JP2021535098A - 新規スルホンウレア化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I):【化1】の化合物に関し、式中、A、B、X、Y、R1、R4およびR7は、本明細書で定義の通りである。本発明はさらに、このような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、このような化合物を含む医薬組成物、および特に、NLRP3の阻害による、医学的障害および疾患の、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、式(I)の化合物、および関連塩、溶媒和物、プロドラッグならびに医薬組成物に関する。本発明はさらに、医療的障害および疾患の、特にNLRP3阻害による、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。
本発明は、式(I)の化合物、および関連塩、溶媒和物、プロドラッグならびに医薬組成物に関する。本発明はさらに、医療的障害および疾患の、特にNLRP3阻害による、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。
NOD様受容体(NLR)ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、炎症過程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、2型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの遺伝性疾患において病原性がある。
NLRP3は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を検知する細胞内シグナル伝達分子である。NLRP3は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)に結合する。その後、ASCは重合して、ASCスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ASCは、システインプロテアーゼカスパーゼ−1と次々に相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−1の活性化を生じ、炎症促進性サイトカインIL−1βおよびIL−18の前駆体型(それぞれプロIL−1βおよびプロIL−18と称される)を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−1はまた、パイロトーシスとして知られる炎症性細胞死の一種を媒介する。ASCスペックはまた、カスパーゼ−8を動員して活性化でき、プロIL−1βおよびプロIL−18をプロセシングしてアポトーシス細胞死を誘発することができる。
カスパーゼ−1は、プロIL−1βおよびプロIL−18を切断して活性型にし、これらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−1はまた、ガスダーミン−Dを切断して、パイロトーシスを誘発する。カスパーゼ−1はまた、パイロトーシス細胞死経路の制御により、IL−33および高移動度群ボックス1タンパク質(HMGB1)などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−1はまた、細胞内IL−1R2を切断して分解し、IL−1αの放出を可能にする。ヒト細胞では、カスパーゼ−1はまた、IL−37のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの多数の他のカスパーゼ−1基質が、カスパーゼ−1依存性炎症に寄与し得る。
NLRP3依存性ASCスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−1を活性化してカスパーゼ−1基質のプロセシングを誘導し、炎症を拡大し得る。
NLRP3インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な促進要因であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、免疫応答を感染および傷害として具現化する。例えばIL−1βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインIL−6およびTNFの分泌を誘導する。IL−1βおよびIL−18は、IL−23と相乗作用して、メモリーCD4 Th17細胞により、そしてT細胞受容体の関与の非存在下でγδT細胞により、IL−17産生を誘導する。IL−18およびIL−12も相乗作用して、メモリーT細胞およびNK細胞からのIFN−γ産生を誘導し、Th1応答を推進する。
遺伝性CAPS病であるマックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)および新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)は、NLRP3における機能獲得型変異により誘発され、これによりNLRP3は炎症過程の不可欠成分として特定される。NLRP3はまた、特に2型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害を含む多数の複合疾患の病原性に関連づけられてきた。
中枢神経系の疾患におけるNLRP3の役割が新たに出現し、肺疾患がNLRP3により影響を受けることも示されている。さらに、NLRP3は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生において一定の役割を有する。これらの関連性の多くは、Nlrp3−/−マウスを用いて明確にされたが、これらの疾患におけるNLRP3の特異的活性化についても洞察されている。2型糖尿病(T2D)では、膵臓での膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、NLRP3およびIL−1βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
いくつかの小分子が、NLRP3インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、NLRP3の活性化に応答してマイクロモル濃度でIL−1β産生を阻害するが、NLRC4またはNLRP1は阻害しない。過去に特徴づけられたその他の弱いNLRP3阻害剤としては、パルテノライド、3,4−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられるが、これらの薬剤は、効力が限られ、非特異的である。
NLRP3関連疾患の現行の治療薬には、IL−1を標的とする生物学的製剤が挙げられる。これらは、組換えIL−1受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和IL−1β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイIL−1受容体のリロナセプトである。これらの手法は、CAPSの治療に成功することが立証されており、これらの生物学的製剤は、他のIL−1β関連疾患への臨床試験で用いられた。
いくつかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害薬(CRID)として特定されている(Perregaux et al.;J.Pharmacol.Exp.Ther.299:187−197,2001)。CRIDは、IL−1βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一種である。IL−1βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−1の活性化および細胞死を伴う。CRIDが活性化単球を停止させと、カスパーゼ−1は不活性のままになり、細胞膜潜在が維持される。
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、NLRP3の阻害剤として開示されている(例えば、Baldwin et al.,J.Med.Chem.,59(5)、1691−1710、2016;ならびに国際公開第2016/131098A1号、同第2017/129897A1号、同第2017/140778A1号、同第2017/184623A1号、同第2017/184624A1号、同第2018/015445A1号、同第2018/136890A1号、同第2018/215818A1号、同第2019/008025A1号、同第2019/008029A1号、同第2019/034686A1号、同第2019/034688A1号、同第2019/034690A1号、同第2019/034692A1号、同第2019/034693A1号、同第2019/034696A1号、同第2019/034697A1号、同第2019/043610A1号、同第2019/092170A1号、同第2019/092171A1号、および同第2019/092172A1号参照)。さらに、国際公開第2017/184604A1号および同第2019/079119A1号は、NLRP3の阻害剤として、多数のスルホニルアミド含有化合物を開示している。特定のスルホキシイミン含有化合物もまた、NLRP3の阻害剤として開示されている(国際公開第2018/225018A1号、同第2019/023145A1号、同第2019/023147A1号、および同第2019/068772A1号)。
改善された薬理学的および/または生理学的および/または生理化学的特性を有する化合物、および/または既知の化合物の有用な代替物をもたらす特性を有する化合物を提供する必要がある。
定義
定義
本明細書の場合、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、特に断りのない限り、炭素骨格内にN、OまたはSなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基/部分は、飽和または不飽和(芳香族を含む)であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでいてもよく、環式基は、特に断りのない限り、炭素骨格内にN、OまたはSなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基/部分、ならびにこれらの基/部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、C1−C20ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、C1−C15ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、C1−C10ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状(即ち、直鎖)または分枝状であってもよい。アルキル基/部分の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルおよびn−ペンチル基/部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、C1−C12アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、C1−C6アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
「アルコキシアルキル」置換基または置換基中のアルコキシアルキル部分は、(アルキル)−O−(アルキレン)−基である。典型的には、アルコキシアルキル基は、(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキレン)基である。より典型的には、アルコキシアルキル基は、(C1−C4アルキル)−O−(C1−C6アルキレン)−基である。より典型的には、アルコキシアルキル基は、(C1−C3アルキル)−O−(C1−C6アルキレン)−基である。アルコキシアルキル基/部分の例には、メトキシアルキルおよびエトキシアルキルが挙げられる。メトキシアルキルの例には、メトキシ−(C1−C6アルキレン)−、メトキシ−(C1−C4アルキレン)−およびメトキシ(C1−C3アルキレン)−が挙げられる。エトキシアルキルの例としては、エトキシ−(C1−C6アルキレン)−、エトキシ−(C1−C4アルキレン)−およびエトキシ−(C1−C3アルキレン)−が挙げられる。
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基/部分の例としては、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニルおよび1,4−ヘキサジエニル基/部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的には、アルケニル基は、C2−C12アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は、C2−C6アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、1個または複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基/部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−1−イニルおよびブタ−2−イニル基/部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、C2−C12アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、C2−C6アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
「環式」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和(芳香族を含む)であってもよく、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを含んでもよい。環式基の例としては、以下で考察されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環式基は、単環式、二環式(例えば、架橋、縮合またはスピロ)または多環式であってよい。典型的には、環式基は、3〜12員環式基であり、それは、3〜12個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環式基は、3〜7員単環式基であり、それは、3〜7個の環原子を含むことを意味する。
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に1個または複数の炭素原子および1個または複数(1、2、3または4個など)のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを含む環式基または部分を指す。複素環式基の例としては、以下に考察されるヘテロアリール基および非芳香族複素環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば3〜7個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば3〜7個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イルおよびシクロヘキサ−1,3−ジエン−1−イルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、縮合環系の全て(任意の置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する)が、芳香族である。アリール基/部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。特に断りのない限り、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環式基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、縮合環系の全て(任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する)が、芳香族である。ヘテロアリール基/部分の例としては、以下のものが挙げられる:
式中、G=O、SまたはNHである。
本明細書においては、部分の組み合わせが、1個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに結合させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
本明細書の目的では、任意に置換されてもよい基または部分において、
(i)各水素原子は、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−Si(Rβ)3;−O−Si(Rβ)3;−Rα−Si(Rβ)3;−Rα−O−Si(Rβ)3;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−N(O)(Rβ)2;−N+(Rβ)3;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−Rα−N(O)(Rβ)2;−Rα−N+(Rβ)3;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−C(=NH)Rβ;−C(=NH)NH2;−C(=NH)NHRβ;−C(=NH)N(Rβ)2;−C(=NRβ)Rβ;−C(=NRβ)NHRβ;−C(=NRβ)N(Rβ)2;−C(=NOH)Rβ;−C(=NORβ)Rβ;−C(N2)Rβ;−Rα−C(=NH)Rβ;−Rα−C(=NH)NH2;−Rα−C(=NH)NHRβ;−Rα−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−C(=NRβ)Rβ;−Rα−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−C(=NOH)Rβ;−Rα−C(=NORβ)Rβ;−Rα−C(N2)Rβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−NH−COORβ;−NRβ−COORβ;−NH−C(=NH)Rβ;−NRβ−C(=NH)Rβ;−NH−C(=NH)NH2;−NRβ−C(=NH)NH2;−NH−C(=NH)NHRβ;−NRβ−C(=NH)NHRβ;−NH−C(=NH)N(Rβ)2;−NRβ−C(=NH)N(Rβ)2;−NH−C(=NRβ)Rβ;−NRβ−C(=NRβ)Rβ;−NH−C(=NRβ)NHRβ;−NRβ−C(=NRβ)NHRβ;−NH−C(=NRβ)N(Rβ)2;−NRβ−C(=NRβ)N(Rβ)2;−NH−C(=NOH)Rβ;−NRβ−C(=NOH)Rβ;−NH−C(=NORβ)Rβ;−NRβ−C(=NORβ)Rβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−NH−CONH2;−NRβ−CONH2;−NH−CONHRβ;−NRβ−CONHRβ;−NH−CON(Rβ)2;−NRβ−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−NH−COORβ;−Rα−NRβ−COORβ;−Rα−NH−C(=NH)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NH)Rβ;−Rα−NH−C(=NH)NH2;−Rα−NRβ−C(=NH)NH2;−Rα−NH−C(=NH)NHRβ;−Rα−NRβ−C(=NH)NHRβ;−Rα−NH−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−NRβ−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−NH−C(=NRβ)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NRβ)Rβ;−Rα−NH−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−NRβ−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−NH−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−NRβ−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−NH−C(=NOH)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NOH)Rβ;−Rα−NH−C(=NORβ)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NORβ)Rβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CONH2;−Rα−NRβ−CONH2;−Rα−NH−CONHRβ;−Rα−NRβ−CONHRβ;−Rα−NH−CON(Rβ)2;−Rα−NRβ−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−O−Rα−N(O)(Rβ)2;−O−Rα−N+(Rβ)3;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−N(O)(Rβ)2;−NH−Rα−N+(Rβ)3;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−NRβ−Rα−N+(Rβ)3;−N(O)Rβ−Rα−OH;−N(O)Rβ−Rα−ORβ;−N(O)Rβ−Rα−NH2;−N(O)Rβ−Rα−NHRβ;−N(O)Rβ−Rα−N(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N+(Rβ)3;−N+(Rβ)2−Rα−OH;−N+(Rβ)2−Rα−ORβ;−N+(Rβ)2−Rα−NH2;−N+(Rβ)2−Rα−NHRβ;−N+(Rβ)2−Rα−N(Rβ)2;または−N+(Rβ)2−Rα−N(O)(Rβ)2から独立に選択される一価の置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(ii)同じ炭素原子または窒素原子に結合した任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iii)任意のイオウ原子は、オキソ(=O)、=NHまたは=NRβから独立に選択される1個または2個のπ結合置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iv)同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分の中の同じまたは異なる原子に結合した任意の2個の水素原子は、−O−、−S−、−NH−、−N=N−、−N(Rβ)−、−N(O)(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−から独立に選択される架橋置換基で任意に置換されてもよく;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に1〜6個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の−CH2−基は、1個または複数の−N(O)(Rβ)−または−N+(Rβ)2−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で任意に置換されてもよく;
各−Rβは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC2−C6環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個もしくは3個の−Rβは、結合した窒素原子と一緒に、C2−C7環式基を形成してもよく、いずれの−Rβも、1個または複数のC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(C3−C7シクロアルキル)、−O(C3−C7ハロシクロアルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4ハロアルキル)、−CO(C3−C7シクロアルキル)、−CO(C3−C7ハロシクロアルキル)、−COO(C1−C4アルキル)、−COO(C1−C4ハロアルキル)、−COO(C3−C7シクロアルキル)、−COO(C3−C7ハロシクロアルキル)、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−C≡CH、オキソ(=O)、フェニル、ハロフェニル、または任意にハロ置換されてもよい4〜6員複素環式基で任意に置換されてもよい。
(i)各水素原子は、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−Si(Rβ)3;−O−Si(Rβ)3;−Rα−Si(Rβ)3;−Rα−O−Si(Rβ)3;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−N(O)(Rβ)2;−N+(Rβ)3;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−Rα−N(O)(Rβ)2;−Rα−N+(Rβ)3;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−C(=NH)Rβ;−C(=NH)NH2;−C(=NH)NHRβ;−C(=NH)N(Rβ)2;−C(=NRβ)Rβ;−C(=NRβ)NHRβ;−C(=NRβ)N(Rβ)2;−C(=NOH)Rβ;−C(=NORβ)Rβ;−C(N2)Rβ;−Rα−C(=NH)Rβ;−Rα−C(=NH)NH2;−Rα−C(=NH)NHRβ;−Rα−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−C(=NRβ)Rβ;−Rα−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−C(=NOH)Rβ;−Rα−C(=NORβ)Rβ;−Rα−C(N2)Rβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−NH−COORβ;−NRβ−COORβ;−NH−C(=NH)Rβ;−NRβ−C(=NH)Rβ;−NH−C(=NH)NH2;−NRβ−C(=NH)NH2;−NH−C(=NH)NHRβ;−NRβ−C(=NH)NHRβ;−NH−C(=NH)N(Rβ)2;−NRβ−C(=NH)N(Rβ)2;−NH−C(=NRβ)Rβ;−NRβ−C(=NRβ)Rβ;−NH−C(=NRβ)NHRβ;−NRβ−C(=NRβ)NHRβ;−NH−C(=NRβ)N(Rβ)2;−NRβ−C(=NRβ)N(Rβ)2;−NH−C(=NOH)Rβ;−NRβ−C(=NOH)Rβ;−NH−C(=NORβ)Rβ;−NRβ−C(=NORβ)Rβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−NH−CONH2;−NRβ−CONH2;−NH−CONHRβ;−NRβ−CONHRβ;−NH−CON(Rβ)2;−NRβ−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−NH−COORβ;−Rα−NRβ−COORβ;−Rα−NH−C(=NH)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NH)Rβ;−Rα−NH−C(=NH)NH2;−Rα−NRβ−C(=NH)NH2;−Rα−NH−C(=NH)NHRβ;−Rα−NRβ−C(=NH)NHRβ;−Rα−NH−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−NRβ−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−NH−C(=NRβ)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NRβ)Rβ;−Rα−NH−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−NRβ−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−NH−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−NRβ−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−NH−C(=NOH)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NOH)Rβ;−Rα−NH−C(=NORβ)Rβ;−Rα−NRβ−C(=NORβ)Rβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CONH2;−Rα−NRβ−CONH2;−Rα−NH−CONHRβ;−Rα−NRβ−CONHRβ;−Rα−NH−CON(Rβ)2;−Rα−NRβ−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−O−Rα−N(O)(Rβ)2;−O−Rα−N+(Rβ)3;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−N(O)(Rβ)2;−NH−Rα−N+(Rβ)3;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−NRβ−Rα−N+(Rβ)3;−N(O)Rβ−Rα−OH;−N(O)Rβ−Rα−ORβ;−N(O)Rβ−Rα−NH2;−N(O)Rβ−Rα−NHRβ;−N(O)Rβ−Rα−N(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N+(Rβ)3;−N+(Rβ)2−Rα−OH;−N+(Rβ)2−Rα−ORβ;−N+(Rβ)2−Rα−NH2;−N+(Rβ)2−Rα−NHRβ;−N+(Rβ)2−Rα−N(Rβ)2;または−N+(Rβ)2−Rα−N(O)(Rβ)2から独立に選択される一価の置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(ii)同じ炭素原子または窒素原子に結合した任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iii)任意のイオウ原子は、オキソ(=O)、=NHまたは=NRβから独立に選択される1個または2個のπ結合置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iv)同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分の中の同じまたは異なる原子に結合した任意の2個の水素原子は、−O−、−S−、−NH−、−N=N−、−N(Rβ)−、−N(O)(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−から独立に選択される架橋置換基で任意に置換されてもよく;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に1〜6個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の−CH2−基は、1個または複数の−N(O)(Rβ)−または−N+(Rβ)2−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で任意に置換されてもよく;
各−Rβは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC2−C6環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個もしくは3個の−Rβは、結合した窒素原子と一緒に、C2−C7環式基を形成してもよく、いずれの−Rβも、1個または複数のC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(C3−C7シクロアルキル)、−O(C3−C7ハロシクロアルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4ハロアルキル)、−CO(C3−C7シクロアルキル)、−CO(C3−C7ハロシクロアルキル)、−COO(C1−C4アルキル)、−COO(C1−C4ハロアルキル)、−COO(C3−C7シクロアルキル)、−COO(C3−C7ハロシクロアルキル)、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−C≡CH、オキソ(=O)、フェニル、ハロフェニル、または任意にハロ置換されてもよい4〜6員複素環式基で任意に置換されてもよい。
典型的には、任意に置換されてもよい基または部分において:
(i)各水素原子は、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−N+(Rβ)3;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−Rα−N+(Rβ)3;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβもしくは−Rα−OCORβから独立に選択される一価置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(ii)同じ炭素原子に結合した任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iii)同じ任意に置換されてもよい基または部分の中の同じまたは異なる原子に結合した任意の2個の水素原子は、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく;
各−Rα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に1〜6個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の単一の−CH2−基は、−N+(Rβ)2−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で任意に置換されてもよく;
各−Rβは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC2−C6環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個もしくは3個の−Rβは、結合した窒素原子と一緒に、C2−C7環式基を形成しており、任意の−Rβは、1個または複数のC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(C3−C7シクロアルキル)、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−C≡CH、オキソ(=O)、または4〜6員複素環式基で任意に置換されてもよい。
(i)各水素原子は、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−N+(Rβ)3;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−Rα−N+(Rβ)3;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβもしくは−Rα−OCORβから独立に選択される一価置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(ii)同じ炭素原子に結合した任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iii)同じ任意に置換されてもよい基または部分の中の同じまたは異なる原子に結合した任意の2個の水素原子は、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく;
各−Rα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に1〜6個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の単一の−CH2−基は、−N+(Rβ)2−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で任意に置換されてもよく;
各−Rβは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC2−C6環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個もしくは3個の−Rβは、結合した窒素原子と一緒に、C2−C7環式基を形成しており、任意の−Rβは、1個または複数のC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(C3−C7シクロアルキル)、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−C≡CH、オキソ(=O)、または4〜6員複素環式基で任意に置換されてもよい。
典型的には、任意に置換されてもよい基または部分において:
(i)各水素原子は、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβもしくは−Rα−OCORβから独立に選択される一価置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(ii)同じ炭素原子に結合した任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iii)同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に結合した任意の2個の水素原子は、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、もしくは−Rα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく;
各−Rα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に1〜6個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で任意に置換されていてもよく;
各−Rβは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC2−C6環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個の−Rβは、結合した窒素原子と一緒に、C2−C6環式基を形成しており、任意の−Rβは、1個または複数のC1−C4アルキル、ハロ、−OH、または4〜6員複素環式基で任意に置換されてもよい。
(i)各水素原子は、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβもしくは−Rα−OCORβから独立に選択される一価置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(ii)同じ炭素原子に結合した任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および/または
(iii)同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に結合した任意の2個の水素原子は、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、もしくは−Rα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく;
各−Rα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に1〜6個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で任意に置換されていてもよく;
各−Rβは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルもしくはC2−C6環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の2個の−Rβは、結合した窒素原子と一緒に、C2−C6環式基を形成しており、任意の−Rβは、1個または複数のC1−C4アルキル、ハロ、−OH、または4〜6員複素環式基で任意に置換されてもよい。
典型的には、置換された基は、1、2、3または4個の置換基、より典型的には1、2または3個の置換基、より典型的には1個または2個の置換基、より典型的には1個の置換基を含む。
特に断りのない限り、任意に置換されてもよい基または部分(例えば、R1)の任意の二価架橋置換基(例えば、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、−N(O)(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−)は、指定された基または部分だけに結合されていなければならず、第二の基または部分(例えば、R2)そのものが任意に置換され得るとしても、第二の基または部分に結合されていなくてもよい。
特に断りのない限り、任意に置換されてもよい基または部分(例えば、R1)の任意の二価架橋置換基(例えば、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、−N(O)(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−)は、指定された基または部分だけに結合されていなければならず、第二の基または部分(例えば、R2)そのものが任意に置換され得るとしても、第二の基または部分に結合されていなくてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
特に断りのない限り、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される1個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、1、2または3個のハロ置換基を含んでもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、1、2、3、4または5個のハロ置換基を含んでもよい。同様に、特に断りのない限り、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が特定のハロ基の1個または複数で置換されていることが理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、1、2、または3個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
特に断りのない限り、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される1個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、1、2または3個のハロ置換基を含んでもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、1、2、3、4または5個のハロ置換基を含んでもよい。同様に、特に断りのない限り、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が特定のハロ基の1個または複数で置換されていることが理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、1、2、または3個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
同様に、特に断りのない限り、基が「ハロ置換」と言われる場合、該当する基がフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される1個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換メチル基は、1、2または3個のハロ置換基を含んでもよい。ハロ置換エチルまたはハロ置換フェニル基は、1、2、3、4または5個のハロ置換基を含んでもよい。
特に断りのない限り、元素への任意の参照は、その元素の全ての同位体への参照を考慮しなければならない。従って、例えば、特に断りのない限り、水素への任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムを含む全ての水素同位体を包含すると見なされる。
特に断りのない限り、化合物または基への任意の参照は、その化合物または基の全ての互変異性体への参照を考慮しなければならない。
炭素骨格内に1個もしくは複数のヘテロ原子N、OもしくはSを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはN、OもしくはS原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図されるのは、
が、
により置換されること、
−CH2−が−NH−、−O−もしくは−S−により置換されること;
−CH3が、−NH2、−OHもしくは−SHにより置換されること、
−CH=が、−N=により置換されること、
CH2=が、NH=、O=もしくはS=により置換されること、または
CH≡が、N≡により置換されること、
であるが、但し、得られた基が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを含むヒドロカルビルであると見なされる。
−CH2−が−NH−、−O−もしくは−S−により置換されること;
−CH3が、−NH2、−OHもしくは−SHにより置換されること、
−CH=が、−N=により置換されること、
CH2=が、NH=、O=もしくはS=により置換されること、または
CH≡が、N≡により置換されること、
であるが、但し、得られた基が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを含むヒドロカルビルであると見なされる。
−N(O)(Rβ)−または−N+(Rβ)2−基によって置換されたヒドロカルビルまたは他の基の骨格中の−CH2−基を参照する場合、意図されるのは、
−CH2−
が、
により置換されること、または
−CH2−
が、
により置換されることである。
−CH2−
が、
−CH2−
が、
本明細書の場合、別に定める場合を除き、Cx−Cy基は、x〜y個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばC1−C4アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意の置換基および部分は、任意の置換基で置換された、および/または任意の部分を含有する親基中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。誤解を避けるために記すと、置換ヘテロ原子、例えばN、OまたはSは、Cx−Cy基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されなければならない。例えば、モルホリニル基は、C6複素環式基と見なされるべきで、C4複素環式基と見なされてはならない。
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接結合されている」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため、例えば、基−(C=O)N(CH3)2の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接結合されない。
誤解を避けるために記すと、R1などの化合物または基が、x〜y個の水素以外の原子を含むと述べられる場合、化合物または基は、全ての任意の置換基を含む全体として、x〜y個の水素以外の原子を含むことが理解されなければならない。このような化合物または基は、任意の数の水素原子を含んでよい。
本発明の第一の態様は、式(I):
の化合物を提供し、式中、
Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよく、
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、任意に置換されてもよく、
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
YはOまたはSであり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R4は一価で、α’位でAに結合し、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
または、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンであり、
R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよく、
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、任意に置換されてもよく、
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
YはOまたはSであり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R4は一価で、α’位でAに結合し、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
または、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンであり、
R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位で(AのR1−S(X)(O)−NH−CY−NH−への結合点に対して)R4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Aは、2個または3個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含むフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、さらにAは任意に置換されてもよい。一実施形態では、Aは、1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含むフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aは、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Aはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Aはフェニル、ピリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Aはフェニルまたはイミダゾリル基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよい。
Aは、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Aは、γ位で(AのR1−S(X)(O)−NH−CY−NH−への結合点に対し)ハロゲンまたはシアノで置換される。一実施形態では、Aは、γ位で、フルオロ、クロロまたはシアノで置換される。一実施形態では、Aは、γ位で、フルオロで置換される。
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニル基、または1、2または3個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む5もしくは6員ヘテロアリール基であるか、または1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニル基、または1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む5もしくは6員ヘテロアリール基であるか、または1個の窒素または酸素環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリル基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フェニルまたはピリジニル基であり、Bは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、ピリジニル基であり、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、ピリジン−4−イル基であり、任意に置換されてもよい。
Bは、任意的に置換されてもよい。一実施形態では、BはR2で任意に置換されてもよく、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−O−R10−O(C1−C4ハロアルキル)、−R8−NH2、−R8−NH(C1−C4アルキル)、−R8−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4アルキル)2、−R8−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4ハロアルキル)2、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−O−R10−O(C1−C4ハロアルキル)、−R8−NH2、−R8−NH(C1−C4アルキル)、−R8−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4アルキル)2、−R8−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4ハロアルキル)2、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−O−R10−O(C1−C4ハロアルキル)、−R8−NH2、−R8−NH(C1−C4アルキル)、−R8−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4アルキル)2、−R8−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4ハロアルキル)2、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合、C1−C3アルキレンまたはC1−C3ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C3アルキレンまたはC1−C3ハロアルキレンであり、および
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは1個の窒素または酸素環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
R8は、結合、C1−C3アルキレンまたはC1−C3ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C3アルキレンまたはC1−C3ハロアルキレンであり、および
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは1個の窒素または酸素環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレン;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−O(C1−C3ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−NH(C1−C3ハロアルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−N(C1−C3アルキル)(C1−C3ハロアルキル)および−N(C1−C3ハロアルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレン;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−O(C1−C3ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−NH(C1−C3ハロアルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−N(C1−C3アルキル)(C1−C3ハロアルキル)および−N(C1−C3ハロアルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C3アルキル)、−R8−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C3アルキル)、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレン;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、フルオロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C3アルキル)、−R8−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C3アルキル)、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレン;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、フルオロ、メチル、−OH、−OMe、−NHMeおよび−NMe2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレン;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、フルオロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C3アルキル)、−R8−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C3アルキル)、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレン;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、フルオロ、メチル、−OH、−OMe、−NHMeおよび−NMe2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R11が、ピロリジニルまたはピペリジニル基である場合、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、窒素環原子上で置換されている。
Bは、α、βまたはγ位で(BのAに対する結合点に対し)、R2で置換されてもよい。一実施形態では、Bは、βまたはγ位で、R2で置換されている。一実施形態では、Bは、β位で、R2で置換されている。
Bは、α、βまたはγ位で(BのAに対する結合点に対し)、R2で置換されてもよい。一実施形態では、Bは、βまたはγ位で、R2で置換されている。一実施形態では、Bは、β位で、R2で置換されている。
一実施形態では、Bは、ピリジン−4−イル基であり、β位で、R2で置換され、さらに任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Bは、R2で任意に置換されてもよく、およびハロ、C1−C3アルキル、−O(C1−C3アルキル)、−OH、−NH2および−CNから独立に選択される1個または2個の置換基でさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Bは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−OMe、−OEt、−OH、−NH2および−CNから独立に選択される1個または2個の置換基でさらに置換されている。一実施形態では、Bは、メチルでさらに任意に置換されてもよい。
Xは、O、NH、またはN(CN)である。一実施形態では、XはOまたはNHである。一実施形態では、XはOである。
YはOまたはSである。一実施形態では、YはOである。
R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;およびR23は、全て任意にハロ置換されてもよいC3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基である。
Xは、O、NH、またはN(CN)である。一実施形態では、XはOまたはNHである。一実施形態では、XはOである。
YはOまたはSである。一実施形態では、YはOである。
R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;およびR23は、全て任意にハロ置換されてもよいC3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;およびR23は、全て任意にハロ置換されてもよいC3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、または−R20−R21基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;R20は、結合、C1−C3アルキレンまたはC1−C3ハロアルキレンであり;R21は、C3−C6シクロアルキルもしくはフェニル基、または1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む4〜6員飽和複素環式基、または1、2または3個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり;およびR23は、全て任意にハロ置換されてもよいC3−C6シクロアルキルまたは1個または2個の窒素および/または酸素および/または硫黄環原子を含む4〜6員飽和複素環式基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2、−NMeEtまたは−R20−R21基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;R20は、結合またはC1−C2アルキレンであり;R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり;およびR23は、全て任意にハロ置換されてもよいC3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり;およびR23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく;R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり;およびR23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、これらは全て、C1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、または−R22−R23で任意に置換されてもよく;R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり;およびR23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
一実施形態では、R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり;またはR1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、これらは全て、C1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、または−R22−R23で任意に置換されてもよく;R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり;およびR23は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
一実施形態では、R1は、メチル、エチルまたは−NMe2であり;またはR1は、シクロプロピル、フェニル、フラニルまたはピラゾリル基であり、これらは全て、メチル、エチル、イソプロピル,CMe2(OH)またはシクロプロピルで任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R1がピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基である場合、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基は、窒素環原子上で置換されている。
一実施形態では、Aは、フェニル基であり、α位置でBで置換され、β位置でR7で置換され、α’位置でR4と置換されており、さらに任意に置換されてもよく、R1は、メチル、エチルまたは−NMe2であり;またはR1は、シクロプロピル、フェニル、フラニルまたはピラゾリル基であり、これらは全て、メチル、エチル、イソプロピル,CMe2(OH)またはシクロプロピルで任意に置換されてもよい。
別の実施形態では、Aは、イミダゾリル基であり、α位置でBで置換され、β位置でR7で置換され、α’位置でR4と置換されており、さらに任意に置換されてもよく、R1は、フラニルまたはピラゾリル基であり、両方とも、メチル、エチル、イソプロピル,CMe2(OH)またはシクロプロピルで任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R4は一価で、α’位で(AのR1−S(X)(O)−NH−CY−NH−への結合点に対して)Aに結合し、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ(=O)、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、R4は一価で、α’位でAに結合し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から選択される1個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、R4は一価で、α’位でAに結合し、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4は一価で、α’位でAに結合し、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4は一価で、α’位でAに結合し、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。一実施形態では、R4は、α’位でAに結合したイソプロピル基である。
代替的実施形態では、R4は二価で、α’位およびβ’位で(AのR1−S(X)(O)−NH−CY−NH−への結合点に対して)Aに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ(=O)、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−および−OCH2CH2−から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−および−OCH2CH2−から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−および−OCH2CH2−から選択される。一実施形態では、R4は、α’位およびβ’位でAに結合した−CH2CH2CH2−基である。
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンである。一実施形態では、R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンである。一実施形態では、R7は、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル、シクロプロピル、ハロシクロプピルまたはハロゲンである。一実施形態では、R7は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはフルオロである。一実施形態では、R7は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロである。一実施形態では、R7はメチルである。
本発明の第一の態様はまた、式(IA):
の化合物を提供し、式中、
Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよく、
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、R2で置換され、Bは、さらに任意に置換されてもよい。
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
YはOまたはSであり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−O−R10−O(C1−C4ハロアルキル)、−R8−NH2、−R8−NH(C1−C4アルキル)、−R8−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4アルキル)2、−R8−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4ハロアルキル)2、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R4は一価で、α’位でAに結合し、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
または、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンであり、
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよく、
R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
本発明の第一の態様はまた、式(IA):
Aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位でBで置換され、β位でR7で置換され、およびα’位でR4で置換され、Aはさらに任意に置換されてもよく、
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、R2で置換され、Bは、さらに任意に置換されてもよい。
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
YはOまたはSであり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−O−R10−O(C1−C4ハロアルキル)、−R8−NH2、−R8−NH(C1−C4アルキル)、−R8−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4アルキル)2、−R8−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4ハロアルキル)2、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R4は一価で、α’位でAに結合し、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
または、R4は二価で、α’位およびβ’位でAに結合し、−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンであり、
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよく、
R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
式(I)の化合物に関連して、上記したA、B、X、Y、R1、R2、R4、R7、R8、R10、R11、R20、R21、R22およびR23の実施形態は、式(IA)の化合物にも同様に当てはまる。
本発明の第一の態様はまた、式(II):
の化合物を提供し、式中、
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2aは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(アルコキシアルキル)−OR9または−OCH2−R9であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4aは、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはフェニルであり、これらは全て任意でハロ置換されてもよく、
R5は、水素であり、または
R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成し、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
R9は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)および−N(C1−C4アルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよく、
R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2aは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(アルコキシアルキル)−OR9または−OCH2−R9であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4aは、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはフェニルであり、これらは全て任意でハロ置換されてもよく、
R5は、水素であり、または
R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成し、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
R9は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)および−N(C1−C4アルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよく、
R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
式(I)の化合物に関連して、上記したX、R1、R7、R20、R21、R22およびR23の実施形態は、式(II)の化合物にも同様に当てはまる。
R2aは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、R9は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)および−N(C1−C4アルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
R2aは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、R9は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)および−N(C1−C4アルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2aは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、R9は、C3−C6シクロアルキルまたは1個または2個の窒素および/または酸素環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)および−N(C1−C4アルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2aは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)、−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、R9は、C3−C6シクロアルキルまたは1個の窒素または酸素環原子を含む4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2aは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)、−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、R9は、C3−C6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R2aは、水素、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、−OMe、−OEt、−O−(ハロメチル)、−O−(メトキシアルキル)または−OR9であり、R9は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、メチル、エチル、−OH、−OMe、−OEt、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2および−NMeEtから選択される1個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、R9が、ピロリジニルまたはピペリジニル基である場合、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、窒素環原子上で置換されている。
R3は、水素またはメチルである。一実施形態では、R3は水素である。一実施形態では、R3はメチルである。
R3は、水素またはメチルである。一実施形態では、R3は水素である。一実施形態では、R3はメチルである。
式(II)の化合物の一実施形態では、R5は水素であり、R4aはC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはフェニルであり、これらは全て任意でハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4aは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4aは、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4aは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4aは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。一実施形態では、R4aは、イソプロピルである。
式(II)の化合物の代替的実施形態では、R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成し、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成する。一実施形態では、R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−を形成する。
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノである。一実施形態では、R6は水素、フルオロ、クロロまたはシアノである。一実施形態では、R6は水素またはフルオロである。
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノである。一実施形態では、R6は水素、フルオロ、クロロまたはシアノである。一実施形態では、R6は水素またはフルオロである。
一実施形態では、本発明は、式(II)の化合物を提供し、
Xは、OまたはNHであり;
R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R2aは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)、−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4aは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
R5は、水素であり、または
R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成し、
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
R7は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、
R9は、C3−C6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
Xは、OまたはNHであり;
R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R2aは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)、−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−(アルコキシアルキル)、−OR9または−OCH2−R9であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4aは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
R5は、水素であり、または
R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成し、
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
R7は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、
R9は、C3−C6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよい。
R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
本発明の第一の態様はまた、式(III):
の化合物を提供し、式中、
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2bは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)または−O(C1−C4ハロアルキル)であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4bはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
Xは、O、NH、またはN(CN)であり、
R1は、全て任意にハロ置換されてもよい、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2bは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)または−O(C1−C4ハロアルキル)であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4bはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
式(I)の化合物に関連して、上記したX、R1、R7、R20、R21、R22およびR23の実施形態は、式(III)の化合物にも同様に当てはまる。
R2bは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)または−O(C1−C4ハロアルキル)である。一実施形態では、R2bは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)または−O(C1−C3ハロアルキル)である。一実施形態では、R2bは、水素、C1−C3アルキル、−O(C1−C3アルキル)または−O(C1−C3ハロアルキル)である。一実施形態では、R2bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたは−OMeである。一実施形態では、R2bは水素または−OMeである。
R3は、水素またはメチルである。一実施形態では、R3は水素である。一実施形態では、R3はメチルである。
R4bはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである。一実施形態では、R4bは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4bは、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4bは、任意にハロ置換されてもよいイソプロピルである。一実施形態では、R4bは、イソプロピルである。
R2bは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)または−O(C1−C4ハロアルキル)である。一実施形態では、R2bは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)または−O(C1−C3ハロアルキル)である。一実施形態では、R2bは、水素、C1−C3アルキル、−O(C1−C3アルキル)または−O(C1−C3ハロアルキル)である。一実施形態では、R2bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたは−OMeである。一実施形態では、R2bは水素または−OMeである。
R3は、水素またはメチルである。一実施形態では、R3は水素である。一実施形態では、R3はメチルである。
R4bはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルである。一実施形態では、R4bは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4bは、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、R4bは、任意にハロ置換されてもよいイソプロピルである。一実施形態では、R4bは、イソプロピルである。
一実施形態では、本発明は、式(III)の化合物を提供し、
Xは、OまたはNHであり;
R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R2bは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)または−O(C1−C3ハロアルキル)であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4bはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり、
R7は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、
R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
Xは、OまたはNHであり;
R1は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および/またはC1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されてもよく、
R2bは、水素、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−O(C1−C3アルキル)または−O(C1−C3ハロアルキル)であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4bはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり、
R7は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、
R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
上記実施形態のいずれかの一態様では、R1は、1〜30個の水素以外の原子を含む。より典型的には、R1は、1〜25個の水素以外の原子を含む。より典型的には、R1は、1〜20個の水素以外の原子を含む。より典型的には、R1は、1〜16個の水素以外の原子を含む。
上記実施形態のいずれかの一態様では、A、B、R4およびR7は一緒に、11〜50個の水素以外の原子を含む。より典型的には、A、B、R4およびR7は一緒に、12〜45個の水素以外の原子を含む。より典型的には、A、B、R4およびR7は一緒に、13〜40個の水素以外の原子を含む。最も典型的には、A、B、R4およびR7は一緒に、14〜35個の水素以外の原子を含む。
上記実施形態のいずれかの一態様では、式(I)、(IA)、(II)または(III)の化合物は、250〜2,000Daの分子量を有する。典型的には、式(I)、(IA)、(II)または(III)の化合物は、300〜1,000Daの分子量を有する。典型的には、式(I)、(IA)、(II)または(III)の化合物は、310〜800Daの分子量を有する。より典型的には、式(I)、(IA)、(II)または(III)の化合物は、320〜650Daの分子量を有する。
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様のいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、それらの遊離塩基型および酸付加塩型の両方で用いることができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、限定されないが、ハロゲン化水素酸(例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸)または他の無機酸(例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸)などの無機酸;または有機カルボン酸(例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸)、有機スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸またはカンファースルホン酸)もしくはアミノ酸(例えば、オルニチン酸(ornithinic acid)、グルタミン酸またはアスパラギン酸)などの有機酸を含む、好適な酸との薬学的に許容可能な非毒性付加塩である。酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には、化合物は、塩型で使用される。第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の薬学的に許容可能な非毒性の対イオンであってもよい。好適な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して上述したプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
本発明の化合物はまた、その遊離酸型および塩型の両方で使用することができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸性官能基(カルボン酸基など)と好適なカチオンとの間で形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
好ましくは任意の塩は、薬学的に許容可能な非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として機能する潜在能力を有するために、または遊離酸もしくは塩基の同定、特性評価もしくは精製に有用であるために、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
本発明の化合物および/または塩は、無水であっても、または水和物(例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物)もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。このような他の溶媒和物は、限定されないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般有機溶媒で形成されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で化合物の特性を変えることができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および/または脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上述のようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも1つのキラル中心を含有し得る。従って、化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも2種の異性体型で存在し得る。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明においては、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、5重量%未満の、より典型的には2%重量未満の、最も典型的には0.5%重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、限定されないが、12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19Fおよび127Iを含む任意の安定同位体、ならび限定されないが、11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125Iおよび131Iを含む任意の放射性同位元素を含み得る。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であり得る。
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Aulton’s Pharmaceutics−The Design and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton and K.M.G.Taylor,Churchill Livingstone Elsevier,4th Ed.,2013に記載されている。
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられているものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として1種または複数のさらなる活性薬剤を含む。
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、キットオブパーツの一部として提供されてもよく、部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、1種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、1種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、薬学的に許容可能な賦形剤と、1種または複数のさらなる活性薬剤とを含む。
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、および/または疾患、障害もしくは状態の治療もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、1種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
本明細書で用いられる用語「治療」は、根治療法、および改善または緩和療法と同等の処置を意味する。この用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確証されていても、または確証されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、状態の安定化(即ち増悪しないこと)、状態/症状の進行/増悪の遅延または緩徐化、状態/症状の改善または緩和、および寛解(部分または全体に関わらず)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および/もしくは望まない症状発現が低減されること、ならびに/または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長されること、を意味する。疾患、障害または状態に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および疾患、障害または状態を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または状態の出現の回避と、疾患、障害または状態の開始の遅延の両方を包含する。比較臨床試験による測定で、統計学的に有意な(p≦0.05)発生回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または状態の予防と見なされ得る。予防を適用できる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる特定で、疾患、障害または状態のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または状態に適するもので、例えば炎症の場合のC反応性タンパク質(CRP)および単球走化性タンパク質1(MCP−1)などの炎症バイオマーカー;NAFLDおよびNASHの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびCペプチド;ならびにより一般的にはNLRP3阻害に応答性の疾患、障害または状態の場合のIL−1βおよびIL−18を挙げることができる。
本発明の第六の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、治療または予防は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、1種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
本発明の第七の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、1種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされるものである。
本発明の第八の態様は、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体における疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。変異は、例えば機能獲得型、または結果としてNLRP3活性を上昇させる他の変異であってもよい。典型的には、使用は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、1種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。使用にはまた、NLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるNLRP3の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってよい。
本発明の第九の態様は、NLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。変異は、例えば、機能獲得型、または結果としてNLRP3活性を上昇させる他の変異であってもよい。典型的には、治療または予防は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、1種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。治療または予防はまた、NLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるNLRP3の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってよい。
本発明の第十の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、NLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、1種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされるものである。
一般的実施形態において、疾患、障害または状態は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは状態であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、および/または病原体により誘発されても、もしくは病原体に関連してもよい。
疾患、障害および状態の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または状態が、2つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるI型糖尿病である。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、NLRP3阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「NLRP3阻害」は、NLRP3の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を意味し、例えば、活性NLRP3の阻害および/またはNLRP3の活性化の阻害が挙げられる。
多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じた炎症反応におけるNLRP3誘導IL−1およびIL−18の役割についてのエビデンスがある(Menu et al.,Clinical and Experimental Immunology,166:1−15,2011;Strowig et al.,Nature,481:278−286,2012)。
NLRP3の役割が示唆されている遺伝性疾患には、鎌状赤血球症(Vogel et al.,Blood,130(Suppl 1):2234,2017)、およびバロシン含有タンパク質疾患(Nalbandian et al.,Inflammation,40(1):21−41,2017)が挙げられる。
NLRP3は、家族性地中海熱(FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ(PAPA)、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、および尋常性ざ瘡を含む複数の自己炎症性疾患に関連づけられている(Cook et al.,Eur J Immunol,40:595−653,2010)。特にNLRP3変異は、CAPSとして知られる一連の希少な自己炎症性疾患に関与することが明らかになっている(Ozaki et al.,J Inflammation Research,8:15−27,2015;Schroder et al.,Cell,140:821−832,2010;and Menu et al.,Clinical and Experimental Immunology,166:1−15,2011)。CAPSは、回帰熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する3種の自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、および慢性乳児神経皮膚関節症候群(CINCA;新生児期発症多臓器系炎症性疾患、NOMIDとも呼ばれる)であり、全て、NLRP3遺伝子の機能獲得型変異に起因し、IL−1βの分泌増加に繋がることが示されている。
特に、多発性硬化症、1型糖尿病(T1D)、乾癬、関節リウマチ(RA)、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群(Masters,Clin Immunol,147(3):223−228,2013;Braddock et al.,Nat Rev Drug Disc,3:1−10,2004;Inoue et al.,Immunology,139:11−18,2013;Coll et al.,Nat Med,21(3):248−55,2015;Scott et al.,Clin Exp Rheumatol,34(1):88−93,2016;and Guo et al.,Clin Exp Immunol,194(2):231−243,2018)、ループス腎炎(Zhao et al.,Arthritis and Rheumatism,65(12):3176−3185,2013)を含む全身性エリテマトーデス(Lu et al.,J Immunol,198(3):1119−29,2017)、多発性硬化症(Xu et al.,J Cell Biochem,120(4):5160−5168,2019)および全身性硬化症(Artlett et al.,Arthritis Rheum,63(11):3563−74,2011)を含む多数の自己免疫疾患が、NLRP3に関連することが示されている。
NLRP3はまた、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(ステロイド耐性喘息および好酸球性喘息を含む)、石綿症および珪肺を含む多数の肺疾患にも関与することが示されている(De Nardo et al.,Am J Pathol,184:42−54,2014;Lv et al.,J Biol Chem,293(48):18454,2018;and Kim et al.,Am J Respir Crit Care Med,196(3):283−97,2017)。
NLRP3はまた、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害(Walsh et al.,Nature Reviews,15:84−97,2014、およびDempsey et al.,Brain Behav Immun,61:306−316,2017)、頭蓋内動脈瘤(Zhang et al.,J Stroke & Cerebrovascular Dis,24(5):972−979,2015)、脳内出血(ICH)(Ren et al.,Stroke,49(1):184−192,2018)、脳虚血再灌流傷害(Fauzia et al.,Front Pharmacol,9:1034,2018)、敗血症関連脳症(SAE)(Fu et al.,Inflammation,42(1):306−318,2019)、術後認知機能障害(POCD)(Fan et al.,Front Cell Neurosci,12:426,2018)、早期脳損傷(くも膜下出血SAH)(Luo et al.,Brain Res Bull,146:320−326,2019)、および外傷性脳傷害(Ismael et al.,J Neurotrauma,35(11):1294−1303,2018)を含む多数の中枢神経系の状態にも関与することが示唆されている。
NRLP3はまた、2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群(Wen et al.,Nature Immunology,13:352−357,2012;Duewell et al.,Nature,464:1357−1361,2010;Strowig et al.,Nature,481:278−286,2012)、および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(Mridha et al.,J Hepatol,66(5):1037−46,2017)を含む様々な代謝疾患に関与することが示されている。
IL−1βを介したNLRP3の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞(van Hout et al.,Eur Heart J,38(11):828−36,2017)、心臓血管疾患(Janoudi et al.,European Heart Journal,37(25):1959−1967,2016)、心肥大および線維症((Gan et al.,Biochim Biophys Acta,1864(1):1−10,2018)、心不全(Sano et al.,J Am Coll Cardiol,71(8):875−66,2018)、大動脈瘤および解離(Wu et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,37(4):694−706,2017)、代謝機能不全により誘発される心外傷(Pavillard et al.,Oncotarget,8(59):99740−99756,2017)、心房細動(Yao et al.,Circulation,138(20):2227−2242,2018)、高血圧(Gan et al.,Biochim Biophys Acta,1864(1):1−10,2018)、ならびに他の心血管イベント(Ridker et al.,N Engl J Med,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)において示唆されている。
NLRP3が関与することが示された他の疾患としては、下記が挙げられる:
・湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性(Doyle et al.,Nature Medicine,18:791−798,2012;and Tarallo et al.,Cell,149(4):847−59,2012)、糖尿病性網膜症(Loukovaara et al.Acta Ophthalmol.2017;95(8):803−808)、および視神経損傷(Puyang et al.Sci Rep.6:20998、2016 Feb 19)などの眼科疾患、
・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(Henao−Meija et al.,Nature,482:179−185,2012)、肝臓の虚血再灌流障害(Yu et al.,Transplantation,103(2):353−362,2019)、劇症肝炎(Pourcet et al.,Gastroenterology,154(5):1449−1464,e20,2018)、肝線維症(Zhang et al.,Parasit Vectors,12(1):29,2019)、肝不全(Wang et al.,Hepatol Res,48(3):E194−E202,2018)を含む肝臓疾患;
・腎石灰化症(Anders et al.,Kidney Int,93(3):656−669,2018)、慢性結晶腎症を含む腎線維症(Ludwig−Portugall et al.,Kidney Int,90(3):525−39,2016)、および腎性高血圧(Krishnan et al.,Br J Pharmacol,173(4):752−65,2016)を含む腎疾患、
・糖尿病性脳症(Zhai et al.,Molecules,23(3):522,2018)、糖尿病性網膜症(Zhang et al.,Cell Death Dis,8(7):e2941,2017)、および糖尿病性低アディポネクチン血症(Zhang et al.,Biochimica et Biophysica Acta(BBA)− Molecular Basis of Disease,1863(6):1556−1567,2017)を含む糖尿病関連状態、
・肺虚血再灌流障害(Xu et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,503(4):3031−3037,2018)、上皮間葉転換(EMT)(Li et al.,Experimental Cell Research,362(2):489−497,2018)、接触過敏症(水疱性類天疱瘡など(Fang et al.J Dermatol Sci,83(2):116−23,2016))、アトピー性皮膚炎(Niebuhr et al.Allergy,69(8):1058−67,2014)、化膿性汗腺炎(Alikhan et al.,J Am Acad Dermatol,60(4):539−61,2009)、尋常性ざ瘡(Qin et al.,J Invest Dermatol,134(2):381−88,2014)、およびサルコイドーシス(Jager et al.Am J Respir Crit Care Med、191:A5816、2015)を含む肺および皮膚における炎症反応(Primiano et al.J Immunol.197(6):2421−33、2016)、
・関節内の炎症反応(Braddock et al.,Nat.Rev.Drug Disc.,3:1−10,2004)および変形性関節症(Jin et al.,PNAS,108(36):14867−14872,2011)、
・筋萎縮性側索硬化症(Gugliandolo et al.,Inflammation,41(1):93−103,2018)、
・嚢胞性線維症(Iannitti et al.Nat.Commun,7:10791,2016)、
・脳卒中(Walsh et al.,Nature Reviews,15:84−97,2014)、
・慢性腎臓疾患(Granata et al.,PLoS One,10(3):e0122272,2015)、
・シェーグレン症候群(Vakrakou et al.,Journal of Autoimmunity,91:23−33,2018)、
・鎌状赤血球症(Vogel et al.,Blood,130(Suppl 1):2234,2017)、および
・潰瘍性大腸炎およびクローン病(Braddock et al.,Nat Rev Drug Disc,3:1−10,2004;Neudecker et al.,J Exp Med,214(6):1737−52,2017;Wu et al.,Mediators Inflamm,2018:3048532,2018;およびLazaridis et al.,Dig Dis Sci,62(9):2348−56,2017)、ならびに敗血症(腸上皮破壊)(Zhang et al.,Dig Dis Sci,63(1):81−91,2018)を含む大腸炎および炎症性腸疾患。
・湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性(Doyle et al.,Nature Medicine,18:791−798,2012;and Tarallo et al.,Cell,149(4):847−59,2012)、糖尿病性網膜症(Loukovaara et al.Acta Ophthalmol.2017;95(8):803−808)、および視神経損傷(Puyang et al.Sci Rep.6:20998、2016 Feb 19)などの眼科疾患、
・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(Henao−Meija et al.,Nature,482:179−185,2012)、肝臓の虚血再灌流障害(Yu et al.,Transplantation,103(2):353−362,2019)、劇症肝炎(Pourcet et al.,Gastroenterology,154(5):1449−1464,e20,2018)、肝線維症(Zhang et al.,Parasit Vectors,12(1):29,2019)、肝不全(Wang et al.,Hepatol Res,48(3):E194−E202,2018)を含む肝臓疾患;
・腎石灰化症(Anders et al.,Kidney Int,93(3):656−669,2018)、慢性結晶腎症を含む腎線維症(Ludwig−Portugall et al.,Kidney Int,90(3):525−39,2016)、および腎性高血圧(Krishnan et al.,Br J Pharmacol,173(4):752−65,2016)を含む腎疾患、
・糖尿病性脳症(Zhai et al.,Molecules,23(3):522,2018)、糖尿病性網膜症(Zhang et al.,Cell Death Dis,8(7):e2941,2017)、および糖尿病性低アディポネクチン血症(Zhang et al.,Biochimica et Biophysica Acta(BBA)− Molecular Basis of Disease,1863(6):1556−1567,2017)を含む糖尿病関連状態、
・肺虚血再灌流障害(Xu et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,503(4):3031−3037,2018)、上皮間葉転換(EMT)(Li et al.,Experimental Cell Research,362(2):489−497,2018)、接触過敏症(水疱性類天疱瘡など(Fang et al.J Dermatol Sci,83(2):116−23,2016))、アトピー性皮膚炎(Niebuhr et al.Allergy,69(8):1058−67,2014)、化膿性汗腺炎(Alikhan et al.,J Am Acad Dermatol,60(4):539−61,2009)、尋常性ざ瘡(Qin et al.,J Invest Dermatol,134(2):381−88,2014)、およびサルコイドーシス(Jager et al.Am J Respir Crit Care Med、191:A5816、2015)を含む肺および皮膚における炎症反応(Primiano et al.J Immunol.197(6):2421−33、2016)、
・関節内の炎症反応(Braddock et al.,Nat.Rev.Drug Disc.,3:1−10,2004)および変形性関節症(Jin et al.,PNAS,108(36):14867−14872,2011)、
・筋萎縮性側索硬化症(Gugliandolo et al.,Inflammation,41(1):93−103,2018)、
・嚢胞性線維症(Iannitti et al.Nat.Commun,7:10791,2016)、
・脳卒中(Walsh et al.,Nature Reviews,15:84−97,2014)、
・慢性腎臓疾患(Granata et al.,PLoS One,10(3):e0122272,2015)、
・シェーグレン症候群(Vakrakou et al.,Journal of Autoimmunity,91:23−33,2018)、
・鎌状赤血球症(Vogel et al.,Blood,130(Suppl 1):2234,2017)、および
・潰瘍性大腸炎およびクローン病(Braddock et al.,Nat Rev Drug Disc,3:1−10,2004;Neudecker et al.,J Exp Med,214(6):1737−52,2017;Wu et al.,Mediators Inflamm,2018:3048532,2018;およびLazaridis et al.,Dig Dis Sci,62(9):2348−56,2017)、ならびに敗血症(腸上皮破壊)(Zhang et al.,Dig Dis Sci,63(1):81−91,2018)を含む大腸炎および炎症性腸疾患。
NLRP3の遺伝子破壊は、HSD(高糖質食)、HFD(高脂肪食)およびHSFD誘導肥満症から保護することが示された(Pavillard et al.,Oncotarget,8(59):99740−99756,2017)。
NLRP3インフラマソームは、酸化ストレス、日焼け(Hasegawa et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,477(3):329−335,2016)、およびUVB照射(Schroder et al.,Science,327:296−300,2010)に応答して活性化されることも見出されている。
NLRP3はまた、炎症性痛覚過敏(Dolunay et al.,Inflammation,40:366−386,2017)、創傷治癒(Ito et al.,Exp Dermatol,27(1):80−86,2018)、多発性硬化症関連神経障害性疼痛を含む疼痛(Khan et al.,Inflammopharmacology,26(1):77−86,2018)、および羊水腔内炎症/早産に関連する感染症(Faro et al.,Biol Reprod,100(5):1290−1305,2019;およびGomez−Lopez et al.,Biol Reprod,100(5):1306−1318,2019)に関与することも示されている。
インフラマソームおよび特にNLRP3は、黄色ブドウ球菌(Cohen et al.,Cell Reports,22(9):2431−2441,2018)、セレウス菌(Mathur et al.,Nat Microbiol,4:362−374,2019)、ネズミチフス菌(Diamond et al.,Sci Rep,7(1):6861,2017)、およびグループA連鎖球菌(LaRock et al.,Science Immunology,1(2):eaah3539,2016)などの細菌性病原菌;DNAウィルス(Amsler et al.,Future Virol,8(4):357−370,2013)、インフルエンザAウィルス(Coates et al.,Front Immunol,8:782,2017)、チクングンヤ熱、ロスリバーウィルス、およびアルファウィルス(Chen et al.,Nat Microbiol,2(10):1435−1445,2017)などのウィルス;カンジダ・アルビカンス(Tucey et al.,mSphere,1(3),pii:e00074−16,2016)などの真菌病原体;およびトキソプラズマ原虫(Gov et al.,J Immunol,199(8):2855−2864,2017)、蠕虫(Alhallaf et al.,Cell Reports,23(4):1085−1098,2018)、リーシュマニア(Novais et al.,PLoS Pathogens,13(2):e1006196,2017)およびマラリア原虫(Strangward et al.,PNAS,115(28):7404−7409,2018)などのその他の病原体を含む種々の病原体による調節のための標的として提案されている。NLRP3はまた、ウィルス、細菌、真菌、および蠕虫病原体感染の効率的制御に必要であることが示されている(Strowig et al.,Nature,481:278−286,2012)。
NLRP3はまた、多くの癌の病因に関連づけられている(Menu et al.,Clinical and Experimental Immunology,166:1−15,2011;およびMasters,Clin Immunol,147(3):223−228,2013)。例えば、複数の以前の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるIL−1βの役割が示唆されており、カナキヌマブによるIL−1βの阻害が、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている(Ridker et al.Lancet,S0140−6736(17)32247−X,2017)。NLRP3インフラマソームまたはIL−1βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を抑制することが示されている(Wang et al.Oncol Rep,35(4):2053−64,2016)。NLRP3インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群(Basiorka et al.,Blood,128(25):2960−2975,2016)において、および神経膠腫(Li et al.,Am J Cancer Res,5(1):442−449,2015)、結腸癌(Allen et al.,J Exp Med,207(5):1045−56,2010)、黒色腫(Dunn et al.,Cancer Lett,314(1):24−33,2012)、乳癌(Guo et al.,Scientific Reports,6:36107,2016)炎症誘導性腫瘍(Allen et al.J Exp Med,207(5):1045−56,2010、およびHu et al.,PNAS,107(50):21635−40,2010)、多発性骨髄腫(Li et al.Hematology,21(3):144−51,2016)、および頭頸部の扁平上皮癌(Huang et al.,J Exp Clin Cancer Res,36(1):116,2017)などの様々な他の癌の発癌においても示唆されている。NLRP3インフラマソームの活性化はまた、5−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することが示されており(Feng et al.,J Exp Clin Cancer Res,36(1):81,2017)、末梢神経におけるNLRP3インフラマソームの活性化は、化学療法誘導神経因性疼痛の一因となる(Jia et al.,Mol Pain,13:1−11,2017)。
従って、NLRP3阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により治療または予防される可能性がある疾患、障害または状態の例としては、下記が挙げられる:
(i)炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば、自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫に続発した炎症を含む炎症、
(ii)急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)を含むエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症(PPMS)、続発性進行性多発性硬化症(SPMS)および一次性進行型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患、
(iii)肺癌、膵臓癌、胃癌(gastric cancer)、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む癌;
(iv)ウィルス感染(例えば、インフルエンザウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、アルファウィルス(チクングニアおよびロスリバーウィルスなど)、フラビウィルス(デングウィルスおよびジカウィルスなど)、ヘルペスウィルス(エプスタイン・バー・ウィルス、サイトメガロウィルス、膵島帯状疱疹ウィルス、およびKSHVなど)、ポックスウィルス(ワクシニアウィルス(改変ワクシニアウィルスアンカラ)およびミクソーマウィルスなど)、アデノウィルス(アデノウィルス5など)、またはパピローマウィルス由来)、細菌感染(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diptheriae)、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来)、真菌感染(例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来)、原生動物感染(例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来)、蠕虫感染(例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫)およびプリオン感染を含む感染;
(v)パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、脳内出血、敗血症関連脳症、術後認知機能障害、早期脳損傷、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患、
(vi)2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患、
(vii)高血圧、虚血、MI後虚血性再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血発作を含む発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全を含む心不全、心肥大および線維症、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、およびドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患、
(viii)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性、好酸球性喘息、およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺症、ナノ粒子誘導炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含む呼吸器疾患、
(ix)進行性線維症ステージF3およびF4を含む非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、肝臓の虚血再灌流障害、劇症肝炎、肝線維症、ならびに肝不全を含む肝臓疾患、
(x)慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性結晶腎症を含む腎線維症、および腎性高血圧を含む腎臓疾患、
(xi)目の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)(乾燥型および湿潤型)、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障を含む眼科疾患、
(xii)接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎(HS)、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患、
(xiii)リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病、
(xiv)うつ病および精神的ストレスなどの精神障害、
(xv)移植片対宿主病、
(xvi)機械的アロディニアを含むアロディニア、
(xvii)糖尿病性脳症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性低アディポネクチン血症、および
(xviii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると判断された任意の疾患。
(i)炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば、自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫に続発した炎症を含む炎症、
(ii)急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)を含むエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症(PPMS)、続発性進行性多発性硬化症(SPMS)および一次性進行型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患、
(iii)肺癌、膵臓癌、胃癌(gastric cancer)、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む癌;
(iv)ウィルス感染(例えば、インフルエンザウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、アルファウィルス(チクングニアおよびロスリバーウィルスなど)、フラビウィルス(デングウィルスおよびジカウィルスなど)、ヘルペスウィルス(エプスタイン・バー・ウィルス、サイトメガロウィルス、膵島帯状疱疹ウィルス、およびKSHVなど)、ポックスウィルス(ワクシニアウィルス(改変ワクシニアウィルスアンカラ)およびミクソーマウィルスなど)、アデノウィルス(アデノウィルス5など)、またはパピローマウィルス由来)、細菌感染(例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diptheriae)、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来)、真菌感染(例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来)、原生動物感染(例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来)、蠕虫感染(例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫)およびプリオン感染を含む感染;
(v)パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、脳内出血、敗血症関連脳症、術後認知機能障害、早期脳損傷、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患、
(vi)2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患、
(vii)高血圧、虚血、MI後虚血性再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血発作を含む発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全を含む心不全、心肥大および線維症、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、およびドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患、
(viii)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性、好酸球性喘息、およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺症、ナノ粒子誘導炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含む呼吸器疾患、
(ix)進行性線維症ステージF3およびF4を含む非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、肝臓の虚血再灌流障害、劇症肝炎、肝線維症、ならびに肝不全を含む肝臓疾患、
(x)慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性結晶腎症を含む腎線維症、および腎性高血圧を含む腎臓疾患、
(xi)目の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)(乾燥型および湿潤型)、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障を含む眼科疾患、
(xii)接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎(HS)、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患、
(xiii)リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病、
(xiv)うつ病および精神的ストレスなどの精神障害、
(xv)移植片対宿主病、
(xvi)機械的アロディニアを含むアロディニア、
(xvii)糖尿病性脳症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性低アディポネクチン血症、および
(xviii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると判断された任意の疾患。
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される:
(i)癌、
(ii)感染症、
(iii)中枢神経系疾患、
(iv)心血管疾患、
(v)肝臓疾患、
(vi)眼疾患、または
(vii)皮膚疾患。
(i)癌、
(ii)感染症、
(iii)中枢神経系疾患、
(iv)心血管疾患、
(v)肝臓疾患、
(vi)眼疾患、または
(vii)皮膚疾患。
より典型的には、疾患、障害または状態は、下記から選択される:
(i)癌、
(ii)感染症、
(iii)中枢神経系疾患、または
(iv)心血管疾患。
(i)癌、
(ii)感染症、
(iii)中枢神経系疾患、または
(iv)心血管疾患。
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される:
(i)集簇性ざ瘡
(ii)アトピー性皮膚炎、
(iii)アルツハイマー病、
(iv)筋萎縮性側索硬化症、
(v)加齢黄斑変性(AMD)、
(vi)組織非形成性甲状腺癌、
(vii)クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、
(viii)接触皮膚炎、
(ix)嚢胞性線維症、
(x)うっ血性心不全、
(xi)慢性腎臓疾患、
(xii)クローン病、
(xiii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、
(xiv)ハンチントン病、
(xv)心不全、
(xvi)駆出率が保持される心不全、
(xvii)虚血性再灌流傷害、
(xviii)若年性特発性関節炎、
(xix)心筋梗塞、
(xx)マクロファージ活性化症候群、
(xxi)骨髄異形成症候群、
(xxii)多発性骨髄腫、
(xxiii)運動ニューロン病、
(xxiv)多発性硬化症、
(xxv)マックル・ウェルズ症候群、
(xxvi)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、
(xxvii)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、
(xxviii)パーキンソン病、
(xxix)鎌状赤血球症、
(xxx)全身型若年性特発性関節炎、
(xxxi)全身性エリテマトーデス、
(xxxii)外傷性脳損傷、
(xxxiii)一過性虚血発作、
(xxxiv)潰瘍性大腸炎、または
(xxxv)バロシン含有タンパク質疾患。
(i)集簇性ざ瘡
(ii)アトピー性皮膚炎、
(iii)アルツハイマー病、
(iv)筋萎縮性側索硬化症、
(v)加齢黄斑変性(AMD)、
(vi)組織非形成性甲状腺癌、
(vii)クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、
(viii)接触皮膚炎、
(ix)嚢胞性線維症、
(x)うっ血性心不全、
(xi)慢性腎臓疾患、
(xii)クローン病、
(xiii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、
(xiv)ハンチントン病、
(xv)心不全、
(xvi)駆出率が保持される心不全、
(xvii)虚血性再灌流傷害、
(xviii)若年性特発性関節炎、
(xix)心筋梗塞、
(xx)マクロファージ活性化症候群、
(xxi)骨髄異形成症候群、
(xxii)多発性骨髄腫、
(xxiii)運動ニューロン病、
(xxiv)多発性硬化症、
(xxv)マックル・ウェルズ症候群、
(xxvi)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、
(xxvii)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、
(xxviii)パーキンソン病、
(xxix)鎌状赤血球症、
(xxx)全身型若年性特発性関節炎、
(xxxi)全身性エリテマトーデス、
(xxxii)外傷性脳損傷、
(xxxiii)一過性虚血発作、
(xxxiv)潰瘍性大腸炎、または
(xxxv)バロシン含有タンパク質疾患。
本発明のさらなる典型的実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って治療または予防され得る炎症の例としては、下記に関連して、またはその結果として発生する炎症反応が挙げられる:
(i)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病、
(ii)骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)などの関節病、
(iii)多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病、
(iv)炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)などの消化管病;
(v)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(好酸球性、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(rhinitis pumlenta)、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病、
(vi)アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管病、
(vii)全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病、
(viii)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼疾患、
(ix)多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病、
(x)後天性免疫不全症(AIDS)、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウィルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎(A、BもしくはC型、または他のウィルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎/精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタイン・バー・ウィルス感染症、ウィルス性脳炎/無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病、
(xi)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎臓病、
(xii)キャッスルマン病などのリンパ病、
(xiii)高IgE症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の状態または免疫系に関与する状態、
(xiv)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝臓病、
(xv)上記癌を含む癌、
(xvi)熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中、
(xvii)放射線曝露、
(xviii)肥満症、および/または
(xix)炎症性痛覚過敏などの疼痛。
(i)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病、
(ii)骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)などの関節病、
(iii)多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病、
(iv)炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)などの消化管病;
(v)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(好酸球性、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(rhinitis pumlenta)、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病、
(vi)アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管病、
(vii)全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病、
(viii)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼疾患、
(ix)多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病、
(x)後天性免疫不全症(AIDS)、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウィルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎(A、BもしくはC型、または他のウィルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎/精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタイン・バー・ウィルス感染症、ウィルス性脳炎/無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病、
(xi)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎臓病、
(xii)キャッスルマン病などのリンパ病、
(xiii)高IgE症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の状態または免疫系に関与する状態、
(xiv)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝臓病、
(xv)上記癌を含む癌、
(xvi)熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中、
(xvii)放射線曝露、
(xviii)肥満症、および/または
(xix)炎症性痛覚過敏などの疼痛。
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、マアジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、A20ハプロ不全症(HA20)、小児期肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連抗体欠損・免疫異常症(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症(APLAID)、またはB細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血(SIFD)などの自己炎症性疾患である。
NLRP3阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により治療または予防される可能性がある疾患、障害または状態の例を上記に列挙している。これらの疾患、障害または状態のいくつかは、NLRP3インフラマソーム活性、ならびにNLRP3誘導性IL−1βおよび/またはIL−18により実質的に、または完全に媒介される。その結果、このような疾患、障害または状態は、NLRP3阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様による治療または予防に特に適する可能性がある。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群(PAPA)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病(AOSD)、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、およびA20ハプロ不全症(HA20)が挙げられる。
さらに、上述された疾患、障害または状態のいくつかは、NLRP3の変異により生じ、特にNLRP3活性上昇をもたらす。その結果、このような疾患、障害または状態は、NLRP3阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様による治療または予防に特に適する可能性がある。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)が挙げられる。
本発明の第十一の態様は、NLRP3の阻害方法を提供し、方法は、NLRP3を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第十一の態様の一実施形態では、方法は、1種または複数のさらなる活性薬剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第十一の態様の一実施形態では、方法は、例えば、細胞に対するNLRP3阻害の効果を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
本発明の第十一の態様の別の実施形態では、方法は、インビボで実施される。例えば、方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりNLRP3を阻害するステップを含み得る。一実施形態では、方法は、1種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされるものである。
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてNLRP3を阻害する方法であり、方法は、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を非ヒト動物対象に投与するステップ、および任意に、その後に非ヒト動物対象を切断または屠殺するステップを含み得る。典型的にはこのような方法は、任意選択により切断または屠殺された非ヒト動物対象由来の1種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、1種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
本発明の十二の態様は、NLRP3の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、1種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
本発明の第十三の態様は、NLRP3の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には阻害は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、1種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
1種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの実施形態では、1種または複数のさらなる活性薬剤は、例えば1、2または3種の異なるさらなる活性薬剤を含んでもよい。
1種または複数のさらなる活性薬剤は、相互に対し、および/または本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物に対し、それらの前に、同時に、順次に、または続けて、使用または投与されてよい。1種または複数のさらなる活性薬剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、1種または複数のさらなる活性薬剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
1種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態では、1種または複数のさらなる活性薬剤は、下記から選択される:
(i)化学療法剤、
(ii)抗体、
(iii)アルキル化剤、
(iv)代謝拮抗薬、
(v)抗血管新生薬、
(vi)植物アルカロイドおよび/もしくはテルペノイド、
(vii)トポイソメラーゼ阻害剤、
(viii)mTOR阻害剤、
(ix)スチルベノイド、
(x)STINGアゴニスト、
(xi)癌ワクチン、
(xii)免疫調節剤、
(xiii)抗生物質、
(xiv)抗真菌剤、
(xv)抗寄生虫剤、および/または
(xvi)その他の活性薬剤。
(i)化学療法剤、
(ii)抗体、
(iii)アルキル化剤、
(iv)代謝拮抗薬、
(v)抗血管新生薬、
(vi)植物アルカロイドおよび/もしくはテルペノイド、
(vii)トポイソメラーゼ阻害剤、
(viii)mTOR阻害剤、
(ix)スチルベノイド、
(x)STINGアゴニスト、
(xi)癌ワクチン、
(xii)免疫調節剤、
(xiii)抗生物質、
(xiv)抗真菌剤、
(xv)抗寄生虫剤、および/または
(xvi)その他の活性薬剤。
活性薬剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な活性薬剤が、2つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の治療のための免疫調節剤である抗体のウレルマブである。
いくつかの実施形態では、1種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル(doxetaxel)、ドキソルビシン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド(MDV3100)、5−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン(hydroxyureataxanes)、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、ラロタキセル(RPR109881)、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル/ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および/またはビンフルニンから選択される。
代わりに、または追加として、1種または複数の化学療法剤は、CD59補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Gro−β(CXCL2)、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン(hCG)、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質(IP−10)、インターロイキン−12、クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP)、2−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子(PF4)、プロラクチン16kDフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−S、トリンボスポンジン−1(TSP−1)、トランスフォーミング成長因子−ベータ(TGF−β)、バスキュロスタチン、バソスタチン(カルレチキュリンフラグメント)、および/またはサイトカイン(インターロイキン−2(IL−2)またはIL−10などのインターロイキンを含む)から選択されてもよい。
いくつかの実施形態では、1種または複数の抗体は、1種または複数のモノクローナル抗体を含んでよい。いくつかの実施形態では、1種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数のアルキル化剤は、例えば、癌細胞を含む細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および/またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を障害することにより機能してもよい。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、細胞のDNAを修飾することにより機能してもよい。
いくつかの実施形態では、1種または複数の代謝抑制剤は、RNAまたはDNA合成に影響を及ぼす、またはそれを妨げることが可能な薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリンから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子(ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン)、血管新生抑制アンチトロンビンIII、および/または軟骨由来阻害剤(CDI)から選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、微小管機能を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数の植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび/またはタキサンから選択される。いくつかの実施形態では、1種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ(以前は、ニチニチカとして知られた)に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および/またはオルタタキセルから選択される。いくつかの実施形態では、1種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび/またはテニポシドから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、I型トポイソメラーゼ阻害剤および/またはII型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、DNAスーパーコイリングを妨害することによりDNAの転写および/または複製を妨害してもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数のI型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、BNP1350、CKD602、DB67(AR67)および/またはST1481から選択され得るカンプトテシンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数のII型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび/またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、1種または複数のmTOR(ラパマイシンの哺乳動物ターゲット;ラパマイシン機構的標的としても知られる)阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび/またはデフォロリムスから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンA、アムペロプシンE、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンF、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールA、グネチンH、ヘムスレイアノールD、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンB、アストリンギン、ピセイドおよび/またはジプトインドネシンAから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数のSTING(インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質(TMEM)173としても知られる)アゴニストは、以下の修飾機能の1つまたは複数を含み得るcAMP、cGMP、およびcGAMPなどの環式ジヌクレオチド、ならびに/または修飾環式ジヌクレオチドを含んでもよい:2’−O/3’−O結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび/またはグアニン類似体、および/または2’−OH修飾(例えば、メチル基での2’−OH保護、または−Fもしくは−N3による2’−OHの置換)。
いくつかの実施形態では、1種または複数の癌ワクチンは、HPVワクチン、B型肝炎ワクチン、オンコファージおよび/またはプロベンジから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスI、MHCクラスII、4−1BB、4−1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7−H3、B7−H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、ブチロフィリン(BTNL2を含む)、シグレックファミリーメンバー、TIGIT、PVR、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ILT、白血球免疫グロブリン様受容体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、ニューロピリン、CD30、CD39、CD73、CXCR4、および/またはCXCL12を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、PF−05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP−870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(以前は、MPDL3280A)(PD−L1)、MEDI4736(PD−L1)、アベルマブ(PD−L1)、PDR001(PD1)、BMS−986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC−90002、ベバシズマブ、および/またはMNRP1685Aから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン(cefalotin)、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム(subbactam)、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB,シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン(oytetracycline)、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン(dapreomycin)、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン(dalopristin)、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および/またはテイキソバクチンから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の抗生物質は、1種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでもよい。いくつかの実施形態では、1種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、2−デオキシグルコース、および/またはクロファジミンから選択される。いくつかの実施形態では、1種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンD、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンE)および/またはポリミキシンBから選択される。いくつかの実施形態では、1種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび/またはピクサントロンから選択される。いくつかの実施形態では、1種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび/またはバルルビシンから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール(epoziconazole)、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール(ravusconazole)、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、5−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート(tolnaflate)、ウンデシレン酸、および/またはペルーバルサムから選択される。
いくつかの実施形態では、1種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール(アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む)、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド(ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む)、および/またはニタゾキサニドから選択される。
いくつかの実施形態では、他の活性薬剤は、成長阻害剤、抗炎症剤(非ステロイド系抗炎症剤を含む)、抗乾癬剤(アントラリンおよびその誘導体を含む)、ビタミンおよびビタミン誘導体(レチノイドおよびVDR受容体リガンドを含む)、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー(カリウムチャネルブロッカーを含む)、免疫系調節剤(シクロスポリン、FK506、およびグルココルチコイドを含む)、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト(ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミドなど)、および/またはホルモン(エストロゲンを含む)から選択される。
特に断りのない限り、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、対象は、任意のヒトまたは他の動物であってよい。典型的には、対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、対象は、ヒトである。
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む)、気道(エアロゾル)、直腸、膣、眼または局所投与(経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む)により投与され得る。
典型的には、選択された投与方法は、治療または予防される障害、疾患または状態に最も適するものである。1種または複数のさらなる活性薬剤が投与される場合、投与方法は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与方法と同一であっても、または異なっていてもよい。
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されることになる。
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含んでもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。存在する場合、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。必要に応じ、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆され得る。錠剤はまた、発泡性であっても、および/または溶解錠であってもよい。
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブに入れて提供されてもよい。水溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および/または防腐剤を任意に含んでもよい。
直腸内投与の配合剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なpHおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビークルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、p−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として供与されてもよい。
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物(灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など)として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤(湿布)、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
適切な懸濁液および溶液は、気道(エアロゾル)投与のための吸入器で用いることができる。
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、治療または予防される疾患、障害または状態に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、0.01〜500mg/(レシピエント体重kg・日)の範囲内であろう。所望の用量は、1日おきに1回、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回など、適切な間隔をあけて投与されてよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり1mg〜50gの有効成分を含有する、単位剤形で投与されてもよい。
誤解を避けるために記すと、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様のいずれか他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
実施例−化合物の合成
実施例−化合物の合成
特に断りのない限り、全ての溶媒、試薬および化合物は購入したものであり、さらに精製せずに使用した。
略語
2−MeTHF:2−メチルテトラヒドロフラン
Ac2O:無水酢酸
AcOH:酢酸
aq:水性
B2Pin2:ビス(ピナコラト)ジボロン(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)とも呼ばれる)
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
br:幅広線
Cbz:カルボキシベンジル
CDI:1,1−カルボニルジイミダゾール
conc:濃縮された
d:二重線
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE:1,2−ジクロロエタン(二塩化エチレンとも呼ばれる)
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる)
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン(N,N−ジメチルピリジン−4−アミンとも呼ばれる)
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eqまたはequiv:当量
(ES+):エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
m:多重線
m−CPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸
Me:メチル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
(M+H)+:プロトン化分子イオン
MHz:メガヘルツ
min:分
MS:質量分析
Ms:メシル(メタンスルホニルとも呼ばれる)
MsCl:メシルクロリド(メタン塩化スルホニルとも呼ばれる)
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル(tert−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる)
m/z:質量電荷比
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド
NBS:1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(N−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる)
NCS:1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(N−クロロスクシンイミドとも呼ばれる)
NMP:N−メチルピロリジン
NMR:核磁気共鳴(分光法)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2とも呼ばれる)
PE:石油エーテル
Ph:フェニル
PMB:p−メトキシベンジル(4−メトキシベンジルとも呼ばれる)
prep−HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
prep−TLC:分取薄層クロマトグラフィー
PTSA:p−トルエンスルホン酸
q:四重線
RP:逆相
RT:室温
s:一重線
sat:飽和
SCX:固体支持型陽イオン交換(樹脂)
Sept:七重線
t:三重線
T3P:プロピルホスホン酸無水物
TBME:tert−ブチルメチルエーテル(メチルtert−ブチルエーテルとも呼ばれる)
TEA:トリエチルアミン
TFA:2,2,2−トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
wt%:重量パーセントまたは重量%
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
略語
2−MeTHF:2−メチルテトラヒドロフラン
Ac2O:無水酢酸
AcOH:酢酸
aq:水性
B2Pin2:ビス(ピナコラト)ジボロン(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)とも呼ばれる)
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
br:幅広線
Cbz:カルボキシベンジル
CDI:1,1−カルボニルジイミダゾール
conc:濃縮された
d:二重線
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE:1,2−ジクロロエタン(二塩化エチレンとも呼ばれる)
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる)
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン(N,N−ジメチルピリジン−4−アミンとも呼ばれる)
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eqまたはequiv:当量
(ES+):エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
m:多重線
m−CPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸
Me:メチル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
(M+H)+:プロトン化分子イオン
MHz:メガヘルツ
min:分
MS:質量分析
Ms:メシル(メタンスルホニルとも呼ばれる)
MsCl:メシルクロリド(メタン塩化スルホニルとも呼ばれる)
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル(tert−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる)
m/z:質量電荷比
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド
NBS:1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(N−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる)
NCS:1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(N−クロロスクシンイミドとも呼ばれる)
NMP:N−メチルピロリジン
NMR:核磁気共鳴(分光法)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2とも呼ばれる)
PE:石油エーテル
Ph:フェニル
PMB:p−メトキシベンジル(4−メトキシベンジルとも呼ばれる)
prep−HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
prep−TLC:分取薄層クロマトグラフィー
PTSA:p−トルエンスルホン酸
q:四重線
RP:逆相
RT:室温
s:一重線
sat:飽和
SCX:固体支持型陽イオン交換(樹脂)
Sept:七重線
t:三重線
T3P:プロピルホスホン酸無水物
TBME:tert−ブチルメチルエーテル(メチルtert−ブチルエーテルとも呼ばれる)
TEA:トリエチルアミン
TFA:2,2,2−トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
wt%:重量パーセントまたは重量%
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
実験方法
核磁気共鳴
NMRスペクトルは、300、400または500MHzで記録した。スペクトルは、特に断りのない限り、298Kで測定し、溶媒共鳴に対して比較した。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告される。スペクトルは、以下の装置の内の1種を用いて記録した:
・5mmBBO液体プローブを備えた400MHzのBruker Avance III分光計、
・TopSpinプログラム制御下でICON−NMRを使ったBruker 400MHz分光計、
・Bruker 5mm SmartProbe(商標)を備えた500MHzのBruker Avance III HD分光計、
・Oxford instrumentsの7.05テスラ磁石、間接検出プローブおよびPFGモジュールを含む直結駆動コンソールを備えたAgilent VNMRS 300測定器、または
・Oxford instrumentsの7.05テスラ磁石、4核種自動切り替え可能プローブおよびMercury plusコンソールを備えたAgilent MercuryPlus 300測定器。
核磁気共鳴
NMRスペクトルは、300、400または500MHzで記録した。スペクトルは、特に断りのない限り、298Kで測定し、溶媒共鳴に対して比較した。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告される。スペクトルは、以下の装置の内の1種を用いて記録した:
・5mmBBO液体プローブを備えた400MHzのBruker Avance III分光計、
・TopSpinプログラム制御下でICON−NMRを使ったBruker 400MHz分光計、
・Bruker 5mm SmartProbe(商標)を備えた500MHzのBruker Avance III HD分光計、
・Oxford instrumentsの7.05テスラ磁石、間接検出プローブおよびPFGモジュールを含む直結駆動コンソールを備えたAgilent VNMRS 300測定器、または
・Oxford instrumentsの7.05テスラ磁石、4核種自動切り替え可能プローブおよびMercury plusコンソールを備えたAgilent MercuryPlus 300測定器。
LC−MS
LC−MS法:SHIMADZU LCMS−2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSDおよびAgilent 1200 G6110A、Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDを使用。移動相:A:水中の0.025%NH3.H2O(v/v);B:アセトニトリル。カラム:Kinetex EVO C18 2.1x30mm、5μm。
LC−MS法:SHIMADZU LCMS−2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSDおよびAgilent 1200 G6110A、Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSDを使用。移動相:A:水中の0.025%NH3.H2O(v/v);B:アセトニトリル。カラム:Kinetex EVO C18 2.1x30mm、5μm。
分取逆相HPLCの一般的方法
酸性分取HPLC(水中のx−y%MeCN):Waters X−Select CSHカラムC18、5μm(19x50mm)、流速28mL/分、254nmのUV検出を用いて、0.1%v/vギ酸含有H2O−MeCN勾配で6.5分間にわたり溶出する。勾配の情報:0.0〜0.2分でx%MeCN;0.2−5.5分、x%MeCNからy%MeCNまでの勾配形成;5.5−5.6分、y%MeCNから95%MeCNまでの勾配を形成;5.6−6.5分、95%MeCNで保持。
酸性分取HPLC(水中のx−y%MeOH):Waters X−Select CSHカラムC18、5μm(19x50mm)、流速28mL/分、254nmのUV検出を用いて、10mMのギ酸水溶液−MeOH勾配で7.5分間にわたり溶出する。勾配の情報:0.0−1.5分、x%MeOH;1.5−6.8分、x%MeOHからy%MeOHまでの勾配形成;6.8−6.9分、y%MeOHから95%MeOHまでの勾配を形成;6.9−7.5分、95%MeOHで保持。
塩基性分取HPLC(水中のx−y%MeCN):Waters X−Bridge PrepカラムC18、5μm(19x50mm)、流速28mL/分、254nmのUV検出を用いて、10mMのNH4HCO3−MeCN勾配で6.5分間にわたり溶出する。勾配の情報:0.0〜0.2分でx%MeCN;0.2−5.5分、x%MeCNからy%MeCNまでの勾配形成;5.5−5.6分、y%MeCNから95%MeCNまでの勾配を形成;5.6−6.5分、95%MeCNで保持。
酸性分取HPLC(水中のx−y%MeCN):Waters X−Select CSHカラムC18、5μm(19x50mm)、流速28mL/分、254nmのUV検出を用いて、0.1%v/vギ酸含有H2O−MeCN勾配で6.5分間にわたり溶出する。勾配の情報:0.0〜0.2分でx%MeCN;0.2−5.5分、x%MeCNからy%MeCNまでの勾配形成;5.5−5.6分、y%MeCNから95%MeCNまでの勾配を形成;5.6−6.5分、95%MeCNで保持。
酸性分取HPLC(水中のx−y%MeOH):Waters X−Select CSHカラムC18、5μm(19x50mm)、流速28mL/分、254nmのUV検出を用いて、10mMのギ酸水溶液−MeOH勾配で7.5分間にわたり溶出する。勾配の情報:0.0−1.5分、x%MeOH;1.5−6.8分、x%MeOHからy%MeOHまでの勾配形成;6.8−6.9分、y%MeOHから95%MeOHまでの勾配を形成;6.9−7.5分、95%MeOHで保持。
塩基性分取HPLC(水中のx−y%MeCN):Waters X−Bridge PrepカラムC18、5μm(19x50mm)、流速28mL/分、254nmのUV検出を用いて、10mMのNH4HCO3−MeCN勾配で6.5分間にわたり溶出する。勾配の情報:0.0〜0.2分でx%MeCN;0.2−5.5分、x%MeCNからy%MeCNまでの勾配形成;5.5−5.6分、y%MeCNから95%MeCNまでの勾配を形成;5.6−6.5分、95%MeCNで保持。
中間体の合成
中間体L1:(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(メチルスルホニル)アミド
ジメチルアミノスルホンアミド(1.7g、17.87mmol)およびDMAP(4.37g、35.7mmol)のMeCN(25mL)中溶液を室温で10分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル(4.21g、19.66mmol)を加え、反応物を室温で5日間攪拌した。沈殿物を濾別し、MTBEで洗浄および減圧下で乾燥して標記化合物(1.67g、38%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(d,J=7.4Hz,2H),6.74(d,J=7.5Hz,2H),3.35(s,6H),3.20(s,3H).
下記の中間体を、中間体L1の基本手順に従って調製した。
中間体L1:(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(メチルスルホニル)アミド
1H NMR(CDCl3)δ9.07(d,J=7.4Hz,2H),6.74(d,J=7.5Hz,2H),3.35(s,6H),3.20(s,3H).
下記の中間体を、中間体L1の基本手順に従って調製した。
中間体L7:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−スルホンアミド
ステップA:エチル フラン−3−カルボキシレート
EtOH(500mL)中のフラン−3−カルボン酸(50g、446.10mmol、1当量)の混合物に、H2SO4(89.29g、892.20mmol、溶液で98%純度、2当量)を25℃で滴加した。次に、反応混合物を75℃に加熱し、2.5時間撹拌した。混合物を氷水(200mL)に注ぎ込み、EtOAc(3x200mL)で抽出した。有機相を20%NaHCO3水溶液(2x200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮して標記化合物(50g、80%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H),7.43(t,1H),6.75(t,1H),4.31(q,2H)および1.35(s,3H).
ステップA:エチル フラン−3−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H),7.43(t,1H),6.75(t,1H),4.31(q,2H)および1.35(s,3H).
ステップB:4−(エトキシカルボニル)フラン−2−スルホン酸
DCM(500mL)中のエチル フラン−3−カルボキシレート(45g、321.12mmol、1当量)の混合物に、−10℃でクロロスルホン酸(46.77g、401.39mmol、1.25当量)をN2下にて滴加した。15分後、反応混合物を20℃で24時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して、標記化合物(55g、78%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.19(s,1H),7.10(s,1H),4.27(q,2H)および1.27(t,3H).
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.19(s,1H),7.10(s,1H),4.27(q,2H)および1.27(t,3H).
ステップC:エチル 5−(クロロスルホニル)フラン−3−カルボキシレート
DCM(350mL)中の4−(エトキシカルボニル)フラン−2−スルホン酸(55g、249.77mmol、1当量)の混合物に、−10℃でピリジン(20.74g、262.26mmol、1.05当量)をN2下にて滴加した。15分後、PCl5(54.61g、262.26mmol、1.05当量)を加え、得られた混合物をさらに15分間撹拌した。その後、反応混合物を20℃に温め、12時間攪拌した。混合物を水(200mL)でクエンチし、DCM(2x200mL)で抽出した。次に、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮して標記化合物(35g、59%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接に次のステップで使用した。
ステップD:エチル 5−スルファモイルフラン−3−カルボキシレート
NH3(15psi)を、DCM(300mL)中のエチル 5−(クロロスルホニル)フラン−3−カルボキシレート(35g、146.66mmol、1当量)の溶液に0℃で15分間バブリングした。次に、反応混合物を20℃で45分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で乾燥し、DCM(200mL)でトリチュレートした。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して、標記化合物(24g、75%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.63(s,1H),7.93(s,2H),7.12(s,1H),4.27(q,2H)および1.28(t,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.63(s,1H),7.93(s,2H),7.12(s,1H),4.27(q,2H)および1.28(t,3H).
ステップE:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−スルホンアミド
THF(500mL)中のエチル 5−スルファモイルフラン−3−カルボキシレート(24g、109.48mmol、1当量)の混合物に、−10℃でMeMgBr(3M、164.22mL、4.5当量)をN2下で30分かけて滴加した。混合液を0℃で30分間撹拌した後、20℃に温め、12時間攪拌した。混合物を氷水(300mL)にゆっくり注ぎ込み、EtOAc(2x300mL)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン:EtOAc(v:v 20:1、300mL)の混合物でトリチュレートすることにより精製した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して標記化合物(22g、97%収率、LCMSによる99.3%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.68(s,1H),7.65(br s,2H),6.94(s,1H),および1.38(s,6H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.68(s,1H),7.65(br s,2H),6.94(s,1H),および1.38(s,6H).
中間体L8:1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド
ステップA:1−シクロプロピル−3−ニトロ−1H−ピラゾール
DCE(500mL)中のシクロプロピルボロン酸(36.77g、428.04mmol、1.1当量)の溶液に、3−ニトロ−1H−ピラゾール(44g、389.12mmol、1当量)、2,2−ビピリジン(60.77g、389.12mmol、1当量)およびNa2CO3(64.59g、609.44mmol、1.57当量)を25℃で加えた。混合物を25℃で30分間攪拌した。その後、Cu(OAc)2(70.68g、389.12mmol、1当量)を加え、反応混合物を70℃に加熱し、15.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1〜3:1)で精製して、不純物を含む生成物(26.7g)を得た。不純物を含む生成物をピロリジン(10mL)に溶解し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ピロリジンを除去した。残留物をH2O(33mL)で希釈し、1MのHCl水溶液を用いて、pHを5〜6に調節した。混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x33mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(17.7g、30%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,1H),6.84(d,1H),3.73−3.67(m,1H),1.24−1.22(m,2H)および1.13−1.07(m,2H).
ステップA:1−シクロプロピル−3−ニトロ−1H−ピラゾール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,1H),6.84(d,1H),3.73−3.67(m,1H),1.24−1.22(m,2H)および1.13−1.07(m,2H).
ステップB:1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン
EtOH(400mL)中の1−シクロプロピル−3−ニトロ−1H−ピラゾール(36g、235.08mmol、1当量)の溶液に、H2O(150mL)中のNH4Cl(62.87g、1.18mmol、5当量)の溶液を加えた。その後、反応混合物を60℃に加熱し、鉄粉末(39.38g、705.24mmol、3当量)を少しずつ分けて加えた。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(500mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3x500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、30:1〜1:1)で精製して、標記化合物(20g、69%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,1H),5.11(d,1H),3.57(br s,2H),3.38−3.32(m,1H),0.99−0.95(m,2H)および0.90−0.87(m,2H).
LCMS:m/z 124.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,1H),5.11(d,1H),3.57(br s,2H),3.38−3.32(m,1H),0.99−0.95(m,2H)および0.90−0.87(m,2H).
LCMS:m/z 124.2(M+H)+(ES+).
ステップC:1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリド
MeCN(500mL)およびH2O(50mL)中の1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(19g、154.28mmol、1当量)の溶液に、濃塩酸(50mL、36重量%水溶液)を0℃で加えた。H2O(50mL)中のNaNO2(12.77g、185.13mmol、1.2当量)の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を0℃で40分間攪拌した。AcOH(50mL)、CuCl2(10.37g、77.14mmol、0.5当量)およびCuCl(763mg、7.71mmol、0.05当量)を加えた。SO2ガス(15psi)を得られた混合物中に0℃で20分間バブリングした。得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(250mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3x250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、1:0〜1:1)で精製して、標記化合物(14g、44%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H),6.83(d,1H),3.78−3.72(m,1H),1.28−1.24(m,2H)および1.16−1.12(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H),6.83(d,1H),3.78−3.72(m,1H),1.28−1.24(m,2H)および1.16−1.12(m,2H).
ステップD:1−シクロプロピル−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド
THF(300mL)中の1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリド(28g、135.49mmol、1当量)の溶液に、TEA(27.42g、270.99mmol、2当量)およびビス(4−メトキシベンジル)アミン(34.87g、135.49mmol、1当量)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、H2O(500mL)で希釈し、EtOAc(3x500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.5%NH3.H2O−MeCN)により精製し、集めた溶出溶液を減圧下で濃縮して、MeCNのほとんどを除去した。その後、混合物をEtOAc(3x1L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(30g、52%収率、HPLCで99.8%純度)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,1H),7.08−7.06(m,4H),6.79−6.77(m,4H),6.62(d,1H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),3.68−3.64(m,1H),1.15−1.13(m,2H)および1.09−1.06(m,2H).
LCMS:m/z 428.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,1H),7.08−7.06(m,4H),6.79−6.77(m,4H),6.62(d,1H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),3.68−3.64(m,1H),1.15−1.13(m,2H)および1.09−1.06(m,2H).
LCMS:m/z 428.2(M+H)+(ES+).
ステップE:1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド
DCM(10mL)中の1−シクロプロピル−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド(1g、2.34mmol、1当量)の溶液に、TFA(15.40g、135.06mol、57.74当量)を加えた。混合物を25℃で12時間攪拌した。ほとんどの溶媒を除去し、残留物をメタノール(30mL)に再溶解した。固形物が形成され、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルおよびEtOAc(30mL,20:1)の混合物でトリチュレートして、標記化合物(430mg、88%収率、LCMSで90%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.92(s,1H),7.38(br s,2H),6.55(s,1H),3.84−3.78(m,1H)および1.10−0.98(m,4H).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.92(s,1H),7.38(br s,2H),6.55(s,1H),3.84−3.78(m,1H)および1.10−0.98(m,4H).
中間体L9:1−メチル−3−[メチル(スルファモイル)アミノ]ピロリジン
1,2−ジメトキシエタン(80mL)中のN,1−ジメチルピロリジン−3−アミン(4g、35.03mmol、1当量)の溶液に、硫酸ジアミド(4.04g、42.04mmol、1.2当量)を一度に加えた。反応混合物を90℃に加熱しN2下で12時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:EtOH、20:1〜5:1)で精製して、標記化合物(3.5g、43%収率、LCMSで83%純度)を褐色油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.65(s,2H),4.31−4.23(m,1H),2.62(s,3H),2.61−2.56(m,2H),2.41−2.36(m,1H),2.20(s,3H),2.18−2.12(m,1H),2.05−1.98(m,1H)および1.78−1.71(m,1H).
LCMS:m/z 194.0(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.65(s,2H),4.31−4.23(m,1H),2.62(s,3H),2.61−2.56(m,2H),2.41−2.36(m,1H),2.20(s,3H),2.18−2.12(m,1H),2.05−1.98(m,1H)および1.78−1.71(m,1H).
LCMS:m/z 194.0(M+H)+(ES+).
中間体L10:ベンゼンスルフィンアミド
THF(10mL)中のメチルベンゼンスルフィネート(500mg、3.20mmol、1当量)の溶液に、−78℃でLiHMDS(1M、4.80mL,1.5当量)を加えた。反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。次に、H2O(5mL)中のNH4Cl(342mg、6.40mmol、2当量)の溶液を加え、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標記化合物(400mg、89%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.74(m,2H),7.54−7.51(m,3H)および4.36(br s,2H).
LCMS:m/z 141.9(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.74(m,2H),7.54−7.51(m,3H)および4.36(br s,2H).
LCMS:m/z 141.9(M+H)+(ES+).
中間体L11:メタンスルフィンアミド
アンモニアガス(15psi)を−78℃でTHF(10mL)中に10分間バブリングした。塩化オキサリル(39.18mmol、3.4mL、2当量)をTHF(20mL)中のナトリウムメタンスルフィネート(2g、19.59mmol、1当量)の溶液に、窒素下にて0℃で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、混合物を上記NH3/THF溶液中に0℃で滴加した。得られた混合物を20℃で12時間攪拌した。固形物が形成された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(0.9g粗生成物)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(br s,2H)及び 2.66(s,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(br s,2H)及び 2.66(s,3H).
中間体R1:5−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ステップA:N−(6−ブロモ−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド
硝酸(150mL、2350mmol)を、0℃に冷却した硫酸(150mL)加え、その間、温度を20℃未満に保持した。混合物を10分間撹拌し、AcOH(300mL)中のN−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド(58g、228mmol)および硫酸(150mL)の攪拌混合物に滴加し、同時に、温度を30℃未満に保持した。混合物を室温で4時間攪拌した後、氷/水(4.5L合計体積、2.5kgの氷)上に注ぎ込み、室温で18時間静置した。固体を濾過し、水(2.5L)で洗浄し、乾燥して標記化合物(55g、80%)を黄土色の粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ9.99(s,1H),7.85(s,1H),3.01−2.88(m,4H),2.07(p,J=7.5Hz,2H),2.00(s,3H).
LCMS m/z 299.0/301.0(M+H)+(ES+).
ステップA:N−(6−ブロモ−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド
1H NMR(DMSO−d6)δ9.99(s,1H),7.85(s,1H),3.01−2.88(m,4H),2.07(p,J=7.5Hz,2H),2.00(s,3H).
LCMS m/z 299.0/301.0(M+H)+(ES+).
ステップB:N−(6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド
N−(6−ブロモ−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド(30g、100mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(14.02mL、100mmol)およびK2CO3(34.7g、251mmol)のジオキサン(500mL)およびH2O(140mL)中混合物をN2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.10g、5.01mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱し、ブライン(300mL)で希釈し、EtOAc(2x800mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、留去した。残留物をEtOAc/イソヘキサン(1:1混合物、400mL)でトリチュレートし、得られた固形物を濾過し、ヘキサンで濯いで、減圧下で乾燥して、標記化合物(15.33g、56%)を褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H),7.41(s,1H),2.98−2.87(m,4H),2.20(s,3H),2.07−2.03(m,2H),1.99(s,3H).
LCMS m/z 235.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H),7.41(s,1H),2.98−2.87(m,4H),2.20(s,3H),2.07−2.03(m,2H),1.99(s,3H).
LCMS m/z 235.2(M+H)+(ES+).
ステップC:6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン
N−(6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド(15.33g、65.4mmol)をEtOH(126mL)および濃HCl水溶液(126mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を一晩加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物を2MのNaOH水溶液(500mL)を何度かに分けて添加することにより、塩基化した。水層をDCM(5x200mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)後減圧下で濃縮して標記化合物(15.18g、84%)を褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.21(s,1H),6.61(s,2H),3.16(t,J=7.5Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),2.16(s,3H),2.00−1.94(m,2H).
LCMS m/z 193.4(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.21(s,1H),6.61(s,2H),3.16(t,J=7.5Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),2.16(s,3H),2.00−1.94(m,2H).
LCMS m/z 193.4(M+H)+(ES+).
ステップD:5−ブロモ−6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
MeCN(400mL)中の6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン(4.9g、20.39mmol)および亜硝酸イソペンチル(3mL、22.33mmol)の溶液を、55℃に加熱し、そこに、CuBr2(4.56g、20.39mmol)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1MのHCl(200mL)を加えた。反応混合物をDCM(3x200mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(3.2g、60%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.50(s,1H),2.94−2.86(m,4H),2.41(s,3H),2.09(p,J=7.6Hz,2H).
LCMS m/z 279.2(M+Na)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.50(s,1H),2.94−2.86(m,4H),2.41(s,3H),2.09(p,J=7.6Hz,2H).
LCMS m/z 279.2(M+Na)+(ES+).
ステップE:5−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
EtOH/水(3:2、80mL)中の5−ブロモ−6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(8.42g、32.9mmol)、飽和NH4Cl水溶液(50mL)および鉄粉末(7.34g、132mmol)の撹拌混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトパッド(登録商標)を通して濾過した。濾液を水(10mL)で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(6.52g、75%)をピンク色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ6.48(s,1H),4.94(br s,2H),2.73(t,J=7.5Hz,2H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.02−1.95(m,2H).
LCMS m/z 226/228(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ6.48(s,1H),4.94(br s,2H),2.73(t,J=7.5Hz,2H),2.68(t,J=7.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.02−1.95(m,2H).
LCMS m/z 226/228(M+H)+(ES+).
中間体R2:2−ブロモ−5−シクロプロピル−4−フルオロアニリン
ステップA:3−シクロプロピル−4−フルオロアニリン
ジオキサン(100mL)および水(20mL)中の3−ブロモ−4−フルオロアニリン(5g、26.3mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.7g、31.4mmol)およびK2CO3(11g、80mmol)の混合物をN2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.96g、1.312mmol)を加え、反応混合物を80℃に16時間加熱した。追加のシクロプロピルボロン酸(2.7g、26.3mmol)および追加のPdCl2(dppf)(0.96g、26.3mmol)を加え、反応混合物を80℃で48時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機相を飽和ブライン(2x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(1.87g、42%)を褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ6.79−6.71(m,1H),6.35−6.28(m,1H),6.12(dd,J=7.0,2.7Hz,1H),4.78(s,2H),1.96−1.88(m,1H),0.94−0.86(m,2H),0.61−0.55(m,2H).
LCMS m/z 152.1(M+H)+(ES+).
ステップA:3−シクロプロピル−4−フルオロアニリン
1H NMR(DMSO−d6)δ6.79−6.71(m,1H),6.35−6.28(m,1H),6.12(dd,J=7.0,2.7Hz,1H),4.78(s,2H),1.96−1.88(m,1H),0.94−0.86(m,2H),0.61−0.55(m,2H).
LCMS m/z 152.1(M+H)+(ES+).
ステップB:2−ブロモ−5−シクロプロピル−4−フルオロアニリン
MeCN(20mL)中の3−シクロプロピル−4−フルオロアニリン(1.37g、8.07mmol)およびNBS(1.4g、7.87mmol)を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(1.04g、52%)を淡黄褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.18(d,J=9.7Hz,1H),6.40(d,J=7.4Hz,1H),5.00(s,2H),1.91(tt,J=8.5,5.2Hz,1H),0.97−0.90(m,2H),0.63−0.58(m,2H).
LCMS m/z 229.9/231.9(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.18(d,J=9.7Hz,1H),6.40(d,J=7.4Hz,1H),5.00(s,2H),1.91(tt,J=8.5,5.2Hz,1H),0.97−0.90(m,2H),0.63−0.58(m,2H).
LCMS m/z 229.9/231.9(M+H)+(ES+).
中間体R3:2−ブロモ−4−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン
MeCN(50mL)中の4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1g、5.13mmol)およびNBS(1g、5.62mmol)を室温で3時間撹拌した。揮発物を留去した。粗生成物をDCM(50mL)で希釈し、水(100mL)および飽和Na2S2O3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(1.25g、88%)を褐色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.62(d,J=9.9Hz,1H),6.94−6.87(m,1H),5.53(s,2H).
LCMS m/z 273/275(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.62(d,J=9.9Hz,1H),6.94−6.87(m,1H),5.53(s,2H).
LCMS m/z 273/275(M+H)+(ES+).
中間体R4:2−ブロモ−5−エチル−4−フルオロアニリン
MeCN(25mL)中の3−エチル−4−フルオロアニリン(1.06g、7.62mmol)およびNBS(1.4g、7.87mmol)を室温で3時間撹拌した。揮発物を留去した。粗生成物をDCM(50mL)で希釈し、水(100mL)および飽和Na2S2O3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/イソヘキサン)、続けて、別のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(1.39g、75%)を褐色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.19(d,J=9.4Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),5.12(s,2H),2.47(q,J=7.4Hz,2H),1.12(t,J=7.5Hz,3H).
LCMS m/z 218/220(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.19(d,J=9.4Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),5.12(s,2H),2.47(q,J=7.4Hz,2H),1.12(t,J=7.5Hz,3H).
LCMS m/z 218/220(M+H)+(ES+).
中間体R5:4−ブロモ−3−メチル−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン
1−メチルピペリジン−4−オール(0.67g、5.79mmol)を、THF(5mL)中のKOtBu(0.89g、7.89mmol)の混合物に室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、氷浴中で冷却した。THF(5mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジン(1g、5.26mmol)の溶液を加えた。混合物を室温に温め、2日間撹拌後、EtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水相をEtOAc(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、標記化合物(1.30g、86%)を無色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.85(dd,J=5.4,0.8Hz,1H),7.19(d,J=5.4Hz,1H),5.02(tt,J=8.1,4.0Hz,1H),2.59−2.52(m,2H),2.26−2.20(m,5H),2.17(s,3H),1.97−1.86(m,2H),1.74−1.62(m,2H).
LCMS m/z 285.1/287.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R5の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.85(dd,J=5.4,0.8Hz,1H),7.19(d,J=5.4Hz,1H),5.02(tt,J=8.1,4.0Hz,1H),2.59−2.52(m,2H),2.26−2.20(m,5H),2.17(s,3H),1.97−1.86(m,2H),1.74−1.62(m,2H).
LCMS m/z 285.1/287.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R5の基本手順に従って調製した。
中間体R7:5−ブロモ−6−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ステップA:N−(6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド
N2を、ジオキサン(35mL)および水(10mL)中のN−(6−ブロモ−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド(中間体R1、ステップA)(1g、3.34mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.35g、4.01mmol)およびK2CO3(1.39g、10.03mmol)の撹拌混合物を通して10分間バブリングした。PdCl2(dppf)(0.122g、0.167mmol)を添加した。その後、反応混合物を80℃で4時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、留去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(120mg、13%)を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ9.76(s,1H),7.09(s,1H),2.98−2.88(m,4H),2.09−1.94(m,6H),1.00−0.89(m,2H),0.68−0.60(m,2H).
LCMS m/z 261.2(M+H)+(ES+).
ステップA:N−(6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド
1H NMR(DMSO−d6)δ9.76(s,1H),7.09(s,1H),2.98−2.88(m,4H),2.09−1.94(m,6H),1.00−0.89(m,2H),0.68−0.60(m,2H).
LCMS m/z 261.2(M+H)+(ES+).
ステップB:6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン
N−(6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトアミド(120mg、0.461mmol)をH2O(2mL)に懸濁させた。濃塩酸(2mL)をゆっくり添加し、同時に、反応混合物を氷浴中で冷却した。その後、反応混合物を110℃で16時間攪拌し、氷上で0℃に冷却した。50重量%のNaOH水溶液(10mLずつ増やして約50mL)を何度かに分けて加えて、反応混合物を塩基性化した。反応混合物をDCM(5x200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して標記化合物(107mg、51%)を褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ7.14(s,1H),6.76(s,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),1.97(p,J=7.4Hz,2H),1.76−1.65(m,1H),0.96−0.90(m,2H),0.59−0.47(m,2H).
LCMS:m/z 219.4(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ7.14(s,1H),6.76(s,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),1.97(p,J=7.4Hz,2H),1.76−1.65(m,1H),0.96−0.90(m,2H),0.59−0.47(m,2H).
LCMS:m/z 219.4(M+H)+(ES+).
ステップC:5−ブロモ−6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
MeCN(7mL)中の6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン(106mg、0.487mmol)および亜硝酸イソペンチル(72μL、0.536mmol)の溶液を、55℃に加熱した。次に、CuBr2(109mg、0.487mmol)を加え、反応混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。1MのHCl(10mL)を加え、反応混合物をDCM(3x20mL)で抽出した。合算した有機相を減圧下で濃縮し、標記化合物を得て、これを粗製のまま次のステップで使用した。
ステップD:5−ブロモ−6−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
EtOH:水(3:2、1mL)中の5−ブロモ−6−シクロプロピル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(104mg、0.369mmol)、塩化アンモニウム飽和水溶液(0.5mL)および鉄粉末(82mg、1.474mmol)の撹拌混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、セライトパッド(登録商標)を通して濾過した。濾液を水(10mL)で希釈し、有機層を集め、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(17mg、11%)をピンク色の固体として得た。
LCMS m/z 252/254(M+H)+(ES+).
LCMS m/z 252/254(M+H)+(ES+).
中間体R8:6−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
N2を、ジオキサン(30mL)および水(5mL)中の5−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R1)(200mg、0.885mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(120mg、0.973mmol)およびK2CO3(367mg、2.65mmol)の撹拌混合物を通して5分間バブリングした。PdCl2(dppf)(32.4mg、0.044mmol)を加え、反応混合物を80℃で20時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、留去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(40mg、20%)を黄色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.67−8.62(m,2H),7.21−7.17(m,2H),6.47(s,1H),4.14(s,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.65(t,J=7.3Hz,2H),2.00(p,J=7.4Hz,2H),1.87(s,3H).
LCMS m/z 225.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R8の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.67−8.62(m,2H),7.21−7.17(m,2H),6.47(s,1H),4.14(s,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.65(t,J=7.3Hz,2H),2.00(p,J=7.4Hz,2H),1.87(s,3H).
LCMS m/z 225.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R8の基本手順に従って調製した。
中間体R13:5−(2−シクロプロポキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ステップA:4−ブロモ−2−シクロプロポキシピリジン
NMP(13mL)中のシクロプロパノール(1g、17.22mmol)および4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.2ml、11.68mmol)の混合物に、カリウムt−ブトキシド(1.9g、16.93mmol)何度かに分けて加えた。得られた混合物を窒素下にて、室温で30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、留去して、標記化合物(2.27g、83%)を褐色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.28(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),4.21(tt,J=6.2,3.0Hz,1H),0.80−0.74(m,2H),0.70−0.66(m,2H).
LCMS m/z 214/216(M+H)+(ES+).
ステップA:4−ブロモ−2−シクロプロポキシピリジン
1H NMR(DMSO−d6)δ8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.28(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),4.21(tt,J=6.2,3.0Hz,1H),0.80−0.74(m,2H),0.70−0.66(m,2H).
LCMS m/z 214/216(M+H)+(ES+).
ステップB:5−(2−シクロプロポキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ジオキサン(5mL)中の4−ブロモ−2−シクロプロポキシピリジン(189mg、0.885mmol)の溶液に、B2Pin2(247mg、0.973mmol)、酢酸カリウム(347mg、3.54mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(36mg、0.044mmol)を加えた。反応物を脱気し(N2、5分間)、N2で排気と再充填し(x3)、90℃で2時間撹拌した。次に、前記反応混合物を室温に冷却した。ジオキサン(3mL)中の5−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R1)(200mg、0.885mmol)の溶液を加え、続いて、水(1.5mL)中の炭酸カリウム(367mg、2.65mmol)の溶液を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、ブライン(10mL)で希釈し、DCM(2x20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(135mg、52%)を黄色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.26(d,J=5.1Hz,1H),6.81(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.63(d,J=1.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.22(tt,J=6.3,3.1Hz,1H),4.16(s,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.02−1.95(m,2H),1.88(s,3H),0.81−0.68(m,4H).
LCMS m/z 281.2(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R13の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.26(d,J=5.1Hz,1H),6.81(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.63(d,J=1.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.22(tt,J=6.3,3.1Hz,1H),4.16(s,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.02−1.95(m,2H),1.88(s,3H),0.81−0.68(m,4H).
LCMS m/z 281.2(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R13の基本手順に従って調製した。
中間体R25:5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ステップA:2−メトキシ−4−(6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピリジン
ジオキサン(2.5mL)中の5−ブロモ−6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(中間体R1、ステップD)(218mg、0.851mmol)、(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(156mg、1.021mmol)および水(0.5mL)中のK2CO3(353mg、2.55mmol)の混合物をN2で15分間脱気した。その後、Pd(dppf)Cl2・DCM(35mg、0.043mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc(10mL)と水(5mL)との間で分配した。有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、留去して、標記化合物(186mg、63%)を得て、これを、精製することなしに次工程で使用した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.50(s,1H),6.88−6.81(m,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.03−2.92(m,4H),2.18−2.03(m,5H).
LCMS m/z 285.0(M+H)+(ES+).
ステップA:2−メトキシ−4−(6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピリジン
1H NMR(DMSO−d6)δ8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.50(s,1H),6.88−6.81(m,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.03−2.92(m,4H),2.18−2.03(m,5H).
LCMS m/z 285.0(M+H)+(ES+).
ステップB:5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
EtOH(2mL)中の2−メトキシ−4−(6−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピリジン(186mg、0.536mmol)および5%Pd/C(87L型、58.5%水分)(55mg、10.72μmol)の混合物を、1バールで6時間水素添加した。その後、混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、留去して、標記化合物(120mg、77%)を得て、これを精製することなく使用した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.24(d,J=5.2Hz,1H),6.77(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.45(s,1H),4.16(s,2H),3.89(s,3H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),1.99(p,J=7.4Hz,2H),1.88(s,3H).
LCMS m/z 255.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R25の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.24(d,J=5.2Hz,1H),6.77(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.45(s,1H),4.16(s,2H),3.89(s,3H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),1.99(p,J=7.4Hz,2H),1.88(s,3H).
LCMS m/z 255.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R25の基本手順に従って調製した。
中間体R27:4−(4−イソシアナト−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン
THF(1mL)中のトリホスゲン(0.077g、0.260mmol)を、THF(5mL)中の6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R26)(0.129g、0.4mmol)およびEt3N(0.112mL、0.800mmol)の氷冷溶液に滴加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、THFで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエン(3x1mL)と共に共沸乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
下記の中間体を、中間体R27の基本手順に従って調製した。
下記の中間体を、中間体R27の基本手順に従って調製した。
中間体R29:5−(2−エトキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ステップA:5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
1,4−ジオキサン(20mL)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.170g、6.65mmol)、KOAc(2.60g、26.5mmol)、B2Pin2(1.685g、6.63mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.271g、0.332mmol)の溶液をN2下、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、5−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R1)(1.5g、6.63mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の溶液を加え、続いて、水(2.5mL)中のK2CO3(3.67g、26.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(940mg、55%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d,J=5.0Hz,1H),7.12(dt,J=5.2,1.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.66(s,1H),3.36(s,2H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),2.72(t,J=7.4Hz,2H),2.14(p,J=7.5Hz,2H),2.00(s,3H).
LCMS m/z 243.2(M+H)+(ES+).
ステップA:5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d,J=5.0Hz,1H),7.12(dt,J=5.2,1.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.66(s,1H),3.36(s,2H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),2.72(t,J=7.4Hz,2H),2.14(p,J=7.5Hz,2H),2.00(s,3H).
LCMS m/z 243.2(M+H)+(ES+).
ステップB:5−(2−エトキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(100mg、0.413mmol)をTHF(2mL)に溶解した。EtONa(42mg、0.617mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加のEtONa(42mg、0.617mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、水(10mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、減圧下で濃縮して標記化合物(121mg、定量収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.21(d,J=5.2Hz,1H),6.74(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.45(s,1H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),4.14(s,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),1.99(p,J=7.5Hz,2H),1.88(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS m/z 269.2(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R29の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.21(d,J=5.2Hz,1H),6.74(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.45(s,1H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),4.14(s,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),1.99(p,J=7.5Hz,2H),1.88(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS m/z 269.2(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R29の基本手順に従って調製した。
中間体R31:5−(2−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
KOtBu(0.132g、1.176mmol)を、THF(3mL)中のシクロヘキサノール(0.163mL、1.568mmol)に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、0℃に冷却した。5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R29、ステップA)(0.200g、0.784mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を水(10mL)で洗浄し、乾燥し(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(0.177g、61%)を濃厚無色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.19(d,J=5.1Hz,1H),6.71(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.44(s,1H),5.04−4.96(m,1H),4.12(s,2H),2.77(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.04−1.94(m,4H),1.88(s,3H),1.78−1.69(m,2H),1.59−1.52(m,1H),1.51−1.33(m,4H),1.30−1.22(m,1H).
LCMS m/z 323.3(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R31の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.19(d,J=5.1Hz,1H),6.71(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.44(s,1H),5.04−4.96(m,1H),4.12(s,2H),2.77(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.04−1.94(m,4H),1.88(s,3H),1.78−1.69(m,2H),1.59−1.52(m,1H),1.51−1.33(m,4H),1.30−1.22(m,1H).
LCMS m/z 323.3(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R31の基本手順に従って調製した。
中間体R33:4−フルオロ−6−イソプロピル−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−メチルアニリン
ステップA:4−フルオロ−5−メチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)アニリン
ジオキサン(120mL)および水(30mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−5−メチルアニリン(10.00g、49.0mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(11mL、58.8mmol)、Pd(OAc)2(440mg、1.960mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(21.2g、76mmol)およびK3PO4(28.1g、132mmol)の混合物をN2で脱気した。その後、反応混合物を100℃で18時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をイソヘキサン(500mL)と水(300mL)との間で分配した。有機層を水(200mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(9.09g、99%)を褐色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ6.70(d,J=10.6Hz,1H),6.52(d,J=7.3Hz,1H),5.24−5.20(m,1H),5.01−4.98(m,1H),4.59(br s,2H),2.09(s,3H),1.98(s,3H).
ステップA:4−フルオロ−5−メチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)アニリン
1H NMR(DMSO−d6)δ6.70(d,J=10.6Hz,1H),6.52(d,J=7.3Hz,1H),5.24−5.20(m,1H),5.01−4.98(m,1H),4.59(br s,2H),2.09(s,3H),1.98(s,3H).
ステップB:4−フルオロ−2−イソプロピル−5−メチルアニリン
EtOAc(145mL)中の4−フルオロ−5−メチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)アニリン(13.33g、81mmol)および5%Pd/C(87L型、58.5%水分)(1.66g、0.324mmol)の混合物を、3バールで16時間水素添加した。その後、反応混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(11.95g、79%)を暗緑色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ6.74(d,J=11.4Hz,1H),6.50(d,J=7.3Hz,1H),5.07(s,2H),2.92(hept,J=6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.11(d,J=6.8Hz,6H).
LCMS m/z 168.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ6.74(d,J=11.4Hz,1H),6.50(d,J=7.3Hz,1H),5.07(s,2H),2.92(hept,J=6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.11(d,J=6.8Hz,6H).
LCMS m/z 168.1(M+H)+(ES+).
ステップC:2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロピル−3−メチルアニリン
NBS(12.08g、67.9mmol)を、DCM(180mL)中の4−フルオロ−2−イソプロピル−5−メチルアニリン(11.95g、67.9mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、水(200mL)および10%Na2S2O3水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥(相分離器)し、減圧下で濃縮して粗生成物(14.6g)を得た。5gの粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(3.26g、19%)を赤橙色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ6.89(d,J=11.0Hz,1H),4.87(s,2H),3.06(sept,J=6.7Hz,1H),2.20(d,J=2.4Hz,3H),1.14(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS m/z 246.1/248.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ6.89(d,J=11.0Hz,1H),4.87(s,2H),3.06(sept,J=6.7Hz,1H),2.20(d,J=2.4Hz,3H),1.14(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS m/z 246.1/248.1(M+H)+(ES+).
ステップD:4−フルオロ−6−イソプロピル−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3−メチルアニリン
(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(200mg、1.308mmol)、2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロピル−3−メチルアニリン(322mg、1.308mmol)、炭酸カリウム(723mg、5.23mmol)およびPdCl2(dppf)・DCM(53mg、0.065mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)および水(3mL)に溶解した。反応混合物を脱気し(N2、5分間)、N2で排気と再充填(x3)を行った。次に、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブライン(2x20mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、標記化合物(276mg、73%)を褐色油として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.28(d,J=5.1Hz,1H),6.88(d,J=11.3Hz,1H),6.81(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.99(s,2H),3.90(s,3H),3.03−2.96(m,1H),1.79(d,J=2.1Hz,3H),1.15(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS m/z 275.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R33の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.28(d,J=5.1Hz,1H),6.88(d,J=11.3Hz,1H),6.81(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.99(s,2H),3.90(s,3H),3.03−2.96(m,1H),1.79(d,J=2.1Hz,3H),1.15(d,J=6.7Hz,6H).
LCMS m/z 275.1(M+H)+(ES+).
下記の中間体を、中間体R33の基本手順に従って調製した。
中間体R39:4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−アミン
ステップA:2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
DMF(200mL)中のNaH(9.74g、243.59mmol、鉱物油中60重量%、1当量)の溶液に、2−メチル−1H−イミダゾール(20g、243.59mmol、1当量)を0℃で少しずつ分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(48.73g、292.31mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(1L)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(3x300mL)およびブライン(3x300mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1〜1:1)で精製して、標記化合物(40g、76%収率、LCMSで98%純度)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,2H),5.18(s,2H),3.47(t,2H),2.43(s,3H),0.89(t,2H)および0.01(s,9H).
LCMS:m/z 213.0(M+H)+(ES+).
ステップA:2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,2H),5.18(s,2H),3.47(t,2H),2.43(s,3H),0.89(t,2H)および0.01(s,9H).
LCMS:m/z 213.0(M+H)+(ES+).
ステップB:4−ブロモ−2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
DMF(200mL)中の2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(20g、94.18mmol、1当量)の溶液に、NBS(16.76g、94.18mmol、1当量)を−20℃で加えた。反応混合物を−20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(3x100mL)およびブライン(3x100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、10:1〜5:1)で精製して、標記化合物(13.5g、41%収率、LCMSで84%純度)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),5.25(s,2H),3.55(t,2H),2.42(s,3H),0.91(t,2H)および0.02(s,9H).
LCMS:m/z 292.9(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),5.25(s,2H),3.55(t,2H),2.42(s,3H),0.91(t,2H)および0.02(s,9H).
LCMS:m/z 292.9(M+H)+(ES+).
ステップC:2−メチル−4−(プロパ−1−エン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
ジオキサン(100mL)およびH2O(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(10g、28.84mmol、1当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.33g、31.72mmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(1.06g、1.44mmol、0.05当量)およびNa2CO3(6.11g、57.68mmol、2当量)の溶液をN2下にて、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈後、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1〜1:1)で精製して、標記化合物(7g、96%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),5.23(s,2H),5.20(s,1H),5.14(s,1H),3.52(t,2H),2.48(s,3H),2.08(s,3H),0.93(t,2H)および0.01(s,9H).
LCMS:m/z 253.0(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),5.23(s,2H),5.20(s,1H),5.14(s,1H),3.52(t,2H),2.48(s,3H),2.08(s,3H),0.93(t,2H)および0.01(s,9H).
LCMS:m/z 253.0(M+H)+(ES+).
ステップD:4−イソプロピル−2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール
MeOH(100mL)中の2−メチル−4−(プロパ−1−エン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(7.18g、28.44mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(700mg、活性炭上に10重量%担持)をN2下にて加えた。懸濁液を減圧中で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2下にて(15psi)、25℃で12時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(8g、99%収率、LCMSで90%純度)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),5.15(s,2H),3.49(t,2H),2.95−2.84(m,1H),2.43(s,3H),1.26(d,6H),0.91(t,2H)および0.02(s,9H).
LCMS:m/z 255.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),5.15(s,2H),3.49(t,2H),2.95−2.84(m,1H),2.43(s,3H),1.26(d,6H),0.91(t,2H)および0.02(s,9H).
LCMS:m/z 255.2(M+H)+(ES+).
ステップE:4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール
DCM(80mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(8g、31.44mmol、1当量)の溶液に、TFA(123.20g、1.08mol、34.37当量)を25℃で加えた。次に、この混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物を氷水(10mL)およびNaHCO3飽和水溶液(300mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール、1:0〜20:1)で精製して、標記化合物(3.7g、95%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),2.99−2.93(m,1H),2.53(s,3H)および1.27(d,6H).
LCMS:m/z 125.3(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),2.99−2.93(m,1H),2.53(s,3H)および1.27(d,6H).
LCMS:m/z 125.3(M+H)+(ES+).
ステップF:4−(4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン
DMF(14mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール(1.4g、11.27mmol、1当量)および4−ヨードピリジン(1.85g、9.02mmol、0.8当量)の溶液に、Cu2O(81mg、563.68μmol、0.05当量)およびCs2CO3(7.35g、22.55mmol、2当量)を加えた。反応混合物を100℃で15時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(3x30mL)およびブライン(3x30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1〜0:1)で精製して、標記化合物(600mg、26%収率、LCMSで97%純度)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,2H),7.27(dd,2H),6.77(s,1H),2.93−2.86(m,1H),2.48(s,3H)および1.29(d,6H).
LCMS:m/z 202.0(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,2H),7.27(dd,2H),6.77(s,1H),2.93−2.86(m,1H),2.48(s,3H)および1.29(d,6H).
LCMS:m/z 202.0(M+H)+(ES+).
ステップG:4−(4−イソプロピル−2−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン
H2SO4(71.33mmol、3.88mL、溶液で98%純度、37当量)中の4−(4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(400mg、1.93mmol、1当量)の溶液に、HNO3(5.78mmol、400μL、水溶液で65%純度,3当量)を0℃で加えた。次に、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、NaHCO3飽和水溶液でpHを8〜9に調節した。混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。黄色固体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、2:1〜1:1)で精製して、標記化合物(400mg、84%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.22(d,2H),3.75−3.69(m,1H),2.25(s,3H)および1.36(d,6H).
LCMS:m/z 247.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),7.22(d,2H),3.75−3.69(m,1H),2.25(s,3H)および1.36(d,6H).
LCMS:m/z 247.1(M+H)+(ES+).
ステップH:4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−アミン
MeOH(20mL)中の4−(4−イソプロピル−2−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(400mg、1.62mmol、1当量)およびPd/C(40mg、活性炭上に10重量%の担持)の混合物を、H2下にて(15psi)、20℃で1時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、4MのHCl/ジオキサンによりpHを3〜4に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(400mg、97%、HCl塩)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ15.02(s,1H),8.99(d,2H),7.90(d,2H),3.25−3.15(m,1H),2.45(s,3H)及び 1.27(d,6H).
LCMS:m/z 217.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ15.02(s,1H),8.99(d,2H),7.90(d,2H),3.25−3.15(m,1H),2.45(s,3H)及び 1.27(d,6H).
LCMS:m/z 217.1(M+H)+(ES+).
中間体R40:4−イソプロピル−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−アミン
ステップA:4−(4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシピリジン
DMF(10mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール(中間体R39、ステップE)(1g、6.44mmol、1当量)、4−ヨード−2−メトキシピリジン(1.51g、6.44mmol、1当量)、Cu2O(922mg、6.44mmol、1当量)およびCs2CO3(4.20g、12.88mmol、2当量)の反応混合物を、100℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を水(20mL)中に注ぎ込み、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1〜1:1)で精製して、標記化合物(700mg、47%)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,1H),7.03(d,1H),6.98(s,1H),6.84(s,1H),3.96(s,3H),2.87−2.80(m,1H),2.46(s,3H)及び 1.26(d,6H).
LCMS:m/z 232.2(M+H)+(ES+).
ステップA:4−(4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシピリジン
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,1H),7.03(d,1H),6.98(s,1H),6.84(s,1H),3.96(s,3H),2.87−2.80(m,1H),2.46(s,3H)及び 1.26(d,6H).
LCMS:m/z 232.2(M+H)+(ES+).
ステップB:4−(4−イソプロピル−2−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシピリジン
H2SO4(12.88g、98重量%水溶液、131.32mmol、43.39当量)中の4−(4−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシピリジン(0.7g、3.03mmol、1当量)の溶液に、HNO3(829mg、9.08mmol、69重量%水溶液、3当量)を0℃で加えた。次に、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(40mL)に注ぎ込み、固体状NaOHでpHを8〜9に調節した。その後、混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル、5:1〜3:1)で精製して、標記化合物(600mg、67%収率、LCMSで94%純度)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,1H),6.99(dd,1H),6.90(d,1H),4.00(s,3H),3.76−3.68(m,1H),2.25(s,3H)及び 1.34(d,6H).
LCMS:m/z 277.0(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,1H),6.99(dd,1H),6.90(d,1H),4.00(s,3H),3.76−3.68(m,1H),2.25(s,3H)及び 1.34(d,6H).
LCMS:m/z 277.0(M+H)+(ES+).
ステップC:4−イソプロピル−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−アミン
MeOH(5mL)中の4−(4−イソプロピル−2−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシピリジン(200mg、723.88μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(20mg、活性炭上に10重量%担持)をN2下にて加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2(15psi)下、25℃で2時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(178mg、100%)を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H),6.81(dd,1H),6.65(d,1H),4.01(s,3H),3.65−3.57(m,1H),2.26(s,3H)及び 1.37(d,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H),6.81(dd,1H),6.65(d,1H),4.01(s,3H),3.65−3.57(m,1H),2.26(s,3H)及び 1.37(d,6H).
中間体R41:フェニル(6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバメート
ステップA:4−ブロモ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン
THF(500mL)中のKOtBu(41.13g、366.51mmol、1.5当量)の溶液に、1−メチルピペリジン−4−オール(33.77g、293.20mmol、1.2当量)を20℃で加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次に、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(43g、244.34mmol、1当量)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で12時間撹拌した後、水(500mL)中に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル(2x500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2x500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0.1%NH3.H2O、DCM:メタノール=1:0〜10:1)により精製して、標記化合物(61g、92%)を黄色固体として得た。
1. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,1H),7.18(dd,1H),7.06(s,1H),4.98−4.93(m,1H),2.62−2.59(m,2H),2.16−2.11(m,5H)1.94−1.91(m,2H)及び 1.66−1.62(m,2H).
LCMS:m/z 273.0(M+H)+(ES+).
ステップA:4−ブロモ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン
1. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,1H),7.18(dd,1H),7.06(s,1H),4.98−4.93(m,1H),2.62−2.59(m,2H),2.16−2.11(m,5H)1.94−1.91(m,2H)及び 1.66−1.62(m,2H).
LCMS:m/z 273.0(M+H)+(ES+).
ステップB:2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
ジオキサン(200mL)中の4−ブロモ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン(20g、73.76mmol、1当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5− テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(24.35g、95.89mmol、1.3当量)の混合物に、PdCl2(dppf)(3.24g、4.43mmol、0.06当量)およびKOAc(34.24g、348.88mmol、4.73当量)を、N2下で1度に加えた。次に、反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)により精製して、標記化合物(22.5g、96%)を褐色油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17−8.12(m,1H),7.08−7.03(m,1H),6.93−6.88(m,1H),5.05−4.90(m,1H),3.92−3.86(m,2H),2.73−2.66(m,2H),2.22(s,3H),1.95−1.90(m,2H),1.69−1.63(m,2H)及び 1.06(s,12H).
LCMS:m/z 319.0(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17−8.12(m,1H),7.08−7.03(m,1H),6.93−6.88(m,1H),5.05−4.90(m,1H),3.92−3.86(m,2H),2.73−2.66(m,2H),2.22(s,3H),1.95−1.90(m,2H),1.69−1.63(m,2H)及び 1.06(s,12H).
LCMS:m/z 319.0(M+H)+(ES+).
ステップC:6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン
ジオキサン(500mL)およびH2O(100mL)中の5−ブロモ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R1)(40g、176.90mmol、1当量)および2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(78.81g、247.66mmol、1.4当量)の混合物に、K2CO3(73.35g、530.71mmol、3当量)およびPdCl2(dppf)(7.77g、10.61mmol、0.06当量)をN2下で1度に加えた。次に、反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)でクエンチし、EtOAc(3x500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をDCM(300mL)で希釈し、HCL(3x100mL、3M)で抽出した。合わせた水相を飽和Na2CO3水溶液でpH8に調節した後、DCM(3x200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc 1:0〜5:1、その後、DCM:MeOH 1:0〜10:1(0.1%NH3.H2O))により精製して、標記化合物(50g、80%収率、95.6%のHPLCによる純度)を褐色ガムとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.20(d,1H),6.72(dd,1H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),5.02−4.97(m,1H),4.13(s,2H),2.77(t,2H),2.67−2.61(m,4H),2.17(s,3H),2.16−2.11(m,2H),2.02−1.94(m,4H),1.87(s,3H)および1.72−1.64(m,2H).
LCMS:m/z 338.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.20(d,1H),6.72(dd,1H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),5.02−4.97(m,1H),4.13(s,2H),2.77(t,2H),2.67−2.61(m,4H),2.17(s,3H),2.16−2.11(m,2H),2.02−1.94(m,4H),1.87(s,3H)および1.72−1.64(m,2H).
LCMS:m/z 338.2(M+H)+(ES+).
ステップD:フェニル(6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバメート
DCM(20mL)中の6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(1g、2.96mmol、1当量)およびフェニルカルボノクロリデート(463mg、2.96mmol、1当量)の溶液に、TEA(300mg、2.96mmol、1当量)を0℃で加えた。次に、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水−MeCN中の0.1%TFA)で精製して、標記化合物(350mg、20%収率、LCMSで95%純度、TFA塩)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70−9.60(m,1H),9.19(s,1H),8.25(t,1H),7.36−7.34(m,2H),7.23−7.16(m,2H),6.90−6.81(m,3H),6.68−6.62(m,1H),5.36−5.19(m,1H),3.39−3.14(m,4H),2.97−2.91(m,2H),2.87−2.79(m,5H),2.38−2.33(m,1H),2.27−2.16(m,1H),2.06(d,6H)および1.90−1.78(m,1H).
LCMS:m/z 458.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70−9.60(m,1H),9.19(s,1H),8.25(t,1H),7.36−7.34(m,2H),7.23−7.16(m,2H),6.90−6.81(m,3H),6.68−6.62(m,1H),5.36−5.19(m,1H),3.39−3.14(m,4H),2.97−2.91(m,2H),2.87−2.79(m,5H),2.38−2.33(m,1H),2.27−2.16(m,1H),2.06(d,6H)および1.90−1.78(m,1H).
LCMS:m/z 458.1(M+H)+(ES+).
調製実施例
実施例1:N−((6−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド
6−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R9)(35mg、0.147mmol)を、アセトニトリル(1mL)中の(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(メチルスルホニル)アミド(中間体L1)(36mg、0.148mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物をDMSO(1mL)に溶解し、濾過した。粗生成物を塩基性分取HPLC(水中の10〜40%MeCN)により精製して、標記化合物(7mg、13%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J=5.1Hz,1H),3.30(s,3H),3.02(s,3H),2.91(t,J=7.4Hz,2H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),2.04−1.97(m,5H).2個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
LCMS m/z 360.2(M+H)+(ES+).
下記の実施例を、実施例1の基本手順に従って調製した。
実施例1:N−((6−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド
1H NMR(DMSO−d6)δ8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J=5.1Hz,1H),3.30(s,3H),3.02(s,3H),2.91(t,J=7.4Hz,2H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),2.04−1.97(m,5H).2個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
LCMS m/z 360.2(M+H)+(ES+).
下記の実施例を、実施例1の基本手順に従って調製した。
実施例40:N−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルホンアミド、ナトリウム塩
5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミン(中間体R25)(148mg、0.582mmol)を、MeCN(2mL)中の(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(メチルスルホニル)アミド(中間体L1)(142mg、0.582mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物をDMSO(2mL)に溶解し、濾過した。粗生成物を塩基性分取HPLCにより精製して、遊離酸を得て、これを0.5MのNaOH(474μL、0.237mmol)で処理および凍結乾燥して、標記化合物(83mg、87%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.15(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.75(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.63−6.54(m,2H),3.87(s,3H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.58(s,3H),2.04−1.89(m,5H).
LCMS m/z 376.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(DMSO−d6)δ8.15(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.75(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.63−6.54(m,2H),3.87(s,3H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.58(s,3H),2.04−1.89(m,5H).
LCMS m/z 376.2(M+H)+(ES+).
実施例41:1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド
THF(2mL)中の1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド(22mg、0.1mmol)の撹拌溶液に、THF中の2Mのナトリウムtert−ブトキシド(0.055mL、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、THF(1mL)中の4−(4−イソシアナト−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン(中間体R27)(36.3mg、0.1mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物をDMSO(1mL)に溶解し、塩基性分取HPLC(水中の10〜40%MeCN)により精製して、標記化合物(5mg、9%)を固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.13(d,J=5.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.25(s,1H),7.02(s,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.47−6.40(m,1H),5.13−5.04(m,1H),4.23(t,J=6.6Hz,2H),2.96−2.89(m,2H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.62−2.56(m,4H),2.41(s,3H),2.19(s,6H),2.10−2.03(m,2H),1.98(s,3H),1.96−1.90(m,2H),1.87−1.73(m,2H).1個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
LCMS m/z 582.3(M+H)+(ES+).
下記の実施例を、実施例41の基本手順に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.13(d,J=5.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.25(s,1H),7.02(s,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.47−6.40(m,1H),5.13−5.04(m,1H),4.23(t,J=6.6Hz,2H),2.96−2.89(m,2H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.62−2.56(m,4H),2.41(s,3H),2.19(s,6H),2.10−2.03(m,2H),1.98(s,3H),1.96−1.90(m,2H),1.87−1.73(m,2H).1個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
LCMS m/z 582.3(M+H)+(ES+).
下記の実施例を、実施例41の基本手順に従って調製した。
実施例46:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−((4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)フラン−2−スルホンアミド、アンモニウム塩
ステップA:((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−イル)スルホニル)(4−イソプロピルピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミド
MeCN(2mL)中の4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−スルホンアミド(中間体L7)(100mg、487.26μmol、1当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(119mg、974.51μmol、2当量)の溶液を25℃で30分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル(115mg、535.98μmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を25℃で12時間攪拌した。赤色溶液(理論量:2mLのMeCN中に172.19mg)の反応混合物を、次のステップで直接使用した。
ステップA:((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−イル)スルホニル)(4−イソプロピルピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミド
ステップB:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−((4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)フラン−2−スルホンアミド、アンモニウム塩
MeCN(1mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−アミン(中間体R39)(100mg、395.66μmol、1当量、HCl塩)の溶液に、MeCN中の((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−イル)スルホニル)(4−イソプロピルピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミドの溶液(理論量:140mg、1.6mL、395.66μmol、1当量)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を逆相分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、150mmx25mmx5μvm;移動相[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v);B:MeCN];B%:1%〜20%,10分)により精製して、標記化合物(9.52mg、2つのステップを通算して5%の収率、LCMSで99%純度、アンモニウム塩)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ8.71(s,2H),7.51−7.40(m,3H),6.72−6.65(s,1H),2.85−2.81(m,1H),2.33(s,3H),1.37(s,6H)及び 1.17(s,6H).
LCMS:m/z 448.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ8.71(s,2H),7.51−7.40(m,3H),6.72−6.65(s,1H),2.85−2.81(m,1H),2.33(s,3H),1.37(s,6H)及び 1.17(s,6H).
LCMS:m/z 448.1(M+H)+(ES+).
実施例47:1−シクロプロピル−N−((4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド
ステップA:((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミド
MeCN(3mL)中の1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド(中間体L8)(150mg、801.20μmol、1当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(196mg、1.60mmol、2当量)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル(189mg、881.32μmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物が混濁し、一部の固体が沈殿した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを集めて、標記化合物(95mg、35%)を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ8.10(d,2H),7.92(d,1H),6.59−6.56(m,3H),3.84−3.75(m,1H),2.95(s,6H)及び 1.07−0.99(m,4H).
ステップA:((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミド
1H NMR(DMSO−d6)δ8.10(d,2H),7.92(d,1H),6.59−6.56(m,3H),3.84−3.75(m,1H),2.95(s,6H)及び 1.07−0.99(m,4H).
ステップB:1−シクロプロピル−N−((4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド
MeCN(4mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−アミン(中間体R39)(107mg、424.89μmol、1.5当量、HCl塩)の溶液に、((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミド(95mg、283.26μmol、1当量)を加えた。反応混合物をN2下、70℃で45分間攪拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)により精製し、その後、逆相分取HPLC(カラム:Waters XBridge、150mmx25mmx5μm;移動相[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v);B:MeCN];B%:1%〜20%,10分)で精製して、標記化合物(11.61mg、2つのステップを通算して9%収率、HPLCで98%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.65−8.62(m,2H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.34−7.31(m,2H),6.47(s,1H),3.83−3.81(m,1H),2.67−2.64(m,1H),2.20(s,3H)及び 1.10−1.02(m,10H).
LCMS:m/z 430.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.65−8.62(m,2H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.34−7.31(m,2H),6.47(s,1H),3.83−3.81(m,1H),2.67−2.64(m,1H),2.20(s,3H)及び 1.10−1.02(m,10H).
LCMS:m/z 430.1(M+H)+(ES+).
実施例48:4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−((4−イソプロピル−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)フラン−2−スルホンアミド
MeCN(5mL)中の4−イソプロピル−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−アミン(中間体R40)(178mg、722.67μmol、1当量)および((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フラン−2−イル)スルホニル)(4−イソプロピルピリジン−1−イウム−1−カルボニル)アミド(実施例46、ステップA)(255mg、722.67μmol、1当量)の混合物をN2下にて、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)により直接精製し、その後、逆相分取HPLC(カラム:Xtimate C18、150mmx25mmx5μm;移動相[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v);B:MeCN];B%:0%〜24%,10分)でさらに精製して、標記化合物(24.92mg、2つのステップを通算して7%収率、LCMSで100%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.27−8.19(m,1H),7.68−7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.04−6.77(m,2H),6.65−6.53(m,1H),4.93(s,1H),3.87(s,3H),2.80−2.69(m,1H),2.22(s,3H),1.33(s,6H)および1.10(s,6H).
LCMS:m/z 478.3(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.27−8.19(m,1H),7.68−7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.04−6.77(m,2H),6.65−6.53(m,1H),4.93(s,1H),3.87(s,3H),2.80−2.69(m,1H),2.22(s,3H),1.33(s,6H)および1.10(s,6H).
LCMS:m/z 478.3(M+H)+(ES+).
実施例49:1−(5−イソプロピル−2−メチル−3−(4−ピリジル)イミダゾール−4−イル)−3−(メチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル)ウレア
ステップA:(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル)アミド
MeCN(8mL)中のN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(366mg、3.00mmol、2当量)および1−メチル−3−[メチル(スルファモイル)アミノ]ピロリジン(中間体L9)(0.29g、1.50mmol、1当量)の溶液を、20℃で30分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル(353mg、1.65mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を20℃で12時間攪拌した。混合物(理論量:0.53g、粗製)を次のステップで直接使用した。
ステップA:(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル)アミド
ステップB:1−(5−イソプロピル−2−メチル−3−(4−ピリジル)イミダゾール−4−イル)−3−(メチル−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル)ウレア
MeCN(1mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−アミン(中間体R39)(0.2g、791.32μmol、1当量、HCl塩)の混合物に、MeCN(8mL)中の(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)スルファモイル)アミド(ステップAの反応混合物)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃に加熱し、N2下で30分間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)で精製後、分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、150mmx25mmx5μm;移動相[A:水(10mM NH4HCO3)、B:MeCN];B%:1%−15%、10分)でさらに精製して、標記化合物(25.13mg、2つのステップの通算で7%の収率、LCMSによる100%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J=6.0Hz,2H),7.50−7.48(m,2H),4.48−4.44(m,1H),3.30−2.92(m,5H),2.74(s,3H),2.63(s,3H),2.29(s,3H),2.15−1.98(m,2H),1.27(d,J=6.8Hz,6H).2xNHが欠落している。
LCMS:m/z 436.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J=6.0Hz,2H),7.50−7.48(m,2H),4.48−4.44(m,1H),3.30−2.92(m,5H),2.74(s,3H),2.63(s,3H),2.29(s,3H),2.15−1.98(m,2H),1.27(d,J=6.8Hz,6H).2xNHが欠落している。
LCMS:m/z 436.1(M+H)+(ES+).
実施例50:N−((4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
ステップA:(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(フェニルスルホニル)アミド
MeCN(3mL)中のベンゼンスルホンアミド(125mg、795.22μmol、1当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(194mg、1.59mmol、2当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル(187mg、874.74μmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を25℃で12時間攪拌した。反応混合物(理論量:242mg、粗製)を次のステップで直接使用した。
ステップA:(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(フェニルスルホニル)アミド
ステップB:N−((4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
MeCN(2mL)中の4−イソプロピル−2−メチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−アミン(197mg、780.00μmol、1当量、HCl塩)(中間体R39)の溶液に、MeCN(3mL)中の(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イウム−1−カルボニル)(フェニルスルホニル)アミド(ステップAの反応混合物)の溶液を加えた。得られた混合物をN2下にて、70℃で45分間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)で精製後、分取HPLC(カラム:Xtimate C18、150mmx25mmx5μm;移動相[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v)、B:MeCN];B%:0%〜30%、10分)でさらに精製して、標記化合物(17.42mg、2つのステップの通算で6%の収率、HPLCによる99.8%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60−8.45(m,2H),7.70−7.47(m,6H),7.26−6.90(m,2H),2.68−2.65(m,1H),2.19(s,3H)および1.09(d,6H)1xNHが欠落している。
LCMS:m/z 400.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60−8.45(m,2H),7.70−7.47(m,6H),7.26−6.90(m,2H),2.68−2.65(m,1H),2.19(s,3H)および1.09(d,6H)1xNHが欠落している。
LCMS:m/z 400.1(M+H)+(ES+).
実施例51:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンイミドアミド
ステップA:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)ベンゼンスルフィンアミド
THF(1mL)中のベンゼンスルフィンアミド(中間体L10)(50mg、354.13μmol、1当量)の溶液に、t−BuONa(102mg、1.06mmol、3当量)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で30分間攪拌した。その後、フェニル(6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバメート(中間体R41)(202mg、354.13μmol、1当量、TFA塩)を加えた。得られた混合物を25℃で5時間攪拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)で精製して、標記化合物(120mg、59%収率、LCMSで88%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.57−9.27(m,1H),8.31−8.17(m,1H),7.71−7.42(m,5H),7.24−7.07(m,1H),6.82−6.65(m,1H),6.51(s,1H),5.11−4.93(m,1H),3.48−3.41(m,2H),2.99−2.68(m,5H),2.24−1.96(m,11H)及び 1.89−1.61(m,2H).1xNHが欠落している。
LCMS:m/z 505.3(M+H)+(ES+).
ステップA:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)ベンゼンスルフィンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.57−9.27(m,1H),8.31−8.17(m,1H),7.71−7.42(m,5H),7.24−7.07(m,1H),6.82−6.65(m,1H),6.51(s,1H),5.11−4.93(m,1H),3.48−3.41(m,2H),2.99−2.68(m,5H),2.24−1.96(m,11H)及び 1.89−1.61(m,2H).1xNHが欠落している。
LCMS:m/z 505.3(M+H)+(ES+).
ステップB:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)ベンゼンスルホンイミドアミド
THF(1mL)中のN−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)ベンゼンスルフィンアミド(0.1g、198.16μmol、1当量)の溶液に、1−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(27mg、178.34μmol、0.9当量)を加えた。反応混合物を25℃で30分間攪拌した。その後、反応混合物をNH3/THF(5mL)の溶液に−70℃で加えた;NH3をTHF中に5分間バブリングして、NH3/THF溶液を得た。添加後、混合物を−70℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:メタノール、10:1)で精製した後、分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18、150mmx25mmx10μm;移動相[A:水(0.1%TFA);B:MeCN];B%:22%〜42%、10分)で精製して、標記化合物(21.45mg、17%収率、LCMSで100%純度、TFA塩)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22−8.10(m,1H),8.02−7.80(m,2H),7.68−7.46(m,3H),7.10(d,1H),6.83−6.62(m,2H),5.45−5.21(m,1H),3.93−3.40(m,2H),3.38−3.01(m,2H),3.00−2.71(m,7H),2.49−2.19(m,4H)及び 2.17−1.96(m,5H).3xNHが欠落している。
LCMS:m/z 520.1(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22−8.10(m,1H),8.02−7.80(m,2H),7.68−7.46(m,3H),7.10(d,1H),6.83−6.62(m,2H),5.45−5.21(m,1H),3.93−3.40(m,2H),3.38−3.01(m,2H),3.00−2.71(m,7H),2.49−2.19(m,4H)及び 2.17−1.96(m,5H).3xNHが欠落している。
LCMS:m/z 520.1(M+H)+(ES+).
実施例52:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルホンイミドアミド
ステップA:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルフィンアミド
ナトリウムtert−ブトキシド(134mg、1.40mmol、1.6当量)を、THF(2mL)中のメタンスルフィンアミド(中間体L11)(103mg、1.31mmol、1.5当量)の混合物中に20℃で加えた。反応混合物を20℃で30分間攪拌した。その後、フェニル(6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバメート(中間体R41)(400mg、874.20μmol、1当量)を20℃で加え、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)中に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH3.H2O−MeCN)で精製して、標記化合物(150mg、26%収率、LCMSで68%純度)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H),7.14(d,1H),6.71−6.65(m,1H),6.54(d,1H),5.08−5.04(m,1H),2.97(t,2H),2.87(t,2H),2.75−2.73(m,2H),2.64(s,3H),2.33−2.27(m,5H),2.15−2.07(m,7H)及び 1.86−1.73(m,2H).2xNHが欠落している。
LCMS:m/z 443.4(M+H)+(ES+).
ステップA:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルフィンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H),7.14(d,1H),6.71−6.65(m,1H),6.54(d,1H),5.08−5.04(m,1H),2.97(t,2H),2.87(t,2H),2.75−2.73(m,2H),2.64(s,3H),2.33−2.27(m,5H),2.15−2.07(m,7H)及び 1.86−1.73(m,2H).2xNHが欠落している。
LCMS:m/z 443.4(M+H)+(ES+).
ステップB:N−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルホンイミドアミド
THF(5mL)中のN−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルフィンアミド(250mg、564.88μmol、1当量)の溶液に、1−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(78mg、508.39μmol、0.9当量)を20℃で加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物をNH3/THFの溶液に−78℃で加えた;NH3(15psi)をTHF(5mL)中に5分間バブリングして、NH3/THF溶液を得た。得られた混合物を−78℃で20分間攪拌した後、20℃に温め、2時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Xtimate C18、150mmx40mmx10μm;移動相[A:水(0.05%水酸化アンモニウム v/v);B:MeCN];B%:19%〜49%、10分)で精製して、標記化合物(2.19mg、1%収率、LCMSで99.8%純度)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,1H),7.09(s,1H),6.82(d,1H),6.69(s,1H),5.14−5.12(m,1H),3.21(s,3H),3.03−3.01(m,2H),2.95(t,2H),2.88(t,2H),2.83−2.57(m,2H),2.55(s,3H)および2.14−1.92(m,9H).3xNHが欠落している。
LCMS:m/z 458.3(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,1H),7.09(s,1H),6.82(d,1H),6.69(s,1H),5.14−5.12(m,1H),3.21(s,3H),3.03−3.01(m,2H),2.95(t,2H),2.88(t,2H),2.83−2.57(m,2H),2.55(s,3H)および2.14−1.92(m,9H).3xNHが欠落している。
LCMS:m/z 458.3(M+H)+(ES+).
実施例53:1−(N−シアノ−S−メチルスルホンイミドイル)−3−(6−メチル−5−(2−((1−メチル−4−ピペリジル)オキシ)−4−ピリジル)インダン−4−イル)ウレア
DMF(1mL)中のN−((6−メチル−5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)カルバモイル)メタンスルホンイミドアミド(実施例52)(30mg、65.56μmol、1当量)およびトリエチルアミン(27mg、262.24μmol、4当量)の混合物に、臭化シアン(14mg、131.12μmol、2当量)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した後、水(0.5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini−NX C18、75mmx30mmx3μm;移動相[A:水(0.1%TFA)、B:MeCN];B%:20%〜30%、7分)で精製して、標記化合物(21.8mg、54%収率、HPLCで97.6%純度、TFA塩)を黄色油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ8.16(t,1H),7.09(s,1H),6.79(t,1H),6.63(d,1H),5.27−5.13(m,1H),3.48−3.45(m,1H),3.35−3.32(m,1H),3.27−3.12(m,5H),2.88(t,2H),2.81−2.75(m,5H),2.34−2.30(m,1H),2.18−2.13(m,1H),3.05−1.96(m,6H)及び 1.83−1.75(m,1H).2xNHが欠落している。
LCMS:m/z 483.2(M+H)+(ES+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ8.16(t,1H),7.09(s,1H),6.79(t,1H),6.63(d,1H),5.27−5.13(m,1H),3.48−3.45(m,1H),3.35−3.32(m,1H),3.27−3.12(m,5H),2.88(t,2H),2.81−2.75(m,5H),2.34−2.30(m,1H),2.18−2.13(m,1H),3.05−1.96(m,6H)及び 1.83−1.75(m,1H).2xNHが欠落している。
LCMS:m/z 483.2(M+H)+(ES+).
実施例−生物学的試験
NLRP3およびパイロトーシス
NLRP3の活性化が細胞のパイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の顕在化において重要な部分を担うことは、十分に確立されている(Yan−gang Liu et al.,Cell Death & Disease,2017,8(2),e2579;Alexander Wree et al.,Hepatology,2014,59(3),898−910;Alex Baldwin et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(5),1691−1710;Ema Ozaki et al.,Journal of Inflammation Research,2015,8,15−27;Zhen Xie & Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60−65;Mattia Cocco et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366−10382;T.Satoh et al.,Cell Death & Disease,2013,4,e644)。そのため、NLRP3の阻害剤が、パイロトーシス、ならびに、細胞からの炎症促進性サイトカイン(例えば、IL−1β)放出を阻止することが予測される。
NLRP3およびパイロトーシス
NLRP3の活性化が細胞のパイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の顕在化において重要な部分を担うことは、十分に確立されている(Yan−gang Liu et al.,Cell Death & Disease,2017,8(2),e2579;Alexander Wree et al.,Hepatology,2014,59(3),898−910;Alex Baldwin et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(5),1691−1710;Ema Ozaki et al.,Journal of Inflammation Research,2015,8,15−27;Zhen Xie & Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60−65;Mattia Cocco et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366−10382;T.Satoh et al.,Cell Death & Disease,2013,4,e644)。そのため、NLRP3の阻害剤が、パイロトーシス、ならびに、細胞からの炎症促進性サイトカイン(例えば、IL−1β)放出を阻止することが予測される。
THP−1細胞:培養および調製
10%ウシ胎児血清(FBS)(Sigma #F0804)中の1mMピルビン酸ナトリウム(Sigma #S8636)およびペニシリン(100単位/ml)/ストレプトマイシン(0.1mg/ml)(Sigma #P4333)を補充したL−グルタミン含有RPMI(Gibco #11835)で、THP−1細胞(ATCC #TIB−202)を生育させた。細胞を規定通りに継代して、培養飽和密度(約106細胞/ml)まで生育させた。実験当日、THP−1細胞を回収して、RPMI培地(FBS不含)に再懸濁させた。その後、細胞を計数して、生存率(>90%)をトリパンブルー(Sigma #T8154)でチェックした。適切な希釈により、625,000細胞/mlの濃度を得た。この希釈細胞溶液にLPS(Sigma #L4524)を添加して、1μg/mlの最終アッセイ濃度(FAC)を得た。最終調製物40μlを、96ウェルプレートの各ウェルに分注した。このように調製したプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
10%ウシ胎児血清(FBS)(Sigma #F0804)中の1mMピルビン酸ナトリウム(Sigma #S8636)およびペニシリン(100単位/ml)/ストレプトマイシン(0.1mg/ml)(Sigma #P4333)を補充したL−グルタミン含有RPMI(Gibco #11835)で、THP−1細胞(ATCC #TIB−202)を生育させた。細胞を規定通りに継代して、培養飽和密度(約106細胞/ml)まで生育させた。実験当日、THP−1細胞を回収して、RPMI培地(FBS不含)に再懸濁させた。その後、細胞を計数して、生存率(>90%)をトリパンブルー(Sigma #T8154)でチェックした。適切な希釈により、625,000細胞/mlの濃度を得た。この希釈細胞溶液にLPS(Sigma #L4524)を添加して、1μg/mlの最終アッセイ濃度(FAC)を得た。最終調製物40μlを、96ウェルプレートの各ウェルに分注した。このように調製したプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
THP−1細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
1.poly−D−リシンをコーティングした96ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート(VWR #734−0317)に、RPMI培地(FBS不含)40μl中に1.0μg/mlのLPSを含有するTHP−1細胞を播種する(25,000細胞/ウェル)
2.5μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビークル(DMSO 0.1%FAC)を適切なウェルに添加する
3.37℃および5%CO2で3時間インキュベートする
4.5μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(FAC 5μM)を全てのウェルに添加する
5.37℃、5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300xgで3分間遠心分離して、上清を除去する
7.その後、50μlのレサズリン(Sigma #R7017)(FBS不含のRPMI培地中のFAC 100μMレサズリン)を添加して、プレートを37℃および5%CO2でさらに1〜2時間インキュベートする
8.Ex560nmおよびEm590nmのEnvisionリーダーでプレートを読み取る
9.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤vs反応−可変傾斜4パラメーター)
高:MCC950(10uM) 化合物 8点ハーフログ希釈
低:薬物不含対照
パイロトーシスアッセイの結果を、THP IC50として下の表1にまとめている。
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
1.poly−D−リシンをコーティングした96ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート(VWR #734−0317)に、RPMI培地(FBS不含)40μl中に1.0μg/mlのLPSを含有するTHP−1細胞を播種する(25,000細胞/ウェル)
2.5μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビークル(DMSO 0.1%FAC)を適切なウェルに添加する
3.37℃および5%CO2で3時間インキュベートする
4.5μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(FAC 5μM)を全てのウェルに添加する
5.37℃、5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300xgで3分間遠心分離して、上清を除去する
7.その後、50μlのレサズリン(Sigma #R7017)(FBS不含のRPMI培地中のFAC 100μMレサズリン)を添加して、プレートを37℃および5%CO2でさらに1〜2時間インキュベートする
8.Ex560nmおよびEm590nmのEnvisionリーダーでプレートを読み取る
9.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤vs反応−可変傾斜4パラメーター)
低:薬物不含対照
パイロトーシスアッセイの結果を、THP IC50として下の表1にまとめている。
ヒト全血IL−1β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際に、NLRP3を阻害する能力が非常に重要である。この理由から、ヒト全血中のいくつかの化合物のNLRP3阻害活性を、以下のプロトコルに従って調査した。
全身送達では、化合物が血流に存在する際に、NLRP3を阻害する能力が非常に重要である。この理由から、ヒト全血中のいくつかの化合物のNLRP3阻害活性を、以下のプロトコルに従って調査した。
Li−ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナーパネルの健康なドナーから取得した。
1.1μg/mlのLPSを含有する全血80μlを96ウェルの透明底細胞培養プレート(Corning #3585)に播種する
2.10μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビークル(DMSO 0.1%FAC)を適切なウェルに添加する
3.37℃、5%CO2で3時間インキュベートする
4.10μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(10μM FAC)を全てのウェルに添加する
5.37℃、5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300xgで5分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清20μlを取り出し、IL−1β分析用の96ウェルv底プレートに添加する(注:上清を含有するこれらのプレートは、−80℃で貯蔵して後日、分析することが可能である)
7.IL−1βを、製造業者のプロトコル(Perkin Elmer−AlphaLisa IL−1 Kit AL220F−5000)に従って測定した
8.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤vs反応−可変傾斜4パラメーター)
ヒト全血アッセイの結果を、HWB IC50として下表1にまとめている。
比較のために、請求項の範囲外の3種の化合物を表1に含めた。
1.1μg/mlのLPSを含有する全血80μlを96ウェルの透明底細胞培養プレート(Corning #3585)に播種する
2.10μlの化合物(10μMを最高用量とする8点ハーフログ希釈)またはビークル(DMSO 0.1%FAC)を適切なウェルに添加する
3.37℃、5%CO2で3時間インキュベートする
4.10μlのナイジェリシン(Sigma #N7143)(10μM FAC)を全てのウェルに添加する
5.37℃、5%CO2で1時間インキュベートする
6.インキュベーション期間の終了時に、プレートを300xgで5分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清20μlを取り出し、IL−1β分析用の96ウェルv底プレートに添加する(注:上清を含有するこれらのプレートは、−80℃で貯蔵して後日、分析することが可能である)
7.IL−1βを、製造業者のプロトコル(Perkin Elmer−AlphaLisa IL−1 Kit AL220F−5000)に従って測定した
8.IC50データを非線形回帰式にあてはめる(log阻害剤vs反応−可変傾斜4パラメーター)
ヒト全血アッセイの結果を、HWB IC50として下表1にまとめている。
比較のために、請求項の範囲外の3種の化合物を表1に含めた。
表1に示された結果から明らかなように、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイおよび特にヒト全血アッセイにおいて高レベルのNLRP3阻害活性を示す。
本発明は、例示の目的のみで上記されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみにより定められる本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な修正および実施形態を実施することが可能である。
Claims (25)
- 式(I):
Aは、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位においてBで置換され、β位においてR7で置換されおよびα’位においてR4で置換され、かつAは任意に、さらに置換され、
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは任意に、置換され、
Xは、O、NHまたはN(CN)であり、
Yは、OまたはSであり、
R1は、全て任意にハロ置換される、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R4は、一価であり、かつα’位においてAに結合され、かつC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、全て任意にハロ置換されおよび/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
またはR4は、二価であり、α’位およびβ’位においてAに結合され、かつ−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、全て任意にハロ置換されおよび/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンであり、
R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
化合物。 - Bが、任意に置換されるピリジニル基である、請求項1記載の化合物。
- 式(IA):
Aは、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Aは、α位においてBで置換され、β位においてR7で置換されおよびα’位においてR4で置換され、かつAは任意に、さらに置換され、
Bは、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、または4〜6員飽和複素環式基であり、Bは、R2で置換され、かつBは任意に、さらに置換され、
Xは、O、NHまたはN(CN)であり、
Yは、OまたはSであり、
R1は、全て任意にハロ置換される、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C4アルキル)、−R8−O(C1−C4ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C4アルキル)、−O−R10−O(C1−C4ハロアルキル)、−R8−NH2、−R8−NH(C1−C4アルキル)、−R8−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4アルキル)2、−R8−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R8−N(C1−C4ハロアルキル)2、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R4は、一価であり、α’位においてAに結合され、かつC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびフェニルから選択され、全て任意にハロ置換されおよび/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
またはR4は、二価であり、かつα’位およびβ’位においてAに結合され、かつ−CH2CH2CH2−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2CH2O−、−OCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−、から選択され、全て任意にハロ置換されおよび/または、オキソ、−OH、−O(C1−C4アルキル)および−O(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)またはハロゲンであり、
R8は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R10は、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R11は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意に、ハロ置換されおよび/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C4シクロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4ハロアルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)および−N(C1−C4ハロアルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R20は、結合、−NH−、−NMe−、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
請求項1または2に記載の化合物。 - Bが、ピリジニル基であり、R2で置換され、かつ任意にさらに置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、フェニルまたはイミダゾリル基であり、Aは、α位においてBで置換され、β位においてR7で置換されおよびα’位においてR4で置換され、かつAは任意に、さらに置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、Oである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、一価であり、かつα’位においてAに結合され、かつイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、
またはR4が、二価であり、かつα’位およびβ’位においてAに結合され、かつ−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−および−OCH2CH2−から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(II):
Xは、O、NHまたはN(CN)であり、
R1は、全て任意にハロ置換される、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2aは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4ハロアルキル)、−O(アルコキシアルキル)−OR9または−OCH2−R9であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4aは、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはフェニルであり、全て任意でハロ置換され、
R5は、水素であり、または
R4aおよびR5は一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成し、全て任意にハロ置換され、
R6は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
R9は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意に、ハロ置換されおよび/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)および−N(C1−C4アルキル)2から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R5が、水素であり、かつR4aが、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
またはR4aおよびR5が一緒に、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−または−OCH2CH2−を形成する、
請求項8に記載の化合物。 - R6が、水素またはフルオロである、請求項8または9に記載の化合物。
- 式(III):
Xは、O、NHまたはN(CN)であり、
R1は、全て任意にハロ置換される、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、または−R20−R21基であり、
R2bは、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O(C1−C4アルキル)または−O(C1−C4ハロアルキル)であり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4bは、C1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルであり、
R7は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
R20は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、
R21は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和複素環式基、または5〜6員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび/またはシアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4ハロアルケニル、−R22−OH、−R22−O(C1−C4アルキル)、−R22−O(C1−C4ハロアルキル)、−R22−NH2、−R22−NH(C1−C4アルキル)、−R22−NH(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4アルキル)2、−R22−N(C1−C4アルキル)(C1−C4ハロアルキル)、−R22−N(C1−C4ハロアルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され、
R22は、結合、C1−C4アルキレンまたはC1−C4ハロアルキレンであり、および
R23は、C3−C6シクロアルキルまたは4〜6員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R4bが、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、全て任意にハロ置換される、請求項11に記載の化合物。
- Xが、Oである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2または−NMeEtであり、全て任意にハロ置換され;またはR1は、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、全て任意にハロ置換されおよび/またはC1−C3アルキル、−R22−OH、−R22−O(C1−C3アルキル)、−R22−NH(C1−C3アルキル)、−R22−N(C1−C3アルキル)2、および−R22−R23から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換され;R22は、結合またはC1−C4アルキレンであり;およびR23は、C3−C6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、水素、ハロ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、−R8−OH、−R8−O(C1−C3アルキル)、−R8−O(C1−C3ハロアルキル)、−O−R10−OH、−O−R10−O(C1−C3アルキル)、−R11、−OR11または−O−R10−R11であり、
R8は、結合または−CH2−であり、
R10は、C1−C3アルキレンであり;および
R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、全てフルオロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、フェニル、ベンジル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)および−N(C1−C3アルキル)2から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される、請求項3〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項18に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口のまたは局所の医薬組成物である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 薬物における使用のための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項18に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 疾患、障害または状態が、NLRP3の阻害に応答する、前記疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項21に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
- 疾患、障害または状態が、下記から選択される、前記疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項21または22に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物:
(i)炎症;
(ii)自己免疫疾患;
(iii)癌;
(iv)感染症;
(v)中枢神経系疾患;
(vi)代謝疾患;
(vii)心血管疾患;
(viii)呼吸器疾患;
(ix)肝臓疾患;
(x)腎臓疾患;
(xi)眼科疾患;
(xii)皮膚疾患;
(xiii)リンパ状態;
(xiv)精神障害;
(xv)移植片対宿主病、
(xvi)異痛症;および
(xvii)個体がNLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。 - 疾患、障害または状態が、下記から選択される、前記疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項21または22に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物:
(i)クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS);
(ii)マックル・ウェルズ症候群(MWS);
(iii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS);
(iv)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID);
(v)家族性地中海熱(FMF);
(vi)化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群(PAPA);
(vii)高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS);
(viii)腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS);
(ix)全身型若年性特発性関節炎;
(x)成人発症スチル病(AOSD);
(xi)再発性多発性軟骨炎;
(xii)シュニッツラー症候群;
(xiii)スウィート症候群;
(xiv)ベーチェット病;
(xv)抗合成酵素症候群;
(xvi)インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA);および
(xvii)A20ハプロ不全症(HA20)。 - NLRP3を阻害する方法であって、NLRP3を阻害するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項18に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項19または20に記載の医薬組成物の使用を含む、方法。
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KR102377262B1 (ko) * | 2020-05-11 | 2022-03-22 | 연성정밀화학(주) | 결정성 에리불린 염 |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2009065096A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors |
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