JP2021522349A - 新規な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、場合により−ＮＨ−などの連結する基を介して、環状基でさらに置換され、環状基も順次、α位で置換される、スルホニルトリアゾールなどの、置換された５員窒素含有ヘテロアリール化合物に関する。本発明はさらに、関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物、ならびに最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、場合により−ＮＨ−などの連結する基を介して、環状基でさらに置換され、この環状基が順次、α位で置換される、スルホニルトリアゾールなどの置換された５員窒素含有ヘテロアリール化合物に関する。本発明はさらに、関連の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物、ならびに最も特別にはＮＬＲＰ３阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。
背景
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆形態（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス性細胞死を惹起することができる。
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス性細胞死経路の制御を通して、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体エンゲージメントの非存在下ではγδＴ細胞により、ＩＬ−１７生成を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ生成を誘導して、Ｔｈ１応答を駆動する。
遺伝的ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症工程の不可欠成分として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が、話題になっており、肺疾患が、ＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらにＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化も洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓の膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
複数の小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β生成を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の処置には、ＩＬ−１を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ５９（５）、１６９１−１７１０， ２０１６；ならびにＷＯ２０１６／１３１０９８ Ａ１、ＷＯ２０１７／１２９８９７ Ａ１、ＷＯ２０１７／１４０７７８ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６０４ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２３ Ａ１、ＷＯ２０１７／１８４６２４ Ａ１、ＷＯ２０１８／１３６８９０ Ａ１、ＷＯ２０１８／０１５４４５ Ａ１、ＷＯ２０１８／２１５８１８ Ａ１、ＷＯ２０１９／００８０２９ Ａ１、ＷＯ２０１９／００８０２５ Ａ１、ＷＯ２０１９／０３４６９７ Ａ１、ＷＯ２０１９／０３４６９６ Ａ１、ＷＯ２０１９／０３４６８６ Ａ１、ＷＯ２０１９／０３４６８８ Ａ１、ＷＯ２０１９／０３４６９０ Ａ１、ＷＯ２０１９／０３４６９２ Ａ１およびＷＯ２０１９／０３４６９３ Ａ１参照）。加えて、ＷＯ２０１９／０６８７７２ Ａ１には、ＮＬＲＰ３の阻害剤としての複数のスルホキシイミンウレアが開示されている。
複数のスルホニルチアジアゾールおよびスルホニルオキサジアゾール化合物を含む、特定の複素環式スルホニル化合物が、ＩＬ−８の阻害剤として示唆された（例えば、ＧＢ２３７９２１８ＡおよびＧＢ２３８０１９０Ａ参照）。しかしＩＬ−８の分泌は、ＮＬＲＰ−３活性化以外の経路により制御される。
改善された薬理学的および／もしくは生理学的および／もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに／または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。
発明の概要
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021522349
（式中、
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｑから選択され、但し、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方が、Ｎであることを条件とし；
Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｑｑであり；
各Ｒｑは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
各Ｒｑｑは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｊは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＮＲｊｊ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−ＮＲｊｊ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ２−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ２−ＮＲｊｊ−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−ＮＲｊｊ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＣＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＣＯ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＳＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＮＲｊｊ−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ２−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＮＲｊｊ−ＣＯ−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＲｊｊｊ＝ＣＲｊｊｊ−、−ＣＲｊｊｊ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｊｊｊ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
各Ｒｊは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
各Ｒｊｊは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、あるいはハロ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよいか、あるいは
場合により任意の２個もしくは３個のＲｊ、任意の２個のＲｊｊ、任意の２個もしくは３個のＲｊｊｊ、またはＲｊ、ＲｊｊおよびＲｊｊｊのうちの任意の２個もしくは３個が、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環状基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ１は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＮＲｇｇ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ−ＮＲｇｇ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ２−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ２−ＮＲｇｇ−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−ＮＲｇｇ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＣＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＣＯ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＳＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＮＲｇｇ−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ２−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＮＲｇｇ−ＣＯ−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＲｇｇｇ＝ＣＲｇｇｇ−、−ＣＲｇｇｇ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｇｇｇ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
各Ｒｇは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
各Ｒｇｇは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；
各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、あるいはハロ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよいか、あるいは
場合により任意の２個もしくは３個のＲｇ、任意の２個のＲｇｇ、任意の２個もしくは３個のＲｇｇｇ、またはＲｇ、ＲｇｇおよびＲｇｇｇのうちの任意の２個もしくは３個が、それが付着される原子または複数の原子と一緒になって、飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環状基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、α位で置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい）で示される化合物を提供する。
本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１５ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖の）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニル基／部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式（例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式）または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、３〜１２員環状基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、３〜７員単環基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。
本明細書で用いられる通り、環状基が単環式であることが述べられれば、環状基が架橋式、縮合式またはスピロ環式置換基を形成するような二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）で置換されていない、と理解されなければならない。しかし、他に断りがなければ、置換された単環式基は、１個または複数の一価環状基で置換されていてもよい。同様に、基が二環式であることが述べられた場合、該環状基に付着された任意の架橋式、縮合式またはスピロ環式二価架橋置換基を含むが、任意の一価環状置換基を除外する該環状基が二環式である、と理解されなければならない。
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2021522349
（ここで、Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ）。
他に断りがなければ、環状基または部分が、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基などの非芳香族であると述べられていれば、任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成された任意の環系を除くその基または部分が非芳香族である、と理解されなければならない。同様に、環状基または部分が、アリールまたはヘテロアリール基などの芳香族であると述べられていれば、任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成された任意の環系を除くその基または部分が芳香族である、と理解されなければならない。環状基または部分が、芳香族である任意の互変異性体を有さない場合、それは、非芳香族と見なされる。環状基または部分が、芳香族である互変異性体を有する場合、それは、芳香族でない互変異性体を有するとしても、芳香族と見なされる。
例として以下のものは、芳香族互変異性体を有するため、芳香族複素環基と見なされる：
Figure 2021522349
疑念を避けるために、用語「非芳香族複素環基」は、共鳴電荷分離のみを考慮して芳香族性を有し得る複素環基または部分を除外しない。
例えば以下のものは、芳香族互変異性体を有さないため、非芳香族複素環基と見なされるが、それは共鳴電荷分離のせいで、最後に示された構造が考慮されないためである。
Figure 2021522349
本明細書の目的では、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；もしくは−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素もしくは窒素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）任意の硫黄原子は、独立してオキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択される１もしくは２個のπ結合した置換基で場合により置換されていてもよく、そして／または
（ｉｖ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
典型的には本発明の化合物は、−Ｎ＋（Ｒβ）３または−Ｎ＋（Ｒβ）２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する際、意図するものは、
Figure 2021522349
である。
典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２、もしくは−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく；アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；もしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく；アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、場合により置換された基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；もしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから選択される基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲβから選択されるπ結合した置換基で場合により置き換えられていてもよく、そして／または
（ｉｉｉ）同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の２個の水素原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−もしくは−Ｒα−から選択される架橋した置換基で場合により置き換えられていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
他に断りがなければ、場合により置換された基または部分（例えば、Ｒ１）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ２）そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
他に断りがなければ、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが、理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数によってのみ限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。同様に、他に断りがなければ、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が該特定のハロ基の１個または複数で置換されていることが、理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
他に断りがなければ、基が、「ハロ置換された」と言われる場合、該当する基が独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個または複数のハロ基で置換されることが、理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数によってのみ限定される。例えばハロ置換されたメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでいてもよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでいてもよい。
他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。
炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、
Figure 2021522349
 が
Figure 2021522349
 により置き換えられていること；
−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置き換えられていること；
−ＣＨ３が−ＮＨ２、−ＯＨ、もしくは−ＳＨにより置き換えられていること；
−ＣＨ＝が−Ｎ＝により置き換えられていること；
ＣＨ２＝がＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置き換えられていること；または
ＣＨ≡がＮ≡により置き換えられていること；
であるが、但し
得られた基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。
−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の−ＣＨ２−基を参照する場合、意図されるのは、
−ＣＨ２−が
Figure 2021522349
 により置き換えられていること；または
−ＣＨ２−が
Figure 2021522349
 により置き換えられていること、
である。
本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Ｃｘ〜Ｃｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして／または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ〜Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されてはならない。例えばモルホリニル基は、Ｃ４複素環基と見なされるべきで、Ｃ６複素環基と見なされてはならない。
他に断りがなければ、化合物または基への任意の参照は、その化合物または基の全ての互変異性体への参照と見なされなければならない。したがって例えば、Ｑ１およびＱ２が両者ともＮであり、Ｑ３がＮＨである、式（Ｉ）で示される化合物の任意の参照は、以下に示される互変異性体形態（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を包含するものと理解されなければならない：
Figure 2021522349
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着している」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子（複数可）または基（複数可）が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着し、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着するが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着しない。
疑念を避けるために、Ｒ１、Ｒ２またはＬなどの基が、水素またはハロゲン以外の原子をｘ〜ｙ個含有すると述べられている場合、いずれかの任意選択による置換基を含み全体としてこの基が、水素またはハロゲン以外の原子をｘ〜ｙ個含有するものと理解されなければならない。そのような基は、任意の数の水素原子またはハロゲン原子を含有していてもよい。Ｒ１、Ｒ２またはＬなどの基が、水素以外の原子をｘ〜ｙ個含有すると述べられている場合、いずれかの任意選択による置換基を含み全体としてこの基が、水素以外の原子をｘ〜ｙ個含有するものと理解されなければならない。そのような基は、任意の数の水素原子を含有していてもよい。
述べられた通り、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｑから選択されるが、但し、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方は、Ｎであることを条件とする。例えばＱ２が、ＣＲｑである場合には、Ｑ１は、Ｎであってもよく、またはＱ２が、Ｎある場合には、Ｑ１は、ＣＲｑであってもよく、またはＱ１およびＱ２が両者とも、Ｎであってもよい。典型的にはＱ１およびＱ２は、両者ともＮである。
Ｑ１またはＱ２が、ＣＲｑである場合、各Ｒｑは、独立して水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｑは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、該１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｑのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｑｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｑｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｑｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｑｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
典型的には、存在する場合の各Ｒｑは、独立して、水素、またはハロもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｑｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｑｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｑは、独立して、水素、あるいはフルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば、存在する場合の各Ｒｑは、独立して、水素、またはフルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、もしくはシクロプロピル基から選択されてもよく、任意のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
最も典型的には、存在する場合の各Ｒｑは、水素である。そのような実施形態において、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨから選択されてもよいが、但し、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方が、Ｎであることを条件とする。
述べられた通り、各Ｒｑｑが、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択される場合、Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｑｑであり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、Ｑ３は、ＯまたはＮＲｑｑである。より典型的にはＱ３は、ＮＲｑｑである。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｑｑは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｑのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｑｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｑｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｑｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｑｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
典型的には、存在する場合の各Ｒｑｑは、独立して、水素、または飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｑｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｑｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｑｑは、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、該１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば、存在する場合の各Ｒｑｑは、独立して、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはシクロプロピル基から選択されてもよく、任意のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
最も典型的には、存在する場合の各Ｒｑｑは、水素である。そのような実施形態において、Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されてもよい。最も典型的にはＱ３は、ＮＨである。
述べられた通り、Ｊは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＮＲｊｊ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−ＮＲｊｊ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ２−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ２−ＮＲｊｊ−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−ＮＲｊｊ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＣＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＣＯ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＳＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＮＲｊｊ−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ２−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＮＲｊｊ−ＣＯ−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＲｊｊｊ＝ＣＲｊｊｊ−、−ＣＲｊｊｊ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｊｊｊ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
一実施形態において、Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−である。典型的にはそのような実施形態において、Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、または−ＳＯ（＝ＮＨ）−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−である。典型的にはそのような実施形態において、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−または−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−である。より典型的には、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−または−ＳＯ２−ＣＨ２−である。さらにより典型的には、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＣＨ２−である。
一実施形態において、Ｊは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、または−ＮＲｊｊ−である。
別の実施形態において、Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、または−ＮＲｊｊ−である。
さらなる実施形態において、Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＮＲｊｊ−である。
典型的には、Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｓ）−である。より典型的には、Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−である。さらにより典型的には、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−である。なおもより典型的には、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ（＝ＮＨ）−である。またさらに典型的には、Ｊは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。最も典型的には、Ｊは、−ＳＯ２−である。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｊのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｊｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｊｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｊｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｊｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもより典型的には、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｒｊｘ、−ＯＲｊｘ、−ＮＨＲｊｘもしくは−Ｎ（Ｒｊｘ）２基から選択され、各Ｒｊｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｊｘが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。典型的には、任意の−Ｃ（Ｒｊ）２−基における少なくとも１個のＲｊは、水素、またはハロ、−ＣＮもしくは−Ｒｊｘ基から選択される。
さらにより典型的には、任意の−Ｃ（Ｒｊ）２−基における第一のＲｊは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−Ｍｅもしくは−Ｅｔ基から選択され、−Ｃ（Ｒｊ）２−基における第二のＲｊは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔもしくは−Ｎ（Ｅｔ）２基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもさらにより典型的には、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、またはフルオロもしくはメチル基から選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、存在する場合の各Ｒｊは、水素である。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｊｊは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、存在する場合の各Ｒｊｊは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｊｊのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｊｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｊｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｊｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊは、独立して、水素、ＣＮもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択されるか、または水素もしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、いずれかのシナリオにおいて、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｊｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもより典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊは、独立して水素、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択されるか、あるいは水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、いずれかのシナリオにおいて、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば、存在する場合の各Ｒｊｊは、独立して、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、もしくはシクロプロピル基から選択されてもよく、任意のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
さらにより典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊは、独立して、水素またはメチル基から選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊは、水素である。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、あるいはハロまたは飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、存在する場合の各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、あるいはハロまたは飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｊｊｊのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｊｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｊｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｊｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、またはハロもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｊｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもより典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば、存在する場合の各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはシクロプロピル基から選択されてもよく、任意のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
さらにより典型的には、存在する場合の各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、またはフルオロもしくはメチル基から選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、任意の２もしくは３個のＲｊ、任意の２個のＲｊｊ、任意の２もしくは３個のＲｊｊｊ、またはＲｊ、ＲｊｊおよびＲｊｊｊのうちの任意の２もしくは３個は、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環状基は、場合により置換されていてもよい。
さらなる実施形態において、任意の２もしくは３個のＲｊ、任意の２個のＲｊｊ、任意の２もしくは３個のＲｊｊｊ、またはＲｊ、ＲｊｊおよびＲｊｊｊのうちの任意の２もしくは３個は、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、飽和または不飽和３〜１２員環状基を形成していてもよく、３〜１２員環状基は、場合により置換されていてもよい。３〜１２員環状基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｒｊｙ、−ＯＲｊｙ、−ＮＨＲｊｙ、−Ｎ（Ｒｊｙ）２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｊｙ）２、−Ｎ＋（Ｒｊｙ）３または＝ＮＲｊｙから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｊｙは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｊｙが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、任意の２個のＲｊ、任意の２個のＲｊｊ、任意の２個のＲｊｊｊ、またはＲｊ、ＲｊｊおよびＲｊｊｊのうちの任意の２個は、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和単環基を形成していてもよく、単環基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、−Ｎ＋（Ｍｅ）２Ｅｔ、−Ｎ＋（Ｅｔ）２Ｍｅまたは−Ｎ＋（Ｅｔ）３から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｊが、−Ｃ（Ｒｊ）２−である、またはそれを含む場合、同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和単環基を形成していてもよく、単環基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、−Ｎ＋（Ｍｅ）２Ｅｔ、−Ｎ＋（Ｅｔ）２Ｍｅまたは−Ｎ＋（Ｅｔ）３から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していても、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば一実施形態において、同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成していてもよく、シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｊが、−Ｃ（Ｒｊ）２−である、または−Ｃ（Ｒｊ）２−を含む場合、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＭｅもしくはＥｔ基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊが、付着された炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していても、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、存在する場合の各Ｒｊは、独立して、水素、またはフルオロもしくはメチル基から選択され、メチル基は、１個もしくは複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよく、または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊが、それらが付着される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成していてもよく、シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
述べられた通り、Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＮＲｇｇ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ−ＮＲｇｇ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ２−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ２−ＮＲｇｇ−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−ＮＲｇｇ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＣＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＣＯ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＳＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＮＲｇｇ−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ２−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＮＲｇｇ−ＣＯ−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＲｇｇｇ＝ＣＲｇｇｇ−、−ＣＲｇｇｇ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｇｇｇ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
一実施形態において、Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、または−ＮＲｇｇ−である。典型的にはＧは、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、または−ＮＲｇｇ−である。より典型的には、Ｇは、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、または−ＮＲｇｇ−である。なおもより典型的には、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、または−ＮＲｇｇ−である。さらにより典型的には、Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−である。
一実施形態において、Ｇは、−Ｏ−または−ＮＲｇｇ−である。典型的にはそのような実施形態において、Ｇは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
別の実施形態において、Ｇは、−ＮＲｇｇ−である。最も典型的にはそのような実施形態において、Ｇは、−ＮＨ−である。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｇは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、存在する場合の各Ｒｇは、独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｇのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｇｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｇｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｇｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｇは、独立して、水素、またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、該和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｇｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもより典型的には、存在する場合の各Ｒｇは、独立して水素、またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｒｇｘ、−ＯＲｇｘ、−ＮＨＲｇｘもしくは−Ｎ（Ｒｇｘ）２基から選択され、各Ｒｇｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｇｘが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。典型的には、任意の−Ｃ（Ｒｇ）２−基における少なくとも１個のＲｇは、水素、またはハロ、−ＣＮもしくは−Ｒｇｘ基から選択される。
さらにより典型的には、任意の−Ｃ（Ｒｇ）２−基における第一のＲｇは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−Ｍｅもしくは−Ｅｔ基から選択され、−Ｃ（Ｒｇ）２−基における第二のＲｇは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔもしくは−Ｎ（Ｅｔ）２基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもさらにより典型的には、存在する場合の各Ｒｇは、独立して、水素、またはフルオロもしくはメチル基から選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、存在する場合の各Ｒｇは、水素である。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｇｇは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、存在する場合の各Ｒｇｇは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｇｇのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｇｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｇｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｇｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇは、独立して、水素または飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｊｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｇｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもより典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇは、独立して水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば、存在する場合の各Ｒｇｇは、独立して、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはシクロプロピル基から選択されてもよく、任意のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
さらにより典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇは、独立して、水素またはメチル基から選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。最も典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇは、水素である。
一実施形態において、存在する場合の各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、あるいはハロまたは飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、存在する場合の各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、あるいはハロまたは飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１、２または３個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒｇｇｇのヒドロカルビル基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｇｐ）２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｇｐは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｇｐが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、またはハロもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｇｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
なおもより典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば、存在する場合の各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはシクロプロピル基から選択されてもよく、任意のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
さらにより典型的には、存在する場合の各Ｒｇｇｇは、独立して、水素、またはフルオロもしくはメチル基から選択され、メチル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、任意の２もしくは３個のＲｇ、任意の２個のＲｇｇ、任意の２もしくは３個のＲｇｇｇ、またはＲｇ、ＲｇｇおよびＲｇｇｇのうちの任意の２もしくは３個は、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、飽和または不飽和環状基を形成していてもよく、環状基は、場合により置換されていてもよい。
さらなる実施形態において、任意の２もしくは３個のＲｇ、任意の２個のＲｇｇ、任意の２もしくは３個のＲｇｇｇ、またはＲｇ、ＲｇｇおよびＲｇｇｇのうちの任意の２もしくは３個は、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、飽和または不飽和３〜１２員環状基を形成していてもよく、３〜１２員環状基は、場合により置換されていてもよい。３〜１２員環状基が、場合により置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｒｇｙ、−ＯＲｇｙ、−ＮＨＲｇｙ、−Ｎ（Ｒｇｙ）２、−Ｎ（Ｏ）（Ｒｇｙ）２、−Ｎ＋（Ｒｇｙ）３または＝ＮＲｇｙから選択される１個または複数の基で置換されており、各Ｒｇｙは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択されるか、または同じ窒素原子に直接付着された任意の２個のＲｇｙが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよい。
より典型的には、任意の２個のＲｇ、任意の２個のＲｇｇ、任意の２個のＲｇｇｇ、またはＲｇ、ＲｇｇおよびＲｇｇｇのうちの任意の２個は、それらが付着される原子または複数の原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和単環基を形成していてもよく、単環基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、−Ｎ＋（Ｍｅ）２Ｅｔ、−Ｎ＋（Ｅｔ）２Ｍｅまたは−Ｎ＋（Ｅｔ）３から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｇが、−Ｃ（Ｒｇ）２−である、または−Ｃ（Ｒｇ）２−を含む場合、同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、３〜７員飽和または不飽和単環基を形成していてもよく、単環基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、−Ｎ＋（Ｍｅ）２Ｅｔ、−Ｎ＋（Ｅｔ）２Ｍｅまたは−Ｎ＋（Ｅｔ）３から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していても、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。例えば一実施形態において、同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成していてもよく、シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｇが、−Ｃ（Ｒｇ）２−である、または−Ｃ（Ｒｇ）２−を含む場合、存在する場合の各Ｒｇは、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＭｅもしくはＥｔ基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇが、付着された炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していても、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、存在する場合の各Ｒｇは、独立して、水素、またはフルオロもしくはメチル基から選択され、メチル基は、１個もしくは複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよく、または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇが、それらが付着される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成していてもよく、シクロプロピル基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、化合物は、
Ｑ１およびＱ２が、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨから選択されるが、但し、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方が、Ｎであることを条件とし；
Ｑ３が、ＯまたはＮＲｑｑであり；
Ｊが、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ（＝ＮＨ）−であり；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、または−ＮＲｇｇ−であり、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒｑｑ、ＲｇおよびＲｇｇが、本明細書に定義された通りである、
式（Ｉ）で示される化合物である。
そのような実施形態の一態様において、
Ｒｑｑは、独立して、水素、または飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｑｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｑｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して、水素、またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮもしくは飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、そして各Ｒｇｐは、独立して、メチルもしくはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）もしくはエチル（Ｅｔ）基は、１個もしくは複数のハロ基で場合により置換されていてもよいか、または同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇが、付着された炭素原子と一緒になって、３〜７員飽和もしくは不飽和単環基を形成していてもよく、単環基は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３、−Ｎ＋（Ｍｅ）２Ｅｔ、−Ｎ＋（Ｅｔ）２Ｍｅもしくは−Ｎ＋（Ｅｔ）３から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されていてもよく、任意のメチル（Ｍｅ）もしくはエチル（Ｅｔ）基は、１個もしくは複数のハロ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｇｇは、独立して、水素、または飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基から選択され、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ＋（Ｒｇｐ）３およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の基で場合により置換されていてもよく、飽和Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１または２個のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、各Ｒｇｐは、独立して、メチルまたはエチル基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のハロ基で場合により置換されていてもよい。
そのような実施形態のさらなる態様において、
Ｒｑｑは、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
第一のＲｇは、水素、またはフルオロ、クロロ、−Ｍｅもしくは−Ｅｔ基から選択され、第二のＲｇは、水素、またはフルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔもしくは−Ｎ（Ｅｔ）２基から選択され、任意のメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇが、それが付着される炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していても、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｇｇは、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよい。
さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2021522349
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義された通りである）で示される化合物である。
別の実施形態において、化合物は
Figure 2021522349
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義された通りである）で示される化合物である。
述べられた通り、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３０またはＣ２〜Ｃ２０またはＣ３〜Ｃ１７ヒドロカルビル基などの飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２０またはＣ１〜Ｃ１５またはＣ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ１は、飽和または不飽和Ｃ２〜Ｃ２０またはＣ２〜Ｃ１５またはＣ２〜Ｃ１２ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、３〜１２員または４〜１０員環状基であり、環状基は、場合により置換されていてもよい。典型的には環状基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環基、アリールまたはヘテロアリール基である。
一実施形態において、Ｒ１は、５〜１０員アリールまたはヘテロアリール基であり、該リールまたはヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式である。より典型的にはＲ１は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。例えばＲ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されてもよく、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。なおもより典型的には、Ｒ１は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、５または６員ヘテロアリール基は、環構造内に少なくとも１個の窒素原子と、少なくとも２個の炭素原子と、場合により酸素原子と、を含有し、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。例えばＲ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択されてもよく、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、３〜１２員非芳香族環状基であり、非芳香族環状基は、場合により置換されていてもよい。非芳香族環状基は、単環式、二環式（架橋式、縮合式およびスピロ環式を含む）、三環式または多環式であってもよく、非芳香族環状基は、場合により置換されていてもよい。典型的には非芳香族環状基は、単環基または二環基である。
Ｒ１の非芳香族環状基が、単環式である場合、それは、本明細書に定義されたものなどの任意の一価置換基または任意の二価π結合置換基で場合により置換されていてもよいが、架橋式、縮合式またはスピロ環式置換基を形成するような二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−または−Ｒα−）で置換されていなくてもよい。
Ｒ１の非芳香族環状基が、二環式、三環式または多環式である場合、いずれかの任意選択による置換基を除く該二環、三環または多環系内の各環は、非芳香族である。典型的には、Ｒ１の非芳香族環状基が、二環式、三環式または多環式である場合、Ｒ１の非芳香族環状基が、縮合式もしくはスピロ環式二環系、縮合式もしくはスピロ環式三環系、または縮合式もしくはスピロ環式多環系である。
一実施形態において、Ｒ１は、３〜７員非芳香族単環基または７〜１２員非芳香族二環基であり、非芳香族単環基または非芳香族二環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。
Ｒ１が、３〜７員非芳香族単環基である場合、典型的にはＲ１は、３、４、５または６員非芳香族単環基、より典型的には４、５または６員非芳香族単環基、さらにより典型的には５または６員非芳香族単環基であり、非芳香族単環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。場合により置換され得る単環式非芳香族環状基としては、
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
が挙げられる。
Ｒ１が、７〜１２員非芳香族二環基である場合、典型的には該非芳香族二環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、二環系の第一の環は、４、５、６または７員環であり、二環系の第二の環は、３、４、５または６員環である。より典型的には二環系の第一の環は、４、５または６員環であり、二環系の第二の環は、４、５または６員環である。
Ｒ１の非芳香族環状基は、完全に飽和されていても、または部分的に不飽和であってもよい。したがってＲ１の非芳香族環状基は、環状基内に１つまたは複数の二重結合を含んでいてもよいが、但し、環状化合物が、非芳香族であることを条件とする。Ｒ１の非芳香族環状基は、芳香族である任意の互変異性体を有さない。
一実施形態において、Ｒ１の非芳香族環状基は、完全に飽和されている。理解される通り、そのような実施形態において、非芳香族環状基の環原子の全ては、いずれかの任意選択による置換の後に考慮すれば、ｓｐ３混成である。したがって例えばそのような実施形態において、非芳香族環状基は、オキソ（＝Ｏ）基などのπ結合置換基で置換されていなくてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、３〜７員の完全に飽和された単環基または７〜１２員の完全に飽和された二環基であり、完全に飽和された単環基または完全に飽和された二環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。
Ｒ１が、３〜７員の完全に飽和された単環基である場合、典型的にはＲ１は、３、４、５または６員の完全に飽和された単環基、より典型的には４、５または６員の完全に飽和された単環基、さらにより典型的には５または６員の完全に飽和された単環基であり、完全に飽和された単環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。
Ｒ１が、７〜１２員の完全に飽和された二環基である場合、典型的には完全に飽和された二環基は、縮合二環基またはスピロ環式二環基であり、二環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、二環系の第一の環は、４、５、６または７員環であり、二環系の第二の環は、３、４、５または６員環である。より典型的には二環系の第一の環は、４、５または６員環であり、二環系の第二の環は、４、５または６員環である。
一実施形態において、Ｒ１は、３〜１２員シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１は、３〜１２員シクロアルキル基であり、シクロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。より典型的には、そのような実施形態において、Ｒ１は、３〜７員単環式シクロアルキル基であり、単環式シクロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。なおもより典型的には、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基は、場合により置換されていてもよい。さらにより典型的には、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基は、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、非芳香族複素環基であり、非芳香族複素環基は、場合により置換されていてもよい。典型的には、そのような実施形態において、Ｒ１は、完全に飽和された複素環基であり、完全に飽和された複素環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。典型的には、Ｒ１の任意の非芳香族複素環基は、環構造内に独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２、３または４個含有する。より典型的にはＲ１の任意の非芳香族複素環基は、環構造内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有する。
一実施形態において、Ｒ１は、３〜７員単環式非芳香族複素環基であり、単環式非芳香族複素環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１は、４、５または６員の完全に飽和された単環式複素環基であり、４、５または６員の完全に飽和された単環式複素環基は、環構造内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有し、完全に飽和された単環式複素環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。より典型的にはＲ１は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニル基から選択され、それらのいずれかは、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、７〜１２員二環式非芳香族複素環基であり、二環式非芳香族複素環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。典型的には、７〜１２員二環式非芳香族複素環基は、７〜１２員の完全に飽和された二環基であり、二環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、７〜１２員縮合二環式またはスピロ環式二環式非芳香族複素環基であり、二環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。典型的には、該〜１２員縮合二環式またはスピロ環式二環式非芳香族複素環基は、７〜１２員の完全に飽和された二環基であり、二環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、Ｒ１が、７〜１２員の縮合二環式またはスピロ環式二環式非芳香族複素環基である場合、二環系の第一の環は４、５、６または７員環であり、二環系の第二の環は、３、４、５または６員環である。より典型的には二環系の第一の環は、４、５または６員環であり、二環系の第二の環は、４、５または６員環である。典型的には７〜１２員二環式非芳香族複素環基は、環構造内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を１、２、３または４個含有する。より典型的には７〜１２員二環式非芳香族複素環基は、環構造内に少なくとも１個の窒素原子と、独立して酸素および窒素から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子とを含有する。場合により置換され得るそのような７〜１２員二環式非芳香族複素環基の例としては、
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349

が挙げられる。
別の実施形態において、Ｒ１は、部分的に芳香族の二環、三環または多環基であり、二環、三環または多環基内の少なくとも１つの環構造は、非芳香族であり、少なくとも１個の環構造は、芳香族であり、二環、三環または多環基は、場合により置換されていてもよい。１つの変法において、Ｊに直接付着されたＲ１の二環、三環または多環基の環は、芳香族であり、そのため二環、三環または多環基は、縮合非芳香族置換基を形成するように飽和または部分不飽和二価架橋置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基として見られてもよい。別の変法において、Ｊに直接付着されたＲ１の二環、三環または多環基の環は、非芳香族であり、そのため部分的に芳香族の二環、三環または多環基は、縮合非芳香族置換基を形成するように不飽和二価架橋置換基で置換された非芳香族環状基として見られてもよい。
Ｒ１が、部分的に芳香族の二環、三環または多環基である場合、そのような基の中の任意の非芳香族環構造は、非芳香族ヒドロカルビル環構造または非芳香族複素環式化合物構造であってもよい。同様に任意の芳香族環構造は、アリール環構造またはヘテロアリール環構造であってもよい。
典型的には、Ｒ１が、部分的に芳香族の二環、三環または多環基である場合、二環、三環または多環基は、縮合式二環、縮合式三環または縮合式多環基であり、少なくとも１個の縮合環構造は、芳香族であり、少なくとも１個の縮合環構造は、芳香族であり、少なくとも１個の縮合環構造は、非芳香族である。そのような系において、いずれかの任意選択による置換基を除く縮合式二環、縮合式三環または縮合式多環基の中の各環が、基内の少なくとも１個の他の環に縮合されていることが、理解されなければならない。より典型的には、Ｒ１が、部分的に芳香族の二環、三環または多環基である場合、二環、三環または多環基は、縮合式二環または縮合式三環基である。さらにより典型的には、Ｒ１が、部分的に芳香族の二環、三環または多環基である場合、二環、三環または多環基は、縮合式二環基である。
一実施形態において、Ｒ１は、８〜１０員縮合式二環基であり、縮合式二環構造内の第一の環は、非芳香族環であり、縮合式二環構造内の第二の環は、芳香族環であり、縮合式二環基は、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、８〜１０員縮合式二環基であり、縮合式二環構造内の第一の環は、非芳香族複素環式化合物であり、縮合式二環構造内の第二の環は、ヘテロアリール環であり、縮合式二環基は、場合により置換されていてもよい。
Ｒ１が、部分的に芳香族の二環または三環基である場合、部分的に芳香族の二環または三環基は、本明細書に定義されたものなどの任意の一価置換基または任意の二価π結合置換基で場合により置換されていてもよいが、架橋式、縮合式またはスピロ環式置換基を形成するような二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−または−Ｒα−）で置換されていなくてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１０−Ｌ−であり、ここで
Ｌは、−ＮＨ−、またはアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基であり、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、環状基であり、環状基は、場合により置換されていてもよい。
疑念を避けるために、Ｌに直接付着されたＲ１０の環状基の環原子が、いずれかの任意選択による置換基でないことに留意されたい。
Ｒ１０は、Ｒ１に関連して先に記載された任意の３〜１２員環状基であってもよく、環状基は、場合により置換されていてもよい。典型的にはＲ１０は、単環式である。
一実施形態において、Ｒ１０は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニル、または該５もしくは６員ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。例えばＲ１０は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されてもよく、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。より典型的には、Ｒ１０は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、５または６員ヘテロアリール基は、環構造内に少なくとも１個の窒素原子と、少なくとも２個の炭素原子と、場合により酸素原子とを含有し、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。例えばＲ１０は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択されてもよく、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１０は、３〜７員非芳香族単環基であり、該非芳香族単環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１０は、３、４、５または６員非芳香族単環基、より典型的には４、５または６員非芳香族単環基、さらにより典型的には５または６員非芳香族単環基であり、該非芳香族単環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ１０は、３〜７員の完全に飽和された単環基であり、完全に飽和された単環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１０は、３、４、５または６員の完全に飽和された単環基、より典型的には４、５または６員の完全に飽和された単環基、さらにより典型的には５または６員の完全に飽和された単環基であり、完全に飽和された単環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ１０は、単環式３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１０は、単環式３〜６員シクロアルキル基であり、シクロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。より典型的には、そのような実施形態において、Ｒ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基は、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１０は、３〜７員単環式非芳香族複素環基であり、単環式非芳香族複素環基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１０は、４、５または６員の完全に飽和された単環式複素環基であり、４、５または６員の完全に飽和された単環式複素環基は、環構造内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有し、完全に飽和された単環式複素環基は、１個または複数の一価置換基で場合により置換されていてもよい。より典型的にはＲ１０は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニルまたはモルホリニル基から選択され、それらのいずれかは、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−、またはアルキレンもしくはアルケニレン基であり、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子ＮまたはＯを場合により含んでいてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により置換されていてもよい。典型的には、Ｌは、−ＮＨ−またはアルキレン基であり、アルキレン基は、炭素骨格内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子の１または２個を場合により含んでいてもよく、アルキレン基は、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｌは、カルボニル基を含有しない。一実施形態において、Ｌは、非置換である。
Ｌが、置換されている場合、典型的にはそれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）および＝ＮＨから選択される１個または複数の置換基で置換されている。より典型的には、Ｌが、置換されている場合、それは独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で置換されている。さらにより典型的には、Ｌが、置換されている場合、それは独立して、フルオロおよびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で置換されている。
典型的にはＬは、水素またはハロゲン以外の原子を１〜１０個含有する。より典型的にはＬは、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有する。
一実施形態において、Ｌは、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。典型的にはＬは、炭素、水素、窒素、およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。
典型的には、Ｌは、−ＮＨ−またはアルキレン基であり、アルキレン基は、炭素骨格内に単一の窒素原子を場合により含んでいてもよく、アルキレン基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよく、Ｌは、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有する。
より典型的には、Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＭｅ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ−である。
一実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルまたはチアニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１５アルキニル基であり、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、それらの全ては、炭素骨格内に１個または複数（１、２または３個など）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニル基であってもよく、それらの全ては、場合により置換されていてもよく、それらの全ては、炭素骨格内に１個または複数（１、２または３個など）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、炭素骨格内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子の１、２または３個を場合により含んでいてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニル基である。例えばＲ１は、場合により置換されたメチル、エチル，ｎ−プロピルまたはイソプロピル基であってもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基であり、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基は、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されていてもよく、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基は、炭素骨格内に独立して酸素および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含む。
別の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンジル基である。
別の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含むか、または１個もしくは複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含む１個または複数の基で置換されている。典型的にはヒドロカルビル基は、１〜１５個の炭素原子と、１〜４個の窒素または酸素原子とを含有する。
別の実施形態において、Ｒ１は、飽和もしくは不飽和で場合により置換された４、５もしくは６員複素環であるか；またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される、場合により置換された基であるか；またはＲ１は、ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含むか、または１個もしくは複数のヘテロ原子ＮもしくはＯを含む１個または複数の基で置換されている（典型的にはヒドロカルビル基は、１〜１５個の炭素原子と、１〜４個の窒素または酸素原子とを含有する）。
上記実施形態において、Ｒ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基；１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基；１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換された３〜７員非芳香族複素環基；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβは、付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ３〜Ｃ７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環基で場合により置換されていてもよい。
あるいはＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基；１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基；１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基で場合により置換された３〜７員非芳香族複素環基；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、付着された窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に１〜６個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンの中に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の単一の−ＣＨ２−基は、−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
あるいはなおもＲ１は、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基から選択され、アルキレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、アルキレン基は、１または２個のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されていてもよく；そして
各−Ｒβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成していてもよく、任意の−Ｒβは、１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されていてもよい。
典型的にはＲ１が、置換されている場合、Ｒ１は、１個もしくは複数のハロ基および／または１、２もしくは３個の非ハロ置換基で置換されている。より典型的には、Ｒ１が、置換されている場合、Ｒ１は、１個もしくは複数のフルオロ基および／または１もしくは２個の非ハロ置換基で置換されている。
一実施形態において、Ｒ１は、１個もしくは複数のハロ基、および／または独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６ハロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ３、−Ｒ１１−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｒ１１−ＳＯ２（Ｒ１２）２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
 ；
（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキレンから選択され；各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく、各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２または３である。典型的にはｍ＋ｎ≦５）から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、１個もしくは複数のハロ基、および／または独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６ハロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ３、−Ｒ１１−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｒ１１−ＳＯ２（Ｒ１２）２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
 ；
（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキレンから選択され；各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく、各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２または３である。典型的にはｍ＋ｎ≦５）から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的にはそのような実施形態において、Ｒ１は、１個もしくは複数のハロ基、および／または独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
 ；
（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキレンから選択され；各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく、各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；ｍは、１または２であり、ｎは、１または２である）から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、１個もしくは複数のハロ基、および／または独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６ハロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ３、−Ｒ１１−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｒ１２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
 ；
（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキレンから選択され；各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく、各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２または３である。典型的にはｍ＋ｎ≦５）から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ３、−Ｒ１１−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｒ１２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
 ；
（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキレンから選択され；各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく、各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２または３である。典型的にはｍ＋ｎ≦４）から選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
上記実施形態において、Ｒ１が、（場合により）置換されていてもよい、と述べられる場合、Ｒ１０などの（場合により）置換されていると述べられたＲ１の任意の構成成分、またはＲ１もしくはＲ１０の任意の（場合により）置換されたヒドロカルビル、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル、環状、アリール、ヘテロアリール、非芳香族環状、部分的に芳香族の環状、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基が、そのような置換基で（場合により）置換されていてもよいことは、理解されよう。
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜３０個含有する。より典型的にはＲ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜２５個含有する。より典型的にはＲ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜２０個または２〜２０個含有する。より典型的にはＲ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜１７個または４〜１７個または４〜１７個含有する。さらにより典型的にはＲ１は、水素またはハロゲン以外の原子を１〜１５個または２〜１５個または４〜１５個含有する。
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ１の炭素または窒素原子は、Ｊの硫黄原子に直接付着されている。言い換えれば、Ｒ１は、炭素−硫黄または窒素−硫黄結合を介してＪに連結されている。一実施形態において、Ｒ１の炭素原子は、Ｊの硫黄原子に直接付着されている。別の実施形態において、Ｒ１の窒素原子は、Ｊの硫黄原子に直接付着されている。
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ１は、炭素、水素、窒素、酸素およびハロゲン原子からなる群から選択される原子のみを含有する。典型的にはＲ１は、炭素、水素、窒素、酸素およびフッ素原子からなる群から選択される原子のみを含有する。
述べられた通り、Ｒ２は、α位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、基Ｇに直接付着されたＲ２の環状基の環原子であり、任意の置換基でないことに留意されたい。
本発明の第一の態様の一実施形態において、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２は、２−および６−位を置換されたフェニル基、または２−、４−および６−位を置換されたフェニル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択されてもよい。典型的にはＲ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択されてもよい。典型的にはＲ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルから選択されてもよい。より典型的にはＲ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニルまたはピラゾリルから選択されてもよい。
本明細書で用いられる命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、−Ｒ２などの環状基の原子の位置を指す。例えば−Ｒ２が、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである：
Figure 2021522349
疑念を避けるために、アリールまたはヘテロアリール基などの環状基がαおよび／またはα’位を置換されていると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、先に定義されたいずれかの任意選択による置換基などの１個または複数の置換基により置き換えられている、と理解されなければならない。他に断りがなければ、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の環炭素原子の置き換えを包含しない。
別の実施形態において、Ｒ２は、αおよびα’位を置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、αおよびα’位を置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基であってもよい。
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２の親環状基のαおよび／またはα’位の典型的な置換基は、炭素原子を含む。例えば、αおよび／またはα’位の典型的な置換基は、独立して、−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４基から選択されてもよく、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；各Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的にはαおよび／またはα’位の置換基は、独立して、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基などのアルキルおよびシクロアルキル基、例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
上記実施形態のいずれかの一態様において、αおよびα’位の少なくとも一方の置換基は、炭素原子を含む。典型的には、αおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含む。より典型的には、Ｒ２は、αおよびα’位で置換されており、αおよびα’位の両方の置換基は、炭素原子を含む。
上記実施形態のいずれかのさらなる態様において、αおよび／またはα’位の少なくとも１つの置換基は、ｓｐ２またはｓｐ３混成炭素原子を含む。典型的には、αおよび／またはα’位の各置換基は、ｓｐ２またはｓｐ３混成炭素原子を含む。より典型的には、Ｒ２は、αおよびα’位で置換されており、αおよびα’位の両方の置換基は、ｓｐ２またはｓｐ３混成炭素原子を含む。
典型的には、αおよび／またはα’位の少なくとも１つの置換基は、ｓｐ３混成炭素原子を含む。
Ｒ２の親環状基のαおよび／またはα’位の他の典型的な置換基としては、それぞれ、α，βおよび／またはα’，β’位にまたがって（ａｃｒｏｓｓ）親環状基に縮合されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環を挙げることができる。そのような縮合された環状基を、以下により詳細に記載する。
一実施形態において、Ｒ２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合されている。典型的にはアリールまたはヘテロアリール基は、α’位もまた、例えば−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で、置換されており、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、二環式または三環式である。
より典型的には、Ｒ２は、縮合されたフェニルまたは縮合された５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは縮合された５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、４〜６員縮合環構造を形成している。典型的にはフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位もまた、例えば−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で、置換されており、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、二環式または三環式である。
別の実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環から選択される２個以上に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的には該２個以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、それぞれが該アリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合されており、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、該アリールまたはヘテロアリール基と共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
より典型的には、Ｒ２は、縮合されたフェニルまたは縮合された５もしくは６員ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、第一の４〜６員縮合環構造を形成しており、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、第二の４〜６員縮合環構造を形成しており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、Ｒ２は、三環式である。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349

（ここでＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択されるが；
但し、少なくとも１個のＲａが、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａであることを条件とし；
各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択されるが；
但し、環窒素原子に直接付着された任意のＲａまたはＲｂが、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲａａでないことを条件とし；
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃｃまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｃｃ）Ｒｃｃから選択され、
各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは３〜７員環状基から選択され、各Ｒａａは、場合により置換されており、そして
各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくは３〜７員環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜７員環状基を形成していてもよく、各Ｒｃｃは、場合により置換されている）から選択される式を有する。
典型的には上記実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349
（ここで各Ｒａは、独立して、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され、Ｒａａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ１およびＡ２は、先に定義された通りである）から選択される式を有する。
より典型的には上記実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349

（ここで各Ｒａは、独立して、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され、Ｒａａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ１およびＡ２は、先に定義された通りである）から選択される式を有する。
典型的にはＲ２は、酸素−窒素または窒素−窒素結合を介してＧに連結されない。例えばＧが、−Ｏ−または−ＮＲｇｇ−である場合、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ１およびＡ２は、先に定義された通りである）から選択される式を有していてもよい。
より典型的には、Ｇが、−Ｏ−または−ＮＲｇｇ−である場合、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349
（ここで各Ｒａは、独立して、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され、Ｒａａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ１およびＡ２は、先に定義された通りである）から選択される式を有する。
より典型的には任意の実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
（ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ１およびＡ２は、先に定義された通りである）から選択される式を有する。
より典型的にはなおも、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
 （ここで各Ｒａは、独立して、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され、Ｒａａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ１およびＡ２は、先に定義された通りである）から選択される式を有する。
典型的には上記実施形態のいずれかにおいて、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。典型的にはＡ１またはＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基、または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的には、Ａ１またはＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的にはＡ１またはＡ２は、非置換であるか、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている。より典型的にはＡ１またはＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１またはＡ２基の両方を含有する場合、Ａ１またはＡ２は、同じであるまたは異なっていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２は、同じである。
Ｒａａが、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基である場合、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数（例えば、１または２個）の置換基で置換されている。
Ｒａａが、置換された３〜７員環状基である場合、典型的には３〜７員環状基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ１、−ＣＨ２Ｂ１、−ＯＢ１、−ＯＣＨ２Ｂ１、−ＮＨＢ１、−Ｎ（Ｂ１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ１、−ＣＯＮ（Ｂ１）２、−ＮＨＣＯＢ１、−ＮＢ１ＣＯＢ１、または−Ｂ１１−から選択される１個または複数（例えば、１または２個）の置換基で置換されており；
各Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜１０員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ１が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜１０員複素環基を形成してもよく、任意のＢ１は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１２は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。典型的には任意の二価基−Ｂ１１−は、４〜６員縮合環を形成している。
典型的にはそのような実施形態において、各Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ１が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成してもよく、任意のＢ１は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、Ｂ１２は、先に定義された通りである。
一実施形態において、各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは３〜６員環状基から選択され、各Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１もしくは複数のハロ置換基および／または独立して−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個もしくは複数の置換基で置換され、各３〜６員環状基は、１個もしくは複数のハロ置換基、および／または独立して−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ１、−ＣＨ２Ｂ１、−ＯＢ１もしくは−ＯＣＨ２Ｂ１から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換され；
各Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択され、任意のＢ１は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−Ｂ１２もしくは−ＯＢ１２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｂ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
一実施形態において、各Ｒａは、独立して、水素、ハロまたは−Ｒａａから選択されるが、但し、少なくとも１個のＲａが−Ｒａａであることを条件とする。典型的には各Ｒａは、−Ｒａａである。一実施形態において、各Ｒａは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（詳細にはＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され、各Ｒａは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的には各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキル基から選択される。基Ｒａが、αおよびα’位の両方に存在する場合、各Ｒａは、同じであるまたは異なっていてもよい。典型的には各Ｒａは、同じである。
一実施形態において、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、メチルまたはフルオロメチルから選択される。典型的には各Ｒｂは、独立して、水素またはハロから選択される。より典型的には各Ｒｂは、水素である。
一実施形態において、Ｒｃは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−Ｒｃｘ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃｃまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｃｃ）Ｒｃｃから選択され、各−Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｃｘは、３〜７員環状基から選択され、３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている。典型的にはＲｃは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−Ｒｃｘ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃｃまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｃｃ）Ｒｃｃから選択され、各−Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｃｘは、フェニル、ハロフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。より典型的にはＲｃは、独立して、水素、−ＣＮまたはハロから選択される。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
（ここでＲ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｄｄ、−Ｒｄｘ、−ＯＲｄｄ、−ＣＯＲｄｄ、−ＣＯＯＲｄｄ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｄｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄｄ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｄｄ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｄｄ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｄｄ）２、−Ｃ（＝ＮＲｄｄ）Ｒｄｄ、−Ｃ（＝ＮＲｄｄ）ＮＨＲｄｄ、−Ｃ（＝ＮＲｄｄ）Ｎ（Ｒｄｄ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｄｄまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｄｄ）Ｒｄｄであり、各−Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｄｄが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｄｘは、３〜７員環状基から選択され、該３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている）から選択される式を有する。典型的にはＲ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｄｄ、−Ｒｄｘ、−ＯＲｄｄ、−ＣＯＲｄｄ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｄｄまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｄｄ）Ｒｄｄであり、各−Ｒｄｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｄｘは、フェニル、ハロフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。より典型的にはＲ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒｄは、水素またはハロ基である。
典型的には−Ｒ２は、
Figure 2021522349
 から選択される式を有する。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
 ，
（ここでＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられていてもよく、Ｒｅは、水素またはいずれかの任意選択による置換基である）から選択される式を有する。Ａ１またはＡ２に付着されたＲｅおよびいずれかの任意選択による置換基は、それらが付着される原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。同様に、Ａ１に付着されたいずれかの任意選択による置換基およびＡ２に付着されたいずれかの任意選択による置換基はまた、それらが付着される原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒｅは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｅｅ、−Ｒｅｘ、−ＯＲｅｅ、−ＣＯＲｅｅ、−ＣＯＯＲｅｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｅｅ、−ＣＯＮ（Ｒｅｅ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｅｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｅｅ）２、−Ｃ（＝ＮＲｅｅ）Ｒｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅｅ）ＮＨＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｅｅ）Ｎ（Ｒｅｅ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅｅまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｅｅ）Ｒｅｅであり、各−Ｒｅｅは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｅｅが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｅｘは、３〜７員環状基から選択され、３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている。典型的にはＲｅは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｅｅ、−Ｒｅｘ、−ＯＲｅｅ、−ＣＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅｅまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｅｅ）Ｒｅｅから選択され、各−Ｒｅｅは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｅｘは、フェニル、ハロフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、該５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。
別の実施形態において、Ｒｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｒｅｅもしくは−ＯＲｅｅ基であり、Ｒｅｅは、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基である。より典型的には、Ｒｅは、水素またはハロである。
典型的にはＡ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。典型的にはＡ１またはＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基、または場合により置換された直鎖アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい。より典型的にはＡ１またはＡ２は、それぞれ独立して、場合により置換された直鎖アルキレン基から選択され、アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよい。典型的にはＡ１またはＡ２内のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接付着されていない。典型的にはＡ１またはＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ３もしくは−ＯＢ３基で置換されており、Ｂ３は、場合によりハロ置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキルである。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／もしくはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基の両方を含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同じであるまたは異なっていてもよい。典型的にはＡ１およびＡ２は、同じである。
さらなる実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349

（ここでＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｆｆ、−Ｒｆｘ、−ＯＲｆｆ、−ＣＯＲｆｆ、−ＣＯＯＲｆｆ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｆｆ、−ＣＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｆｆ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｆｆ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｆｆ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＮＨＲｆｆ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｆｆまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｆｆ）Ｒｆｆであり、各−Ｒｆｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｆｆが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｆｘは、３〜７員環状基から選択され、３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている）から選択される式を有する。典型的にはＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｆｆ、−Ｒｆｘ、−ＯＲｆｆ、−ＣＯＲｆｆ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｆｆまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｆｆ）Ｒｆｆであり、各−Ｒｆｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｆｘは、フェニル、ハロフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。より典型的にはＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素またはハロである。
典型的には−Ｒ２は、式：
Figure 2021522349
を有する。
典型的には−Ｒ２は、式：
Figure 2021522349
を有する。
Ｒ２の親環状基のα位でのさらに別の典型的な置換基としては、一価複素環基および一価芳香族基を挙げることができ、複素環または芳香族基の環原子は、単結合を介して親環状基のα環原子に直接付着しており、複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。そのようなＲ２基を、以下により詳細に記載する。
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、５または６員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、両者とも、場合によりさらに置換されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ２のα−置換された親環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ２のα−置換された親環状基は、２および６位を置換されたフェニル基、または２、４および６位を置換されたフェニル基であってもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニルまたは５もしくは６員複素環基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル基または場合により置換されたピリジン−４−イル基である。
直前の段落で述べられたα位のこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかでは、一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＣＨ２Ｂ４、−ＯＢ４、−ＯＣＨ２Ｂ４、−ＮＨＢ４、−Ｎ（Ｂ４）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ４ 、−ＣＯＮ（Ｂ ４ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ４ 、−ＮＢ ４ ＣＯＢ ４ 、または−Ｂ ４４ −から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ４が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ４は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ４５、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ４４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ４５、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ４５は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ４４−は、４〜６員縮合環を形成している。
一実施形態において、α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、α位の一価複素環基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよく、各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−３−イル、または独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４もしくは−Ｎ（Ｂ４）２から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたピリジン−４−イル基であり、各Ｂ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニル基から選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、Ｒ２のα−置換された親環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、−Ｒδ、−ＯＲδまたは−ＣＯＲδ基から選択されてもよく、各Ｒδは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、各Ｒδは、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、Ｒ２のα−置換された親環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（特にＣ３〜Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
 （ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｋｋ、−Ｒｋｘ、−ＯＲｋｋ、−ＣＯＲｋｋ、−ＣＯＯＲｋｋ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｋｋ、−ＣＯＮ（Ｒｋｋ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｋｋ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｋｋ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｋｋ）２、−Ｃ（＝ＮＲｋｋ）Ｒｋｋ、−Ｃ（＝ＮＲｋｋ）ＮＨＲｋｋ、−Ｃ（＝ＮＲｋｋ）Ｎ（Ｒｋｋ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｋｋまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｋｋ）Ｒｋｋであり、各−Ｒｋｋは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｋｋが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｋｘは、３〜７員環状基から選択され、該３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている）から選択される式を有する。一実施形態において、Ｒ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＣＨ２Ｂ５、−ＯＢ５、−ＯＣＨ２Ｂ５、−ＮＨＢ５、−Ｎ（Ｂ５）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ５ 、−ＣＯＮ（Ｂ ５ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ５ 、−ＮＢ ５ ＣＯＢ ５ 、または−Ｂ ５５ −から選択され、
各Ｂ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ５が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ５は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ５６、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ５５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ５６、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ５６は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ５５−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｋは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｋｋ、−Ｒｋｘ、−ＯＲｋｋ、−ＣＯＲｋｋ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｋｋまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｋｋ）Ｒｋｋであり、各−Ｒｋｋは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｋｘは、フェニル、ハロフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。より典型的にはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｋは、水素またはハロである。一実施形態において、Ｒ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５または−Ｎ（Ｂ５）２から選択され、各Ｂ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
典型的には−Ｒ２は、
Figure 2021522349
 （ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、Ｒ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＣＨ２Ｂ６、−ＯＢ６、−ＯＣＨ２Ｂ６、−ＮＨＢ６、−Ｎ（Ｂ６）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ６ 、−ＣＯＮ（Ｂ ６ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ６ 、−ＮＢ ６ ＣＯＢ ６ 、または−Ｂ ６６ −から選択され、
各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ６が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ６は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ６７、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ６６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ６７、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ６７は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ６６−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６または−Ｎ（Ｂ６）２から選択され、各Ｂ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。Ｒ２のα−置換された親環状基のさらなる置換基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられ、Ｒ２のα−置換された親環状基に縮合されている。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された親環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換された親環状基に共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがるＲ２のα−置換された親環状基にオルト縮合されている。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｈは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｈｈ、−Ｒｈｘ、−ＯＲｈｈ、−ＣＯＲｈｈ、−ＣＯＯＲｈｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｈｈ、−ＣＯＮ（Ｒｈｈ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｈｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｈｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｈｈ）２、−Ｃ（＝ＮＲｈｈ）Ｒｈｈ、−Ｃ（＝ＮＲｈｈ）ＮＨＲｈｈ、−Ｃ（＝ＮＲｈｈ）Ｎ（Ｒｈｈ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｈｈまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｈｈ）Ｒｈｈであり、各−Ｒｈｈは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｈｈが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｈｘは、３〜７員環状基から選択され、３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている）から選択される式を有する。一実施形態において、Ｒ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＣＨ２Ｂ７、−ＯＢ７、−ＯＣＨ２Ｂ７、−ＮＨＢ７、−Ｎ（Ｂ７）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ７ 、−ＣＯＮ（Ｂ ７ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ７ 、−ＮＢ ７ ＣＯＢ ７ 、または−Ｂ ７７ −から選択され、
各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ７が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ７は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ７８、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ７７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ７８、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ７８は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ７７−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲｈは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｈｈ、−Ｒｈｘ、−ＯＲｈｈ、−ＣＯＲｈｈ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｈｈまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｈｈ）Ｒｈｈであり、各−Ｒｈｈは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｈｘは、フェニル、ハロフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。より典型的にはＲｈは、水素またはハロである。典型的にはＲ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７または−Ｎ（Ｂ７）２から選択され、各Ｂ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
一実施形態において、−Ｒ２は、
Figure 2021522349
（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基である）から選択される式を有する。一実施形態において、Ｒ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＣＨ２Ｂ８、−ＯＢ８、−ＯＣＨ２Ｂ８、−ＮＨＢ８、−Ｎ（Ｂ８）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ８ 、−ＣＯＮ（Ｂ ８ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ８ 、−ＮＢ ８ ＣＯＢ ８ 、または−Ｂ ８８ −から選択され、
各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ８が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ８は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ８９、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ８８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ８９、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ８９は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ８８−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的には複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８または−Ｎ（Ｂ８）２から選択され、各Ｂ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
典型的には−Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349

（ここでＲ８は、５または６員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Ｒｉは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｉｉ、−Ｒｉｘ、−ＯＲｉｉ、−ＣＯＲｉｉ、−ＣＯＯＲｉｉ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｉｉ、−ＣＯＮ（Ｒｉｉ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｉｉ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｉｉ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｉｉ）２、−Ｃ（＝ＮＲｉｉ）Ｒｉｉ、−Ｃ（＝ＮＲｉｉ）ＮＨＲｉｉ、−Ｃ（＝ＮＲｉｉ）Ｎ（Ｒｉｉ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｉｉまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｉｉ）Ｒｉｉであり、各−Ｒｉｉは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｉｉが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており、−Ｒｉｘは、３〜７員環状基から選択され、３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている）から選択される式を有する。一実施形態において、Ｒ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＣＨ２Ｂ９、−ＯＢ９、−ＯＣＨ２Ｂ９、−ＮＨＢ９、−Ｎ（Ｂ９）２、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨＢ ９ 、−ＣＯＮ（Ｂ ９ ） ２ 、−ＮＨＣＯＢ ９ 、−ＮＢ ９ ＣＯＢ ９ 、または−Ｂ ９９ −から選択され、
各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ９が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環基を形成していてもよく、任意のＢ９は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ９８、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ９９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ９８、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｂ９８は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択される。
典型的には任意の二価基−Ｂ９９−は、４〜６員縮合環を形成している。典型的にはＲｉは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。典型的にはＲｉは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｉｉ、−Ｒｉｘ、−ＯＲｉｉ、−ＣＯＲｉｉ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｉｉまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｉｉ）Ｒｉｉであり、各−Ｒｉｉは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルから選択され、−Ｒｉｘは、フェニル、ハロフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。より典型的にはＲｉは、水素またはハロである。典型的にはＲ８の複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９または−Ｎ（Ｂ９）２から選択され、各Ｂ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、それらの全てが、場合によりハロ置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基（フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリルまたはインダゾリルなど）であり、ここで
（ｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で置換されており、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ１４、−ＯＲ１４および−ＣＯＲ１４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ１４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、３〜５員環状基（５員ヘテロアリール基など）、３〜５員ハロ環状基（５員ハロヘテロアリール基など）、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１５または−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され；Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており；そして
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、３〜５員環状基（５員ヘテロアリール基など）、３〜５員ハロ環状基（５員ハロヘテロアリール基など）、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１５または−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｉｉ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており；
場合により該フェニル基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、３〜５員環状基（５員ヘテロアリール基など）、３〜５員ハロ環状基（５員ハロヘテロアリール基など）、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１５または−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｉｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ≡ＣＲ１３、−Ｒ１２−ＣＮ、−Ｒ１２−Ｒ１３、−Ｒ１２−ＯＲ１３、−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｒ１２−Ｃ≡ＣＲ１３、−Ｏ−Ｒ１２−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１２−ＯＲ１３、−Ｏ−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）２、または−Ｏ−Ｒ１２−Ｃ≡ＣＲ１３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキレン基から選択され；Ｒ１３は、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルもしくは３〜６員環状基（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または４〜６員飽和複素環基など）から選択され、該３〜６員環状基は、１個または複数のハロ、メチルまたはハロメチル基で場合により置換されていてもよく；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位を−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で場合により置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、３〜５員環状基（５員ヘテロアリール基など）、３〜５員ハロ環状基（５員ハロヘテロアリール基など）、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１５または−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択され）；あるいは
（ｖ）該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ≡ＣＲ１３、−Ｒ１２−ＣＮ、−Ｒ１２−Ｒ１３、−Ｒ１２−ＯＲ１３、−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｒ１２−Ｃ≡ＣＲ１３、−Ｏ−Ｒ１２−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ１２−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１２−ＯＲ１３、−Ｏ−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）２、または−Ｏ−Ｒ１２−Ｃ≡ＣＲ１３から選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され；Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキレン基から選択され；Ｒ１３は、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、または３〜６員環状基（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または４〜６員飽和複素環基など）から選択され、該３〜６員環状基は、１個または複数のハロ、メチルまたはハロメチル基で場合により置換されていてもよく；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
場合により該フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されている（典型的には、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、３〜５員環状基（５員ヘテロアリール基など）、３〜５員ハロ環状基（５員ハロヘテロアリール基など）、−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１５または−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１５から選択される１または２個の置換基により、そして各−Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基から選択される）。
直前の実施形態において、基または部分が、１個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば１、２、３、４、５、または６個のハロ基で置換されていてもよい。
上記実施形態のいずれかの一態様において、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜５０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜４０個含有する。より典型的には、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜３５個含有する。より典型的にはなおも、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜３０個または１２〜３０個含有する。さらにより典型的にはＲ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１２〜２５個または１２〜２５個含有する。
本発明の第一の具体的実施形態において、化合物は、
Ｑ１およびＱ２が、両者ともＮであり；
Ｑ３が、ＮＲｑｑであり；
Ｒｑｑが、独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
Ｊが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−であり；
存在する場合の各Ｒｊが、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、メチルもしくはエチル基から選択され、任意のメチルまたはエチル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊが、それらが付着される炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していてもよいか、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
存在する場合の各Ｒｊｊが、水素、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１の炭素または窒素原子が、Ｊの硫黄原子に直接付着され；
Ｒ１が、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基が、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；Ｒ１が、水素またはハロゲン以外の原子を１〜３０個含有し；
Ｇが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、または−ＮＲｇｇ−であり；
存在する場合の各Ｒｇが、独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、メチルもしくはエチル基から選択され、任意のメチルまたはエチル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇが、それらが付着される炭素原子と一緒になって、３もしくは４員シクロアルキル基を形成していてもよいか、またはオキセタニル基を形成していてもよく、３もしくは４員シクロアルキル基、またはオキセタニル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
存在する場合の各Ｒｇｇが、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２が、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基が、α位で置換されており、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよく、Ｒ２が、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜３５個含有する、
式（Ｉ）の化合物である。
典型的には、第一の具体的実施形態によれば、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−である。より典型的には、Ｊは、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−、または−ＳＯ２−ＣＨ２−である。より典型的にはなおも、Ｊは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。
典型的には、第一の具体的実施形態によれば、フェニルまたはヘテロアリール基のαおよび／またはα’位の少なくとも１つの置換基は、炭素原子を含む。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。
第一の具体的実施形態の第一の態様において、Ｑ３は、ＮＨである。
第一の具体的実施形態の第二の態様において、Ｇは、−Ｏ−または−ＮＲｇｇ−である。
第一の具体的実施形態の第三の態様において、Ｒ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位で置換されており、αおよびα’位の両方の置換基は、炭素原子を含み、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよく、Ｒ２は、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜３５個含有する。
本発明の第二の具体的実施形態において、化合物は、
Ｑ１およびＱ２が、両者ともＮであり；
Ｑ３が、ＮＨであり；
Ｊが、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１の炭素または窒素原子が、Ｊの硫黄原子に直接付着され；
Ｒ１が、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基であっても、または環状基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基が、場合により置換されていてもよく、ヒドロカルビル基が、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでいてもよく；Ｒ１が、水素またはハロゲン以外の原子を１〜３０個含有し；
Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ２が、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基が、α位で置換されており、αおよび／またはα’位の少なくとも１つの置換基が、炭素原子を含み、Ｒ２が、場合によりさらに置換されていてもよく、Ｒ２が、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜３５個含有する、
式（Ｉ）の化合物である。
典型的には、第二の具体的実施形態によれば、Ｒ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位で置換されており、Ｒ２は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはαおよびα’位の両方の置換基は、炭素原子を含む。
典型的には、第一または第二の具体的実施形態によれば、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１５アルキニル基であり、それらの全ては、炭素骨格内に１、２もしくは３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを場合により含んでいてもよいか；または
Ｒ１は、３〜１２員環状基であるか；または
Ｒ１は、Ｒ１０−Ｌ−であり、Ｒ１０は、３〜１２員環状基であり、Ｌは、−ＮＨ−もしくはアルキレン基であり、アルキニレン基は、炭素骨格内に独立して酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、アルキレン基は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｌは、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜１０個含有し；
Ｒ１またはＲ１０の任意のＣ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、または３〜１２員環状基は、１個もしくは複数のハロ基、および／または独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６ハロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ３、−Ｒ１１−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｒ１１−ＳＯ２（Ｒ１２）２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキレンから選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく；
各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である）から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
より典型的には、第二の具体的実施形態によれば、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、炭素骨格内に独立して酸素および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよいか；あるいは
Ｒ１は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であるか；あるいは
Ｒ１は、８〜１０員縮合二環基であり、縮合二環構造内の第一の環は、非芳香族環であり、縮合二環構造内の第二の環は、芳香族環であるか；あるいは
Ｒ１は、３〜７員非芳香族単環基、または７〜１２員非芳香族二環基であるか；あるいは
Ｒ１は、Ｒ１０−Ｌ−であり、
Ｌは、−ＮＨまたはアルキレン基であり、アルキニレン基は、炭素骨格内に単一の窒素原子を場合により含んでいてもよく、アルキレン基は、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されていてもよく、Ｌは、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜６個含有し；そして
Ｒ１０は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であるか；あるいは
Ｒ１０は、３〜７員非芳香族単環基であり；
Ｒ１またはＲ１０の任意のＣ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、８〜１０員縮合二環基、３〜７員非芳香族単環基、または７〜１２員非芳香族二環基は、１個もしくは複数のハロ基、および／または独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、オキソ（＝Ｏ）、
Figure 2021522349
Figure 2021522349

（ここでＲ１１は、独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキレンから選択され；各Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を形成していてもよく；各Ｒ１３は、独立して、水素またはハロから選択され；ｍは、１または２であり；ｎは、１または２である）から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
典型的には、第一または第二の具体的実施形態のいずれかによれば、Ｒ２は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349

（ここでＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、直鎖アルキレン基または直鎖アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１個または複数の炭素原子は、独立して窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよく、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環であり、アルキレンまたはアルケニレン基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択されるが；
但し、少なくとも１個のＲａが、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａであることを条件とし；
各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択されるが；
但し、環窒素原子に直接付着された任意のＲａまたはＲｂが、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲａａでないことを条件とし；
各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは３〜７員環状基から選択され、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、各３〜７員環状基は、独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ１、−ＣＨ２Ｂ１、−ＯＢ１、−ＯＣＨ２Ｂ１、−ＮＨＢ１、−Ｎ（Ｂ１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ１、−ＣＯＮ（Ｂ１）２、−ＮＨＣＯＢ１、−ＮＢ１ＣＯＢ１、または−Ｂ１１−から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており；
各Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜１０員複素環基から選択されるか、あるいは２個のＢ１が、それらが付着される窒素原子と一緒になって、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜１０員複素環基を形成してもよく、任意のＢ１は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１２は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
各Ｒｃは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−Ｒｃｘ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃｃまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｃｃ）Ｒｃｃから選択され；
各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃが、それらが付着される窒素原子と一緒になって、３〜６員飽和複素環基を形成していてもよく、３〜６員飽和複素環基は、場合によりハロ置換されており；
各Ｒｃｘは、３〜７員環状基から選択され、３〜７員環状基は、場合によりハロ置換されている）から選択される式を有する。
第二の具体的実施形態の一態様において、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、直鎖アルキレン基から選択され、アルキレン基のバックボーンの中の１個の炭素原子は、酸素原子で場合により置き換えられていてもよく、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環であり、アルキレン基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されていてもよく、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロまたは−Ｒａａから選択されるが、但し、少なくとも１個のＲａが、−Ｒａａであることを条件とし；
各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、メチルまたはフルオロメチルから選択されるが；但し、環窒素原子に直接付着された任意のＲａまたはＲｂが、ハロでないことを条件とし；
各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは３〜６員環状基から選択され、各Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個もしくは複数のハロ置換基、および／または独立して−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されており、各３〜６員環状基は、１個もしくは複数のハロ置換基、および／または独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ１、−ＣＨ２Ｂ１、−ＯＢ１もしくは−ＯＣＨ２Ｂ１から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｂ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜６員複素環基から選択され、任意のＢ１は、場合により、ハロ置換されていてもよく、そして／または独立して−ＯＨ、−Ｂ１２もしくは−ＯＢ１２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｂ１２は、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
各Ｒｃは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−Ｒｃｘ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃｃまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｃｃ）Ｒｃｃから選択され；
各Ｒｃｃは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルから選択され；
各Ｒｃｘは、フェニル、ハロフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択され、５または６員ヘテロアリール基は、場合によりハロ置換されている。
典型的には、直前の第二の具体的実施形態の態様において、Ｒ２は、
Figure 2021522349
から選択される式を有し、各Ｒａは、−Ｒａａである。
上記実施形態のいずれかの一態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、２５０〜２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、２８０〜９００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）で示される化合物は、３００〜６００Ｄａの分子量を有する。
本発明の第二の態様は、
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
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Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
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Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349

からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）もしくは他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性（カルボン酸基など）と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような他の溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。
本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍ． Ｇ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ４ｔｈ Ｅｄ．， ２０１３に記載されている。
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬的に許容できる賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬組成物は、本発明の第一の態様の第一の具体的実施形態もしくは第二の具体的実施形態の化合物、またはそのような化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性剤を含む。
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品のキットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、１種または複数のさらなる活性剤とを含む。
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして／または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
本発明の第五の態様の一実施形態において、化合物は、本発明の第一の態様の第一の具体的実施形態または第二の具体的実施形態の化合物である。
本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化（即ち増悪しないこと）、病気／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、病気／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体のいずれかに関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のＩＬ１βおよびＩＬ１８を挙げることができる。
本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。
本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、１種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、１種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるＮＬＲＰ３の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。
本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。
一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして／または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。
疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。
複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １−１５， ２０１１； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６， ２０１２）。
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ４０： ５９５−６５３， ２０１０）。特にＮＬＲＰ３突然変異は、ＣＡＰＳとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ８：１５−２７， ２０１５； Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １４０： ８２１−８３２， ２０１０；およびＭｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １−１５， ２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてＩＬ−１βの分泌増加を導くことが示されている。
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３； Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ２００４ ３： １−１０； Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３９： １１−１８， Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２０１５ ２１（３）：２４８−５５；およびＳｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１６ ３４（１）： ８８−９３）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１７ １９８（３）：１１１９−２９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２０１１； ６３（１１）： ３５６３−７４）をはじめとする複数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息を含む）、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １８４： ４２−５４， ２０１４、およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１７ １９６（３）：２８３−９７）。ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５： ８４−９７， ２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｂｅｈａｖ． Ｉｍｍｕｎ． ２０１７ ６１：３０６−３１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｓｔｒｏｋｅ ＆ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ． ２０１５ ２４；５：９７２−９７９）および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ． ２０１８ Ｊａｎ ２）をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １３：３５２−３５７， ２０１２； Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４６４：１３５７−１３６１， ２０１０； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１：２７８−２８６， ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２０１７ ６６（５）：１０３７−４６）をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１７ ３８（１１）：８２８−３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ ＡＭ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１８ ７１（８）：８７５−６６）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０１７ ３７（４）：６９４−７０６）、ならびに他の心血管病（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ｄｏｉ：１０．１０５６／ ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４， ２０１７）において示唆されている。ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １８：７９１−７９８， ２０１２、およびＴａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ２０１２ １４９（４）：８４７−５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１６ Ｆｅｂ １９；６：２０９９８）などの眼科疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８２：１７９−１８５， ２０１２）などの肝臓疾患；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ． ２０１６；８３（２）：１１６−２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ． Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１４ ６９（８）：１０５８−６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ． ２００９ Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ６０（４）：５３９−６１）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１４ １３４（２）：３８１−８８）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１５ １９１：Ａ５８１６）をはじめとする肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１６ １９７（６）：２４２１−３３）；関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．， ３：１−１０， ２００４）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１８ ４１（１）：９３−１０３）；嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１６ ７：１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５：８４−９７， ２０１４）；慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５ １０（３）：ｅ０１２２２７２）；ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．， ３：１−１０， ２００４、Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０１７ ２１４（６）：１７３７−５２、およびＬａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． ２０１７ ６２（９）：２３４８−５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスおよびＵＶＢ照射に応答して活性化されることも見出されている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３２７：２９６−３００， ２０１０）。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４０：３６６−３８６， ２０１７）。
インフラマソームおよび具体的にはＮＬＲＰ３は、ＤＮＡウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている（Ａｍｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｖｉｒｏｌ．（２０１３） ８（４）， ３５７−３７０）。
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病原に関連づけられている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６６：１−１５， ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３）。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのＩＬ−１βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ． ２０１６；３５（４）：２０５３−６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１６ Ｄｅｃ ２２；１２８（２５）：２９６０−２９７５）、そして神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１５；５（１）：４４２−４４９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２０１０；２０７（５）：１０４５−５６、およびＨｕ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ． ２０１０；１０７（５０）：２１６３５−４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１６ ２１（３）：１４４−５１）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ２； ３６（１）：１１６）をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性に介在することが示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ２１；３６（１）：８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｐａｉｎ． ２０１７；１３：１−１１）。
ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１：２７８−２８６， ２０１２）。
したがってＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性に続発した炎症をはじめとする炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）をはじめとする多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をはじめとする白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌；
（ｉｖ）ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニアおよびロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルスおよびジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）およびミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染をはじめとする感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、ならびにアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）をはじめとする肝臓疾患；
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎臓結石、糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患；
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患；
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）機械的アロディニアをはじめとするアロディニア；ならびに
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ病；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；および
（ｘｖｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
から選択される。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝臓疾患；
（ｖｉ）眼科疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患、
から選択される。
より典型的には、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患；
から選択される。
一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）未分化甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）住血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病；
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｖｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉ）外傷性脳傷害；
（ｘｘｘｉｉ）一過性虚血発作；および
（ｘｘｘｉｉｉ）潰瘍性大腸炎
から選択される。
本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病；
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病；
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病；
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病；
（ｘｖ）先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線照射；および／あるいは
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／あるいは
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛、
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、ＮＬＲＰ３における突然変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供する。
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、１種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、１種または複数のさらなる活性剤と共投与される。
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。
該１種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして／あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該１種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該１種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
１種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該１種または複数のさらなる活性剤は、
（ｉ）化学療法剤；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝抑制剤；
（ｖ）血管新生阻害剤；
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調整剤；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌剤；
（ｘｖ）抗寄生虫剤；ならびに／または
（ｘｖｉ）他の活性剤、
から選択される。
活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の１つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
代わりまたは追加として、該１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
幾つかの実施形態において、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでいてもよい。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾特性の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置き換え）。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅおよび／またはＰｒｏｖｅｎｇｅから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
幾つかの実施形態において、該１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
幾つかの実施形態において、他の活性剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
他に断りがなければ、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、該対象は、任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には該対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、該対象は、ヒトである。
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
典型的には、選択された投与様式は、処置または予防される障害、疾患または病気に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性剤が投与される場合、投与様式は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与様式と同一であっても、または異なっていてもよい。
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含んでいてもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。もし存在するならば滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。所望なら、該錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたなジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして、消化管における吸収を遅延させてもよい。錠剤はまた、発泡性であっても、そして／または溶解錠であってもよい。
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水性溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を場合により含んでいてもよい。
直腸内投与の配合剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
膣内投与に適した配合剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム配合物として供与されてもよい。
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器中で用いることができる。
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、処置または予防される障害、病気または疾患に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、１日おき、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適当な間隔をあけて供与されてもよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位投与剤形中で投与されてもよい。
本発明の第十四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の別の化合物、またはその塩を調製するための中間体としての、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、またはその塩の使用に関する。例えば、Ｊが−Ｓ−である本発明の第一の態様の化合物を用いて、Ｊが−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−である本発明の化合物を調製してもよい。同様に、Ｊが−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ） ２−である本発明の第一の態様の化合物を用いて、Ｊが−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ） ２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ） ２−である本発明の化合物を調製してもよい。類似して、Ｊが−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ） ２−であり、Ｒｊｊが保護基である、本発明の第一の態様の化合物を用いて、Ｊが−ＳＯ（＝ＮＨ）−または−ＳＯ（＝ＮＨ）−Ｃ（Ｒｊ）２である本発明の化合物を調製してもよい。
疑念を避けるために、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
実施例 − 化合物の合成
他に断りがなければ、全ての溶媒、試薬および化合物が、購入され、さらに精製されずに使用された。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｐｐ 見かけの
ａｑ 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラト）ジボラン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ 幅広線
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃縮された
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）
ｄ 二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ 二重の二重線
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｔ／ｔｄ 二重の三重線／三重の二重線
（ＥＳ＋）／（ＥＳ−） エレクトロスプレーイオン化、ポジティブ／ネガティブモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＭＢＣ−ＮＭＲ 異核種間遠隔相関ＮＭＲ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重線
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分（複数可）
Ｍｓ メタンスルホニル
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ／ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ＮＢＳ １−ブロモピロリジン−２，５−ジオン
ＮＣＳ １−クロロピロリジン−２，５−ジオン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｏｘｏｎｅ ペルオキシ一硫酸カリウム
ｐ ペンタプレット（ｐｅｎｔｕｐｌｅｔ）
Ｐｄ−１７５ ［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ（アリル）］ＯＴｆ： Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ製の（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート）
Ｐｄ（ｄｂａ）２ ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ４−メトキシベンジル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ｑ 四重線
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ 飽和
ＳＣＸ 固体担体陽イオン交換（樹脂）
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ）
ｓｅｐｔ 七重線
ｔ 三重線
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＸａｎｔＰｈｏｓ （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚで記録した。スペクトルは、他に断りがなければ、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照させた。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告する。スペクトルは、以下の機器のうちの１種を用いて記録した：
− ＴｏｐＳｐｉｎプログラムの制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いるＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計
− ＢＢＯ５ｍｍ液体プローブを取り付けた４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計、または
− Ｂｒｕｋｅｒ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を具備した５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計。
ＬＣ−ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１Ｘ３０ｍｍ、５μｍ。
ＬＣＭＳ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件：
方法１ａおよび１ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（方法１ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で４分間にわたり流速２．５〜４．５ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。
方法１ｃ：３５℃でＷａｔｅｒｓ ＸＢｉｄｇｅＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）を用いる、ＵＶ検出器およびＨＰ ６１３０ ＭＳＤ質量検出器を含むＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズ。流速０．６ｍＬ／分、移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；４分間かけて２１５および２３８ｎｍでのＵＶ検出を利用した。
ＵＰＬＣ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法２ａおよび２ｂ：４０℃のＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２ａ）または水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（方法２ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で３分間にわたり流速０．７７ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。
逆相ＨＰＬＣ精製
自動逆相カラムクロマトグラフィーを、以下のものを用いて実施した：
（ｉ）Ｇｉｌｓｏｎ−３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ−１５６ ＵＶフォトメータ検出ユニットおよびＧｉｌｓｏｎ−２８１フラクションコレクターにより駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１システム。検出波長：２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ、または
（ｉｉ）ＬＣ−２０ＡＰポンプモジュール、ＳＰＤ−２０Ａ ＵＶフォトメータ検出ユニットおよびＧｉｌｓｏｎ−２１５フラクションコレクターにより駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２１５システム。検出波長２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ、または
（ｉｉｉ）ＬＣ−２０ＡＰポンプモジュール、ＳＰＤ−２０Ａ ＵＶフォトメータ検出ユニットおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターにより駆動されるＳｈｉｍａｄｚｕ ＣＢＭ−２０Ａシステム。検出波長：２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ、または
（ｉｖ）ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲＦ＋１５０。検出波長：２１５ｎｍ、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。
分取逆相ＨＰＬＣの一般的方法
酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中のｘ−ｙ％ＭｅＣＮ）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分でｘ％ＭｅＣＮ；０．２〜５．５分でｘ％ＭｅＣＮからｙ％ＭｅＣＮへ傾斜をかけ；５．５〜５．６分でｙ％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへ傾斜をかけ；５．６〜６．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。
酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中のｘ−ｙ％ＭｅＯＨ）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；１０ｍＭギ酸−ＭｅＯＨ勾配で７．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜１．５分でｘ％ＭｅＯＨ；１．５〜６．８分でｘ％ＭｅＯＨからｙ％ＭｅＯＨへ傾斜をかけ；６．８〜６．９分でｙ％ＭｅＯＨから９５％ＭｅＯＨへ傾斜をかけ；６．９〜７．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。
塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中のｘ−ｙ％ＭｅＣＮ）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）；１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり流速２８ｍＬ／分で溶出し、２５４ｎｍのＵＶ検出を利用。勾配の情報：０．０〜０．２分でｘ％ＭｅＣＮ；０．２〜５．５分でｘ％ＭｅＣＮからｙ％ＭｅＣＮへ傾斜をかけ；５．５〜５．６分でｙ％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへ傾斜をかけ；５．６〜６．５分で９５％ＭｅＣＮを保持した。
中間体の合成
中間体Ｌ１：１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
Figure 2021522349
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４０ｇ、４１１．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８．１２ｇ、４５３．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液およびＢｏｃ２Ｏ（１０７．８７ｇ、４９４．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で研和して、表題化合物（３６ｇ、収率４４．３２％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１８ｇ、９１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−７５℃に冷却し、その後、 ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８０．３１ｍＬ、２．２当量）を−７５℃で上記混合物に滴加した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。その後、ＣＨ３ＣＨＯ（８．０４ｇ、１８２．５２ｍｍｏｌ、２当量）を上記混合物に添加した。得られた混合物を２５℃に昇温させ、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−０：１）により精製して、表題化合物（１１ｇ、収率５０％、１Ｈ ＮＭＲでの純度９０％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８３‐４．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ２６４．１ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：１−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（２７ｇ、１１１．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７２０ｍＬ、２５．７４当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（２５ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を与え、これをさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８３−４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．５２ （ｄ， ３ Ｈ）。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： １４２．２ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（５．０ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４８ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＢｒ（２５４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＢｒ２（９．４９ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、２ステップでの収率４３．６％、ＬＣＭＳでの純度９４％）を赤色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９２−４．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．５７ （ｄ， ３ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＥ：１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホナート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１．８９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．５８ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１５℃に昇温させて、１５℃で３０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、粗製）を褐色油状物として与え、これを直接、次のステップで使用した。
ステップＦ：１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
Figure 2021522349
 Ｍｅ２ＮＨ（２Ｍ、１０ｍＬ、ＴＨＦ溶液）中の１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホナート（０．６９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（０．５７ｇ、２ステップでの収率７７．２％、ＬＣＭＳでの純度９９％）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６９−３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６ Ｈ） ａｎｄ １．２８ （ｄ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｌ２：１−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
Figure 2021522349
ステップＡ：１−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、２２１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１０．６１ｇ、２６５．３１ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％ 、１．２当量）をＮ２下、０℃で添加した。この懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、その後、２−ブロモプロパン（２７．１９ｇ、２２１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−５ ：１）により精製して、表題化合物（１５ｇ、収率４３．７３％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６５‐４．５４ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．５７ （ｄ， ６ Ｈ）。
ステップＢ：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−ニトロ−ピラゾール（１５ｇ、９６．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）をＮ２下で添加した。反応混合物をＨ２（３０ｐｓｉ（０．２０７ＭＰａ））下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、３０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１１ｇ、収率９０．９０％）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｄ， １ Ｈ）， ４．３２‐４．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．４４ （ｄ， ６ Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１ｇ、８７．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．２２ｇ、１０５．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．０２ｇ、１０５．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で研和して、表題化合物（１４．８ｇ、収率７４．７５％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４０−４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９ Ｈ） ａｎｄ １．４５ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７３．４ （２Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１５．６２ｍＬ、２．２当量）をＮ２雰囲気下、−６８℃で滴加した。混合物を−６８℃で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のアセトアルデヒド（１５．６４ｇ、３５５．１０ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を、−６８℃で上記反応混合物に添加した。反応混合物を−６８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル： 酢酸エチル、１：０ − １０：１、その後、石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン、３：１：１でフラッシュ）により精製して、表題化合物（２．８５ｇ、収率２９．８０％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８６−４．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７３−４．５７ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９ Ｈ） ａｎｄ １．３８ （ｄｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＥ：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホナート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−ヒドロキシエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１．７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ， １２．６２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．０８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、粗製）を黄色油状物として与え、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ジメチルアミン（２Ｍ、１８．７５ｍＬ、６．５当量、ＴＨＦ溶液）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホナート（２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％水酸化アンモニウム／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、２ステップでの収率６４．１％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７６−４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５−３．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．３４ （ｄｄ， ６ Ｈ）。
ステップＧ：５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９３−４．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６３ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｄ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．２９ （ｄ， ３ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＨ：１−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＣｕＢｒ（３７ｍｇ、２５４．７２μｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＢｒ２（６８３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。その後、亜硝酸イソペンチル（８９５ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１．５当量）を混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１−５：１）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、２ステップでの収率４９．４％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８２−４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４８−１．４２ （ｍ， ６ Ｈ） ａｎｄ １．２９ （ｄ， ３ Ｈ）。
中間体Ｌ３：１−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
Figure 2021522349
ステップＡ：１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ジオキサン（４００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（２０．８９ｇ、２４３．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、２２１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、２，２’−ビピリジン（３４．５３ｇ、２２１．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（３５．１５ｇ、３３１．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４０．１６ｇ、２２１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を上記混合物に添加して、得られた混合物を７０℃に昇温させ、７０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−５：１）により精製して、表題化合物（１６．３ｇ、収率４８．１４％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５３ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ３．７４−３．６８ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．３０−１．２１ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップＢ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１６ｇ、１０４．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）をＮ２下で添加した。この懸濁液を真空内で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ（０．２７６ＭＰａ））下、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１１．８ｇ、収率９１．７０％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１６ （ｄ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｄ， １ Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４１−３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， １．０２−０．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．９３−０．８５ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１．６ｇ、９４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．５２ｇ、１１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。その後、Ｂｏｃ２Ｏ（３０．８４ｇ、１４１．２８ｍｍｏｌ、３２．４６ｍＬ、１．５当量）を上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。その後、有機層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１−０：１）により精製して、表題化合物（１６．５ｇ、収率７８．４６％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１−６．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０−３．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．０３−１．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．９８−０．９４ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４６．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（２２．６ｇ、１０１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８９．０８ｍＬ、２．２当量）を−７５℃で滴加した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。その後、ＣＨ３ＣＨＯ（１３．３６ｇ、３０３．６７ｍｍｏｌ、３当量）をその混合物に添加した。反応混合物を２５℃に昇温させて、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬで２回）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し 、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（１８ｇ、収率６６．５２％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．００ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１３−５．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８−３．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２７−１．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．０２−０．９７ （ｍ， ２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＥ：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホナート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１０ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．５７ｇ、７４．８２ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｓＣｌ（６．８５ｇ、５９．８０ｍｍｏｌ、１．６０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（１１ｇ、粗製）を黄色固体として与え、これをさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホナート（５．５ｇ、１当量）とジメチルアミン（２Ｍ、４０ｍＬ、５当量、ＴＨＦ溶液）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。 反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し 、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（３ｇ、２ステップでの収率５４．５％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９９−３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７−３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３３ （ｄ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．０２−０．８８ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップＧ：１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（３ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４２．８６ｍＬ、１６．８２当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、表題化合物（２．８ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として与え、これをさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９１−４．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２−３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６３ （ｄ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．０８−１．０４ （ｍ， ４ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＨ：１−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＣｕＢｒ２（１．６３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、０．６当量）の溶液に、ＣｕＢｒ（８７ｍｇ、６０６．７５μｍｏｌ、０．０５当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、２ステップでの収率５７．０％、ＬＣＭＳでの純度９８％）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３−３．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．０８ （ｄ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．０７−０．９８ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｌ４：３−ブロモ−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量、中間体Ｌ１の合成のステップＡに従って得られた）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．４ｍＬ、２．２当量）を−７５℃で添加した。混合物を−７５℃で１時間撹拌した。その後、オキセタン−３−オン（７３０ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を−７５℃の上記混合物に添加した。添加の後、反応混合物を２５℃に昇温させ、さらに１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で研和して、表題化合物（０．４ｇ、収率２７．２５％、ＬＣＭＳでの純度９３％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．８６ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．５３ （ｓ， ９ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７．７ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、３６．３７当量）を添加した。反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ ＮＨ３． Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、収率３１．８４％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．６８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ） ａｎｄ ３．４４ （ｓ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：３−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（２ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＢｒ２（１．５８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、０．６当量）、ＣｕＢｒ（８４ｍｇ、５９１．０８μｍｏｌ、０．０５当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（０．８ｇ、収率２２．６５％、ＬＣＭＳでの純度７８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ） ａｎｄ ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：３−ブロモ−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２５７ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％、１．５当量）の混合物に、３−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＭｅＩ（７３０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃の上記混合物に添加した。添加の後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率４１．６０％、ＬＣＭＳでの純度９８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ ３．０７ （ｓ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｌ５：３−ブロモ−１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１４．８ｇ、６５．６９ｍｍｏｌ、１当量、中間体Ｌ２の合成のステップＣに従って得られた）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５７．８１ｍＬ、２．２当量）を−７５℃で滴加した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。その後、オキセタン−３−オン（１４．２０ｇ，１９７．０８ｍｍｏｌ、３当量）を上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃に昇温させ、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の添加でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（１６ｇ、収率８１．９％、ＬＣＭＳで７１％純度）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．８４ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．２５‐４．２１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ） ａｎｄ １．３９ （ｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：３−（３−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２３．１０ｇ、２０２．５９ｍｍｏｌ、１２．０５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒のほとんどを減圧蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率４２．５１％、ＬＣＭＳでの純度９４％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７７−４．６１ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．１４−４．０４ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．２９−１．２２ （ｍ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：３−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の３−（３−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＢｒ（３４ｍｇ、２４０．９６μｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＢｒ２（６４６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４５ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を上記混合物に添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により直接、精製して表題化合物（１ｇ、収率５８．８１％、ＬＣＭＳでの純度７４％）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０１−４．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７５−３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．４７ （ｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：３−ブロモ−１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。その後、ＮａＨ（１４７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％、１．２当量）を添加して、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（６５２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率２８．８３％、ＬＣＭＳでの純度８１％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８４−４．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．１８−４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．３２ （ｄ， ６ Ｈ）。
中間体Ｌ６：３−ブロモ−１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（１５．５ｇ、６９．４２ｍｍｏｌ、１当量、中間体Ｌ３の合成のステップＣに従って得られた）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６１．０９ｍＬ、２．２当量）を−７０℃で滴加した。反応混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。その後、オキセタン−３−オン（１０．０１ｇ、１３８．８４ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃で上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃に昇温させ、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を２５℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１−０：１）により精製して、表題化合物（１５．２ｇ、収率７４．１４％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．８９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．７３ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５４−３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．０３−０．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．８６−０．８１ （ｍ， ２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１８．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：３−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（５ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、１５．９６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に再溶解し、混合物をＮＨ３． Ｈ２Ｏ（２５％）でｐＨ９〜１０に調整した。固体のほとんどが、析出した。その後、混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、表題化合物（２．７ｇ、収率８１．６９％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０３ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．８８ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．３７−３．３１ （ｍ， １ Ｈ）， １．１７−１．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．９２−０．８８ （ｍ， ２ Ｈ）。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：３−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2021522349
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の３−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（２．７ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＢｒ（９９ｍｇ、６９１．５３μｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＢｒ２（１．５４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ、１．５当量）を２５℃で上記混合物に滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２５％， ２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率３９．０７％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０２ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， １．２７−１．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．００−０．９４ （ｍ， ２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：３−ブロモ−１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（１．２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（２７８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（４．５ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ、６．８５当量）を０℃で上記混合物に添加した。反応混合物を２０℃に昇温させ、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を２０℃のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（０．９９ｇ、収率７８．２６％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．７９−４．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８−３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０８−１．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．９２−０．８７ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｌ７：３−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：２−メチル−１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＮａＨ（２．１２ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％、１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、２，２−ジメチルオキシラン（３．５１ｇ、４８．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃の上記混合物に添加した。得られた混合物を２５℃に昇温させ、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物（３．７ｇ、粗製）を黄色油状物として与え、これを直接、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．２７ （ｓ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−メチル−１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３．７ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（８７９ｍｇ、２１．９８ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（４．２５ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、上記混合物に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃に昇温させ、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−５：１）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、２ステップでの収率１８．２％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５８ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．１６ （ｓ， ６ Ｈ）。
ステップＣ：１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）をＮ２下で添加した。この懸濁液を真空内で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ（０．２７６ＭＰａ））下、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．３４ｇ、収率９８．５９％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｄ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．１５ （ｓ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：３−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．１４ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＢｒ２（１．０５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、０．７当量）およびＣｕＢｒ（４８ｍｇ、３３６．８３μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。その後、有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（０．５５ｇ、収率３５．０２％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．１４ （ｓ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５７．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｌ８：３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、６１．８６ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。 反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨードプロパン（１０．５２ｇ、６１．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を上記混合物に滴加した。反応混合物を２５℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−５０：１）により精製して、表題化合物（６．９ｇ、収率５６％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５６−４．４８ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．５０ （ｄ， ６ Ｈ）。
中間体Ｌ９：２−（３−ヨードフェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１−（３−ヨードフェニル）エタノン（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．７１ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。添加の後、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、Ｂ： ＭｅＣＮ］；Ｂ％： ３２％−６２％、１１．５分）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９．３％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｌ１０：２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸メチル（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５．０９ｍＬ、４当量）を添加した。添加の後、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−２：１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率５６．３％、ＬＣＭＳでの純度９４％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ＋）
中間体Ｌ１１：６−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オン
Figure 2021522349
 ステップＡ：６−ヨードイソインドリン−１−オン
Figure 2021522349
 濃硫酸（１０ｍＬ）中の３−ヨード安息香酸（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８５７ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加し、濾過した。濾過ケークをＮＨ３． Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の２５重量％）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に添加し、その後、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、表題化合物（６００ｍｇ、収率５７．４％、ＬＣＭＳでの純度９４．０％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ，１ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：６−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オン
Figure 2021522349
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ヨードイソインドリン−１−オン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１１５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（４１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。混合物を２０℃に昇温させ、３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、Ｂ： ＭｅＣＮ］；Ｂ％： ２０％−５０％、１０分）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５６．９％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−イソチオシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（６０ｇ、３４６．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＳ２（７９．１１ｇ、１．０４ ｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（３５．０４ｇ、３４６．３１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。その後、Ｂｏｃ２Ｏ（７５．５８ｇ、３４６．３１ｍｍｏｌ、７９．５６ｍＬ、１当量）およびＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、０．０３当量）を上記反応混合物に添加した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＰＥ（１．５Ｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（４５ｇ、収率６０．３５％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．００ （ｓ， １ Ｈ）， ２．９６−２．８７ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ ２．１５−２．０８ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップＢ：１−カルバモチオイル−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）チオウレア
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のチオウレア（１５．５６ｇ、２０４．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（８．１７ｇ、２０４．３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、２０分間撹拌した。その後、混合物を１６℃に冷却した。４−イソチオシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（４４ｇ、２０４．３５ｍｍｏｌ、１当量）を上記混合物に添加した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を濃塩酸でｐＨ２に調整した。混合物を真空濃縮して、ＭｅＣＮのほとんどを除去し、固体を析出させた。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、表題化合物（３０ｇ、収率５０．３７％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．０９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２５−９．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．８７−２．６８ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ ２．０４−１．９８ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：エチル Ｎ’−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモチオイル−カルバミミドチオアートおよびエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバミミドチオアート
Figure 2021522349
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−カルバモチオイル−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）チオウレア（３０ｇ、１０２．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０．４２ｇ、１０２．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＩ（１４．６１ｇ、９３．６８ｍｍｏｌ、０．９１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１５０ｍＬで５回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で研和して、生成物の混合物（１７．８ｇ、収率５３．７８％）を白色固体として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（１５５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバミミドチオアートおよびエチル Ｎ’−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモチオイルカルバミミドチオアート（１７．８０ｇ、５５．３６ｍｍｏｌ、混合物、１当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（５６．５７ｇ、１．６６ ｍｏｌ、４５ｍＬ、３０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ２に調整した。若干の固体が析出し、混合物を濾過した。濾過ケークを回収し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で研和して、表題化合物（２．８ｇ、収率１７．２５％、ＬＣＭＳでの純度９２．９％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．５５ （ｓ， １ Ｈ）， １２．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６３ （ｔ， ４ Ｈ） ａｎｄ ２．００−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ２：５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−フルオロ−２，６−ジ（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．６７ｇ、２．６７当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．３５ｇ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、減圧下で脱気した。その後、混合物をＮ２下、１００℃まで３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−１００：１）により精製して、表題化合物（８ｇ、収率８８．８％、ＬＣＭＳでの純度７８．９％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．６８ （ｄ， ２ Ｈ）， ５．３２−５．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０８ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．０７ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリン
Figure 2021522349
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２，６−ジ（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（８ｇ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６２４ｍｇ、活性炭上に１０重量％負荷）を添加した。その後、混合物を脱気して、Ｈ２（２０ｐｓｉ（０．１３８ＭＰａ））でパージした。反応混合物をＨ２（２０ｐｓｉ（０．１３８ＭＰａ））下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルでの溶出のみ）により精製して、表題化合物（４ｇ、収率６２．７８％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９９−２．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．２６ （ｄ， １２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジイソプロピルベンゼン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（３．７ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＣｕＢｒ（４．０８ｇ、１．５当量）を添加し、その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９３ｇ、１．５当量）を０℃の反応混合物に滴加した。得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルでの溶出のみ） により精製して、表題化合物（２．０２ｇ、収率４１．１４％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８５ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．５５−３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．２４ （ｄ， １２ Ｈ）。
ステップＤ：（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）
Figure 2021522349
 ＨＣｌ（１Ｍ、３０８ｍＬ）中の亜鉛（８０ｇ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥した。ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の予め処理されたＺｎ（５５ｇ、８４１．１１ｍｍｏｌ、２．９８当量）の懸濁液に、２０℃のＴＭＳＣｌ（３．０６ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１，２−ジブロモエタン（５．３０ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、２０℃で添加した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセタート（５５ｇ、２８１．９７ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下、５０℃で混合物に添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物（理論的量：０．５Ｍ、５５０ｍＬ、ＴＨＦ溶液中）を冷却して、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アセタート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジイソプロピルベンゼン（１６ｇ、６１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（２．９４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）および（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ、２４６．９５ｍＬ、ＴＨＦ溶液中、２当量）を、混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １００：０ −１０：１） により精製して、表題化合物（１２ｇ、収率５９．４２％、１Ｈ ＮＭＲでの純度９０％）を赤色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８３ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２１−３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ） ａｎｄ １．２１ （ｄ， １２ Ｈ）。
ステップＦ：２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）酢酸
Figure 2021522349
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アセタート（１２ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１８４．８０ｇ、３９．７６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒のほとんどを減圧蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、混合物を２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で洗浄し、有機相を廃棄した。その後、水層を１Ｍ水性ＨＣｌ溶液でｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物（８ｇ、収率８２．３６％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１６−３．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．１８ （ｄ， １２ Ｈ）。
ステップＧ：２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アセチルクロリド
Figure 2021522349
 ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）酢酸（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗製）を黄色油状物として与え、これをさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップＨ：２−（２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボチオアミド
Figure 2021522349
 ピリジン（４．２５ｇ、５３．７７ｍｍｏｌ、１４当量）中のヒドラジンカルボチオアミド（０．３５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を０℃に冷却し、その後、トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アセチルクロリド（１．０４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を上記混合物に滴加した。反応混合物を２５℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １０：１−０：１）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、２ステップでの収率２６．８％、ＬＣＭＳでの純度７９％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１８−３．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ａｎｄ １．１８ （ｄ， １２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＩ：５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 水性ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１．２５Ｍ、１５．５７当量）中の２−（２−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボチオアミド（２５０ｍｇ、８０２．７８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整した。固体を形成させ、懸濁混合物を濾過した。濾過ケークを回収して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率７２．１８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １３．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５−６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０９−３．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．１２−１．１０ （ｍ， １２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ３：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン−１−オン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１Ｌ）中のＡｌＣｌ３（２２５．６７ｇ、１．６９ ｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で−１０℃に冷却した。その後、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（２００ｇ、１．６９ ｍｏｌ、１当量）と３−クロロプロパノイルクロリド（２１４．８８ｇ、１．６９ ｍｏｌ、１当量）の混合物を上記懸濁液に滴加した。添加の後、混合物を２７℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を１０℃未満の水性ＨＣｌ溶液（２Ｎ、２．８Ｌ）に緩やかに添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）で研和して、表題化合物（２６０．４４ｇ、収率７３．７４％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４−７．３２ （ｄ， １ Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．４８−３．４４ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：２，３，６，７−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−１（５Ｈ）−オン
Figure 2021522349
 濃硫酸（１．８４ｋｇ、１８．３９ ｍｏｌ、水性溶液中の９８重量％ 、３７．２５当量）に、３−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン−１−オン（１０３ｇ、４９３．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４．５Ｌ）に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を真空濃縮して、表題化合物（６０ｇ、収率６９．１７％ 、ＬＣＭＳでの純度９８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０８−２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９５−２．９１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．１５−２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２，３，６，７−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−１（５Ｈ）−オン（１５ｇ、８７．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１６．９４ｇ、１７６．２２ｍｍｏｌ、２．０２当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．２ｇ、活性炭上に２０重量％負荷）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ（０．１０３ＭＰａ））下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルでの溶出のみ）により精製して、表題化合物（１２ｇ、収率８４．６５％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．００−２．８５ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ ２．１６−２．０９ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップＤ：４−ブロモ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
Figure 2021522349
 ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（１１．５ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｉ２（９２２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その後、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のＢｒ２（１２．１９ｇ、７６．３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、０℃で上記混合物に滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルでの溶出のみ）により精製して、表題化合物（１５ｇ、収率８７．０４％）を赤色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．００ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１０−２．８３ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ ２．１１ （ｍ， ４ Ｈ）
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセタート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（２０ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．８６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（４．０２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、０℃の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（１６８．６８ｍｍｏｌ、５００ｍＬ、０．５ Ｍ、ＴＨＦ中、２当量）を添加した。添加の後、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルでの溶出のみ）により精製して、表題化合物（２０ｇ、収率８７．０６％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９０−２．８４ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．１１−２．０４ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）。
ステップＦ：２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）酢酸
Figure 2021522349
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセタート（２０ｇ、７３．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｇ、２．７０ ｍｏｌ、３６．７９当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物を水性ＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨ８〜９に調整した。水相を水性ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２〜３に調整した。大きな白色固体を形成させ、混合物を濾過した。回収された固体を乾燥させて、表題化合物（１２ｇ、収率７５．５７％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８２−２．７０ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ ２．０３−１．９４ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップＧ：２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセチルクロリド
Figure 2021522349
 ＳＯＣｌ２（８２ｇ、６８９．２５ｍｍｏｌ、１４．９１当量）中の２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）酢酸（１０ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１０．８５ｇ、収率１００．００％）を黄色油状物として与え、これを直接次のステップで使用した。
ステップＨ：２−（２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセチル）ヒドラジンカルボチオアミド
Figure 2021522349
 ピリジン（４９ｇ、６１９．４７ｍｍｏｌ、１４．１１当量）中のヒドラジンカルボチオアミド（４ｇ、４３．８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トルエン（５０ｍＬ）中の２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセチルクロリド（１０．８２ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を０℃で滴加した。添加の後、混合物を２５℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチルの混合物（２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝ １：１）で研和して、表題化合物（８ｇ、収率６２．９８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ １．９８−１．９６ （ｍ， ４ Ｈ）。４つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＩ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−（２−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセチル）ヒドラジン−カルボチオアミド（３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（５ｇ、１２５．０１ｍｍｏｌ、１２．０６当量）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ３〜４に調整し、固体を形成させた。混合物を濾過し、固体を回収して、表題化合物（１．２ｇ、収率２６．０２％、ＬＣＭＳでの純度６１％）を黄色固体として与え、これを直接、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．３０−１３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７７−２．７４ （ｍ， ８ Ｈ） ａｎｄ １．９９−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ４：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
Figure 2021522349
 濃硫酸（３０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（６０ｇ、５０７．７２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃硫酸（５０ｍＬ）中のＨＮＯ３（５０ｍＬ、水性溶液中の６９重量％）の溶液を０℃で３．５時間かけて滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−１００：１）により精製して、表題化合物（５５ｇ、別の位置異性体を含む）を無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｔ， ２ Ｈ）， ３０２ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２２−２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップＢ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５５ｇ、別の位置異性体を含む）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）をＮ２下で添加した。この懸濁液を真空内で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ（０．３４５ＭＰａ））下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−１００：４）により精製して、表題化合物（１９．８２ｇ、収率４２．５５％、ＬＣＭＳでの純度９６．３９％）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０１ （ｔ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．１６−２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１９．８ｇ、１４８．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１９．５６ｇ、１９３．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１７．４５ｇ、１７０．９６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０℃で０．１時間かけて滴加した。その後、反応混合物を１６℃に昇温させ、１．４時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（２５．７４ｇ、収率９５．５４％、ＬＣＭＳでの純度９６．６９％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ ２．１５−２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（３４．６ｇ、１９７．４６ｍｍｏｌ、１当量）と４−メチルベンゼンスルホン酸（１８．７０ｇ、１０８．６０ｍｍｏｌ、０．５５当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁させ、その後、空気雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。ＮＢＳ（３８．６６ｇ、２１７．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を上記混合物に添加した。得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １０：１−２：１）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、収率２７．１７％ 、ＬＣＭＳでの純度９８．１％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９２−２．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ ２．１０−２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＥ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および濃塩酸（３００ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（４５．６８ｇ、１７９．７６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をアイスバス内で０℃に冷却し、固体を析出させた。懸濁液を濾過した。濾過ケークを氷水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（３４．１ｇ、収率７１．８１％ 、ＬＣＭＳでの純度９４．０８％、ＨＣｌ塩）を灰色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．６７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．０４−１．９６ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２１２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＦ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５．１１ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）と５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４ｇ、１３６．８０ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）とＫ２ＣＯ３（６０．５０ｇ、４３７．７４ｍｍｏｌ、３．２当量）の混合物をＮ２で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．０５３当量）を添加した。反応混合物をＮ２下で８０℃まで１２時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（７００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ０：１−１：１０）により精製して、表題化合物（２７．４ｇ、収率７９．１９％、ＬＣＭＳでの純度９５％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２１−２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ５：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）（２８ｇ、１１６．５２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（１６．３８ｇ、１３９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、０℃で３０分間撹拌した。ＣｕＢｒ（１７．０５ｇ、１１８．８５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を０℃で上記混合物に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−２０：１）により精製して、表題化合物（１５ｇ、収率３７．１０％、ＬＣＭＳでの純度８７．６６％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２０−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセタート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（１５ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ、１当量）とＸＰｈｏｓ（２．３５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＴＨＦ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）の溶液（０．５Ｍ、２９６ｍＬ、３当量）をＮ２下、２０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−２０：１）により精製して、表題化合物（１５ｇ、収率８３．２６％、ＬＣＭＳでの純度９２．９１％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．１８−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）酢酸
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセタート（１６ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５４ｇ、１．３５ ｍｏｌ、２８．６５当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１−５：１）により精製して、表題化合物（１２ｇ、収率８７．１７％、ＬＣＭＳでの純度９７．０２％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．１９−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセチルクロリド
Figure 2021522349
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）酢酸（４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（５１ｍｇ、７０５．９１μｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、塩化オキサリル（８．９６ｇ、７０．５９ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下、０ ℃で添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、粗製）を黄色油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップＥ：２−（２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセチル）ヒドラジンカルボチオアミド
Figure 2021522349
 アミノチオウレア（１．３０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセチルクロリド（４．３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。固体を沈殿させた。固体を回収し、石油エーテルと、酢酸エチルとの混合物（５ｍＬ、ｖ：ｖ １：１）で１５分間研和した。固体を回収して、表題化合物（１．６ｇ、２ステップでの収率３１．８％、ＬＣＭＳでの純度９０．４％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９３−２．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ ２．０６−１．９８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ２−（２−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセチル）−ヒドラジンカルボチオアミド（１．６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）と水性ＮａＯＨ溶液（３５．９１ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ、水性溶液中の５重量％、１０当量）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を０℃の水性ＨＣｌ溶液（１Ｍ）でｐＨ２に調整した。固体を析出させた。固体を回収して乾燥させて、表題化合物（１．１ｇ、収率７２．４１％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １３．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９４−２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．０６−２．００ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｒ６：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−（４−イソチオシアナト２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の二塩化チオカルボニル（３．８３ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、２当量）およびＣａＣＯ３（３．３３ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）（４ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１６℃で滴加した。その後、反応混合物を１６℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（３００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−２０：１）により精製して、表題化合物（５．４ｇ、収率９６．５１％ 、ＬＣＭＳでの純度８４％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２３−２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：１−カルバモチオイル−３−［５−（２−メトキシ−４−ピリジル）インダン−４−イル］チオウレア
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチオウレア（２．１６ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌された溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２．０４ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、この混合物に４−（４−イソチオシアナト２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（４ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、水性ＨＣｌ溶液（６Ｎ）でｐＨ７に酸性化した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（７ｇ、収率９９．２４％、ＬＣＭＳでの純度７２％）を淡黄色固体として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：エチル Ｎ’−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモチオイル−カルバミミドチオアートおよびエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバミミドチオアート
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の１−カルバモチオイル−３−［５−（２−メトキシ−４−ピリジル）インダン−４−イル］チオウレア（７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液に、ＴＥＡ（２．８５ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた懸濁液を２０℃で０．５時間撹拌し、その後、この混合物にＥｔＩ（１．８６ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、０．８５当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（６００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１−１２：１）により精製して、表題化合物（３．４ｇ、混合物）を淡黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９６−２．８８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６６ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０６−２．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．０２ （ｔ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のエチル Ｎ’−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−カルバモチオイルカルバミミドチオアートとエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバミミドチオアート（３．２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２． Ｈ２Ｏ（１２．６９ｇ、２４８．３６ｍｍｏｌ、水性溶液中の９８％重量％、３０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２ステップでの収率７．９％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１２ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．０４−１．９７ （ｍ， ２ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ７：７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
ステップＡ：７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
Figure 2021522349
 濃硫酸（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ、６６．６０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃硫酸（２０ｍＬ）中のＨＮＯ３（８６．５８ｍｍｏｌ、５．６５ｍＬ、水性溶液中の６９重量％、１．３当量）の溶液を−１５℃で滴加した。その後、反応混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。混合物を０℃の水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１−５：１）により精製して、表題化合物（５．４ｇ、収率３８％ 、ＬＣＭＳでの純度９２．８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．８３ （ｔ， ２ Ｈ）。
ステップＢ：７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４ｇ、１２２．９８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（９．３１ｇ、２４５．９７ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加した。その後、反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（２２ｇ、粗製）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １ Ｈ）， ５．５９−５．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４−３．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３−３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６−２．５１ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ ２．２１−２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップＣ：４−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
Figure 2021522349
 ＴＦＡ（２００ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２２ｇ、１１１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３８．９２ｇ、３３４．７５ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、その後、水性ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（３５ｇ、粗製）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｔ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２５−２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップＤ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（３５ｇ、１９３．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）を窒素下、２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ（０．１０３ＭＰａ））下、２５℃で１２時間 撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ５０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（１１．５ｇ、３ステップで収率６１．９％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．６９ （ｔ， １ Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．１９−２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＥ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 トルエン（４０ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３．５ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（４．３３ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２５℃で一度に添加した。反応混合物が、直ちに暗褐色に変化し、その後、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−２０：１）により精製して、表題化合物（２．８７ｇ、収率５３％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９９ （ｄ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２１−２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップＦ：７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１当量）とピリジン−４−イルボロン酸（２．９４ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７．５１ｇ、５４．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で一度に添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １０：１−１：３）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、収率９０％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２６−２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ８：５−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
ステップＡ：４−（７−フルオロ−４−イソチオシアナト２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ７）（６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の二塩化チオカルボニル（４．５３ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣａＣＯ３（４．２１ｇ、４２．０６ｍｍｏｌ、１．６当量）の別の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ５０：１ − １０：１）により精製して、表題化合物（３ｇ、収率４２％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．２９−２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップＢ：１−カルバモチオイル−３−［７−フルオロ−５−（４−ピリジル）インダン−４−イル］チオウレア
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチオウレア（１．６９ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．６０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下で一度に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（７−フルオロ−４−イソチオシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を上記混合物に添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をクエン酸（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濾液を真空濃縮して、表題化合物（８．３ｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．６１ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９９−２．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ ２．２５−２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）。４つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：エチル Ｎ’−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモチオイル−カルバミミドチオアートおよびエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバミミドチオアート
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−カルバモチオイル−３−［７−フルオロ−５−（４−ピリジル）インダン−４−イル］チオウレア（７．８ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（２．０８ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＥｔＩ（２．０３ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、０．９５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １０：１−０：１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ、混合物）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．６０−８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８−７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７−７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１−２．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９９−２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．０８−０．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：５−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
２５℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバミミドチオアートとエチル Ｎ’−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモチオイルカルバミミドチオアートの混合物（０．９ｇ、８６５．１６μｍｏｌ、１当量）に、ＮＨ２ＮＨ２． Ｈ２Ｏ（１．３３ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ、水性溶液中の９８重量％、３０当量）をＮ２下で一度に添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により直接精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３ステップで収率１１．７％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５６ （ｄ， ２ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２ Ｈ） ａｎｄ ２．０９−２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ９：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（３９ｇ、２０５．２５ｍｍｏｌ、１当量）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．２１ｇ、２１５．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）とＫ２ＣＯ３（７０．９２ｇ、５１３．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その後、反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：０−１００：１）により精製して、表題化合物（２７ｇ、ＬＣＭＳでの純度８９％、収率７７．４４％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８１−６．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６６−６．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．２５ （ｓ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（２１ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を真空内で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ（０．３４５ＭＰａ））下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（２０ｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７５−６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６３−６．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９５−２．８４ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．２５ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
Figure 2021522349
 トルエン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（２０ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２３．２４ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（４００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルでの溶出のみ）により精製して、表題化合物（３０ｇ、２ステップでの収率９３．０％）を黒褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８８−２．７１ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．１７ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ジオキサン（４５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（２１ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２．２６ｇ、１０８．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（２３．９８ｇ、２２６．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、反応混合物をＮ２で３回パージした。その後、 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、０．０７７当量）を上記混合物にＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ５０：１−１：１）により精製し、その後、ヘキサン（４０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１７ｇ、収率８１．５９％）を灰色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９７−２．８８ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．３０ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１０：５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−（５−フルオロ−３−イソプロピル−２−イソチオシアナトフェニル）ピリジン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）アニリン（中間体Ｒ９）（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＣＳ２（１．３２ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、４当量）で処理し、その後、ＴＥＡ（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。２０℃で１時間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（９４７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、１３０．２８μｍｏｌ、０．０３当量）を０℃で反応混合物に添加した。その後、反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率２９．５９％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．３７−３．２７ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．３１ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：１−カルバモチオイル−３−［４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（３−ピリジル）フェニル］チオウレア
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のチオウレア（３８０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、２当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３５９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。その後、混合物に３−（５−フルオロ−３−イソプロピル−２−イソチオシアナトフェニル）ピリジン（０．６８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、クエン酸でｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（３０ｍＬで２回 ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２．５：１−１．２：１）により精製して、表題化合物（０．９ｇ、収率９６．２０％、ＬＣＭＳでの純度９３％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．０９−２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．１７ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：エチル Ｎ’−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモチオイル−カルバミミドチオアートおよびエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバミミドチオアート
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−カルバモチオイル−３−［４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（３−ピリジル）フェニル］チオウレア（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（５２２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＥｔＩ（２８１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加した。その後、この溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ７：１−５：１）により精製して、表題化合物（１ｇ、混合物）を黄色油状物として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のエチル Ｎ’−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバモチオイル−カルバミミドチオアートおよびエチル Ｎ’−カルバモチオイル−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）カルバミミドチオアート（１．１ｇ、混合物、１当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２． Ｈ２Ｏ（２．３４ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ、水性溶液中の９８重量％、４０当量）を添加した。その後、反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、２ステップでの収率１０．７％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．２５−３．１７ （ｍ， １ Ｈ） ａｎｄ １．１５ （ｄ， ６ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１１：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ジオキサン（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピル−アニリン（中間体Ｒ９、ステップＣ）（２３．５ｇ、１０１．２５ｍｍｏｌ、１当量）とピリジン−４−イルボロン酸（１３．０７ｇ、１０６．３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３４．９８ｇ、２５３．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で一度に添加した。その後、反応混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ５０：１ − １：２、その後、酢酸エチル： エタノール１０：１、０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２０．４３ｇ、収率８７．６％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１２：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
ステップＡ：４−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｒ１１）（１９．３ｇ、８３．８１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（１１．７８ｇ、１００．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。その後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。最後に、ＣｕＢｒ（１８．０３ｇ、１２５．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−１：１）により精製して、表題化合物（３．３ｇ、収率１３．３％ 、ＬＣＭＳでの純度１００％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４−８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５３−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセタート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）ピリジン（２．８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）とＸＰｈｏｓ（４５３ｍｇ、９５１．８６μｍｏｌ、０．１当量）とＰｄ２（ｄｂａ）３（４３５ｍｇ、４７５．９３μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（中間体Ｒ２、ステップＤ）（０．７８Ｍ、３６．６１ｍＬ、３当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物をＮ２下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（３．３９ｇ、２ステップでの収率：８７．５％；ＬＣＭＳでの純度８１％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１−８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）酢酸塩
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセタート（４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２７．４６当量）を２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、表題化合物（２．６ｇ、収率９６．７％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチルクロリド
Figure 2021522349
 ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）酢酸（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を５０℃に加熱して、１時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物（１．０７ｇ、粗製）を褐色固体として与え、これをさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
ステップＥ：２−（２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）ヒドラジン−カルボチオアミド
Figure 2021522349
 ピリジン（１０ｍＬ）中のヒドラジンカルボチオアミド（０．３１８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチルクロリド（１．０７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量の溶液）を０℃で滴加した。添加後に、混合物を２５℃に昇温させ、Ｎ２下で１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、２段階の収率６６．９％、ＬＣＭＳでの純度７５．８８％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６８−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１３ （ｍ， １Ｈ） ａｎｄ １．１８ （ｄｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＦ：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）ヒドラジン−カルボチオアミド（８５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（８９４ｍｇ、２２．３４ｍｍｏｌ、１２当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を１００℃に加熱して、３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水性溶液でｐＨ＝６に調整した。その後、懸濁混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、表題化合物（４００ｍｇ、収率５０．３７％、ＬＣＭＳでの純度７７．０％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １３．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７−２．９３ （ｍ， １Ｈ） ａｎｄ １．１２ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１３：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１００ｍｇ、３０４．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（１２２ｍｇ、９１３．５０μｍｏｌ、３当量）を２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（０．１２ｇ、粗製）を黄色油状物として与え、これをさらに精製せずに直接、次のステップで使用した。
中間体Ｒ１４：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ジオキサン（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４８ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ｒ９、ステップＣ）（１２ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）ボロン酸（９．５ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（１３．７ｇ、１２９．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その後、反応混合物をＮ２で３回パージした。その後、混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（８００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、７０：１−１０：１）により精製し、その後、ヘキサン（１００ｍＬ）で研和して、表題化合物（１０．０５ｇ、収率７１．７％、ＬＣＭＳでの純度９６．０％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１５：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｒ１４）（２．０２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＢｒ（１．３２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｕＢｒ２（９ｍｇ、３８．８μｍｏｌ、０．００５当量）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（１．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。その後、反応混合物を６０℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−７０：１）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率６８．３％）を赤色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アセタート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（２．８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１１ｍｇ、０．０５２当量）およびＸＰｈｏｓ（４１２ｍｇ、０．１当量）の溶液に、ＴＨＦ（０．５Ｍ、６９ｍＬ、４当量）中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（中間体Ｒ２、ステップＤ）の溶液をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−７０：１）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、２ステップでの収率９０．２％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）酢酸塩
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アセタート（２．６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２６．６９ｇ、２３３．９６ｍｍｏｌ、３２．３６当量）を添加した。その後、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１ ％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率９１．１５％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７−３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アセチルクロリド
Figure 2021522349
 ＳＯＣｌ２（８２ｇ、６８９．２５ｍｍｏｌ、４１．８１当量）中の２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）酢酸（５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物を黄色固体として与え（５．３ｇ、粗製）、これを直接、次のステップで使用した。
ステップＥ：２−（２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）ヒドラジン−カルボチオアミド
Figure 2021522349
 ピリジン（２５ｍＬ）中のヒドラジンカルボチオアミド（１．４３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン（２５ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−フェニル）アセチルクロリド（５．３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を０℃で滴加した。添加の後、混合物を２５℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（３．１ｇ、２段階の収率４９．９％、ＬＣＭＳでの純度７３．０％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９０−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５− ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＦ：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）−ヒドラジンカルボチオアミド（２．６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）の溶液に、ＮａＯＨ（２．６０ｇ、６５．００ｍｍｏｌ、１２．２６当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、２５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．１％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％−５５％、２５分）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率７３．７％）をオフホワイト色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １３．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９４−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１６：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１５）（２００ｍｇ、５５７．９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（２２３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
中間体Ｒ１７：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体 Ｒ３）（１００ｍｇ、３６８．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（１４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬで３回）およびブライン（５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
中間体Ｒ１８：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ＮＣＳ（１８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）を、２０℃でＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ５）（１６０ｍｇ、４７２．７８μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。その後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
中間体Ｒ１９：５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ２）（２００ｍｇ、６８１．６６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＣＳ（９１ｍｇ、３０．３４ｍｍｏｌ、４４．５１当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
中間体Ａ１：３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−５−（フェニルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ベンゼンチオール（０．３２ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．８４ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を１０時間撹拌した後、３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および水性２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率９２％）を透明無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（フェニルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にｍ−ＣＰＢＡ（４４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌し、放置してＲＴに昇温させた。２部に分けたさらなるｍ−ＣＰＢＡ（０．６７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、１時間後および５時間後に０℃で添加した。その後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出し、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（相分離器）真空濃縮して、表題化合物（１．０９ｇ、収率９６％）を透明無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ：イオン化せず
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１ − ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０６ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ２：１−（４−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：リチウム ４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィナート
Figure 2021522349
 ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物を１５分間撹拌した。ＳＯ２をこの溶液に５分間バブリングし、その後、反応物をＲＴに昇温させた。２時間後、反応物をほとんど濃縮乾固し、その後、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で研和し、固体を濾過して、表題化合物（０．８ｇ、収率７１％）を黄色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップＢ：１−（４−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＣＡＳ ３７２１６２−７６−０）（５７９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とリチウム ４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィナート（７５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン／水（３：１、７０ｍＬ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（７０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中のＳＣＸ（１８．４ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、６０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ アンモニア（１００ｍＬ）で溶出した。溶媒を真空蒸発させて、表題化合物（２７５ｍｇ、収率３４％）を濁った油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２， ４６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ａ３：１−（３−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：リチウム ３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィナート
Figure 2021522349
 １−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン から、リチウム ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−ベンゼンスルフィナート（中間体Ａ２、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．５６ｇ、収率１００％）を黄色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップＢ：１−（３−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびリチウム ３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィナートから、１−（４−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（中間体Ａ２、ステップｂ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率２０％）を無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．０， ４６７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ａ４：５−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．４２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水／ブライン（１：１、８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．１７ｇ、収率４４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＳＭ ｍ／ｚ ４０７．９， ４０９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＢ：３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃へと一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９８３ｍｇ、収率９９％）を粘性の緑色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．８ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。 １つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＣ：５−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＳＥＭ−Ｃｌ（０．６８４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、０℃で３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．９８３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をＲＴに昇温させ、一晩撹拌し、その後、濾過し真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４６２ｍｇ、収率２９％）を透明黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．１０ （ｓ， ９Ｈ）。位置選択性をＨＭＢＣ−ＮＭＲにより確認した。
注記：３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１）（４４０ｍｇ、収率２８％）もこの反応から単離した。
中間体Ａ５：２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ）エタノール
Figure 2021522349
 ０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−メルカプトエタノール（０．３９３ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％、２４６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物をＲＴで３時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出し、ひとまとめにした有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空濃縮した。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、収率６１％）を淡黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．１ ａｎｄ ３５６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）エタノール
Figure 2021522349
 ０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ）エタノール（１．４０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、５部に分けたｍ−ＣＰＢＡ（２．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を２日間かけて添加した。添加の間、反応物をＲＴで撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングした。反応物を水性亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出し、ひとまとめにした有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物（１．２１ｇ、収率７７％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
Figure 2021522349
 ０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）エタノール（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＭｓＣｌ（９７μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配させた。有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２ＮＨ（５４１μＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ（５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ アンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。溶媒を真空蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２４３ｍｇ、収率５３％）を透明無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．０ ａｎｄ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ６：３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 ３−メルカプトプロパン−１−オールおよび３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ）エタノール（中間体Ａ５、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．５４ｇ、収率８１％）を無色液体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．００ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 ３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ）−プロパン−１−オールから、２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）エタノール（中間体Ａ５、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．５１ｇ、収率８７％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ａｐｐ ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ７：３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン
Figure 2021522349
 ０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（中間体Ａ６）（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にＭｓＣｌ（０．２０４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１時間撹拌した。ＫＩ（４１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．６１ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、その後、５０℃で２時間加熱し、その後、６０℃で１６時間加熱した後、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（６０９ｍｇ、収率５４％）を黄色／赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ８：３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．７１５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物を１５分間撹拌した。ＳＯ２Ｃｌ２（０．１４５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．２８９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を放置して１．５時間かけてＲＴに昇温させた。２部に分けたＮ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．２８９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を３０分の間隔をあけて添加し、反応物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と、その後、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の０．７Ｎ ＮＨ３で溶出する、ＳＣＸカラムによるシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率２２％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１， ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。１つのＣＨ２が溶媒により不明瞭であった。
中間体Ａ９：３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１．２３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物を１５分間撹拌した。ＳＯ２Ｃｌ２（０．２５０ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加して、溶液をこの温度で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）中のＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．７８７ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、ＲＴへと１．５時間かけて昇温させた。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製物をＳＣＸ（１５ｇ）に通し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の０．７Ｎ ＮＨ３で溶出した。アンモニア性の相を真空濃縮して、表題化合物（０．４０４ｇ、収率２８％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．０， ４５８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ａ１０：（Ｓ）−２−（１−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ステップＡ：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 2021522349
 ＭｅＩ（７．８１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（９．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物をＲＴで２０時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）に分配させ、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相をひとまとめにし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物（９．５６ｇ、９８％）を赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）（４１．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（９．４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物（８．６ｇ、８７％）を淡黄色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．３１ ‐ ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０７ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３時間撹拌した。揮発物を真空除去し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のＳＣＸ（１５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（１ｇ、５８％）を粘性の赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．７７ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＤ：（Ｓ）−２−（１−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールから、３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．２０ｇ、３０％）を粘性の赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０１ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， −０．００ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ａ１１：１−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 ３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンから、３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．５３ｇ、３０％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．２／４７０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．８４−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ１２：４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２０．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０．７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（１１．９０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＫＩ（７．３２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（３３０ｇ、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン） により精製して、３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１．５ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として、そして３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．７４ｇ、６％、１Ｈ ＮＭＲによる純度６６％）をオフホワイト色の固体として産出した。
３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ： １Ｈ ＮＭＲ δ ７．２８ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）。
３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール： １Ｈ ＮＭＲ δ ７．１８ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ：４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ジオキサン（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１Ｈ ＮＭＲによる純度６６％、２．５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）とチオフェノール（２ｍＬ、１９．４２ｍｍｏｌ）と、ＤＢＵ（３．６ｍＬ、２３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間加熱した。冷却した後、混合物をＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させた。有機層を水性２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．８５ｇ、９１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＣ：４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ｍ−ＣＰＢＡ（４．６ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．８３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて少量ずつ添加した。反応物を２４時間撹拌し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．５８ｇ、７４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．８５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ − ７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７１ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ − ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体Ａ１３：２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１７）から、３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．８４０ｇ、３２％）を褐色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２／４６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， −０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ１４：７−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ２０）から、３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２９０ｇ、１５％）を赤橙色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．２／４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ ‐ ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ１５：８−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ１９）から、３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１５ｇ、１８％）を赤橙色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４．２／４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ１６：３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ナトリウムチオメトキシド（０．７５６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、反応物を８５℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水／ブライン（２：１、１５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り出し、ｍ−ＣＰＢＡ（５．０７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２５０ｍＬを５回）で洗浄した。有機相を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物（２．７３ｇ、７７％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ａ１７：ベンジル（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−５−（フェニルスルホンイミドイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 カルバミン酸アンモニウム（４５０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と、その後、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．２５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（フェニルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１、ステップＡ）（０．５ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にＲＴで３０分間添加した。さらなるカルバミン酸アンモニウム（４５０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．２５０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の添加をさらに２回繰り返し、その後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびイソヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。ＭｅＯＨ層を分離し蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、４２ ％）を油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．８／４１８．８ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ − ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ − ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：ベンジル （（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート
Figure 2021522349
クロロギ酸ベンジル（９０μＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（フェニルスルホンイミドイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２２５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（７０μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２時間撹拌し、アイスバス内で冷却し、その後、ピリジン（２００μＬ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（９０μＬ）を添加した。混合物をＲＴに昇温させ、２０時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。有機層を水性１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１４２ｍｇ、４５ ％）を透明油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ − ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００−０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：ベンジル （（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート
Figure 2021522349
 窒素ガスをジオキサン（４ｍＬ）中のベンジル（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート（１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（４５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）とＰｄ−１７５（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を通して１５分間バブリングし、その後、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）を添加し、濾過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９８ｍｇ、６１ ％）を固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ − ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４− ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ − １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ１：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリン（２．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ 、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の緩やかな添加によりクエンチした。生成物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出し、有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．８２ｇ、収率６８％）を淡赤橙色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ − ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ − １．０７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９２ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ２：ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）（添加の前に、アイスバスで１０分間冷却）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１９．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水性１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、さらなる水性１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣を高温ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（６００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、イソヘキサンで洗浄して、表題化合物（３２．５ｇ、収率７２％）を灰色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 Ｐｄ−１７５（０．１７４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．００ｇ、２．２２５ｍｍｏｌ）をＮ２下、反応容器に充填した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル ３−メルカプトプロパノアート（０．４９３ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物をＮ２で１０分間脱気した後、７５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカの上にロードした。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（８７５ｍｇ、収率７８％）を無色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４８７．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ − ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
ｍ−ＣＰＢＡ（８８３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（７７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＲＴで３時間撹拌した。反応物を水性亜硫酸ナトリウムでクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機物をひとまとめにし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空濃縮して、表題化合物（８１８ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１９．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＤ：ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート（６１０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＴＨＦ中の５．４Ｍ、０．２２ｍＬ、１．１７ ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（３９１ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．３ （Ｍ−ＳＯ２＋２Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３６９．１ （Ｍ−ＳＯ２）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ３：３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｃ２）および３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．７４ｇ、収率６４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３６．３， ５３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５３４．２， ５３６．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ａｐｐ ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 １，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．８８９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロパン−１−オール（０．４４０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．７４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８８９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（２３４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＮ２の流れで１０分間脱酸素した後、１００℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．５９ｇ、収率７９％）を赤橙色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５４５．９ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８４ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 ｍ−ＣＰＢＡ（０．６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパン−１−オール（１．５９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、４５分後にｍ−ＣＰＢＡのさらなる部分（１．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１８時間撹拌し、その後、水性Ｎａ２ＳＯ３（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．７３６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で６時間加熱した。さらなるＢ２Ｐｉｎ２（０．７３６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃でさらに２時間撹拌し、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。エチレンジアミン（３．９２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をひとまとめにし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過して、固体としての表題化合物（０．９５ｇ、収率５４％）に真空濃縮した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５７８．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９１ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ４：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（０．３００ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させ、その後、ＮＣＳ（９２ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。その後、粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１１ｇ、収率３２％）を黄色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０３ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ５：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルフェノール
Figure 2021522349
ステップＡ：４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェノール
Figure 2021522349
 ジオキサン（５５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（３０ｇ、１５７．０７ｍｍｏｌ、１当量）とカリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボラート（２８ｇ、１８８．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＮａ２ＣＯ３（４２ｇ、３９２．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．７５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その後、混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（１Ｌで２回） で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルによる溶出のみ）により精製して、表題化合物（２２ｇ、収率９２．１％ 、ＬＣＭＳでの純度８２．８％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８７−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５１．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピルフェノール
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェノール（２２ｇ、１４４．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ、活性炭上に１０重量％負荷）を添加した。その後、混合物をＨ２雰囲気下（２０ｐｓｉ（０．１３８ＭＰａ））、２５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−５０：１）により精製して、表題化合物（２２ｇ、収率９８．７％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６９−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５３．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルフェノール
Figure 2021522349
 トルエン（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルフェノール（２０ｇ、１２９．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２３．１ｇ、１２９．７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみにより溶出）により精製して、表題化合物（２３ｇ、収率７６．１％）を無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３１．０， ２３３．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
中間体Ｂ６：３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５０ｇ、２２０．４０ｍｍｏｌ、１当量）とＫ２ＣＯ３（４５．７ｇ、３３０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、２５℃のＳＥＭ−Ｃｌ（３９ｇ、２３３．６３ｍｍｏｌ、１．０６当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２５：１−２０：１）により精製して、表題化合物（６０ｇ、収率７６．７％）を無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ７：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール
Figure 2021522349
 ジオキサン（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルフェノール（中間体Ｂ５）（２２ｇ、９４．３９ｍｍｏｌ、１当量）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１４．４４ｇ、９４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２５ｇ、２３５．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。その後、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１ − １０：１）により精製して、表題化合物（１７ｇ、収率６８．９％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９９−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６０．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
ステップＢ：４−（２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール（５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．１５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ、鉱物油中の純度６０％ 、１．５当量）を０℃で緩やかに添加した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、上記溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ｂ６）（６．８４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、０．５当量）を０℃で添加した。その後、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（７．５ｇ、収率７３．１％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０８−３．０４ （ｍ， １Ｈ ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９５−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３７．２， ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：メチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 ４−（２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（６．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２で１０分間脱気した。上記溶液に、メチル ３−メルカプトプロパノアート（２．９１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．１３ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物を真空内で脱気し、Ｎ２でパージし、その後、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１５：１−８：１）により精製して、表題化合物（６．８４ｇ、収率９７．９）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９５−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：メチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のｍ−ＣＰＢＡ（８８１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２．５当量）を添加した。その後、反応溶液を２５℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その後、上記溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、８：１ − ５：１）により精製して、表題化合物（０．９ｇ、収率８５．３％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９５−０．９０ （ｍ， ２Ｈ） ａｎｄ ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６０９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＥ：ナトリウム ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−プロパノアート（５００ｍｇ、８２２．３７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４４ｍｇ、８２２．３７μｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。その後、この溶液を２５℃に昇温させ、１時間撹拌した。さらなるＮａＯＭｅ（４４ｍｇ、８２２．３７μｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、粗製）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ − ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５２１．２ （Ｍ−Ｎａ）− （ＥＳ−）。
ステップＦ：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のナトリウム ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（０．１ｇ、１８３．８２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＣＳ（３７ｍｇ、２７５．７４μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の濾液（理論量：１０２ｍｇ、粗製）を直接、次のステップで使用した。アリコットをモルホリンでクエンチし、ＬＣＭＳにより分析した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ８：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノール
Figure 2021522349
 ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルフェノール（中間体Ｂ５）（３０ｇ、１２８．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン−４−イルボロン酸（１６ｇ、１２８．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３４ｇ、３２１．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その後、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（６００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０−１：１）により精製して、表題化合物（１３ｇ、収率４３．７％）を灰色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３０．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
ステップＢ：４−（２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノール（５ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．３０ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ、鉱物油中の純度６０％、１．５当量）を０℃で添加した。 その後、混合物を０℃で１時間撹拌した。上記溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ｂ６）（７．７２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液を添加した。その後、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、８：１−４：１）により精製して、表題化合物（８．８ｇ、収率６４．４％ 、ＬＣＭＳでの純度８０％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９２−０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５０９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
ステップＣ：メチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 ４−（２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキシ）−５−フルオロ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン（１２ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２でバブリングした。上記溶液にメチル ３−メルカプトプロパノアート（５．７ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（６．１３ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．０５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を真空内で脱気し、Ｎ２でパージし、その後、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（９ｇ、収率６６．７％、ＬＣＭＳでの純度９６％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
ステップＤ：メチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９２９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、５当量）を上記混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−１：１）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率７７．５％、ＬＣＭＳでの純度９６．５％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０９−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
ステップＥ：ナトリウム ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート（０．１ｇ、１７２．９５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２８ｍｇ、５１８．８５μｍｏｌ、３当量）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗製）を白色固体として与え、これを直接、次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９１．１ （Ｍ−Ｎａ）− （ＥＳ−）
ステップＦ：５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のナトリウム ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（５０ｍｇ、９７．２５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＮＣＳ（２６ｍｇ、１９４．５０μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬで３回）およびブライン（５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液（理論量：５１ｍｇ）を直接、次のステップで使用した。
中間体Ｂ９：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（中間体Ｂ２、ステップＢ）（６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＭｅ（１．３３ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に調整した。この懸濁液を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、表題化合物（３．８ｇ、収率７６．８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０３−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ１０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ９）（２５０ｍｇ、４５３．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、５４３．９３μｍｏｌ、１．２当量）および４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９６ｍｇ、４５３．２７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１）により精製して、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２１０ｍｇ、収率５２．３５％、ＬＣＭＳでの純度５５％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８ （ｔ， １Ｈ）， ２．９２−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２−２．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
ステップＢ：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２２０ｍｇ、２４８．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０１ｍｇ、４９７．１８μｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８１．９％、ＬＣＭＳでの純度９６％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５３−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１２−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ２Ｈ） ａｎｄ ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ１１：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ９）（３００ｍｇ、５２１．５７μｍｏｌ、１当量）と４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０８ｍｇ、５２１．５７μｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（１９８ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ、２当量）とＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９１９ｍｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７９．４４％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０６−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６−０．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ１２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１１）（２００ｍｇ、４１４．３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６８ｍｇ、８２８．６５μｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２００ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残基をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率６８．２３％、ＬＣＭＳでの純度９７％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ１３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモピリダジン（９８ｍｇ、６２０．９２μｍｏｌ、１当量）と５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ９）（２５０ｍｇ、６２０．９２μｍｏｌ、１当量）とＸａｎｔＰｈｏｓ（５４ｍｇ、９３．１４μｍｏｌ、０．１５当量）と、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５４ｍｇ、９３．１４μｍｏｌ、０．１５当量）とＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１−１：１）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率７３．９％、ＬＣＭＳでの純度９６．２％）を褐色ガム状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
以下の中間体を、中間体Ｂ１３についての一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
中間体Ｂ３４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ９）（２３０ｍｇ、４１７．０１μｍｏｌ、１当量）と、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８６ｍｇ、４１７．０１μｍｏｌ、１当量）とＣｕＩ（１５８ｍｇ、８３４．０２μｍｏｌ、２当量）と Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７３５ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率８２．７％ 、ＬＣＭＳでの純度９８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．００−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ３５：２−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）フェニル）プロパン−２−オール（中間体Ｂ１４）（１５０ｍｇ、２７９．４３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５５８．８６μｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（２５０ｍｇ）を添加し、この溶液を１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １：１）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率３７．７％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｔ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ３６：６−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
Figure 2021522349
 モルブデン酸アンモニウム（７ｍｇ、３６．５１μｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を、０℃のＨ２Ｏ２（８２７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の３０重量％、５０当量）に溶解した。上記溶液を、０℃でＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（中間体Ｂ２１）（８０ｍｇ、１４６．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を７０℃に加熱し、２６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８５ｍｇ、５当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， −０．１２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
以下の中間体を、「Ｆｒｏｍ」の欄に示された中間体化合物から、中間体Ｂ３５の一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Figure 2021522349
中間体Ｂ５２：５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−（２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキシ）−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール（中間体Ｃ３３）（１．７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％、０．３３５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．４９５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を８０℃で１６時間加熱し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。その後、この残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．９６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃まで一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、ヘキサン（３０ｍＬ）で研和して、表題化合物（１．５ｇ、３７％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．２／５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：メチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 ４−（２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキシ）−３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシピリジン（１．２０ｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２３ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で脱気した。メチル ３−メルカプトプロパノアート（０．５１２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３１７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．８０７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、１００℃まで一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機物を乾燥させ（相分離器）、シリカの上にロードし、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．１４ｇ、８３％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ − １．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：メチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
 ｍ−ＣＰＢＡ（１．６０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（１．１４ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１５分間撹拌し、その後、ＲＴへと昇温させ、５時間撹拌し、水性亜硫酸ナトリウムでクエンチした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。Ｂ２Ｐｉｎ２（０．２５９ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（２：１、３０ｍＬ）を残渣の半量に添加し、反応物を５０℃へと２時間加熱し、その後、ＲＴに冷却した。エタン−１，２−ジアミン（０．１０２ｍＬ、１．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空濃縮して、表題化合物（５６６ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＤ：ナトリウム ５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−プロパノアートから、ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３４ｍｇ、９５％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＥ：５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（１３４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させ、その後、ＮＣＳ（３４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。その後、粗製の反応混合物を、いずれの精製も行わずに直接、次のステップで使用した。
中間体Ｂ５３：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６０ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−オール（０．３６ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃へと１６時間加熱し、ＲＴに冷却して、水（２０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に分配させた。層を分離し、有機物をブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）シリカゲル（１５ｇ）の上にロードし、シリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．５３ｇ、５１％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２／４５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびメチル ３−メルカプトプロパノアートから、メチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（中間体Ｂ５２、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．４１ｇ、８８％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９７ − ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアートから、メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルホニル）プロパノアート（中間体Ｂ２、ステップＣ）の一般的手順に従って調製し、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．４０ｇ、８３％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９５ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＤ：ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアートから、ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３０ｇ、７７％）を白色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０３ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＥ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）に懸濁させ、ＮＣＳ（０．０４２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。その後、粗製の反応混合物を、定量的収率および純度１００％を仮定していずれの精製も行わずに直接、実施例の調製で使用した。
中間体Ｂ５４：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ２下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）（２．２３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴに昇温させ、１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。生成物を高温のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、イソヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。固体を回収して、表題化合物（２．１９ｇ、５０％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．３／５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：メチル ３−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で１０分間脱気した。メチル ３−メルカプトプロパノアート（０．９４４ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１８５ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃へと一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機相を乾燥させ（相分離器）、シリカの上にロードした。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２．２３ｇ、７６％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ − ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（５００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（０．２７０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴに昇温させ、９０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを酢酸で４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮し、黄色固体を与えた。これをイソヘキサン（１０ｍＬ）で研和し、濾過し吸引乾燥させて、表題化合物（０．２５ｇ、６６％）を与えた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６８．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｂ５５：５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ステップＡ：ナトリウム ５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１）から、ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２、ステップＢ〜Ｄ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６０４ｍｇ、３ステップで３２％）を淡褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．８ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５４．９ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナートから、５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５２、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、粗製の表題化合物を産出し、これを仕上げまたは精製を行わずに使用した。アリコットをモルホリンでクエンチし、ＬＣＭＳにより分析した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５４０．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
中間体Ｂ５６：５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンおよびメチル ３−メルカプトプロパノアートから、メチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート（中間体Ｂ５２、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８９８ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ − ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ − １．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：メチル ３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアートから、メチル ３−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート（中間体Ｂ５２、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６９５ｍｇ、５９ ％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：ナトリウム ５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアートから、ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６１０ｍｇ、８８％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ））， ３．１６ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８４ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。
ステップＤ：５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナートから、５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５２、ステップＥ）の一般的手順に従って調製して、粗製の表題化合物を産出し、これを仕上げまたは精製を行わずに使用した。アリコットをモルホリンでクエンチし、ＬＣＭＳにより分析した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｂ５７：５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：メチル ５−ブロモ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＳＥＭ−Ｃｌ（１．３４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１−３：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率４９．０１％）を無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。単一の同定されていない位置異性体が得られた；ＳＥＭ保護基の場所は決定されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３６０．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：メチル ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル ５−ブロモ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）および１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（２５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９６９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２９ｍｇ、２２３．０４μｍｏｌ、０．１５当量）およびＰｄ（ｄｂａ）２（１２８ｍｇ、２２３．０４μｍｏｌ、０．１５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。その後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率９４．１５％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０１−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。単一の同定されていない位置異性体が得られた；ＳＥＭ保護基の場所は決定されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（６２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）でクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、４：１−３：１）により精製して、表題化合物（０．３８ｇ、収率６５．５８％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。単一の同定されていない位置異性体が得られた；ＳＥＭ保護基の場所は決定されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＤ：５−（クロロメチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（０．３５ｇ、８７３．７１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１５：１−１２：１）により精製して、表題化合物（０．１９ｇ、収率５１．９％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。単一の同定されていない位置異性体が得られた；ＳＥＭ保護基の場所は決定されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ＋１）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＥ：５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）チオ）メチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、４２９．５６μｍｏｌ、１当量）および２−（ジエチルアミノ）エタンチオール（７４ｍｇ、５５８．４３μｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＫＯＨ（４８ｍｇ、８５９．１２μｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール、５：１）により精製して、表題化合物（０．１２ｇ、収率５４．１６％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８１−２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７１−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２−１．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。単一の同定されていない位置異性体が得られた；ＳＥＭ保護基の場所は決定されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１６．５ （Ｍ＋１）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＦ：５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）チオ）メチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．１ｇ、１９３．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（２３８ｍｇ、３８７．７３μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（６ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、その後、上記溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９８ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、この溶液を真空濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン： メタノール ５：１）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率８０．０４％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６０−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｔ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。単一の同定されていない位置異性体が得られた；ＳＥＭ保護基の場所は決定されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４８．５ （Ｍ＋１）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｃ１：７−フルオロ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ７、ステップＥ）（０．７５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．３５２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、フェニルボロン酸（０．４１７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２． ＤＣＭ（１３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃へと２０時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。有機相を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、褐色油状物を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．６２７ｇ、収率８４％）を褐色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ − ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＮＨ２は観察されなかった。
中間体Ｃ２：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン
Figure 2021522349
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（７２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピルアニリン（４．６２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、２１時間かけて放置しＲＴに昇温させた。反応混合物を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＬで２回）の溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮して、褐色残渣を与えた。その後、粗生成物をシリカのプラグ（５０ｇ）で濾過し、イソヘキサン（５００ｍＬ）中の５０ ％ ＤＣＭ で洗浄した。赤色の濾液を濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１０％ ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４．９９ｇ、収率７０％）を赤色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓｅｐｔ， １Ｈ） ａｎｄ １．２５ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ ２３２．２／２３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 （２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１４４ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を、１０：１の１，４−ジオキサン：水（６．６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（２００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３５４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌されたＮ２脱気混合物に添加した。その後、反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２２．５時間加熱した。反応混合物をＲＴへと放冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注いだ。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、収率７８％）を淡褐色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓｅｐｔ， １Ｈ） ａｎｄ １．２８ （ｄ， ６Ｈ）。交換可能なＮＨ２が、４．５〜０．５ｐｐｍからのブロードシグナルとして観察された。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｃ３：７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ７、ステップＥ）（０．４５ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン−３−イルボロン酸（０．２７ｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃（バスの温度）へと１８時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配させた。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、真空濃縮して、褐色固体を与えた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．３１７ｇ、６８ ％）を緑色結晶固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＮＨ２は観察されなかった。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ ２２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｃ４：５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 １，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（３４８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３８５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。反応物を８５℃で４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７７％）を暗褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６２ − ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ５：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１３．１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−スルホン酸水和物（７．７３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（０．８３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、空気雰囲気下で２０分間撹拌した。ＮＢＳ（１４．４７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０重量％、１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相をひとまとめにして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧濃縮して、表題化合物（２２．２７ｇ）を産出し、粗製物を次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ ２５５．９， ２５７．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および濃硫酸（４０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（２２．２７ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１８時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に取り出し、水性ＮａＯＨ １Ｍ（１００ｍＬ）で塩基性化した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９．１７ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンおよび（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＦ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．２５ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体と産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ ２４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｃ６：７−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
 ステップＡ：７−ブロモ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
ＮＢＳ（３８９ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５７％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ ３１８．９／３２０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ａｐｐ ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップＢ：７−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の７−ブロモ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１．７５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびシアノ銅（０．７３７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３４ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、２４％）を褐色結晶固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ２６４．８ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ７：５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５３ｍｇ、４６％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４９ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ８：５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のナトリウム ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（１２．３８ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間還流した。混合物を濾過し、固体をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（６．７５ｇ、５１％）を透明無色液体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップＢ：２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2021522349
 １，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１．２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を２２時間、加熱還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空濃縮して、粗製の表題化合物（２．５７ｇ）を産出し、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７１．８ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップＣ：５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）および２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２２７ｇ、８３％）を無色結晶固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ２７５．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ９：４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピルアニリン（中間体Ｃ２、ステップＡ）および（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６２％）を淡褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２５ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｓｅｐｔ， １ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３ Ｈ） ａｎｄ １．２９ （ｄ， ６ Ｈ）。
中間体Ｃ１０：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ７、ステップＥ）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１８５ｇ、４９％）を淡褐色油状物として産出し、放置して結晶化させた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｃ１１：８−アミノ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
ステップＡ：８−ブロモ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
Figure 2021522349
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．５１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を徐々にＲＴに昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空濃縮して、褐色固体を産出した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５７９ｍｇ、７９％）を褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ ２５２／２５４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０８ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップＢ：８−アミノ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
 ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（５７９ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（２８３ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を１００℃へと１８時間加熱した。反応混合物をＲＴへと放冷し、その後、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（９６ｍｇ、２０％）を無色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１５ − １．９６ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体Ｃ１２：８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 無水酢酸（６．００ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．６５ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この溶液をＲＴで一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収し、水で洗浄し真空乾燥して、表題化合物（９．６３ｇ、７７％）をオフホワイト色の固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−（８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセトアミド（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＨＦ−ピリジン（２０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバス内で冷却した。ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２（１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物をアイスバス内で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性水酸化カルシウムでクエンチし、相を分離した。有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去した。粗生成物を２つのバッチに分割し、シリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇおよび１２０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（７４７ｍｇ、１６％）を淡黄色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９ （３Ｈ， ｓ）。
１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２５．８３。
ステップＣ：８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）および濃塩酸（１４ｍＬ）中のＮ−（８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセトアミド（０．７４７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流した。この溶液をＲＴに冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、有機抽出物を疎水性フリットに通して、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．２１６ ｇ， ３５％）を淡褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ； ｍ／ｚ １９２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
中間体Ｃ１３：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ６、ステップＡ）（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（１．３５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に添加した。反応物を８５℃で２０時間加熱し、真空濃縮した。残渣をイソヘキサン（１５０ｍＬ）に取り出し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬで２回）で抽出し、シリカのプラグで濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（５０２ｍｇ、８３％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ１４：１−（８−アミノ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタノン
Figure 2021522349
塩化アセチル（１．９９８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アセトアミド（中間体Ｃ１２、ステップＡ）（２．４２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）に滴加した。その後、ＡｌＣｌ３（３．７５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、反応物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、１時間撹拌した。ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出して、有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空濃縮した。粗製物を濃塩酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、１２０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の撹拌された溶液に注いだ。その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を中性ｐＨになるまで添加した。この水性混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、５８％）を固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
中間体Ｃ１５：５−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．４１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．９８２ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．２０６ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。冷却した後、ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）（１．０７１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を９０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）に分配させた。相を分離し、有機物を乾燥させ、溶媒を真空除去した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−８０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．１９ｇ、８９％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ − ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体Ｃ１６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸から、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８８ｍｇ、２３％）を褐色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ１７：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸から、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、３％）を褐色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ１８：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７３ｍｇ、４５％）を褐色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ − ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３７３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）の混合物を、４バール（４００ｋＰａ）で４時間、水素化した。混合物を濾過し、揮発物を蒸発させて、表題化合物（３０３ｍｇ、８０％）を油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ − ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ１９：２−シクロプロピル−４−フルオロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ステップＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（５．７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。水（１００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５０℃でＮ２により脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．１ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を９０℃へと一晩加熱した。冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを５回）で抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（５．０４ｇ、４５％）を淡褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．１／２９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＢ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021522349
 ２−ブロモ−４−フルオロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（０．５ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に懸濁させた。混合物を１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃へと一晩加熱した。混合物をＲＴへと冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配させた。有機相を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２０１ｍｇ、４４％）を粘性の褐色油状物として産出し、放置して結晶化させた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ − ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ２０：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：Ｎ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 硝酸（７０重量％、９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（１２．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をＲＴで１８時間撹拌し、その後、５０℃で２時間加熱した。冷却した後、硝酸（５０ｍＬ）のさらなる部分を添加し、反応物をＲＴで２４時間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）に注いた。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで研和し、濾過してイソヘキサンで洗浄し、乾燥させて表題化合物（６．７５ｇ、４５％）を固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９／３０１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ２９７／２９９ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
Figure 2021522349
 Ｎ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（０．２６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．３８６ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）と水（３ｍＬ）と、ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物をＮ２で脱気し、１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１８６ｍｇ、２４％）を無色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＣ：６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（５７０ｍｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、１２０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の撹拌された溶液に注いだ。飽和水性ＮａＨＣＯ３を中性ｐＨになるまで添加した。水性混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗製物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を真空蒸発させた。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）と２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に分配させた。有機物を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空濃縮して、表題化合物（３３６ｍｇ、６８％）を赤橙色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップＤ：５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
Figure 2021522349
 ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（３３６ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（０．２６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃に加熱し、すぐにＣｕＢｒ２（３１２ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で３０分間加熱し、７０℃で３０分間加熱した。ＲＴへと冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ（３３ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（２１８ｍｇ、４６％）を白色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップＥ：２−メトキシ−４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンおよび（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８６ｍｇ、６３％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ − ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ − ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップＦ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（１８６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）と５％ Ｐｄ−Ｃ（Ｔｙｐｅ ８７Ｌ、水分量５８．５％、５５ｍｇ、１０．７２μｍｏｌ）の混合物を、１バール（１００ｋＰａ）で６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させて、表題化合物（１２０ｍｇ、７７％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体Ｃ２１：５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタノール−ｄ４（５２０ｍｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中の６０％、０．５７７ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩やかに添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン（１ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応物をＲＴへと昇温させ、６日間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、２１％）を無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９１．０／１９３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップＢ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．７７０ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）をＮ２下で、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）とＢ２Ｐｉｎ２（２．５１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３．２４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し， 乾燥させ真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（８４４ｍｇ、３４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップＣ：５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミンおよび４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）ピリジンから、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５４％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ２２：５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン（中間体Ｃ２１、ステップＡ）（１．０７６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５７３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＯＡｃ（２．２１１ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６℃に加熱し、Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．２３ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃まで２時間加熱した。冷却した後、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５、ステップＢ）（１．３２６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．１１ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１００℃で１時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−６０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、固体を産出し、これをイソヘキサン（５ｍＬ）で音波処理した。固体を濾過により回収して、表題化合物（０．６６２ｇ、４７％）をわずかに黄褐色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ２３：５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１３５６ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５、ステップＢ）（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に添加し、続いて２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７１６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を８０℃へと２０時間加熱し、ＲＴへと冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。有機相を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４９２ｍｇ、６３％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ．８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体Ｃ２４：５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５、ステップＢ）および２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（中間体Ｃ８、ステップＢ）から、５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．７６ｇ、５３％）を赤褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ２５：５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５、ステップＢ）およびピリジン−４−イルボロン酸水和物から、５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５１％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ．８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ２６：１−イソプロピル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（１．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中の２１％、５．５５ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ギ酸エチル（０．６２４ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間、加熱還流した。溶媒を真空蒸発させた。水を添加して（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨを添加することにより、ｐＨを４に調整した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加した後、イソプロピルヒドラジン（９５９ｍｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間、加熱還流した。混合物を蒸発させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３９７ｍｇ、２９％）を赤橙色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ − ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体Ｃ２７：４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ４−ヒドラジニルピリジン（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２−ホルミル−３−メチルブタンニトリル（１．１４ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１６時間、加熱還流した。混合物を真空濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（５８６ｍｇ、２２％）を赤橙色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３ − ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体Ｃ２８：５−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−ピリジンおよび５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミンから、５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４１５ｍｇ、７７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ２９：５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
Figure 2021522349
 ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．７２ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オール（１．１６８ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌し、０℃に冷却した。４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．６９５ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで３時間撹拌し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．１４ｇ、６０％）を透明黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７１．１／２７３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップＢ：５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ４−ブロモ−２−（（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジンおよび５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）から、５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０４ｍｇ、７５％）を褐色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０８−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ３０：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン
Figure 2021522349
 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールおよび４−ブロモ−２−フルオロピリジンから、４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）−オキシ）ピリジン（中間体Ｃ２９、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６６．３ｍｇ、６２％）を透明無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５８．０／２６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）。
ステップＢ：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ４−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジンおよび５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）から、５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３９３ｇ、７９％）を淡黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３０８．８ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）。
中間体Ｃ３１：５−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−ブロモ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン
Figure 2021522349
 １−メトキシプロパン−２−オールおよび４−ブロモ−２−フルオロピリジンから、４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）−オキシ）ピリジン（中間体Ｃ２９、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．２６ｇ、８８％）を透明無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．０／２４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ − ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップＢ：５−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ４−ブロモ−２−（（１−メトキシ−プロパン−２−イル）オキシ）ピリジンおよび５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）から、５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３４９ｇ、７６％）を淡黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ − ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体Ｃ３２：２−（（４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノール
Figure 2021522349
 ステップＡ：２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ブロモピリジン
Figure 2021522349
 ２−（ベンジルオキシ）エタノールおよび４−ブロモ−２−フルオロピリジンから、４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）−オキシ）ピリジン（中間体Ｃ２９、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．６ｇ、９０％）を無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．９／３０９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３−４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップＢ：５−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
Figure 2021522349
 ２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ブロモピリジンおよび５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４、ステップＥ）から、５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１．２１５ｇ、９４％）を透明赤橙色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ − ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップＣ：２−（（４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノール
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（Ｔｙｐｅ ８７Ｌ、５８．５％水、０．８５４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、３バール（３００ｋＰａ）およびＲＴで１６時間水素化した。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５バール（５００ｋＰａ）およびＲＴで４時間水素化した。反応物をＣｅｌｉｔｅによりＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて濾過し、真空乾燥して、表題化合物（５５６ｍｇ、５４％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体Ｃ３３：２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール
Figure 2021522349
 ジオキサン（２６ｍＬ）および水（５．６ｍＬ）中の２−ブロモ−６−イソプロピルフェノール（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１．５６４ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．５１９ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気した。反応物を８５℃で４時間加熱し、ＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．７６ｇ、６６％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｃ３４：２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルアニリン
Figure 2021522349
 （２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸および２−ブロモ−３−メチルアニリン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）から、５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２３ｍｇ、３５％）を赤橙色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体Ｄ１：６−メチル−２−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−５−（プロピルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＮａＨ（鉱物油中の６０％、０．６１ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、プロパン−１−チオール（１．４ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．５ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物をＲＴで１６時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をブライン（１００ｍＬで４回）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）真空濃縮して、表題化合物（５．５５ｇ、８９％）を淡黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：メチル ３−（（５−（プロピルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアート
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（プロピルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびメチル ３−メルカプトプロパノアートから、メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−プロパノアート（中間体Ｂ２、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．３５ｇ、３５％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． １．６７ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：メチル ３−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（プロピルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロパノアートから、メチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート（中間体Ｂ２、ステップＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２．７２ｇ、８７％）を無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ４５４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＤ：６−メチル−２−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパノアート（５００ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２６．３ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、真空濃縮した。揮発物をヘプタンとの共沸により除去し、得られた残渣をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＣＳ（１４７ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（１３８ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２９ｍＬ、１．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２６４．２ｍｇ、４６％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ ‐ ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ ‐ ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ ‐ １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ ‐ ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｄ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 メチル ３−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−プロパノアート（中間体Ｄ１、ステップＣ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンから、６−メチル−２−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｄ１、ステップＤ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、１４％）を透明無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４９４．６ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７−３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３−２．０８ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｄ３：（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメタノール（０．１８４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（０．５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで９０分間撹拌し、真空濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．３７０ｇ、６２％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ − ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ａｐｐ． ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ − １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。３つのプロトンが水のピークにより不明瞭であった。
中間体Ｄ４：（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
Figure 2021522349
 ピペリジン−４−イルメタノールおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｄ３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３３２ｇ、５６％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０ − １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ − １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｄ５：（Ｓ）−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メタノール
Figure 2021522349
 （Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｄ３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３０６ｇ、６２％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｘ１：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５２０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９４３ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．４６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間加熱した。さらなる２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．４６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃でさらに７２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１２ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（０．４５０ｇ、９２％）を赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１３ − ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ − １．２７ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ２：１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．２６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４７６ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。混合物を６０℃へと１８時間撹拌し、その後、２Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを産出した。これをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、得られた粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（０．１４７ｇ、３１％）を淡黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ３．０７ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ − １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ − ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ３：２−シクロプロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートから、１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１８８ｇ、４８％）を淡黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ２．８２ − ２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．４９ − ０．３６ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ４：１−（２−フルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ＲＴのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５７５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．２７ ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。さらなる１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．２７ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃でさらに１８時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配させた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で再抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１５％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−フルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを産出した。これをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（０．３４４ｇ、８５％）を赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４７．９， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２５．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ − １．１０ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ５：６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．０２ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で６５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で再抽出し、ひとまとめにした有機相を相分離器に通して、真空濃縮した。得られた残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで２時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１２ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（０．４１０ｇ、８５％）を黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２７ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ６：１−シクロプロピル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル １，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートから、１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１７３ｇ、４４％、純度６０％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） 主なピークδ ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３２ − ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１８ − ０．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｘ７：１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．２２１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトアルデヒド（３．７６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８３３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２バール（２００ｋＰａ）圧およびＲＴで１８時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１５％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを産出した。これを、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮し、表題化合物（０．１６７ｇ、４３％）を赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず、２つのプロトンはＤＭＳＯ−ｄ６のピークにより不明瞭であった。
中間体Ｘ８：１−エチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（２：１、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．２３５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を調製し、２気圧のＨ２の下、ＲＴで２２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１５％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートを産出した。これをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで９０分間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（１０ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（０．２４２ｇ、７０％）を黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ９：２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．２６７ｇ、８２％）を黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ２．８２ − ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１０：６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラートおよびアセトンから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３１０ｇ、８１％）を黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１１：６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラートから、１−（２−フルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ４）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１８７ｇ、６８％）を黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ４．６１ − ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１２：６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラートから、１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．３４３ｇ、８３％）を淡黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ３．６４ − ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５ − ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１３：３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン
Figure 2021522349
 ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２０９ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３時間撹拌し、その後、揮発物をシンク除去して、表題化合物（３７１ｍｇ、９５％）を白色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．６８ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ＮａＨ（鉱物油中の６０％、７８０ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１２１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（１：１、１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をさらにＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をひとまとめにし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物（３９４ｍｇ、９０％）を黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．５５ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップＣ：３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３９４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３時間撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＳＣＸ（３ｇ）に通して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の０．７Ｍ ＮＨ３で溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（８５．７ｍｇ、３３％）を赤橙色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体Ｘ１４：２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．１７０ｇ、５２％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．９９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１５：６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラートから、１−エチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．０７０ｇ、５０％）を淡黄色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７０ − ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１６：７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５７ｍｇ、３７％）を透明無色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
中間体Ｘ１７：６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３９ｍｇ、２９％）を透明無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． １つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ１８：（Ｓ）−ベンジル メチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバマート
Figure 2021522349
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、それにＤＩＰＥＡ（１．２１５ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４０７ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２時間撹拌した。その後、ヨウ化カリウム（０．０８２ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３７．３ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（メチルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２０１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を黄色油状物として産出した。これをＴＨＦ／水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（０．２７５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１１２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（０．１３２ｇ、１０．６％）を褐色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．３２ （ｍ， １Ｈ）
中間体Ｘ１９：１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、 表題化合物（４５５ｍｇ、６８％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９２ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ２０：１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル １，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７６ｍｇ、６１％）を無色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ ‐ ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ２１：１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４０ｍｇ、９６％）を透明油状物として産出し、これを放置して固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．５８ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １１．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
中間体Ｘ２２：８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラートおよびホルムアルデヒドから、１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３０ｍｇ、８２％）を透明油状物として産出し、これを放置して固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例の調製
実施例１：５−（ベンジルチオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１００ｍｇ、３６７．１５μｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（１５ｍｇ、３６７．１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（ブロモメチル）ベンゼン（６３ｍｇ、３６７．１５μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を形成させた。沈殿物を回収して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９８％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３６３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２：５−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１）（１３０ｍｇ、３５８．６３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、７１７．２６μｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％（ｖ／ｖ）ＨＣｌ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％−７０％、８．８分）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１００％ 酢酸エチル）によりさらに精製して、表題化合物（９ｍｇ、収率６．３６％ 、ＬＣＭＳでの純度１００％）を灰色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３３‐７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．７２ （ｔ， ４ Ｈ） ａｎｄ ２．１０‐２．０６ （ｍ， ４ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３：５−（（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（中間体Ｌ１）（１５０ｍｇ、６４６．２２μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１４７ｍｇ、５３８．５１μｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９４９ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、２０当量）およびＣｕＩ（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：０−０：１）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率２１．０４％ 、ＬＣＭＳでの純度８０％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６１−４．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０９−２．０４ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．３３−１．２９ （ｍ， ３ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例４：１−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンオキシド
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の５−（（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例３）（２７ｍｇ、６３．７４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｇ、１９１．２３μｍｏｌ、３当量）およびＯｘｏｎｅ（７８ｍｇ、１２７．４９μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．０５％ ＴＦＡ）−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（５ｍｇ、収率１２．８６％ 、ＬＣＭＳでの純度９６％）を白色固体として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
実施例５：５−（（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンオキシド（実施例４）（５ｍｇ、８．５４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６ｍｇ、２５．６２μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、表題化合物（０．７８ｍｇ、収率１５．７１％、ＬＣＭＳでの純度９８％、ＴＦＡ塩）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２４ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８４−４．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ４ Ｈ）， １．９６−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．５７ （ｄ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
実施例６：５−（（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（６ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１５０ｍｇ、５５０．７３μｍｏｌ、１当量）および１−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（中間体Ｌ２）（１７２ｍｇ、６６０．８７μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９７１ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１−０：１）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率８８．４５％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３９−６．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７９−４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４−３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， ６ Ｈ） ａｎｄ １．２４ （ｄ， ３ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例７：１−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンオキシド
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−（（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例６）（８０ｍｇ、１７７．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（４９０ｍｇ、７９７．１１μｍｏｌ、４．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（５６ｍｇ、５３１．４１μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率３９．５％）を黄色固体として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５００．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例８：５−（（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンオキシド（実施例７）（３０ｍｇ、６０．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４６ｍｇ、１８０．１３μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ２を反応混合物にバブリングして、溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ： ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１０分）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］； Ｂ％：１０％−４０％、１０分）によりさらに精製して、表題化合物（８．６９ｍｇ、収率２９．９２％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９１−４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００−３．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５６−２．５３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９３−１．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３８−１．３４ （ｍ， ６ Ｈ） ａｎｄ １．２４ （ｄ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例９：５−（（１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（中間体Ｌ３）（１５０ｍｇ、５６９．４２μｍｏｌ、１当量）および５−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−ｙｌアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１６２ｍｇ、５９３．６８μｍｏｌ、１．０４当量）の溶液に、ＣｕＩ（２１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．００ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、２０当量）を１５℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、２５％）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率３１．２５％）を褐色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０３−３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６１−２．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９７−１．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２８−１．２５ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．０３−１．０１ （ｍ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１０：５−（（１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルフィニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５−（（１−シクロプロピル−５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例９）（２０ｍｇ、４４．４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（５５ｍｇ、８８．９７μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）によりさらに精製して、表題化合物（９．０５ｍｇ、収率４３．７０％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．０７−４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６−３．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５９ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９７−１．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２８−１．２５ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．０３−１．０１ （ｍ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１１：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ４）（１００ｍｇ、４０４．７１μｍｏｌ、１当量）および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１１０ｍｇ、４０４．７１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、８０９．４３μｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７１３ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル： 酢酸エチル、１：１−０：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８０．２９％、ＬＣＭＳでの純度９５％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８０−４．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．９８−１．９１ （ｍ， ４ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
実施例２６：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルフィニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１１）（２５ｍｇ、５７．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（２．９５ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ、水中の３０重量％、４５６．４１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８， １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％−６４％、１０分）によりさらに精製して、実施例１２の表題化合物（１．０２ｍｇ、収率３．７３％、ＬＣＭＳでの純度９８％）を白色固体として与え、実施例２６の表題化合物（１３．８７ｍｇ、収率５３．５３％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
実施例１２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５７ （ｔ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．９８−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２６：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８８−４．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．９７−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（２ｍＬ）中の３−ブロモ−１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ５）（９６ｍｇ、３４８．７９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１００ｍｇ、３４８．７９μｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（１３３ｍｇ、６９７．５９μｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６１５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１−０：１）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率６０．８３％、ＬＣＭＳでの純度９０％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８０−４．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．１５−４．１１ （ｍ，１ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９−２．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６１‐２．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９６‐１．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．３２ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１３）（２５ｍｇ、５３．５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．０５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、水中の３０重量％、１７２．５７当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−４２％、１４分）によりさらに精製して、表題化合物（１．７２ｍｇ、収率６．３１％、ＬＣＭＳでの純度９８％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８９−４．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．３０−４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５２ （ｔ， ４ Ｈ）， １．９５‐１．９１ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．３４ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５：５−（（１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（６ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１５０ｍｇ、５５０．７３μｍｏｌ、１当量）および３−ブロモ−１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ６）（１８０ｍｇ、６６０．８８μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９７１ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１−１：１）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５０．８１％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ， ｓ， １ Ｈ）， ４．８６−４．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２１−１．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．９１−０．８７ （ｍ， ２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１６：５−（（１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（１−シクロプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１５）（１００ｍｇ、２１５．２５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１７５ｍｇ、８６０．９９ ｕｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、４当量）を添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。Ｎ２を反応混合物にバブリングして、溶媒を除去した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５％−６９％、１０分）により精製して、表題化合物（４．１１ｍｇ、収率３．８５％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．８１ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．６３−３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５５ （ｔ， ４ Ｈ）， １．９７−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１１−１．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．０１−０．９８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（２００ｍｇ、７３４．３０μｍｏｌ、１当量）および３−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ７）（１７１ｍｇ、７３４．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２９ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１−０：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４８．１１％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６６ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．０３−１．９７ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．１１ （ｓ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１８：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１７）（６０ｍｇ、１４１．３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（５２１ｍｇ、８４７．９３μｍｏｌ、６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ ＨＣｌ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］； Ｂ％：４２％−５８％、９分）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％−７０％、１０分）により精製して、表題化合物（０．７８ｍｇ、収率１．１２％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５８−２．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９６−１．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．０６ （ｓ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１９：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（２５０ｍｇ、９１７．８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１３℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、粗生成物を与えた。粗生成物をＰＥとＥｔＯＡｃの混合物（１０：１比、２０ｍＬ）で研和して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７６．４４％）を赤色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２５−４．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ４ Ｈ）， １．９９−１．９３ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．３８ （ｓ， ９ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２０：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2021522349
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例１９）（３００ｍｇ、７０１．６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（６．３６ｇ、５６．１３ｍｍｏｌ、水中の３０重量％、８０当量）を与えた。混合物を１５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率４３．４２％）をオフホワイト色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４７−４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５−４．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６３ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．００−１．９４ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ １．３８ （ｓ， ９ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ９１９．６ （２Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２１：５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例２０）（１００ｍｇ、２１７．６０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．２４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、５０当量）を添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９７．０６％ 、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２１）（１００ｍｇ、２１１．２１μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）の溶液に、ＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５当量）および２−ヨードプロパン（７２ｍｇ、４２２．４１μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３％−６１％、１０分）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１２％−４２％、１１．５分）によりさらに精製して、表題化合物（９．２１ｍｇ、収率１０．７４％、ＬＣＭＳでの純度９８．９％） をオフホワイト色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２９−４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４７−３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５−３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．２８−２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００−１．９６ （ｍ， ４ Ｈ） ａｎｄ ０．８１ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２３：５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１）（１００ｍｇ、３６７．１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、４４０．５８μｍｏｌ、１．２当量）および３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１−アミン（８２ｍｇ、５５０．７３μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３０℃へと昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７０．６４％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．９８ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６３ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．４５−２．４１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９８−１．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７４−１．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ ０．９３ （ｔ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２４：５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３）（９０ｍｇ、２３３．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（４３０ｍｇ、７００．２７μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ５に調整した。この溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１１分）により精製して、表題化合物（９．５５ｍｇ、収率７．７０％ 、ＬＣＭＳでの純度１００％、ＴＦＡ塩）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５１−３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１−３．０５ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， ６ Ｈ） ａｎｄ １．１７ （ｔ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−５−（３−メトキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルフィニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 実施例２５の化合物を、先に概説されたものと類似の方法により合成した。
実施例２７：３−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−５−（（４−フルオロベンジル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ２）（１００ｍｇ、３４０．８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（６９ｍｇ、６８１．６６μｍｏｌ、２当量）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（６４ｍｇ、３４０．８３μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．３１−７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８−６．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２９−３．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．０９ （ｄ， １２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８：３−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−５−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−５−（（４−フルオロベンジル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２７）（５０ｍｇ、１２４．５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、２４９．０６μｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％−８０％、１０分）により精製して、表題化合物（２．３２ｍｇ、２ステップでの収率３．１４％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．２１−７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｔ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ２ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１７−３．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．１０ （ｄ， １２ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例２９：３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ジオキサン（３ｍＬ）中の３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ８）（１００ｍｇ、４２３．６３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（１６１ｍｇ、８４７．２７μｍｏｌ、２当量）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７４６ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２０当量）および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ３）（１９１ｍｇ、４２３．６３μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率５６．６０％、ＬＣＭＳでの純度９１％）を黄色固体として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３０：３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２９）（２０ｍｇ、５２．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（９７ｍｇ、１５８．０９μｍｏｌ、３当量）を添加し、その後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５％−７５％、９分）により精製して、表題化合物（５．１３ｍｇ、収率２３．６７％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．５２−４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．０１−１．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４３ （ｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３１：４−（４−（（５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ５）（１００ｍｇ、２９５．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（１１２ｍｇ、５９０．９８μｍｏｌ、２当量）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５２０ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、２０当量）および３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ８）（７０ｍｇ、２９５．４９μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１−１：１）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率３０．３１％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １ Ｈ）， ４．４８−４．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０１−１．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．３９ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３２：４−（４−（（５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（４−（（５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシピリジン（実施例３１）（１５ｍｇ、３３．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３ｍｇ、６７．１８μｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の８５重量％、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５＊ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ 水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１．３２ｍｇ、収率８．２１％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３−４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０１−１．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．４０ （ｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３３：５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ６）（０．１ｇ、２９４．６３μｍｏｌ、１当量）および３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ８）（６２ｍｇ、２６５．１６μｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、ＣｕＩ（１１２ｍｇ、５８９．２５μｍｏｌ、２当量）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５１９ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、２０当量）をＮ２下で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ４：１−１：１）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、収率６９．７７％、ＬＣＭＳでの純度９２％）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４９−４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．６６ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０１−１．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．３８ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３４：５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例３３）（０．２２ｇ、４９１．５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（６０４ｍｇ、９８３．１２μｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、上記混合物にＯｘｏｎｅ（６０４ｍｇ、９８３．１２μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製して、不純な生成物２００ｍｇを与えた。不純な生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％−５４％、８分）により精製して、表題化合物（１００．３４ｍｇ、収率３４．３９％、ＬＣＭＳでの純度１００％、ＴＦＡ塩）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６５−４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．５７ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０１−１．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．４２ （ｄ， ６ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３５：Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ８）（１３０ｍｇ、３９７．０９μｍｏｌ、１当量）と３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ８）（８９ｍｇ、３７７．２４μｍｏｌ、０．９５当量）の混合物に、ＣｕＩ（１５１ｍｇ、７９４．１９μｍｏｌ、２当量）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、２０当量）をＮ２下で一度に添加した。その後、反応混合物を７０℃へと加熱し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル １０：１−１：１、その後、エタノール： 酢酸エチル ２０：１−１０：１）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率５５％、ＬＣＭＳでの純度７９．３８％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５９ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １ Ｈ）， ５．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．５４−４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．８２−２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．５４ （ｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３６：Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例３５）（１００ｍｇ、２２９．６１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（２８２ｍｇ、４５９．２２μｍｏｌ、２当量）を２５℃で一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で２６時間撹拌した。Ｏｘｏｎｅ（２８２ｍｇ、４５９．２２μｍｏｌ、２当量）を上記混合物に添加し、得られた反応物の混合を２４時間継続した。最後に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１ ％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％ 水酸化アンモニウムｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３％−３３％、１０分）によりさらに精製して、表題化合物（１３．８７ｍｇ、収率１２％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６４−４．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．０６−２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ａｎｄ １．４１ （ｄ， ６ Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３７：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１ｍＬ）中の５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１０）（１０ｍｇ、３０．３６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ８）（６ｍｇ、２７．３２μｍｏｌ、０．９当量）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５３ｍｇ、６０７．１７μｍｏｌ、２０当量）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、６０．７２μｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、混合物を５℃で５分間撹拌した。その後、混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配させた。有機相を分離してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、粗製）を黄色油状物として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３８：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルフィニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例３７）（１０ｍｇ、２２．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（２８ｍｇ、４５．７１μｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で５０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％−５０％、１０分）により精製して、表題化合物（２ｍｇ、２ステップでの収率２０．８％、ＬＣＭＳでの純度８１％）を黄色油状物として与えた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３９：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルフィニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２ｍｇ、３．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（４ｍｇ、７．１４μｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で１３時間撹拌した。混合物に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２ｍｇ、１０．７２μｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で４０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、１０分）により精製して、表題化合物（５２０μｇ、収率３０．３８％、ＬＣＭＳでの純度９８％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５−７．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．６５−４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２３−３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０ （ｄ， ６ Ｈ） ａｎｄ １．１９ （ｄ， ６ Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例４０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：炉乾燥されたバイアルに、３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１）（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（４６．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）を充填した。反応物を６０℃へと一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１３６ｍｇ、収率４２％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８４−０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０６ （ｓ， ９Ｈ），２つのＣＨ２はＤＭＳＯのピークにより不明瞭であった。
ステップＢ：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌した後、真空濃縮した。粗生成物を塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の５−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率３６％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。２つのＣＨ２はＤＭＳＯのピークにより不明瞭であった。
実施例４１：Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１）および７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ３）から、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４０、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２９．７ｍｇ、収率１０％）を淡褐色固体として産出した。
ステップＢ：Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２９．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中のＳＣＸ（３００ｍｇ）と共に５時間撹拌した。ＳＣＸを濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。アンモニア性の相を真空濃縮した。粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、２ステップでの収率１％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３４．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例４２：Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：ＲＴで３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１）（１．８２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．４３６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８５４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１７５（０．３０２ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２で脱気し、その後、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄し）、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、出発原料と、生成物との混合物を産出した。ベンゼンチオール（０．４３ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（３００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８０ｍＬ）の添加により、混合物を反応条件に再度供した。反応混合物をＮ２でパージし、６０℃へと一晩加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄し）、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（フェニルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１６６ｍｇ、収率８％）を黄色油状物として産出し、３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンと、Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（フェニルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンとの１：１混合物の１ｇをさらに精製せずに次にステップで使用した。
ステップＢ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の先に得られた１：１混合物に、０℃のｍ−ＣＰＢＡ（０．１７２ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で１０分間撹拌した後、ＲＴに昇温させた。３部に分けたさらなるｍ−ＣＰＢＡ（０．１７２ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間、５時間および２０時間後に添加した。反応物を４時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。この溶液をＤＣＭ（４０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物をひとまとめにして、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）真空濃縮して、Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンと、３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５７：４３、１．０ｇ）との混合物を黄色固体として産出した。
ステップＣ：上記混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２ステップでの収率９％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０１．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。
実施例４３：５−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ステップＡ：Ｐｄ−１７５（６９．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、粉砕されたＫ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１１３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）および１−（４−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（中間体Ａ２）（２７５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、反応容器に充填し、Ｎ２でパージした。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応物をＮ２で１０分間脱気し、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物をＳＣＸ（１０ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ アンモニア（７０ｍＬ）で溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、５−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、収率３９％）を赤橙色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
ステップＢ：５−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、７０℃で４時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率１３％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。２つのＣＨ２はＤＭＳＯ−ｄ６のピークにより不明瞭になった。２つのＣＨ３はＤＭＳＯ−ｄ６おける水のピークにより不明瞭であった。
実施例４４：５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １−（３−（（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（中間体Ａ３）から、５−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−フェニル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４ｍｇ、収率３％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３６．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。２つのＣＨ２はＤＭＳＯ−ｄ６のピークと重なっており、２つのＣＨ３はＤＭＳＯ−ｄ６における水のピークと重なっていた。
実施例４５：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ２下のＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ４）（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｃ２）（１３７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の氷冷された撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５２６ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの緩やかな添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出し、ひとまとめにした有機層を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−３−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１３３ｍｇ、収率８１％）を淡褐色固体として産出した。この材料をその後、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：１、２５ｍＬ）中のＳＣＸ（１．４ｇ）と共に３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。生成物を塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、２ステップでの収率１０％）を淡黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６６．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例４６：５−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（中間体Ａ５）および１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミンから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４０、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、５−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．１０ｇ、収率５０％）を黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５３２．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ − ０．７９ （ｍ， ８Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＲＴでＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２ＮＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１７時間撹拌した。 反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−１０％、その後、０−２％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率４５％）を淡緑色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０２．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （３６３ Ｋ（８９．８５℃）， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ ‐ ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （２９３ Ｋ（１９．８５℃）， ＤＭＳＯ−ｄ６）ブロードスペクトル： δ ７．０４ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１ − １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＣＨ２のシグナルはＤＭＳＯのシグナルにより不明瞭であり、２つの交換可能なシグナルは観察されなかった。
実施例４７：３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパン−１−オール
Figure 2021522349
 ステップＡ：３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（中間体Ａ６）および１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミンから、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４０、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（２８５ｍｇ、収率４４％）を褐色油状物として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８７ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。ＳＣＸ（３００ｍｇ）を添加し、反応物をＲＴで４時間撹拌した。その後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率３６％）を無色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３６１．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．３３ （ｍ， 推定で２Ｈ，水のピークにより不明瞭）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４８：５−（（３−（Ｄｉメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）（０．２５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（０．０４６ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２時間撹拌した。ＫＩ（９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．７１ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２０時間加熱した。さらなる部分のジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．３６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で３時間加熱した。冷却した後、反応物を真空濃縮した。得られた残渣をＳＣＸ（５ｇ、ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３で溶出）のカラムに通し、アンモニア性溶液を真空濃縮した。粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の１０−４０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ − ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例４９：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびピロリジンから、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率１４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．３２ （ｍ， 推定で２Ｈ，水のピークにより不明瞭）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−モルホリノプロピル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびモルホリンから、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率１９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３６ − ３．３２ （ｍ， 推定で２Ｈ，水のピークにより不明瞭）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ａｐｐ ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）および１−メチルピペラジンから、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率１４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ ‐ ３．２９ （ｍ， 推定で２Ｈ，水のピークにより不明瞭）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ − ２．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５２：Ｎ１−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロピル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびＮ１， Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンから、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率１３％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ − ２．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７６−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（メチル（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）プロピル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンから、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率１０％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８５ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ − １．００ （ｍ， ２Ｈ）。１つのＣＨ２はＤＭＳＯのピークにより不明瞭であり、１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（メチルアミノ）プロピル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率２６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５５：５−（（３−（エチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、収率２６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ ‐ ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５６：５−（（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
３−（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（実施例４７、ステップＡ）およびシクロプロパンアミンから、５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、収率４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．３３ （ｍ， 推定で２Ｈ，水のピークにより不明瞭）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０８ （ａｐｐ． ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ ‐ ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ ‐ ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（モルホリノ−２−イルメチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃へと１６時間昇温させ、その後、１００℃に昇温させ、４時間撹拌した。反応物を２Ｍ ＮａＯＨ（水性）（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ） により精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７６ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例５８：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 （１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（０．０３８ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を緩やかにＲＴに昇温させ、その後、２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＫＩ（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（０．２ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、８０℃で４時間撹拌した。反応物を水性２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）および水（６ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、０．０１６ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（５ｍｇ、収率３％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０−２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０４ （ｍ， ２Ｈ） １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５７ （ｍ， １Ｈ） １．４９−１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７−１．０５ （ｍ， １Ｈ）。１つのＣＨ３および１つのＣＨ２は溶媒により不明瞭であった。
実施例５９：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピペリジン（８０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃へと１６時間加熱し、その後、水性１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、収率２％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４２８．４ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．２０ （ｍ， ８Ｈ）。１つのＣＨ３および１つのＣＨ２は溶媒により不明瞭であった。
実施例６０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタノール（０．３４０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。これに、０℃でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７３２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、 ＭｓＣｌ（０．２４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴに昇温させ、４時間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（４００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、その後、水性１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンを無色油状物として産出した。それをその後、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生成物を酸性分取ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率３％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２−１．３３ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例６１：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および２−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン臭化水素酸塩から、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３ｍｇ、収率２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４００．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つのＣＨ２は水のピークにより不明瞭であった。
実施例６２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（ピロリジン−２−イルメチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率１２％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３８６．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９−３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０７−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５３ （ｍ， １Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例６３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および２−（２−ブロモエチル）ピリジン−１−イウムブロミドから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率１１％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０８．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例６４：３−（シクロペンチルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）およびブロモシクロペンタンから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率８％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３７１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２−１．８２ （ｍ， ８Ｈ）， １．６４−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例６５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（３−メトキシプロピル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィン酸ナトリウム（中間体Ｂ２）（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（８０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃へと１６時間昇温させた。反応物を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（３−メトキシプロピル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（７９ｍｇ、収率２８ ％）を産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ − １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（３−メトキシプロピル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（７９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。反応物を真空濃縮した。粗製物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率２２ ％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．７ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６６：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例６０）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４ｍｇ、収率２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ ‐ ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）。１つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例６７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および２−（ブロモメチル）−テトラヒドロフランから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（３−メトキシプロピル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例６５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、収率３％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３８７．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ａｐｐ ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４−１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例６８：２−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（モルホリノ−２−イルメチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５７）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、収率５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例６９：１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ７）（１００ｍｇ、１７９．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）−メタンアミン（２８ｍｇ、２１５．８３μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１−０：１）により精製して、１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１ｇ、３ステップでの収率９５．６％、ＬＣＭＳでの純度９１％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９５−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００ｍｇ、１５４．３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。その後、この溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：８％−３８％、１１．５分）により精製して、表題化合物（３１．５４ｍｇ、収率３９．４１％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．４２ （ｍ， １Ｈ） ａｎｄ １．１８ （ｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例７０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７５ｍｇ、収率４２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３９９．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例７１：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジン−１−イウムブロミド（５５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。反応物を水性２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。得られた残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の５０−８０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率２１％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３９３．８ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例７２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（ピリジン−４−イルメチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および４−（ブロモメチル）ピリジン−１−イウムブロミドから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率１１％）を淡赤橙色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３９４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ ‐ ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ ‐ ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例７３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および３−（ブロモメチル）ピリジン−１−イウムブロミドから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率２０％）を淡赤橙色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３９４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例７４：３−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）および（３−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノールから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例５８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率８％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３６．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１−６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８−２．７８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例７５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（７０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＩ（０．０１４ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで一晩撹拌し、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を残渣に添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌し、真空濃縮した。生成物を塩基性分取ＨＰＬＣ（水中の５−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（８．３ｍｇ、収率１７％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３１７．０ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例７６：５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン（中間体Ａ７）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）から、Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率１１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ａｐｐ ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例７７：５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン（中間体Ａ７）および７−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ７）から、Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例７８：５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（７−フルオロ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン（中間体Ａ７）および７−フルオロ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１）から、Ｎ−（７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５２ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例７９：５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（中間体Ｂ３）およびジエチルアミンから、３−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン（中間体Ａ７）の一般的手順に従って調製し、その後、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４０、ステップＢ）の一般的手順に従ってＴＦＡを用いてＳＥＭ脱保護して、表題化合物（４６ｍｇ、２ステップでの収率１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５０３．４ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （アセトニトリル−ｄ３） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ − ２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ − １．１３ （ｍ， １２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず、２つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例８０：Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2021522349
 Ｐｄ−１７５（２８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、粉砕されたＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（６８．９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ８）（１７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で反応容器に入れた。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、その後、Ｎ２の流れで１０分間脱酸素化し、６５℃で１９時間撹拌した。ＲＴで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製の混合物をＳＣＸ（１２ｇ）に通し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１， ５０ｍＬ）で溶出し、その後、ＭｅＯＨ中の０．７Ｎ ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、収率２９％）を褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例８１：Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 Ｐｄ−１７５（３０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、粉砕されたＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（７３．１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド（中間体Ａ９）（１７５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＮ２下で反応容器に入れた。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、反応物をＮ２の流れで１０分間脱酸素化し、その後、６５℃で１８時間撹拌した。粗製の混合物をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。ＳＣＸ（５ｇ）を添加し、得られたスラリーを１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、４０ｍＬ）ですすぎ、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率２７％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１７．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５２ ‐ ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。２つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例８２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 Ｅｔ３Ｎ（０．０４５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）および３−メチルブタン−１−アミン（０．０３７ ｍｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、真空濃縮した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。生成物を塩基性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の５−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１．８ｍｇ、２％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３８８．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６３ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例８３：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ステップＡ：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（５００ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタンアミン（０．１８５ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の冷却された溶液に添加した。反応物をＲＴに昇温させ、１時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカ上に濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（２７９．２ｍｇ、収率４９％）を粘着性の黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９２ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（２３７．８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３７６．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ａｐｐ ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例８４：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ステップＡ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチルピロリジン−３−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（１１４ｍｇ、収率１６％）を粘着性の黄色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９５ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３、ステップＢ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率２４％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０１．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例８５：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびアニリンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、収率３％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。２つのＣＨ２は溶媒により不明瞭であった。
実施例８６：Ｎ−ベンジル−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびフェニルメタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率６％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例８７：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、収率３％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例８８：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および （１−メチルアゼチジン−３−イル）メタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率１３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例８９：Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−（アゼチジン−１−イル）−エタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率２４％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０１．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ − ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９０：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率２４％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４２９．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８６ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９１：５−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、収率２５％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０１．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３ − １．９２ （ｍ， １０Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ−メチル−１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）メタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率１８％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４２９．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７２ − ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９３：５−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８ｍｇ、収率２６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１５．５ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ） ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ − １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９４：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率９％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ３８９．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９５：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および （１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、収率６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例９６：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびピリジン−４−イル−メタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率７％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０９．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ − ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例９７：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（１６７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、ピリジン−３−イルメタンアミン（０．０７３ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌのさらなる１ｍＬを添加し、週末の間、撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率７％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０９．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ − ８．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例９８：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびピリジン−２−イル−メタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率１９％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ − ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例９９：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率２４％）を淡褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１００：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチルピペラジンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率２３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１０１：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロロ−５（１Ｈ）−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率２１％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１０２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチルピペリジン−４−アミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − １．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１０３：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および６−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４ｍｇ、収率４％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１０４：５−（［１，３’−ビピロリジン］−１’−イルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １，３’−ビピロリジンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２９ｍｇ、収率２９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ − ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。３．３４ − ３．２９ｐｐｍの多重線は水のピークにより不明瞭であった。
実施例１０５：（Ｓ）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 （Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８３ − １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ − １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ − １．０３ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１０６：（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 （Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、収率７％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１０７：Ｎ−（２−（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド）エチル）アセトアミド
Figure 2021522349
 Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド、ＨＣｌおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０８：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．７２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１０９：Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 Ｎ１，Ｎ１−ジエチルプロパン−１，３−ジアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率２２％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ − ２．５８ （ｍ， １０Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１１０：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 Ｎ１，Ｎ１−ジイソプロピルエタン−１，２−ジアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ ‐ ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．００ （ｓ， １２Ｈ）。
実施例１１１：メチル ２−（Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド）アセタート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のピペラジン−２−オン（３２．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（０．２１３ｍｍｏｌ）の調製からの粗製の反応混合物を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで一晩撹拌した。粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製し、その間、ピペラジン−２−オン環の開環が起こり、表題化合物（１０ｍｇ、収率１１ ％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６− ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１１２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１７％）を柔毛性の白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ − ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１１３：４−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２−オン
Figure 2021522349
 １−メチルピペラジン−２−オンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１５％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１１４：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 １−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率１７％）を粘着性の黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１１５：Ｎ−（２−（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド）エチル）アセトアミド
Figure 2021522349
 Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミドおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１５％）を淡黄色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１４ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１１６：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ４−アミノ−２−メチルブタン−２−オールおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １−イソプロピルピペラジンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率４３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。４つのプロトンは水のピークにより不明瞭であった。
実施例１１８：１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率２２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ ‐ １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ ‐ １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１１９：５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率３５％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ａｐｐ ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。５つのプロトンは水のピークにより不明瞭であった。
実施例１２０：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、収率１１％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１５ − ９．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１２１：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１１％）を粘着性の黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１６ − ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１２２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ピロリジンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７９ − １．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１２３：−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
Figure 2021522349
 ピロリジン−３−オールおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、収率９％）を黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８４ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１２４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、収率７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ − ２．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１２５：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、収率７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１２６：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率１９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１２７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−モルホリノピロリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ４−（ピロリジン−３−イル）モルホリンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ − １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１２８：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 （１−メチルピペリジン−３−イル）メタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８７ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ − ０．８９ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１２９：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ２−モルホリノエタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ） ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ − ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１３０：１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピペリジン−４−イル）カルバマートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ − ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．８９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４６ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３１：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、収率８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５ − ２．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１７％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７２ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ − １．０４ （ｍ， １Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン二塩酸塩および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１１％）を粘着性の黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ − １．２８ （ｍ， ６Ｈ）。４つのプロトンは水のピークにより不明瞭であった。
実施例１３４：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ２−フェニルエタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率１２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１３５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、収率５％）を粘着性の黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ − １．３７ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３６：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン二塩酸塩および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ − ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７４ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート） および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、収率６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３８：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率１３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１３９：１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキサミドから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、収率３％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ − ２．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ − １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１４０：１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率９％）をオフホワイト色の固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１４１：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、収率７％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｍエタノール−ｄ４） δ ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ − ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ − ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ − １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１４２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロロ−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率２４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０ − ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８６ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１４３：（Ｓ）−５−（（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率２２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ − ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９１ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１４４：（Ｒ）−５−（（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ − ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ − ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９１ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１４５：５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサラートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、収率８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１４６：５−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンオキサラートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１４７：（Ｓ）−５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１７％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ７Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１４８：（Ｒ）−５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率１７％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１６ − ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ ‐ ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０３ − １．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１４９：５−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（モルホリン−２−イル）メタンアミンおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率２４％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ − ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１５０：５−（２，６−ジアザスピト［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートヘミオキサラートおよび５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、収率８％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１５１：２−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸および５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、収率６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１５２：１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ステップＡ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ８）（５１ｍｇ、９６．９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミン（１２ｍｇ、９６．９３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール １０：１）により精製して、１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４０ｍｇ、３ステップでの収率５２．３％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５０−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４０ｍｇ、６４．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％： ５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１１．３２ｍｇ、収率３５．８％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６９−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５３：１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｒ１３）（１２０ｍｇ、３０３．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミン（５８ｍｇ、４５５．８７μｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％： ５％−３５％、１０分）により精製して、表題化合物（３６．０９ｍｇ、２ステップでの収率２４．４％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４２−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５４：４−（５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（（５−（フェニルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−メチル）フェニル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ジオキサン（１ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｒ１５）（３００ｍｇ、８３６．９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨードベンゼン（１６２ｍｇ、７９５．１３μｍｏｌ、０．９５当量）、ＣｕＩ（３１８ｍｇ、１．６７ ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．４８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物をＮ２下、７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１−１：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４９．５％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５５：４−（５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（（５−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−メチル）フェニル）−２−メトキシピリジン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（（５−（フェニルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−メチル）フェニル）−２−メトキシピリジン（実施例１５４）（１８０ｍｇ、４１４．２４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（５０９ｍｇ、８２８．４９μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、その後、上記溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８， １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊ ５μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、表題化合物（９０．４３ｍｇ、収率４６．６１％、ＬＣＭＳでの純度９９．６％ ）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４６７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５６：１−（１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミン（５４ｍｇ、４２３．６５μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｒ１６）（１２０ｍｇ、２８２．４４μｍｏｌ、１当量） およびＤＩＥＡ（３６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８， １５０ ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％： ２０％−５０％、１０分）により精製して、表題化合物（１５．０７ｍｇ、２ステップでの収率５．２％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０−１．９７， （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−１．１３ （ｍ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１０）（１１０ｍｇ、２１２．０５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、８４８．２０μＬ、４当量）を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌ溶液（５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％−６５％、９分）により精製して、表題化合物（６５．０３ｍｇ、収率７８．９４％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１１−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１５８：１−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｒ１７）（１００ｍｇ、２９６．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、８８８．０４μｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）−メタンアミン（３８ｍｇ、２９６．０１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬで３回）およびブライン（５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、９分） により精製して、表題化合物（１３．４２ｍｇ、２ステップでの収率６．７％、ＬＣＭＳでの純度１００％、ＴＦＡ塩）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９−２．８３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−１．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８−１．５８ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
実施例１５９：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１２）（１５０ｍｇ、２９１．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．１７ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌ溶液（５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３８％−５８％、１０分）により精製して、表題化合物（２１．７ｍｇ、収率１９．１７％、ＬＣＭＳでの純度９９％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， ４Ｈ）， １．９８−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１６０：１−（１−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（１９０ｍｇ、４６９．２９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミン（６６ｍｇ、５１６．２２μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０７５％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１８％−４８％、９分）により精製して、表題化合物（５７．６２ｍｇ、２ステップでの収率２０．０％、ＨＰＬＣでの純度９７．８％、ＴＦＡ塩）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ） ， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９−１．６３ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。ＴＦＡのプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１６１：１−（１−（（５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｒ１９）（０．２５ｇ、６９４．７４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−３−イルメタンアミン（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。その後、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８， １５０ｍｍ＊２５ ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０７５％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％−５２％、９分）により精製して、表題化合物（１２．７６ｍｇ、２ステップでの収率４．１％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６５−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， １２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
実施例１６２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（中間体Ｂ１３）（２１０ｍｇ、４３６．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．７５ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製）を褐色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ４Ｈ）， １．９８−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
以下の実施例を、「Ｆｒｏｍ」の欄に示された中間体化合物から、実施例１６２の一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
実施例１６７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 Ｈ２Ｏ２（１．８ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の純度３０％、４０当量）中のモルブデン酸アンモニウム（２０ｍｇ、９９．８μｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を、０℃で調製した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例１６２）（１４０ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、上記溶液を０℃で滴加した。添加後に、混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。その後、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０℃で撹拌し、その後、真空濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３０ｍｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）； Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３５％−５５％， １０分）により精製して、表題化合物（１５．８２ｍｇ、収率１０．２５％、ＬＣＭＳでの純度９９％） を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０６−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
以下の実施例を、それぞれ実施例１６３〜１６６から出発して、実施例１６７についての一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
実施例１７２：２−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）フェニル）プロパン−２−オール（中間体Ｂ３５）（６０ｍｇ、１０５．４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４２１．９４μＬ、４当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌ溶液（５ｍＬで３回）で洗浄し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３８％−６８％、２分）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率２５．４％、ＬＣＭＳでの純度９８％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｔ， １Ｈ）， ７．９０−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
以下の実施例を、「Ｆｒｏｍ」の欄に示された中間体化合物から、実施例１７２の一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
Figure 2021522349
実施例１８０：６−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２−メチルイソインドリン−１−オン（中間体Ｂ３６）（２０ｍｇ、３４．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８．６２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．１％ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％−６０％、１１分）により精製して、表題化合物（４．４４ｍｇ、収率２８．６７％ 、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５２−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３−１．８６ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）
以下の実施例を、「Ｆｒｏｍ」の欄に示された中間体化合物から、実施例１８０の一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
Figure 2021522349
実施例１８６：２−（４−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（４−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）フェニル）プロパン−２−オール（中間体Ｂ３９）（１４０ｍｇ、２４６．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８， １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ： 水（０．０５％ 水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）、 Ｂ：ＭｅＣＮ］； Ｂ％：１０％−４３％、１０分）により精製して、表題化合物（４９．１６ｍｇ、収率４５．５４％、ＬＣＭＳでの純度１００％）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｔ， ４Ｈ）， ２．０５−１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）。３つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
以下の実施例を、「Ｆｒｏｍ」の欄に示された中間体化合物から、実施例１８６の一般的手順に従って合成した：
Figure 2021522349
実施例１８９：５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．４２６ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１２）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）（４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。
ステップＢ：残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱し、真空濃縮した。粗製物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、４％）を白色粉末として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１６．４ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ ‐ ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ ‐ ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９０：Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１２）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５）から、５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１８９、ステップＡ）の一般的手順に従って調製して、粗製の４−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２０８ｍｇ、９１％）を産出し、これをさらに精製せずに次のステップに持ち込んだ。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５６８．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
ステップＢ：４−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）と１，３−ジメトキシベンゼン（０．１３ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、７０℃で２時間加熱し、トルエンと２回共蒸発させ、酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１３％）を淡黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４８．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ ‐ ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９１：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）フェニル）−５−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ４−（４−メトキシベンジル）−３，５−ビス（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（ピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｒ１１）から、５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１８９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３５ｍｇ、１９％）を黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３６．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ ‐ ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ ‐ ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１９２：６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（（５−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１）および７−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（中間体Ｃ６）から、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例４０）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４７１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ ‐ ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ ‐ ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１９３：３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：Ｎ２下の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ９）（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１１．００μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．１１３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、２０時間加熱還流し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で再抽出し、ひとまとめにした有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−７５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（９４ｍｇ ３８％）を淡赤橙色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ ８．００ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ − ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ − ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ − ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ − ０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１６ − −０．２２ （ｍ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンから、Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例４２、ステップＢおよびＣ）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、９％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１９ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１９４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−（（３−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：ナトリウム ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルフィナート（中間体Ｂ２）（７５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサ−２−エノン（３．１９０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＴＭＳ−Ｃｌ（２５２μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴに昇温させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の緩やかな添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬで２回）で抽出し、有機物をひとまとめにして乾燥させ（相分離器）真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−７５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（６２２ｍｇ、７０％）を淡黄色血漿固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５３１．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）． ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９−１．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３−０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
ステップＢ：３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴに昇温させ、その後、２時間撹拌した。ＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２６７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密封し、反応物を６０℃に加熱し、その後、４８時間撹拌し水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。
ステップＣ：ステップＢで得られた残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、３％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ．９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｐ， ４Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８−１．１４ （ｍ， ５Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例１９５：Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ａ１３）（１１５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（６６．５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）（中間体Ｃ２２）とＰｄ−１７５（３８．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この溶液を真空にし、Ｎ２をバックフィルし（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）（３回）、８７℃で１６時間撹拌した。この溶液をＣｅｌｉｔｅのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）ですすぎ、粗生成物をシリカに直接ロードした。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製し、生成物をＴＦＡ（２ｍｌ）に取り出し、ＲＴで３０分間撹拌した。揮発物を真空除去し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の１０−４０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ − ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１９６：Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ａ１３）および５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ２１）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。２つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１９７：１−（（５−（（４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および４−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｃ２７）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ − ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３８ − ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１９８：１−（（５−（（１−イソプロピル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および１−イソプロピル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｃ２６）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６ｍｇ、６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ − ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， ８Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例１９９：１−（（５−（（５−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１５）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２３ｍｇ、２１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ ‐ ２．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１３ − ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．ｏ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）。２つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２００： Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ７−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ１４）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ８）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０１： Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ８−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ａ１５）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ８）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、２２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ − １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２０２：Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ７−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ１４）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４８ｍｇ、４５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５４６．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ − ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ − ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０３：Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ７−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ１４）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５） の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４０ｍｇ、４０％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１０．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３３ − ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０４：Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ７−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ１４）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２９ｍｇ、２９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５０８．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ − ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２９ − ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１７）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４ｍｇ、６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６９．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０６：１−（（５−（（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および２−イソプロピル−５−メチルアニリンから、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、３８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４０５．８ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１６）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６９．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０８：１−（（５−（（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルアニリン（中間体Ｃ３４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１ｍｇ、１６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４７０．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２０９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１８）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４７３．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ − ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ − ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ − １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ − １．４８ （ｍ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１０：Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ８−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ａ１５）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３０ｍｇ、２６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１１：Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ８−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ａ１５）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４３ｍｇ、３９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ − ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ − ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ − ２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ − １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ − １．６０ （ｍ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１２：Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ａ１３）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２８ｍｇ、２１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ ‐ ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ ‐ ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１３：Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ａ１３）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ８）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、１５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１４：Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ａ１３）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、２１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ ‐ ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ − ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１５： Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ２−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ａ１３）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２０ｍｇ、１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ ‐ ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ − ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２１６：１−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ２０）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１ｍｇ、１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１０．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ − １．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２３）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３ｍｇ、２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４８２．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２１８：１−（（５−（（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２２）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題物質（７４ｍｇ、４１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５０１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１３ｍｇ、８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６６．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ − ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２５）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３１ｍｇ、２１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６８．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ − ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ − １．３０ （ｍ， ２Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ７）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４ｍｇ、１５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４８０．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２２：１−（（５−（（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ８）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、１６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５３２．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２２３：８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および８−アミノ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−カルボニトリル（中間体Ｃ１１）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７０ｍｇ、４７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５４．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７９ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ａｐｐ． ｑｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２２４：１−（（５−（（８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（中間体Ｃ１２）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、３２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４７．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８０ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ − １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ａｐｐ． ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２２５：１−（（５−（（５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ２４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５２ｍｇ、３０％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２６：１−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（中間体Ｃ５）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（６０ｍｇ、３７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ − ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８６ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．３１ （ｍ， ２Ｈ）。１つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２７：１−（（５−（（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ２１）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２８：１−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、１４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４９６．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ａｐｐ． ｑｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２２９：１−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１３）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、１８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５６３．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。２つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２３０：７−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
Figure 2021522349
 １−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）および７−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（中間体Ｃ６）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１ｍｇ、１５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５２１．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。２つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２３１：（Ｓ）−２−（１−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 （Ｓ）−２−（１−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（中間体Ａ１０）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４９７．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２３２：１−（８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタン−１−オン
Figure 2021522349
 １，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の１−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（中間体Ａ１１）（６５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（８−アミノ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタノン（中間体Ｃ１４）（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＰｄ−１７５（２１８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５７８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加し、この溶液を真空にし、Ｎ２で３回、バックフィルし、８５℃で１６時間撹拌した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１０％（０．７Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製し、生成物をＴＦＡ（２ｍＬ）に取り出し、ＲＴで３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の１０−４０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、１６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ ‐ １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２３３：（Ｓ）−２−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 （Ｓ）−２−（１−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（中間体Ａ１０）および１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミンから、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０ｍｇ、１０％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３０．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２３４：Ｎ−（５−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１６）および５−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ２８）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、３５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６０．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ ‐ ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３５：Ｎ−（５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１６）および５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ２９）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７ｍｇ、２６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６７．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５ − ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ − ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２３６：５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１６）および５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ３０）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４９ｍｇ、３１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５４．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２３７：Ｎ−（５−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１６）および５−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ３１）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５１ｍｇ、３４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４２．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ − ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２３８：２−（（４−（４−（（５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オール
Figure 2021522349
 ３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体Ａ１６）および２−（（４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（中間体Ｃ３２）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、２２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１４．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２３９：５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１１）（０．１０７ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８９ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（０．２０５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで９０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）に再溶解し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、１１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４７．４， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ − ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ − ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７６ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４０：５−（（６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１５）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、１３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ − ２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５ − ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ − １．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４１：３−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５５）の溶液を、０℃で調製した。これに、Ｅｔ３Ｎ（０．０８８ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴに昇温させながら１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液をＲＴで１６時間撹拌した。粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色固体を産出した。これを、ＭｅＯＨ中のＳＣＸ（０．５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｍ アンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。アンモニア性溶液を真空濃縮して、表題化合物（４９ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５１．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １２Ｈ）。
実施例２４２：Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５５）および６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１７）から、３−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例２４１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３４ｍｇ、２４％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４９．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ − ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １２Ｈ）。
実施例２４３：１−（（５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５２）（０．１３７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．０３６ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を粗製の材料に添加し、これを１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この溶液を３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１５％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４９９．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （３．０３ ‐ ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４４：５−（（２−シクロプロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−シクロプロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ３）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、１２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０７ （ａｐｐ． ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７０ − １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６２ − ０．４３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２４５：５−（（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１２）（０．１１２ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８９ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（２０５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで９０分間撹拌し、その後、真空濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を４Ｍ ジオキサン中ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．３７ − ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ − ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４６：５−（（１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ２）から、５−（（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２ｍｇ、２０％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５ − ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ − ０．２２ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４７：Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５５）および１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ１９）から、３−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（実施例２４１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４２ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４７７．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ − ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ − １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ − １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４８：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５６）（１０３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ） の溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）および６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１７）（２８．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を粗製の材料に添加し、これを１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１４．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２４９：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−５−（（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５６）および１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ２０）から、Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２４８）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０ｍｇ、１０％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５２８．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ − ３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５０：２−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ７）（９３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）および６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１７）（２７．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。ＴＦＡ（０．０１３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ、３２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１５．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ − ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５１：８−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2021522349
 ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ７）および１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ１９）から、２−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（実施例２５０）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３２ｍｇ、３３％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５４３．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ ‐ １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５２：７−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2021522349
 ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ７）および１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ２０）から、２−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（実施例２５０）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３１ｍｇ、３４％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５２９．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ ‐ ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ａｐｐ ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ ‐ ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． １つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５３：１−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェノキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ７）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンから、２−（（５−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（実施例２５０）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、２８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１７．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ ‐ ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ − ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５４：５−（（１−シクロプロピル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−シクロプロピル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ６）から、５−（（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２４５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２２ｍｇ、１１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３３ − ０．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ − ０．１２ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５５：５−（（１−（２−フルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−（２−フルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ４）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５８ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４７．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５６：５−（（１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−エチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ７）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４７ｍｇ、２２％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２ − １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ − １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５７：５−（（１−エチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−エチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ８）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９ｍｇ、９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ − ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ − １．９１ （ｍ， ８Ｈ）， １．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５８：Ｎ−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ８−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ａ１５）および５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ４）から、Ｎ−（５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例１９５）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、１１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２５９：５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５６）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、１０％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１６．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ ‐ ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２６０：Ｎ−（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５６）および１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ１９）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０ｍｇ、９％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５４２．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２６１：１−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５６）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３ｍｇ、３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ − ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．８４ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２６２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびジメチルアミン塩酸塩から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２４ｍｇ、１６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２６３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ５）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３７ｍｇ、１７％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２９ − １３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４ − ２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２６４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１０）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２７ｍｇ、１４％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２６５：５−（（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラートから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４５ｍｇ、２５％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２６６：５−（（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラートから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５１ｍｇ、２７％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２６７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ１）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５２ｍｇ、２２％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６８：５−（（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびｔｅｒｔ−ブチル １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシラートから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４４ｍｇ、２３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２６９：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および（１Ｓ，５Ｓ）−６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４１ｍｇ、２３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 １−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（０．０９８ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（１８０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。 反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１９％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − １．９１ （ｍ， ８Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７１：１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−４−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−４−アミン二塩酸塩（０．１４２ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（０．２０５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、 反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、２３％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ − ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７２：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３９ｍｇ、２２％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．０４４ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０％−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、９％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１５．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ａｐｐ ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ − ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７４：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｘ１７）から、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２７３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（７ｍｇ、５％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４２７．５ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０３ − １．９３ （ｍ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ１６）から、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２７３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（９ｍｇ、６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７６：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ｘ９）から、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２７３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３６ｍｇ、２４％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５５．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ − ２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ − １．５４ （ｍ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７７：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２７３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１２ｍｇ、８％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ − ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７８：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩から、１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−４−アミン（実施例２７１）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、１２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５５．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２７９：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）（メチル）カルバマートから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１０ｍｇ、８％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３ − ２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８０：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ１４）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１７ｍｇ、１２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８１：５−（（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１５ｍｇ、１１％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２８２：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン（中間体Ｘ１３）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、１８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２８ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２８３：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および３−（メトキシメチル）ピロリジンから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、１２％）を黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ − ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ａｐｐ ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９１ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２８４：（Ｓ）−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メタノール
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１４ｍｇ、１５％）を黄色ガム状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３ （ａｐｐ ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２８５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩（０．０６６ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９０ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）（０．１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。この溶液をＲＴで１６時間撹拌し、その後、真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ − ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２８６：１−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ５３）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミンから、Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２７３）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３０ｍｇ、２２％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３０．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．２７ （ｍ， ７Ｈ）， １．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．３７ （ｍ， １Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８７：５−（（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート塩酸塩から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（０．０２ｇ、２２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８８：（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ステップＡ：５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および（Ｓ）−ベンジル メチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバマート（中間体Ｘ１８）から、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、（Ｒ）−ベンジル（（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）（メチル）カルバマートを白色固体として産出した。生成物を、さらに精製または分析せずに次のステップに持ち込んだ。
ステップＢ：１０％パラジウム−炭素（３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下に入れ、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル（（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）（メチル）カルバマート（ステップＡ）（０．１１７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下、１バール（１００ｋＰａ）圧で１６時間撹拌し、その後、５バール（５００ｋＰａ）圧でさらに２２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空濃縮し、酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（６ｍｇ、５％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ − ２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ − １．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２８９：２−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（８ｍｇ、９％）を黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２９０：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびＮ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９ｍｇ、２２％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２９１：５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン二塩酸塩（０．０６０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（０．１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ４）を添加し、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、その後、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、４ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ、１６％）を柔毛性の白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７９ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例２９２：１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−４−メチルピペリジン−４−オール
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および４−メチルピペリジン−４−オールから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１８ｍｇ、１１ ％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４１６．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５３ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２９３： ２−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１９ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ − １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２９４：３−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オンから、５−（（６−（２−フルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２３９）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、１１％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６８ ‐ １１．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ ‐ ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ ‐ ２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ ‐ ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ ‐ １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例２９５：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および８−メチル−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ｘ２２）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２１ｍｇ、１０％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４４３．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ − ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。３つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２９６：Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（中間体Ｘ２１）から、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（４６ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４７１．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ − ２．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ − １．５１ （ｍ， ８Ｈ）。５つのプロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例２９７：５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）および４，４−ジフルオロピペリジンから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（１１ｍｇ、６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４２２．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例２９８：４−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）チオモルホリン １，１−ジオキシド
Figure 2021522349
 ５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（中間体Ｂ４）およびチオモルホリン １，１−ジオキシドから、５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド（実施例８２）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（３３ｍｇ、１６％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４３６．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ − ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２９９：Ｎ−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ステップＡ：ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５３５ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−２−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体Ｄ１）（１３２．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｃ１０）（６９．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）に添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１７．６ｍｇ、９％）を淡桃色油状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＢ：Ｎ−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）スルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１７．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＳＣＸ（〜０．５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の０．７Ｍ ＮＨ３（２０ｍＬ）で溶出した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（１０ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１２．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３００：１−（（５−（（８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．４０３ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン（中間体Ｄ２）（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（４９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に滴加した。反応物をＲＴで３時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。粗製物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−４０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（９ｍｇ、８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３／４６７．２ （３３／３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４６３．２／４６５．２ （３３／３５Ｃｌ Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２−２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８５−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３０１：１−（（５−（（２−シクロプロピル−４−フルオロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
Figure 2021522349
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン（中間体Ｄ２）および２−シクロプロピル−４−フルオロ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｃ１９）から、１−（（５−（（８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（実施例３００）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（５ｍｇ、３％）を淡黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５１４．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５−１．９８ （ｍ． １Ｈ）， １．９５−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０２：１−（（５−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン（中間体Ｄ２）および４−フルオロ−２−イソプロピル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）アニリン（中間体Ｃ９）から、１−（（５−（（８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（実施例３００）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２５ｍｇ、２２％）を淡黄褐色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ５００．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３０３：１−（（５−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Figure 2021522349
 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（５−（プロピルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン（中間体Ｄ２）および４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルアニリンから、１−（（５−（（８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（実施例３００）の一般的手順に従って調製して、表題化合物（２６ｍｇ、１９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４５１．３ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．１１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。
実施例３０４：５−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体Ｄ４）（０．１６６ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液をＲＴに昇温させ、２時間撹拌した。ヨウ化カリウム（５．００ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．５２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。さらなるジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．５２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２４時間撹拌した。さらなるジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．０３ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃でさらに６０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、表題化合物（１１ｍｇ、８％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７９ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１９ − １．０４ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３０５：５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｄ３）（０．１８７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液をＲＴに昇温させ、３時間撹拌した。さらなる塩化メタンスルホニル（１５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴでさらに２時間撹拌した。ヨウ化カリウム（６．００ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．７０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。さらなるジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．７０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２４時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に再溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、５％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ − ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．１５ （ｍ， ８Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８３ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３０６：（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−５−（（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｓ）−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｄ５）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５８．８μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１９．６μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液をＲＴに昇温させ、２時間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピロリジン（１９８μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ 、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１６％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４ − ２．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３８ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ （ｓ， ４Ｈ）， １．５５ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。１つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例３０７：（Ｒ）−５−（（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｓ）−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｄ５）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５８．８μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１９．６μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液をＲＴに昇温させ、２時間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シクロプロピルアミン（１６７μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。さらなるシクロプロピルアミン（１６７μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。さらなるシクロプロピルアミン（８５μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、 粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１３ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ − １．８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ２Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されなかった。２つの脂肪族プロトンは溶媒により不明瞭であった。
実施例３０８：（Ｒ）−５−（（３−（（エチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 （Ｓ）−（１−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｄ５）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５８．８μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１９．６μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液をＲＴに昇温させ、２時間撹拌した。ヨウ化カリウム（４．００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、エチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．２１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。さらなるエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．２１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。さらなるエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、６０３μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、粗生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（１７ｍｇ、１６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ − ２．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３６ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ − １．０１ （ｍ， ３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３０９：（Ｅ）−１−（８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタン−１−オンオキシムおよび（Ｚ）−１−（８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタン−１−オンオキシム
Figure 2021522349
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１−（８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタノン（実施例２３２）（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とドロキシルアミン塩酸塩（５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し濾過し、酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の１０−４０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）−１−（８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（８−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）エタノンオキシムの混合物（２ｍｇ、９％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２２−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ − １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３８ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。異性体の混合物。
実施例３１０：２−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
Figure 2021522349
Figure 2021522349
ステップＡ：２−ヨードベンゾニトリル（０．１１０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ５４）（０．２５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１８時間撹拌し、濃縮乾固した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２−（（５−（（５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、定量的収率）を粘着性の褐色泡状物として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：ｍ−ＣＰＢＡ（０．４２ｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、ＲＴに昇温させ、１８時間撹拌した。さらなるｍ−ＣＰＢＡ（２００ｍｇ）を添加し、混合物をさらに６時間撹拌し、水性亜硫酸ナトリウムでクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗製物をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、２：１）に溶解し、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．１３ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。Ｂ２Ｐｉｎ２の更なる部分（０．１３ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。冷却した後、エタン−１，２−ジアミン（５４μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４０ｍＬで３回）で抽出した。ひとまとめにした有機相をひとまとめにして、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）真空濃縮して、２−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、２５％）を黄色残渣として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ − ７．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０７ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＣ：２−（（５−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡに溶解し、１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をエチレンジアミン（２ｍＬ）に溶解した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、約１ｍＬに濃縮し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、５−７５％ ＭｅＣＮ／水 ０．１％ ギ酸）により精製し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（４２ｍｇ、６６％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４７１．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ − ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３１１：２−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2021522349
 ステップＡ：ジオキサン（２．４ｍＬ）中の５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体Ｂ９）（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヨードベンズアミド（１２３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．５６ｍｇ、０．０３７ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて研和し、３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空濃縮して、２−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（２９１ｍｇ、９０％）を灰色固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９４ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：２−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）ベンズアミド（２９１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（２４１ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を水性亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水相をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）真空濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１１％）を淡赤橙色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）。
ステップＣ：ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を２−（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生成物を酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の３５−６５％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１．８ｍｇ、５％）を淡白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）； ４２２．１ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０５， （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。４ＨはＤＭＳＯのピークに覆われていた。
実施例３１２〜３７２の化合物を、本明細書に概説されたものと類似の方法により合成した。
Figure 2021522349
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実施例３７３：５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（中間体Ｂ５７）（０．０８ｇ、１４６．０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その後、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１５％−４５％、１０分）により精製して、表題化合物（３４．９８ｍｇ、収率４４．０５％、ＨＰＬＣでの純度９７．７５％ 、ＴＦＡ塩）を白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１０−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔ， ６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。ＴＦＡのプロトンは観察されなかった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋１）＋ （ＥＳ＋）。
実施例３７４：ベンジル（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート
Figure 2021522349
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のベンジル（（３−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート（中間体Ａ１７）（９０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌し、その後、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に分配させ、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、３８％）を固体として産出した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ δ ８．２３ − ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７５−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３７５：（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（イミノ）（フェニル）−λ６−スルファノン
Figure 2021522349
 ＴＦＡ（３ｍＬ）中のベンジル（（５−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（オキソ）（フェニル）− λ６−スルファンイリデン）カルバマート（実施例３７４）（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、 ６０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、酸性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中の５０−８０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題物質（７ｍｇ、３７ ％）を白色固体として産出した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）， ３７８．２ （Ｍ−Ｈ）− （ＥＳ−）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ − ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。 ４ＨはＤＭＳＯピークに隠れていた。
実施例 − 生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスを導き、この特色が臨床疾患の症状発現における重要な部分を担うことは、確定されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１７， ８（２）， ｅ２５７９； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１４， ５９（３）， ８９８−９１０； Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， ５９（５）， １６９１−１７１０； Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１５， ８， １５−２７； Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ ＆ Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ， Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ２０１４， １（２）， ６０−６５； Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ５７（２４）， １０３６６−１０３８２； Ｔ． Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１３， ４， ｅ６４４）。それゆえ、ＮＬＲＰ３の阻害剤がパイロトーシスに加え、細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を遮断することが、予期される。
ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ４３３３）を補充されたＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）で、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ−２０２）を生育させた。細胞を日常的に継代して、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日、ＴＨＰ−１細胞を回収して、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁させた。その後、細胞をカウントして、生存性（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適当な希釈により、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を与えた。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ４５２４）を添加して、 １μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を与えた。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分取した。こうして調製されたプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングされた９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ ＃７３４−０３１７）において、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌ ＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（ほかに断りがなければ、１０μＭを最高用量とする８点４倍希釈または８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで３分間スピンして、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭレサズリン）を添加して、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った
９．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤 ｖｓ 応答−変数スロープ４パラメータ）
Figure 2021522349
実施されたパイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
ヒト全血ＩＬ１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際のＮＬＲＰ３を阻害する能力が、非常に重要である。この理由から、ヒト全血中の複数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って検討した。
ナトリウム−ヘパリンまたはリチウム−ヘパリンチューブ中のヒト全血を、志願者ドナー班の健常ドナーから得た。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５８５）内に播種する
２．１０μｌの化合物（他に断りがなければ、１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ＦＡＣ）を適当なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００×ｇで５分間スピンして細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析することが可能である）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ−１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤 ｖｓ 応答−変数スロープ４パラメータ）
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
Figure 2021522349
Figure 2021522349
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Figure 2021522349
表１：ＮＬＲＰ３阻害活性（≦０．５μＭ＝「＋＋＋＋＋」、≦１μＭ＝「＋＋＋＋」、≦５μＭ＝「＋＋＋」、≦１０μＭ＝「＋＋」、≦３０μＭ＝「＋」、不検出＝「ＮＤ」）。実施例２は、ＴＨＰおよびＨＷＢアッセイの両方について最高用量３０μＭに対してスクリーニングした。
ＰＫプロトコル
薬物動態パラメータを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ（中国 北京）６〜９週齢）で計測した。動物は、１２時間の明暗周期の下で飼育された。経口投与動物が試験前に一晩、絶食されたことを除き、動物は随意、飼料および水に接近できた。
静脈内投与では、化合物を２ｍＬ／ｋｇ投与容量での溶液（ＤＭＳＯ：水［１０：９０］中、またはＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］中）として配合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を６ｍＬ／ｋｇ投与容量での溶液（水中の０．５％メチルセルロース中の）として配合し、経口投与した。
一連の血液試料（約２００μＬ）を、各動物から８つの投与後タイムポイント（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４ｈ）のそれぞれで採取した。血漿作製のために、試料を最長３０分間氷上に保持した後、遠心分離した（５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）で１５分間）。生分析の前に、血漿をドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウエアを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから作成した。
Figure 2021522349
Figure 2021522349
表２：ＰＫデータ（静脈内投与）
Figure 2021522349
 表３：ＰＫデータ（経口投与）
表１に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイおよびヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
表２および３に表された結果から明白な通り、本発明の化合物は、例えば半減期Ｔ１／２、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／または生物学的利用度について、先行技術の化合物に比較して有利な薬物動態性を示す。
本発明が例示として先に記載されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみに定義される本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改変および実施形態を施すことが可能である。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021522349
     （式中、
    Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲｑから選択され、但し、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方がＮであることを条件とし；
    Ｑ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｑｑであり；
    各Ｒｑは独立して、水素あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    各Ｒｑｑは独立して、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    Ｊは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＮＲｊｊ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ−ＮＲｊｊ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ２−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＳＯ２−ＮＲｊｊ−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−ＮＲｊｊ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＣＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＣＯ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＯ−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（Ｒｊ）２−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−ＮＲｊｊ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＳＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−ＮＲｊｊ−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ２−、−ＮＲｊｊ−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＮＲｊｊ−ＣＯ−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｊｊｊ）２）−、−ＮＲｊｊ−Ｃ（＝ＮＲｊｊ）−、−ＣＲｊｊｊ＝ＣＲｊｊｊ−、−ＣＲｊｊｊ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｊｊｊ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
    各Ｒｊは独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    各Ｒｊｊは独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    各Ｒｊｊｊは、独立して、水素、あるいはハロ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく、あるいは
    場合により任意の２個もしくは３個のＲｊ、任意の２個のＲｊｊ、任意の２個もしくは３個のＲｊｊｊ、またはＲｊ、ＲｊｊおよびＲｊｊｊの任意の２個もしくは３個が、それらが付着される原子または複数の原子と一緒に、飽和または不飽和環状基を形成してよく、前記環状基は、場合により置換されてよく；
    Ｒ１は、飽和または不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＮＲｇｇ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ−ＮＲｇｇ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ２−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＳＯ２−ＮＲｇｇ−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−ＮＲｇｇ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＣＯ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＣＯ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＯ−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）、−Ｃ（Ｒｇ）２−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（Ｒｇ）２−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−ＮＲｇｇ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＳＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（Ｒｇ）２−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−ＮＲｇｇ−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ２−、−ＮＲｇｇ−ＳＯ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＮＲｇｇ−ＣＯ−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（＝Ｃ（Ｒｇｇｇ）２）−、−ＮＲｇｇ−Ｃ（＝ＮＲｇｇ）−、−ＣＲｇｇｇ＝ＣＲｇｇｇ−、−ＣＲｇｇｇ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲｇｇｇ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
    各Ｒｇは独立して、水素、あるいはハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    各Ｒｇｇは、独立して、水素、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく；
    各Ｒｇｇｇは独立して、水素、あるいはハロ、または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基から選択され、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよく、あるいは
    場合により任意の２個もしくは３個のＲｇ、任意の２個のＲｇｇ、任意の２個もしくは３個のＲｇｇｇ、またはＲｇ、ＲｇｇおよびＲｇｇｇの任意の２個もしくは３個が、それが付着される原子または複数の原子と一緒に、飽和または不飽和環状基を形成してよく、前記環状基は、場合により置換されていてもよく；かつ
    Ｒ２は、α位で置換された環状基であり、Ｒ２は、場合によりさらに置換されてよい）の化合物。
  2. Ｑ１およびＱ２が、両者ともＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑ３が、ＮＲｑｑである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒｑｑが独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよい、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｑ３が、ＮＨである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｊが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒｊ）２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｊ）２−、または−ＳＯ（＝ＮＲｊｊ）−Ｃ（Ｒｊ）２−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 存在する場合の各Ｒｊが独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、メチルもしくはエチル基から選択され、任意のメチルまたはエチル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよく、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｊが、それらが付着される炭素原子と一緒に、３もしくは４員シクロアルキル基を形成してよくまたはオキセタニル基を形成してよく、前記３もしくは４員シクロアルキル基、または前記オキセタニル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよく；かつ
    存在する場合の各Ｒｊｊが、水素、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよい、
    請求項６に記載の化合物。
  8. Ｊが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、または−ＳＯ（＝ＮＨ）−ＣＨ２−である、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｊが、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｊが、−ＳＯ２−である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１の炭素または窒素原子が、Ｊの硫黄原子に直接付着される、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基が、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環状基であるか環状基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基が、場合により置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基が、その炭素骨格に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを場合により含んでよい、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１５アルキニル基であり、それらの全てが、場合により置換されてよく、かつそれらの全てが、それらの炭素骨格に１、２もしくは３個のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを場合により含んでよく；または
    Ｒ１が、３〜１２員環状基であり、前記環状基が、場合により置換されてよく；または
    Ｒ１が、Ｒ１０−Ｌ−であり、Ｒ１０が、３〜１２員環状基であり、前記環状基が、場合により置換されてよく、Ｌが、−ＮＨ−もしくはアルキレン基であり、前記アルキニレン基が、その炭素骨格に独立して酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合により含んでよく、前記アルキレン基が、場合により置換されてよく、かつＬが、水素もしくはハロゲン以外の原子を１〜１０個含有する、
    請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基が、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されてよく、かつ前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基が、その炭素骨格に独立して酸素および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含んでよく；あるいは
    Ｒ１が、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記フェニルまたは前記５もしくは６員ヘテロアリール基が、場合により置換されてよく；あるいは
    Ｒ１が、８〜１０員縮合二環基であり、前記縮合二環構造中の第一の環が、非芳香族環であり、前記縮合二環構造中の第二の環が、芳香族環であり、かつ前記縮合二環基が、場合により置換されてよく；あるいは
    Ｒ１が、３〜７員非芳香族単環基または７〜１２員非芳香族二環基であり、前記非芳香族単環基または前記非芳香族二環基が、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されてよく；あるいは
    Ｒ１が、Ｒ１０−Ｌ−であり、
    Ｌが、−ＮＨまたはアルキレン基であり、前記アルキニレン基が、その炭素骨格に単一の窒素原子を場合により含んでよく、前記アルキレン基が、１個または複数のフルオロ基で場合により置換されてよく、かつＬが、水素またはハロゲン以外の原子を１〜６個含有し；かつ
    Ｒ１０が、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記フェニルまたは前記５もしくは６員ヘテロアリール基が、場合により置換されてよく；あるいは
    Ｒ１０が、３〜７員非芳香族単環基であり、前記非芳香族単環基が、１個または複数の一価置換基および／または二価π結合置換基で場合により置換されてよい、
    請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；オキソ（＝Ｏ）；またはＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋から独立して選択される１個または複数の置換基で置換され；
    各−Ｒα−が独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、そのバックボーン中に１〜６個の原子を含有し、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーン中の１個または複数の炭素原子が、１または２個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで場合により置き換えられてよく、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーン中の１個または複数の−ＣＨ２−基が、−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で場合により置き換えられてよく、かつ前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で場合により置換されてよく；かつ
    各−Ｒβが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６環状基から選択され、または同じ窒素原子に付着された任意の２もしくは３個の−Ｒβが、それらが付着される窒素原子と一緒に、Ｃ２〜Ｃ７環状基を形成してよく、かつ任意の−Ｒβが、１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨまたはオキソ（＝Ｏ）基で場合により置換されてよい、
    請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、１個もしくは複数のハロ基で、および／またはＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ６ハロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５ハロアルキニル、フェニル、ハロフェニル、５もしくは６員ヘテロアリール（場合によりハロ置換された）、−Ｒ１１−ＣＮ、−Ｒ１１−Ｎ３、−Ｒ１１−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＯＲ１２、−Ｒ１１−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｒ１１−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、オキソ（＝Ｏ）、
    Figure 2021522349
     （ここでＲ１１は独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキレンから選択され；
    各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ５ハロシクロアルキルから選択される、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲ１２が、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ５ハロアルキレン基を一緒に形成してよく、
    各Ｒ１３は独立して、水素またはハロから選択され；
    ｍは、１、２または３であり、かつ
    ｎは、１、２または３である）から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、水素またはハロゲン以外の原子を１〜３０個含有する、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｇが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、または−ＮＲｇｇ−である、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 存在する場合の各Ｒｇが独立して、水素、またはフルオロ、クロロ、メチルもしくはエチル基から選択され、任意のメチルまたはエチル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよく、あるいは同じ炭素原子に付着された任意の２個のＲｇが、それらが付着される炭素原子と一緒に、３もしくは４員シクロアルキル基を形成してよく、またはオキセタニル基を形成してよく、前記３もしくは４員シクロアルキル基、たは前記オキセタニル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよく；かつ
    存在する場合の各Ｒｇｇが、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基が、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基で場合により置換されてよい、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｇが、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−である、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、α位で置換され、かつＲ２が、場合によりさらに置換されてよい、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記アリールまたはヘテロアリール基が、αおよびα’位で置換され、かつＲ２が、場合によりさらに置換されてよい、請求項２１に記載の化合物。
  23. αおよび／またはα’位での少なくとも１つの置換基が、炭素原子を含む、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. αおよびα’位での両方の置換基が、炭素原子を含む、請求項２２に記載の化合物。
  25. −Ｒ２が、
    Figure 2021522349
    Figure 2021522349
    Figure 2021522349
    （ここで
    Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して、直鎖アルキレン基または直鎖アルケニレン基から選択され、前記アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン中の１個または複数の炭素原子は、窒素および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子で場合により置き換えられてよく、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環であり、かつ前記アルキレンまたはアルケニレン基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１個または複数の置換基で場合により置換されてよく、
    各Ｒａは独立して、水素、ハロ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され；
    但し少なくとも１個のＲａが、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａであることを条件とし；
    各Ｒｂは独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから選択され；
    但し環窒素原子に直接付着された任意のＲａまたはＲｂが、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲａａでないことを条件とし；
    各Ｒａａは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは３〜７員環状基から選択され、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基は独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の置換基で場合により置換され、かつ各３〜７員環状基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ１、−ＣＨ２Ｂ１、−ＯＢ１、−ＯＣＨ２Ｂ１、−ＮＨＢ１、−Ｎ（Ｂ１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ１、−ＣＯＮ（Ｂ１）２、−ＮＨＣＯＢ１、−ＮＢ１ＣＯＢ１、または−Ｂ１１−から独立して選択される１個または複数の置換基で場合により置換され；
    各Ｂ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または１もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／もしくはＯを含有する４〜１０員複素環基から選択され、あるいは２個のＢ１が、それらが付着される窒素原子と一緒に、１または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜１０員複素環基を形成してよく、任意のＢ１は、場合により、ハロ置換されてよく、かつ／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてよく；
    各Ｂ１１は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレン基から選択され、前記アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーン中の１または２個の炭素原子は、１または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで場合により置き換えられてよく、かつ前記アルキレンまたはアルケニレン基は場合により、ハロ置換されてよく、かつ／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｂ１２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてよく；
    各Ｂ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基から選択され；
    各Ｒｃは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−Ｒｃｘ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＮＨＲｃｃ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃｃまたは−Ｃ（＝ＮＯＲｃｃ）Ｒｃｃから選択され；
    各Ｒｃｃは独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ４ハロシクロアルキルから選択され、または同じ窒素原子に付着された任意の２個のＲｃｃが、それらが付着される窒素原子と一緒に、３〜６員飽和複素環基を形成してよく、前記３〜６員飽和複素環基は場合により、ハロ置換され；かつ
    各Ｒｃｘは、３〜７員環状基から選択され、前記３〜７員環状基は場合により、ハロ置換される）から選択される式を有する、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、水素またはハロゲン以外の原子を１０〜３５個含有する、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Figure 2021522349
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    からなる群から選択される化合物。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  29. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２８に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
  30. 薬品中での使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２８に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. ＮＬＲＰ３阻害に応答性である疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項３０に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  32. （ｉ）炎症；
    （ｉｉ）自己免疫性疾患；
    （ｉｉｉ）癌；
    （ｉｖ）感染；
    （ｖ）中枢神経系疾患；
    （ｖｉ）代謝疾患；
    （ｖｉｉ）心血管疾患；
    （ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
    （ｉｘ）肝臓疾患；
    （ｘ）腎臓疾患；
    （ｘｉ）眼科疾患；
    （ｘｉｉ）皮膚疾患；
    （ｘｉｉｉ）リンパ病；
    （ｘｉｖ）精神障害；
    （ｘｖ）移植片対宿主病；
    （ｘｖｉ）アロディニア；および
    （ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３での生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有すると決定されている任意の疾患、
    から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項３０または３１に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  33. （ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
    （ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
    （ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
    （ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
    （ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
    （ｖｉ）化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
    （ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
    （ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
    （ｉｘ）全身若年性特発性関節炎；
    （ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
    （ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
    （ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
    （ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
    （ｘｉｖ）ベーチェット病；
    （ｘｖ）抗合成酵素症候群；
    （ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；ならびに
    （ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）
    から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項３０または３１に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  34. ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２８に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項２９に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。
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