foi suspenso em DCM (4 mL) a 0 °C e, em seguida, NCS (92 mg, 0,690 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,11 g, 32% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0901] 1H NMR (CDCl3) δ 7,02 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,73 - 3,53 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,09 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,03 - 0,92 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). Intermediário B5: 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilfenol
F
HO Br
[0902] Etapa A: 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)fenol
[0903] A uma mistura de 2-bromo-4-fluorofenol (30 g, 157,07 mmol, 1 eq) e trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potássio (28 g, 188,48 mmol, 1,2 eq) em dioxano (550 mL) e H2O (110 mL) foi adicionado Na2CO3 (42 g, 392,68 mmol, 2,5 eq), seguido de Pd(dppf)Cl2 (5,75 g, 7,85 mmol, 0,05 eq) sob atmosfera de N2 . Em seguida, a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com H 2O (1 L) e extraído com EtOAc (2 × 700 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x
1 L), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, eluindo apenas por éter de petróleo) para obter o composto do título (22 g, 92,1% de rendimento, 82,8% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0904] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,87-6,84 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 2,11 (s, 3 H).
[0905] LCMS: m/z 151,1 (M-H)- (ES-).
[0906] Etapa B: 4-fluoro-2-isopropilfenol
[0907] A uma solução de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)fenol (22 g, 144,58 mmol, 1 eq) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (2,2 g, 10% em peso de carga em carvão ativado). Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C sob atmosfera de H2 (20 psi) durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 50:1) para obter o composto do título (22 g, 98,7% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0908] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,82 (dd, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,62-6,58 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 1,16 (d, 6H).
[0909] LCMS: m/z 153,0 (M-H)- (ES-).
[0910] Etapa C: 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilfenol
[0911] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropilfenol (20 g, 129,72 mmol, 1 eq) em tolueno (200 mL) foi adicionado NBS (23,1 g, 129,72 mmol, 1 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C por 10 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com H2O (300 mL) e extraído com EtOAc (2 × 400 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, eluindo apenas por éter de petróleo) para obter o composto do título (23 g, 76,1% de rendimento) como um óleo incolor.
[0912] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 1,23 (d, 6H).
[0913] LCMS: m/z 231,0, 233,0 (M-H)- (ES-). Intermediário B6: 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol
[0914] A uma mistura de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (50 g, 220,40 mmol, 1 eq) e K2CO3 (45,7 g, 330,60 mmol, 1,5 eq) em MeCN (500 mL) foi adicionado SEM-Cl (39 g, 233,63 mmol, 1,06 eq) a 25 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 25:1 a 20:1) para obter o composto do título (60 g, 76,7% de rendimento) como um óleo incolor.
[0915] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,45 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 0,93 (t, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário B7: cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
O O
S Cl F
N N N O
SEM N OMe
[0916] Etapa A: 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenol
[0917] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilfenol (Intermediário B5) (22 g, 94,39 mmol, 1 eq) e ácido (2-metoxipiridin-4- il)borônico (14,44 g, 94,39 mmol, 1 eq) em dioxano (300 mL) e H2O (60 mL) foi adicionado Na2CO3 (25 g, 235,97 mmol, 2,5 eq) e Pd(dppf)Cl2 (3,45 g, 4,72 mmol, 0,05 eq) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com H2O (600 mL) e extraído com EtOAc (2 × 600 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 600 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 50:1 a 10:1) para obter o composto do título (17 g, 68,9% de rendimento) como um sólido branco.
[0918] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 1H), 1,27 (d, 6H).
[0919] LCMS: m/z 260,1 (M-H)- (ES-).
[0920] Etapa B: 4-(2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)oxi)-5-fluoro-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina
[0921] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenol (5 g, 19,14 mmol, 1 eq) em DMF (70 mL) foi adicionado lentamente NaH (1,15 g, 28,71 mmol, 60% de pureza em óleo mineral, 1,5 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Em seguida, à solução acima foi adicionado 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário B6) (6,84 g, 9,57 mmol, 0,5 eq) em DMF (10 mL) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi suprimida com H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 × 300 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 300 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sólica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 20:1 a 10:1) para obter o composto do título (7,5 g, 73,1% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0922] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H ), 1,25 (d, 6H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
[0923] LCMS: m/z 537,2, 539,2 (M+H)+ (ES+).
[0924] Etapa C: 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil
[0925] 4-(2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)oxi)-5-fluoro-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (6,5 g, 12,13 mmol, 1 eq) foi dissolvida em dioxano (100 mL) e a solução resultante foi desgaseificada com N2 durante 10 minutos. À solução anterior foi adicionado 3-mercaptopropanoato de metil (2,91 g, 24,25 mmol, 2 eq), DIPEA (3,13 g, 24,25 mmol, 2 eq), Pd(dba)2 (1,05 g, 1,82 mmol, 0,15 eq) e XantPhos (1,05 g, 1,82 mmol, 0,15 eq).
A mistura foi desgaseificada em vácuo e purgada com N 2 e, em seguida, aquecida a 100 °C e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi suprimida com H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (2 × 150 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 15:1 a 8:1) para obter o composto do título (6,84 g, 97,9 de rendimento) como um óleo amarelo.
[0926] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,16-3,12 (m, 3H), 2,65 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
[0927] LCMS: m/z 577,4 (M+H)+ (ES+).
[0928] Etapa D: 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil
[0929] A uma solução de 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)-fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)tio)propanoato de metil (1 g, 1,74 mmol, 1 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado m-CPBA (881 mg, 4,34 mmol, 85% em peso em H2O, 2,5 eq) a 0 °C. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 25 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com Na2SO3 aquoso saturado (30 mL)
e extraída com DCM (2 x 25 mL). As fases orgânicas foram lavadas com Na2CO3 (40 mL) e salmoura (50 mL ), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e, em seguida, à solução acima foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,32 g, 5,21mmol, 3 eq) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 8:1 a 5:1) para obter o composto do título (0,9 g, 85,3% de rendimento) como um sólido branco.
[0930] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,69 (t, 2H), 1,26 (d, 6H), 0,95-0,90 (m, 2H) e 0,01 (s, 9H).
[0931] LCMS: m/z 609,4 (M+H)+ (ES+).
[0932] Etapa E: 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
O
O ONa
O S F O N O S N N F N O N SEM N O
SEM N OMe N OMe
[0933] A uma solução de 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)-fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)-propanoato de metil (500 mg, 822,37 μmol, 1 eq) em MeOH (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionado NaOMe (44 mg, 822,37 μmol, 1 eq) a 0 °C. Em seguida, a solução foi aquecida a 25 °C e agitada durante 1 hora. NaOMe adicional (44 mg, 822,37 μmol, 1 eq) foi adicionado e, em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (0,5 g, bruto) como um sólido branco.
[0934] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
[0935] LCMS: m/z 521,2 (M-Na)- (ES-).
[0936] Etapa F: cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0937] A uma mistura de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (0,1 g, 183,82 μmol, 1 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado NCS (37 mg, 275,74 μmol,1,5 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 25 °C por 10 minutos. A mistura foi suprimida com H2O (4 mL) e extraída com DCM (4 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado (quantidade teórica: 102 mg, bruto) em DCM (4 mL) foi usado na próxima etapa diretamente. Uma alíquota foi suprimida com morfolina e analisada por LCMS.
[0938] LCMS m/z 608,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário B8: cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
O O
S Cl F
N N N O SEM N
[1] Etapa A: 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenol
[0939] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilfenol (Intermediário B5) (30 g, 128,71 mmol, 1 eq) e ácido piridin-4-ilborônico (16 g, 128,71 mmol, 1 eq) em dioxano (400 mL) e H2O (80 mL) foi adicionado Na2CO3 (34 g, 321,78 mmol, 2,5 eq) e Pd(dppf)Cl2 (4,7 g, 6,44 mmol, 0,05 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 90 °C durante 2 horas sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi suprimido com H 2O (600 mL) e extraído com acetato de etil (2 × 600 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 600 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 1:1) para obter o composto do título (13 g, 43,7% de rendimento) como um sólido cinza.
[0940] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, 2H), 7,33 (dd, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 1,20 (d, 6H).
[0941] LCMS: m/z 230,1 (M-H)- (ES-).
[0942] Etapa B: 4-(2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)oxi)-5-fluoro-3-isopropilfenil)piridina
[0943] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenol (5 g, 21,62 mmol, 1 eq) em DMF (70 mL) foi adicionado NaH (1,30 g, 32,43 mmol, 60% de pureza em óleo mineral, 1,5 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. À solução acima foi adicionada uma solução de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário B6) (7,72 g, 10,81 mmol, 0,5 eq) em DMF (10 mL). Em seguida, a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação foi suprimida com H2O (300 mL) e extraída com acetato de etil (2 × 300 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 8:1 a 4:1) para obter o composto do título (8,8 g, 64,4% de rendimento, 80% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0944] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 1,22 (d, 6H), 0,92-0,86 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
[0945] LCMS: m/z 509,3 (M+H)+ (ES+)
[0946] Etapa C: 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil
[0947] 4-(2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-
il)oxi)-5-fluoro-3-isopropilfenil)piridina (12 g, 23,71 mmol, 1 eq) foi dissolvido em dioxano (240 mL) e a solução resultante foi borbulhada com N2. À solução acima foi adicionado 3-mercaptopropanoato de metil (5,7 g, 47,42 mmol, 2 eq), DIPEA (6,13 g, 47,42 mmol, 2 eq), Pd(dba)2 (2,05 g, 3,56 mmol, 0,15 eq) e XantPhos (2,06 g, 3,56 mmol, 0,15 eq). A mistura de reação foi desgaseificada em vácuo e purgada com N2 e, em seguida, aquecida a 100 °C e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (200 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 10:1 a 1:1) para obter o composto do título (9 g, 66,7% de rendimento, 96% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0948] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,15-3,09 (m, 3H), 2,65 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 0,90 (t, 2H), 0,02 (s, 9H).
[0949] LCMS: m/z 547,2 (M+H)+ (ES+)
[0950] Etapa D: 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil
O O O O S O F S F N O N N N O N SEM N O SEM N N
[0951] A uma solução de 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil (1 g, 1,83 mmol, 1 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado m-CPBA (929 mg, 4,58 mmol, 85% em peso em H2O, 2,5 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. Em seguida, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)
(2,32 g, 9,15 mmol, 5 eq) foi adicionado à mistura acima e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2SO3 (20 mL) e extraída com DCM (3 × 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 10:1 a 1:1) para obter o composto do título (850 mg, 77,5% de rendimento, 96,5% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[0952] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 0,94 (t, 2H), 0,03 (s, 9H).
[0953] LCMS: m/z 579,2 (M+H)+ (ES+) Etapa E: 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
[0954] A uma solução de 3-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil (0,1 g, 172,95 μmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi adicionado NaOMe (28 mg, 518,85 μmol, 3 eq) e MeOH (3 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (70 mg, bruto) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0955] LCMS: m/z 491,1 (M-Na)- (ES-)
[0956] Etapa F: cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-
il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0957] A uma solução de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenoxi)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (50 mg, 97,25 μmol, 1 eq) em AcOH (5 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NCS (26 mg, 194,50 μmol, 2 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado (quantidade teórica: 51 mg) foi usado na próxima etapa diretamente. Intermediário B9: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol
[0958] A uma mistura de 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil (Intermediário B2, Etapa B) (6 g, 12,28 mmol, 1 eq) em THF (60 mL) e MeOH (60 mL) foi adicionado NaOMe (1,33 g, 24,55 mmol, 2 eq) em uma porção a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 5 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e ajustada para pH= 4 com solução aquosa de HCl 1 M. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo para obter o composto do título (3,8 g, 76,8% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0959] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (br s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,84 (t, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,03-1,98 (m, 4H), 0,91 (t, 2H), 0,03 (s, 9H).
[0960] LCMS: m/z 403,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário B10: N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol- 5-amina
SEM I SEM N + N
N O O N N N N H N H HS S SEM N N O O N N H S O
[0961] Etapa A: A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário B9) (250 mg, 453,27 µmol, 1 eq) em DMF (4 mL) foi adicionado K2CO3 (75 mg, 543,93 µmol, 1,2 eq) e 4-iodotetra-hidro-2H-piran (96 mg, 453,27 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil (20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 × 10 mL) e salmoura (3 × 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 2:1) para obter N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)tio)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (210 mg, 52,35% de rendimento, 55% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[0962] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,97 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 5H), 3,48 (t, 1H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,76-2,73 (m, 4H), 2,12-2,05 (m, 6H), 1,79-1,73 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 2H),
0,02 (s, 9H).
[0963] LCMS: m/z 487,3 (M+H)+ (ES+)
[0964] Etapa B: A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (220 mg, 248,59 µmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado m-CPBA (101 mg, 497,18 µmol, 85% em peso em H2O, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2SO3 (10 mL) e extraída com DCM (3 × 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. Ao filtrado foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (250 mg), e a mistura foi agitada durante 12 horas a 25 °C. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 2:1) para obter o composto do título (110 mg, 81,9% de rendimento, 96% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0965] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,91 (t, 4H), 2,73 (t, 4H), 2,12-2,05 (m, 4H), 2,00-1,93 (m, 4H), 0,98 (t, 2H) e 0,03 (s, 9H).
[0966] LCMS: m/z 519,4 (M+H)+ (ES+). Intermediário B11: N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3-((1- metil-1H-pirazol-4-il)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM I SEM + N
N N N N N N N N N N H N H HS S
[0967] Uma mistura de 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário B9) (300 mg, 521,57 µmol, 1 eq), 4-iodo-1-metil-1H-pirazol (108 mg, 521,57 µmol, 1 eq), CuI (198 mg, 1,04 mmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (919 mg, 10,43 mmol, 20 eq) em dioxano (4 mL)foi agitada a 70 °C sob atmosfera de N2 durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com acetato de etil (3 × 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:1) para obter o composto do título (200 mg, 79,44% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0968] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 2,88 (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,06-2,03 (m, 4H), 0,96-0,92 (t, 2H), 0,02 (s, 9H).
[0969] LCMS: m/z 483,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário B12: N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3-((1- metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- amina
[0970] A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- amina (Intermediário B11) (200 mg, 414,32 µmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado m-CPBA (168 mg, 828,65 μmol, 85% em peso em H 2O, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2SO3 (10 mL) e extraída com DCM (3 × 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. Ao filtrado foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (200 mg) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:1) para obter o composto do título (150 mg, 68,23% de rendimento, 97% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0971] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 2,64 (t, 4H), 2,07-2,03 (m, 4H), 0,96 (t, 2H), 0,02 (s, 9 H). LCMS: m/z 515,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário B13: N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3- (piridazin-3-iltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[0972] Uma mistura de 3-bromopiridazina (98 mg, 620,92 µmol, 1 eq), 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário B9) (250 mg, 620,92 µmol, 1 eq), XantPhos (54 mg, 93,14 µmol, 0,15 eq), Pd(dba)2 (54 mg, 93,14 µmol, 0,15 eq) e DIPEA (161 mg, 1,24 mmol, 2 eq) em dioxano (10 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 horas sob N2. A solução de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 5:1 a 1:1) para obter o composto do título (230 mg, 73,9% de rendimento, 96,2% de pureza em LCMS) como uma goma marrom.
[0973] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 2,88 (t, 4H), 2,74 (t, 4H), 2,08-2,05 (m, 4H), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9 H).
[0974] LCMS: m/z 481,3 (M+H)+ (ES+).
[0975] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Intermediário B13:
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS 1 B14 H NMR (400 MHz, m/z
SEM CDCl3) δ 7,62 (d, 1H), 537,2
N N N 7,36 (t, 2H), 7,27-7,24 (M+H)+
N H
S HO (m, 1H), 6,94 (s, 1H), (ES+) 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- 6,21 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), s-indacen-4-il)amino)-1-((2- 3,64 (t, 2H), 2,86 (t, 4H), (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 2,68 (t, 4H), 2,05-2,00 triazol-3-il)tio)fenil)propan-2-ol (m, 4H), 1,54 (s, 6H), 0,97 (t, 2H), 0,03 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 B15 H NMR (400 MHz, m/z
SEM
HO N CDCl3) δ 7,47-7,40 (m, 537,3
N
N H 4H), 6,94 (s, 1H), 6,20 (s, (M+H)+
S N 1H), 5,37 (s, 2H), 3,63 (t, (ES+) 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- 2H), 2,86 (t, 4H), 2,68 (t, s-indacen-4-il)amino)-1-((2- 4H), 2,03-2,01 (m, 4H), (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 1,56 (s, 6H), 0,96 (t, 2H), triazol-3-il)tio)fenil)propan-2-ol 0,02 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável. B16 1 H NMR (400 MHz, m/z
SEM CDCl3) δ 7,31 (dd, 1H), 509,2
N N N + N H 7,22-7,20 (m, 1H), 6,93 (M+H) S + O (s, 1H), 6,89-6,85 (m, (ES ) 2H), 6,20 (s, 1H), 5,38 (s, N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66- indacen-4-il)-3-((2- 3,61 (m, 2H), 2,86 (t, 4H), metoxifenil)tio)-1-((2-
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 2,70 (t, 4H), 2,07-1,99 triazol-5-amina (m, 4H), 0,99-0,95 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). 1 B17 H NMR (400 MHz, m/z
SEM CDCl3) δ 7,77-7,73 (m, 493,2
N N N 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), (M+H)+
S N H 6,93 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 5,35 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), indacen-4-il)-3-(o-toliltio)-1-((2- 2,86 (t, 4H), 2,68 (t, 4H), (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- 2,42 (s, 3H), 2,06-1,99 triazol-5-amina (m, 4H), 0,98-0,93 (m, 2H), 0,02 (s , 9H). B18 1 H NMR (400 MHz, m/z
SEM N N CDCl3) δ, 7,75 (d, 1H), 497,1 N + N H 7,64-7,62 (m, 1H), 7,44- (M+H)
S + F 7,42 (m, 1H), 7,09-7,07 (ES ) 3-((2-fluorofenil)tio)-N- (m, 1H), 6,93 (s, 1H), (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 6,20 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), indacen-4-il)-1-((2- 3,64-3,59 (m, 2H), 2,86 (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,06- triazol-5-amina 1,98 (m, 4H), 0,97-0,93 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). 1 B19 H NMR (400 MHz, m/z
SEM CDCl3) δ 8,42 (dd, 1H), 504,2
N N N 7,53-7,48 (m, 1H), 7,28- (M+H)+
S N H 7,27 (m, 1H), 7,05-7,03 (ES+)
CN (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 6,26 (s, 1H), 5,45 (s, 2H),
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS indacen-4-il)amino)-1-((2- 3,68-3,64 (m, 2H), 2,87 (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- (t, 4H), 2,75 (t, 4H), 2,09- triazol-3-il)tio)benzonitrila 2,01 (m, 4H), 1,01-0,97 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). 1 B20 H NMR (400 MHz, m/z
SEM CDCl3) δ 7,64 (dd, 1H), 480,3
N N N 7,51 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), (M+H)+
S N H
N 7,34-7,30 (m, 1H), 6,95 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,40 indacen-4-il)-3-(piridin-2-iltio)-1- (s, 2H), 3,67-3,63 (m, ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 2H), 2,87 (t, 4H), 2,70 (t, 1,2,4-triazol-5-amina 4H), 2,07-2,00 (m, 4H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,032 (s, 9H). 1 B21 H NMR (400 MHz, m/z
SEM
N CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 548,2
N N N 7,56-7,54 (m, 3H), 6,89 (M+H)+
S N H O (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (ES+) 6-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,05 indacen-4-il)amino)-1-((2- (s, 3H), 2,77 (t, 4H), 2,59 (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- (t, 4H), 1,93-1,86 (m, 4H), triazol-3-il)tio)-2-metilisoindolin-1- 0,86 (t, 2H), 0,04 (s, 9H).
ona 1 B22 H NMR (400 MHz, m/z
SEM DMSO-d6): δ 8,49 (s, 497,3
F N N N
N H 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), (M+H)+
S 7,48-7,44 (m, 2H), 6,92 (ES+) 3-((4-fluorofenil)tio)-N- (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,58
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (t, 2H), 2,78 (t, 4H), 2,57 indacen-4-il)-1-((2- (t, 4H), 1,95-1,87 (m, 4H), (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 0,89-0,84 (m, 2H), 0,04 triazol-5-amina (s, 9H). 1 B23 H NMR (400 MHz, m/z
SEM N DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 493,3
N N
N H 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), (M+H)+
S 6,90 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 3,58 (t, 2H), 2,78 (t, 4H), indacen-4-il)-3-(p-toliltio)-1-((2- 2,57 (t, 4H), 2,26 (s, 3H), (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- 1,94-1,87 (m, 4H), 0,86 triazol-5-amina (t, 2H) e 0,04 (s, 9H). 1 B24 H NMR (400 MHz, m/z
SEM DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 509,4
O N N N N
H 7,80 (d, 1H), 7,46-7,45 (M+H)+
S (m, 1H), 7,36 (d, 1H), (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 7,35 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), indacen-4-il)-3-((4- 5,34 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), metoxifenil)tio)-1-((2- 3,56 (t, 2H), 2,78 (t, 4H), (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 2,56 (t, 4H), 1,94-1,87 triazol-5-amina (m, 4H), 0,85 (t, 2H), 0,05 (s, 9H). 1 B25 H NMR (400 MHz, m/z
SEM NC N DMSO-d6): δ 8,63 (s, 504,4
N N
N H 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), (M+H)+
S 7,48-7,38 (m, 2H), 6,93 (ES+) 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,62 indacen-4-il)amino)-1-((2- (t, 2H), 2,80 (t, 4H), 2,60 (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS triazol-3-il)tio)benzonitrila (t, 4H), 1,97-1,89 (m, 4H), 0,89 (t, 2H), 0,03 (s, 9H). 1 B26 H NMR (400 MHz, m/z
SEM DMSO-d6): δ 8,65 (s, 480,3
N N N N N
H 1H), 8,39 (d, 2H), 7,22 (d, (M+H)+
S 2H), 6,92 (s, 1H), 5,47 (s, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 2H), 3,64 (t, 2H), 2,80 (t, indacen-4-il)-3-(piridin-4-iltio)-1- 4H), 2,65 (t, 4H), 1,99- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,92 (m, 4H), 0,90 (t, 2H), 1,2,4-triazol-5-amina 0,02 (s, 9 H). 1 B27 H NMR (400 MHz, m/z
SEM N DMSO) δ 7,48-7,47 (m, 493,2
N N N
H 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), (M+H)+
S 7,16 (s, 1H), 7,13-7,10 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (m, 1H), 6,91 (s, 1H), indacen-4-il)-3-(m-toliltio)-1-((2- 5,40 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- 2,76 (t, 4H), 2,59 (t, 4H), triazol-5-amina 2,24 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 4H), 0,88 (t, 2H), - 0,028 (s, 9 H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 B28 H NMR (400 MHz, m/z
SEM N CDCl3) δ 7,74-7,71 (m, 509,3
N
N N H 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), (M+H)+
O S 7,08-7,05 (m, 1H), 6,94 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (s, 1H), 6,80-6,78 (m, indacen-4-il)-3-((3- 1H), 6,22 (s, 1H), 5,37 (s, metoxifenil)tio)-1-((2-
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66- triazol-5-amina 3,61 (m, 2H), 2,87 (t, 4H), 2,69 (t, 4H), 2,07-2,01 (m, 4H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). 1 B29 H NMR (400 MHz, m/z
SEM N CDCl3) δ 8,72 (d, 1H), 480,3
N N N
N H 8,54 (d, 1H), 7,96-7,93 (M+H)+
S (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 6,97 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), indacen-4-il)-3-(piridin-3-iltio)-1- 5,36 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 2,87 (t, 4H), 2,68 (t, 4H), 1,2,4-triazol-5-amina 2,09-2,01 (m, 4H), 0,97 (t, 2H), 0,02 (s, 9H). B30 1 H NMR (400MHz, m/z
SEM N N CDCl3) δ 7,64-7,62 (m, 497,3 N + S N H 2H), 7,44-7,42 (m, 2H), (M+H)
F + 6,95 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), (ES ) 3-((3-fluorofenil)tio)-N- 5,40 (s, 2H), 3,67-3,62 (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (m, 2H), 2,87 (t, 4H), 2,70 indacen-4-il)-1-((2- (t, 4H), 2,08-2,02 (m, 4H), (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- 0,98 (t, 2H), 0,03 (s, 9H). triazol-5-amina 1 B31 H NMR (400 MHz, m/z
SEM CDCl3) δ 7,72 (t, 1H), 504,2
N N N 7,64-7,63 (m, 1H), 7,52- (M+H)+
S N H NC 7,49 (m, 1H), 7,42-7,39 (ES+) 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (m, 1H), 6,97 (s, 1H), indacen-4-il)amino)-1-((2- 6,28 (s, 1H), 5,41 (s, 2H),
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4- 3,68-3,63 (m, 2H), 2,88 triazol-3-il)tio)benzonitrila (t, 4H), 2,71 (t, 4H), 2,10- 2,06 (m, 4H), 1,00-0,98 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). 1 B32 H SEM H NMR (400 MHz, m/z
N N N CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 481,2
N N 8,83 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), (M+H)+
S N 6,26 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 3,63 (t, 2H), 2,88 (t, 4H), indacen-4-il)-3-(pirimidin-5-iltio)- 2,68 (t, 4H), 2,09-2,02 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- (m, 4H), 0,96 (t, 2H), 0,03 1,2,4-triazol-5-amina (s, 9H). 1 B33 H SEM H NMR (400 MHz, m/z
N N N CDCl3) δ 9,08 (t, 1H), 481,1
N
S N 8,92 (d, 1H), 7,43 (dd, (M+H)+
N 1H), 6,99 (s, 1H), 6,36 (s, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 1H), 5,45 (s, 2H), 3,70- indacen-4-il)-3-(piridazin-4-iltio)- 3,66 (m, 2H), 2,89 (t, 4H), 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 2,75 (t, 4H), 2,12-2,05 1,2,4-triazol-5-amina (m, 4H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). Intermediário B34: N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-3-((1- metil-1H-pirazol-3-il)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[0976] Uma mistura de 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário B9)
(230 mg, 417,01 μmol, 1 eq), 3-iodo-1-metil-1H-pirazol (86 mg, 417,01 μmol, 1 eq), CuI (158 mg, 834,02 μmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (735 mg, 8,34 mmol, 20 eq) em dioxano (4 mL) foi agitada a 70 °C sob atmosfera de N 2 durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:1) para obter o composto do título (170 mg, 82,7% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[0977] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 2,87 (t, 4H), 2,69 (t, 4H), 2,09-2,00 (m, 4H), 1,00-0,88 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
[0978] LCMS: m/z 483,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário B35: 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)fenil)propan- 2-ol
[0979] A uma solução de 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)fenil)propan-2-ol (Intermediário B14) (150 mg, 279,43 μmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado m-CPBA (113 mg, 558,86 μmol, 85% em peso em H 2O, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2SO3 (10 mL), extraída com DCM (3 × 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. Ao filtrado foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano (250 mg) e a solução foi agitada durante 12 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:1) para obter o composto do título (60 mg, 37,7% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0980] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (t, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82- 7,78 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,87 (t, 4H), 2,57 (t, 4H), 2,04-1,96 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 0,98-0,93 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável.
[0981] LCMS: m/z 569,2 (M+H)+ (ES+). Intermediário B36: 6-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-2- metilisoindolin-1-ona
[0982] Uma solução de molibdato de amônio (7 mg, 36,51 µmol, 0,25 eq) foi dissolvida em H2O2 (827 mg, 7,30 mmol, 30% em peso em H2O, 50 eq) a 0 °C. A solução acima foi adicionada em uma solução de 6-((5-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol- 3-il)tio)-2-metilisoindolin-1-ona (Intermediário B21) (80 mg, 146,04 µmol, 1 eq) em EtOH (1 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 70 °C e agitada durante 26 horas. A mistura de reação foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOH (3 × 10 mL), em seguida, adicionada a uma solução de 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (185 mg, 5 eq) em DCM (2 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (50 mg, bruto) como um sólido branco.
[0983] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,88-7,85 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,57-3,52 (m,
2H), 3,08 (s, 3H), 2,80-2,77 (m, 4H), 2,50-2,48 (m, 4H), 1,86-1,83 (m, 4H), 0,81- 0,77 (m, 2H), -0,12 (s, 9H).
[0984] LCMS: m/z 480,2 (M+H)+ (ES+).
[0985] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Intermediário B35, a partir dos compostos intermediários indicados na coluna 'De': Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De B37 N/A m/z B16
SEM N 541,1
N O N N
H (M+H)+
S O (ES+)
O N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-3-((2- metoxifenil)sulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina 1 B38 H NMR (400 MHz, m/z B17
SEM N CDCl3) δ 8,18 (dd, 525,3
N O N N
H 1H), 7,52-7,49 (m, (M+H)+
S O 1H), 7,39-7,35 (m, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 1H), 6,95 (s, 1H), indacen-4-il)-3-(o-tolilsulfonil)- 6,38 (s, 1H), 5,44 (s, 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)- 2H), 3,64-3,60 (m, 1H-1,2,4-triazol-5-amina 2H), 2,85 (t, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,54 (t, 4H), 2,01-1,94 (m, 4H), 0,97-0,93 (m, 2H), 0,01 (s, 9 H).
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De Não foi observado um próton intercambiável. 1 B39 H NMR (400 MHz, m/z B15
SEM HO
N CDCl3) δ 8,05 (d, 569,2
N O N
H 2H), 7,67 (d, 2H), (M+H)+
S N O 6,98 (s, 1H), 6,39 (s, (ES+) 1H), 5,43 (s, 2H), 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa- 3,66-3,59 (m, 2H), hidro-s-indacen-4-il)amino)-1- 2,88 (t, 4H), 2,57 (t, ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 4H), 2,04-1,97 (m, 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)fenil)- 4H), 1,60 (s, 6H), propan-2-ol 0,97-0,93 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 B40 H NMR (400 MHz, m/z B22
SEM DMSO-d6) δ 8,88 (s, 529,2
F N N O N N
H 1H), 7,96-7,93 (m, (M+H)+
S O 2H), 7,50 (t, 2H), (ES+) 3-((4-fluorofenil)sulfonil)-N- 6,95 (s, 1H), 5,48 (s, (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 2H), 3,52 (t, 2H), indacen-4-il)-1-((2- 2,80 (t, 4H), 2,43 (t, (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H- 4H), 1,91-1,84 (m, 1,2,4-triazol-5-amina 4H), 0,81 (t, 2H), 0,10 (s, 9H).
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De 1 B41 H NMR (400 MHz, m/z B27
SEM N DMSO-d6) δ 8,85 (s, 525,2
N O N N
H 1H), 7,68-7,65 (m, (M+H)+
S O 2H), 7,54-7,52 (m, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 1H), 6,96 (s, 1H), indacen-4-il)-3-(m-tolilsulfonil)- 5,48 (s, 2H), 3,55 (t, 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 2H), 2,80 (t, 4H), 1H-1,2,4-triazol-5-amina 2,49 (t, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 4H), 0,82 (t, 2H), - 0,89 (s, 9H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 B42 H NMR (400 MHz, m/z B28
SEM
N CDCl3) δ 7,67 (d, 541,3
N O N 1H), 7,58 (t, 1H), (M+H)+
S N H
O O 7,43 (t, 1H), 7,17 (ES+) (dd, 1H), 6,98 (s, N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 1H), 6,34 (s, 1H), indacen-4-il)-3-((3-metoxifenil)- 5,44 (s, 2H), 3,84 (s, sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)- 3H), 3,62 (t, 2H), etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- 2,88 (t, 4H), 2,56 (t, amina 4H), 2,05-1,98 (m, 4H), 0,95 (t, 2H), 0,01 (s, 9H).
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De 1 B43 H NMR (400 MHz, m/z B23
SEM N DMSO-d6) δ 8,44 (s, 535,2
N O N N
H 1H), 7,33 (d, 2H), (M+H)+
S O 7,13 (d, 2H), 6,90 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (s, 1H), 5,37 (s, 2H), indacen-4-il)-3-tosil-1-((2- 3,58 (t, 2H), 2,78 (t, (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H- 4H), 2,58 (t, 4H), 1,2,4-triazol-5-amina 2,27 (s, 3H), 1,93- 1,89 (m, 4H), 0,86 (t, 2H), -0,05 (s, 9H). 1 B44 H NMR (400 MHz, m/z B34
SEM CDCl3) δ 7,44 (d, 515,2
N N N O N
H 1H), 6,98 (s, 1H), (M+H)+
N S N O 6,91 (d, 1H), 6,44 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (s, 1H), 5,44 (s, 2H), indacen-4-il)-3-((1-metil-1H- 3,99 (s, 3H), 3,66- pirazol-3-il)sulfonil)-1-((2- 3,60 (m, 2H), 2,88 (trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H- (t, 4H), 2,62 (t, 4H), 1,2,4-triazol-5-amina 2,06-2,00 (m, 4H), 0,98-0,93 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). 1 B45 H NMR (400 MHz, m/z B29
SEM CDCl3) δ 9,25 (d, 512,2
N N N O N
H 1H), 8,85 (dd, 1H), (M+H)+
S N O 8,35 (dd, 1H), 7,50- (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 7,47 (m, 1H), 6,99 indacen-4-il)-3-(piridin-3- (s, 1H), 6,45 (s, 1H),
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De ilsulfonil)-1-((2- 5,44 (s, 2H), 3,65- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 3,60 (m, 2H), 2,89 1,2,4-triazol-5-amina (t, 4H), 2,57 (t, 4H), 2,05-2,00 (m, 4H), 0,97-0,93 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). 1 B46 H NMR (400 MHz, m/z B30
SEM CDCl3) δ 7,89 (d, 529,2
N N O N
H 1H), 7,79 (d, 1H), (M+H)+
S N
F O 7,54-7,51 (m, 1H), (ES+) 3-((3-fluorofenil)sulfonil)-N- 7,34-7,33 (m, 1H), (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 6,99 (s, 1H), 6,43 (s, indacen-4-il)-1-((2- 1H), 5,44 (s, 2H), (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H- 3,64-3,59 (m, 2H), 1,2,4-triazol-5-amina 2,88 (t, 4H), 2,70 (t, 4H), 2,05-1,99 (m, 4H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). 1 B47 H NMR (400 MHz, m/z B31
SEM
N CDCl3) δ 8,38 (t, 536,3
N O N
H 1H), 8,31 (dd, 1H), (M+H)+
S N
NC O 7,91 (dd, 1H), 7,69 (ES+) 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- (t, 1H), 7,01 (s, 1H), s-indacen-4-il)amino)-1-((2- 6,49 (s, 1H), 5,45 (s, (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 2H), 3,65-3,61 (m, 1,2,4-triazol-3- 2H), 2,90 (t, 4H), il)sulfonil)benzonitrila 2,57 (t, 4H), 2,07- 1,99 (m, 4H), 0,98-
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De 0,93 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). B48 1 H NMR (400 MHz, m/z B18
SEM N N CDCl3) δ 8,14-8,10 529,1 O N + N H (m, 1H), 7,67-7,62 (M+H)
S + F O (m, 1H), 7,36-7,32 (ES ) 3-((2-fluorofenil)sulfonil)-N- (m, 1H), 7,19-7,15 (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- (m, 1H), 6,95 (s, indacen-4-il)-1-((2- 1H), 6,39 (s, 1H), (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H- 5,47 (s, 2H), 3,65- 1,2,4-triazol-5-amina 3,61 (m, 2H), 2,84 (t, 4H), 2,56 (t, 4H), 2,02-1,94 (m, 4H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). 1 B49 H NMR (400 MHz, m/z B24
SEM DMSO-d6) δ 8,81 (s, 541,3
N N O N 1H), 7,79 (d, 2H), (M+H)+
S N H O 7,14 (d, 2H), 6,95 (ES+) O (s, 1H), 5,47 (s, 2H), N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- 3,85 (s, 3H), 3,52 (t, indacen-4-il)-3-((4-metoxifenil)- 2H), 2,80 (t, 4H), sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)- 2,44 (t, 4H), 1,89- etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- 1,86 (m, 4H), 0,81 amina (t, 2H), 0,08 (s, 9H).
Nº Estrutura Espectro 1H NMR LCMS De 1 B50 H NMR (400 MHz, m/z B25
SEM
NC N DMSO-d6) δ 8,94 (s, 536,2
N O N
H 1H), 8,15 (d, 2H), (M+H)+
S N O 8,04 (d, 2H), 6,96 (ES+) 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- (s, 1H), 5,49 (s, 2H), s-indacen-4-il)amino)-1-((2- 3,52 (t, 2H), 2,80 (t, (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 4H), 2,42 (t, 4H), 1,2,4-triazol-3- 1,89-1,84 (m, 4H), il)sulfonil)benzonitrila 0,81 (t, 2H), 0,00 (s, 9H). B51 N/A m/z B19
SEM
N 536,3
N O N
H (M+H)+
S N O (ES+)
CN 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)benzonitrila Intermediário B52: cloreto de 5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[0986] Etapa A: 4-(2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)oxi)-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina
[0987] A uma solução resfriada em gelo de 2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenol (Intermediário C33) (1,7 g, 6,99 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,335 g, 8,38 mmol). A reação foi agitada durante 10 min, em seguida, 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol (2,495 g, 6,99 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado. A reação foi então aquecida a 80 °C durante 16 h, suprimida com HCl 1 M (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). O extrato orgânico foi seco e concentrado in vacuo. Este resíduo foi então dissolvido em DMF (50 mL) e K 2CO3 (0,966 g, 6,99 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C durante a noite, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi seco (separador de fases) e concentrado in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-20% de EtOAc/isohexano) e triturado com hexano (30 mL) para obter o composto do título (1,5 g, 37%) como um sólido branco floculante.
[0988] LCMS m/z 519,2/521,2 (M+H)+ (ES+).
[0989] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
[0990] Etapa B: 3-((5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil
[0991] 4-(2-((3-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)oxi)-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (1,20 g, 2,310 mmol) foi dissolvida em dioxano (23 mL) e desgaseificada com N2. 3-mercaptopropanoato de metil (0,512 mL, 4,62 mmol), XantPhos (0,200 g, 0,346 mmol) e Pd 2(dba)3 (0,317 g, 0,346 mmol) foram adicionados seguidos por DIPEA (0,807 mL, 4,62 mmol). A reação foi desgaseificada e aquecida a 100 °C durante a noite, diluída com EtOAc (40 mL), lavada com água (30 mL) e HCl 1 M (3 x 30 mL). Os orgânicos foram secos (separador de fases), carregados em sílica e purificados por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% MTBE/isohexano) para obter o composto do título (1,14 g, 83%) como um óleo amarelo.
[0992] LCMS m/z 559,3 (M+H)+ (ES+).
[0993] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,21 - 1,14 (m, 6H), 0,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), - 0,03 (s, 9H).
[0994] Etapa C: 3-((5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil
[0995] m-CPBA (1,60 g, 7,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil (1,14 g, 2,040 mmol) em DCM (50 mL) a 0 °C. A reação foi agitada durante 15 min e então aquecida em RT, agitada durante 5 h e suprimida com sulfito de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 aquoso (2 x 100 mL), secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. B2Pin2 (0,259 g, 1,020 mmol) e MeCN/MeOH (2:1, 30 mL) foram adicionados à metade do resíduo e a reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h, em seguida, resfriada em RT. Etano-1,2-diamina (0,102 mL, 1,530 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 h em RT, diluída com água (30 mL) e extraída com MTBE (3x40 mL). As fases orgânicas foram secas (Na 2SO4) e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (566 mg, 40%) como um sólido amarelo pálido.
[0996] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).
[0997] Etapa D: 5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
[0998] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2, Etapa D) de 3-((5-(2- isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)sulfonil)-propanoato de metil para gerar o composto do título (134 mg, 95%) como um sólido bege.
[0999] LCMS m/z 505,3 (M+H)+ (ES+).
[1000] Etapa E: cloreto de 5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[1001] 5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)- etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (134 mg, 0,254 mmol) foi suspenso em DCM (2 mL) a 0 °C, em seguida, NCS (34 mg, 0,254 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação bruta foi então usada diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação. Intermediário B53: cloreto 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[1002] Etapa A: 3-bromo-5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol
[1003] Uma solução de 3,5-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol (0,60 g, 1,680 mmol), 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ol (0,36 g, 1,860 mmol) e K2CO3 (0,93 g, 6,73 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 100 °C durante 16 h, resfriada em RT e particionada entre água (20 mL) e MTBE (20 mL). As camadas foram separadas e os orgânicos foram lavados com salmoura (2 x 200 mL), secos (Na2SO4), carregados em sílica-gel (15 g) e purificados por cromatografia em sílica-gel (40 g column, 0-50%
EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,53 g, 51%) como um sólido amarelo.
[1004] LCMS m/z 450,2/452,2 (M+H)+ (ES+).
[1005] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,68 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,90 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).
[1006] Etapa B: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil
[1007] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((5-(2- isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)tio)propanoato de metil (Intermediário B52, Etapa B) de 3-bromo-5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol e 3-mercaptopropanoato de metil para gerar o composto do título (0,41 g, 88%) como um óleo amarelo.
[1008] LCMS m/z 490,3 (M+H)+ (ES+).
[1009] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 2H), 3,62 - 3,59 (m, 3H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,01 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,97 - 0,85 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
[1010] Etapa C: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil
[1011] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-sulfonil)propanoato de metil (Intermediário B2, Etapa C) de 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil e purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-30% EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,40 g, 83%) como um sólido branco.
[1012] LCMS m/z 522,5 (M+H)+ (ES+).
[1013] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,09 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,62 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
[1014] Etapa D: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
[1015] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2, Etapa D) de 3-((5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-
1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato para gerar o composto do título (0,30 g, 77%) como um sólido branco.
[1016] 1H NMR (metanol-d4) δ 6,99 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,08 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,03 - 0,88 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
[1017] Etapa E: cloreto 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[1018] 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)oxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (0,15 g, 0,33 mmol) foi suspenso em DCM (6 mL, 93 mmol) a 0 °C e NCS (0,042 g, 0,313 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 h em RT. A mistura de reação bruta foi então usada diretamente na preparação dos exemplos sem qualquer purificação, assumindo rendimento quantitativo e 100% de pureza. Intermediário B54: 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol
[1019] Etapa A: 3-bromo-N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[1020] A uma solução resfriada em gelo de 3,5-dibromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (3,0 g, 8,40 mmol) e 5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) (2,23 g, 9,28 mmol) em THF (30 mL) sob N2 foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 16,8 mL, 16,8 mmol). A reação foi aquecida em RT, agitada durante 1 h, suprimida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto foi dissolvido em EtOAc quente (25 mL) e isohexano (200 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0 °C e agitada durante 15 min. O sólido foi coletado para gerar o composto do título (2,19 g, 50%) como um sólido bege.
[1021] LCMS m/z 516,3/518,3 (M+H)+(ES+).
[1022] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
[1023] Etapa B: 3-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil
[1024] 3-Bromo-N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (2,2 g, 4,26 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (25 mL) e desgaseificada com N2 durante 10 min. 3-
mercaptopropanoato de metila (0,944 mL, 8,52 mmol), XantPhos (0,185 g, 0,319 mmol) e Pd2(dba)3 (0,293 g, 0,319 mmol) foram adicionados seguido por DIPEA (1,49 mL, 8,52 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N 2 e aquecida a 100 °C durante a noite, diluída com EtOAc (40 mL), lavada com água (30 mL) e HCl 1 M (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram secas (separador de fases) e carregadas em sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% de MTBE/isohexano) para gerar o composto do título (2,23 g, 76%) como um óleo amarelo.
[1025] LCMS m/z 556,0 (M+H)+ (ES+).
[1026] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 0,86 - 0,73 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
[1027] Etapa C: 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol
[1028] 3-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil (500 mg, 0,729 mmol) foi dissolvido em THF (7,5 mL) e MeOH (7,5 mL), resfriado a 0 °C e metóxido de sódio (0,270 mL, 1,46 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida em RT e agitada durante 90 min. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, o pH foi ajustado para 4 com ácido acético e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo para obter um sólido amarelo. Este foi triturado com isohexano (10 mL), filtrado e seco sob sucção para obter o composto do título (0,25 g, 66%).
[1029] LCMS m/z 470,3 (M+H)+ (ES+); 468,2 (M-H)- (ES-).
[1030] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,55 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 - 1,84 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). Intermediário B55: cloreto de 5-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[1031] Etapa A: 5-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
SEM SEM
N N N N NH NaO NH Br N S N
O F F
[1032] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2, Etapas B a D) de 3- bromo-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina (Intermediário B1) para gerar o composto do título (604 mg, 32% ao longo de três etapas) como um sólido marrom claro.
[1033] LCMS m/z 456,8 (M+H)+ (ES+); 454,9 (M-H)- (ES-).
[1034] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,9 Hz, 2H),
5,37 (s, 2H), 3,59 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,10 (sept, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 0,89 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
[1035] Etapa B: cloreto de 5-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[1036] Preparado de acordo com o procedimento geral de cloreto de 5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B52, Etapa E) de 5-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)-amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio para gerar o composto do título bruto que foi usado sem trabalho ou purificação.
[1037] Uma alíquota foi suprimida com morfolina e analisada por LCMS.
[1038] LCMS m/z 542,4 (M+H)+ (ES+); 540,2 (M-H)- (ES-). Intermediário B56: cloreto de 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)-amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil
[1039] Etapa A: 3-bromo-N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[1040] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((5-(2- isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)tio)propanoato de metil (Intermediário B52, Etapa B) de 3-bromo-N- (4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-5-amina e 3-mercaptopropanoate de metil para gerar o composto do título (898 mg, 58%) como um sólido amarelo pálido.
[1041] LCMS m/z 576,2 (M+H)+ (ES+).
[1042] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,16 - 1,10 (m, 7H), 0,80 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
[1043] Etapa B: 3-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)propanoato de metil
[1044] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((5-(2- isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil (Intermediário B52, Etapa C) de 3-((5- ((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-
metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato de metil para gerar o composto do título (695 mg, 59%) como um óleo amarelo.
[1045] LCMS m/z 608,3 (M+H)+ (ES+).
[1046] Etapa C: 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio
[1047] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2, Etapa D) de 3-((5-((4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxi-piridin-4-il)fenil)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato de metil para gerar o composto do título (610 mg, 88%) como um sólido amarelo.
[1048] LCMS m/z 522,3 (M+H)+ (ES+).
[1049] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 2H)), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,84 - 0,77 (m, 2H), -0,02 (d, J = 7,5 Hz, 9H).
[1050] Etapa D: cloreto de 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin- 4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
[1051] Preparado de acordo com o procedimento geral de cloreto de
5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B52, Etapa E) de 5-((4-fluoro-2-isopropil- 6-(2-metoxi-piridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-sulfinato de sódio para gerar o composto do título bruto que foi usado sem trabalho ou purificação. Uma alíquota foi suprimida com morfolina e analisada por LCMS.
[1052] LCMS m/z 607,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário B57: 5-(((2-(dietilamino)etil)sulfonil)metil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-((2-(trimetilsilol)etoxi)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina
O O
S N N Et2N
N N H SEM
[1053] Etapa A: 5-bromo-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol- 3-carboxilato de metil
O N N SEM
O N N O N N SEM N N ou or ou or O N Br O N Br O H O N Br SEM O N Br a b c
[1054] A uma solução de 5-bromo-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metil (1,5 g, 7,28 mmol, 1 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado K2CO3 (1,51 g, 10,92 mmol, 1,5 eq) e SEM-Cl (1,34 g, 8,01 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 2 horas. Em seguida, a solução de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 3:1) para obter o composto do título (1,2 g, 49,01% de rendimento) como um óleo incolor.
[1055] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,86 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 0,93 (t, 2H), 0,01 (s, 9H). Foi obtido um regioisômero único não identificado; localização do grupo de proteção SEM não determinada.
[1056] LCMS: m/z 360,0 (M+Na)+ (ES+).
[1057] Etapa B: 5-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)amino)-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metil
[1058] A uma solução de 5-bromo-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxilato de metil (0,5 g, 1,49 mmol, 1 eq) e 1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-amina (258 mg, 1,49 mmol, 1 eq) em dioxano (30 mL) foi adicionado Cs2CO3 (969 mg, 2,97 mmol, 2 eq), XantPhos (129 mg, 223,04 μmol, 0,15 eq) e Pd(dba)2 (128 mg, 223,04 μmol, 0,15 eq) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com H2O (30 mL) e extraída com acetato de etil (2 × 30 mL). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 20:1) para obter o composto do título (0,6 g, 94,15% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1059] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 2,86 (t, 4H), 2,71 (t, 4H), 2,01-1,98 (m, 4H), 0,89 (t, 2H), 0,00 (s, 9H). Foi obtido um regioisômero único não identificado; localização do grupo de proteção SEM não determinada.
[1060] LCMS: m/z 429,3 (M+H)+ (ES+).
[1061] Etapa C: (5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
[1062] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)amino)-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1, 2,4-triazol-3-carboxilato de metil (620 mg, 1,45 mmol, 1 eq) em THF (40 mL) foi adicionado LiAlH4 (110 mg, 2,89 mmol, 2 eq) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com H 2O (0,3 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 4:1 a 3:1) para obter o composto do título (0,38 g, 65,58% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1063] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,94 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,89 (t, 4H), 2,78 (t, 4H), 2,10-2,04 (m, 4H), 0,93 (t, 2H), 0,01 (s, 9H). Um próton intercambiável não observado. Foi obtido um regioisômero único não identificado; localização do grupo de proteção SEM não determinada.
[1064] LCMS: m/z 401,3 (M+H)+ (ES+).
[1065] Etapa D: 5-(clorometil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1066] A uma solução de (5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (0,35 g, 873,71 μmol, 1 eq) em CCl4 (30 mL) foi adicionado PPh3 (275 mg, 1,05 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 15:1 a 12:1) para obter o composto do título (0,19 g, 51,9% de rendimento) como um óleo amarelo.
[1067] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,94 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,89 (t, 4H), 2,78 (t, 4H), 2,10-2,04 (m, 4H), 0,94 (t, 2H),
0,01 (s, 9H). Um próton intercambiável não observado. Foi obtido um regioisômero único não identificado; localização do grupo de proteção SEM não determinada.
[1068] LCMS: m/z 419,3 (M+1)+ (ES+).
[1069] Etapa E: 5-(((2-(dietilamino)etil)tio)metil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1070] A uma solução de 5-(clorometil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (180 mg, 429,56 μmol, 1 eq) e 2-(dietilamino)etanoetiol (74 mg, 558,43 μmol, 1,3 eq) em EtOH (5 mL) foi adicionado KOH (48 mg, 859,12 μmol, 2 eq). Em seguida a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 0,5 hora. A mistura de reação foi suprimida com H2O (10 mL) e extraída com acetato de etil (2x 10 mL). As fases orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, diclorometano: metanol, 5:1) para obter o composto do título (0,12 g, 54,16% de rendimento) como um óleo amarelo.
[1071] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,89 (t, 4H), 2,81-2,74 (m, 8H), 2,71-2,51 (m, 4H), 2,10-2,04 (m, 4H), 1,12-1,00 (m, 6H), 0,93 (t, 2H), 0,02 (s, 9H). Foi obtido um regioisômero único não identificado; localização do grupo de proteção SEM não determinada.
[1072] LCMS: m/z 516,5 (M+1)+ (ES+).
[1073] Etapa F: 5-(((2-(dietilamino)etil)sulfonil)metil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-((2-(trimetilsilol)etoxi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1074] A uma solução de 5-(((2-(dietilamino)etil)tio)metil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (0,1 g, 193,86 μmol, 1 eq) em MeOH (4 mL) e H2O (1 mL) foi adicionada Oxona (238 mg, 387,73 μmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de Na 2SO3 (6 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 7 mL). As fases orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) e, em seguida, 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano- 2-il) -1,3,2-dioxaborolano (98 mg) foi adicionado à solução acima. A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. Em seguida, a solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO 2, diclorometano: metanol, 5:1) para obter o composto do título (85 mg, 80,04% de rendimento) como um óleo amarelo.
[1075] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,94 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,89 (t, 4H), 2,78 (t, 4H), 2,60-2,54 (m, 4H), 2,10-2,02 (m, 4H), 1,04 (t, 6H), 0,93 (t, 2H), 0,00 (s, 9H). Foi obtido um regioisômero único não identificado; localização do grupo de proteção SEM não determinada.
[1076] LCMS: m/z 548,5 (M+1)+ (ES+). Intermediário C1: 7-fluoro-5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina
[1077] 5-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R7, Etapa E) (0,75 g, 3,26 mmol) foi dissolvido em dioxano (7 mL). Uma solução de carbonato de potássio (1,352 g, 9,78 mmol) em água (2 mL) foi adicionada juntamente com ácido fenilborônico (0,417 g, 3,42 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 por 15 min, em seguida, Pd(dppf)Cl2. DCM (133 mg, 0,163 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 80 °C durante 20 h. Após resfriamento em RT, a reação foi particionada entre DCM (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi seca (separador de fase) e concentrada in vacuo para obter um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,627 g, 84% de rendimento) como um óleo marrom.
[1078] LCMS m/z 228,0 (M+H)+ (ES+).
[1079] 1H NMR (CDCl3) δ 7,46 - 7,42 (m, 4H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (p, J = 7,6 Hz, 2H). NH2 não observado. Intermediário C2: 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
[1080] Etapa A: 2-bromo-4-fluoro-6-iso-propilanilina
[1081] N-Bromossuccinimida (5,64 g, 31,7 mmol) foi adicionada em porções a 4-fluoro-2-isopropilanilina (4,62 g, 30,2 mmol) em DCM (72 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h e depois deixada aquecer até à RT ao longo de 21 h. A mistura de reação foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (2 M, 2 x 50 mL), seca (MgSO 4), filtrada e concentrada in vacuo para obter um resíduo marrom. O produto bruto foi então filtrado através de um tampão de sílica (50 g) e lavado com 50% de DCM em iso-hexano (500 mL). O filtrado vermelho foi concentrado até à secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0- 10% de DCM/iso-hexano) para gerar o composto do título (4,99 g, 70% de rendimento) como um óleo vermelho.
[1082] 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,93 (sept, 1H) e 1,25 (d, 6H).
[1083] LCMS; m/z 232,2/234,3 (M+H)+ (ES+).
[1084] Etapa B: 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
[1085] Ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico (144 mg, 0,938 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada e desgaseificada com N2 de 2-bromo-4- fluoro-6-isopropilanilina (200 mg, 0,853 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31,2 mg, 0,043 mmol) e carbonato de potássio (354 mg, 2,56 mmol) em 10:1 1,4-dioxano:água (6,6 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de N2 por 22,5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até à RT e vertida em EtOAc (10 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) filtradas e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0- 50% de EtOAc / isohexano) para gerar o composto do título (174 mg, 78% de rendimento) como um sólido marrom claro.
[1086] 1H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,92 (sept, 1H) e 1,28 (d, 6H). NH2 intercambiável observado como sinal amplo de 4,5-0,5 ppm.
[1087] LCMS m/z 261,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário C3: 7-fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-
amina
[1088] 5-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R7, Etapa E) (0,45 g, 1,956 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Uma solução de K2CO3 (0,8 g, 5,79 mmol) em água (1 mL) foi adicionada juntamente com ácido piridin-3-ilborônico (0,27 g, 2,197 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 por 15 min, em seguida, Pd(dppf)Cl2. Foi adicionado DCM (0,080 g, 0,098 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C (temperatura do banho) durante 18 h. A mistura foi resfriada em RT e particionada entre DCM (30 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para obter um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,317 g, 68%) como um sólido cristalino verde.
[1089] 1H NMR (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,24 (p, J = 7,5 Hz, 2H), NH2 não observado.
[1090] LCMS; m/z 229,3 (M+H)+ (ES+). Intermediário C4: 5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina
[1091] Uma solução de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) (500 mg, 2,36 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (348 mg, 2,83 mmol), K2CO3 (1,075 g, 7,78 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (385 mg, 0,472 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) e água (3,6 mL) foi desgaseificada com
N2 durante 10 min. A reação foi agitada a 85 °C durante 4 h, resfriada em RT e filtrada através de celite, lavando com EtOAc (100 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (400 mg, 77%) como um sólido marrom escuro.
[1092] LCMS m/z 211,1 (M+H)+ (ES+).
[1093] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,62 - 8,56 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Intermediário C5: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4- amina
[1094] Etapa A: N-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)acetamida
[1095] N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)acetamida (13,1 g, 73,9 mmol), hidrato de ácido 4-metilbenzeno-sulfônico (7,73 g, 40,7 mmol) e diacetoxipaládio (0,830 g, 3,70 mmol) foram suspensos em tolueno ( 250 mL) e agitados durante 20 min sob atmosfera de ar. NBS (14,47 g, 81 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com NaHCO3 (100 mL) e Na2S2O3 (10% em peso, 100 mL). As fases aquosas foram ainda extraídas com DCM (150 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (22,27 g) que foi usado em bruto na próxima etapa.
[1096] LCMS; m/z 255,9, 257,9 (M+H)+ (ES+).
[1097] Etapa B: 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina
[1098] Uma solução de N-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4- il)acetamida (22,27 g, 73,9 mmol) em MeOH (400 mL) e H2SO4 concentrado (40 mL) foi agitada em refluxo durante 18 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi assimilado em DCM (300 mL) e basificado com NaOH 1 M (100 mL) aquoso. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (coluna de 220 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (9,17 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.
[1099] 1H NMR (CDCl3) δ 7,16 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,99 (br, s, 2H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[1100] Etapa C: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4- amina
[1101] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa F) partir de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano-4-amina e ácido (2-metoxipiridin-4-
il)borônico para gerar o composto do título (2,25 g, 79%) como um sólido esbranquiçado.
[1102] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[1103] LCMS; m/z 243,1 (M+H)+ (ES+). Intermediário C6: 7-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- indeno-4-carbonitrila
[1104] Etapa A: 7-bromo-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina
[1105] NBS (389 mg, 2,185 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) (500 mg, 2,081 mmol) em CHCl3 (5 mL) a 0oC. A reação foi agitada em RT durante 16 h, lavada com solução de Na2S2O3 a 10% (20 mL), salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-30% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (400 mg, 57%) como um sólido bege.
[1106] LCMS; m/z 318,9/320,9 (M+H)+ (ES+).
[1107] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,83 (app q, J = 7,1 Hz,
4H), 2,06 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
[1108] Etapa B: 7-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- indeno-4-carbonitrila
[1109] Uma solução de 7-bromo-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-amina (1,75 g, 5,48 mmol) e cianocobre (0,737 g, 8,22 mmol) em DMF (14 mL) foi desgaseificada com N2, Pd(PPh3)4 (0,634 g, 0,548 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C durante 18 h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (2 x 10 mL) e NaHCO3 saturado (2 x 150 mL), Os compostos orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (365 mg, 24%) como um sólido cristalino marrom.
[1110] LCMS m/z 266,2 (M+H)+ (ES+); 264,8 (M-H)- (ES-).
[1111] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, 4H), 2,06 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Intermediário C7: 5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4- amina
[1112] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-2,3-
dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) e 2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina para gerar o composto do título (153 mg, 46%).
[1113] LCMS m/z 225,1 (M+H)+ (ES+).
[1114] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,49 - 8,42 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 7,7, 3,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,9, 3,4 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 2H). Intermediário C8: 5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina
[1115] Etapa A: 4-bromo-2-(difluorometoxi)piridina
[1116] A uma solução de 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (12,38 g, 81 mmol) em MeCN (400 mL) foi adicionado 4-bromopiridin-2(1H)-ona (10,09 g, 58 mmol) e a reação foi submetida a refluxo por 20 h. A mistura foi filtrada e o sólido purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-10% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (6,75 g, 51%) como um líquido incolor transparente.
[1117] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86-7,52 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
[1118] Etapa B: 2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina
[1119] Uma solução de 4-bromo-2-(difluorometoxi)piridina (1,25 g, 5,56 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionada a Pd(dppf)Cl2 (406 mg, 0,56 mmol), B2Pin2 (1,55 g, 6,10 mmol) e KOAc (1,2 g, 12,2 mmol) sob N2 e a reação foi aquecida sob refluxo durante 22 h. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo para gerar o composto do título em bruto (2,57 g) que foi utilizado sem purificação adicional.
[1120] LCMS m/z 271,8 (M+H)+ (ES+).
[1121] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 1,29 (s, 12H).
[1122] Etapa C: 5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina
[1123] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) e 2-(difluorometoxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina para gerar o composto do título (0,227 g, 83%) como um sólido cristalino incolor.
[1124] LCMS m/z 277,1 (M+H)+ (ES+); 275,2 (M-H)- (ES-).
[1125] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Intermediário C9: 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metilpiridin-4-il)anilina
[1126] Preparado de acordo com o método geral de 5-(piridin-4-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 2-bromo-4-fluoro- 6-isopropilanilina (Intermediário C2, Etapa A) e ácido (2-metilpiridin-4- il)borônico para gerar o composto do título (130 mg, 62%) como um sólido marrom claro.
[1127] LCMS m/z 245,1 (M+H)+ (ES+).
[1128] 1H NMR (CDCl3) δ 8,57 (dd, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 6,93 (dd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 3,62 (br s, 2 H), 2,92 (sept, 1 H), 2,64 (s, 3 H) e 1,29 (d, 6 H). Intermediário C10: 7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina
[1129] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-7- fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R7, Etapa E) e ácido (2- metoxipiridin-4-il)borônico para gerar o composto do título (0,185 g, 49%) como um óleo marrom pálido que cristalizou em repouso.
[1130] LCMS m/z 259,3 (M+H)+ (ES+).
[1131] 1H NMR (CDCl3) δ 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,23 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Intermediário C11: 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacene-4- carbonitrila
[1132] Etapa A: 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
[1133] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (0,5 g, 2,89 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado NBS (0,514 g, 2,89 mmol). A solução foi gradualmente aquecida em RT e agitada durante 12 h, A mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 (25 mL) e extraída com DCM (2 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (20 mL), A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para gerar um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% de EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (579 mg, 79%) como um sólido marrom.
[1134] LCMS; m/z 252/254 (M+H)+ (ES+).
[1135] 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,71 (s, 2H), 2,80 - 2,63 (m, 8H), 2,08 - 1,91 (m, 4H).
[1136] Etapa B: 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4- carbonitrila
[1137] Uma solução de 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- amina (579 mg, 2,296 mmol) e dicianozinco (283 mg, 2,411 mmol) em DMA (10 mL) foi desgaseificada por 10 min com N2, em seguida Pd(PPh3)4 (265 mg, 0,230 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi então aquecida a 100 °C por 18 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até à RT e depois filtrada sobre Celite eluindo com EtOAc (30 mL). O filtrado foi lavado com NaHCO3 saturado, aquoso (2 x 10 mL), água (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL), A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-40% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (96 mg, 20%) como um sólido incolor.
[1138] LCMS m/z 199,1 (M+H)+ (ES+).
[1139] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,68 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,15 - 1,96 (m, 4H). Intermediário C12: 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- amina
[1140] Etapa A: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida
[1141] Anidrido acético (6,00 mL, 63,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (10 g, 57,7 mmol) e Et3N (9,65 mL, 69,3 mmol) em DCM (140 mL) a 0 °C. A solução foi agitada em RT durante a noite. Água (100 mL) foi adicionada e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo para gerar o composto do título (9,63 g, 77%) como um sólido esbranquiçado.
[1142] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1143] Etapa B: N-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)acetamida NHAc NHAc F3COCO OCOCF3
I F
[1144] Uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)acetamida (4,0 g, 18,6 mmol) e HF-piridina (20 mL, 222 mmol) em DCM (13 mL) foi resfriada em um banho de gelo. Uma solução de PhI(OCOCF 3)2 (12 g, 27,9 mmol) em DCM (13 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada em um banho de gelo durante 1 h. A mistura de reação foi suprimida com hidróxido de cálcio saturado, aquoso e as fases foram separadas. Os compostos orgânicos foram passados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi dividido em 2 lotes e purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 220 g e 120 g, 0-100% de EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (747 mg, 16%) como um sólido amarelo pálido.
[1145] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 1H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,99 (3H, s).
[1146] 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -125,83.
[1147] Etapa C: 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
[1148] Uma solução de N-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)acetamida (0,747 g, 3,20 mmol) em EtOH (14 mL) e HCl (14 mL) concentrado foi aquecida em refluxo. A solução foi resfriada em RT e 2 N NaOH (20 mL) foi adicionado. O produto foi extraído com DCM (3 x 50 mL) e os extratos orgânicos foram passados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% de EtOAc/iso-hexano) para gerar o composto do título (0,216 g, 35%) como um sólido marrom pálido.
[1149] LCMS; m/z 192,4 (M+H)+ (ES+).
[1150] 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,41 (br s, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 4H). Intermediário C13: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-7-(oxazol-2-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-amina
[1151] Pd(PPh3)4 (217 mg, 0,188 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 7-bromo-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina (Intermediário C6, Etapa A) (600 mg, 1,88 mmol) e 2- (tributilstannil)oxazol (1,35 g, 3,76 mmol) em dioxano (10 mL). A reação foi aquecida a 85 °C durante 20 h e concentrada in vacuo, O resíduo foi assimilado em isohexano (150 mL), extraído com MeCN (2 x 100 mL), filtrado através de um tampão de sílica e concentrado in vacuo, O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (502 mg, 83%) como um sólido bege.
[1152] LCMS m/z 308,2 (M+H)+ (ES+).
[1153] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,2, 0,5 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Intermediário C14: 1-(8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)etanona
[1154] Cloreto de acetil (1,998 mL, 28,1 mmol) foi adicionado gota a gota a N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida (Intermediário C12, Etapa A) (2,42 g, 11,24 mmol) em DCM (25 mL) a 0 °C, AlCl3 (3,75 g, 28,1 mmol) foi então adicionado em porções ao longo de 10 min e a reação foi agitada a 0 °C durante 15 min e depois em RT durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em gelo e mantida em agitação durante 1 h. Foi adicionado HCl (100 mL), a mistura foi extraída com EtOAc (300 mL) e a fase orgânica lavada com salmoura (200 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi agitado em HCl (20 mL) concentrado e água (20 mL) a 120 °C durante 16 h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com água (40 mL) e vertida em uma solução agitada de 2M de NaOH (60 mL), NaHCO 3 saturado, aquoso foi então adicionado até pH neutro. A mistura aquosa foi extraída com DCM (2 x 150 mL). Os compostos orgânicos foram secos (separador de fase) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (1,4 g, 58%) como um sólido.
[1155] LCMS m/z 216,2 (M+H)+ (ES+).
[1156] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,33 (br s, 2H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 4H). Intermediário C15: 5-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina
[1157] A uma solução de 4-bromo-2-ciclopropilpiridina (1,0 g, 5,05 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado B2Pin2 (1,41 g, 5,55 mmol) e KOAc (1,982 g, 20,20 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C e desgaseificada com N2, PdCl2(dppf),DCM (0,206 g, 0,252 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 100 °C durante 2 h. Após o resfriamento, uma solução de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) (1,071 g, 5,05 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado seguido de uma solução de K2CO3 (2,79 g, 20,20 mmol) em água (2 mL). A reação foi aquecida a 90 °C durante 2 h. Após resfriamento, a reação foi particionada entre EtOAc (50 mL) e salmoura (20 mL). As fases foram separadas e os compostos orgânicos foram secos e o solvente foi removido in vacuo.
[1158] O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-80% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,19 g, 89%).
[1159] LCMS m/z 251,2 (M+H)+ (ES+).
[1160] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,64 (br s, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,12 (tt, J = 7,3, 5,5 Hz, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 4H). Intermediário C16: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-
4-amina
[1161] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) e ácido (1-metil-1H- pirazol-4-il)borônico para gerar o composto do título (188 mg, 23%) como um óleo marrom.
[1162] LCMS m/z 214,2 (M+H)+ (ES+).
[1163] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H). Intermediário C17: 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina
[1164] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) e ácido (1-metil-1H- pirazol-5-il)borônico para gerar o composto do título (28 mg, 3%) como um óleo marrom.
[1165] LCMS m/z 214,3 (M+H)+ (ES+).
[1166] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 2H). Intermediário C18: 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina
Etapa A: 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina
[1167] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) e 2-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para gerar o composto do título (373 mg, 45%) como um óleo marrom.
[1168] LCMS m/z 216,2 (M+H)+ (ES+).
[1169] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,72 - 5,64 (m, 1H), 4,18 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 - 2,23 (m, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 2H), Dois prótons intercambiáveis não observados.
[1170] Etapa B: 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4- amina
[1171] Uma mistura de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina (373 mg, 1,73 mmol) e 10% de Pd/C (20 g) em EtOAc (10 mL) foi hidrogenado a 4 bars durante 4 h. A mistura foi filtrada e os compostos voláteis evaporados para gerar o composto do título (303 mg, 80%) como um óleo.
[1172] LCMS m/z 218,2 (M+H)+ (ES+).
[1173] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 3,49 (td, J = 11,6, 2,0 Hz, 2H), 2,85 (tt, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H). Intermediário C19: 2-ciclopropil-4-fluoro-6-(2-metoxipiridin-4- il)anilina
[1174] Etapa A: 2-bromo-4-fluoro-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
[1175] 2,6-Dibromo-4-fluoroanilina (10 g, 37,2 mmol) e ácido (2- metoxipiridin-4-il)borônico (5,7 g, 37,3 mmol) foram suspensos em uma mistura de tolueno (350 mL) e EtOH (100 mL). Uma solução de Na 2CO3 (24 g, 226 mmol) em água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada a 50 °C com N2, Pd(Ph3P)4 (2,1 g, 1,817 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (200 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 220 g, 0-100% de EtOAc/DCM) para gerar o composto do título (5,04 g, 45%) como um sólido marrom pálido.
[1176] LCMS m/z 297,1/299,2 (M+H)+ (ES+).
[1177] 1H NMR (CDCl3) δ 8,29 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,11 (br s, 2H), 4,03 (s, 3H).
[1178] Etapa B: 2-bromo-4-fluoro-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
[1179] 2-Bromo-4-fluoro-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (0,5 g, 1,683 mmol), fosfato de potássio (1,0 g, 4,71 mmol), ácido ciclopropilborônico (250 mg, 2,91 mmol) e triciclohexilfosfina (60 mg, 0,214 mmol) foram suspensos em uma mistura de tolueno (10 mL) e água (2 mL). A mistura foi desgaseificada durante 15 min antes de Pd(OAc)2 (25 mg, 0,111 mmol) ser adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi resfriada até à RT e particionada entre DCM (25 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi seca (separador de fases) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (201 mg, 44%) como um óleo marrom espesso que cristalizou em repouso.
[1180] LCMS m/z 259,3 (M+H)+ (ES+).
[1181] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 0,97 - 0,88 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H). Intermediário C20: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina
[1182] Etapa A: N-(6-bromo-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)acetamida
[1183] Ácido nítrico (70% em peso, 9 mL, 141 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) acetamida (12,2 g, 48,0 mmol) em AcOH (120 mL). A reação foi agitada em RT durante 18 h, em seguida, aquecida a 50 °C durante 2 h. Após o resfriamento, uma porção adicional de ácido nítrico (50 mL) foi adicionada e a reação foi agitada em RT por 24 h e vertida em água gelada (500 mL). O sólido foi filtrado, lavado com água (200 mL) e dissolvido em DCM (300 mL). Os compostos orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados in vacuo. O resíduo foi triturado com EtOAc, filtrado, lavado com isohexano e seco para gerar o composto do título (6,75 g, 45%) como um sólido.
[1184] LCMS m/z 299/301 (M+H)+ (ES+); 297/299 (M-H)- (ES-).
[1185] 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,11 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 2H).
[1186] Etapa B: N-(6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)acetamida
[1187] Uma mistura de N-(6-bromo-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)acetamida (1,0 g, 3,34 mmol), ácido metilborônico (0,26 g, 4,35 mmol), K2CO3 (1,386 g, 10,03 mmol), Pd(PPh3)4 (0,386 g, 0,334 mmol), água (3 mL) e dioxano (30 mL), foi desgaseificada com N2 e aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0- 10% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (186 mg, 24%) como um óleo incolor.
[1188] LCMS m/z 235,0 (M+H)+ (ES+).
[1189] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H).
[1190] Etapa C: 6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-amina
[1191] N-(6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida (570 mg, 2,433 mmol) foi agitada em HCl concentrado (10 mL) e água (10 mL) a 120 °C por 16 h. Após resfriamento, a reação foi diluída com água (40 mL) e vertida em uma solução agitada de NaOH a 2 M (60 mL), NaHCO3 saturado, aquoso foi então adicionado até pH neutro. A mistura aquosa foi extraída com DCM (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em EtOH (10 mL) e HCl concentrado foi adicionado (10 mL) e agitado a 120 ° C durante 16 h. Os compostos voláteis foram evaporados in vacuo. O sólido foi particionado entre DCM (50 mL) e NaOH a 2 M (20 mL). Os compostos orgânicos foram separados e as camadas aquosas foram extraídas com DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (336 mg, 68%) como um sólido laranja.
[1192] LCMS m/z 193,1 (M+H)+ (ES+).
[1193] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,21 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 3,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[1194] Etapa D: 5-bromo-6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-indeno
[1195] Uma solução de 6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-amina (336 mg, 1,748 mmol) e nitrito de isopentil (0,26 mL, 1,94 mmol) em MeCN (35 mL) foi aquecida até 55oC em seguida CuBr2 (312 mg, 1,398 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55oC por 30 min e a 70 °C por 30 min. Após resfriamento em RT, HCl a 1 M (33 mL) foi adicionado e o produto foi extraído com DCM (3 x 50 mL). Os compostos orgânicos foram concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (218 g, 46%) como um sólido branco.
[1196] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 1H), 2,95 - 2,88 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,09 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[1197] Etapa E: 2-metoxi-4-(6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) piridina
[1198] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-bromo-6- metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H-indeno e ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico para gerar o composto do título (186 mg, 63%).
[1199] LCMS m/z 285,0 (M+H)+ (ES+).
[1200] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,03 - 2,92 (m, 4H), 2,18 - 2,03 (m, 5H).
[1201] Etapa F: 5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina
[1202] Uma mistura de 2-metoxi-4-(6-metil-4-nitro-2,3-dihidro-1H- inden-5-il)piridina (186 mg, 0,536 mmol) e Pd-C a 5% (Tipo 87L, 58,5% de umidade, 55 mg, 10,72 µmol) em EtOH (2 mL) foi hidrogenada a 1 bar durante 6 h. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada para gerar o composto do título (120 mg, 77%).
[1203] LCMS m/z 255,1 (M+H)+ (ES+).
[1204] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H). Intermediário C21: 5-(2-(metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina OCD3 N NH2
[1205] Etapa A: 4-bromo-2-(metoxi-d3)piridina
[1206] Uma solução de metanol-d4 (520 mg, 14,42 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 0,577 g, 14,42 mmol) em THF (15 mL) e agitada por 10 min em RT. A reação foi resfriada a 5 °C e uma solução de 4-bromo-2-cloropiridina (1 mL, 9,01 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada ao longo de 5 min. A reação foi aquecida em RT e agitada durante 6 dias, diluída com THF (20 mL), resfriada a 5 °C e suprimida com água (15 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 × 20 ml). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (390 mg, 21%) como um óleo incolor.
[1207] LCMS m/z 191,0/193,0 (M+H)+ (ES+).
[1208] 1H NMR (CDCl3) δ 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[1209] Etapa B: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina
[1210] PdCl2(dppf),DCM (0,770 g, 0,943 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) (2 g, 9,43 mmol), B2Pin2 ( 2,51 g, 9,90 mmol) e KOAc (3,24 g, 33,0 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) sob N2. A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h, diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os compostos orgânicos foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos e concentrados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-10% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (844 mg, 34%) como um sólido branco.
[1211] LCMS m/z 260,2 (M+H)+ (ES+).
[1212] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (s, 12H).
[1213] Etapa C: 5-(2-(metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4- amina
[1214] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de 5-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina e 4-bromo-2- (metoxi-d3)piridina para gerar o composto do título (250 mg, 54%) como um sólido esbranquiçado.
[1215] LCMS m/z 244,2 (M+H)+ (ES+).
[1216] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Intermediário C22: 5-(2-(metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3- dihidrobenzofuran-4-amina
[1217] A uma solução de 4-bromo-2-(metoxi-d3)piridina (Intermediário C21, Etapa A) (1,076 g, 5,63 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado B2Pin2 (1,573 g, 6,20 mmol) seguido por KOAc (2,211 g, 22,53 mmol), A mistura de reação foi aquecida a 6 °C e desgaseificada com N2, PdCl2(dppf),DCM (0,23 g, 0,282 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Após resfriamento, 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5, Etapa B) (1,326 g, 6,20 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de K2CO3 (3,11 g, 22,53 mmol) em água (3 mL) e a reação foi aquecida a 100 °C durante 1 h, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com salmoura (100 mL). Os compostos orgânicos foram secos (MgSO 4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-60% de EtOAc/isohexano) para gerar um sólido que foi sonicado com isohexanos (5 mL). O sólido foi coletado por filtração para gerar o composto do título (0,662 g, 47%) como um sólido levemente bege.
[1218] LCMS m/z 246,2 (M+H)+ (ES+).
[1219] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m,
1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H). Intermediário C23: 5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4- amina
[1220] Uma solução de K2CO3 (1356 mg, 9,81 mmol) em água (2 mL) foi adicionada a 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5, Etapa B) (700 mg, 3,27 mmol) em dioxano ( 8 mL) seguido de 2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (716 mg, 3,27 mmol), A mistura foi desgaseificada com N2 e Pd(dppf)Cl2,DCM (134 mg, 0,164 mmol) foi adicionado. A reação foi então aquecida a 80 °C durante 20 h, resfriada até a RT e particionada entre DCM (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi seca (separador de fases) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (492 mg, 63%) como um sólido bege.
[1221] LCMS m/z 227,2 (M+H)+ (ES+).
[1222] 1H NMR (DMSO-d6) δ,8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H). Intermediário C24: 5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3- dihidrobenzofuran-4-amina
[1223] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-benzofuran-4-amina (Intermediário C23) a partir de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5, Etapa B) e 2- (difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Intermediário C8, Etapa B) para gerar o composto do título (0,76 g, 53%) como um sólido laranja.
[1224] LCMS m/z 279,0 (M+H)+ (ES+).
[1225] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,25 - 8,19 (m, 1H), 7,73 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H). Intermediário C25: 5-(piridin-4-il) -2,3-dihidrobenzofuran-4-amina
[1226] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metilpiridin-4-il) -2,3-dihidro-benzofuran-4-amina (Intermediário C23) a partir de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5, Etapa B) e hidrato de ácido piridin-4-ilborônico para gerar o composto do título (180 mg, 51%) como um sólido bege.
[1227] LCMS m/z 213,1 (M+H)+ (ES+).
[1228] 1H NMR (DMSO-d6) δ,8,55 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H). Intermediário C26: 1-isopropil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-amina
[1229] Cloridrato de 2-(piridin-4-il)acetonitrila (1,00 g, 6,47 mmol) foi adicionado a uma solução de EtONa (21% em EtOH, 5,55 mL, 14,88 mmol), Formato de etila (0,624 mL, 7,76 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado in vacuo. Água foi adicionada (10 mL) e o pH foi ajustado para 4 por adição de AcOH, EtOH (30 mL) foi adicionado, seguido por isopropilhidrazina (959 mg, 12,94 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo durante 16 h. A mistura foi evaporada e NaHCO3 saturado, aquoso (20 mL) foi adicionado e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). O extrato orgânico foi seco (MgSO4) e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% (amônia/MeOH a 0,7 M)/ DCM) para gerar o composto do título (397 mg, 29%) como uma goma laranja.
[1230] LCMS m/z 203,4 (M+H)+ (ES+).
[1231] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,42 - 8,36 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,55 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Intermediário C27: 4-isopropil-1- (piridin-4-il)-1H-pirazol-5-amina
[1232] 4-hidrazinilpiridina (1,00 g, 9,16 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-formil-3-metilbutanonitrila (1,14 g, 10,26 mmol) em EtOH (60 mL) e a reação foi aquecida em refluxo durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e NaHCO3 saturado, aquoso (20 mL) foi adicionado. O produto foi extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os compostos orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% (amônia/MeOH a 0,7 M)/ DCM) para gerar o composto do título (586 mg, 22%) como um sólido laranja.
[1233] LCMS m/z 203,1 (M+H)+ (ES+).
[1234] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,63 - 8,52 (m, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,83 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário C28: 5-(2-(benziloxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina
[1235] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C22) de 2-(benziloxi)-4-bromo-piridina e 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina para gerar o composto do título (415 mg, 77%) como um sólido branco.
[1236] LCMS m/z 317,2 (M+H)+ (ES+).
[1237] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,4 Hz, 2H). Intermediário C29: 5-(2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina Etapa A: 4-bromo-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridina
[1238] NaOtBu (2 M em THF, 3,72 mL, 7,44 mmol) foi adicionado a 1-metilpiperidin-4-ol (1,168 g, 10,15 mmol) em THF (3 mL) e a reação foi agitada em RT por 1 h e resfriada a 0 °C, 4-bromo-2-fluoropiridina (0,695 mL, 6,76 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante 3 h e particionada entre MTBE (50 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), seca (separador de fases) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% (amônia/MeOH a 0,7 M)/ DCM) para gerar o composto do título (1,14 g, 60%) como um óleo amarelo transparente.
[1239] LCMS m/z 271,1/273,1 (M+H)+ (ES+).
[1240] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,20- 2,07 (m, 5H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H).
[1241] Etapa B: 5-(2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-amina
[1242] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C22) a partir de 4-bromo-2-((1-metil- piperidin-4-il)oxi)piridina e 5-bromo-2,3-dihidro- 1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) para gerar o composto do título (404 mg, 75%) como uma goma marrom.
[1243] LCMS m/z 324,3 (M+H)+ (ES+),
[1244] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,24-2,08 (m, 5H), 2,08-1,93 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 2H).
Intermediário C30: 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina
[1245] Etapa A: 4-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)piridina
[1246] Preparado de acordo com o procedimento geral de 4-bromo- 2-((1-metilpiperidin-4-il)-oxi)piridina (Intermediário C29, Etapa A) a partir de tetrahidro-2H-piran-3-ol e 4-bromo-2 -fluoropiridina para gerar o composto do título (466,3 mg, 62%) como um óleo incolor transparente.
[1247] LCMS m/z 258,0/260,0 (M+H)+ (ES+).
[1248] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 1H).
[1249] Etapa B: 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina
[1250] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C22) a partir de 4-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)piridina e 5-bromo-2,3-dihidro-
1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) para gerar o composto do título (0,393 g, 79%) como um óleo amarelo pálido.
[1251] LCMS m/z 311,0 (M+H)+ (ES+); 308,8 (M-H)- (ES-).
[1252] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 3H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 1H). Intermediário C31: 5-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina
[1253] Etapa A: 4-bromo-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridina
[1254] Preparado de acordo com o procedimento geral de 4-bromo- 2-((1-metilpiperidin-4-il)-oxi)piridina (Intermediário C29, Etapa A) a partir de 1- metoxipropan-2-ol e 4-bromo-2 -fluoropiridina para gerar o composto do título (1,26 g, 88%) como um óleo incolor transparente.
[1255] LCMS m/z 246,0/248,0 (M+H)+ (ES+).
[1256] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 5,5, 0,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[1257] Etapa B: 5-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-amina
[1258] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C22) a partir de 4-bromo-2-((1-metoxi-propan-2-il)oxi)piridina e 5-bromo-2,3-dihidro- 1H-inden-4-amina (Intermediário R4, Etapa E) para gerar o composto do título (0,349 g, 76%) como um óleo amarelo pálido.
[1259] LCMS m/z 299,0 (M+H)+ (ES+).
[1260] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 - 6,71 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,56 (dd, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário C32: 2-((4-(4-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) piridin- 2-il)oxi) etanol
[1261] Etapa A: 2-(2-(benziloxi)etoxi)-4-bromopiridina
[1262] Preparado de acordo com o procedimento geral de 4-bromo- 2-((1-metilpiperidin-4-il)-oxi)piridina (Intermediário C29, Etapa A) a partir de 2- (benziloxi)etanol e 4-bromo-2 -fluoropiridina para gerar o composto do título (1,6 g, 90%) como um óleo incolor transparente.
[1263] LCMS m/z 307,9/309,9 (M+H)+ (ES+).
[1264] 1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H), 7,06-7,02 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,53-4,51 (m, 2H), 3,85-3,82 (m, 2H).
[1265] Etapa B: 5-(2-(2-(benziloxi)etoxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-amina
[1266] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C22) a partir de 2-(2-(benziloxi)etoxi)-4-bromopiridina e 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden- 4-amina (Intermediário R4, Etapa E) para gerar o composto do título (1,215 g, 94%) como um óleo laranja transparente.
[1267] LCMS m/z 361,1 (M+H)+ (ES+).
[1268] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 3,81 - 3,77 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H).
[1269] Etapa C: 2-((4-(4-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)piridin-2- il)oxi)etanol
[1270] Uma mistura de 5-(2-(2-(benziloxi)etoxi)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-amina (1,2 g, 3,33 mmol) e Pd/C (Tipo 87L, 58,5% de água, 0,854 g, 0,166 mmol) em EtOH (5 mL) foi hidrogenada a 3 bar em RT durante
16 h, Pd(OH)2 (0,8 g, 5,70 mmol) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada a 5 bar em RT durante 4 h. A reação foi filtrada sobre Celite com EtOAc (100 mL) e seca in vacuo para gerar o composto do título (556 mg, 54%).
[1271] LCMS m/z 271,0 (M+H)+ (ES+).
[1272] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Intermediário C33: 2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenol
[1273] Uma solução de 2-bromo-6-isopropilfenol (2,00 g, 9,30 mmol), ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico (1,564 g, 10,23 mmol), K3CO3 (4,24 g, 30,7 mmol) e Pd (dppf)Cl2,DCM (1,519 g, 1,860 mmol) em dioxano (26 mL) e água (5,6 mL) foi desgaseificado com N2. A reação foi agitada a 85 °C durante 4 h, resfriada em RT e filtrada através de celite, lavando com EtOAc (100 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (1,76 g, 66%) como um sólido amarelo.
[1274] LCMS m/z 244,1 (M+H)+ (ES+).
[1275] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário C34: 2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metilanilina
[1276] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C4) a partir de ácido (2- metoxipiridin-4-il)borônico e 2-bromo-3-metilanilina (1 g, 5,37 mmol) para gerar o composto do título (423 mg, 35%) como um sólido laranja.
[1277] LCMS m/z 215,2 (M+H)+ (ES+).
[1278] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,60 - 6,57 (m, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). Intermediário D1: 6-metil-2-((5-(propilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1279] Etapa A: 3-bromo-5-(propiltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol
SEM SEM SH + N N N N Br S Br N Br N
[1280] NaH (60% em óleo mineral, 0,61 g, 16,78 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL) a 0 °C e propano-1-tiol (1,4 mL, 15,44 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 0 °C durante 20 min. Uma solução de 3,5- dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol (5,5 g, 15,40 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada durante 16 h em
RT suprimida com água (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (4 x 100 mL), secos (separador de fases) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (5,55 g, 89%) como um óleo amarelo claro.
[1281] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,36 (s, 2H), 3,57 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,68 (sextet, J = 7,1 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,9 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H).
[1282] Etapa B: metil 3-((5-(propiltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)propanoato
[1283] Preparado de acordo com o procedimento geral de metl 3-((5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)tio)-propanoato (Intermediário B2, Etapa B) a partir de 3- bromo-5-(propiltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol e metil 3- mercaptopropanoato para gerar o composto do título (2,35 g, 35%) como um óleo amarelo.
[1284] LCMS m/z 392,3 (M+H)+ (ES+).
[1285] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,32 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H).
[1286] Etapa C: metil 3-((5-(propilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato
[1287] Preparado de acordo com o procedimento geral de metil 3- ((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato (Intermediário B2, Etapa C) a partir de metil 3-((5-(propiltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)tio)propanoato para gerar o composto do título (2,72 g, 87%) como um óleo incolor.
[1288] LCMS 454,3 (M-H)- (ES-).
[1289] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,87 (s, 2H), 3,79 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72-3,66 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75 (sextet, J = 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
[1290] Etapa D: 6-metil-2-((5-(propilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1291] Metil 3-((5-(propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propanoato (500 mg, 1,097 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e uma solução de LiOH (26,3 mg, 1,097 mmol) em água (4 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em RT durante 30 min e concentrada in vacuo. Os compostos voláteis foram removidos azeotropicamente com heptano e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (12 mL) e resfriado a 0 °C, NCS (147 mg, 1,097 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 45 min. Uma solução de 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octano (138 mg, 1,097 mmol) e Et3N (0,229 mL, 1,646 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% (amônia/MeOH a 0,7 M)/DCM) para gerar o composto do título (264,2 mg, 46%) como um óleo incolor.
[1292] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,92 (s, 2H), 3,97 – 3,90 (m, 4H), 3,79 – 3,68 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 2,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,81 – 1,72 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91 – 0,87 (m, 2H), - 0,03 (s, 9H). Intermediário D2: N,N-dimetil-1-((5-(propilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
[1293] Preparado de acordo com o procedimento geral de 6-metil-2- ((5-(propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3,4]octano (Intermediário D1, Etapa D) a partir de metil 3-((5- (propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2, 4-triazol-3-il)sulfonil) - propanoato (Intermediário D1, Etapa C) e N,N-dimetilpiperidin-4-amina para gerar o composto do título (25 mg, 14%) como um óleo incolor transparente.
[1294] LCMS m/z 496,4 (M+H)+ (ES+); 494,6 (M-H)- (ES-).
[1295] 1H NMR (DMSO-d6) δ 5,86 (s, 2H), 3,77-3,59 (m, 6H), 2,80 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,23-2,08 (m, 7H), 1,86-1,68 (m, 4H), 1,49-1,35 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H). Intermediário D3: (1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-3- il)metanol
[1296] A uma solução agitada de piperidin-3-ilmetanol (0,184 g, 1,60 mmol) e Et3N (0,222 mL, 1,60 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (0,50 g, 1,07 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi agitada em RT durante 90 min, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (0,370 g, 62%) como um sólido amarelo.
[1297] LCMS m/z 548,3 (M+H)+ (ES+).
[1298] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,57 - 5,45 (m, 2H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (app, q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 4H), 1,83 - 1,55 (m, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 8,9, 7,3 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H). Três prótons foram obscurecidos pelo pico da água. Intermediário D4: (1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4- il)metanol
[1299] Preparado de acordo com o procedimento geral de (1-((5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-sulfonil)piperidin-3-il)metanol (Intermediário D3) a partir de piperidin-4-ilmetanol e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para gerar o composto do título (0,332 g, 56%) como um sólido amarelo pálido.
[1300] LCMS m/z 548,3 (M+H)+ (ES+).
[1301] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,69 - 2,58 (m, 6H), 2,10 - 1,88 (m, 4H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,45 - 1,29 (m, 1H), 1,18 - 1,08 (m, 2H), 0,91 - 0,86 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). Intermediate D5: (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3- il)metanol
SEM O O H O O N N
S N N + S N Cl NH N H
N N HO N SEM HO
[1302] Preparado de acordo com o procedimento geral de (1-((5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-3- il)metanol (Intermediário D3) a partir de (S)-pirrolidin-3-ilmetanol e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para gerar o composto do título (0,306 g, 62%) como um óleo amarelo.
[1303] LCMS m/z 534,3 (M+H)+ (ES+).
[1304] 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 - 3,51 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 10,0, 7,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 3H), 3,00 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz,
4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,21 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 4H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 0,95 - 0,83 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). Intermediário X1: 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,8-diazaspiro[4,5]decano
[1305] A uma solução de 1,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil (0,520 g, 2,16 mmol) e DIPEA (0,943 mL, 5,41 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetil (0,468 mL, 3,25 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante 16 h, Trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil adicional (0,468 mL, 3,25 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C por mais 72 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml), As camadas orgânicas combinadas foram secas (separador de fases) e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1:1 TFA/DCM (5 mL) e agitado em RT durante 2 h. Os compostos voláteis foram evaporados e o resíduo resultante foi carregado em uma coluna de SCX (12 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH, O solvente foi evaporado para gerar o composto do título (0,450 g, 92%) como um óleo laranja.
[1306] 1H NMR (CDCl3) δ 3,13 - 3,01 (m, 4H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,64 (td, J = 12,3, 3,0 Hz, 2H), 1,92 - 1,71 (m, 4H), 1,47 - 1,27 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X2: 1-ciclopropil-1,8-diazaspiro[4,5]decano
[1307] Sódio cianoborohidreto (0,392 g, 6,24 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 1,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil (0,500 g, 2,08 mmol), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,26 mL, 6,24 mmol) e ácido acético (0,476 mL, 8,32 mmol) em THF (10 mL) em RT. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 18 h, em seguida suprimida com NaOH 2 M e extraída com DCM (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (separador de fases) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar 1-ciclopropil-1,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil. Este foi dissolvido em TFA/DCM (1: 1, 10 mL) e agitado em RT durante 3 h. A solução foi concentrada in vacuo e o produto bruto resultante foi carregado em uma coluna de SCX (10 g) em MeOH, A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH. A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,147 g, 31%) como um óleo amarelo pálido.
[1308] 1H NMR (CD3OD) δ 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 10,9, 6,9 Hz, 2H), 2,67 (td, J = 13,0, 2,6 Hz, 2H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,44 - 1,38 (m, 2H), 0,57 - 0,51 (m, 2H), 0,46 - 0,39 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X3: 2-ciclopropil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
[1309] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1- ciclopropil-1,8-diazaspiro[4,5] decano (Intermediário X2) a partir de 2,8- diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (0,188 g, 48%) como um óleo amarelo pálido.
[1310] 1H NMR (CD3OD) δ 2,82 - 2,68 (m, 6H), 2,59 (s, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 3H), 1,60 - 1,47 (m, 4H), 0,49 - 0,36 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X4: 1-(2-fluoroetil)-1,8-diazaspiro[4,5]decano
[1311] A uma solução agitada de 1,8-diazaspiro[4,5]decano-8- carboxilato deterc-butil (0,5 g, 2,08 mmol) em DMF (10 mL) em RT foi adicionado K2CO3 (0,575 g, 4,16 mmol), seguido de 1-fluoro-2-iodoetano (0,27 mL, 2,29 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 70 °C durante 4 h, 1-fluoro-2-iodoetano adicional (0,27 mL, 2,29 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70 °C por mais 18 h. A mistura de reação foi resfriada em RT e particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi separada e reextraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), passadas através de um separador de fases e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (coluna de 12 g, 0-15% (Amônia/MeOH a 0,7 M)/DCM) para gerar 1-(2-fluoroetil)-1,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil. Este foi dissolvido em TFA/DCM (1: 1, 10 mL) e agitado em RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi carregado em uma coluna de SCX (10 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH, A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,344 g, 85%) como um óleo laranja.
[1312] 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,43 (dt, J = 47,9, 5,4 Hz, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (dt, J = 25,7, 5,4 Hz, 2H), 2,46 (td, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 4H), 1,39 (td, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 2H),Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X5: 6-(2,2,2-trifluoroetil)-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1313] A uma solução de 2,6-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butil (0,5 g, 2,36 mmol) e DIPEA (1,03 mL, 5,89 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 2,2,2- trifluoroetil trifluorometanossulfonato (1,02 mL, 7,07 mmol), A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 65 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A fase aquosa foi reextraída com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 1:1 TFA/DCM (10 mL) e agitado em RT durante 2 h. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi carregado em uma coluna de SCX (12 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH. A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,410 g, 85%) como um óleo amarelo pálido.
[1314] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,35 (s, 4H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X6: 1-ciclopropil-1,7-diazaspiro[3,5]nonano
[1315] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1- ciclopropil-1,8-diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X2) a partir de 1,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (0,173 g, 44%, 60% de pureza) como um óleo incolor.
[1316] Picos principais de 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,28 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 1,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,32 - 0,24 (m, 2H), 0,18 - 0,10 (m, 2H). Intermediário X7: 1-etil-1,8-diazaspiro[4,5]decano
[1317] A uma suspensão de 1,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil (0,5 g, 2,08 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (0,221 g, 0,208 mmol) em EtOH (17 mL) foi adicionado acetaldeído ( 3,76 mL, 66,6 mmol) e ácido acético (0,833 mL, 14,6 mmol). A reação foi hidrogenada a 2 bar de pressão durante 18 h em RT. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-15% (Amônia/MeOH a 0,7 M)/DCM) para gerar 1-etil-1,8-diazaspiro[4,5]decano-8- carboxilato de terc-butil. Este foi dissolvido em TFA/DCM (1: 1, 10 mL) e agitado em RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi carregado em uma coluna de SCX (10 g) em MeOH, A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH. A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,167 g, 43%) como um óleo laranja.
[1318] 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,95 - 2,86 (m, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 2,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 4H), 1,46 (td, J = 12,7, 4,5 Hz, 2H), 1,21 - 1,08 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Um próton intercambiável não observado, dois prótons obscurecidos pelo pico de DMSO-d6. Intermediário X8: 1-etil-1,7-diazaspiro[3,5]nonano
[1319] Uma suspensão de 1,7-diazaspiro [3,5] nonano-7-carboxilato de terc-butil (0,5 g, 2,21 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (0,235 g, 0,221 mmol) em EtOH/MeCN (2:1, 5 mL) foi preparado e agitado em RT sob 2 atmosferas de H2 durante 22 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando com MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-15% (Amônia/MeOH a 0,7 M)/DCM) para gerar 1-etil-1,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butil. Este foi dissolvido em TFA/DCM (1:1, 10 mL) e agitado em RT durante 90 min. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi carregado em uma coluna de SCX (10 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e depois o produto foi eluído com amônia 7 M em MeOH. A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,242 g, 70%) como um óleo amarelo.
[1320] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 1,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,41 (td, J = 12,4, 4,4 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X9: 2-metil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
[1321] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5] decano (Intermediário X7) a partir de 2,8- diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (0,267 g, 82%) como um óleo amarelo.
[1322] 1H NMR (CD3OD) δ 2,82 - 2,69 (m, 4H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável.
Intermediário X10: 6-isopropil-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1323] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 2,6-diazaspiro[3,4]octano- 2-carboxilato de terc-butil e acetona para gerar o composto do título (0,310 g, 81%) como um óleo amarelo.
[1324] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,34 (s, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 1,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X11: 6-(2-fluoroetil) -2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1325] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-(2- fluoroetil)-1,8-diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X4) a partir de 2,6- diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butil para obter o composto do título (0,187 g, 68%) como um óleo amarelo.
[1326] 1H NMR (CD3OD) δ 4,61 - 4,57 (m, 1H), 4,51 - 4,47 (m, 1H), 3,65 - 3,52 (m, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,83 - 2,77 (m, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X12: 6-ciclopropil-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1327] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1- ciclopropil-1,8-diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X2) a partir de 2,6- diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (0,343 g, 83%) como um óleo amarelo.
[1328] 1H NMR (CD3OD) δ 3,64 - 3,57 (m, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 2H), 1,85 - 1,65 (m, 1H), 0,53 - 0,46 (m, 2H), 0,45 - 0,41 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X13: 3-(2-metoxipropan-2-il)pirrolidina
[1329] Etapa A: 3-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[1330] Uma solução de 2-(pirrolidin-3-il)propan-2-ol (209 mg, 1,618 mmol), trietilamina (0,744 mL, 5,34 mmol) e dicarbonato de di-terc-butil (388 mg, 1,78 mmol) em THF ( 7 mL) foi agitada em RT durante 3 h, em seguida, os compostos voláteis foram removidos in vacuo para gerar o composto do título (371 mg, 95%) como um sólido branco.
[1331] 1H NMR (CDCl3) δ 3,68 - 3,37 (m, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,43 - 2,12 (m, 1H), 1,96 - 1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), Não foi observado um próton intercambiável.
[1332] Etapa B: 3-(2-metoxipropan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[1333] NaH (60% em óleo mineral, 780 mg, 19,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil (371 mg, 1,62 mmol) em THF (7 mL) a 0 °C e a solução foi agitada durante 30 min, Mel (0,121 mL, 1,94 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em gelo, diluída com EtOAc/MTBE (1:1, 100 mL), as fases foram separadas e a fase aquosa foi ainda extraída com MTBE (100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (394 mg, 90%) como um óleo amarelo.
[1334] 1H NMR (CDCl3) δ 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 4H), 3,14 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,45 - 2,23 (m, 1H), 1,92 - 1,68 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,14 (d, J = 1,3 Hz, 6H).
[1335] Etapa C: 3-(2-metoxipropan-2-il)pirrolidina
[1336] Uma solução de 3-(2-metoxipropan-2-il)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butil (394 mg, 1,62 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em RT durante 3 h. Os compostos voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM e passado através de SCX (3 g) eluindo com DCM (20 mL), e depois com NH3 a 0,7 M em MeOH (20 mL), A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (85,7 mg, 33%) como um óleo laranja.
[1337] 1H NMR (CDCl3) δ 3,18 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 1H), 1,93 - 1,72 (m, 1H), 1,69 - 1,55
(m, 1H), 1,12 (d, J = 3,7 Hz, 6H), Intermediário X14: 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
[1338] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5] decano (Intermediário X7) a partir de 2,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (0,170 g, 52%) como um óleo incolor.
[1339] 1H NMR (CDCl3) δ 2,99 (s, 4H), 2,73 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,72 - 1,61 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X15: 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1340] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,7- diazaspiro[3,5]nonano (Intermediário X8) a partir de 2,6-diazaspiro[3,4]octano- 2-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (0,070 g, 50%) como um óleo amarelo pálido.
[1341] 1H NMR (CD3OD) δ 3,70 - 3,54 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X16: 7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
[1342] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 2,7- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (57 mg, 37%) como um óleo incolor transparente.
[1343] LCMS m/z 141,5 (M+H)+ (ES+). Intermediário X17: 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octano
[1344] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 2,6-diazaspiro[3,4]octano- 2-carboxilato de terc-butil e formaldeído para gerar o composto do título (39 mg, 29%) como um óleo incolor transparente.
[1345] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,36 (s, 4H), 2,56 (s, 2H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X18: (S)-benzil metil(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato
[1346] 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butil (1,00 g, 4,97 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), ao qual foi adicionado DIPEA (1,215 mL, 6,96 mmol). A mistura de reação foi então resfriada a 0 °C, cloreto de metanossulfonil (0,407 mL, 5,22 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 2 h, Iodeto de potássio (0,082 g, 0,497 mmol) e metilamina (2 M em THF) (37,3 mL, 74,5 mmol) foram então adicionados, e a reação foi agitada a 60 °C durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel
(coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar 3-((metilamino)metil)- pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butil (0,201 g, 0,92 mmol) como um óleo amarelo. Este foi dissolvido em THF/água (1:1, 5 mL), (2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato de benzil (0,275 g, 1,10 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,112 g, 1,84 mmol) foram adicionados e o a reação foi agitada em RT por 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi dissolvido em HCl 4 M em dioxano (5 mL) e agitado em RT durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi carregado em uma coluna de SCX (5 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e o produto foi eluído com amônia a 0,7 M em MeOH. A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (0,132 g, 10,6%) como um óleo marrom.
[1347] 1H NMR (CDCl3) δ 7,38 - 7,28 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 5H), 2,70 - 2,33 (m, 4H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,50 - 1,32 (m, 1H) Intermediário X19: 1-metil-1,8-diazaspiro[4,5]decano
[1348] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 1,8- diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (455 mg, 68%) como um óleo incolor.
[1349] 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,92 - 2,85 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,47 (td, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 4H), 1,44 (td, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,12 - 1,06 (m, 2H). Um próton intercambiável não observado. Intermediário X20: 1-metil-1,7-diazaspiro[3,5]nonano
[1350] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro[4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 1,7- diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butil e formaldeído para gerar o composto do título (376 mg, 61%) como um óleo incolor.
[1351] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 – 2,81 (m, 2H), 2,40 (td, J = 12,4, 2,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,38 (td, J = 12,4, 4,4 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X21: 1-metil-4-oxa-1,9-diazaspiro[5,5]undecano
[1352] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro [4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 4-oxa-1,9- diazaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-butil e formaldeído para gerar o composto do título (240 mg, 96%) como um óleo transparente que solidificou em repouso.
[1353] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,03 (dt, J = 13,4, 4,6 Hz, 2H), 2,82 (ddd, J = 12,8, 11,7, 3,2 Hz, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Intermediário X22: 8-metil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3,5]nonano
[1354] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-etil-1,8- diazaspiro [4,5]decano (Intermediário X7) a partir de 5-oxa-2,8- diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butil e formaldeído para gerar o composto do título (330 mg, 82%) como um óleo transparente que solidificou em repouso.
[1355] 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,75 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Preparação de Exemplos Exemplo 1: 5-(benziltio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina
[1356] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (100 mg, 367,15 μmol, 1 eq) e NaOH (15 mg, 367,15 μmol, 1 eq) em H2O (4 mL) foi adicionada uma solução de (bromometil)benzeno (63 mg, 367,15 μmol, 1 eq) em DMF (0,5 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (5 mL) e o precipitado foi formado. O precipitado foi coletado para gerar o composto do título (130 mg, 98% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1357] LCMS: m/z 363 (M+H)+ (ES+). Exemplo 2: 5-(benzilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1358] A uma solução de 5-(benziltio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 1) (130 mg, 358,63 μmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado m-CPBA (124 mg, 717,26 μmol, 85% em peso em H2O, 2 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 20 minutos. A mistura foi lavada com água (2 x 2 mL). A camada orgânica foi seca sobre r Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 150mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (0,05% (v/v) HCl); B: MeCN]; B%: 50% -70%, 8,8 min) e, em seguida, adicionalmente purificado por TLC preparativa (SiO2, acetato de etil a 100%) para gerar o composto do título (9mg, 6,36% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido cinza.
[1359] 1H NMR (CD3OD): δ 7,33–7,29 (m, 5 H), 7,02 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 2,90 (t, 4 H), 2,72 (t, 4 H) e 2,10–2,06 (m, 4 H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
[1360] LCMS: m/z 395 (M+H)+ (ES+). Exemplo 3: 5-((5-(1-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)tio)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1361] A uma mistura de 1-(3-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina (Intermediário L1) (150 mg, 646,22 μmol, 1,2 eq) em dioxano
(15 mL) foi adicionado 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol (Intermediário R1) (147 mg, 538,51 μmol, 1 eq), N,N'-dimetiletano- 1,2-diamina (949 mg, 10,77 mmol, 20 eq) e CuI (205 mg, 1,08 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (DCM: MeOH, 1:0 a 0:1) para obter o composto do título (60 mg, 21,04% de rendimento, 80% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1362] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,61-4,53 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,87 (t, 4 H), 2,76 (t, 4 H), 2,19 (s, 6 H), 2,09- 2,04 (m, 4 H) e 1,33-1,29 (m, 3 H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis.
[1363] LCMS: m/z 424,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 4: óxido de 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina
[1364] A uma solução de 5-((5-(1-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 3) (27 mg, 63,74 μmol, 1 eq) em MeOH (1,4 mL) e H2O (1,4 mL) foi adicionado Na2CO3 (20 mg, 191,23 μmol, 3 eq) e Oxona (78 mg, 127,49 μmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 48 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (água (0,05% TFA)-MeCN) para obter o composto do título (5 mg, 12,86% de rendimento, 96% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1365] LCMS: m/z 472,1 (M+H)+ (ES+) Exemplo 5: 5-((5-(1-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1366] A uma solução de óxido de 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina (Exemplo 4) (5 mg, 8,54 μmol, 1 eq) em DCM (0,5 mL) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6 mg, 25,62 μmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (TFa a 0,1%); B: MeCN]; B%: 15% -45%, 10 min) para obter o composto do título (0,78 mg, 15,71% de rendimento, 98% de pureza em LCMS, sal de TFA) como um sólido branco.
[1367] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (s, 1 H), 10,21 (br s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,84-4,80 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,78 (t, 4 H), 2,56 (s, 6 H), 2,54 (t, 4 H), 1,96-1,92 (m, 4 H) e 1,57 (d, 3 H).
[1368] LCMS: m/z 456,2 (M+H)+ (ES+) Exemplo 6: 5-((5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina N,N-dimetiletano-1,2-diamina, Cul, dioxano, 100 °C
[1369] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (150 mg, 550,73 μmol, 1 eq) e 1-(3-bromo-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N-dimetiletanamina (Intermediário L2) (172 mg, 660,87 μmol, 1,2 eq) em dioxano (6 mL) foi adicionado CuI (210 mg, 1,10 mmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (971 mg, 11,01 mmol, 20 eq). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (40 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:1 a 0:1) para obter o composto do título (220 mg, 88,45% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1370] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,87 (s, 1 H), 6,39-6,30 (m, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,79-4,69 (s, 1H), 3,74-3,66 (m, 1 H), 2,81 (t, 4 H), 2,71 (m, 4 H), 2,11 (s, 6 H), 2,02-1,94 (m, 4 H), 1,41 (dd, 6 H) e 1,24 (d, 3 H). Um próton intercambiável não observado.
[1371] LCMS: m/z 452,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 7: óxido de 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina Oxona
[1372] A uma solução de 5-((5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H- pirazol-3-il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 6) (80 mg, 177,14 μmol, 1 eq) em MeOH (3 mL) e H2O (1,5 mL) foi adicionado Oxona (490 mg, 797,11 μmol, 4,5 eq) e Na2CO3 (56 mg, 531,41 μmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,01% de TFA em água/MeCN) para obter o composto do título (35 mg, 39,5% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1373] LCMS: m/z 500,0 (M+H)+ (ES+). Exemplo 8: 5-((5-(1-(dimetilamino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1374] A uma solução de óxido de 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-N,N- dimetiletanamina (Exemplo 7) (30 mg, 60,04 μmol, 1 eq) em DCM (0,5 mL) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (46 mg, 180,13 μmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 0,5 hora, N2 foi borbulhado através da mistura de reação para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm * 25 mm * 10 µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA); B: MeCN]; B%: 20% -50%, 10 min) e, em seguida, adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge, 150 mm*25 mm * 5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 10% -40%, 10 min) para obter o composto do título (8,69 mg, 29,92% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1375] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br s, 1 H), 8,88 (br s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,91-4,87 (s, 1H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 2,79 (m, 4 H), 2,56-2,53 (m, 4 H), 2,11 (s, 6 H), 1,93-1,90 (m, 4 H), 1,38-1,34 (m, 6 H) e 1,24 (d, 3 H).
[1376] LCMS: m/z 484,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 9: 5-((1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3- il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
Cul, N,N'-dimetiletano-1,2-diamina 100 °C, 12 h, dioxano
[1377] A uma solução de 1-(3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)- N,N-dimetiletanamina (Intermediário L3) (150 mg, 569,42 μmol, 1 eq) e 5- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (162 mg, 593,68 μmol, 1,04 eq) em dioxano (5 mL) foi adicionado CuI (217 mg, 1,14 mmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (1,00 g, 11,39 mmol, 20 eq) a 15 °C. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi suprimida com NH3,H2O (2 mL, 25%), diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 × 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO 2, DCM: MeOH, 10:1) para obter o composto do título (80 mg, 31,25% de rendimento) como um óleo marrom.
[1378] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,33 (br s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,73-3,70 (m, 1 H), 2,80 (t, 4 H), 2,61-2,58 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,97-1,93 (m, 4 H), 1,28-1,25 (m, 4 H) e 1,03-1,01 (m, 3 H).
[1379] LCMS: m/z 450 (M+H)+ (ES+). Exemplo 10: 5-((1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-3- il)sulfinil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina Oxona 0 °C, 4 h, MeOH/H2O
[1380] A uma solução de 5-((1-ciclopropil-5-(1-(dimetilamino)etil)-1H-
pirazol-3-il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 9) (20 mg, 44,48 μmol, 1 eq) em MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionada Oxona (55 mg, 88,97 μmol, 2 eq). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,01% de TFA em água/MeCN) e, em seguida, purificado adicionalmente por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge, 150 mm*25 mm*5 µm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 15% -45%, 10 min) para obter o composto do título (9,05 mg, 43,70% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1381] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,95 (br s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4,07-4,04 (m, 1 H), 3,86-3,84 (m, 1 H), 2,81 (t, 4 H), 2,59 (t, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,97-1,93 (m, 4 H), 1,28-1,25 (m, 4 H) e 1,03-1,01 (m, 3 H).
[1382] LCMS: m/z 466,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 11: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((5-(3- metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina N,N’-dimetiletano-1,2-diamina, Cul dioxano
[1383] A uma solução de 3-bromo-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1-metil- 1H-pirazol (Intermediário L4) (100 mg, 404,71 μmol, 1 eq) e 5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (110 mg, 404,71 μmol, 1 eq) em dioxano (1 mL) foi adicionado CuI (154 mg, 809,43 μmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (713 mg, 8,09 mmol, 20 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila, 1:1 a 0:1) para obter o composto do título (150 mg, 80,29% de rendimento, 95% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1384] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,86 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,80-4,75 (m, 4 H), 3,62 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,76 (t, 4 H), 2,61 (t, 4 H) e 1,98- 1,91 (m, 4 H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
[1385] LCMS: m/z 439,2 (M+H)+ (ES+), Exemplo 12: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((5-(3- metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina Exemplo 26: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((5-(3- metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfinil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução deN-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((5-(3- metoxioxetan-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 11) (25 mg, 57,01 μmol, 1 eq) em AcOH (0,5 mL) foi adicionado H2O2 (2,95 g, 26,02 mmol, 30% em peso em água, 456,41 eq), A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 48 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de TFA em água/MeCN) e depois adicionalmente purificada por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 40% -64%, 10 minutos) para obter o composto do título do Exemplo 12 (1,02 mg, 3,73% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco e o composto do título do Exemplo 26 (13,87 mg, 53,53% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco. Exemplo 12:
[1386] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,90 (d, 2 H), 4,79 (d, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,81 (t, 4 H), 2,57 (t, 4 H) e 1,98-1,92 (m, 4 H).
[1387] LCMS: m/z 471,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 26:
[1388] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (br s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,88-4,76 (m, 4 H), 3,73 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,80 (t, 4 H), 2,60 (t, 4 H) e 1,97-1,92 (m, 4 H).
[1389] LCMS: m/z 455,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 13: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-isopropil- 5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina N,N’-dimetiletano-1,2-diamina, Cul, dioxano, 100 °C
[1390] A uma solução de 3-bromo-1-isopropil-5-(3-metoxioxetan-3- il)-1H-pirazol (Intermediário L5) (96 mg, 348,79 μmol, 1 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol (Intermediário R1) (100 mg, 348,79 μmol, 1 eq), CuI (133 mg, 697,59 μmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (615 mg, 6,98 mmol, 20 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 5:1 a 0:1) para obter o composto do título (110 mg, 60,83% de rendimento, 90% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1391] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,49 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,80-4,75 (m, 4 H), 4,15-4,11 (m,1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,79-2,77 (m, 4 H), 2,61–2,60 (m, 4 H), 1,96–1,92 (m, 4 H) e 1,32 (d, 6 H).
[1392] LCMS: m/z 467,3 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 14: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-isopropil- 5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1393] A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5- ((1-isopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 13) (25 mg, 53,58 μmol, 1 eq) em AcOH (1,5 mL) e foi adicionada H2O2 (1,05 g, 9,25 mmol, 30% em peso em água, 172,57 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de TFA em água/MeCN) e, em seguida, purificada adicionalmente por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge, 150 mm*25 mm*5 µm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 1% -42%, 14 min) para obter o composto do título (1,72 mg, 6,31% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1394] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,89-4,80 (m, 4 H), 4,30-4,25 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,80 (t, 4 H), 2,52 (t, 4 H), 1,95–1,91 (m, 4 H) e 1,34 (d, 6 H).
[1395] LCMS: m/z 499,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 15: 5-((1-ciclopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3- il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina Cul, N,N’-dimetiletano-1,2-diamina, dioxano, 100 °C, 12 h
[1396] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (150 mg, 550,73 μmol, 1 eq) e 3-bromo-1-ciclopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol (Intermediário L6) (180 mg, 660,88 μmol, 1,2 eq) em dioxano (6 mL) foram adicionados CuI (210 mg, 1,10 mmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (971 mg, 11,01 mmol, 20 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e extraída com EtOAc (2 × 80 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 2:1 a 1:1) para obter o composto do título (130 mg, 50,81% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1397] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,90 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,33 (br, s, 1 H), 4,86-4,80 (m, 4 H), 3,43-3,38 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,81 (t, 4 H), 2,69 (t, 4 H), 2,01-1,95 (m, 4 H), 1,21-1,15 (m, 2 H) e 0,91-0,87 (m, 2 H). Um próton intercambiável não observado.
[1398] LCMS: m/z 465,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 16: 5-((1-ciclopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3- il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1399] A uma solução de 5-((1-ciclopropil-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H- pirazol-3-il)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 15) (100 mg, 215,25 μmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado m- CPBA (175 mg, 860,99 umol, 85% em peso em H2O, 4 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 2 horas, N2 foi borbulhado através da mistura de reação para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,01% de NH3,H2O/MeCN) e, em seguida, purificado por
HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 45% -69%, 10 min) para obter o composto do título (4,11 mg, 3,85% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1400] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,96 (d, 2 H), 4,81 (d, 2 H), 3,63-3,60 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,81 (t, 4 H), 2,55 (t, 4 H), 1,97-1,92 (m, 4 H), 1,11-1,09 (m, 2 H) e 1,01-0,98 (m, 2 H).
[1401] LCMS: m/z 497,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 17: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-(2- metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina Cul, N,N’-dimetiletano-1,2- diamina, dioxano, 100 °C, 12 h
[1402] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (200 mg, 734,30 μmol, 1 eq) e 3-bromo-1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol (Intermediário L7) (171 mg, 734,30 μmol, 1 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados CuI (280 mg, 1,47 mmol, 2 eq) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (1,29 g, 14,69 mmol, 20 eq), A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 2:1 a 0:1) para obter o composto do título (150 mg, 48,11% de rendimento) como um óleo amarelo.
[1403] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,37 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H),
7,76 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,85 (t, 4 H), 2,66 (t, 4 H), 2,03-1,97 (m, 4 H) e 1,11 (s, 6 H).
[1404] LCMS: m/z 425,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 18: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-(2- metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1405] A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5- ((1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 17) (60 mg, 141,32 μmol, 1 eq) em MeOH (2 mL) e H2O (2 mL) foi adicionada Oxona (521 mg, 847,93 μmol, 6 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% HCl); B: MeCN]; B%: 42% - 58%, 9 min) e, em seguida, purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 40% -70%, 10 min) para obter o composto do título (0,78 mg, 1,12% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1406] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,04 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,81 (t, 4 H), 2,58-2,52 (m, 4 H), 1,96-1,92 (m, 4 H) e 1,06 (s, 6 H),
[1407] LCMS: m/z 457,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 19: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butil
[1408] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (250 mg, 917,88 μmol, 1 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol, 1,2 eq) e 3- iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butil (260 mg, 918 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 13 °C durante 12 horas. A mistura da reação foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com uma mistura de PE e EtOAc (razão de 10:1, 20 mL) para obter o composto do título (300 mg, 76,44% de rendimento) como um sólido vermelho.
[1409] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,45 (br s, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,25-4,14 (m, 3 H), 3,77-3,74 (m, 2 H), 2,81 (t, 4 H), 2,62 (t, 4 H), 1,99-1,93 (m, 4 H) e 1,38 (s, 9 H).
[1410] LCMS: m/z 428,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 20: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butil
[1411] A uma solução de 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (Exemplo 19) (300 mg, 701,65 μmol, 1 eq) em AcOH (5 mL) foi adicionado H2O2 (6,36 g, 56,13 mmol, 30% em peso em água, 80 eq). A mistura foi agitada a 15 °C durante 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e extraída com EtOAc (2 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,01%
de NH3,H2O/CH3CN) para obter o composto do título (140 mg, 43,42% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1412] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,47-4,40 (m, 1 H), 4,15-4,07 (m, 4 H), 2,83 (t, 4 H), 2,63 (t, 4 H), 2,00-1,94 (m, 4 H) e 1,38 (s, 9 H). Um próton intercambiável não observado.
[1413] LCMS: m/z 919,6 (2M+H)+ (ES+). Exemplo 21: 5-(azetidin-3-ilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1414] A uma solução de 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (Exemplo 20) (100 mg, 217,60 μmol, 1 eq) em DCM (2,5 mL) foi adicionado TFA (1,24 g, 10,88 mmol, 50 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para obter o composto do título (100 mg, 97,06% de rendimento, sal de TFA) como um óleo amarelo.
[1415] LCMS: m/z 360,2 (M+H)+ (ES+),
[1416] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,53 (tt, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 2H), 3,67 (app t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,3 Hz, 4H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Exemplo 22: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1- isopropilazetidin-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1417] A uma solução de 5-(azetidin-3-ilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 21) (100 mg, 211,21 μmol, 1 eq, sal de TFA) em DMF (0,5 mL) foi adicionado TEA (107 mg, 1,06 mmol, 5 eq) e 2-iodopropano (72 mg, 422,41 μmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (0,04% NH3,H2O + 10 mM de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 3%-61%, 10 min) e em seguida adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150mm*25mm*10μm; fase móvel: [A: água (0,05% de NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11,5 min) para obter o composto do título (9,21 mg, 10,74% de rendimento, 98,9% de pureza em LCMS) como um sólido esbranquiçado.
[1418] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,15 (br s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,29-4,26 (m, 1 H), 3,47-3,45 (m, 2 H), 3,35-3,33 (m, 2 H), 2,83 (t, 4 H), 2,64 (t, 4 H), 2,28-2,25 (m, 1 H), 2,00-1,96 (m, 4 H) e 0,81 (d, 6 H).
[1419] LCMS: m/z 402,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 23: 5-((3-(dietilamino)propil)tio)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1420] A uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R1) (100 mg, 367,15 μmol, 1 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado K2CO3 (61 mg, 440,58 μmol, 1,2 eq) e 3-cloro-
N,N-dietil-propan-1-amina (82 mg, 550,73 μmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 12 horas. A mistura de reação foi aquecida a 30 °C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (30 mL) e a mistura resultante foi agitada por mais 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi seca em vácuo para obter o composto do título (100 mg, 70,64% de rendimento) como um sólido branco.
[1421] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,33 (br s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 6,88 (br s, 1 H), 2,98 (t, 2 H), 2,81 (m, 4 H), 2,63 (t, 4 H), 2,45-2,41 (m, 6 H), 1,98-1,94 (m, 4 H), 1,74-1,71 (m, 2 H) e 0,93 (t, 6 H).
[1422] LCMS: m/z 386,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 24: 5-((3-(dietilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina Oxona
[1423] A uma solução de 5-((3-(dietilamino)propil)tio)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 23) (90 mg, 233,42 μmol, 1 eq) em MeOH (2,5 mL) e H2O (2 mL) foi adicionada Oxona (430 mg, 700,27 μmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 2 horas, A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi ajustado com NaHCO 3 sólido até o pH5. A solução foi purificada por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 20% -50%, 11 min) para obter o composto do título (9,55 mg, 7,70% de rendimento, 100% de pureza em LCMS, sal de TFA) como um sólido marrom.
[1424] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,35 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 3,51-3,48 (m, 2 H), 3,11-3,05 (m, 6 H), 2,83 (t, 4 H), 2,64 (t, 4 H), 2,01-1,96 (m, 6 H) e 1,17 (t, 6 H).
[1425] LCMS: m/z 418,2 (M+H)+ (ES+).
Exemplo 25: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-isopropil- 5-(3-metoxioxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)sulfinil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O N N S N N N N H H
[1426] O composto do exemplo 25 foi sintetizado por um método análogo aos descritos acima. Exemplo 27: 3- (4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-5-((4-fluorobenzil)tio)- 4H-1,2,4-triazol
[1427] A uma solução de 5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol (Intermediário R2) (100 mg, 340,83 µmol, 1 eq) em DMF (3 mL) foram adicionados TEA (69 mg, 681,66 µmol, 2 eq) e 1-(bromometil)-4- fluorobenzeno (64 mg, 340,83 µmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora, A mistura de reação foi diluída com H 2O (20 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título (100 mg, bruto) como um óleo amarelo.
[1428] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31-7,26 (m, 2 H), 7,03- 7,00 (m, 2 H), 6,98-6,92 (m, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 3,29-3,24 (m, 2 H) e 1,09 (d, 12 H), Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 28: 3-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-5-((4- fluorobenzil)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol
[1429] A uma solução de 3-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-5-((4- fluorobenzil)tio)-4H-1,2,4-triazol (Exemplo 27) (50 mg, 124,53 µmol, 1 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado m-CPBA (50 mg, 249,06 µmol, 85% em peso em H2O, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora, A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA); B: MeCN]; B%: 50% -80%, 10 min) para obter o composto do título (2,32 mg, 3,14% de rendimento em duas etapas, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1430] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,21-7,16 (m, 2 H), 7,07 (t, 2 H), 6,99 (d, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,17-3,13 (m, 2 H) e 1,10 (d, 12 H). Um próton intercambiável não observado.
[1431] LCMS: m/z 434,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 29: 3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)metil)-5-((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol
[1432] A uma solução de 3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol (Intermediário L8) (100 mg, 423,63 µmol, 1 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados CuI (161 mg, 847,27 µmol, 2 eq), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (746 mg, 8,47 mmol, 20 eq) e 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)metil)- 4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R3) (191 mg, 423,63 µmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de TFA em água-MeCN) para obter o composto do título (100 mg, 56,60% de rendimento, 91% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1433] LCMS: m/z 380,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 30: 3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)metil)-5-((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol
[1434] A uma solução de 3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)metil)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol (Exemplo 29) (20 mg, 52,70 µmol, 1 eq) em MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionada Oxona (97 mg, 158,09 µmol, 3 eq), em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4Cl aquosa saturada (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 45%-75%, 9 min) para obter o composto do título (5,13 mg, 23,67% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1435] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 4,52-4,49 (m, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 2,81 (t, 4 H), 2,62 (t, 4 H), 2,01-1,93 (m, 4 H), 1,43 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1436] LCMS: m/z 412,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 31: 4-(4-((5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4- triazol-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina
[1437] A uma solução de 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R5) (100 mg, 295,49 µmol, 1eq) em dioxano (4 mL) foram adicionados CuI (112 mg, 590,98 µmol, 2 eq), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (520 mg, 5,91 mmol, 20 eq) e 3-iodo-1- isopropil-1H-pirazol (Intermediário L8) (70 mg, 295,49 µmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H 2O (10 mL) e extraído com EtOAc (3 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 1:1) para obter o composto do título (40 mg, 30,31% de rendimento) como um óleo amarelo.
[1438] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,80 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 4,48-4,44 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,90 (t, 2 H), 2,67 (t, 2 H), 2,01-1,97 (m, 2 H) e 1,39 (d, 6 H).
[1439] LCMS: m/z 447,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 32: 4-(4-((5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina
[1440] A uma solução de 4-(4-((5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-
1,2,4-triazol-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Exemplo 31) (15 mg, 33,59 µmol, 1 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado m-CPBA (13 mg, 67,18 µmol, 85% em peso em H2O, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Xbridge C18, 150mm*25mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (1,32 mg, 8,21% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1441] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,76 (s, 2 H), 4,63-4,56 (m, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,89 (t, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 2,01-1,93 (m, 2 H) e 1,40 (d, 6 H), Um próton intercambiável não observado.
[1442] LCMS: m/z 479,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 33: 5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-N-(5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1443] A uma solução de 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R6) (0,1 g, 294,63 µmol, 1 eq) e 3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol (Intermediário L8) (62 mg, 265,16 µmol, 0,9 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados CuI (112 mg, 589,25 µmol, 2 eq) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (519 mg, 5,89 mmol, 20 eq) sob N2, A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 4:1 a 1:1) para obter o composto do título
(0,1 g, 69,77% de rendimento, 92% de pureza em LCMS) como um sólido marrom.
[1444] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,26 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,23-7,14 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,49-4,42 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H), 2,66 (t, 2 H), 2,01-1,96 (m, 2 H) e 1,38 (d, 6 H).
[1445] LCMS: m/z 448,2 (M+H)+ (ES+), Exemplo 34: 5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-N-(5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1446] A uma solução de 5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-N-(5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 33) (0,22 g, 491,56 µmol, 1 eq) em MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi adicionada Oxona (604 mg, 983,12 µmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas. Em seguida, à mistura acima foi adicionada Oxona (604 mg, 983,12 µmol, 2 eq) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de TFA em água-MeCN) para obter 200 mg de produto impuro. O produto impuro foi dissolvido em THF (1 mL). À solução foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (500 mg) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 2 horas, A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150mm*25mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 30% -54%, 8 min) para obter o composto do título (100,34 mg, 34,39% de rendimento, 100% de pureza em LCMS, sal de TFA) como um sólido branco.
[1447] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,09 (br s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,05 (dd, 2 H), 7,24 (t, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,65-4,58 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 2,57 (t, 2 H), 2,01-1,94 (m, 2 H) e 1,42 (d, 6 H).
[1448] LCMS: m/z 480,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 35: N-(7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- ((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1449] A uma mistura de 5-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R8) (130 mg, 397,09 µmol, 1 eq) e 3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol (Intermediário L8) (89 mg, 377,24 µmol, 0,95 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados CuI (151 mg, 794,19 µmol, 2 eq) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (700 mg, 7,94 mmol, 20 eq) em uma porção sob N2. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 0,5 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 10:1 a 1:1 e, em seguida, etanol: acetato de etil 20:1 a 10:1) para obter o composto do título (120 mg, 55% de rendimento, 79,38% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[1450] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,59 (d, 2 H), 7,49 (d, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 6,87 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 5,70 (br s, 1 H), 4,54-4,49 (m, 1 H), 2,90 (t, 2 H), 2,82-2,79 (m, 2 H), 2,20-2,15 (m, 2 H) e 1,54 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado.
[1451] LCMS: m/z 436,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 36: N-(7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- ((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1452] A uma mistura de N-(7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 35) (100 mg, 229,61 µmol, 1 eq) em MeOH (5 mL) e H2O (5 mL) foi adicionada Oxona (282 mg, 459,22 µmol, 2 eq) em uma porção a 25 °C. Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 26 horas. Oxona (282 mg, 459,22 µmol, 2 eq) foi adicionada à mistura acima e a mistura de reação resultante continuou por 24 horas. Por fim 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (291 mg, 1,15 mmol, 5 eq) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0,1% de TFA em água-MeCN) e, em seguida, purificado adicionalmente por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v); B: MeCN]; B%: 3% -33%, 10 min) para obter o composto do título (13,87 mg, 12% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1453] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (br s, 1 H), 8,48 (dd, 2 H), 8,02 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 4,64-4,57 (m, 1 H), 2,96 (t, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,06-2,02 (m, 2 H) e 1,41 (d, 6 H). Um próton intercambiável não observado. LCMS: m/z 468,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 37: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)-5-((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1454] A uma solução de 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3- il)fenil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário R10) (10 mg, 30,36 µmol, 1 eq) em dioxano (1 mL) foram adicionados 3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol (Intermediário L8) (6 mg, 27,32 µmol, 0,9 eq), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (53 mg, 607,17 µmol, 20 eq) e CuI (11 mg, 60,72 µmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 5 °C por 5 minutos. Depois a mistura foi agitada a 25 °C por 5 minutos. A mistura de reação foi particionada entre H 2O (10 mL) e EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (12 mg, bruto) como um óleo amarelo.
[1455] LCMS: m/z 438,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 38: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)-5-((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfinil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1456] A uma solução de N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)-5- ((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 37) (10 mg, 22,86 µmol, 1 eq) em MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionada Oxona (28 mg, 45,71 µmol, 2 eq). Em seguida mistura de reação foi agitada a 25 °C por 50 horas. A mistura foi suprimida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 20% -50%, 10 min) para obter o composto do título (2 mg, 20,8% de rendimento ao longo de duas etapas, 81% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[1457] LCMS: m/z 454,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 39: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)-5-((1- isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1458] A uma solução de N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)fenil)-5- ((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)sulfinil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (2 mg, 3,57 µmol, 1 eq) em MeOH (0,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi adicionada Oxona (4 mg, 7,14 µmol, 2 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 13 horas. À mistura foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2 mg, 10,72 µmol, 3 eq), e a mistura foi agitada a 25 °C durante 40 minutos. A mistura foi suprimida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,1% de TFA); B: MeCN]; B%: 18% -48%, 10 minutos) para obter o composto do título (520 µg, 30,38% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1459] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,51 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,85-7,80 (m, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,65-4,58 (m, 1 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 1,50 (d, 6 H) e 1,19 (d, 6 H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
[1460] LCMS: m/z 470,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 40: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-
(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N NH2 O N N
O S O S N Br N N
H O N N O S N N H H
[1461] Etapa A: Um frasco seco em forno foi carregado com 3- bromo-5-(fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A1) (250 mg, 0,60 mmol), K2CO3 (132 mg, 0,96 mmol), Pd-175 (46,6 mg, 0,060 mmol), 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (114 mg, 0,66 mmol) e dioxano (4 mL), A reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (30 mL) e NH 4Cl saturado, aquoso (30 mL). A fase orgânica foi separada, seca (separador de fases) e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)- etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (136 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1462] LCMS m/z 511,2 (M+H)+ (ES+).
[1463] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,88 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,84-0,76 (m, 2H), -0,06 (s, 9H), 2 x CH2 obscurecido por pico de DMSO.
[1464] Etapa B: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5- (fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (50 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em RT por 30 minutos antes de ser concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa básica (5-50% de MeCN em água) para gerar o composto do título (14 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1465] LCMS m/z 381,0 (M+H)+ (ES+).
[1466] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,80 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 2 x CH2 obscurecido por pico de DMSO. Exemplo 41: N-(7-fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- (fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM
SEM N NH2 O N N
O N N O S F O S
N N N Br H
F N O N N O S F N N H H N
[1467] Etapa A: Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 40, Etapa A) a partir de 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A1) e 7-fluoro-5-(piridin- 3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C3) para gerar N-(7-fluoro-5- (piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (29,7 mg, 10% de rendimento) como um sólido marrom claro.
[1468] Etapa B: N-(7-fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)- 5-(fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (29,7 mg,
0,047 mmol) foi agitado com SCX (300 mg) em MeCN/H2O por 5 h, O SCX foi filtrado e lavado com MeOH (30 mL), e o produto foi eluído com 0,7 M NH 3 em MeOH (30 mL). A fase amoniacal foi concentrada in vacuo, O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeCN em água) para gerar o composto do título (3 mg, 1% de rendimento em 2 etapas) como um sólido branco pálido
[1469] LCMS m/z 436,1 (M+H)+ (ES+); 434,0 (M-H)- (ES-)
[1470] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 3H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 42: N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-(fenilsulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina
[1471] Etapa A: A 3-bromo-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (Intermediário B1) (1,82 g, 3,86 mmol), benzenotiol (0,436 mL, 4,25 mmol), K 2CO3 (0,854 g, 6,18 mmol) e Pd-175 (0,302 g, 0,386 mmol) em RT foi adicionado 1,4-dioxano (40 mL). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 e depois agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (lavando com EtOAc) e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para gerar uma mistura de matéria-prima e produto, A mistura foi submetida às condições de reação novamente pela adição de benzenotiol (0,43 mL, 4,22 mmol), K2CO3 (849 mg, 6,14 mmol), Pd-175 (300 mg, 0,384 mmol) e dioxano (80 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 e aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (lavando com EtOAc) e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-20% de EtOAc/isohexano) para gerar N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-(feniltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-5-amina (166 mg, 8% de rendimento) como um óleo amarelo e 1 g de uma mistura 1:1 de 3-bromo-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina e N-(4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)-3-(feniltio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5- amina que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[1472] Etapa B: À mistura 1:1 obtida acima em DCM (20 mL) foi adicionado m-CPBA (0,172 g, 0,999 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a esta temperatura durante 10 min antes de aquecer até à RT, Três porções adicionais de m-CPBA (0,172 g, 0,999 mmol) foram adicionadas após 1,5 h, 5 h e 20 h, respectivamente. A reação foi agitada durante 4 h e suprimida com Na2SO3. A solução foi extraída com DCM (2 x 40 mL), os extratos orgânicos foram combinados, lavados com NaHCO3 saturado, aquoso (30 mL), secos (separador de fase) e concentrados in vacuo para gerar uma mistura de N-(4- fluoro- 2,6-diisopropilfenil)-3-(fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina e 3-bromo-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (57:43, 1,0 g) como um sólido amarelo.
[1473] Etapa C: A mistura acima foi dissolvida em DCM (4 mL) e
TFA (2 mL) e agitada durante 5 h. A reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0- 50% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (40 mg, 9% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um sólido branco pálido.
[1474] LCMS m/z 403,2 (M+H)+ (ES+); 401,1 (M-H)- (ES-),
[1475] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,96 (sept, J = 6,8 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 12H). Exemplo 43: 5-((4-((dimetilamino)metil)fenil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
PMB PMB
O O N N O O N N S NH2 S N Br N N + H
N N O O N N S N N H H N
[1476] Etapa A: Pd-175 (69,3 mg, 0,089 mmol), K2CO3 triturado (131 mg, 0,945 mmol), 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (113 mg, 0,650 mmol) e 1-(4-((3-bromo-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)fenil)- N,N-dimetilmetanamina (Intermediário A2) (275 mg, 0,591 mmol) foram carregados em um frasco de reação e purgados com N2, 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado, a reação foi desgaseificada com N2 durante 10 minutos e agitada a 75 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, DCM (2 mL) foi adicionado e a mistura foi carregada em uma coluna de SCX
(10 g). A coluna foi lavada com MeOH/DCM (1:1, 50 ml) e depois o produto foi eluído com 0,7 M amônia em MeOH (70 ml), A solução amoniacal foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-10% ( 0,7 M amônia/MeOH)/DCM) para gerar 5- ((4-((dimetilamino)metil)fenil)-sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)- 1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol -3-amina (160 mg, 39% de rendimento) como um óleo laranja.
[1477] LCMS m/z 558,2 (M+H)+ (ES+).
[1478] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,16 (s, 6H), 1,82 (p, J = 7,4 Hz, 4H).
[1479] Etapa B: 5-((4-((Dimetilamino)metil)fenil)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (160 mg, 0,287 mmol) foi dissolvido em TFA (4 mL) e agitado a 70 °C durante 4 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi assimilado em DCM (30 mL) e lavado com água (30 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo, O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeCN em água) para gerar o composto do título (17 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco.
[1480] LCMS m/z 438,3 (M+H)+ (ES+).
[1481] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,2 (br s, 1H) 8,99 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,02 (br s, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 2 x CH2 obscurecido pelo pico de DMSO- d6, 2 x CH3 obscurecido pelo pico de água em DMSO-d6. Exemplo 44: 5-((3-((dimetilamino)metil)fenil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1482] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((4- ((dimetilamino)metil)-fenil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 43) a partir de 1-(3-((3-bromo-1-(4- metoxibenzil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina ( Intermediário A3) para gerar o composto do título (4 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco.
[1483] LCMS m/z 438,3 (M+H)+ (ES+); 436,3 (M-H)- (ES-).
[1484] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,04 (br s, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,91 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 2 x CH2 sobreposto com pico de DMSO-d6, 2 x CH3 sobreposto com pico de água em DMSO-d6. Exemplo 45: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-3- (fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[1485] A uma solução agitada e resfriada em gelo de 5-bromo-3- (fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A4) (110 mg, 0,263 mmol) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário C2) (137 mg, 0,526 mmol) em THF (1 mL) sob N2 foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 0,526 mL, 0,526 mmol) gota a gota, A reação foi agitada em RT por 2 h e suprimida por adição lenta de NH4Cl saturado, aquoso. A mistura foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (separador de fases) e concentradas in vacuo, O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)-3-(fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (133 mg, 81% de rendimento) como um sólido marrom claro. Em seguida o material foi agitado com SCX (1,4 g) em MeCN/H2O (3:1, 25 mL) durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo, O produto foi purificado por HPLC preparativa básica (35-65% de MeCN em água) para gerar o composto do título (13 mg, 10% de rendimento em 2 etapas) como um sólido bege pálido.
[1486] LCMS m/z 468,3 (M+H)+ (ES+); 466,1 (M-H)- (ES-).
[1487] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 46: 5-((2-(dietilamino)etil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM
SEM O O N N NH2 O O N N
S S + N N N Br H
N N O N N O S N N H H N
[1488] Etapa A: Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 40, Etapa A) a partir de 2-((3-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietiletanamina (Intermediário A5) e 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina para gerar 5-((2- (dietilamino)etil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (0,10 g, 50% de rendimento) como um óleo amarelo.
[1489] LCMS m/z 534,3 (M+H)+ (ES+); 532,0 (M-H)- (ES).
[1490] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 6H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,91 - 0,79 (m, 8H), - 0,04 (s, 9H).
[1491] Etapa B: TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de 5-((2- (dietilamino)etil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (45 mg, 0,084 mmol) em DCM (2 mL) em RT e a reação foi agitada durante 1 hora e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em Et2NH (1 mL) e agitado em RT durante 17 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (coluna de 4 g, 0-10%, em seguida, 0-2% (0,7 M amônia/MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (16 mg, 45% de rendimento) como um sólido verde pálido.
[1492] LCMS m/z 404,2 (M+H)+ (ES+); 402,1 (M-H)- (ES-).
[1493] 1H NMR (em 363 K, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,37 – 3,31 (m, 2H), 2,87 - 2,71 (m, 6H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,39 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Um próton intercambiável não observado.
[1494] 1H NMR (at 293 K, DMSO-d6) espectro amplo: δ 7,04 - 6,74 (m, 1H), 2,88 - 2,67 (m, 6H), 2,69 - 2,55 (m, 4H), 2,39 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,01 - 1,83 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6H), sinal CH2 obscurecido pelo sinal DMSO, 2 sinais intercambiáveis não observados. Exemplo 47: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propan-1-ol.
SEM NH2 SEM
O N N O N N
O S O S N Br N N
H HO HO O N N O S N N H H HO
[1495] Etapa A: Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 40, Etapa A) a partir de 3-((3-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)propan-1-ol (Intermediário A6) e 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina para gerar 3-((3-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (285 mg, 44% de rendimento) como um óleo marrom.
[1496] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 4H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). Um próton intercambiável não observado.
[1497] Etapa B: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propan-1-ol (30 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido em MeCN (2 mL) e água (0,1 mL), SCX (300 mg) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante 4 h. A mistura de reação foi então diluída com MeOH (5 mL), filtrada e lavada com MeOH (5 mL). O solvente foi evaporado in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% (0,7 M amônia/MeOH)/DCM) para gerar o composto do título (8 mg, 36% de rendimento) como um sólido incolor.
[1498] LCMS m/z 363,3 (M+H)+ (ES+); 361,0 (M-H)- (ES-).
[1499] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,68 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,36 - 3,33 (m, presumido 2H, obscurecido por pico da água), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,82 - 1,73 (m, 2H). Exemplo 48: 5-((3-(Dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O O N N N N O S O S N N N N H H HO N O N N O S N N H H N
[1500] 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) (0,25 g, 0,507 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e DIPEA (0,133 mL, 0,759 mmol) foi adicionado. A reação foi resfriada a 0 °C, MsCl (0,046 mL, 0,596 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 2 h, KI (9 mg, 0,054 mmol) e dimetilamina (2 M em THF, 2,71 mL, 5,42 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60 °C durante 20 h. Uma porção adicional de dimetilamina (2 M em THF, 1,36 mL, 2,71 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 60 °C durante 3 h. Após resfriar, a reação foi concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi passado através de uma coluna de SCX (5 g, eluindo com 7 N NH3 em MeOH) e a solução amoniacal foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (10-40% de MeCN em água) para gerar o composto do título (55 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco.
[1501] LCMS m/z 390,3 (M+H)+ (ES+).
[1502] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 - 2,62 (m, 6H), 2,34 (s, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,86 (p, J = 7,2 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 49: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- (pirrolidin-1-il)propil)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O N N O S O S N N N N H H HO N O N N O S N N H H N
[1503] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e pirrolidina para gerar o composto do título (32 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco.
[1504] LCMS m/z 416,1 (M+H)+ (ES+).
[1505] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,36 - 3,32 (m, presumido 2H, obscurecido por pico da água), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,37 - 2,35 (m, 4H), 1,98 (p, J = 7,4
Hz, 4H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,67 - 1,64 (m, 4H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 50: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- morfolinopropil)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina.
SEM SEM O N N O N N O S N O S N N N H H HO N O O N N O S N N H H N
O Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e morfolina para gerar o composto do título (45 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco. LCMS m/z 432,1 (M+H)+ (ES+). 1 H NMR (DMSO-d6) δ 12,66 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,36 - 3,32 (m, presumido 2H, obscurecido por pico da água), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,27 (app br s, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,75 (m, 2H). Exemplo 51: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3-(4- metilpiperazin-1-il)propil)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O N N O S O S N N N N H H HO N N O N N O S N N H H N N
[1506] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e 1-metilpiperazina para gerar o composto do título (33 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco.
[1507] LCMS m/z 445,1 (M+H)+ (ES+).
[1508] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,06 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,36 – 3,29 (m, assumido 2H, obscurecido pelo pico de água), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,33 - 2,28 (m, 10H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,76 (p, J = 6,9 Hz, 2H). Exemplo 52: N1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)propil)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2-diamina
SEM SEM O N N O N N O S N N H O S N N H N HO N O N N O S N N H H N N
[1509] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e N1,N1,N2-trimetiletano-1,2- diamina para gerar o composto do título (30 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco.
[1510] LCMS m/z 447,4 (M+H)+ (ES+).
[1511] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,84 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,38 - 2,29 (m, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,76-1,71 (m, 2H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 53: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3-(metil((1- metilpiperidin-4-il)metil)amino)propil)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O N N O S O S N N N N H H HO N N O N N O S N N H H N N
[1512] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e N-metil-1-(1-metilpiperidin-4- il)metanamina para gerar o composto do título (25 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco.
[1513] LCMS m/z 487,5 (M+H)+ (ES+).
[1514] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,85 - 1,80 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,59 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 1H), 1,08 - 1,00 (m, 2H). Um CH2 obscurecido pelo pico de DMSO, um próton intercambiável não observado. Exemplo 54: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- (metilamino)propil)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O N N O S O S N N N N H H HO HN O N N O S N N H H HN
[1515] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e metilamina (2 M em THF) para gerar o composto do título (49 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco.
[1516] LCMS m/z 376,1 (M+H)+ (ES+).
[1517] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 - 2,58 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,78 (p, J = 7,0 Hz, 2H), Dois prótons intercambiáveis não observados. Exemplo 55: 5-((3-(etilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O N N O S O S N N N N H H HO HN O N N O S N N H H HN
[1518] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e etilamina (2 M em THF) para gerar o composto do título (46 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco.
[1519] LCMS m/z 390,1 (M+H)+ (ES+).
[1520] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,45 – 3,37 (m, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 6H), 2,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,35 (s, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 6H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 56: 5-((3-(ciclopropilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O N N O S N N O S H N N H HN HO O N N O S N N H H HN
[1521] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((3- (dimetilamino)propil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Exemplo 48) a partir de 3-((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-
il)sulfonil)propan-1-ol (Exemplo 47, Etapa A) e ciclopropanamina para gerar o composto do título (7 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco.
[1522] LCMS m/z 402,1 (M+H)+ (ES+).
[1523] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,36 - 3,33 (m, presumido 2H, obscurecido por pico da água), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,70 - 2,69 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,08 (app, br, s, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,80 - 1,77 (m, 2H), 0,41 – 0,35 (m, 2H), 0,28 – 0,21 (m, 2H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 57: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((morfolin-2- ilmetil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM
N N N N NaO O S Boc N NH + N Br O S N N
H O H O O N H
[1524] 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) (200 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e 2-(bromometil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butil (123 mg, 0,438 mmol), Cs2CO3 (143 mg, 0,438 mmol) e KI (7,3 mg, 0,044 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até 50 °C durante 16 h e depois a 100 °C e agitada durante 4 h. A reação foi diluída com NaOH 2 M (aq) (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em HCl (4 M em 1,4-dioxano, 2 mL) e agitado durante 16 h em RT. Os compostos voláteis foram evaporados e o produto foi purificado por HPLC preparativa ácida (35-65% de MeOH em água) para gerar o composto do título (3 mg, 2% de rendimento) como um sólido branco.
[1525] LCMS m/z 404,4 (M+H)+ (ES+).
[1526] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 14,8, 4,5 Hz, 1H), 3,54 - 3,43 (m, 3H), 3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,83 (m, 5H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,64 (m, 5H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 58: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(((1- metilpiperidin-3-il)metil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM O N N N N O NH
S O N NaO N NH S +
N OH N N N O O S N N H H N
[1527] (1-Metilpiperidin-3-il)metanol (60 mg, 0,464 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e resfriado a 0 °C, DIPEA (0,116 mL, 0,665 mmol) foi adicionado, seguido de MsCl (0,038 mL, 0,488 mmol) e a reação foi aquecida lentamente até à RT, depois agitada durante 2 h. A reação foi suprimida com NaHCO3 saturado, aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO (1 mL) e adicionado a uma suspensão de KI (10 mg, 0,060 mmol) e 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) (0,2 g, 0,438 mmol) em DMSO (1 mL). A reação foi agitada a 60 °C durante 16 h, depois a 80 °C durante 4 h. A reação foi suprimida com NaOH 2 M aquoso (3 mL) e água (6 mL), depois extraída com EtOAc (2 x 30 mL), Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 0,016 mL, 0,443 mmol) e agitado em RT durante 16 h, A reação foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeOH em água) para gerar o composto do título (5 mg, 3% de rendimento) como um pó branco.
[1528] LCMS m/z 416,3 (M+H)+ (ES+); 414,3 (M-H)- (ES-).
[1529] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,90-2,73 (m, 5H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H) 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 1H) 1,49-1,38 (m, 1H), 1,17-1,05 (m, 1H). Um CH3 e um CH2 obscurecido por solvente. Exemplo 59: N-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1- metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM N N O N N O S S NH
O N NaO N NH + N Cl
N O N N O S N N H H N
[1530] 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) (200 mg, 0,438 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,460 mmol) e KI (10 mg, 0,060 mmol) foram dissolvidos em DMSO (2 mL) e 2-(2-cloroetil)-1-metilpiperidina (80 mg, 0,495 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50 °C durante 16 h e depois diluída com NaOH 1 M aquoso (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL, 16 mmol) e agitado em RT durante 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeOH em água) para gerar o composto do título (4 mg, 2% de rendimento) como um pó branco.
[1531] LCMS m/z 430,3 (M+H)+ (ES+); 428,4 (M-H)- (ES-).
[1532] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,84 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,37 (p, J = 1,9 Hz, 1H), 1,98 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,69-1,20 (m, 8H). Um CH3 e um CH2 obscurecido por solvente. Exemplo 60: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM N N N N N
NH O NH O N + O N
S S ONa OH N
O N N O S N N H H N
[1533] 2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etanol (0,340 g, 2,63 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), A isto foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,732 mL, 4,20 mmol) seguido de MsCl (0,244 mL, 3,15 mmol) a 0 °C. A reação foi aquecida em RT, agitada durante 4 h, em seguida, diluída com NaHCO3 saturado aquoso (25 mL) e extraída com DCM (2 x 15 mL). Os compostos orgânicos combinados foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL) e adicionado a uma suspensão de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato (Intermediário B2) (400 mg,
0,876 mmol) e KI (20 mg, 0,120 mmol) em DMSO (1 mL). A reação foi agitada durante 16 h a 50 °C, depois diluída com NaOH 1 M aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os compostos orgânicos combinados foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-5% de MeOH/DCM) para gerar N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)sulfonil)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina como um óleo incolor. Este foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL, 16 mmol) e agitado em RT durante 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeOH em água) para gerar o composto do título (10 mg, 3% de rendimento) como um pó branco.
[1534] LCMS m/z 416,3 (M+H)+ (ES+); 414,3 (M-H)- (ES).
[1535] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 4H), 1,98 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,42-1,33 (m, 1H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 61: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(((1- metilpirrolidin-2-il)metil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM O N N N N S
N O NH NaO NH N + N
S
O Br
N N N O S N O N H H N
[1536] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e bromidrato de 2-(bromometil)-1-metilpirrolidina para gerar o composto do título (3 mg, 2% de rendimento) como um sólido branco.
[1537] LCMS m/z 402,3 (M+H)+ (ES+); 400,2 (M-H)- (ES).
[1538] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,1-2,04 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 5H), 1,71-1,47 (m, 4H). Um próton intercambiável não observado. Um CH2 obscurecido pelo pico da água, Exemplo 62: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((pirrolidin-2- ilmetil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM
O N N O N N S Br O S NaO N NH + N NH NBoc NBoc
O N N O S N N H H NH
[1539] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e 2-(bromometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil para gerar o composto do título (22 mg, 12% de rendimento) como um pó branco.
[1540] LCMS m/z 388,3 (M+H)+ (ES+); 386,3 (M-H)- (ES-).
[1541] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,79-3,66 (m, 3H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,07- 1,91 (m, 5H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Exemplo 63: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(piridin-2- il)etil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM
SEM Br N N
N O NH N N
NH S O N + O
S NH+ ONa Br-
N O N N N O S N H H N
[1542] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e brometo de 2-(2-bromoetil)piridin-1-io para gerar o composto do título (21 mg, 11% de rendimento) como um pó branco.
[1543] LCMS m/z 410,3 (M+H)+ (ES+); 408,2 (M-H)- (ES).
[1544] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,70 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,3 Hz, 4H).
Exemplo 64: 3-(Ciclopentilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM N O N N N
NH NH O + O S N
S N Br ONa
O N N O S N N H H
[1545] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e bromociclopentano para gerar o composto do título (13 mg, 8% de rendimento) como um pó branco.
[1546] LCMS m/z 373,3 (M+H)+ (ES+); 371,2 (M-H)- (ES-),
[1547] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,02-1,82 (m, 8H), 1,64- 1,50 (m, 4H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 65: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((3- metoxipropil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
O
SEM N N Br
SEM
NH N N O N +
S O S
O N NH ONa O
N N O S N O N H H O
[1548] Etapa A: ácido 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinico, sódio (Intermediário B2) (200 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em DMSO (2 mL) e 1- bromo-3-metoxipropano (80 mg, 0,526 mmol) e KI (7 mg, 0,042 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até 50 °C durante 16 h, A reação foi diluída com NaOH 2 M (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-3-((3-metoxipropil)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina (79 mg, 28% de rendimento).
[1549] LCMS m/z 507,4 (M+H)+ (ES+).
[1550] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 6H), 3,19 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,02 - 1,93 (m, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
[1551] Etapa B: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((3- metoxipropil)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (79 mg, 0,156 mmol) foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 3 mL, 12,00 mmol) e agitado em RT durante a noite, A reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeOH em água) para gerar o composto do título (13 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco.
[1552] LCMS m/z 377,7 (M+H)+ (ES+).
[1553] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,90 - 1,82 (m, 2H). Exemplo 66: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3- (((tetrahidrofurano-3-il)metil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM O N N N N OH O S
NH N O + NH
S N
O O ONa
N N O S N O N H H O
[1554] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 60) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e (tetrahidrofurano-3-il)metanol para gerar o composto do título (4 mg, 2% de rendimento) como um sólido branco.
[1555] LCMS m/z 389,3 (M+H)+ (ES+).
[1556] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,79 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 3,64 – 3,59 (m, 1H), 3,54 - 3,43 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,69 - 1,60 (m, 1H). Um próton foi obscurecido por solvente. Exemplo 67: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3- (((tetrahidrofurano-2-il)metil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM
O N N Br
N N O S
NH N O + NH
S N O ONa O
N N O S N O N H H O
[1557] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((3-metoxipropil)sulfonil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina (Exemplo 65) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e 2-(bromometil)-tetrahidrofurano para gerar o composto do título (6 mg, 3% de rendimento) como um pó branco.
[1558] LCMS m/z 389,5 (M+H)+ (ES+); 387,2 (M-H)- (ES-).
[1559] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,18 (app p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,71-3,48 (m, 4H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,04-1,91 (m, 5H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H). Exemplo 68: 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N-metilacetamida
SEM SEM O N N N N NH H O S
N H N NH O N + N S Cl ONa O O
N N O S N O N H H HN O
[1560] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((morfolin-2-ilmetil)sulfonil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina (Exemplo 57) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e 2-cloro-N-metilacetamida para gerar o composto do título (9 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco.
[1561] LCMS m/z 376,2 (M+H)+ (ES+).
[1562] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,22 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 69: 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
N Cl
O N S O O F S N O F
N N N N + N
O SEM NH N O
SEM N OMe N OMe
N F N N N S N O
O O H N OMe
[1563] Etapa A: A uma solução de cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-
6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil (Intermediário B7) (100 mg, 179,86 μmol, 1 eq) em DCM (3 mL) foi adicionado N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)-metanamina (28 mg, 215,83 μmol, 1,2 eq). Depois, a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:1 a 0:1) para obter 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N- dimetilmetanamina (0,1 g, rendimento em três etapas: 95,6%, 91% de pureza em LCMS) como um óleo amarelo.
[1564] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,09-3,06 (m, 1H), 3,01-2,99 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,91-1,87 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,24 (d, 6H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
[1565] LCMS: m/z 649,3 (M+H)+ (ES+).
[1566] Etapa B: A uma solução de 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)-fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)-pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (100 mg, 154,32 μmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL). Depois, a solução foi agitada a 25 °C por 2 horas, A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150mm*50mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v); B: MeCN]; B%: 8% -38%, 11,5 minutos) para obter o composto do título (31,54 mg, 39,41% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1567] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,35-2,34 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,47-1,42 (m, 1H) e
1,18 (d, 6H). Um próton intercambiável não observado.
[1568] LCMS: m/z 519,2 (M+H)+ (ES+). Exemplo 70: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(((3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM
N N O N N O Cl
S NH O S NH N + N N NaO O
N N O N O N N O S N N H H N O N
[1569] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol para gerar o composto do título (75 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco.
[1570] LCMS m/z 401,1 (M+H)+ (ES+); 399,2 (M-H)- (ES-).
[1571] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 71: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((piridin-2- ilmetil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM N N Br O N N
O
S NH O S NH N + N NaO NH+
N Br-
O N N O S N N H H N
[1572] 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) (100 mg, 0,219 mmol), brometo de 2-(bromometil)piridin-1-io (55 mg, 0,217 mmol), KI (5 mg, 0,030 mmol) e Cs2CO3 (71 mg, 0,218 mmol) foram dissolvidos em DMSO (2 mL) e agitados em RT durante 1 hora. A reação foi diluída com 2 M NaOH aquoso (20 mL), extraída com DCM (2 x 20 mL), Os compostos orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL, 16,00 mmol) e agitado em RT durante 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa ácida (50-80% de MeOH em água) para gerar o composto do título (18 mg, 21% de rendimento) como um pó branco.
[1573] LCMS m/z 396,3 (M+H)+ (ES+); 393,8 (M-H)- (ES-).
[1574] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7,3 Hz, 4H), Exemplo 72: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((piridin-4- ilmetil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM
N N O N N O Br
S NH O S NH N + N NaO
N H Br- N
O N N O S N N H H N
[1575] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e brometo de 4-(bromometil)piridin-1-io para gerar o composto do título (19 mg, 11% de rendimento) como um pó laranja claro.
[1576] LCMS m/z 396,0 (M+H)+ (ES+); 394,3 (M-H)- (ES-).
[1577] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,55 – 8,53 (m, 2H), 7,28 – 7,27 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,3 Hz, 4H). Exemplo 73: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((piridin-3- ilmetil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM N N O N N O
S NH O S NH N + N NaO N Br H Br-
N O N N O S N N H H N
[1578] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 59) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) e brometo de 3-(bromometil)piridin-1-io para gerar o composto do título (35 mg, 20% de rendimento) como um pó laranja claro.
[1579] LCMS m/z 396,0 (M+H)+ (ES+); 394,3 (M-H)- (ES-).
[1580] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (dd, J
= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,3 Hz, 4H). Exemplo 74: 3-((3-(dimetilamino)benzil)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM N N O N N O
S NH O S NH N + N NaO
OH N N O N N O S N N H H N
[1581] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(((1-metilpiperidin-3-il)metil)sulfonil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 58) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilol)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato (Intermediário B2) e (3-(dimetilamino)fenil)metanol para gerar o composto do título (16 mg, 8% de rendimento) como um pó branco.
[1582] LCMS m/z 438,4 (M+H)+ (ES+); 436,3 (M-H)- (ES-).
[1583] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,88-2,78 (m, 10H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 75: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5- (metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM N N O N N O
S N NH + MeI O S N NH NaO
O N N O S N N H H
[1584] 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato de sódio (Intermediário B2) (70 mg, 0,153 mmol) foi dissolvido em DMSO (1 mL) e MeI (0,014 mL, 0,230 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT durante a noite e a mistura foi diluída com água (4 mL) e extraída com EtOAc (2 x 4 mL), Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. TFA (1 mL) foi adicionado ao resíduo. A reação foi agitada em RT durante 1 h e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa básica (5-50% de MeCN em água) para gerar o composto do título (8,3 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1585] LCMS m/z 319,0 (M+H)+ (ES+); 317,0 (M-H)- (ES-).
[1586] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 76: 5-((3-(dietilamino)propil)sulfonil)-N-(5-(2-metoxipiridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM O N N O O N N
O S O S N Br N NH2 N N + H
N N O N O N N O S N N H H N N O
[1587] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(7- fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 41) a partir de 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietilpropan-1-amina (Intermediário A7) e 5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) para gerar o composto do título (36 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco.
[1588] LCMS m/z 485,3 (M+H)+ (ES+).
[1589] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (app br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,25 - 3,21 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 6H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 77: 5-((3-(dietilamino)propil)sulfonil)-N-(7-fluoro-5-(piridin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM F
O N N O O N N O S N NH2 S N Br + N N
H N N N F O N N F O S N N H H N N
[1590] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(7- fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 41) a partir de 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietilpropan-1-amina (Intermediário A7) e 7- fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R7) para gerar o composto do título (130 mg, 44% de rendimento) omo um sólido esbranquiçado.
[1591] LCMS m/z 473,2 (M+H)+ (ES+).
[1592] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,35 - 7,34 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,22 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,43 (m, 6H), 2,10 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,64 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 78: 5-((3-(dietilamino)propil)sulfonil)-N-(7-fluoro-5-fenil-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM F
O N N O O N N O S NH2 S N Br + N N
H N N F O N N F O S N N H H N
[1593] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(7- fluoro-5-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 41) a partir de 3-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dietilpropan-1-amina (Intermediário A7) e 7- fluoro-5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C1) para gerar o composto do título (152 mg, 50% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1594] LCMS m/z 472,2 (M+H)+ (ES+).
[1595] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,93 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 5H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 6H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 79: 5-((3-(dietilamino)propil)sulfonil)-N-(4-fluoro-2-isopropil- 6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM SEM N N O N N O O O O S N O NH S NH N N N HO N F F O N N F O S N N H H N N O
[1596] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((3- bromo-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dietilpropan-1-amina (Intermediário A7) a partir de 3-((5-((4-fluoro-2-isopropil- 6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol- 3-il)sulfonil)propan-1-ol (Intermediário B3) e dietilamina seguido de desproteção SEM usando TFA de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 40, Etapa B) para gerar o composto do título (46 mg, 17% de rendimento em 2 etapas) como um sólido branco.
[1597] LCMS m/z 505,4 (M+H)+ (ES+); 503,4 (M-H)- (ES-).
[1598] 1H NMR (Acetonitrila-d3) δ 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,68 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 3,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10 - 2,96 (m, 6H), 1,21 - 1,13 (m, 12H). Um próton intercambiável não observado, 2 prótons alifáticos obscurecidos por solvente. Exemplo 80: N-(2-(dietilamino)etil)-3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-N-metil-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida
[1599] Pd-175 (28,2 mg, 0,036 mmol), K2CO3 triturado (80 mg, 0,578 mmol), 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (68,9 mg, 0,397 mmol) e 3- bromo-N-(2-(dietilamino)etil)-N-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-sulfonamida (Intermediário A8) (170 mg, 0,361 mmol) foram colocados em um frasco de reação sob N2, 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado, em seguida, a reação foi desoxigenada com um fluxo de N 2 por 10 min e agitada a 65 °C durante 19 h. Após resfriamento em RT, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (100 mL). Os compostos orgânicos foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. A mistura bruta foi passada através de SCX (12 g), eluindo com DCM/MeOH (1:1, 50 mL), depois com NH 3 0,7 N em MeOH (70 mL). A solução amoniacal foi concentrada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-10% MeOH/DCM) para gerar o composto do título (46 mg, 29% de rendimento) como um sólido marrom.
[1600] LCMS m/z 433,3 (M+H)+ (ES+); 431,2 (M-H)- (ES-).
[1601] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 81: N-(2-(dietilamino)etil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
[1602] Pd-175 (30,0 mg, 0,038 mmol), K2CO3 triturado (85 mg, 0,613 mmol), 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (73,1 mg, 0,422 mmol) e 3- bromo-N-(2-(dietilamino)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- sulfonamida (Intermediário A9) (175 mg, 0,383 mmol) foram colocados em um frasco de reação sob N2, 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado, a reação foi desoxigenada com um fluxo de N2 durante 10 min, depois agitada a 65 °C durante 18 h. A mistura bruta foi diluída com MeCN (12 mL) e água (2 mL), SCX (5 g) foi adicionado e a pasta resultante foi agitada durante 1,5 h. A mistura foi filtrada, enxaguada com MeOH/DCM (1:1, 40 mL) e o produto foi eluído com NH3 0,7 M em MeOH (70 mL). A solução amoniacal foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% (amônia/MeOH 0,7 M)/DCM) para gerar o composto do título (45 mg, 27% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
[1603] LCMS m/z 419,3 (M+H)+ (ES+); 417,1 (M-H)- (ES-).
[1604] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,52 – 2,50 (m, 4H), 2,02 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 6H), Dois prótons obscurecidos por solvente. Exemplo 82: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- isopentil-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
[1605] Et3N (0,045 mL, 0,320 mmol) e 3-metilbutan-1-amina (0,037 ml, 0,320 mmol) foram adicionados a cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (100 mg, 0,213 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C. A reação foi agitada durante 1 h e concentrada in vacuo, TFA (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante 1 h. O produto foi purificado por HPLC preparativa básica (5-50% MeCN em água) para gerar o composto do título (1,8 mg, 2% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1606] LCMS m/z 390,2 (M+H)+ (ES+); 388,2 (M-H)- (ES-).
[1607] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,63 - 1,51 (m, 1H), 1,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 83: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-
metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
SEM O O N N O
S Cl O O S N NH N + NH
N N N NH2
SEM H O O N N O S N N NH H H O
[1608] Etapa A: cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (500 mg, 1,066 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado a uma solução resfriada de 2-metoxietanamina (0,185 mL, 2,13 mmol), trietilamina (0,297 mL, 2,13 mmol) e DCM (5 mL). A reação foi aquecida em RT e agitada durante 1 h. A mistura de reação bruta foi concentrada em sílica e purificada por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-100% (amônia/MeOH 0,7 M)/DCM) para gerar 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2- metoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida (279,2 mg, 49% de rendimento) como um óleo amarelo pegajoso.
[1609] LCMS m/z 508,3 (M+H)+ (ES+).
[1610] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 2H), 3,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,01 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,92 - 0,86 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
[1611] Etapa B: 5-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2- metoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida (237,8 mg, 0,468 mmol) foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 6 mL, 24,0 mmol) e agitado em RT durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (35-65% de MeOH em água) para gerar o composto do título (41 mg, 23% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1612] LCMS m/z 378,2 (M+H)+ (ES+); 376,1 (M-H)- (ES-).
[1613] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,35 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,10 (app q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 84: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(1- metilpirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O N O NH2 O
S O Cl S N + N
N H N N N N N H N N SEM H SEM O N N O S N N NH H H N
[1614] Etapa A: Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida (Exemplo 83, Etapa A) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1- metilpirrolidin-3-amina para gerar 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (114 mg, 16% de rendimento) como um óleo amarelo pegajoso.
[1615] LCMS m/z 533,4 (M+H)+ (ES+).
[1616] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
6,98 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,76 - 3,65 (m, 1H), 3,62 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
[1617] Etapa B: Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonamida (Exemplo 83, Etapa B) a partir de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonamida para gerar o composto do título (16 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco pálido,
[1618] LCMS m/z 403,0 (M+H)+ (ES+); 401,3 (M-H)- (ES-).
[1619] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 2,25 - 2,21 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 5H), 1,65 - 1,57 (m, 1H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 85: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-fenil- 4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
[1620] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e anilina para gerar o composto do título (9 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco claro.
[1621] LCMS m/z 396,3 (M+H)+ (ES+).
[1622] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,80 (s,
1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H), Dois picos de CH 2 obscurecidos por solvente. Exemplo 86: N-benzil-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O H2N O O N N
S Cl S N + N N
N NH H H N N H SEM
[1623] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e fenilmetanamina para gerar o composto do título (19 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1624] LCMS m/z 410,3 (M+H)+ (ES+).
[1625] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 87: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O HN
S Cl O O N N N +
N S N N N N N N N H H H SEM
[1626] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-
indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N,1-dimetilpirrolidin-3-amina para gerar o composto do título (8 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1627] LCMS m/z 417,0 (M+H)+ (ES+).
[1628] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 2,85 - 2,83 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,70 - 2,66 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 88: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-((1- metilazetidin-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O O N N
S N Cl S N + NH N N
N H H N N NH2
SEM H N
[1629] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e (1-metilazetidin-3-il)metanamina para gerar o composto do título (24 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1630] LCMS m/z 403,2 (M+H)+ (ES+).
[1631] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,51 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 89: N-(2-(azetidin-1-il)etil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O
S O O N N Cl N N + S
N N N NH H H
N N H H 2N N
SEM
[1632] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2-(azetidin-1-il)-etanamina para gerar o composto do título (41 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1633] LCMS m/z 403,3 (M+H)+ (ES+); 401,1 (M-H)- (ES-).
[1634] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,41 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,71 - 2,61 (m, 6H), 2,06 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 90: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O NH
S Cl N N N + O O
N S N N N H H N N N H SEM N
[1635] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino) -N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonamida (Exemplo 83) a partir de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N,1-dimetilpiperidin-4-amina para gerar o composto do título (45 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1636] LCMS m/z 431,0 (M+H)+ (ES+); 429,3 (M-H)- (ES-).
[1637] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,79 - 3,70
(m, 1H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 2H). Um próton intercambiável não observado. Exemplo 91: 5-((3-(dimetilamino)azetidin-1-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S Cl S
N N + N N N
N H H N N NH H N SEM
[1638] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino) -N-(2-metoxietil)-4H-1,2, 4-triazol- 3-sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N,N-dimetilazetidin-3-amina para se gerar o composto do título (44 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1639] LCMS m/z 403,5 (M+H)+ (ES+); 401,3 (M-H)- (ES-).
[1640] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,04 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,03 - 1,92 (m, 10H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 92: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- metil-N-((1-metilpirrolidin-3-il) metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O N N Cl
S O O
HN S N N + N H
N N N H N N H SEM N
[1641] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-
sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N-metil-1-(1-metil-prirrolidin-3-il)metanamina para se gerar o composto do título (33 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1642] LCMS; m/z 431,4 (M+H)+ (ES+); 429,3 (M-H)- (ES-).
[1643] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 9H), 2,72 - 2,61 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 6H), 1,58 - 1,47 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 93: 5-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S Cl S
N N + N N
N NH N H H N N H SEM N
[1644] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N,N-dimetilpirrolidin-3-amina para se gerar o composto do título (48 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1645] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+); 415,5 (M-H)- (ES-).
[1646] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H) 6,96 (s, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,07 - 1,91 (m, 6H), 1,77 - 1,66 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 94: N-(2-(dimetilamino)etil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il) amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
N N O O O O
S S N N N + N H Cl NH NH2 HN H
N N SEM N
[1647] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina para se gerar o composto do título (13 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1648] LCMS m/z 391,1 (M+H)+ (ES+); 389,2 (M-H)- (ES-).
[1649] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 95: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-((1- metilpirrolidin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
N N O O NH2 O O
S S N N N + H Cl NH N HN H
N N SEM N
[1650] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e (1-metilprirrolidin-2-il)metanamina para se gerar o composto do título (9 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1651] LCMS m/z 417,5 (M+H)+ (ES+).
[1652] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 5H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 96: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N- (piridin-4-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O H 2N O O N N
S Cl S N + NH N N
N H H N N H N SEM N
[1653] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e piridin-4-il-metanamina para se gerar o composto do título (12 mg, 7% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
[1654] LCMS m/z 411,3 (M+H)+ (ES+); 409,2 (M-H)- (ES-).
[1655] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,56 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,52 - 8,44 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,22 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,2 Hz, 4H). Exemplo 97: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N- (piridin-3-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O H 2N O O N N
S Cl S N + N N
N NH H H N N N H SEM N
[1656] Cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (167 mg, 0,356 mmol) em DCM (6,5 mL) foi adicionado a uma solução de piridin-3- ilmetanamina (0,073 mL, 0,712 mmol), trietilamina (0,119 mL, 0,853 mmol) e DCM (1 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. A reação foi concentrada in vacuo, HCl (4 N em dioxano, 5 mL, 20,00 mmol) foi adicionado e agitado em RT durante a noite. Um adicional de 1 mL de 4M HCl em dioxano foi adicionado e agitado durante o fim de semana. TFA (0,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 1 h em RT. A reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (35-65% de MeOH em água) para se obter o composto do título (11 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1657] LCMS m/z 411,2 (M+H)+ (ES+); 409,2 (M-H)- (ES-).
[1658] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 - 8,44 (m, 3H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 98: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N- (piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O N N O H2N
S S Cl N + HN N N
N N H H N N H N SEM
[1659] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-
((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e piridin-2-il-metanamina para se gerar o composto do título (18 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
[1660] LCMS m/z 411,3 (M+H)+ (ES+).
[1661] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,52 - 8,44 (m, 2H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 99: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O S H2N Cl O O N N N + N S
N N N N N N N NH H N H H SEM
[1662] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-metil-1H-pirazol-4-amina para se gerar o composto do título (21 mg, 24% de rendimento) como um sólido marrom pálido.
[1663] LCMS m/z 400,3 (M+H)+ (ES+).
[1664] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 100: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4- metilpiperazin-1-il)sulfonil)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina
O O H N N
S N O O Cl N + S N N
N H H N N N N H SEM N
[1665] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-metilpiperazina para se gerar o composto do título (20 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1666] LCMS m/z 403,3 (M+H)+ (ES+).
[1667] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,00 (br s, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,60 (br s, 4H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 101: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1- metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il) sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S Cl NH S N + N N N
N N H H N N H SEM N
[1668] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-metiloctahidropirrolo[3,4-b]pirrol para se gerar o composto do título (20 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1669] LCMS m/z 429,34 (M+H)+ (ES+).
[1670] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,47 - 3,41
(m, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 5H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,61 - 1,51 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 102: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-N-(1- metilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O
S Cl NH2 O O N N N +
N S N N N N N NH H H H N SEM
[1671] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-metilpiperidin-4-amina para se gerar o composto do título (15 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco.
[1672] LCMS m/z 417,35 (M+H)+ (ES+).
[1673] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,86 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,11 - 3,09 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,71 - 2,68 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 6H), 1,69 - 1,65 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 103: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-((6- oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O N N Cl
S O O N H 2N S N N + N O H
N H NH H
N N H HCl
SEM HN O
[1674] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-
sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e cloridato 6-(aminometil)-piridin-2(1H)-ona para se gerar o composto do título (4 mg, 4% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1675] LCMS m/z 427,2 (M+H)+ (ES+).
[1676] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,93 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,1, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H), 4,04 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 104: 5-([1,3'-bipirrolidin]-1'-ilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O H O N O O N
S N Cl S N + N N
N H N N N H N N H SEM
[1677] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 1,3'-bipirrolidina e 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonilcloreto (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (29 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco.
[1678] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[1679] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 9,9, 7,7 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,41 - 2,31 (m, 4H), 2,09 - 1,89 (m, 4H), 1,65 (m, 4H).Não foi observado um próton intercambiável. Multipleto em 3,34 - 3,29 ppm obscurecido pelo pico de água. Exemplo 105: (S)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)- N-(1-metilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O S H2N Cl N N N + O O
N N S N N H N N N NH H H SEM
[1680] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de dicloridato de (S)-1-metilpiperidin-3-amina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (11 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco.
[1681] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[1682] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,23 - 3,21 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,83 - 1,66 (m, 3H), 1,65 - 1,54 (m, 1H), 1,43 - 1,30 (m, 1H), 1,19 - 1,03 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 106: (S)-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)-5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O O N N
S Cl NH2 S N + N N
N N NH H H N N H N SEM
[1683] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de (S)-N1,N1-dimetilpropano-1,2-diamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (7 mg, 7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1684] LCMS m/z 405,0 (M+H)+ (ES+).
[1685] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 107: N-(2-(5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- N-metil-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamido)etil)acetamida
O O
S O Cl O O N N N + N HN S
N H N N NH N N N O H H H SEM
[1686] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N-(2-(metilamino)etil)acetamida, HCl e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (16 mg, 17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1687] LCMS m/z 419,1 (M+H)+ (ES+).
[1688] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,21 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 7H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,79 (s, 3H). Exemplo 108: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O O N N
S S Cl N N N + HN H H
N N NH2
N N H SEM N
[1689] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-
((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2-(pirrolidin-1-il)etanamina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (16 mg, 17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1690] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[1691] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,72 (m, 10H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,71 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 109: N-(3-(dietilamino)propil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il) amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O N N O
S S Cl N N N + HN H H N NH2
N N N H SEM N
[1692] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N1,N1-dietilpropano-1,3-diamina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (22 mg, 22% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1693] LCMS m/z 433,4 (M+H)+ (ES+).
[1694] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,76 - 2,58 (m, 10H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,65 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Exemplo 110: N-(2-(diisopropilamino)etil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il) amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O N N O
S S Cl N N N
N HN H + H
N
N N H NH2 N
SEM
[1695] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N1,N1-diisopropiletano--1,2-diamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (26 mg, 26% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1696] LCMS m/z 447,4 (M+H)+ (ES+).
[1697] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,95 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,40 – 3,31 (m, 4H), 3,16 - 2,93 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,00 (s, 12H). Exemplo 111: acetato 2- (N-(2-aminoetil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamido) de metila
O O H O O N N
S N Cl S N + N N
N N H H N N O N H O H O
SEM NH2
[1698] A uma solução agitada de piperazin-2-ona (32,0 mg, 0,320 mmol) e Et3N (0,045 mL, 0,320 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada a mistura de reação bruta a partir da preparação de cloreto de 5-((1,2, 3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (0,213 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar em RT durante 1 h. A reação foi concentrada in vacuo. HCl (4 M em dioxano, 3 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (MeOH a 35-65% em água) durante o qual a abertura do anel de piperazin-2-ona ocorreu para gerar o composto do título (10 mg, 11% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1699] LCMS m/z 435,5 (M+H)+ (ES+).
[1700] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,06- 3,02 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 112: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- (piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O S NH2 N N Cl O O N + S N
N N H
N NH H N N Boc
SEM H N H
[1701] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc butila e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (15 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1702] LCMS m/z 403,3 (M+H)+ (ES+).
[1703] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,23 (br s, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,83 - 2,80 (m, 5H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,43 - 2,36 (m, 3H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,77 - 1,75 (m, 1H), 1,63 - 1,61 (m, 1H), 1,34 - 1,32 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 113: 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-metilpiperazin-2-ona
O O H O O N N
S N Cl S N + N N
N N H H N O N N O SEM H N
[1704] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 1-metilpiperazin-2-ona e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (14 mg, 15% de rendimento) como um pó branco.
[1705] LCMS m/z 417,4 (M+H)+ (ES+).
[1706] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,13 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,49 - 3,47 (m, 2H), 3,35 - 3,33 (m, 2H), 2,84 - 2,81 (m, 7H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 114: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2- (2-oxopirrolidin-1-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O
S O O O N N Cl N + NH2 O S
N N NH N N N H H N H N SEM
[1707] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 1-(2-aminoetil)pirrolidin-2-ona e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (17 mg, 17% de rendimento) como uma goma amarela pegajosa.
[1708] LCMS m/z 431,0 (M+H)+ (ES+).
[1709] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,07 (q, J
= 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,18 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,89 (p, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 115: N-(2-(5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamido)etil)acetamida
O O O O N N
S O Cl S N + NH2 N N
N N NH H H N N H HN SEM H O
[1710] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N-(2-aminoetil)acetamida e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (14 mg, 15% de rendimento) como um pó amarelo.
[1711] LCMS m/z 405,3 (M+H)+ (ES+).
[1712] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,96 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,77 (s, 3H). Exemplo 116: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(3- hidroxi-3-metilbutil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O
S O O N N Cl OH N + S N NH2 NH N N
HO H H N N SEM H
[1713] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 4-amino-2-metilbutan-2-ol e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título
(14 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1714] LCMS m/z 406,3 (M+H)+ (ES+).
[1715] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,88 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,62 - 1,43 (m, 2H), 1,04 (s, 6H). Exemplo 117: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4- isopropilpiperazin-1-il)sulfonil)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina
H O O N N O O N S
S N N N N + H H Cl NH N
N N N SEM
[1716] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 1-isopropilpiperazina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (40 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1717] LCMS m/z 431,3 (M+H)+ (ES+).
[1718] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,09 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,16 - 3,14 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,72 - 2,64 (m, 5H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 6H).Quatro prótons foram obscurecidos pelo pico da água. Exemplo 118: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
H O O N N O O N S
S N N N N + H H Cl NH
N N N SEM N
[1719] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N,N-dimetilpiperidin-4-amina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (20 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1720] LCMS m/z 431,3 (M+H)+ (ES+).
[1721] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 6H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,80 – 1,77 (m, 2H), 1,47 – 1,39 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 119: 5-((3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S N N S + NH Cl NH N N N
N N H H SEM N
[1722] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (32 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1723] LCMS m/z 431,1 (M+H)+ (ES+).
[1724] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,97 (dd, J = 10,2, 7,1 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,26 (app sept, J = 7,2 Hz, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,56 - 1,41 (m, 1H).Não foi observado um próton intercambiável. Cinco prótons foram obscurecidos pelo pico da água. Exemplo 120: N-(azetidin-3-il)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il) amino)-N-metil-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O NBoc
S O O N N N + Cl N S
NH H N N N N HN N H H SEM
[1725] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 3-(metilamino)azetidina-1-carboxilato de terc butila e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (9 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1726] LCMS m/z 389,1 (M+H)+ (ES+).
[1727] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 - 9,05 (m, 1H), 8,30 - 8,26 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 7H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 121: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-((5- oxopirrolidin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O N N O O S
S NH N N N + H H Cl NH O N NH2
N N H NH SEM O
[1728] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 5-(aminometil)pirrolidin-2-ona e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (11 mg, 11% de rendimento) como uma goma amarela pegajosa.
[1729] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[1730] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,97 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,55 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,16 - 2,01 (m, 3H), 2,00 - 1,92 (m, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 1H). Exemplo 122: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(pirrolidin- 1-ilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O
S Cl H O O N N N + N S
N N N N N N H H H SEM
[1731] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de pirrolidina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (10 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco.
[1732] LCMS m/z 374,3 (M+H)+ (ES+).
[1733] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,02 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,39 - 3,24 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,79 - 1,73 (m, 4H). Exemplo 123: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-ol
O O H O O N N
S N Cl S N + N N N
N H H N N H OH SEM OH
[1734] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de pirrolidin-3-ol e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (8 mg, 9% de rendimento) como uma goma amarela.
[1735] LCMS m/z 390,5 (M+H)+ (ES+).
[1736] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,01 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,23 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 3H), 3,11 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 1H). Exemplo 124: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4- (pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina
O H O O N N O N S
S Cl N N N N + H H
N N N N H N SEM
[1737] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-
sulfonamida (Exemplo 83) de 4-(pirrolidin-1-il)piperidina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (7 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco.
[1738] LCMS m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).
[1739] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 6H), 2,66 - 2,56 (m, 8H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 4H), 1,52 - 1,41 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 125: N-(3-(dietilamino)propil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il) amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O O N N
S Cl S N + N NH2 NH N N
N H H N N H SEM N
[1740] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N1N1-dimetilpropano-1,3-diamina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (6 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco.
[1741] LCMS m/z 405,3 (M+H)+ (ES+).
[1742] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,61 (p, J = 7,1 Hz, 2H).Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 126: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(3- pirrolidin-1-il)propil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O N N O O S
S N Cl H 2N NH N
N N H H +
N N N H SEM N
[1743] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (17 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco.
[1744] LCMS m/z 431,4 (M+H)+ (ES+).
[1745] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,59 - 2,52 (m, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 4H), 1,62 (p, J = 7,1 Hz, 2H). Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 127: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- morfolinopirrolidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina
O H O N O O N N
S S Cl N N N + N H H
N N N N SEM H N O O
[1746] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 4-(pirrolidin-3-il)morfolina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título
(20 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco.
[1747] LCMS m/z 459,3 (M+H)+ (ES+).
[1748] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,59 - 3,47 (m, 5H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,72 - 2,57 (m, 5H), 2,43 - 2,20 (m, 4H), 2,08 - 1,90 (m, 5H), 1,76 - 1,55 (m, 1H). Exemplo 128:: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- ((1-metilpiperidin-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O O N N
S S Cl N H 2N N N N + NH
N H H N N SEM H N
[1749] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de (1-metilpiperidin-3-il)metanamina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (15 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1750] LCMS m/z 431,3 (M+H)+ (ES+).
[1751] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,08 - 2,92 (m, 2H), 2,91 - 2,77 (m, 6H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,13 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,07 - 0,89 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 129: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2- morfolinoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O
S O O N N Cl NH2 N + N S
N O NH N N N N H H O N SEM H
[1752] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2-morfolinoetanamina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (11 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1753] LCMS m/z 433,3 (M+H)+ (ES+).
[1754] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) 6,95 (s, 1H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,07 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,44 - 2,27 (m, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 130: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfonil)-N-metilpiperidin-4-amina
O H O O O N N
S N Cl S N + N N N
N H H
N N N SEM H Boc
HN
[1755] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de metil(piperidin-4-il)carbamato de terc butila e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (13 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco.
[1756] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[1757] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,66 - 3,58
(m, 2H), 2,89 - 2,73 (m, 6H), 2,70 - 2,64 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 7H), 1,46 - 1,33 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 131: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- (2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O N N O
S S Cl NH2 N N
N N NH H H +
N N N N H N SEM N
[1758] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (8 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco.
[1759] LCMS m/z 446,3 (M+H)+ (ES+).
[1760] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,45 - 2,27 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 132: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- (piridin-2-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O O O N N S Boc S Cl N
N NH N N + NH2 H H
N N N SEM H HN
[1761] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-
sulfonamida (Exemplo 83) de 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc butila e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (15 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1762] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[1763] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,04 - 2,94 (m, 3H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,43 - 1,24 (m, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 1H). Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 133: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- (piperidin-1-il)azetidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O N N O
S S Cl N N N N + N H H
N N N H N N SEM H
[1764] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de dicloridato de 1-(azetidin-3-il)piperidina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (11 mg, 11% de rendimento) como uma goma amarela pegajosa.
[1765] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[1766] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,28 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 5H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,68 - 1,28 (m, 6H). Quatro prótons foram obscurecidos pelo pico da água.
Exemplo 134: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N- fenetil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O
O Cl
S NH2 O O N N N + S
N NH N N H H N N SEM H
[1767] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2-feniletanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (11 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1768] LCMS m/z 424,3 (M+H)+ (ES+).
[1769] 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 135: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)sulfonil-4H-1,2, 4-triazol-3-amina
H N O O N N O S O N
S N N Cl H H N +
N N N N H N SEM N N
[1770] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina e cloreto de 5-
((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (5 mg, 5% de rendimento) como uma goma amarela pegajosa.
[1771] LCMS m/z 486,4 (M+H)+ (ES+).
[1772] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,67 (app d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,75 (td, J = 12,3, 2,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,49 - 2,36 (m, 8H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 136: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- (pirrolidin-1-il)azetidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O N N O
S S Cl N N
N N N + H H
N N N N SEM H H N
[1773] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de dicloridato de 1-(azeridin-3-il)pirrolidina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (14 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco.
[1774] LCMS m/z 429,3 (M+H)+ (ES+).
[1775] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,90 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 2H), 3,37 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,40 - 2,26 (m, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,74 - 1,57 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 137: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((6-metil- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S S Cl N N + N N N
N H H N N HN SEM H N
[1776] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano bis(2,2,2- trifluoroacetato) e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (5 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1777] LCMS m/z 415,2 (M+H)+ (ES+).
[1778] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,31 (s, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,5 Hz, 4H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 138: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((5- metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O H O O N N O N
S S Cl N N N + N H H
N N N N SEM H N
[1779] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (12 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1780] LCMS m/z 429,3 (M+H)+ (ES+).
[1781] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,77 (br s, 2H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 139: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfonil)-N,N-dimetilpirrolidina-3-carboxamida
O O O N O O S N
S N Cl N N N + H N
N H N N N H H SEM O N
[1782] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N,N-dimetil-pirrolidina-3-carboxamida para se gerar o composto do título (5 mg, 3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[1783] LCMS m/z 445,3 (M+H)+ (ES+).
[1784] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,86 - 2,78 (m, 7H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,06 - 1,93 (m, 5H), 1,90 - 1,80 (m, 1H). Exemplo 140: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida
O O H O O N N O
S N S Cl N
N N N + H H
N N N N H H SEM NH O
[1785] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-
((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino) -N-(2-metoxietil)-4H-1,2, 4-triazol- 3-sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e N-metilpirrolidina-3-carboxamida para se gerar o composto do título (14 mg, 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçada.
[1786] LCMS m/z 431,5 (M+H)+ (ES+).
[1787] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,88 (br, s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,57 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 5H), 1,92 - 1,83 (m, 1H). Exemplo 141: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(1- metilpiperidin-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O O N N O
S S Cl
N N N N + NH2 HN H
N H N N H N SEM
[1788] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e (1-metilpiperidin-2-il)metanamina para se gerar o composto do título (6 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco pálido.
[1789] LCMS m/z 431,3 (M+H)+ (ES+).
[1790] 1H NMR (Metanol-d4) δ 7,04 (s, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,89 - 2,87 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,81 - 2,70 (m, 4H), 2,14 - 2,03 (m, 4H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 1H). Não foram observados três prótons intercambiáveis.
Exemplo 142: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((5- metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il) sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O
S Cl O O N N N + S
N N HN N N N N N H H H N SEM
[1791] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol e cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (23 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco.
[1792] LCMS m/z 429,3 (M+H)+ (ES+).
[1793] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 5H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H).Não foi observado um próton intercambiável. Um próton foi obscurecido por solvente. Exemplo 143: (S)-5-((3-((dietilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S N Cl S N + N N
N H H N N N H N SEM H N
[1794] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de (R)-N-etil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)etanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (22 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco.
[1795] LCMS m/z 459,4 (M+H)+ (ES+).
[1796] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,35 - 3,28 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 10,1, 6,4 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,45 - 2,34 (m, 4H), 2,29 - 2,17 (m, 3H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 144: (R)-5-((3-((dietilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S N Cl S N + N N
N H H N N N H N SEM H N
[1797] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de (S)-N-etil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)etanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (17 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco.
[1798] LCMS m/z 459,4 (M+H)+ (ES+).
[1799] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,44 - 2,35 (m, 4H), 2,27 - 2,17 (m, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 145: 5-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-ilsulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) -4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O O N N
S S Cl N + N N N
N H H N N H N SEM H O
[1800] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de hemioxalato de 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonano e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (7 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco.
[1801] LCMS m/z 430,3 (M+H)+ (ES+).
[1802] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,17 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,41 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,49 (t, J = 5,2 Hz, 4H). Exemplo 146: 5-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-ilsulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O O N N
S Cl S N + N
N N N H H N N N H H SEM O
[1803] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de oxalato de 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (16 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco.
[1804] LCMS m/z 416,3 (M+H)+ (ES+).
[1805] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,21 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 6,98 (s,
1H), 3,98 - 3,86 (m, 4H), 3,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Exemplo 147: (S)-5-((3-((dietilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O S O O O N N
N Cl S N + N N N
N H H N N N SEM H H N
[1806] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de (R)-N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (16 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1807] LCMS m/z 431,1 (M+H)+ (ES+).
[1808] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 10,2, 7,1 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,26 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,10 (m, 7H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 1H).Não foi observado um próton intercambiável. Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Exemplo 148: (R)-5-((3-((dietilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S N Cl S N + N N N
N H H N N N SEM H H N
[1809] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de (S)-N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (16 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1810] LCMS m/z 431,3 (M+H)+ (ES+).
[1811] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 - 8,82 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 3,36 - 3,28 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 10,2, 7,1 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,22 – 2,18 (m, 7H), 2,03 - 1,88 (m, 5H), 1,55 - 1,45 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Exemplo 149: 5-((2-((dimetilamino)metil)morfolino)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O N N O O
S H S Cl N N N
N H N + H
N N N N O O SEM H N
[1812] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de N,N-dimetil-1-(morfolin-2-il)metanamina e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (23 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1813] LCMS m/z 447,3 (M+H)+ (ES+).
[1814] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,64 - 3,42 (m, 4H), 2,87 - 2,72 (m, 5H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,38
(br, s, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 6H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H).Não foi observado um próton intercambiável. Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Exemplo 150: 5-(2,6-Diazaspiro[3.3]heptan-2-ilsulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O N N
S Cl BocN S N + N N
N H H N N N NH SEM H N H
[1815] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc butila e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e para se gerar o composto do título (7 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco floculante.
[1816] LCMS m/z 401,2 (M+H)+ (ES+).
[1817] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,05 (s, 4H), 3,67 (s, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,01 - 1,92 (m, 4H). Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 151: 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il) propan-2-ol
O O O O N N
S NH Cl S N + N N N
N H H N N OH SEM H OH
[1818] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 83) de cloridato de 2-(azeridin-3-il)propan-2-ol e cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) para se gerar o composto do título (5 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco.
[1819] LCMS m/z 418,3 (M+H)+ (ES+).
[1820] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,92 (s, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Exemplo 152: 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenoxi)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidina-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
N O O
S Cl F N
N O N S N O F N O N SEM NH N N O SEM N N O N N F N S N O N O H N
[1821] Etapa A: A uma solução de cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil- 6-(piridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B8) (51 mg, 96,93 μmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina (12 mg, 96,93 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO 2, diclorometano:
metanol, 10:1) para se obter 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenóxi)- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N- (40 mg, rendimento acima de três etapas: 52,3%, pureza de 100% em LCMS) como um óleo incolor.
[1822] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,24 (d, 6H), 0,93 (t, 2H), 0,04 (s, 9H).
[1823] LCMS: m/z 619,2 (M+H)+ (ES+).
[1824] Etapa B: A uma solução de 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6- (piridin-4-il)fenóxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (40 mg, 64,70 μmol, 1 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150mm*25mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para se obter o composto do título (11,32 mg, 35,8% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1825] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 2,39- 2,29 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,20 (dd, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1826] LCMS: m/z 489,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 153: 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)benzil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidina-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
O N N F N F
N N Cl S N N + N
O S N H NH O O H N N
[1827] A uma solução de cloreto de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin- 4-il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário R13) (120 mg, 303,91 µmol, 1 eq) em DCM (2 mL) foram adicionados DIPEA (393 mg, 3,04 mmol, 10 eq) e N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina (58 mg, 455,87 µmol, 1,5 eq) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,04% NH3.H2O +10mM NH4HCO3), B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto do título (36,09 mg, rendimento ao longo de duas etapas: 24,4% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido amarelo.
[1828] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (dd, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,54-3,53 (m, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,32- 2,30 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H), 1,18 (dd, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1829] LCMS: m/z 487,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 154: 4-(5-fluoro-3-isopropil-2-((5-(feniltio)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-metil)fenil)-2-metoxipiridina
[1830] A uma solução de 5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol(Intermediário R15) (300 mg, 836,98 µmol, 1 eq) em dioxano (1 mL) foi adicionado iodobenzeno (162 mg, 795,13 µmol, 0,95 eq), CuI (318 mg, 1,67 mmol, 2 eq) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (1,48 g, 16,74 mmol, 20 eq). A mistura foi agitada a 70°C durante 0,5 h sob N2. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 50:1 a 1:1) para obter o composto do título (180 mg, 49,5% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1831] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,07 (dd, 1H), 6,81-6,78 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 1H), 1,14 (d, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1832] LCMS: m/z 435,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 155: 4-(5-fluoro-3-isopropil-2-((5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-metil)fenil)-2-metoxipiridina
[1833] Para uma solução de 4-(5-fluoro-3-isopropil-2-((5- (feniltio)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil) fenil)-2-metoxipiridina (Exemplo 154) (180 mg, 414,24 µmol, 1 eq) em MeOH (1,5 mL) e H2O (1,5 mL) foi adicionado Oxone
(509 mg, 828,49 µmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A solução de reação foi diluída com H2O (5mL) e extraída com EtOAc (3 × 5 mL).
As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e, em seguida, 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (200 mg) foi adicionado à solução acima. A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150mm*25mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v); B: MeCN]; B%: 15% -45%, 10 min) para obter o composto do título (90,43 mg, 46,61% de rendimento, 99,6% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1834] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06-8,02 (m, 3H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,02-2,93 (m, 1H), 1,06 (d, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1835] LCMS: m/z 467,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 156: 1-(1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)benzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
[1836] A uma solução de N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina (54 mg, 423,65 µmol, 1,5 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado cloreto de 5-(4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)-benzil)-4H-1,2,4-triazol-3- sulfonil(Intermediário R16) (120 mg, 282,44 µmol, 1 eq) e DIEA (365 mg, 2,82 mmol, 10 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e foi extraída com DCM (3 x 15 mL). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 150mm*25 mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: MeCN]; B%: 20%-50%, 10 min) para obter o composto do título (15,07 mg, rendimento em 2 etapas: 5,2%, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1837] 1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ 8,14 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,81- 6,78 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,48- 3,41 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,42-2,18 (m, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,10-1,97, (m, 1H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,15-1,13 (m, 6H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1838] LCMS: m/z 517,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 157: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)sulfonil)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina
[1839] A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol- 5-amina (Intermediário B10) (110 mg, 212,05 µmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado TBAF (1 M, 848,20 µL, 4 eq). A mistura foi agitada a 70°C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução aquosa de 1 N HCl (3 × 5 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10 µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 40%-
65%, 9 minutos) para obter o composto do título (65,03 mg, rendimento de 78,94%, pureza de 100% em LCMS) como um sólido branco.
[1840] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1H), 4,03 (dd, 2H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,90 (t, 4H), 2,73 (t, 4H), 2,11-2,03 (m, 4H), 1,96-1,78 (m, 4H). Não foram observados dois prótons permutáveis.
[1841] LCMS: m/z 389,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 158: 1-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)metil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
[1842] A uma solução de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário R17) (100 mg, 296,01 µmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (115 mg, 888,04 µmol, 3 eq) e N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)-metanamina (38 mg, 296,01 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,075% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 9 minutos) para obter o composto do título (13,42 mg, rendimento em duas etapas: 6,7%, 100% de pureza em LCMS, sal de TFA) como um sólido branco.
[1843] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,75- 3,71 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 3H), 2,89- 2,83 (m, 10H), 2,76 (t, 4H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 5H), 1,68-1,58 (m,
1H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1844] LCMS: m/z 430,5 (M+H)+ (ES+) Exemplo 159: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
[1845] A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- amina(Intermediário B12) (150 mg, 291,42 µmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado TBAF (1 M, 1,17 mL, 4 eq). A mistura foi agitada a 70°C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução aquosa de 1 N HCl (3 × 5 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 38%-58%, 10 minutos) para obter o composto do título (21,7 mg, rendimento de 19,17%, pureza de 99% em LCMS) como um sólido branco.
[1846] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,81 (t, 4H), 2,57 (t, 4H), 1,98-1,91 (m, 4H).
[1847] LCMS: m/z 385,1 (M+H)+ (ES+). Exemplo 160: 1-(1-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N- dimetilmetanamina
[1848] A uma solução de cloreto de 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (190 mg, 469,29 µmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado DIPEA (303 mg, 2,35 mmol, 5 eq) e N,N-dimetil- 1-(pirrolidin-3-il)metanamina (66 mg, 516,22 µmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,075% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 9 minutos) para obter o composto do título (57,62 mg, rendimento em duas etapas: 20,0%, 97,8% de pureza em HPLC, sal de TFA) como um sólido branco.
[1849] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,15 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H), 3,73- 3,69 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,82 (t, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 3H), 1,69-1,63 (m, 1H).Não foi observado um próton intercambiável, não foi observado próton TFA.
[1850] LCMS: m/z 497,3 (M+H)+ (ES+). Exemplo 161: 1-(1-((5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
[1851] A uma mistura de cloreto de 5-(4-fluoro-2,6-diisopropilbenzil)- 4H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário R19) (0,25 g, 694,74 µmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foram adicionados DIPEA (269 mg, 2,08 mmol, 3 eq) e N,N- dimetil-1-pirrolidin-3-ilmetanamina (134 mg, 1,04 mmol, 1,5 eq) em uma porção.
A mistura de reação foi então agitada a 20°C por 12 horas. A solução de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,075% TFA v/v), MeCN]; B%: 22%-52%, 9 min) para obter o composto do título (12,76 mg, rendimento em duas etapas: 4,1%, pureza de 100% em LCMS) como um sólido branco.
[1852] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,71- 3,70 (m, 1H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 5H), 2,88 (s, 6H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,17 (d, 12H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1853] LCMS: m/z 452,4 (M+H)+ (ES+). Exemplo 162: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(piridazin- 3-iltio)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[1854] A uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3- (piridazin-3-iltio)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (Intermediário B13) (210 mg, 436,86 µmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 1,75 mL, 4 eq). A mistura foi agitada a 70°C durante 16 horas. A solução de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para obter o composto do título (150 mg, bruto) como um sólido marrom.
[1855] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 2,78 (t, 4H), 2,64 (t, 4H), 1,98-1,95 (m, 4H).
[1856] LCMS: m/z 351,1 (M+H)+ (ES+).
[1857] Os seguintes exemplos foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Exemplo 162, a partir dos compostos intermediários indicados na coluna 'De': Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS De 1 163 H H H NMR (400 MHz, m/z B33
N N N DMSO-d6) δ 12,86 351,1
N N (s, 1H), 9,13 (d, 1H), (M+H)+
S
N 9,02 (d, 1H), 8,82 (s, (ES+); N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 7,58 (dd, 1H), indacen-4-il)-3-(piridazin-4- 6,94 (s, 1H), 2,81 (t, iltio)-1H-1,2,4-triazol-5- 4H), 2,65 (t, 4H), amina 1,99-1,96 (m, 4H). 1 164 H H H NMR (400 MHz, m/z B32
N N N DMSO-d6) δ 12,53 351,1
N N (s, 1H), 9,11 (s, 1H), (M+H)+
S N 8,88 (s, 2H), 8,69 (s, (ES+); N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 6,92 (d, 1H), indacen-4-il)-3-(pirimidin-5- 2,80 (t, 4H), 2,60 (t, iltio)-1H-1,2,4-triazol-5- 4H), 1,97-1,93 (m, amina 4H).
Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS De 1 165 H NMR (400 MHz, m/z B20 CDCl3) δ 8,50 （ d, 349,9
N N N + N H 1H, 7,65 （ t, 1H), (M+H) N S +
H 7,37 (d, 1H), 7,19- (ES ); N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,15 (m, 1H), 6,97 (s, indacen-4-il)-5-(piridin-2- 1H), 2,90 (t, 4H), iltio)-4H-1,2,4-triazol-3- 2,80 (t, 4H), 2,11- amina 2,03 (m, 4H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis 1 166 H NMR (400 MHz, m/z B26 H DMSO-d6) δ 12,79 350,2
N N N N (s, 1H), 8,75 (s, 1H), (M+H)+
S N H 8,42-8,40 (m, 2H), (ES+); N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,25 (d, 2H), 6,93 (s, indacen-4-il)-3-(piridin-4- 1H), 2,81 (t, 4H), iltio)-1H-1,2,4-triazol-5- 2,65 (t, 4H), 1,96- amina 1,94 (m, 4H).
Exemplo 167: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(piridazin- 3-ilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
[1858] Uma solução de molibdato de amônio (20 mg, 99,8 µmol, 0,25 eq) em H2O2 (1,8 g, 15,98 mmol, 30% de pureza em H2O, 40 eq) foi preparada a 0° C. Para uma solução de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3- (piridazin-3-iltio)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 162) (140 mg, 399,50 µmol, 1 eq) em EtOH (5 mL) foi adicionada gota a gota à solução anterior a 0 ° C. Após a adição, a mistura foi aquecida até 50 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 16 horas. A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de Na2SO3 (10 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois concentrada em vácuo para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL). À solução anterior foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (30 mg). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 hora e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150mm*25mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA v/v); B: MeCN]; B%: 35%-55%, 10 min) para obter o composto do título (15,82 mg, rendimento: rendimento de 10,25%, pureza de 99% em LCMS) como um sólido amarelo.
[1859] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,86 (t, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,06-2,01 (m, 4H).Não foram observados dois prótons permutáveis.
[1860] LCMS: m/z 383,0 (M+H)+ (ES+).
[1861] Os exemplos a seguir foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Exemplo 167, a partir dos Exemplos 163 a 166, respectivamente: Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS
Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS 1 168 H H H NMR (400 MHz, m/z
N N N CD3OD) δ 9,68 (d, 1H), 383,1
N N 9,58 (d, 1H), 8,23 (dd, (M+H)+
S O N 1H), 7,01 (s, 1H), 2,88 (t, (ES+)
O 4H), 2,64 (t, 4H), 2,07- N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1,99 (m, 4H). Não foram indacen-4-il)-3-(piridazin-4- observados dois prótons ilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina intercambiáveis 1 169 H H H NMR (400 MHz, m/z
N N N CD3OD) δ 9,44 (s, 1H), 383,1
N N 9,32 (s, 2H),7,00 (s, 1H), (M+H)+
S O 2,88 (t, 4H), 2,65 (t, 4H), (ES+)
O N 2,06-2,01 (m, 4H). Não N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- foram observados dois indacen-4-il)-3-(pirimidin-5- prótons intercambiáveis ilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina 1 170 H NMR (400 MHz, m/z O N N CD3OD) δ 8,70 (d, 1H), 381,9
S
N O N N 8,23 (dd, 1H), 8,15-8,10 (M+H)+
H H (m, 1H), 7,70-7,68 (m, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 6,97 (s, 1H), 2,86 (t, indacen-4-il)-5-(piridin-2-ilsulfonil)- 4H), 2,64 (t, 4H), 2,05- 4H-1,2,4-triazol-3-amina 1,99 (m, 4H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis 1 171 H NMR (400 MHz, m/z O N N DMSO-d6) δ 13,31 (s, 382,2
S N O N N 1H), 9,05 (s, 1H), 8,93 (d, (M+H)+
H H 2H), 7,86 (d, 2H), 6,95 (s, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 2,80 (t, 4H), 2,52 (t, indacen-4-il)-5-(iyridin-4-ilsulfonil)- 4H), 1,92 (m, 4H). 4H-1,2,4-triazol-3-amina
Exemplo 172: 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)fenil)propan-2-ol
[1862] A uma solução de 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)fenil)propan-2-ol (Intermediário B35) (60 mg, 105,49 μmol, 1 eq) em THF (0,5 mL) foi adicionado TBAF (1 M, 421,94 μL, 4 eq). A mistura foi agitada a 70°C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com solução aquosa de 1 N HCl (3 x 5 mL) e, em seguida, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 150mm*25mm*5 μ m; fase móvel: [A: água (0,075% de TFA v/v), B: MeCN]; B%: 38%-68%, 2 minutos) para dar obter o composto do título (12 mg, 25,4% de rendimento, 98% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1863] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (t, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,86 (t, 4H), 2,62 (t, 4H), 2,05-1,97 (m, 4H), 1,54 (s, 6H). Não foram observados três prótons intercambiáveis.
[1864] LCMS: m/z 439,2 (M+H)+ (ES+).
[1865] Os seguintes exemplos foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Exemplo 172, a partir dos compostos intermediários indicados na coluna 'De': Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS De
Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS De 1 173 H NMR (400 MHz, m/z B37 O N N CDCl3) δ 8,15 （ dd, 410,9 S + O N N 1H), 8,01 (s, 1H), (M+H) H H + OMe 7,67-7,62 (m, 1H), (ES ) 7,16 (t, 1H), 6,97 (d, N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 6,90 (s, 1H), indacen-4-il)-5-((2- 3,70 (s, 3H), 2,82- metoxifenil)sulfonil)-4H-1,2,4- 2,76 (m, 4H), 2,54- triazol-3-amina 2,50 (m, 4H), 1,91- 1,84 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável 1 174 H NMR (400 MHz, m/z B41 O N N CDCl3) δ 8,05 (br s, 395,2
S O N N 1H), 7,90-7,85 (m, (M+H)+
H H 2H), 7,51-7,43 (m, (ES+) 2H), 7,02 (s, 1H), N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,87 (t, 4H), 2,67 (t, indacen-4-il)-5-(m- 4H), 2,44 (s, 3H), tolilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol- 2,05-1,98 (m, 4H). 3-amina Não foi observado um próton intercambiável.
Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS De 1 175 H NMR (400 MHz, m/z B42 O N N CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 410,9
S O N N 7,63 (d, 1H), 7,57 (d, (M+H)+
H H MeO 1H), 7,46 (t, 1H), 7,22 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (dd, 1H), 7,02 (s, 1H), indacen-4-il)-5-((3- 3,85 (s, 3H), 2,88 (t, metoxifenil)sulfonil)-4H-1,2,4- 4H), 2,68 (t, 4H), triazol-3-amina 2,06-1,97 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável 1 176 H NMR (400 MHz, m/z B44
O N N CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 385,2
S N N O N N 7,44 (d, 1H), 6,98 (s, (M+H)+
H H 1H), 6,94 (d, 1H), (ES+) 3,86 (s, 3H), 2,87 (t, N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 4H), 2,72 (t, 4H), indacen-4-il)-5-((1-metil-1H- 2,05-1,97 (m, 4H). pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4- Não foi observado um triazol-3-amina próton intercambiável 177 H NMR (400 MHz, m/z 1 B45
O N N CD3OD) δ 9,13 (d, 381,9
S + O N N 1H), 8,87-8,85 (m, (M+H) N H H + 1H), 8,42-8,39 (m, (ES ) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 7,67 (dd, 1H), indacen-4-il)-5-(piridin-3- 6,99 (s, 1H), 2,87 (t, ilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- 4H), 2,63 (t, 4H), amina 2,05-1,98 (t, 4H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis.
Exemplo Estrutura Espectro de 1H NMR LCMS De 1 178 H NMR (400 MHz, m/z B46 O N N CDCl3) δ 7,87 (d, 1H), 399,1
S
O N N 7,78 (dd, 1H), 7,67 (s, (M+H)+
H H F 1H), 7,61-7,55 (m, (ES+) 1H), 7,39-7,37 (m, 5-((3-fluorofenil)sulfonil)-N- 1H), 7,01 (s, 1H), (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,88 (t, 4H), 2,67 (t, indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol- 4H), 2,05-1,97 (m, 3-amina 4H). Não foi observado um próton intercambiável 179 H NMR (400 MHz, m/z 1 B48
O N N CDCl3) δ, 8,12 (t, 1H), 399,1 S + O N N 8,00 (s, 1H), 7,73- (M+H) H H +
F 7,69 (m, 1H), 7,38 (t, (ES ) 1H), 7,21 (t, 1H), 6,97 5-((2-fluorofenil)sulfonil)-N- (s, 1H), 2,83 (t, 4H), (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,7 (t, 4H), 2,01-1,93 indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol- (m, 4H). Não foi 3-amina observado um próton intercambiável Exemplo 180: 6-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-2-metilisoindolin-1-ona
SEM H N N N N N O N N O N S N H S N H O O O O
[1866] A uma solução de 6-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-2-
metilisoindolin-1-ona (Intermediário B36) (20 mg, 34,50 µmol, 1 eq) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 8,62 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18, 150mm*25mm*5µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 30%-60%, 11 min) para obter o composto do título (4,44 mg, 28,67% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1867] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,77 (t, 4H), 2,52-2,51 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 4 H).
[1868] LCMS: m/z 450,0 (M+H)+ (ES+)
[1869] Os seguintes exemplos foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Exemplo 180, a partir dos compostos intermediários indicados na coluna 'De': Exemplo Estrutura Espectro de 1H LCMS De
NMR 1 181 H NMR (400 m/z B40 O N N MHz, DMSO-d6) 399,0
F S δ 7,96 (dd, 2H), (M+H)+
O N N H H 7,48 (t, 2H), 6,92 (ES+) 5-((4-fluorofenil)sulfonil)-N- (s, 1H), 2,76 (t, (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- 4H), 2,44 (t, 4H), il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina 1,92-1,84 (m, 4H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis
Exemplo Estrutura Espectro de 1H LCMS De
NMR 1 182 H NMR (400 m/z B43 O N N MHz, CDCl3): δ 395,2
S 7,96 (d, 2H), (M+H)+
O N N H H 7,93 (s, 1H), (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 7,37 (d, 2H), 4-il)-5-tosil-4H-1,2,4-triazol-3-amina 7,03 (s, 1H), 2,88 (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável 1 183 H NMR (400 m/z B49 O N N MHz, CDCl3): δ 411,2 MeO S 8,01 (d, 2H), (M+H)+
O N N H H 7,43 (s, 1H), (ES+) 7,02 (s, 1H), N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 7,00 (d, 2H), 4-il)-5-((4-metoxifenil)sulfonil)-4H- 3,89 (s, 3H), 1,2,4-triazol-3-amina 2,87 (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,02- 1,98 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável
Exemplo Estrutura Espectro de 1H LCMS De
NMR 1 184 H NMR (400 m/z B50 O N N MHz, CDCl3) δ 406,2
NC S 8,22 (d, 2H), (M+H)+
O N N H H 7,86 (d, 2H), (ES+) 7,08 (s, 1H), 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 6,81 (s, 1H), indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 2,91 (t, 4H), 2,68 3-il)sulfonil)benzonitrila (t, 4H), 2,09- 2,02 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável 1 185 H NMR (400 m/z B51 O N N MHz, CDCl3) δ 406,0
S 8,37 (dd, 1H), (M+H)+
O N N
H H CN 7,90-7,77 (m, (ES+) 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 3H), 7,54 (s, indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 1H), 7,00 (s, 3-il)sulfonil)benzonitrila 1H), 2,87-2,84 (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,04-1,96 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável Exemplo 186: 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)fenil)propan-2-ol
SEM HO O N N N N O N HO S N H O N N S H H O
[1870] A uma solução de 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)fenil)propan-2-ol (Intermediário B39) (140 mg, 246,13 μmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL). A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150mm*25mm*5 μ m; fase móvel: [A: água (0,05% hidróxido de amônia v/v); B: MeCN]; B%: 10%-43%, 10 min) para se obter o composto do título (49,16 mg, 45,54% de rendimento, 100% de pureza em LCMS) como um sólido branco.
[1871] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 2,88 (t, 4H), 2,68 (t, 4H), 2,05-1,97 (m, 4H), 1,60 (s, 6H).Não foram observados três prótons intercambiáveis.
[1872] Os seguintes exemplos foram sintetizados seguindo o procedimento geral para o Exemplo 186, a partir dos compostos intermediários indicados na coluna 'De': 1 Exemplo Estrutura Espectro de H LCMS De
NMR
Exemplo Estrutura Espectro de H LCMS De
NMR 1 187 H NMR (400 m/z B38 O N N MHz, CDCl3) δ 395,0
S 8,15 (d, 1H), 7,92 (M+H)+
O N N H H (s, 1H), 7,55 (t, (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 7,42-7,38 indacen-4-il)-5-(o-tolilsulfonil)-4H- (m, 1H), 7,33 (d, 1,2,4-triazol-3-amina 1H), 6,95 (s, 1H), 2,85-2,81 (m, 4H), 2,64-2,60 (m, 7H), 2,00- 1,92 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável 1 188 H NMR (400 m/z B47 O N N MHz, CDCl3) δ 406,2
S 8,37 (s, 1H), 8,32 (M+H)+
O N N
H NC H (d, 1H), 7,94 (d, (ES+); 1H), 7,72 (t, 1H), 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,15 (br s, 1H), indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4- 7,04 (s, 1H), 2,90 triazol-3-il)sulfonil)benzonitrila (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,08-2,00 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável Exemplo 189: 5-(fenilsulfonil)-N-(5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
PMB O O O N S N NH2
O S N N + NH
N N O N S O PMB N N N O NH S N O H N
[1873] Etapa A: LiHMDS (1 M em THF, 0,426 mL, 0,426 mmol) foi adicionado gota a gota a 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(fenilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol (Intermediário A12) (100 mg, 0,213 mmol) e 5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-amina (Intermediário C4) (45 mg, 0,214 mmol) em THF (1 mL) a 0oC. A reação foi agitada a RT durante 2 h e suprimida com NH4Cl sat aq (10 mL), extraída com EtOAc (30 mL), seca (separador de fase) e concentrada in vacuo.
[1874] Etapa B: O resíduo foi dissolvido em TFA (4 mL), aquecido até 50 °C durante 1 h e concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para se gerar o composto do título (4 mg, 4%) como um pó branco.
[1875] LCMS m/z 418,2 (M+H)+ (ES+); 416,4 (M-H)- (ES-).
[1876] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,15 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,85 – 7,81 (m, 2H), 7,78 – 7,75 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 190: N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)- 5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O
O N N O H2N O
O S N N N
O S O NH PMB + N
O S O N PMB N O O N N O NH O S N O H N
[1877] Etapa A: Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(fenilsulfonil)-N-(5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 189, Etapa A) de 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(fenilsulfonil)-4H- 1,2,4-triazol (Intermediário A12) e 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5) para gerar 4-(4-metoxibenzil)-N- (5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (208 mg, 91%) que foi transportado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[1878] LCMS m/z 570,3 (M+H)+ (ES+); 568,2 (M-H)- (ES-).
[1879] Etapa B: 4-(4-metoxibenzil)-N- (5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)-5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (110 mg, 0,193 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA (4 mL) e 1,3-dimetoxibenzeno (0,13 mL, 0,993 mmol) e aquecido a 70 °C por 2 h, co-evaporado duas vezes com tolueno e purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% de MeOH em água) para se gerar o composto do título (12 mg, 13%) como um sólido castanho claro.
[1880] LCMS m/z 450,3 (M+H)+ (ES+); 448,1 (M-H)- (ES-).
[1881] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,21 (br s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,98 (d, J
= 5,3 Hz, 1H), 7,88 – 7,85 (m, 2H), 7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,7 Hz, 2H). Exemplo 191: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)fenil)-5- (fenilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F O N N O
O S H2N
O S N N N + O NH
PMB F N O S N N PMB F N N O NH O S N H N
[1882] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- (fenilsulfonil)-N-(5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- amina (Exemplo 189) de 4-(4-metoxibenzil)-3,5-bis(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- triazol (Intermediário A12) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-4-il)anilina (Intermediário R11) para gerar o composto do título (35 mg, 19%) como um sólido castanho.
[1883] LCMS m/z 438,2 (M+H)+ (ES+); 436,1 (M-H)- (ES-).
[1884] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,95 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,39 – 8,35 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 3,08 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 192: 6-(2-metoxipiridin-4-il)-7-((5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4-
triazol-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrila
SEM CN CN O N N O N N
O S O S + H2N N N N Br H H N OMe N OMe
[1885] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 40) de 3-bromo-5-(fenilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol (Intermediário A1) e 7-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-indeno-4-carbonitrila (Intermediário C6) para se gerar o composto do título (13 mg, 9%) como um sólido branco.
[1886] LCMS m/z 473,3 (M+H)+ (ES+); 471,2 (M-H)- (ES-).
[1887] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 – 7,82 (m, 2H), 7,79 – 7,75 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 193: 3-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
HS N S N N NH N NH N N N N SEM SEM O N N O S N N H H N N
[1888] Etapa A: A 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário B9) (0,3 g, 0,484 mmol) e CuI (10,0 mg, 0,052 mmol) sob N2 foi adicionado N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (11,00 µL, 0,102 mmol) e 1-ciclopropil-4-iodo-1H- pirazol (0,113 g, 0,484 mmol) em dioxano (1 mL). A reação foi desgaseificada, aquecida em refluxo por 20 h, diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água (10 mL). A camada aquosa foi então novamente extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e depois concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 4 g, 0-75% EtOAc/isohexano) para gerar 3-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)tio)- N-(1,2 , 3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (94 mg 38%) como um sólido laranja pálido.
[1889] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,00 - 7,71 (m, 1H), 7,65 - 7,41 (m, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 5,38 - 5,13 (m, 2H), 3,74 - 3,52 (m, 3H), 2,97 - 2,76 (m, 4H), 2,73 - 2,56 (m, 4H), 2,32 - 1,85 (m, 4H), 1,22 - 0,98 (m, 4H), 0,96 - 0,81 (m, 2H), 0,16 - -0,22 (m, 9H). Não foi observado um próton intercambiável.
[1890] Etapa B: Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-(fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 42, Etapas B e C) de 3-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)tio)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina para se gerar o composto do título (7 mg, 9%) como um sólido amarelo pálido.
[1891] LCMS m/z 411,2 (M+H)+ (ES+).
[1892] 1H NMR (metanol-d4) δ 8,35 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,03 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,19 - 1,14 (m, 2H), 1,10 - 1,05 (m, 2H).Não foram observados dois próton intercambiáveis. Exemplo 194: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-((3- (pirrolidin-1-il)ciclohexil)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
SEM SEM O O N N O N N S
NH N NH + O N
S HO
O Na
SEM N N N N O O O S N NH S N H N O H N N
[1893] Etapa A: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1- ((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfinato sódico (Intermediário B2) (750 mg, 1,64 mmol) foi suspenso em ciclohex-2-enona (3,190 mL, 32,9 mmol) e resfriado a 0 °C. TMS-Cl (252 µL, 1,97 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. NaBH4 (81 mg, 2,14 mmol) foi adicionado, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e suprimida por adição lenta de NH4Cl sat aq (100 mL). O produto foi extraído com EtOAc (2 x 75 mL) e os orgânicos combinados, secos (separador de fase) e concentrados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-75% EtOAc/isohexano) para gerar 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)ciclohexanol (622 mg, 70%) como um sólido cristalino amarelo claro.
[1894] LCMS m/z 533,4 (M+H)+ (ES+); 531,3 (M-H)- (ES-).
[1895] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,82-1,70 (m, 3H), 1,29-1,14 (m, 3H), 1,03-0,95 (m, 1H), 0,88 (t, J = 8,1 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).Não foi observado um próton intercambiável.
[1896] Etapa B: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)ciclohexanol (100 mg, 0,188 mmol) e DIPEA (52 µL, 0,298 mmol) foram dissolvidos em THF (2 mL) e resfriados até 0 °C. MsCl (19 µL, 0,244 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até temperatura ambiente, em seguida agitada durante 2 h. KI (2 mg, 0,012 mmol) e pirrolidina (267 mg, 3,75 mmol) foram adicionados, o recipiente de reação foi selado e a reação aquecida até 60 °C, depois agitada durante 48 h, diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os compostos orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo.
[1897] Etapa C: O resíduo obtido na Etapa B foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 2 mL, 8,00 mmol) e agitado a RT durante 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa ácida (35-65% MeOH em água) para gerar o composto do título (3 mg, 3%) como um sólido branco.
[1898] LCMS m/z 456,4 (M+H)+ (ES+); 454,3 (M-H)- (ES-).
[1899] 1H NMR (DMSO-d6) δ,9,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,37 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,96 (p, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 3H), 1,38-1,14 (m, 5H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 195: N-(5-(2-(metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran- 4-il)-5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N N H2N H H CD3 CD3
N N O N N O
[1900] Uma solução de 2-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-sulfonil)-6-metil-2,6-diazaespiro[3,4]octano (Intermediário A13) (115 mg, 0,247 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado a uma mistura de 5-(2-(metoxi-d3) piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (66,5 mg, 0,271 mmol) (Intermediário C22), Pd-175 (38,5 mg, 0,049 mmol) e K2CO3 (102 mg, 0,740 mmol) sob N2, a solução foi evacuada e preenchida com N2 (3 vezes) e agitado a 87 °C durante 16 h. A solução foi filtrada através de um tampão de Celite, enxaguando com EtOAc (40 mL) e o produto bruto foi carregado diretamente em sílica. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% (0,7 M Amônia/MeOH)/DCM) e o produto foi retomado em TFA (2 mL) e agitado a RT durante 30 min. Os voláteis foram removidos in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (10-40% MeOH em água) para se gerar o composto do título (32 mg, 26%) como um sólido branco.
[1901] LCMS m/z 501,3 (M+H)+ (ES+).
[1902] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 3H), 3,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 3,08 - 2,96 (m, 3H), 2,77 (app, d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H). Exemplo 196: N-(5-(2-(metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O N N O N N
O S N Br O S
N NH NH + H2N N CD3 CD3
N N O N N O
[1903] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 2- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário A13) e 5-(2-(metoxi-d3)piridina -4-il)-2,3-
di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C21) para se gerar o composto do título (8 mg, 6%) como um sólido branco.
[1904] LCMS m/z 499,3 (M+H)+ (ES+).
[1905] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,07 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 (br s, 3H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 6,3 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Dois prótons foram obscurecidos por solvente. Exemplo 197: 1-((5-((4-isopropil-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O N N N
O S N N Br N N H2N N O N + N NH
S N N H N O N N N
[1906] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 4-isopropil-1-(piridin-4-il)-1H- pirazol-5-amina (Intermediário C27) para gerar o composto do título (5 mg, 5%) como um sólido branco.
[1907] LCMS m/z 460,3 (M+H)+ (ES+).
[1908] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,67 - 8,59 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 3,69 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 7H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,01 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 198: 1-((5-((1-isopropil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-
il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM N O N N O N N N N
O S N Br O S N + N N
N H H H2N N
N N N N
[1909] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 1-isopropil-4-(piridin-4-il)-1H- pirazol-5-amina (Intermediário C26) para gerar o composto do título (6 mg, 6%) como um sólido branco.
[1910] LCMS m/z 460,3 (M+H)+ (ES+).
[1911] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 8,51 - 8,42 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 4,54 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,62 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 8H), 1,85 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Um próton foi obscurecido por solvente. Exemplo 199: 1-((5-((5-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O N N N
O S N Br H2N N +
H N O HN N N N N S N N O
[1912] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-
dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-2,3- di-hidro-1H-pirazol-4-amina (Intermediário C15) para gerar o composto do título (23 mg, 21%) como um sólido branco.
[1913] LCMS m/z 508,3 (M+H)+ (ES+).
[1914] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H), 3,74 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,76 – 2,73 (m, 8H), 2,13 - 2,02 (m, 5H), 1,67 (qd, J = 12,1, 4,o Hz, 2H), 1,03 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,94 - 0,88 (m, 2H). Dois prótons foram obscurecidos por solvente. Exemplo 200: N-(5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-5-((1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br NH NH N + H2N N
F F N N O F N N O F
[1915] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 7- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,7- diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário A14) e 5-(2-(difluorometoxi)piridina-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C8) para se gerar o composto do título (5 mg, 6%) como um sólido branco.
[1916] LCMS m/z 546,3 (M+H)+ (ES+).
[1917] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,57 (br d, J = 12,2 Hz, 2H),
3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 - 1,79 (m, 4H), 1,65 (br t, J = 13,9 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 201: N-(5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-5-((1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- amina
SEM O N N O N N
O S O S N Br NH NH
N N H2N
F F N N O F N N O F
[1918] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 8- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário A15) e 5-(2-(diflurometoxi)piridina-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C8) para se gerar o composto do título (40 mg, 22%) como um sólido branco.
[1919] LCMS m/z 560,3 (M+H)+ (ES+).
[1920] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,04 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 6H), 1,64 (br d, J = 12,4 Hz, 2H). Exemplo 202: N-(5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)-5-((1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N H2N N H H
F F N N N O F N O F
[1921] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 7- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,7- diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário A14) e 5-(2-(difluorometoxi)piridina-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C24) para se gerar o composto do título (48 mg, 45%) como um sólido branco.
[1922] LCMS m/z 548,3 (M+H)+ (ES+); 546,2 (M-H)- (ES-).
[1923] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,65 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,56 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 4H), 2,33 - 2,16 (m, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H).Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Não foram observados dois prótons intercambiáveis. Exemplo 203: N-(5-(2-(metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)-5-((1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N N H2N H H
N N N O N O
[1924] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 7-
((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,7- diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário A14) e 5-(2-(metoxipiridina-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5) para se gerar o composto do título (40 mg, 40%) como um sólido branco.
[1925] LCMS m/z 512,3 (M+H)+ (ES+); 510,2 (M-H)- (ES-).
[1926] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (br s, 1H), 4,57 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,59 (br d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,66 - 2,51 (m, 5H), 2,33 - 2,21 (m, 3H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H). Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Não foram observados dois prótons intercambiáveis. Exemplo 204: N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 5-((1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O N N O N N
O S O S N Br H2N N NH NH
N N O N N O N
[1927] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 7- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,7- diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário A14) e 5-(2-(metoxipiridina-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) para se gerar o composto do título (29 mg, 29%) como um sólido branco.
[1928] LCMS m/z 510,4 (M+H)+ (ES+); 508,2 (M-H)- (ES-).
[1929] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H),
6,75 - 6,69 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 5H), 3,64 (br d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 5H), 2,29 - 2,11 (m, 4H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 (td, J = 12,3, 6,2 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 205: N,N-dimetil-1-((5-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + N H N H2N H
N N N N N N
[1930] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amino (Intermediário C17 para gerar o composto do título (4 mg, 6%) como um sólido branco.
[1931] LCMS m/z 471,4 (M+H)+ (ES+); 469,3 (M-H)- (ES-).
[1932] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,65- 3,58 (m, 5H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,05 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 206: 1-((5-((2-isopropil-5-metilfenil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il) sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + N H N
H H2N
N N
[1933] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 2-isopropil-5-metilanilina para gerar o composto do título (20 mg, 38%) como um sólido branco.
[1934] LCMS m/z 407,3 (M+H)+ (ES+); 405,8 (M-H)- (ES-).
[1935] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,86-3,73 (m, 2H), 3,16 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 2H), 2,59 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 207: N,N-dimetil-1-((5-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N N N N N N
[1936] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C16) para gerar o composto do título (9 mg, 7%) como um sólido branco.
[1937] LCMS m/z 471,3 (M+H)+ (ES+); 469,2 (M-H)- (ES-).
[1938] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 4H), 1,72 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 208: 1-((5-((2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metilfenil)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S O S
N N N N Br H2N H N + H N OMe N N OMe
N
[1939] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 2-(2-metoxipiridin-4-il)-3- metilanilina (Intermediário C34) para gerar o composto do título (21 mg, 16%) como um sólido branco.
[1940] LCMS m/z 472,4 (M+H)+ (ES+); 470,3 (M-H)- (ES-).
[1941] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,68 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 209: N,N-dimetil-1-((5-((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N O N O
[1942] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C18) para gerar o composto do título (12 mg, 9%) como um sólido branco.
[1943] LCMS m/z 475,3 (M+H)+ (ES+); 473,3 (M-H)- (ES-).
[1944] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,84 - 2,68 (m, 3H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,03 - 1,88 (m, 4H), 1,71 - 1,48 (m, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 210: N-(5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)-5-((1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N H2N N H H
F F N N N O F N O F
[1945] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 8-
((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário A15) e 5-(2-(difluorometoxi)piridina-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C24) para se gerar o composto do título (30 mg, 26%) como um sólido branco.
[1946] LCMS m/z 562,2 (M+H)+ (ES+).
[1947] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,96 - 1,80 (m, 6H), 1,64 (br d, J = 12,4 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 211: N-(5-(2-(metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)-5-((1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N H2N N H H
N N N O N O
[1948] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 8- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário A15) e 5-(2-(metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5) para se gerar o composto do título (43 mg, 39%) como um sólido branco.
[1949] LCMS m/z 526,3 (M+H)+ (ES+).
[1950] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 4,57 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (br d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,55 -
3,45 (m, 1H), 3,15 - 2,98 (m, 3H), 2,71 - 2,56 (m, 5H), 2,11 - 1,83 (m, 4H), 1,80 - 1,60 (m, 4H). Não foram observados dois prótons intercambiáveis. Exemplo 212: N-(5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N
N H H H2N
F F N N O F N N O F
[1951] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 2- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário A13) e 5-(2-(difluorometoxi)piridina-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C24) para se gerar o composto do título (28 mg, 21%) como um sólido branco.
[1952] LCMS m/z 534,3 (M+H)+ (ES+).
[1953] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,00 – 6,99 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15 – 3,11 (m, 2H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 213: N-(5-(2-(difluorometoxi-)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- amina
SEM O N N O N N
O S N Br O S
N N N N + H2N H H
F F N N O F N N O F
[1954] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 2- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário A13) e 5-(2-(difluorometoxi)piridina-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C8) para se gerar o composto do título (20 mg, 15%) como um sólido branco.
[1955] LCMS m/z 532,3 (M+H)+ (ES+).
[1956] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,21 (br s, 2H), 3,10 (br s, 2H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,05 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 214: N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)- 5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N N H2N H H
N N O N N O
[1957] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 2-
((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário A13) e 5-(2-metoxipiridina-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5) para se gerar o composto do título (25 mg, 21%) como um sólido branco.
[1958] LCMS m/z 498,3 (M+H)+ (ES+).
[1959] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 – 6,72 (m, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,07 - 3,00 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 215: N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O N N O N N
O S N Br O S
N NH NH + H2N N
N N O N N O
[1960] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 2- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário A13) e 5-(2-metoxipiridina-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) para se gerar o composto do título (20 mg, 17%) como um sólido branco.
[1961] LCMS m/z 496,3 (M+H)+ (ES+).
[1962] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,76 – 6,75 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,85 - 3,79 (m, 5H), 3,00 - 2,92 (m, 4H), 2,86 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,5 Hz,
2H), 1,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 216: 1-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metil-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N O N N N O
[1963] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metil- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C20) para gerar o composto do título (21 mg, 17%) como um sólido branco.
[1964] LCMS m/z 511,9 (M+H)+ (ES+); 510,2 (M-H)- (ES-).
[1965] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,56 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,08 - 1,95 (m, 5H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,62 - 1,44 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 217: N,N-dimetil-1-((5-((5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N H2N N H H
N N N N
[1966] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-di- hidro-benzofuran-4-amina (Intermediário C23) para gerar o composto do título (3 mg, 2%) como um sólido branco.
[1967] LCMS m/z 484,3 (M+H)+ (ES+); 482,2 (M-H)- (ES-).
[1968] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,67 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,93 (br s, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 218: 1-((5-((5-(2-(metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4- amina
O O SEM O N N O N N
O S O S H2N N N N Br N H N + H
O N N N O N D D D D D D
[1969] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3- di-hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C22) para gerar o composto do título (74 mg, 41%) como um sólido branco.
[1970] LCMS m/z 503,3 (M+H)+ (ES+); 501,2 (M-H)- (ES-).
[1971] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 219: N,N-dimetil-1-((5-((5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N N N N
[1972] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-amina (Intermediário C4) para gerar o composto do título (13 mg, 8%) como um sólido branco.
[1973] LCMS m/z 468,4 (M+H)+ (ES+); 466,2 (M-H)- (ES-).
[1974] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,58 - 8,42 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,47 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,50 - 1,32 (m, 2H).Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 220: N,N-dimetil-1-((5-((5-(piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O O O N N O N N
O S N Br O S N + N N N H2N H H
N N N N
[1975] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C25) para gerar o composto do título (31 mg, 21%) como um sólido branco.
[1976] LCMS m/z 470,4 (M+H)+ (ES+); 468,1 (M-H)- (ES-).
[1977] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 - 8,39 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,63 - 3,46 (m, 2H), 3,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H).Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 221: N,N-dimetil-1-((5-((5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N N N N
[1978] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-
dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C7) para gerar o composto do título (24 mg, 15%) como um sólido branco.
[1979] LCMS m/z 482,4 (M+H)+ (ES+); 480,2 (M-H)- (ES-).
[1980] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,47 - 1,33 (m, 2H).Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 222: 1-((5-((5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM N N O N N O
O S O S N Br H2N N N
N N H + H
O N N N O N F F F F
[1981] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C8) para gerar o composto do título (32 mg, 16%) como um sólido branco.
[1982] LCMS m/z 534,2 (M+H)+ (ES+); 532,1 (M-H)- (ES-).
[1983] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 3,68 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 8H), 2,04 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,64 - 1,47 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 223: 8-((5-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carbonitrila
SEM O N N O N N CN
O S H2N O S N Br N N + N H N
H CN N N
[1984] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indaceno-4-carbonitrila (Intermediário C11) para gerar o composto do título (70 mg, 47%) como um sólido branco.
[1985] LCMS m/z 456,3 (M+H)+ (ES+); 454,2 (M-H)- (ES-).
[1986] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (s, 6H), 2,06 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 2,02 - 1,97 (m, 2H), 1,62 (app. qd, J = 12,2, 4,3 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 224: 1-((5-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O N N O N N F
O S H2N O S N Br N N + N H N
H F N N
[1987] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6-
diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indaceno-4-amina (Intermediário C12) para gerar o composto do título (46 mg, 32%) como um sólido branco.
[1988] LCMS m/z 449,2 (M+H)+ (ES+); 447,1 (M-H)- (ES-).
[1989] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 3,77 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,80 - 2,72 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (s, 6H), 2,22 - 1,89 (m, 6H), 1,61 (app, qd, J = 12,4, 4,3 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 225: 1-((5-((5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4- amina
F F O SEM O N N O N O N N O S O S N N
N H N Br H
N H2N
N O N N F F O
[1990] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C24) para gerar o composto do título (52 mg, 30%) como um sólido branco.
[1991] LCMS m/z 536,2 (M+H)+ (ES+).
[1992] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 7,68 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,97
(d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,59 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,85 - 1,73 (m, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 2H).Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 226: 1-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM O O N O N N O N N O S
O S N Br N N + N H N H2N H
N N O N O
[1993] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidrobenzofuran-4-amina (Intermediário C5) para gerar o composto do título (60 mg, 37%) como um sólido branco.
[1994] LCMS m/z 500,3 (M+H)+ (ES+).
[1995] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,53 - 1,31 (m, 2H).Um próton foi obscurecido por solvente. Exemplo 227: 1-((5-((5-(2-(metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM CD3
O N N O N O N N
O S O S N Br N N N + N H H H2N
N N O N CD3
[1996] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-(metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C21) para gerar o composto do título (27 mg, 17%) como um sólido branco.
[1997] LCMS m/z 501,4 (M+H)+ (ES+).
[1998] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,58 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,59 - 1,32 (m, 2H). Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 228: 1-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM N N O N O O N N O S
O S N Br N N N + N H H2N H
N N O N
[1999] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6-
diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) para gerar o composto do título (7 mg, 14%) como um sólido branco.
[2000] LCMS m/z 498,3 (M+H)+ (ES+); 496,2 (M-H)- (ES-).
[2001] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,03 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (br d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,40 (app, qd, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H). Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 229: 1-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-7-(oxazol-2-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4- amina
SEM O O O N N O N N N N
O S N Br O S N + N N H2N N H H N N OMe N N OMe
[2002] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 5-(2-metilpiridin-4-il)-7-(oxazol- 2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C13) para gerar o composto do título (26 mg, 18%) como um sólido branco.
[2003] LCMS m/z 565,3 (M+H)+ (ES+); 563,2 (M-H)- (ES-).
[2004] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,3,
1,5 Hz, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,12 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Dois prótons foram obscurecidos por solvente. Exemplo 230: 7-((5-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)amino)-6-(2-metoxipiridin-4 -il)-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carbonitrila
SEM O N N CN O N N CN O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N N OMe N N OMe
[2005] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 1- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (Intermediário A11) e 7-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila (Intermediário C6) para gerar o composto do título (21 mg, 15%) como um sólido branco.
[2006] LCMS m/z 523,3 (M+H)+ (ES+); 521,3 (M-H)- (ES-).
[2007] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,13 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Dois prótons foram obscurecidos por solvente. Exemplo 231: (S)-2-(1-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol
SEM O N N
O S O N N N Br O S N + N N H2N N H H
N O OH N O OH
[2008] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de (S)-2-(1-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol (Intermediário A10) e 5-(2-metoxipiridin-4- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) para gerar o composto do título (7 mg, 6%) como um sólido branco.
[2009] LCMS m/z 499,3 (M+H)+ (ES+); 497,2 (M-H)- (ES-).
[2010] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 3H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,00 (d, J = 2,4 Hz, 6H). Exemplo 232: 1-(8-((5-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)etan-1-ona
O SEM
N N O O Br
S N N N N + O
O NH H2N S N
N N H O N
[2011] Uma solução de 1-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina (Intermediário A11)
(653 mg, 1,39 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) foi adicionada a uma mistura de 1-(8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona (Intermediário C14) (300 mg, 1,39 mmol), Pd-175 (218 mg, 0,279 mmol) e K2CO3 (578 mg, 4,18 mmol) sob N2, a solução foi evacuada e preenchida com N2 três vezes e agitada a 85 °C durante 16 h. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL), seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-10% (0,7 M amônia/MeOH)/DCM) e o produto foi retomado em TFA (2 mL) e agitado em RT durante 30 min. Os voláteis foram evaporados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (10-40% MeOH em água) para se gerar o composto do título (105 mg, 16%) como um sólido branco.
[2012] LCMS m/z 473,3 (M+H)+ (ES+).
[2013] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 4,10 (br s, 1H), 3,80 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,76 (td, J = 12,6, 2,4 Hz, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 10H), 2,48 (s, 3H), 2,03 – 1,96 (m, 6H), 1,70 - 1,58 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 233: (S)-2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il) propan-2-ol
SEM O N N O N N
O S O S N Br N NH
N H N H2N
OH OH
[2014] Preparado de acordo com o procedimento geral N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de (S)-2-(1-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol (Intermediário A10) e 1,2,3,5,6,7-hexahidro-
s-indacen-4-amina para gerar o composto do título (10 mg, 10%) como um sólido branco.
[2015] LCMS m/z 432,3 (M+H)+ (ES+); 430,2 (M-H)- (ES-).
[2016] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). Exemplo 234: N-(5-(2-(benzilóxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O N N SEM O S
N N O N N H2N H + H
O S N Br
N O N O
[2017] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 3- bromo-5-(metilsulfonil)-1-((2-trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A16) e 5-(2-(benzilóxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C28) para gerar o composto do título (46 mg, 35%) como um sólido branco.
[2018] LCMS m/z 462,3 (M+H)+ (ES+); 460,2 (M-H)- (ES-).
[2019] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,10 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,33 – 7,30 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 235: N-(5-(2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-di-
hidro-1H-inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O N N SEM
N N O S O + H2N N
O S H N
H N Br N N
N O N O
[2020] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 3- bromo-5-(metilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A16) e 5-(2-((1-metilpiridin-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-amina (Intermediário C29) para gerar o composto do título (37 mg, 26%) como um sólido branco.
[2021] LCMS m/z 469,3 (M+H)+ (ES+); 467,3 (M-H)- (ES-).
[2022] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 5,17 - 5,09 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 5H), 3,05 - 2,90 (m, 4H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 4H), 1,92 - 1,80 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 236: 5- (metilsulfonil)-N-(5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-3- il)oxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O N N SEM
N N O S O + H2N N
O S H N
O H O N Br
N O N O
[2023] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 3- bromo-5-(metilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol
(Intermediário A16) e 5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C30) para gerar o composto do título (49 mg, 31%) como um sólido branco.
[2024] LCMS m/z 456,2 (M+H)+ (ES+); 454,2 (M-H)- (ES-).
[2025] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,09 (br s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 3H), 1,81 - 1,86 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 237: N-(5-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O N N SEM
N N O S O + H2N N
O S H N
O H O N Br
N O N O
[2026] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 3- bromo-5-(metilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A16) e 5-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina (Intermediário C31) para gerar o composto do título (51 mg, 34%) como um sólido branco.
[2027] LCMS m/z 444,3 (M+H)+ (ES+); 442,2 (M-H)- (ES-).
[2028] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 238: 2-((4-(4-((5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridin-2-il)oxi)etan-1-ol
O N N SEM
N N O S O + H2N N
O S H N
HO H HO N Br
N O N O
[2029] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metóxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 3- bromo-5-(metilsulfonil)-1-((2-trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (Intermediário A16) e 2-((4-(4-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridin-2- il)oxi)etanol (Intermediário C32) para gerar o composto do título (18 mg, 22%) como um sólido branco.
[2030] LCMS m/z 416,1 (M+H)+ (ES+); 414,1 (M-H)- (ES-).
[2031] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 4,81 (br s, 1H), 4,25 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 239: 5-((6-(2-fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2- il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O S N N O H
S N H N + Cl NH
N N N SEM F N F
[2032] A uma solução agitada de 6-(2-fluoroetil)-2,6-
diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X11) (0,107 g, 0,640 mmol) e Et3N (0,089 mL, 0,640 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol- 3-sulfonil (Intermediário B4) (0,205 g, 0,438 mmol) em DCM (4 mL). A reação foi agitada em RT durante 90 min e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em 4 M HCl em dioxano (3 mL) e agitado durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para se gerar o composto do título (23 mg, 11%) como um sólido branco.
[2033] LCMS m/z 461,1 (M+H)+ (ES+).
[2034] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,50 (dt, J = 47,4, 4,8 Hz, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 4H), 2,87 - 2,77 (m, 5H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 8H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H). Exemplo 240: 5-((6-etil--2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O N O O O S N
S N H N + N H Cl NH
N N N SEM N
[2035] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil) -2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 6-etil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X15) para se obter o composto do título (25 mg, 13%) como um sólido branco floculante.
[2036] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[2037] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 4H), 2,95 - 2,74 (m, 8H), 2,75 - 2,60 (m, 6H), 2,06 - 1,88 (m, 6H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 241: 3-((3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N-(4- fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina
F F O O
OO NH S S + N Cl N N NH NH NMe2 N N
N N H
SEM NMe2
[2038] Uma solução de cloreto de 5-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (intermediário B55) em DCM (2 mL) foi preparado a 0 °C. A isto foi adicionado Et3N (0,088 mL, 0,632 mmol) e N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina (45 mg, 0,351 mmol) e a reação foi agitada durante 18 h, enquanto aquecia até a RT. A reação foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 2,5 mL, 82 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 16 h. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para gerar um sólido amarelo claro. Este foi carregado em uma coluna de SCX (0,5 g) em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH (50 ml) e depois o produto foi eluído com 7 M amônia em MeOH (50 ml). A solução amoniacal foi concentrada in vacuo para gerar o composto do título (49 mg, 34%) como um sólido amarelo claro.
[2039] LCMS m/z 453,4 (M+H)+ (ES+); 451,3 (M-H)- (ES-).
[2040] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,85 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,45 - 3,33 (m, 3H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 3,06 (sept, J = 6,9 Hz, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,08 (s, 6H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
Exemplo 242: N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F F NH O O OO S H
N S N + N Cl NH
NH N N N N N SEM N
[2041] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((3- ((dimetilamino)metil)-pirrolidin-1-il)sulfonil)-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1H- 1,2,4 -triazol-5-amina (Exemplo 241) de cloreto de 5-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-de triazol-3-sulfonil (Intermediário B55) e 6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X17) para se obter o composto do título (34 mg, 24%) um sólido amarelo claro.
[2042] LCMS m/z 451,3 (M+H)+ (ES+); 449,3 (M-H)- (ES-).
[2043] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,99 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,88 - 3,79 (m, 4H), 3,09 (sept, J = 6,9 Hz, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 12H). Exemplo 243: 1-((5-(2-isopropil-6- (2-metoxipiridin-4-il)fenóxi)-4H- 1,2,4-triazol-3-il) sulfonil)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina
H O N O H O S N O
O O S N O + N N
O N N Cl N
N N N SEM N
[2044] Uma solução de cloreto de 5-(2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenóxi)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B52) (0,137 g, 0,254 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado a uma solução de Et3N (0,053 mL, 0,381 mmol) e N,N-dimetilpiperidin-4-amina (0,036 mL, 0,305 mmol) em DCM (1 mL). A reação foi agitada por 1 hora, então, concentrada in vacuo. HCl (4 M em dioxano, 2 mL, 8,00 mmol) foi adicionado ao material bruto e este foi agitado durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, foi adicionado TFA (2 mL) e a solução agitada durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (35-65% MeOH em água) para gerar o composto do título (20 mg, 15%) como um sólido branco floculante.
[2045] LCMS m/z 501,3 (M+H)+ (ES+); 499,1 (M-H)- (ES-).
[2046] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,10 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,97 (3,03 – 2,90 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 6H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 244: 5-((2-ciclopropil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)- N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O S N N O O H
S N H N + Cl NH
N N N SEM N
[2047] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2-ciclopropil-2,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X3) para se gerar o composto do título
(25 mg, 12%) como um sólido branco.
[2048] LCMS m/z 483,4 (M+H)+ (ES+).
[2049] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,27 - 3,07 (m, 4H), 2,93 (br s, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,71 (br s, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,07 (app, br s, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,70 - 1,47 (m, 6H), 0,62 - 0,43 (m, 4H). Exemplo 245: 5-((6-ciclopropil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)- N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O O S N N
S H H N + N Cl NH
N N N SEM N
[2050] A uma solução agitada de 6-ciclopropil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X12) (0,112 g, 0,640 mmol) e Et3N (0,089 mL, 0,640 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil (Intermediário B4) (205 mg, 0,438 mmol) em DCM (4 mL). A reação foi agitada em RT durante 90 min, em seguida, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 4 g, 0-15% MeOH/DCM). O produto foi dissolvido em 4 M HCl em dioxano (4 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para fornecer o composto do título (33 mg, 17%) como um sólido branco.
[2051] LCMS m/z 455,3 (M+H)+ (ES+).
[2052] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 0,37 - 0,31
(m, 2H), 0,26 - 0,21 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 246: 5-((1-ciclopropil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)- N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl N H
NH N N N SEM N
[2053] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6- ciclopropil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 245) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-ciclopropil-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X2) para se gerar o composto do título (42 mg, 20%) como um sólido branco.
[2054] LCMS m/z 483,4 (M+H)+ (ES+).
[2055] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 8H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,86 (td, J = 13,0, 4,5 Hz, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 4H), 1,39 - 1,32 (m, 2H), 0,45 - 0,38 (m, 2H), 0,28 - 0,22 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 247: N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-5-((1-metil-1,8- diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F F H N O OO O
S H S + N Cl N N NH
NH N N N N N SEM N
[2056] Preparado de acordo com o procedimento geral de 3-((3-
((dimetilamino)metil)-pirrolidin-1-il)sulfonil)-N-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (Exemplo 241) de cloreto de 5-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-de triazol-3-sulfonil (Intermediário B55) e 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X19) para se gerar o composto do título (42 mg, 26%) um sólido amarelo claro.
[2057] LCMS m/z 479,4 (M+H)+ (ES+); 477,2 (M-H)- (ES-).
[2058] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 7,02 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,05 (sept, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 - 2,68 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,75 - 1,52 (m, 6H), 1,34 - 1,23 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 12H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 248: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-5- ((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F F H N O O H
O S N O + NH
O N O N
S NH N N N Cl N N
N N SEM N
[2059] Uma solução de cloreto de 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonil (Intermediário B56) (103 mg, 0,186 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado a uma solução de Et3N (0,04 mL, 0,287 mmol) e 6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X17) (28,1 mg, 0,223 mmol) em DCM (1 mL). A reação foi agitada por 1 hora, então, concentrada in vacuo. HCl (4 M em dioxano, 1,5 mL, 6,00 mmol) foi adicionado ao material bruto e este foi agitado durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para se gerar o composto do título (8 mg, 8%) como um sólido branco.
[2060] LCMS m/z 516,3 (M+H)+ (ES+); 514,1 (M-H)- (ES-).
[2061] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,3, 0,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 249: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-5- ((1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F F H N O
O H O + S N O
O N NH S O N
NH N N N Cl N
N N N SEM N
[2062] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxi-piridin-4-il)fenil)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 248) de cloreto de 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B56) e 1-metil- 1,7-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X20) para gerar o composto do título (10 mg, 10%) como um sólido branco.
[2063] LCMS m/z 530,3 (M+H)+ (ES+); 528,1 (M-H)- (ES-).
[2064] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,55 - 3,46 (m, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 3H), 2,47 - 2,43 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 250: 2-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-
il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano
F F HN O H
O N O O + S O
O N O N N
S O N N N Cl N
N N SEM N
[2065] Uma solução de cloreto de 5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B7) (93 mg, 0,167 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado a uma solução de Et3N (0,04 mL, 0,287 mmol) e 6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X17) (27,4 mg, 0,217 mmol) em DCM (1 mL). A reação foi agitada por 1 hora, então, concentrada in vacuo. TFA (0,013 mL, 0,167 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (35-65% MeOH em água) para se gerar o composto do título (28 mg, 32%) como um sólido branco.
[2066] LCMS m/z 517,3 (M+H)+ (ES+); 515,1 (M-H)- (ES-).
[2067] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 6,91 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,12 - 2,95 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 1,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 251: 8-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenóxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano
F F H N O
O H O + S N O
O O S N O N N
O N N N Cl N
N N SEM N
[2068] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-((5-(4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-6- metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Exemplo 250) de cloreto de 5-(4-fluoro-2- isopropil-6-(2-metóxi-piridin-4-il)fenóxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-sulfonil (Intermediário B7) e 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X19) para gerar o composto do título (32 mg, 33%) como um sólido branco.
[2069] LCMS m/z 545,3 (M+H)+ (ES+); 543,1 (M-H)- (ES-).
[2070] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 - 3,56 (m, 2H), 3,19 (br s, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,50 - 2,48 (m, 2H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 4H), 1,63 – 1,51 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 252: 7-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonano
F F H N O
O H O + S N O
O O S N O N
O N N N Cl N
N N N SEM N
[2071] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-((5-(4-
fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-6- metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Exemplo 250) de cloreto de 5-(4-fluoro-2- isopropil-6-(2-metóxi-piridin-4-il)fenóxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-sulfonil (Intermediário B7) e 1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X20) para gerar o composto do título (31 mg, 34%) como um sólido branco.
[2072] LCMS m/z 531,2 (M+H)+ (ES+); 529,1 (M-H)- (ES-).
[2073] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59 – 3,50 (m, 2H), 3,06 (app p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,47 – 2,38 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 4H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 253: 1-((5-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina
F F H N O
O H O + S N O
O O S N O N N
O N N Cl N N
N N SEM N
[2074] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2-((5-(4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-6- metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Exemplo 250) de cloreto de 5-(4-fluoro-2- isopropil-6-(2-metóxi-piridin-4-il)fenóxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-sulfonil (Intermediário B7) e N,N-dimetilpiperidin-4-amina para gerar o composto do título (25 mg, 28%) como um sólido branco.
[2075] LCMS m/z 519,2 (M+H)+ (ES+); 517,1 (M-H)- (ES-).
[2076] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H),
6,87 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 – 3,55 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,63 (s, 6H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 254: 5-((1-ciclopropil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7- il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O N O O O S N
S N N H + N H Cl NH
N N N SEM N
[2077] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6- ciclopropil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 245) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-ciclopropil-1,7- diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X6) para se gerar o composto do título (22 mg, 11%) como um sólido branco.
[2078] LCMS m/z 469,4 (M+H)+ (ES+).
[2079] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 6H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 6H), 0,33 - 0,27 (m, 2H), 0,19 - 0,12 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 255: 5-((1-(2-fluoroetil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8- il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl N H
NH N N N F SEM N F
[2080] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-(2-fluoroetil)-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X4) para se gerar o composto do título (58 mg, 26%) como um sólido amarelo pálido.
[2081] LCMS m/z 489,4 (M+H)+ (ES+).
[2082] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,47 (dt, J = 47,4, 5,1 Hz, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 8H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 5H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,70 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 4H), 1,35 - 1,26 (m, 2H). Exemplo 256: 5-((1-etil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl N H
NH N N N SEM N
[2083] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5-
((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-etil-1,8-diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X7) para se gerar o composto do título (47 mg, 22%) como um sólido amarelo pálido.
[2084] LCMS m/z 471,5 (M+H)+ (ES+).
[2085] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 6H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,58 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,82 - 1,63 (m, 6H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 257: 5-((1-etil-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O N O O O S N
S N H N + N H Cl NH
N N N SEM N
[2086] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-etil-1,7-diazaspiro[3.5]decano (Intermediário X8) para se gerar o composto do título (19 mg, 9%) como um sólido branco.
[2087] LCMS m/z 457,3 (M+H)+ (ES+).
[2088] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 6H), 2,06 - 1,91 (m, 8H), 1,76 (td, J = 12,7, 4,5 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Não foi observado um próton intercambiável.
Exemplo 258: N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 5-((1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O N N O N N O S
O S N Br N N + H2N N H N
H N N N O O N
[2089] Preparado de acordo com o procedimento geral de N-(5-(2- (metoxi-d3)piridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)-5-((6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 195) de 8- ((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)sulfonil)-1-metil-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermediário A15) e 5-(2-metoxipiridina-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário R4) para se gerar o composto do título (9 mg, 11%) como um sólido branco.
[2090] LCMS m/z 524,3 (M+H)+ (ES+).
[2091] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 - 1,53 (m, 6H), 1,31 (br d, J = 12,5 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 259: 5-((3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N-(4- fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F F H
N O O + H
O O N O S N O N S NH
NH Cl N N N
N N N N SEM N
[2092] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2-
fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto 5-((4-fluoro-2- isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B56) e N,N-dimetil-1- (pirrolidin-3- il)metanamina para gerar o composto do título (9 mg, 10%) como um sólido branco floculante.
[2093] LCMS m/z 518,3 (M+H)+ (ES+); 516,2 (M-H)- (ES-).
[2094] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,77 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 1H), 2,22 – 2,16 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,10 - 2,08 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 260: N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-5- ((1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
F F H N O
O H O + S N O
O NH S N O N N
NH N N N Cl N
N N SEM N
[2095] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5-((4-fluoro- 2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B56) e 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X19) para gerar o composto do título (10 mg, 9%) como um sólido branco floculante.
[2096] LCMS m/z 544,3 (M+H)+ (ES+); 542,2 (M-H)- (ES-).
[2097] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 - 3,54 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,75 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,31 - 1,25 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 261: 1-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina
F F H N O
O H O + S N O
O NH S N O N N
NH N N Cl N N
N N SEM N
[2098] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5-((4-fluoro- 2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B56) e N,N-dimetilpiperidin-4-amina para gerar o composto do título (3 mg, 3%) como um sólido branco floculante.
[2099] LCMS m/z 518,3 (M+H)+ (ES+).
[2100] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,78 - 6,76 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 262: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N,N- dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O
S H N N Cl N + N HCl O O
NH S N N N N H N H SEM
[2101] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e cloridato de dimetilamina para se gerar o composto do título (24 mg, 16%) como um sólido branco floculante.
[2102] LCMS m/z 348,5 (M+H)+ (ES+).
[2103] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,78 (s, 6H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 263: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((6- (2,2,2- trifluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O O S N N H
S N N H + Cl NH
N N N CF3
SEM
N CF3
[2104] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 6-(2,2,2-trifluoroetil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X5) para se gerar o composto do título (37 mg, 17%) como um sólido branco.
[2105] LCMS m/z 497,3 (M+H)+ (ES+).
[2106] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,29 - 13,16 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,85 (s, 4H), 3,18 (q, J = 10,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74 - 2,58 (m, 8H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Exemplo 264: N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((6- isopropil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O O S N N
S H H N + N Cl NH
N N N SEM N
[2107] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 6-isopropil-2,6- diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X10) para se gerar o composto do título (27 mg, 14%) como um sólido branco floculante.
[2108] LCMS m/z 457,3 (M+H)+ (ES+).
[2109] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 3,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 5H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo 265: 5-((2,6-diazaspiro-[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S N S N N + H Cl NH N H
N N NBoc
SEM NH
[2110] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2,6- diazaspiro[3.4]octano-6- carboxilato de terc-butila para se gerar o composto do título (45 mg, 25%) como um sólido branco floculante.
[2111] LCMS m/z 415,3 (M+H)+ (ES+).
[2112] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,97 - 3,77 (m, 4H), 3,00 - 2,88 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H).Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 266: 5-((2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O N O O O S N
S N H N + H Cl N
NH
N N NBoc
SEM NH
[2113] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-
1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2,8- diazaspiro[4.5]decano-2- carboxilato de terc-butila para se gerar o composto do título (51 mg, 27%) como um sólido branco floculante.
[2114] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[2115] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,29 - 3,08 (m, 6H), 2,90 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 4H). Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 267: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O N O O O S N
S N H N + H Cl N
NH
N N N CF3
SEM
N CF3
[2116] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,8- diazaspiro[4.5]decano (Intermedi´rio X1) para se gerar o composto do título (52 mg, 22%) como um sólido amarelo pálido.
[2117] LCMS m/z 525,3 (M+H)+ (ES+).
[2118] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 2H), 3,19 (q, J = 9,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,75 (td, J = 12,8, 2,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,43 - 1,26 (m, 2H). Exemplo 268: 5-((1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-N-
(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl N H
NH N N NBoc
SEM NH
[2119] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1,8- diazaspiro[4.5]decano-1- carboxilato de terc-butila para se gerar o composto do título (44 mg, 23%) como um sólido branco floculante.
[2120] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[2121] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,79 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 2H). Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 269: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-(((1S,5S)- 6-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O H H N N
O N O O S N HO CF3 S N + N Cl N O H H
NH N H
N N H HO CF3
SEM N H
[2122] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil) -2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s-
indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (1S,5S)-6-metil-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano para se gerar o composto do título (41 mg, 23%) como um sólido branco floculante.
[2123] LCMS m/z 415,2 (M+H)+ (ES+).
[2124] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,84 (dd, J = 6,8, 4,2 Hz, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,28 - 3,12 (m, 3H), 3,07 - 2,94 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 270: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-metil- 1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O H
O N Cl S N N N + HCl O
N NH N S N N N HCl N H
N O H SEM
[2125] Dicloridrato de 1-metil-1,7-diazaspiro[3.5]nonano (0,098 g, 0,460 mmol) e Et3N (0,192 mL, 1,38 mmol) foram adicionados a uma solução de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (180 mg, 0,383 mmol) em DCM (4 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi dissolvido em 4 M HCl em dioxano (4 mL) e agitado em RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para se gerar o composto do título (33 mg, 19%) como um sólido branco floculante.
[2126] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[2127] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 3,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,78 - 2,70 (m, 2H),
2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,10 - 1,91 (m, 8H), 1,79 (td, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 271: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il) amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfonil)-N,N-dimetilazepan-4-amina
O NH
O Cl S N + HCl N N
NH N O NH N N HCl N
N S N H SEM O
[2128] Dicloridrato de N,N-dimetilazepan-4-amina (0,142 g, 0,658 mmol) e Et3N (0,275 mL, 1,97 mmol) foram adicionados a uma solução de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (0,205 g, 0,438 mmol) em DCM (4 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo resultante foi dissolvido em 4 M HCl em dioxano (4 mL) e a mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para se obter o composto do título (45 mg, 23%) como um sólido branco floculante.
[2129] LCMS m/z 445,3 (M+H)+ (ES+).
[2130] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 13,8, 4,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,48 (s, 6H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 5H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,61 - 1,48 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 272: 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-(2- hidroxi-2-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
O O N N OH
S O O N + NH2 S N Cl NH N H
N N NH H SEM OH
[2131] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol para se gerar o composto do título (39 mg, 22%) como um sólido amarelo pálido.
[2132] LCMS m/z 392,2 (M+H)+ (ES+).
[2133] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 7,68 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,92 - 2,76 (m, 6H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,06 (s, 6H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 273: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-metil- 1,4-diazepan-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S N S N + N Cl H H
NH N N N N SEM N
[2134] Uma solução de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (150 mg, 0,320 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada a uma solução de 1-metil-1,4-diazepano (0,044 mL, 0,352 mmol), Et3N (0,067 mL, 0,480 mmol) e DCM (1 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, HCl (4 M em dioxano) (2 mL, 8,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20%-50% MeOH em água) para se gerar o composto do título (12 mg, 9%) como um sólido branco floculante.
[2135] LCMS m/z 417,5 (M+H)+ (ES+); 415,2 (M-H)- (ES-).
[2136] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,86 (app q, J = 8,5 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,47 - 2,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 274: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((6-metil- 2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N O O N O O
S S N N N + H Cl N H
NH N N N SEM H N
[2137] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 273) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Intermediário X17 ) para gerar o composto do título (7 mg, 5%) como um sólido branco floculante.
[2138] LCMS m/z 429,3 (M+H)+ (ES+); 427,5 (M-H)- (ES-).
[2139] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 - 2,60 (m, 7H), 2,03 - 1,93 (m, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 275: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((7-metil- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N N O O O O S N
S N H N + N H Cl NH
N N N SEM H N
[2140] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 273) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X16 ) para gerar o composto do título (9 mg, 6%) como um sólido branco floculante.
[2141] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+); 441,2 (M-H)- (ES-).
[2142] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,66 (s, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,40 (br s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,57 (t, J = 5,5 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 276: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((2-metil- 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O O S N N H
S N N H + Cl NH
N N N SEM N
[2143] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 273) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil
(Intermediário B4) e 2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decano (Intermediário X9) para gerar o composto do título (36 mg, 24%) como um sólido branco floculante.
[2144] LCMS m/z 457,3 (M+H)+ (ES+); 455,2 (M-H)- (ES-).
[2145] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,22 - 3,08 (m, 4H), 2,87 - 2,77 (m, 6H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,67 - 1,54 (m, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 277: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((7-metil- 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
NH N N O O O O S N
S N N H + N H Cl NH
N N N SEM N
[2146] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 273) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonano para gerar o composto do título (12 mg, 8%) como um sólido branco floculante.
[2147] LCMS m/z 443,4 (M+H)+ (ES+); 441,2 (M-H)- (ES-).
[2148] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 6H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 278: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-metil- 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N O O NH O O
S N S N N N + H Cl N H
NH N N H Cl H Cl
SEM N
[2149] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-((5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N- dimetilazepan-4-amina (Exemplo 271) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e dicloridrato de 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decano para obter o composto do título (17 mg, 12%) como um sólido branco floculento.
[2150] LCMS m/z 457,0 (M+H)+ (ES+); 455,2 (M-H)- (ES-).
[2151] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 8H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 3H), 1,38 (br d, J = 12,6 Hz, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 279: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- ((metilamino)metil)azetidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N O O O O HN S N
S N H N + Boc N H Cl NH N
N N SEM NH
[2152] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-
1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de terc-butila para se gerar o composto do título (10 mg, 8%) como um sólido branco floculante.
[2153] LCMS m/z 403,2 (M+H)+ (ES+).
[2154] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 6H), 2,73 - 2,62 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H).Não foram observados dois prótons permutáveis. Exemplo 280: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((2-metil- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O O S N
S N H N + N H Cl NH
N N N SEM N
[2155] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X14) para se gerar o composto do título (17 mg, 12%) como um sólido branco floculante.
[2156] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[2157] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,52 (s, 4H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 - 2,58 (m, 7H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,80 (t, J = 5,6 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 281: 5-((5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)sulfonil)-
N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N O O O O
S N N S N + N N H Cl NH HN N H
N N SEM N N
[2158] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 5,6,7,8-tetrahidroimidazol[1,5- a]pirazina para se gerar o composto do título (15 mg, 11%) como um sólido amarelo.
[2159] LCMS m/z 426,3 (M+H)+ (ES+).
[2160] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,23 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 282: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3-(2- metoxipropan-2-il)pirrolidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl N H
NH N N O SEM O
[2161] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-
1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 3-(2-metoxipropan-2-il)pirrolidina (Intermediário X13) para se gerar o composto do título (26 mg, 18%) como um sólido branco.
[2162] LCMS m/z 446,3 (M+H)+ (ES+).
[2163] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). Exemplo 283: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- (metoximetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O H N N O N O O
S N S N + N Cl NH H H
O N N N SEM O
[2164] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 3-(metoximetil)pirrolidina para se gerar o composto do título (11 mg, 12%) como uma goma amarela.
[2165] LCMS m/z 418,3 (M+H)+ (ES+).
[2166] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 9,4, 7,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 10,2, 6,9 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,35 (app sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H). Exemplo 284: (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-
il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol
O O H N N
S N O O N + S N Cl NH N H
N N HO N H SEM HO
[2167] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e (S)-pirrolidin-3-ilmetanol para se gerar o composto do título (14 mg, 15%) como uma goma amarela.
[2168] LCMS m/z 404,2 (M+H)+ (ES+).
[2169] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,02 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,67 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 10,1, 7,1 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,23 (app sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 285: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- (pirrolidin-2-il)azetidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N NH O O O O S N
S N N H N + N H Cl NH HCl
N N HCl
SEM N
[2170] A uma solução agitada de dicloridrato de 2-(azetidin-3- il)piridina (0,066 g, 0,320 mmol) e Et3N (0,090 mL, 0,640 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-
((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) (0,1 g, 0,213 mmol) em DCM (4 mL) e a reação foi agitada em RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e foi adicionado 4 M HCl em dioxano (3 mL). A solução foi agitada em RT durante 16 h, em seguida, concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (35-65% MeOH em água) para se gerar o composto do título (10 mg, 11%) como um sólido branco floculante.
[2171] LCMS m/z 437,3 (M+H)+ (ES+).
[2172] 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,18 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,49 - 8,47 (m, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,93 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 286: 1-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)oxi)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
N N O O N O O
S S N O N + Cl N H
O N N N H SEM N
[2173] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)sulfonil)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 273) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B53) e N,N-dimetil-1-(pirrolidin-3-il)metanamina para gerar o composto do título (30 mg, 22%) como um sólido branco.
[2174] LCMS m/z 432,3 (M+H)+ (ES+); 430,3 (M-H)- (ES-).
[2175] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,98 (s, 1H), 3,47 (dd, J = 10,2, 7,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 10,3, 7,5 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,38 - 2,27
(m, 7H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,52 - 1,37 (m, 1H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 287: 5-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N N O O O O S N
S N H N + HCl N H Cl NH
N N
N SEM Boc
N H
[2176] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7 -hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e cloridato de 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila para se gerar o composto do título (0,02 g, 22%) como um sólido branco floculante.
[2177] LCMS m/z 429,0 (M+H)+ (ES+).
[2178] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,64 (s, 4H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,82 (t, J = 5,7 Hz, 4H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 288: (R)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3- ((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina Cbz
O N N N
O O O S N + S N Cl N H
NH N H N N N H H SEM N
[2179] Etapa A: Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2-fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5, 6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e metil(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-benzila (Intermediário X18) para se gerar ((1-((5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3- il)metil)(metil)carbamato de (R)-benzila como um sólido branco. O produto foi levado para a próxima etapa sem purificação ou análise adicional.
[2180] Etapa B: Paládio sobre carbono a 10% (3 mg, 0,021 mmol) foi colocado sob uma atmosfera de N2 e uma solução de ((1-((5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3- il)metil)(metil)carbamato de (R)-benzila (etapa A) (0,117 g, 0,213 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 a 1 bar de pressão durante 16 h e depois a 5 bar de pressão durante mais 22 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para se gerar o composto do título (6 mg, 5%) como um sólido branco floculante.
[2181] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[2182] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 1H), 3,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,40 - 2,25 (m, 5H), 2,04 - 1,88 (m, 6H), 1,60 - 1,46 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 289: 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il) propan-2-ol
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl NH N H
N N OH SEM OH
[2183] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2-(pirrolidin-3-il)propan-2-ol para se gerar o composto do título (8 mg, 9%) como um sólido amarelo.
[2184] LCMS m/z 432,3 (M+H)+ (ES+).
[2185] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 290: N-(2-(dietilamino)propil)-5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida
N N
O O O O S H2N S N N N + H Cl N HN H
NH N N SEM N
[2186] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário
B4) e N2,N2-dimetilpropano-1,2-diamina para se gerar o composto do título (19 mg, 22%) como um sólido branco floculante.
[2187] LCMS m/z 405,3 (M+H)+ (ES+).
[2188] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 2,98 - 2,76 (m, 7H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,30 (s, 6H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 291: 5-((3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-amina
N N O HN O O
O S N S HCl N H N + N H Cl N
NH N N HCl
SEM N
[2189] A uma solução agitada de dicloridrato de 1-(azetidin-3-il)-N,N- dimetilmetanamina (0,060 g, 0,320 mmol) e Et3N (0,135 mL, 0,96 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (0,1 g, 0,213 mmol) (Intermediário B4) em DCM (4 mL) e a reação foi agitada em RT por 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e, em seguida, TFA/DCM (1:1, 4 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-50% MeOH em água) para gerar o composto do título (14 mg, 16%) como um sólido branco floculante.
[2190] LCMS m/z 417,3 (M+H)+ (ES+).
[2191] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,01 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,79 - 2,73 (m, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,98 (p, J = 7,4
Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 292: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-4-metilpiperidin-4-ol
N N O O O O
S HN S N N + OH N H Cl NH N H
N N SEM OH
[2192] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 4-metilpiperidin-4-ol para se gerar o composto do título (18 mg, 11%) como um sólido amarelo pálido.
[2193] LCMS m/z 418,2 (M+H)+ (ES+); 416,2 (M-H)- (ES-).
[2194] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,53 - 1,44 (m, 4H), 1,10 (s, 3H). Exemplo 293: 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-4-il)propan-2-ol
N N O O O O HN S N
S N H N + OH N H Cl NH
N N SEM OH
[2195] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3-
sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol para se gerar o composto do título (19 mg, 11%) como um sólido amarelo pálido.
[2196] LCMS m/z 446,3 (M+H)+ (ES+); 444,3 (M-H)- (ES-).
[2197] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,74 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,67 - 2,59 (m, 6H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,27 - 1,17 (m, 3H), 1,01 (s, 6H). Exemplo 294: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-7-metil-3,7,11-triazaspiro[5.6]dodecan-12-ona
N N NH O O O O N S N
S N H N + N H Cl NH
N N N O H O SEM N NH
[2198] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-((6-(2- fluoroetil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 239) de cloreto de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 7-metil-3,7,11- triazaspiro[5.6]dodecan-12-ona para se gerar o composto do título (25 mg, 11%) como um sólido branco.
[2199] LCMS m/z 500,4 (M+H)+ (ES+).
[2200] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,68 – 11,67 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,37 – 3,24 (m, 2H), 3,17 – 2,92 (m, 6H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,16 – 2,01 (m, 2H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,88 – 1,68 (m, 2H), 1,56 (br s, 2H). Exemplo 295: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((8-metil-5-
oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O O N O O
S S N N N + H Cl NH O N H
N N N SEM O N
[2201] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 8-metil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário X22) para gerar o composto do título (21 mg, 10%) como um sólido amarelo pálido.
[2202] LCMS m/z 445,3 (M+H)+ (ES+); 443,2 (M-H)- (ES-).
[2203] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,28 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,40 - 2,18 (m, 4H), 1,98 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Três prótons são obscurecidos por solvente. Exemplo 296: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((1-metil-4- oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
H N N O N O O O S N
S N H N + N H Cl NH
N N N O SEM N O
[2204] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário
B4) e 1-metil-4-oxa-1,9-diazaspiro[5.5]undecano (Intermediário X21) para se gerar o composto do título (46 mg, 20%) como um sólido amarelo pálido.
[2205] LCMS m/z 473,3 (M+H)+ (ES+); 471,2 (M-H)- (ES-).
[2206] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,15 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,84 - 3,59 (m, 4H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,68 - 2,57 (m, 6H), 2,24 - 1,51 (m, 8H). Cinco prótons foram obscurecidos por solvente. Exemplo 297: 5-((4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
N N O O O O
S HN S N N + F N H Cl NH N H
N N F SEM F F
[2207] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 4,4-difluoropiperidina para se gerar o composto do título (11 mg, 6%) como um sólido branco.
[2208] LCMS m/z 424,2 (M+H)+ (ES+); 422,2 (M-H)- (ES-).
[2209] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 4H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,13 - 2,01 (m, 4H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Exemplo 298: 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)tiomorfolina 1,1-dióxido
N N O O
HN O O S N + S N N Cl S O H H
NH N N N O SEM S O O
[2210] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5- ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-N-isopentil-1H-1,2,4-triazol-3- sulfonamida (Exemplo 82) de cloreto de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonil (Intermediário B4) e 1,1-dióxido de tiomorfolina para se gerar o composto do título (33 mg, 16%) como um sólido amarelo pálido.
[2211] LCMS m/z 438,2 (M+H)+ (ES+); 436,2 (M-H)- (ES-).
[2212] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,17 (br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,77 - 3,65 (m, 4H), 3,33 - 3,23 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,13 - 1,91 (m, 4H). Exemplo 299: N-(7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-5-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- amina
SEM N O SEM N O F F O S N N O S N O O
S N N N + H2N N H
N N N N O O O N N F O S N N N H H N N O
[2213] Etapa A: LiHMDS (1 M em THF, 0,535 mL, 0,535 mmol) foi adicionado a 6-metil-2-((5-(propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano (Intermediário D1) (132,1 mg, 0,268 mmol) e 7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário C10) (69,1 mg, 0,268 mmol) em THF (2 mL) sob N2. A reação foi agitada em RT durante 16 h, suprimida com NH4Cl saturado aquoso (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). Os orgânicos combinados foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. Os produtos bruto foram purificados por cromatografia sílica-gel (coluna de 12 g, 0-10% MeOH/DCM) para se gerar N-(7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-3- ((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-5-amina (17,6 mg, 9%) como um óleo rosa pálido.
[2214] LCMS m/z 644,5 (M+H)+ (ES+).
[2215] Etapa B: N-(7-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-3-((6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)sulfonil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (17,6 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em TFA (1 mL) e agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi carregado em uma coluna de SCX (~ 0,5 g) em MeOH (10 mL). A coluna foi lavada com MeOH (20 mL) e o produto foi eluído com 0,7 M NH3 em MeOH (20 mL). Os solventes foram evaporados para gerar o composto do título (10 mg, 68%) como um sólido amarelo pálido.
[2216] LCMS m/z 514,2 (M+H)+ (ES+); 512,1 (M-H)- (ES-).
[2217] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,79 -
6,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H). Exemplo 300: 1-((5-((8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM SEM N O N N O N
O S O NH O S N NH2 O S N +
N N Cl Cl
N N Cl
O N N O S N N N H H N
[2218] LiHMDS (1 M em THF) (0,403 mL, 0,403 mmol) foi adicionado gota a gota a N,N-dimetil-1-((5-(propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-amina (Intermediário D2) (100 mg, 0,202 mmol) e 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (49 mg, 0,236 mmol) em THF (4 mL) a 0oC. A reação foi agitada em RT durante 3 h, suprimida com NH4Cl saturado aquoso (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos foram secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL) e agitado em RT durante 16 h. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa ácida (20-40% MeOH em água) para se obter o composto do título (9 mg, 8%) como um sólido branco.
[2219] LCMS m/z 465,3/467,2 (33/35Cl M+H)+ (ES+); 463,2/465,2 (33/35Cl M-H)- (ES-).
[2220] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 2,88 (t,
J = 7,5 Hz, 4H), 2,82-2,70 (m, 6H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,03 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 301: 1-((5-((2-ciclopropil-4-fluoro-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)amino)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM N N O
N O SEM O S NH2
N N N N
O S N + NH O
N F S N O N O O N F F N N O S N O N H N H N O N
[2221] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-((5-((8- cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)- N,N-dimetilpiperidin-4-amina (Exemplo 300) de N,N-dimetil-1-((5- (propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)piperidin-4-amina (Intermediário D2) e 2-ciclopropil-4-fluoro-6-(2- metoxipiridin-4-il)anilina (Intermediário C19) para gerar o composto do título (5 mg, 3%) como um sólido castanho pálido.
[2222] LCMS m/z 516,3 (M+H)+ (ES+); 514,3 (M-H)- (ES-).
[2223] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 7H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,56-1,44 (m,
2H), 0,92-0,86 (m, 2H), 0,76-0,69 (m, 2H). Exemplo 302: 1-((5-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metilpiridin-4- il)fenil)amino)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM N N O
N O SEM O S NH2
N N N
O S N N + S NH
N F O N O N N F O N N F O S N N N H H N N
[2224] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-((5-((8- cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)- N,N-dimetilpiperidin-4-amina (Exemplo 300) de N,N-dimetil-1-((5- (propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)piperidin-4-amina (Intermediário D2) e 4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metilpiridin-4-il)anilina (Intermediário C9) para gerar o composto do título (25 mg, 22%) como um sólido castanho pálido.
[2225] LCMS m/z 502,4 (M+H)+ (ES+); 500,2 (M-H)- (ES-).
[2226] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,0 Hz, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,19 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,31-2,18 (m, 7H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,17 (dd, J = 18,7, 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 303: 1-((5-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)amino)-1H-1,2,4- triazol-3-il)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
SEM N O N N O SEM O S
N N N O S NH2 N + S NH
N O N F O N F O N N F O S N N N H H N
[2227] Preparado de acordo com o procedimento geral de 1-((5-((8- cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)- N,N-dimetilpiperidin-4-amina (Exemplo 300) de N,N-dimetil-1-((5- (propilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)sulfonil)piperidin-4-amina (Intermediário D2) e 4-fluoro-2,6-diisopropilanilina para gerar o composto do título (26 mg, 19%) como um sólido branco.
[2228] LCMS m/z 453,4 (M+H)+ (ES+); 451,3 (M-H)- (ES-).
[2229] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,87 (bs, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,05 (septet, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,41-2,11 (m, 7H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 12H). Exemplo 304: 5-((4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM N N O O N N O O N S N N
S N H H + H N H
N N OH N
[2230] (1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol (Intermediário D4) (0,166 g, 0,303 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e DIPEA (0,074 mL, 0,424 mmol) foi acrescentada. A solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonila (0,026 mL, 0,333 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionado iodeto de potássio (5,00 mg, 0,030 mmol), seguido por dimetilamina (2 M em THF, 1,52 mL, 3,03 mmol) e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Mais dimetilamina (2 M em THF, 1,52 mL, 3,03 mmol) foi acrescentada e a reação foi agitada a 60 °C durante 24 h. Mais dimetilamina (2 M em THF, 3,03 mL, 6,06 mmol) foi acrescentada e a reação foi agitada a 60 °C por mais 60 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa em RP tipo Flash com C18 (coluna de 12 g, 0- 75% MeCN/H2O) para gerar o composto do título (11 mg, 8%) como um sólido branco.
[2231] LCMS m/z 445,3 (M+H)+ (ES+).
[2232] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,70 (td, J = 12,4, 2,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,29 (br s, 8H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,79 - 1,72 (m, 2H), 1,60 (br s, 1H), 1,19 - 1,04 (m, 2H).Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 305: 5-((3-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)-N-
(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM O O N N O O
N N S N + N S N
N H H N H N N H HO N
[2233] (1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-3-il)metanol (Intermediário D3) (0,187 g, 0,341 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e DIPEA (0,083 mL, 0,477 mmol) foi acrescentada. A solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonila (0,029 mL, 0,375 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Mais cloreto de metanossulfonil (15 μL, 0,169 mmol) e DIPEA (41 μL, 0,237 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 h. Foi adicionado iodeto de potássio (6,00 mg, 0,036 mmol), seguido por dimetilamina (2 M em THF, 1,70 mL, 3,41 mmol) e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Mais dimetilamina (2 M em THF) (1,70 mL, 3,41 mmol) foi acrescentada e a reação foi agitada a 60 °C durante 24 h. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi redissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL, 16 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa em RP tipo Flash com C18 (coluna de 12 g, 0-75% MeCN/H2O) para gerar o composto do título (8 mg, 5%) como um sólido branco.
[2234] LCMS m/z 445,3 (M+H)+ (ES+).
[2235] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,73 - 2,61 (m, 5H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 8H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 1H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Exemplo 306: (R)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-5-((3-
(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM N N
O O N N H O O + N S N
S N N N H H H N N HO N
[2236] (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol (Intermediário D5) (100 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e DIPEA (58,8 µL, 0,338 mmol) foi acrescentada. A solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonila (19,6 µL, 0,253 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionado iodeto de potássio (4,00 mg, 0,024 mmol), seguido por pirrolidina (198 µL, 2,41 mmol) e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo dissolvido em HCl (4 M em dioxano, 4 mL, 16 mmol) e agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC prep ácida (20- 50% de MeOH em água) para gerar o composto do título (18 mg, 16%) como um sólido amarelo pálido.
[2237] LCMS m/z 457,4 (M+H)+ (ES+).
[2238] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,05 - 2,99 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74 - 2,55 (m, 8H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 5H), 1,75 (s, 4H), 1,55 - 1,51 (m, 1H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Um próton alifático foi obscurecido por solvente. Exemplo 307: (R)-5-((3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-1- il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM N N O O
O O N N S N + N H S N N NH2 N H
H N H N HO
[2239] (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol (Intermediário D5) (100 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e DIPEA (58,8 µL, 0,338 mmol) foi acrescentada. A solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonila (19,6 µL, 0,253 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionado iodeto de potássio (4,00 mg, 0,024 mmol), seguido por ciclopropilamina (167 µL, 2,41 mmol) e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Mais ciclopropilamina (167 µL, 2,41 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Mais ciclopropilamina (85 μL, 1,21 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 60 °C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo dissolvido em HCl em (4 M em dioxano, 4 mL, 16 mmol) e agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC prep ácida (20- 50% de MeOH em água) para gerar o composto do título (13 mg, 12%) como um sólido amarelo pálido.
[2240] LCMS m/z 443,3 (M+H)+ (ES+).
[2241] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 10,1, 7,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 6H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 0,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,26 (s, 2H). Dois prótons intercambiáveis não observados. Dois prótons alifáticos foram obscurecidos por solvente. Exemplo 308: (R)-5-((3-((etilamino)metil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
SEM N N
O O N N O O S N + NH2 S N N
N H H N N H H HO N
[2242] (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol (Intermediário D5) (100 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e DIPEA (58,8 µL, 0,338 mmol) foi acrescentada. A solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonila (19,6 µL, 0,253 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionado iodeto de potássio (4,00 mg, 0,024 mmol), seguido por etilamina (2 M em THF, 1,21 mL, 2,41 mmol) e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Mais etilamina (2 M em THF, 1,21 mL, 2,41 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Mais etilamina (2 M em THF, 603 μL, 1,21 mmol) foi adicionada e a reação aquecida a 60 °C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo dissolvido HCl em (4 M em dioxano, 4 mL, 16 mmol) e agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC prep ácida (20-50% de MeOH em água) para se obter o composto do título (17 mg, 16%) como um sólido branco.
[2243] LCMS m/z 431,3 (M+H)+ (ES+).
[2244] 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,78 - 2,58 (m, 7H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 2,05 - 1,88 (m, 5H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,14 - 1,01 (m, 3H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 309: (E)-1-(8-((5-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)sulfonil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etan-1-ona oxima e (Z)-1-(8-((5-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etan-1-ona oxima
O OH HO N N O N N N N N N O O O S O S O S
N N N N N N N H H +
N H H N H H N N N
[2245] Uma mistura de 1-(8-((5-((4-(dimetilamino)piperidin-1- il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)etanona (Exemplo 232) (20 mg, 0,042 mmol), cloridrato de hidroxilamina (5 mg, 0,072 mmol) e NaOAc (5 mg, 0,061 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi aquecida a 60 °C durante 16 h. Os materiais voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado e purificado por HPLC prep ácida (10-40% de MeOH em água) para gerar uma mistura de (E)-1-(8-((5-((4- (dimetilamino)piperidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino)-1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)etanona oxima e (Z)-1-(8-((5-((4-(dimetilamino)- piperidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)etanona oxima (2 mg, 9%) como um sólido branco.
[2246] LCMS m/z 488,4 (M+H)+ (ES+).
[2247] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 2,84 - 2,60 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 4H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. Mistura de isômeros. Exemplo 310: 2-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)benzonitrila
O SEM N SEM N N O I N
N N NH NH + N
S HS N CN CN SEM O N N N N N O O NH O O S N S N N NC H H NC O N
[2248] Etapa A: 2-iodobenzonitrila (0,110 g, 0,479 mmol), XantPhos (0,021 g, 0,036 mmol), DIPEA (0,167 mL, 0,958 mmol) e Pd (dba) 2 (33 mg, 0,036 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- tiol (Intermediário B54) (0,25 g, 0,479 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura foi desgaseificada com N2, agitada a 100 °C durante 18 h e concentrada até secura. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para gerar 2-((5-((5-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)tio)benzonitrila (0,31 g, quant. de rendimento) como uma espuma marrom pegajosa.
[2249] LCMS m/z 571,3 (M+H)+ (ES+).
[2250] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,71 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 0,88 - 0,74 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
[2251] Etapa B: m-CPBA (0,42 g, 1,874 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzonitrila (0,31 g, 0,505 mmol) em DCM (10 mL ) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 min e depois aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Mais m-CPBA (200 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 6 h e interrompida com sulfito de sódio aq. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aq. (2 x 100 mL), secos (separador de fase) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em MeCN/MeOH (30 mL, 2:1), foi adicionado B2Pin2 (0,13 g, 0,512 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h. Uma porção adicional de B2Pin2 (0,13 g, 0,512 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50 °C por mais 1 h. Após o resfriamento, etano-1,2-diamina (54 µL, 0,808 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com MTBE (3 x 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram combinadas, seca (Na2SO4) e concentradas in vacuopara gerar 2-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)benzonitrila (0,14 g, 25%) como um resíduo amarelo.
[2252] LCMS m/z 603,3 (M+H)+ (ES+).
[2253] 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 8,07 - 7,95 (m, 5H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,67 - 6,64 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 0,82 - 0,73 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).
[2254] Etapa C: 2-((5-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)benzonitrila (0,14 g, 0,128 mmol) foi dissolvida em TFA e agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em etilenodiamina (2 mL). A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, concentrada a ~1 mL e purificada por cromatografia em RP tipo Flash com C18 (coluna de 40 g, 5-75%
de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) seguida por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) para gerar o composto do título (42 mg, 66%) como um sólido branco.
[2255] LCMS m/z 473,2 (M+H)+ (ES+); 471,1 (M-H)- (ES-).
[2256] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 311: 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)benzamida
SEM SEM N N N N
NH NH N + H2N N
HS S
O I O NH2
SEM H N N N N O NH O NH N S N S
O O NH2 O NH2
O
[2257] Etapa A: Uma solução de 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (Intermediário B9) (200 mg, 0,497 mmol) em dioxano (2,4 mL) foi adicionada a 2-iodobenzamida (123 mg, 0,497 mmol), Pd(dba)2 (34,1 mg, 0,037 mmol), XantPhos (21,56 mg, 0,037 mmol) e DIPEA (0,174 mL, 0,993 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite e concentrada in vacuo. O produto bruto foi triturado usando EtOAc (10 mL) e agitado durante 30 min. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para gerar 2-((5-((1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-1,2,4-triazol- 3-il)tio)benzamida (291 mg, 90%) como um sólido cinza.
[2258] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,93 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), -0,00 (s, 9H).
[2259] Etapa B: 2-((5-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)amino)- 1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (291 mg, 0,558 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL) e resfriada a 0 °C. m-CPBA (241 mg, 1,394 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 min a 0°C, em seguida, durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi interrompida com sulfito de sódio aq. e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aq. (2 x 50 mL), secos (separador de fase) e concentrados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 4 g, 0-10% de MeOH/DCM) para gerar 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)benzamida (50 mg, 11%) como um sólido laranja pálido.
[2260] LCMS m/z 554,3 (M+H)+ (ES+).
[2261] Etapa C: HCl (4 M em dioxano, 3 mL, 12,00 mmol) foi adicionado a 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)benzamida (50 mg, 0,090 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto foi purificado por HPLC prep ácida (35-65% de MeCN em água) para obter o composto do título (1,8 mg, 5%) como um sólido branco pálido.
[2262] LCMS m/z 424,2 (M+H)+ (ES+); 422,1 (M-H)- (ES-).
[2263] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,05, (br s, 2H), 8,78 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,91 (p, J = 7,3 Hz, 4H). 4H encoberto por pico de DMSO.
[2264] Os compostos dos exemplos 312-372 foram sintetizados por métodos análogos aos aqui descritos. Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 312 H NMR (DMSO-d6) δ m/z N N 12,95 (br s, 1H), 8,60 400,2
O O S (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 (M+H)+
N N
H H Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), (ES+); N O 6,72 (dd, J = 5,2, 1,4 398,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), (M-H)- N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metil- 3,84 (s, 3H), 3,17 (s, (ES-) 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- 3H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, (metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, amina 2H), 2,06-1,95 (m, 5H). 1 313 H NMR (metanol-d4) δ m/z N N 7,01 (s, 1H), 3,91 - 3,80 444,3
O O S N (m, 2H), 3,70 (d, J = 8,8 (M+H)+
N
N H H Hz, 1H), 3,44 (d, J = (ES+); 8,8 Hz, 1H), 3,27 - 3,21 442,2
O (m, 2H), 3,15 (d, J = (M-H)- 5-(2-oxa-7-azaspiro[4.5]decan-7- 11,9 Hz, 1H), 3,10 (d, J (ES-) ilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- = 11,9 Hz, 1H), 2,89 (t, indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- J = 7,4 Hz, 4H), 2,73 (t, amina J = 7,3 Hz, 4H), 2,07 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,78 - 1,52 (m, 5H). Dois prótons intercambiáveis não foi observados.
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 314 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,05 (br s, 1H), 8,95 430,4 O S N (s, 1H), 6,97 (s, 1H), (M+H)+
N
N H H 3,75 - 3,63 (m, 2H), (ES+) 3,46 - 3,35 (m, 4H), O 3,28 (s, 2H), 2,83 (t, J = 5-(2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7- 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J = ilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,3 Hz, 4H), 1,98 (p, J indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- = 7,4 Hz, 4H), 1,86 - amina 1,76 (m, 2H), 1,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H). 1 315 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,05 (br s, 1H), 8,83 446,2
O S N N (s, 1H), 6,94 (s, 1H), (M+H)+
N H H 4,34 (s, 1H), 3,86 (d, J (ES+); = 11,9 Hz, 1H), 3,63 (d, 444,2
HO J = 11,8 Hz, 1H), 2,81 (M-H)- 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,63 (ES-) indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- (t, J = 8,0 Hz, 4H), 2,36 3-il)sulfonil)piperidin-3-il)propan-2-ol (t, J = 11,7 Hz, 1H), 1,96 (p, J = 7,1 Hz, 4H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). 2H obscurecido por solvente.
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 316 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, J 595,4 O S N N = 5,2 Hz, 1H), 7,16 (s, (M+H)+
N H H N 1H), 6,71 (dd, J = 5,2, (ES+); N O 1,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 593,3 N 1H), 5,11-5,04 (m, 1H), (M-H)- N,N-dimetil-1-((5-((6-metil-5-(2-((1- 3,71-3,63 (m, 2H), (ES-) metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- 3,11-3,01 (m, 2H), 2,93 dihidro-1H-inden-4-il)amino)-4H- (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4- 2,86-2,76 (m, 2H), amina 2,74-2,54 (m, 8H), 2,44 (s, 6H), 2,15-1,94 (m, 7H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 317 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,71 (s, 1H), 8,10 (d, J 483,4
O S N N = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (s, (M+H)+
H H
N 1H), 6,69 (dd, J = 5,2, (ES+); 1,4 Hz, 1H), 6,53-6,51 481,2
N O (m, 1H), 5,04-4,97 (m, (M-H)- N-(6-metil-5-(2-((1-metilpiperidin-4- 1H), 3,17 (s, 3H), 2,92 (ES-) il)oxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- (t, J = 7,4 Hz, 2H), inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- 2,86-2,78 (m, 2H), 2,64 triazol-3-amina (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 7H), 1,76-1,67 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável.
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 318 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,65 (s, 1H), 7,99 (d, J 545,3
O
S N N = 5,2 Hz, 1H), 7,89- (M+H)+
H H 7,84 (m, 2H), , 7,79 – (ES+); 7,73 (m, 1H) 7,69-7,63 543,2
N O (m, 2H), 7,13 (s, 1H), (M-H)- 6,61 (dd, J = 5,2, 1,4 (ES-)
N Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), N-(6-metil-5-(2-((1-metilpiperidin-4- 5,03-4,96 (m, 1H), il)oxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- 2,95-2,84 (m, 4H), 2,43 inden-4-il)-5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- (s, 3H), 2,13-1,87 (m, triazol-3-amina 7H), 1,80-1,64 (m, 2H). 2 x CH2 encoberto por pico de DMSO. Não foi observado um próton intercambiável. 1 319 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 12,94 (br s, 1H), 8,53 462,3
O N N O S N (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 (M+H)+
N H H Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, (ES+); O 2H), 7,79 – 7,73 (m, 460,2
N 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), (M-H)- N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-metil- 7,12 (s, 1H), 6,61 (dd, J (ES-) 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,49 (fenilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- (s, 1H), 3,80 (s, 3H), amina 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 320 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 13,12 (br s, 1H), 8,98 456,2
O N N O S N (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,5 (M+H)+
N H H Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), (ES+);
N N 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 454,1 1H), 5,28 (s, 2H), 3,02 (M-H)-
O N (s, 3H), 2,86 (s, 3H), (ES-) 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 1,96 (p, J = 7,4 Hz, 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)-N,N- 4H). dimetilacetamida 1 321 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,15 (br s, 1H), 9,02 581,4
O S N N (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 (M+H)+
N H H
N Hz, 1H), 7,27 (d, J = (ES+); 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J 579,4
N N O = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, (M-H)- N,N-dimetil-1-((5-((5-(2-((1- J = 5,3, 1,2 Hz, 1H), (ES-) metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- 6,76 (s, 1H), 5,23-5,13 dihidro-1H-inden-4-il)amino)-4H- (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)piperidin-4- 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, amina 2H), 2,87-2,67 (m, 10H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,32-1,71 (m, 8H), 1,69-1,58 (m, 2H). 6H encoberto por pico de água. 1 322 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 3
O N N CN 13,58 (br s, 1H), 9,38 44,1
O S N N (s, 1H), 3,25 (s, 3H), (M+H)+
H H
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 8-((5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol- 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 4H), (ES+); 3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 342,1 indacene-4-carbonitrila 1,98 (p, J = 7,4 Hz, (M-H)- 4H). (ES-) 1 323 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
O N N CN O 13,65 (br s, 1H), 9,32 406,23
S N N (s, 1H), 7,96-7,91 (m, (M+H)+
H H 2H), 7,80 – 7,75 (m, (ES+); 8-((5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol- 1H),, 7,70-7,64 (m, 2H), 404,2 3-il)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 4H), (M-H)- indacene-4-carbonitrila 1,98 (p, J = 7,4 Hz, (ES-) 4H). 2 x CH2 encoberto por pico de DMSO. 1 324 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,09 (br s, 1H), 8,98 506,3
O
S N N (s, 1H), 8,01 (dd, J = (M+H)+
H H 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,81 - (ES+); 7,76 (m, 2H), 7,76 - 504,2
N O HO 7,69 (m, 2H), 7,25 (d, J (M-H)- 2-(4-((5-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, (ES-) dihidro-1H-inden-4-il)amino)-4H- J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 1,2,4-triazol-3-il)sulfonil)fenil)propan- (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 2-ol 1H), 6,68 - 6,66 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H).
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 325 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O O O O N N 8,82 (br s, 1H), 8,23 (d, 460,2
S S H 2N N N J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (M+H)+
H H (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, (ES+); 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 458,1 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 6,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,89 (M-H)- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- (m, 1H), 7,22 (br s, 2H), (ES-) 3-il)sulfonil)benzenesulfonamida 6,91 (s, 1H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 326 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O O N N 9,11 (s, 1H), 8,34 (t, J = 460,2
S O N N 1,9 Hz, 1H), 8,19 - 8,10 (M+H)+
H H O S (m, 2H), 7,93 - 7,85 (m, (ES+); NH2 1H), 6,93 (s, 1H), 2,80 458,1 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,92 (M-H)- indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- (p, J = 7,4 Hz, 4H). 4H (ES-) 3-il)sulfonil)benzenesulfonamida encoberto por pico de DMSO, 3 exchangeable protons not observed. 1 327 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O O N N 8,99 (s, 1H), 8,21 (s, 424,2
S N N 1H), 8,11 - 8,06 (m, (M+H)+
H H 2H), 8,01 - 7,97 (m, (ES+); O 2H), 7,66 (s, 1H), 6,93 422,1 NH2 (s, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 (M-H)- 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- Hz, 4H), 1,91 (p, J = (ES-)
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 7,5 Hz, 4H). Um 3-il)sulfonil)benzamida intercambiável não observado e 2 x CH2 prótons encoberto por pico de DMSO. 1 328 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,97 (s, 1H), 7,87 (d, J 443,2
O S N N = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (s, (M+H)+
H H N 1H), 6,81 (d, J = 2,4 (ES+);
N Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 441,2 4,12 (s, 2H), 2,81 (t, J = (M-H)-
HO 7,4 Hz, 4H), 2,60 - 2,53 (ES-) 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (m, 4H), 1,94 (p, J = 7,4 indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H), 1,03 (s, 6H). 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)-2- Não foi observado um metilpropan-2-ol próton intercambiável. 1 329 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 13,10 (br s, 1H), 8,95 505,3
O N N
N (br s, 1H), 8,00 (d, J = (M+H)+
O S N H H 5,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (ES+); O (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 503,2
N
N 1H), 7,67 - 7,63 (m, (M-H)- 5-((3-((dimetilamino)metil)- 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, (ES-) fenil)sulfonil)-N-(5-(2-metoxipiridin-4- 1H), 7,25 (d, J = 7,7 il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H- Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,2,4-triazol-3-amina 7,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 - 2,41 (m, presumido
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 2H, obscurecido por solvente)), 2,14 (s, 6H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 2H). 1 330 H NMR (DMSO-d6) δ m/z N N 13,02 (s, 1H), 8,89 (s, 432,4
O 1H), 6,95 (s, 1H), 4,35 (M+H)+
O S N N
N H H (br s, 1H), 3,46 - 3,41 (ES+); (m, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 430,3 OH 1H), 3,28 - 3,22 (m, (M-H)- (R)-2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- 1H), 3,10 (t, J = 9,9 Hz, (ES-) s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4- 1H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3- 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, il)propan-2-ol 4H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). 1 331 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 13,23 (s, 1H), 9,03 (s, 443,2
O N N N 1H), 6,98 (s, 1H), 3,97 - (M+H)+
O S N H N H 3,91 (m, 4H), 3,35 (s, (ES+); 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 441,3 N 4H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, (M-H)- O 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (ES-) 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (s, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H). 3-il)sulfonil)-6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octan-7-ona
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 332 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,23 (s, 1H), 9,03 (s, 428,9 O S N N 1H), 7,62 (s, 1H), 6,98 (M+H)+
N H H (s, 1H), 3,97 - 3,87 (m, (ES+); 4H), 3,26 (s, 2H), 2,84 427,3 NH (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (M-H)-
O (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,26 (ES-) 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (s, 2H), 1,99 (p, J = 7,4 indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H). 3-il)sulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octan-7-ona 1 333 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
N N 13,02 (br s, 1H), 8,93 416,3
O (s, 1H), 6,97 (s, 1H), (M+H)+
O S N N
H N H 4,36 (d, J = 6,1 Hz, (ES+) 2H), 4,32 (d, J = 6,1
O Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 5-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6- 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), ilsulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 4H), indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- 2,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), amina 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). 1 x CH2 encoberto por pico de água. 1 334 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,99 (s, 1H), 7,95 (d, J 415,2
O S N N = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (s, (M+H)+
NH H 1H), 6,79 (d, J = 2,4 (ES+)
N Hz, 1H), 5,00 (br s,
OH 1H), 4,25 (t, J = 5,4 Hz, 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz,
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)etanol 4H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 335 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 9,02 (s, 1H), 8,42 (s, 415,2
O S N N 1H), 7,88 (s, 1H), 6,94 (M+H)+
H H (s, 1H), 4,97 (br s, 1H), (ES+)
N N 4,21 (t, J = 5,5 Hz, 2H), HO 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 4H), indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)etanol 1,94 (p, J = 7,5 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 336 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 9,02 (s, 1H), 8,29 (s, 443,3
O S N N 1H), 7,86 (s, 1H), 6,93 (M+H)+
H H (s, 1H), 4,79 (br s, 1H), (ES+)
N N 4,09 (s, 2H), 2,80 (t, J = HO 7,4 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 1-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,3 Hz, 4H), 1,94 (p, J indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- = 7,5 Hz, 4H), 1,06 (s, 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)-2- 6H). Não foi observado metilpropan-2-ol um próton intercambiável.
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 337 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,95 (s, 1H), 8,04 (d, J 413,2
O
S N N = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (s, (M+H)+
H H N 1H), 6,79 (d, J = 2,4 (ES+)
N Hz, 1H), 4,61 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,80 (t, J = N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 7,4 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 4-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-3- 7,3 Hz, 4H), 1,93 (p, J il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina = 7,4 Hz, 4H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 338 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,96 (s, 1H), 8,53 (s, 413,3
O S N N 1H), 7,88 (s, 1H), 6,93 (M+H)+
H H (s, 1H), 4,59 (sept, J = (ES+)
N N 6,6 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,56 (t, J = N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 7,3 Hz, 4H), 1,94 (p, J 4-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-4- = 7,4 Hz, 4H), 1,42 (d, il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina J = 6,7 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 339 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,05 (br s, 1H), 8,93 452,4 O S N N (br s, 1H), 8,05 (d, J = (M+H)+
H H N 5,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J (ES+); N O = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, 450,2
N J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (M-H)- N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- (d, J = 7,7 Hz, 1H), (ES-) dihidro-1H-inden-4-il)-5-((1-metil-1H- 6,86 (dd, J = 5,3, 1,5
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS pirazol-3-il)sulfonil)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3-amina 2,4 Hz, 1H), 6,69 - 6,67 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 2H). 1 340 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,15 (br s, 1H), 9,05 448,3
O S N N (s, 1H), 8,10 (dd, J = (M+H)+
H H 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42- (ES+); 7,37 (m, 2H), 7,27 (d, J 446,2
N O = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, (M-H)- 5-(metilsulfonil)-N-(5-(2-fenoxipiridin- J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 – (ES-) 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4H- 7,17 (m, 1H), 7,11-7,05 1,2,4-triazol-3-amina (m, 3H), 6,93-6,90 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H). 1 341 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,99 (s, 1H), 8,41 (t, J = 424,1
O S N N 1,6 Hz, 1H), 8,30 (s, (M+H)+
H H 1H), 8,24 (d, J = 7,8 (ES+);
O Hz, 1H), 8,07 (d, J = 422,1 NH2 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = (M-H)- 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s, (ES-) indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 1H), 6,93 (s, 1H), 2,79 3-il)sulfonil)benzamida (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,91 (p, J = 7,4 Hz, 4H). 4H encoberto por pico de
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS DMSO, Não foi observado um próton intercambiável. 1 342 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 9,10 (s, 1H), 8,06 (d, J 456,3
O S N N = 5,3 Hz, 1H), 7,25 (d, (M+H)+
H H
O J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (ES+); (d, J = 7,6 Hz, 1H), 454,2
N O 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 (M-H)- 5-(metilsulfonil)-N-(5-(2-((tetrahidro- Hz, 1H), 6,71 (app s, (ES-) 2H-piran-4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3- 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), dihidro-1H-inden-4-il)-4H-1,2,4- 3,89-3,79 (m, 2H), triazol-3-amina 3,50-3,43 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06-1,93 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 343 O H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,09 (br s, 1H), 9,05 504,3 O S (br s, 1H), 8,07 (d, J = (M+H)+
N N
N H H 5,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J (ES+);
OH = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, 502,2 N OCD3 J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), (M-H)- (S)-2-(1-((5-((5-(2-(metoxi-d3)piridin- 6,79 (d, J = 8,2 Hz, (ES-) 4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4- 1H), 6,72 - 6,67 (m, il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3- 1H), 4,58 (t, J = 8,7 Hz, il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol 2H), 4,35 (s, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,07 -
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1,98 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,01 (d, J = 2,9 Hz, 6H). Dois prótons obscurecidos por solvente. 1 344 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,00 (br s, 1H), 8,91 502,4
O S N N (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,3 (M+H)+
N H H Hz, 1H), 7,26 (d, J = (ES+); OH 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J 500,2 N OCD3 = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, (M-H)- (S)-2-(1-((5-((5-(2-(metoxi-d3)piridin- J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), (ES-) 4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4- 6,73 (br s, 1H), 4,35 (br il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3- s, 1H), 3,15 - 3,04 (m, il)sulfonil)pirrolidin-3-il)propan-2-ol 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12 - 1,94 (m, 3H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,00 (d, J = 2,3 Hz, 6H). Dois prótons obscurecidos por solvente. 1 345 N N H NMR (DMSO-d6) δ m/z
O O S N NH 13,02 (s, 1H), 8,89 (s, 430,3
N H 1H), 6,95 (s, 1H), 5,23 (M+H)+ (s, 1H), 3,49 - 3,40 (m, (ES+); OH 2H), 3,30 - 3,23 (m, 428,2 (S)-1-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro- 1H), 3,10 (app t, J = 9,7 (M-H)- s-indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4- Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 (ES-)
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS triazol-3-il)sulfonil)pirrolidin-3- Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,2 il)ciclopropanol Hz, 4H), 2,03 - 1,92 (m, 5H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 0,56 - 0,48 (m, 2H), 0,35 - 0,29 (m, 2H). 1 346 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
N N 13,25 (br s, 1H), 8,97 430,1
O O S N (s, 1H), 6,97 (s, 1H), (M+H)+
N H N H 4,46 (d, J = 3,6 Hz, (ES+); 1H), 4,05 - 4,01 (m, 428,2 1H), 3,86 (app d, J = (M-H)- OH 8,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (ES-) 2-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- (m, 3H), 2,83 (t, J = 7,4 indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,3 3-il)sulfonil)-2-azaspiro[3.4]octan-6- Hz, 4H), 1,98 (p, J = ol 7,4 Hz, 4H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 1H).
1 347 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
N N 13,09 (s, 1H), 8,90 (s, 446,4
O O S N 1H), 6,95 (s, 1H), 3,48 - (M+H)+
N H N H 3,39 (m, 1H), 3,28 - (ES+); 3,21 (m, 1H), 3,08 (app 444,3 d, J = 10,0 Hz, 1H), (M-H)-
O 3,05 (s, 3H), 2,82 (t, J = (ES-) (S)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 7,4 Hz, 4H), 2,63 (t, J =
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS indacen-4-il)-5-((3-(2-metoxipropan- 7,4 Hz, 4H), 2,30 - 2,15 2-il)pirrolidin-1-il)sulfonil)-4H-1,2,4- (m, 1H), 1,97 (p, J = 7,4 triazol-3-amina Hz, 4H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,00 (d, J = 12,2 Hz, 6H). Um próton obscurecido por solvente. 1 348 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,92 (s, 1H), 8,36 (s, 456,2
O S N N 1H), 7,87 (s, 1H), 6,95 (M+H)+
H H (s, 1H), 5,22 (s, 2H), (ES+);
O N N 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 454,2 N 3H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, (M-H)- 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 4H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, (ES-) indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 4H), 1,96 (p, J = 7,4 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)-N,N- Hz, 4H). Não foi dimetilacetamida observado um próton intercambiável. 1 349 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 13,15 (s, 1H), 8,97 (s, 442,4
O N N O S N 1H), 8,05 (d, J = 2,4 (M+H)+
N
H H Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), (ES+);
N N 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 440,3 1H), 4,48 (t, J = 6,2 Hz, (M-H)- N 2H), 3,15 (br s, 2H), (ES-) 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 5-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H- 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 4H), pirazol-3-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- 2,48 (s, 6H), 1,95 (p, J hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- = 7,4 Hz, 4H). triazol-3-amina
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 350 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 9,01 (s, 1H), 8,49 (s, 442,4
O S N N 1H), 7,87 (s, 1H), 6,95 (M+H)+
H H (s, 1H), 4,26 (t, J = 6,3 (ES+);
N N Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 440,3 N Hz, 4H), 2,66 (t, J = 6,3 (M-H)- 5-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H- Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 (ES-) pirazol-4-il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7- Hz, 4H), 2,15 (s, 6H), hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4- 1,95 (p, J = 7,4 Hz, triazol-3-amina 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 351 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
N N 13,47 (br s, 1H), 8,82 410,2
O O S N (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), (M+H)+
N H NC H 6,91 (s, 1H), 4,10 (s, (ES+);
N N 3H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 408,2 4H), 2,59 - 2,52 (m, (M-H)- 3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 4H), 1,93 (p, J = 7,4 (ES-) indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H). 3-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol-4- carbonitrila 1 352 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,99 (s, 1H), 7,91 (d, J 429,2
O S N N = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (s, (M+H)+
H H N 1H), 6,78 (d, J = 2,4 (ES+)
N Hz, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 4,04 (m,
OH 1H), 4,03 - 3,89 (m, 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 4H), 2,59 - 2,52 (m, 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS ol 4H), 1,94 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Dois prótons intercambiáveis não observados. 1 353 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,19 (s, 1H), 7,71 (s, 429,3
O S N N 1H), 7,57 (br s, 1H), (M+H)+
H H 6,71 (s, 1H), 4,10 - 4,02 (ES+)
N N (m, 2H), 4,00 - 3,94 (m, 1H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz,
OH 4H), 2,63 - 2,56 (m, 1-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 4H), 1,87 (p, J = 7,4 indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H), 1,03 (d, J = 3-il)sulfonil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- 6,1 Hz, 3H). Dois ol prótons intercambiáveis não observados. 1 354 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,92 (s, 1H), 8,05 (d, J 411,2
O S N N = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (s, (M+H)+
H H N 1H), 6,78 (d, J = 2,4 (ES+)
N Hz, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 5-((1-ciclopropil-1H-pirazol-3- 4H), 2,55 (t, J = 7,3 Hz, il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro- 4H), 1,94 (p, J = 7,4 s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- Hz, 4H), 1,12 - 0,99 (m, amina 4H). Não foi observado um próton intercambiável.
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 355 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
N N 13,18 (br s, 1H), 9,00 410,2
O (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), (M+H)+
O S N N
H H 6,95 (s, 1H), 4,09 (s, (ES+);
NC N N 3H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 432,2 4H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, (M+Na)+ 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 4H), 1,95 (p, J = 7,4 (ES+); indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- Hz, 4H). 408,2 3-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol-5- (M-H)- carbonitrila (ES-) 1 356 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 9,10 (s, 1H), 8,02 (d, J 497,4
O S N N = 5,3 Hz, 1H), 7,26 (d, (M+H)+ H H N J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (ES+); (d, J = 7,7 Hz, 1H), 495,3
N O N-(5-(2-((4- 6,88 (dd, J = 5,3, 1,5 (M-H)- (dimetilamino)ciclohexil)oxi)piridin-4- Hz, 1H), 6,67 (app br s, (ES-) il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-5- 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), (metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- 3,15 (s, 3H), 2,96 (t, J = amina 7,4 Hz, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,03 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,57-1,36 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável.
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1 357 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 9,17 (s, 1H), 8,31 (app 455,3
O S N N s, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 (M+H)+
H H NH Hz, 1H), 7,23 (d, J = (ES+);
N O 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J 453,3 5-(metilsulfonil)-N-(5-(2-(piperidin-4- = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, (M-H)- iloxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), (ES-) inden-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina 6,74 (br s, 1H), 5,16- 5,08 (m, 1H), 3,19-3,03 (m, 5H), 2,99-2,88 (m, 4H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09-1,97 (m, 4H), 1,78-1,66 (m, 2H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 358 H NMR (DMSO-d6) δ m/z
O O N N 9,05 (s, 1H), 8,08 (d, J 483,4
S N N = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, (M+H)+
H H J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (ES+); (d, J = 7,6 Hz, 1H), 481,2
N O 6,96 - 6,92 (m, 1H), (M-H)- 6,73 (br s, 1H), 4,29 - (ES-)
N 4,13 (m, 2H), 3,15 (s, N-(5-(2-((1-metilpirrolidin-3- 3H), 3,10 (t, J = 9,5 Hz, il)metoxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- 1H), 3,05 - 2,99 (m, inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- 1H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, triazol-3-amina 3H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 3H), 1,73 - 1,62 (m, 1H). Não foi
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS observado um próton intercambiável. 1 359 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O O N N 9,07 (s, 1H), 8,08 (d, J 483,4
S N N = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, (M+H)+
H H J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (ES+); (d, J = 7,7 Hz, 1H), 481,2
N O 6,91 (dd, J = 5,3, 1,5 (M-H)- Hz, 1H), 6,73 (br s, (ES-) N 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, N-(5-(2-((1-metilpiperidin-3- 1H), 3,14 (s, 3H), 3,02 il)metoxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- (d, J = 10,5 Hz, 1H), inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), triazol-3-amina 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,49 (m, 1H), 1,19 - 1,02 (m, 1H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 360 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 8,92 (s, 1H), 6,96 (s, 444,3
N N O O 1H), 3,72 (t, J = 7,1 Hz, (M+H)+
S N N
H N H 2H), 3,39 (s, 2H), 3,26 - (ES+) 3,20 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,83 (t, J O = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 5-((2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- = 7,3 Hz, 4H), 1,97 (p, il)sulfonil)-N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro- J = 7,4 Hz, 4H), 1,64 (t, s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- J = 7,1 Hz, 2H), 1,56 (t, amina J = 5,7 Hz, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 361 N H NMR (DMSO-d6) δ m/z
O N N 13,09 (s, 1H), 9,02 (s, 386,1
O NH O N
S H 1H), 8,11 (dd, J = 5,3, (M+H)+ 0,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J (ES+); = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, 384,0 N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (M-H)- dihidro-1H-inden-4-il)-5- (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, (ES-) (metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- 1H), 6,73 (br s, 1H), amina 3,83 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,5 Hz, 2H). 1 362 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, J 497,3 O S N = 5,2 Hz, 1H), 7,17 (s, (M+H)+
N
H H 1H), 6,74 (dd, J = 5,2, (ES+) O 1,4 Hz, 1H), 6,55 (s,
N 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,13 - 4,06 (m,
N 1H), 3,18 (s, 3H), 2,93 N-(6-metil-5-(2-((1-metilpiperidin-3- (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 il)metoxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- - 2,58 (m, 5H), 2,23 - inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- 2,14 (m, 1H), 2,06 - triazol-3-amina 1,97 (m, 5H), 1,86 -
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,28 - 1,13 (m, 2H). 1 x CH3 encoberto por pico de DMSO, Não foi observado um próton intercambiável. 1 363 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O O N N 12,96 (s, 1H), 8,67 (s, 458,2
S N N 1H), 8,10 (dd, J = 5,2, (M+H)+
H H 0,7 Hz, 1H), 7,15 (s, (ES+) 1H), 6,68 (dd, J = 5,2,
N O 1,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,37 - 5,21 (m,
O 1H), 3,56 - 3,48 (m, N-(5-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)- 1H), 3,48 - 3,40 (m, piridin-4-il)-6-metil-2,3-dihidro-1H- 1H), 3,27 (s, 3H), 3,17 inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,4 triazol-3-amina Hz, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,07 – 1,92 (m, 5H), 1,23 (t, J = 5,7 Hz, 3H). 1 364 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O O N N 12,96 (s, 1H), 8,67 (s, 470,3
S N N 1H), 8,10 (d, J = 5,2 (M+H)+
H H Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), (ES+)
O 6,69 (dd, J = 5,2, 1,4
N Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,22 - 5,09
O (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, N-(6-metil-5-(2-((tetrahidro-2H-piran- 2H), 3,52 - 3,43 (m,
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS 4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- 2H), 3,17 (s, 3H), 2,92 inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 triazol-3-amina (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,92 (m, 7H), 1,71 - 1,52 (m, 2H). 1 365 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,69 (s, 1H), 8,09 (d, J 511,3
O S N N = 5,2 Hz, 1H), 7,14 (s, (M+H)+ H H N 1H), 6,68 (dd, J = 5,2, (ES+)
N O 1,4 Hz, 1H), 6,48 (s, N-(5-(2-(((1r,4r)-4- 1H), 4,92 - 4,83 (m, (dimetilamino)ciclohexil)oxi)piridin-4- 1H), 3,16 (s, 3H), 2,91 il)-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)- (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3- – 2,68 (m, 1H), 2,66 – amina 2,58 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 2,06 – 1,81 (m, 7H), 1,53 – 1,32 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 366 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,84 (br s, 1H), 8,16 - 460,2
O
S N N 8,09 (m, 2H), 8,09 - (M+H)+
H H 8,03 (m, 2H), 7,64 (br (ES+); O S s, 2H), 6,92 (s, 1H), 458,1 O NH2 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), (M-H)- 4-((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s- 1,92 (p, J = 7,4 Hz, (ES-) indacen-4-il)amino)-4H-1,2,4-triazol- 4H). 2 x CH2 encoberto 3-il)sulfonil)benzenesulfonamida por pico de DMSO, Não foi observado um
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS próton intercambiável. 1 367 O H NMR (400 MHz, m/z F3CO O
S CDCl3) δ 8,02 (d, 1H), 465,1
NH N 7,92 (s, 1H), 7,62 (t, (M+H)+
N N H 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (ES+) N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4-il)-5-((3-(trifluorometoxi)fenil)- 2,88 (t, 4H), 2,67 (t, sulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina 4H), 2,04-1,97 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 368 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,65 (s, 1H), 8,10 (d, J 469,3
O S N N = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (s, (M+H)+
H H NH 1H), 6,72 (dd, J = 5,2, (ES+)
N O 1,4 Hz, 1H), 6,59 – N-(6-metil-5-(2-(piperidin-4- 6,52 (m, 1H), 5,18 – iloxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- 5,11 (m, 1H), 3,21 – inden-4-il)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- 3,12 (m, 5H), 3,01 – triazol-3-amina 2,90 (m, 4H), 2,68 – 2,61 (m, 2H), 2,13 – 1,95 (m, 7H), 1,80 – 1,67 (m, 2H). Dois prótons intercambiáveis não observados.
1 369 F H NMR (DMSO-d6) δ m/z N 9,02 (s, 1H), 8,07 (d, J 489,0
N N = 5,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, (M+H)+
NH
O N O J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), (ES+)
S H
O N 7,13 (dd, J = 8,8, 3,0 N-(4-fluoro-2-isopropil-6-(2-((1- Hz, 1H), 6,89 (dd, J =
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-4- 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,73 il)fenil)-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4- (s, 1H), 4,96 - 4,88 (m, triazol-3-amina 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. 1 370 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 8,54 (s, 1H), 7,99 (d, J 532,37
O S N N = 5,2 Hz, 1H), 7,94 – (M+H)+
H H O 7,79 (m, 2H), 7,79 – (ES+)
N 7,71 (m, 1H), 7,65 (t, J
O N-(6-metil-5-(2-((tetrahidro-2H-piran- = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (s, 4-il)oxi)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- 1H), 6,60 (dd, J = 5,2, inden-4-il)-5-(fenilsulfonil)-4H-1,2,4- 1,4 Hz, 1H), 6,51 – triazol-3-amina 6,43 (m, 1H), 5,14 – 5,06 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 11,5, 4,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H, obscurecido por DMSO), 2,00 (s, 3H), 1,98 – 1,89 (m, 4H), 1,64 – 1,51 (m, 2H). Não foi observado um
Exemplo Estrutura especto 1H NMR LCMS próton intercambiável. 1 371 H NMR (DMSO-d6) δ m/z 12,90 (s, 1H), 8,84 (s, 334,1
N N O O 1H), 7,94 - 7,45 (m, (M+H)+
S N N H 1H), 6,95 (s, 1H), 2,82 (ES+)
NH H 5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 4-il)amino)-N-metil-4H-1,2,4-triazol- (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,57 3-sulfonamida (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 4H). 1 372 H NMR (DMSO-d6) δ m/z O N N 13,11 (s, 1H), 8,97 (s, 448,1
O S N N 1H), 8,00 (d, J = 5,3 (M+H)+
H H Hz, 1H), 7,86 (d, J = (ES+) 7,3 Hz, 2H), 7,77 (t, J =
O N 7,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = N-(5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3- 7,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J dihidro-1H-inden-4-il)-5- = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, (fenilsulfonil)-1H-1,2,4-triazol-3- J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 amina (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Exemplo 373: 5-(((2-(dietilamino)etil)sulfonil)metil)-N-(1,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina
O O O O
S N N S N N Et2N Et2N
N N N N H H H SEM
[2265] A uma solução de 5-(((2-(dietilamino)etil)sulfonil)metil)-N- (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-amina (Intermediário B57) (0,08 g, 146,03 μmol, 1 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Em seguida a mistura de reação foi agitada a 25 ° C por 0,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18, 150 mm*25 mm*10µm; fase móvel: [A: água (0,1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 15%- 45%, 10 minutos) para obter o composto do título (34,98 mg, rendimento de 44,05%, pureza de 97,75% em HPLC, sal de TFA) como um sólido branco.
[2266] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 4H), 2,87 (t, 4H), 2,74 (t, 4H), 2,10-1,98 (m, 4H), 1,24 (t, 6H). Não foi observado um próton intercambiável. Próton de TFA não observado.
[2267] LCMS: m/z 418,2 (M+1)+ (ES+). Exemplo 374: ((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)(oxo)(fenil)- λ6-sulfanoilideno)carbamato de benzila
O SEM O O O N N O N N N S N O N N S N H N H H
[2268] Uma mistura de ((3-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)(oxo)(fenil)- λ6- sulfanoilideno)carbamato de benzila (Intermediário A17) (90 mg, 0,140 mmol) e TFA (0,5 mL) em DCM (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, em seguida, evaporada. O resíduo foi particionado entre DCM (30 mL) e NaHCO 3 sat. aq. (10 mL), a camada orgânica foi lavada com água (10 mL), seca
(MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (cartucho de 24 g, 0-3% de MeOH/DCM) para gerar o composto do título (30 mg, 38%) como um sólido.
[2269] 1H NMR (CDCl3) δ δ 8,23 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 5,13 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,75-2,53 (m, 4H), 2,03 - 1,89 (m, 4H). Não foi observado um próton intercambiável. Exemplo 375: (5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)(imino)(fenil)-λ6-sulfanona
O O N N N N N O HN O S N S N N N H H H H
[2270] Uma solução de ((5-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)(oxo)(fenil)- λ6-sulfanoilideno)carbamato de benzila (Exemplo 374) (25 mg, 0,049 mmol) em TFA (3 mL) foi aquecido a 60 °C durante 2 h. A mistura foi evaporada e purificada por HPLC prep ácida (50- 80% de MeOH em água) para gerar o composto do título (7 mg, 37%) como um sólido branco.
[2271] LCMS m/z 380,2 (M+H)+ (ES+), 378,2 (M-H)- (ES-).
[2272] 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,91 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,1Hz, 2H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,92 (p, J = 7,4 Hz, 4H). 4H sob pico de DMSO. Exemplos - estudos biológicos NLRP3 e Piroptose
[2273] Está bem estabelecido que a ativação de NLRP3 leva à piroptose celular e esta característica desempenha um papel importante na manifestação de doença clínica (Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910;
Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Portanto, antecipa-se que os inibidores de NLRP3 bloqueiam a piroptose, bem como a liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1β) da célula. Células THP-1: Cultura e Preparação
[2274] As células THP-1 (ATCC # TIB-202) foram cultivadas em RPMI contendo L-glutamina (Gibco #11835) suplementadas com piruvato de sódio a 1 mM (Sigma #S8636) e penicilina (100 unidades/ml)/estreptomicina (0,1 mg/ml) (Sigma #P4333) em 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) (Sigma #F0804). As células foram rotineiramente passadas e cultivadas até a confluência (~106células/ml). No dia do experimento, as células THP-1 foram coletadas e suspensas novamente em meio RPMI (sem FBS). As células foram então contadas e a viabilidade (>90%) foi checada por azul de Tripano (Sigma #T8154). Diluições apropriadas foram feitas para dar uma concentração de
625.000 células/ml. A esta solução celular diluída foi adicionado LPS (Sigma #L4524) para produzir 1 µg/ml da Concentração Final de Ensaio (FAC). 40µl da preparação final foram aliquotados em cada poço de uma placa de 96 poços. A placa assim preparada foi usada para a triagem de compostos. Ensaio de Piroptose com Células THP-1
[2275] O seguinte método de ensaio etapa por etapa foi seguido para a triagem de compostos.
1. Semeie células THP-1 (25.000 células/poço) contendo 1,0 µg/ml de LPS em 40 µl de meio RPMI (sem FBS) em placas de cultura celular de 96 poços, com fundo preto, revestidas com poli-D-lisina (VWR # 734-0317)
2. Adicionar 5 µl de composto (8 pontos de diluição de quatro vezes ou 8 pontos de diluição semilogarítmica, com dose máxima de 10 µM, a menos que indicado de outra forma) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incube durante 3 horas a 37 °C e 5% de CO2
4. Adicione 5 µl de nigericina (Sigma # N7143) (FAC 5µM) a todos os poços
5. Incube por 1 hora a 37 °C e 5% de CO2
6. No final do período de incubação, centrifugue as placas a 300xg durante 3 minutos e remova o sobrenadante
7. Em seguida, adicione 50µl de resazurina (Sigma # R7017) (FAC 100 µM de resazurina em meio RPMI sem FBS) e incube as placas durante mais 1-2 horas a 37 °C e 5% de CO2
8. As placas foram lidas em um leitor Envision no Ex 560nm e Em 590nm
9. Os dados de IC50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (inibidor de log versus 4-parâmetros de inclinação de resposta variável) Mapa da Placa de 96 poços 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 B Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 C Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 D Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 E Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 F Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 G Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 H Alta Comp Comp 2 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Baixa 1 3 4 5 6 7 8 9 10 Alta MCC950 (10um) Baixa Controle livre da droga
[2276] Os resultados do ensaio de piroptose realizado estão resumidos na Tabela 1 abaixo como THP IC50. Ensaio de Liberação de IL1β em Sangue Total Humano
[2277] Para distribuição sistêmica, a capacidade de inibir o NLRP3 quando os compostos estão presentes na corrente sanguínea é de grande importância. Por este motivo, a atividade inibidora de NLRP3 de vários compostos no sangue total humano foi investigada de acordo com o protocolo a seguir.
[2278] O sangue total humano em tubos de heparina de sódio ou heparina de lítio foi obtido de doadores saudáveis de um painel de doadores voluntários.
1. Coloque 80 µl de sangue total contendo 1 µg/ml de LPS em uma placa de cultura de células de fundo transparente com 96 poços (Corning # 3585)
2. Adicione 10 µl de composto (8 pontos de diluição semilogarítmica com 10 µM de dose máxima) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incube durante 3 horas a 37 °C, 5% de CO2
4. Adicione 10 µl de nigericina (Sigma # N7143) (10µM de FAC) para todos os poços
5. Incube durante 1 hora a 37 °C e 5% CO2
6. No final do período de incubação, gire as placas a 300xg durante 5 minutos para granular as células e remova 20 µl de sobrenadante e adicione às placas de fundo v de 96 poços para análise de IL-1β (nota: essas placas contendo os sobrenadantes podem ser armazenadas a -80 °C para análise posterior)
7. A IL-1β foi medida de acordo com o protocolo do fabricante (Kit Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 AL220F-5000)
8. Os dados de IC50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (inibidor de log versus 4-parâmetros de inclinação de resposta variável)
[2279] Os resultados do ensaio de sangue total humano estão resumidos na Tabela 1 abaixo como HWB IC50.
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 2 ++ + 44 +++++ +++ 5 +++++ ++ 45 +++ +++ 8 ++++ ND 46 ++++ +++ 12 ++++ ++ 47 +++ ND 14 +++ ND 48 +++++ +++++ 16 +++ ND 49 +++++ ++++ 18 +++++ ++ 50 +++ ND 21 ++ ND 51 +++ ND 22 +++ ++ 52 +++ ND 24 +++++ ++++ 53 +++ ND 25 ++ ND 54 ++++ ++ 26 ++ ND 55 +++ ND 28 ++ ND 56 +++ ND 30 ++ ND 57 ++ ND 32 +++ ND 58 +++ ND 34 ++++ +++ 59 +++++ ++++ 36 +++ ++ 60 ++++ +++ 39 ++ ND 61 ++ ND 40 ++++ ND 62 ++ ND 41 ++ ND 63 ++++ ND 42 ++ ND 64 +++ ND 43 ++++ ND 65 ++ ND
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 66 ++ ND 93 +++ +++ 67 ++ ND 94 ++++ ++++ 68 +++ ND 95 ++++ +++ 69 ++++ ++++ 96 +++ ND 70 +++ ND 97 +++ ND 71 ++ ND 98 +++ ND 72 ++ ND 99 ++ ND 73 ++ ND 100 +++ ND 74 +++ ND 101 +++ ND 75 +++ ++ 102 ++ ND 76 +++++ +++ 103 +++ ND 77 ++++ +++ 104 +++++ +++ 78 ++ ND 105 +++ ND 79 +++++ +++ 106 ++ ND 80 ++++ +++ 107 ++ ND 81 +++++ ++++ 108 +++++ +++ 82 ++ ND 109 +++++ ++++ 83 ++ ND 110 +++++ ++ 84 +++ ND 111 ++ ND 85 ++ ND 112 +++ ND 86 +++ ND 113 +++ ND 87 +++ ++++ 114 +++ ND 88 +++ ND 115 +++ ND 89 ++++ +++ 116 +++ ND 90 ++ ND 117 ++++ +++ 91 +++ +++ 118 +++++ +++++ 92 ++ ND 119 +++++ +++++
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 120 +++ +++ 147 +++++ +++++ 121 ++ ND 148 +++++ +++++ 122 +++ ++ 149 ++++ +++ 123 +++ ND 150 +++ +++ 124 ++++ +++ 151 +++ +++ 125 +++++ +++ 152 +++ +++ 126 ++++ +++ 153 +++++ +++ 127 +++ ND 155 ++ ND 128 ++++ ++ 156 ++++ +++ 129 +++ ND 157 ++ ND 130 ++++ +++ 158 +++ ND 131 +++ ND 159 +++ ND 132 +++++ ++ 160 +++ ND 133 +++++ ++ 161 +++ ND 134 +++ ND 167 +++ ND 135 +++ ND 168 +++ ND 136 +++++ +++ 169 ++ ND 137 +++++ +++++ 170 ++++ ND 138 +++ +++ 171 +++ ND 139 ++++ ++ 172 ++++ ND 140 +++ ND 173 ++++ ND 141 +++ ++ 174 +++ ND 142 +++ ND 175 +++ ND 143 +++++ +++++ 176 ++++ ++ 144 +++++ +++++ 177 +++ ND 145 ++++ +++ 178 +++ ND 146 +++ ++ 179 ++++ ++
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 180 +++ ND 207 +++ ND 181 +++ ND 208 ++ ND 182 +++ ND 209 ++ ND 183 +++ ND 210 +++++ +++ 184 +++ ND 211 +++++ +++ 185 +++++ ND 212 +++++ +++++ 186 +++++ ND 213 +++++ ND 187 ++++ ND 214 +++++ +++++ 188 +++ ND 215 +++++ +++++ 189 ++ ND 216 +++++ ++++ 190 +++ ND 217 +++ ++ 191 ++ ND 218 +++++ +++++ 192 ++++ +++ 219 +++++ ++++ 193 +++ ND 220 ++++ +++ 194 ++ ND 221 +++++ +++ 195 +++++ +++++ 222 +++++ ++++ 196 +++++ +++++ 223 +++ ND 197 +++++ +++++ 224 +++++ ++++ 198 ++ ND 225 +++++ ++++ 199 +++++ +++ 226 +++++ ++++ 200 +++++ +++ 227 +++++ +++++ 201 +++++ +++++ 228 +++++ ++++ 202 +++++ ++++ 229 ++ ND 203 +++++ +++ 230 +++ ND 204 +++++ ++++ 231 +++++ ++++ 205 ++ ND 232 ++++ ND 206 ++ ND 233 +++++ +++
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 234 +++ ND 261 +++++ ++++ 235 ++ ND 262 +++ ND 236 ++ ND 263 +++ ND 237 +++ ND 264 +++++ +++++ 238 ++ ND 265 +++ ND 239 ++++ +++ 266 +++ ND 240 +++++ +++++ 267 ++ ND 241 +++++ ++++ 268 +++++ ++++ 242 +++++ +++++ 269 ++ ND 243 +++ ND 270 +++++ +++++ 244 +++ ND 271 +++++ ++++ 245 +++++ +++ 272 ++ ND 246 ++++ +++ 273 ++ ND 247 +++++ +++++ 274 +++++ +++++ 248 +++++ ++++ 275 +++ ++++ 249 +++++ +++ 276 +++++ +++++ 250 +++++ +++ 277 +++++ ++++ 251 +++++ +++ 278 +++++ +++++ 252 ++++ +++ 279 +++++ +++++ 253 +++ ND 280 +++ ND 254 +++++ +++ 281 ++ ND 255 ++++ ND 282 +++ ND 256 +++++ ND 283 +++ ND 257 +++++ +++++ 284 ++ ND 258 +++++ ++++ 285 +++ ND 259 +++++ ++++ 286 +++ ++ 260 +++++ +++ 287 ++ ND
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 288 +++++ ++++ 315 +++ ND 289 ++++ +++ 316 +++ ND 290 +++ +++ 317 ++++ +++ 291 +++++ +++++ 318 +++++ +++ 292 +++ +++ 319 +++++ ++ 293 +++++ ++ 320 +++++ +++ 294 +++++ +++ 321 +++ ND 295 +++++ ++++ 322 +++ ND 296 +++++ ND 323 +++ ND 297 ++ ND 324 +++++ ND 298 ++ ND 325 +++++ ++ 299 +++++ +++++ 326 +++ ND 300 +++++ +++ 327 +++ ND 301 +++++ +++ 328 +++++ ++ 302 +++ ND 329 +++++ +++ 303 ++++ +++ 330 ++++ ++ 304 +++++ ++++ 331 +++ +++ 305 +++ +++ 332 ++ ND 306 ++++ ++++ 333 +++ ND 307 ++++ ++ 334 ++++ ND 308 +++++ +++ 335 +++ ND 309 +++ ND 336 +++ ND 310 +++ ND 337 +++++ ND 311 +++ ND 338 +++ ND 312 +++ ND 339 ++++ +++ 313 +++ ND 340 +++ ND 314 +++ ND 341 +++++ ++
Exemplo THP IC50 HWB Exemplo THP IC50 HWB Nº IC50 Nº IC50 342 +++ ND 369 +++ ND 343 +++++ ++++ 370 +++++ +++ 344 +++++ +++ 371 +++ ND 345 ++++ ++ 372 +++ ND 346 ++++ +++ 373 ++ ND 347 ++++ ++ 348 +++ ND 349 +++++ +++ 350 ++++ ND 351 +++ ND 352 +++++ ++ 353 +++ ND 354 +++++ ND 355 +++ ND 356 +++ ND 357 ++ ND 358 ++ ND 359 +++ ND 360 +++++ +++ 361 ++ ND 362 +++ ND 363 +++ ND 364 +++ ND 365 +++ ND 366 +++++ ++ 367 +++ ND 368 +++ ND
Tabela 1: Atividade inibitória de NLRP3 (≤0,5 µM = "+++++", ≤1 µM = "++++", ≤5 µM = "+++", ≤10 µM = "++", ≤30 µM = "+" não determinado = "ND"). O Exemplo 2 foi rastreado contra uma dose superior de 30 μM para o ensaio THP e HWB. Protocolo PK
[2280] Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados em ratos Sprague Dawley machos (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Pequim, China, 6-9 semanas de idade). Os animais foram mantidos sob um ciclo claro/escuro de 12 horas. Os animais tiveram livre acesso a comida e água, exceto animais que receberam administração por via oral, que foram privados de alimentos durante a noite antes do estudo.
[2281] Para administração intravenosa, os compostos foram formulados como uma solução (em DMSO:água [10:90] ou DMSO:PBS [10:90]) em volume de dosagem de 2 mL/kg e administrados através da veia da cauda. Para administração oral, os compostos foram formulados como uma solução (em 0,5% de metilcelulose em água) em 6 mL/kg de volume de dosagem e administrados por via oral.
[2282] Amostras seriais de sangue (cerca de 200 μL) foram coletadas de cada animal em cada um dos 8 momentos após a dose (0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h). As amostras foram mantidas em gelo por não mais de 30 minutos antes da centrifugação (5.696 rpm (3.000g) por 15 minutos) para geração de plasma. O plasma foi congelado em gelo seco antes da bioanálise. Os parâmetros PK foram gerados a partir de dados de LC-MS/MS usando o software Phoenix WinNonlin 6.3. Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · h/mL) (h) (L/kg) (mL/min/kg) 22 1 363,9 0,4 1,09 45,8 24 1 172,8 0,8 5,26 96,5 40 1 1459,1 0,9 0,54 11,4
Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · h/mL) (h) (L/kg) (mL/min/kg) 43 1 601,6 0,7 0,66 28,0 45 1 544,8 1,2 1,59 30,6 48 1 196,1 0,8 3,69 85,0 49 1 168,4 2,1 8,08 98,9 54 1 272,8 1,3 2,7 61,1 60 1 277,9 1,0 3,24 60,0 69 1,05 267 0,71 1,29 65,5 75 1 1001,0 0,5 0,56 16,7 76 1 210,0 0,9 2,48 79,4 79 1,18 277 2,57 5,03 60 81 1 278,3 1,5 4,61 59,9 94 1 353,8 1,3 3,21 47,1 118 1 307,4 1,4 4,01 54,2 119 1 162,4 2,6 10,09 106,0 130 1 508,9 7,8 10,63 32,8 153 0,993 198 0,36 2,66 84,1 156 1,19 193 0,4 2,95 103 159 0,93 2250 0,93 0,38 6,9 176 0,93 814 0,473 0,41 19,1 212 0,985 216 0,19 0,88 76,1 213 1,01 186 0,73 4,21 90,6 214 0,85 182 0,25 1,02 78,1 215 0,42 58 0,52 2,86 121 216 0,971 224 2,18 6,41 72,3 226 1,2 216 0,78 1,48 77,2 231 1,02 459 0,326 0,494 36,3 235 1,01 430 2,16 0,935 38,7
Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · h/mL) (h) (L/kg) (mL/min/kg) 236 0,937 3159 0,891 0,149 5,28 245 1,17 393 0,74 1,63 49,6 247 1,1 253 2,72 12,7 72,5 250 1,3 392 0,26 0,6 55,2 252 1,11 362 0,426 0,82 51,1 259 0,92 169 2,23 9,57 90,1 264 0,994 280 1,89 5,78 59,6 268 1,06 175 2,52 12,1 95,3 270 1,09 236 2,53 9,16 71 271 1,11 221 3,53 14,9 75 274 1,04 271 1,64 6,2 61,6 276 1,06 239 1,94 7,51 69,7 278 1,11 278 1,8 5,9 60 296 1,01 315 0,59 1,7 52,9 299 1,21 195 1,33 5,21 103 300 1,02 235 2,65 10,6 70,8 302 1,08 153 1,34 4,03 109 303 0,97 200 2,45 11,5 80,7 310 1 221 0,458 1,45 75,4 328 1,05 1239 0,653 0,518 13,5 337 1,11 981 0,595 0,54 17 Tabela 2: Dados PK (administração intravenosa)
Exemplo Dose Cmax.
AUC Tmax T½ Cl/F Biodisponibilidade Nº (mg/kg) (ng/mL) (ng · (h) (h) (mL/min/kg) (%) h/mL) 43 3 593,5 877,8 0,25 1,2 61,5 48,6 Tabela 3: Dados PK (administração oral)
[2283] Como é evidenciado nos resultados apresentados na Tabela 1, surpreendentemente, apesar das diferenças estruturais em relação aos compostos da técnica anterior, os compostos da invenção mostram altos níveis de atividade inibidora de NLRP3 no ensaio de piroptose e no ensaio de sangue total humano.
[2284] Como é evidenciado nos resultados apresentados nas Tabelas 2 e 3, os compostos da invenção mostram propriedades farmacocinéticas vantajosas, por exemplo, meia-vida T½, área sob a curva AUC, depuração Cl e/ou biodisponibilidade, em comparação com os compostos da técnica anterior.
[2285] Será entendido que a presente invenção foi descrita acima apenas a título de exemplo. Os exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem se afastar do escopo e espírito da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I): Q1 Q2 R1 R2
J G Q3 Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que: Q 1 e Q 2 são, cada um, independentemente selecionados dentre N ou CR q, uma vez que pelo menos um de Q 1 e Q 2 seja N; Q 3 é O, S ou NR qq; cada Rq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO 2, -NH 2, -N3, -SH, -SO 2 H, -SO 2 NH2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R qq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; J é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -SO(=NR jj )-, -CO-, - C(=S)-, -C(R j )2 -, -C(=C(R jjj )2 )-, -C(=NR jj )-, -NRjj -, -O-C(R j ) 2-, -O- jjj jj j jjj jj C(=C(R )2 )-, -O-C(=NR )-, -S-C(R ) 2-, -S-C(=C(R ) 2)-, -S-C(=NR )-, -SO- C(Rj )2 -, -SO-C(=C(R jjj )2 )-, -SO-C(=NR jj )-, -SO-NRjj -, -SO 2 -C(R j ) 2-, -SO 2 - C(=C(R jjj )2 )-, -SO 2-C(=NR jj )-, -SO 2 -NRjj -, -SO(=NR jj )-C(R j ) 2-, -SO(=NR jj )- C(=C(R jjj )2 )-, -SO(=NR jj )-NRjj -, -CO-C(R j ) 2-, -CO-C(=C(R jjj )2 )-, -CO- C(=NR jj )-, -CO-NR jj -, -C(=S)-C(R j )2 -, -C(=S)-C(=C(R jjj ) 2)-, -C(R j )2 -O-, -
C(Rj )2 -S-, -C(R j )2 -SO-, -C(R j ) 2-SO 2-, -C(R j )2 -SO(=NR jj )-, -C(R j )2 -CO-, - C(Rj )2 -C(=S)-, -C(R j )2 -C(R j ) 2-, -C(R j )2 -C(=C(R jjj )2 )-, -C(R j )2 -C(=NR jj )-, - C(Rj )2 -NRjj -, -C(=C(R jjj ) 2)-O-, -C(=C(R jjj )2 )-S-, -C(=C(R jjj ) 2)-SO-, - C(=C(R jjj )2 )-SO 2 -, -C(=C(R jjj )2 )-SO(=NR jj )-, -C(=C(R jjj )2 )-CO-, -C(=C(R jjj )2 )- C(=S)-, -C(=C(R jjj ) 2)-C(R j ) 2-, -C(=C(R jjj )2 )-C(=C(R jjj )2 )-, -C(=C(R jjj )2 )- C(=NR jj )-, -C(=C(R jjj ) 2)-NRjj -, -C(=NR jj )-O-, -C(=NR jj )-S-, -C(=NR jj )-SO-, - C(=NR jj )-SO 2 -, -C(=NR jj )-CO-, -C(=NR jj )-C(R j )2 -, -C(=NR jj )-C(=C(R jjj )2 )-, - C(=NR jj )-C(=NR jj )-, -C(=NR jj )-NRjj -, -NRjj -SO-, -NRjj -SO 2-, -NR jj -SO(=NR jj )- , -NRjj -CO-, -NR jj -C(R j ) 2-, -NRjj -C(=C(R jjj ) 2)-, -NRjj -C(=NR jj )-, -CR jjj =CR jjj -, - CRjjj =N-, -N=CR jjj - ou -C≡C-; cada Rj é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO 2, -NH 2, -N3, -SH, -SO 2 H, -SO 2 NH2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R jj é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R jjj é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; ou em que opcionalmente quaisquer dois ou três R j ,
quaisquer dois R jj , quaisquer dois ou três R jjj , ou quaisquer dois ou três de Rj , Rjj e R jjj , juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R1 é um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir opcionalmente um ou mais heteroátomos N, O ou S em sua cadeia principal de carbono; G é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -SO(=NR gg )-, -CO-, -C(=S)-, -C(R g )2 -, -C(=C(R ggg )2 )-, -C(=NR gg )-, -NRgg -, -O-C(R g )2 -, -O- C(=C(R ggg )2 )-, -O-C(=NR gg)-, -S-C(R g) 2-, -S-C(=C(R ggg )2 )-, -S-C(=NR gg)-, - SO-C(Rg )2 -, -SO-C(=C(R ggg )2 )-, -SO-C(=NR gg )-, -SO-NR gg -, -SO 2-C(R g )2 -, - SO 2-C(=C(R ggg )2 )-, -SO 2-C(=NR gg )-, -SO 2-NR gg -, -SO(=NR gg )-C(R g) 2-, - SO(=NR gg )-C(=C(R ggg)2 )-, -SO(=NR gg )-NR gg -, -CO-C(R g ) 2-, -CO- C(=C(R ggg )2 )-, -CO-C(=NR gg )-, -CO-NRgg -, -C(=S)-C(Rg )2 -, -C(=S)- C(=C(R ggg )2 )-, -C(R g) 2-O-, -C(R g )2 -S-, -C(R g )2 -SO-, -C(R g) 2-SO 2-, -C(R g )2 - SO(=NR gg )-, -C(R g ) 2-CO-, -C(R g) 2-C(=S)-, -C(R g) 2-C(R g) 2-, -C(R g )2 - C(=C(R ggg )2 )-, -C(R g)2 -C(=NR gg )-, -C(R g)2 -NR gg -, -C(=C(R ggg) 2 )-O-, - C(=C(R ggg )2 )-S-, -C(=C(R ggg) 2)-SO-, -C(=C(R ggg) 2)-SO 2-, -C(=C(R ggg )2 )- SO(=NR gg )-, -C(=C(R ggg )2 )-CO-, -C(=C(R ggg )2 )-C(=S)-, -C(=C(R ggg) 2)- C(Rg )2 -, -C(=C(R ggg) 2 )-C(=C(R ggg )2 )-, -C(=C(R ggg )2 )-C(=NR gg)-, - C(=C(R ggg )2 )-NR gg -, -C(=NR gg)-O-, -C(=NR gg)-S-, -C(=NR gg )-SO-, - gg gg gg g gg C(=NR )-SO 2-, -C(=NR )-CO-, -C(=NR )-C(R )2 -, -C(=NR )- ggg C(=C(R )2 )-, -C(=NR )-C(=NR )-, -C(=NR )-NR -, -NR -SO-, -NRgg- gg gg gg gg gg
SO 2-, -NRgg-SO(=NR gg)-, -NRgg-CO-, -NR gg-C(R g )2 -, -NRgg -C(=C(R ggg )2 )-, - NR gg -C(=NR gg )-, -CR ggg =CR ggg -, -CRggg =N-, -N=CR ggg - ou -C≡C-; cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo halo, -OH, -NO 2, -NH 2, -N3, -SH, -SO 2 H, -SO 2 NH2, ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em sua cadeia principal de carbono; cada R gg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; cada R ggg é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; ou em que opcionalmente quaisquer dois ou três R g, quaisquer dois R gg, quaisquer dois ou três R ggg , ou quaisquer dois ou três de R g, R gg e R ggg , juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode ser opcionalmente mais substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n Q1 e Q2 são N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Q3 é NRqq.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Rqq é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q 3 é NH.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que J é -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, - SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, ou -SO(=NRjj)-C(Rj)2-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: Rj se estiver presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, metil ou etil, em que qualquer grupo metil ou etil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rj ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; e Rjj se estiver presente, é selecionado dentre hidrogênio, -CN ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3- C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que J é -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NH)-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2- CH2- ou -SO(=NH)-CH2-.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que J é -SO- ou -SO2-.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que J é -SO2-.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que um átomo de carbono ou nitrogênio de R está diretamente ligado ao átomo de enxofre de J.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R 1 é um grupo C1-C20 hidrocarbil saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo hidrocarbil pode incluir opcionalmente um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação12, caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo C1-C15 alquil, C2-C15 alquenil ou C2-C15 alquinil, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos e todos os quais podem incluir opcionalmente um, dois ou três heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; ou R1 é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído; ou R1 é R10-L-, em que R10 é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído, em que L é -NH- ou um grupo alquileno, em que o grupo alquileno pode incluir opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados entre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono, em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído e em que L contém de 1 a 10 átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo C1-C10 alquil, em que o grupo C1-C10 alquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes com ligação π divalentes, e em que o grupo C 1-C10 alquil pode incluir opcionalmente um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados entre oxigênio e nitrogênio em seu esqueleto de carbono; ou R 1 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído; ou R1 é um grupo bicíclico fundido de 8 a 10 membros, em que um primeiro anel na estrutura bicíclica fundida é um anel não aromático e um segundo anel na estrutura bicíclica fundida é um anel aromático, e em que o grupo bicíclico fundido pode ser opcionalmente substituído; ou R1 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros ou um grupo bicíclico não aromático de 7 a 12 membros, em que o grupo monocíclico não aromático ou o grupo bicíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes com ligação π divalentes; ou R1 é R10-L-, em que: L é -NH- ou um grupo alquileno, em que o grupo alquileno pode incluir opcionalmente um único átomo de nitrogênio em seu esqueleto de carbono, em que o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, e em que L contém de 1 a 6 átomos diferente de hidrogênio ou halogênio; e R 10 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído; ou R10 é um grupo monocíclico não aromático de 3 a 7 membros, em que o grupo monocíclico não aromático pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes monovalentes e/ou substituintes com ligação π divalentes.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados entre halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; - Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-
NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα- CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; - CON(Rβ)2; oxo (=O); ou uma ponte de C1-C4 alquileno; em que cada -Rα- é selecionado independentemente entre um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos N, O ou S, em que um único grupo -CH2-na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem ser opcionalmente substituídos por -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado dentre grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico, ou em que quaisquer dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C7 cíclico, e em que qualquer -Rβ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou oxo (=O).
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de que R1 é substituído por um ou mais grupos halo e/ou por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados entre C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, C2- C5 alquenil, C2-C5 haloalquenil, C5-C6 cicloalquenil, C5-C6 halocicloalquenil, C2- C5 alquinil, C2-C5 haloalquinil, fenil, halofenil, heteroaril de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por halo), -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11- SO2N(R12)2, oxo (=O),
R12 R12 13 R N 13 R O O (C(R13)2)m (C(R13)2)m (C(R13)2)m C(R )213 , 13 C(R )2 , (C(R13)2)n , R12 R12 R N 13 R13 O 13 (C(R )2)2 R13 N (C(R13)2)2 R13 O 13 (C(R )2)2 (C(R13)2)2 (R13)2C N (R13)2C N (R13)2C O (R13)2C O R12 , , R12 , , C(R13)2 (C(R13)2)2 (C(R13)2)2 R13 (C(R13)2)m 13 12 N (C(R )2)m N N R N O O 13 13 C(R )2 (C(R )2)2 (C(R13)2)2 (C(R13)2)n , , , , R12 R12 O (C(R13)2)m R13 (C(R13)2)m O (C(R13)2)m O N R 12 N R12 (C(R13)2)n , (C(R13)2)n ou (C(R13)2)n ; em que R11 é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-C4 alquileno, C1-C4 haloalquileno, C3-C4 cicloalquileno ou C3-C4 halocicloalquileno; cada R12 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-C5 alquil, C1-C5 haloalquil, C3-C5 cicloalquil ou C3-C5 halocicloalquil, ou quaisquer dois R12 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem juntos formar um grupo C2-C5 alquileno ou C2-C5 haloalquileno; cada R13 é selecionado independentemente entre hidrogênio ou grupo halo; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2 ou 3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizado pelo fato de que R1 contém de 1 a 30 átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que G é -O-, -C(Rg)2- ou -NRgg-.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que: Rg se estiver presente, é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo fluoro, cloro, metil ou etil, em que qualquer grupo metil ou etil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro, ou quaisquer dois Rg ligados ao mesmo átomo de carbono podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros, ou formar um grupo oxetanil, em que o grupo cicloalquil de 3 ou 4 membros ou o grupo oxetanil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro; e cada Rgg se estiver presente, é selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil, em que o grupo C1-C4 alquil ou C3-C4 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que G é -O-, -CH2- ou -NH-.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído na posição α, e em que R2 pode ser ainda opcionalmente substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil ou heteroaril é substituído nas posições α e α', e em que R2 pode ser ainda opcionalmente substituído.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um substituinte nas posições α e/ou α' compreende um átomo de carbono.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que ambos os substituintes nas posições α e α' compreendem um átomo de carbono.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que -R2 tem uma fórmula selecionada entre:
Ra Rb A1 A1 Rc Rc Rc Ra Rb , Ra Rb , A2 , Ra Rb A1 Ra Rb A1 A1 Rc Rc N N N
N N R a , a R , Ra Rb , Ra Rb , A2 , Ra Ra Rb A1 Ra A1 N Rb Rc N N N N N N N Rb Rb a a a a a R , R , R , R , R , Ra 1 A1 Ra A Rb A1 N N Rb N
N
N Rb Rb A , 2 Ra , a R , A1 , A2 , Ra Ra A1 Ra Rb A1 Rb N N Rb
N N N
N Rb Rb Ra , Ra , A1 , A2 , Ra , Ra Ra A1 A1 A1 Rb N Rb
N
N N
N
N N N N N Ra , Ra , Ra , Ra , Ra ,
Ra Ra Ra Ra Rb b A1
R
N
N N N Rc
N N N N
N N N a Ra , Ra , Ra , R , Rb , A1 Ra Rb Ra Rb A1 Rc N c c N
N R R R b , N N , N N , Rb , A1 Ra N Ra A1 Ra b R Rb N Rc N
N N
N N
N N N Rb , Rb , Rb , Rb , Rb , A1 Ra A1 Ra A1 N R b Rb
N N
N N
N N N N N Rb , Rb , Rb , Rb , Rb , Ra Ra Ra Ra A1 Rb Rb N
N N N N
N N
N N N N N N , N , N , Rb , Rb , Ra A1 A1 Rb
N
N N
N N N N , N ou N , em que: A1 e A2 são independentemente selecionados entre um grupo alquileno de cadeia linear ou um grupo alquenileno de cadeia linear, em que um ou dois átomos de carbono na estrutura principal do grupo alquileno ou alquenileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio e oxigênio, em que qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados entre halo, -OH, -CN, - NO2, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil); cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, -Raa, -ORaa ou -CORaa, desde que pelo menos um Ra é -Raa, -ORaa ou - CORaa; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -Raa, -ORaa ou -CORaa; desde que qualquer Ra ou Rb que esteja diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel não seja halo, -NO2, -CN ou -ORaa; cada Raa é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que cada grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados entre halo, -OH, -CN, -NO2, -O(C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil), e em que cada grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados entre halo, -OH, -NH2, - CN, -NO2, -B1, -CH2B1, -OB1, -OCH2B1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, - CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1 ou -B11-; cada B1 é independentemente selecionado dentre C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C5-C10 cicloalquenil, C6-C10 aril ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O ou dois B1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos N e/ou O, em que qualquer B 1 pode ser substituído por halo e/ou substituído por um ou dois sunstituintes selecionados entre -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; cada B11 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na estrutura principal do grupo alquileno ou alquenileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois heteroátomos N e/ou O e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode ser opcionalmente substituído por halo e/ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados entre -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; cada B12 é independentemente selecionado dentre grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; cada Rc é selecionado dentre hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, - C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, -C(=NRcc)Rcc, - C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc ou -C(=NORcc)Rcc; cada Rcc é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que o grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por halo; e cada Rcx é selecionado dentre um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído por halo.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que R2 contém de 10 a 35 átomos diferentes de hidrogênio ou halogênio.
27. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em:
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28. Sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27.
29. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal, solvato ou pró-fármaco conforme definido na reivindicação 28, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é para uso medicinal.
31. Composto, sal, solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3.
32. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 30 ou reivindicação 31, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é selecionada entre: (i) inflamação; (ii) uma doença autoimune; (iii) câncer; (iv) uma infecção; (v) uma doença do sistema nervoso central; (vi) uma doença metabólica; (vii) uma doença cardiovascular; (viii) uma doença respiratória; (ix) uma doença hepática; (x) uma doença renal; (xi) uma doença ocular; (xii) uma doença de pele; (xiii) uma condição linfática; (xiv) um distúrbio psicológico; (xv) doença do enxerto contra hospedeiro; (xvi) alodinia; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP 3.
33. Composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 30 ou reivindicação 31, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é selecionada entre: (i) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (ii) síndrome de Muckle-Wells (MWS); (iii) síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS); (iv) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (v) febre familiar do Mediterrâneo (FMF); (vi) artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA); (vii) hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS); (viii) Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TNF) (TRAPS); (ix) Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica; (x) Doença de Still do Adulto (AOSD); (xi) policondrite recidivante; (xii) síndrome de Schnitzler; (xiii) síndrome de Sweet; (xiv) doença de Behçet; (xv) síndrome Antissintetase; (xvi) deficiência do antagonista do receptor de interleucina 1 (DIRA); e (xvii) haploinsuficiência de A20 (HA20).
34. Método de inibição de NLRP3, caracterizado pelo fato de que compreende o uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável conforme definido na reivindicação 28, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 29, para inibir NLRP3.
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