JP2022509799A - Ｎｌｒｐ３阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本出願は、ＮＬＲＰ３阻害活性を有する化合物、ならびに、関連する塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本出願はさらに、とりわけＮＬＲＰ３阻害による、医学的障害および疾患の治療および防止におけるそのような化合物の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＮＬＲＰ３阻害活性を有する化合物ならびに関連する塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、とりわけＮＬＲＰ３阻害による、医学的障害および疾患の治療および防止におけるそのような化合物の使用に関する。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、パイリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの成分であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化などの複合疾患において病原性である。
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来の、環境および宿主由来の因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３は、カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメインを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。次いで、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られている大きな凝集体を形成する。重合されたＡＳＣは次に、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。この結果、カスパーゼ－１が活性化され、それは、炎症性サイトカインＩＬ－１βおよびＩＬ－１８の前駆体型（それぞれｐｒｏ－ＩＬ－１βおよびｐｒｏ－ＩＬ－１８と呼ばれる）を切断して、よってこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１はまた、ピロトーシスとして知られている炎症細胞死の型を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ－８をリクルートし活性化でき、これは、ｐｒｏ－ＩＬ－１βおよびｐｒｏ－ＩＬ－１８を処理しアポトーシス細胞死を誘発できる。
カスパーゼ－１はｐｒｏ－ＩＬ－１βおよびｐｒｏ－ＩＬ－１８を、それらの活性型へと切断し、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ－１はまた、ガスダーミン－Ｄを切断して、ピロトーシスを誘発する。ピロトーシス細胞死経路のその制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、かつＩＬ－１αを放出させる。ヒト細胞中で、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの多くの他のカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性炎症の一因であり得る。
ＮＬＲＰ３依存ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、かつ炎症を伝播させることができる。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要なドライバーであり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染および損傷に対する免疫応答を形作る。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は炎症性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４陽性Ｔｈ１７細胞による、およびＴ細胞受容体結合がない場合γδＴ細胞による、ＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２もまた、相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導し、Ｔｈ１応答を駆動する。
遺伝性のＣＡＰＳ疾患マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３中の機能獲得型変異により引き起こされ、よってＮＬＲＰ３は、炎症プロセスの重要な要素として規定される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満および痛風などの代謝障害を含む、多くの複合疾患の発病に関与する。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割は明らかになりつつあり、肺疾患もまた、ＮＬＲＰ３により影響されることが示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は肝疾患、腎臓疾患および加齢の発症において役割を有する。これらの関連の多くがＮｌｒｐ３－／－マウスを使用して規定されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的な活性化への洞察もまた、存在する。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの堆積がＮＬＲＰ３およびＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症をもたらす。
いくつかの小分子は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１ではなく、ＮＬＲＰ３の活性化に応答して、マイクロモル濃度でのＩＬ－１β産生を阻害する。他の以前に特徴付けられた弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノライド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、効力が限られており、非特異的である。
ＮＬＲＰ３関連疾患のための現在の治療は、ＩＬ－１を標的にする生物学的薬剤を含む。これらは、組換えＩＬ－１受容体アンタゴニストアナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチはＣＡＰＳの治療でうまくいくことが証明されており、これらの生物学的薬剤は他のＩＬ－１β関連疾患のための臨床試験において使用されてきた。
いくつかのジアリールスルホニル尿素含有化合物が、サイトカイン放出阻害薬物（ＣＲＩＤ）として同定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２９９，１８７－１９７， ２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ－１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニル尿素含有化合物のクラスである。ＩＬ－１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ－１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは活性化された単球を阻止し、そのため、カスパーゼ－１は不活性なままであり、細胞膜潜伏が保存される。
ある一定のスルホニル尿素含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ５９（５）， １６９１－１７１０， ２０１６；およびＷＯ２０１６／１３１０９８Ａ１号、ＷＯ２０１７／１２９８９７Ａ１号、ＷＯ２０１７／１４０７７８Ａ１号、ＷＯ２０１７／１８４６２３Ａ１号、ＷＯ２０１７／１８４６２４Ａ１号、ＷＯ２０１８／０１５４４５Ａ１号、ＷＯ２０１８／１３６８９０Ａ１号、ＷＯ２０１８／２１５８１８Ａ１号、ＷＯ２０１９／００８０２５Ａ１号、ＷＯ２０１９／００８０２９Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６８６Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６８８Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６９０Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６９２Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６９３Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６９６Ａ１号、ＷＯ２０１９／０３４６９７Ａ１号、ＷＯ２０１９／０４３６１０Ａ１号、ＷＯ２０１９／０９２１７０Ａ１号、ＷＯ２０１９／０９２１７１Ａ１号、およびＷＯ２０１９／０９２１７２Ａ１号を参照されたい）。加えて、ＷＯ２０１７／１８４６０４Ａ１号、およびＷＯ２０１９／０７９１１９Ａ１号は、ＮＬＲＰ３の阻害剤として多くのスルホニルアミド含有化合物を開示する。いくらかのスルホキシイミン含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（ＷＯ２０１８／２２５０１８Ａ１号、ＷＯ２０１９／０２３１４５Ａ１号、ＷＯ２０１９／０２３１４７Ａ１号、およびＷＯ２０１９／０６８７７２Ａ１号）。
改善された薬理学的および／または生理的および／または物理化学的特性を有する化合物および／または公知の化合物の有用な代替を提供するものを提供する必要がある。
発明の第一の態様は式（Ｉ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000001
 式（Ｉ）
式中：
Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１２は水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；ならびに
Ｒ１３は水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；または
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を形成する。
１つの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル基である。１つの実施形態では、Ｒ１はメチルまたはエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ１はメチル基である。
１つの実施形態では、Ｒ１１はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル基である。１つの実施形態では、Ｒ１１はメチルまたはエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ１１はメチル基である。
１つの実施形態では、Ｒ１２水素またはメチル、エチル、ｎ－プロピルもしくはｉ－プロピル基である。１つの実施形態では、Ｒ１２は水素またはメチルもしくはエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ１２水素またはメチル基である。１つの実施形態では、Ｒ１２はメチル基である。
１つの実施形態では、Ｒ１３は水素またはメチル、エチル、ｎ－プロピルもしくはｉ－プロピル基である。１つの実施形態では、Ｒ１３は水素またはメチルもしくはエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ１３は水素またはメチル基である。
１つの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに結合された炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。１つの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合される炭素原子と一緒にシクロブチルまたはシクロペンチル基を形成する。
１つの実施形態では、－Ｃ（ＯＲ１１）Ｒ１２Ｒ１３は－Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、または
Figure 2022509799000002
 であり、式中、ｍは１または２である。
発明の第一の態様はまた、式（ＩＩ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000003
 式（ＩＩ）
式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。
１つの実施形態では、Ｒ２はフルオロおよびクロロ原子から独立して選択される１－７個のハロ原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ２は１－７個のフルオロ原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ２は１－５個のフルオロ原子で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ２は２または３個のフルオロ原子で置換されたエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
発明の第一の態様はまた、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000004
 式（ＩＩＩ）
式中：
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）基であり、その各々は－ＮＲａＲｂで置換されており；
ＲａはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；ならびに
ＲｂはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～６員飽和複素環を形成し；
ただし、Ｒ３は、８個以上の、水素またはハロゲン以外の原子を含むことを条件とする。
１つの実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＮＲａＲｂまたは－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＮＲａＲｂ基である。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022509799000005
 であり、
式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して結合またはＣ１－Ｃ２アルキレン基であり；ｎは１、２、３または４であり；ならびにＲ’およびＲ”はそれぞれ独立してメチルまたはエチルである。１つの実施形態では、Ａ１およびＡ２の一方は結合であり、Ａ１およびＡ２の他方は－ＣＨ２－であり；ｎは２または３であり；ならびにＲ’およびＲ”はどちらもメチルである。
１つの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2022509799000006
 であり
式中、Ａ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基であり、ｐは１、２または３である。１つの実施形態では、Ａ３は、Ｃ３－Ｃ５アルキレン基であり、ｐは１または２である。１つの実施形態では、Ａ３は－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－であり、ｐは１または２である。
発明の第一の態様はまた、式（ＩＶ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000007
 式（ＩＶ）
式中：
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基であり；
Ｒ５は下記から選択され：
Figure 2022509799000008
 Ｘ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；ならびに
Ｘ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
１つの実施形態では、Ｒ４はフルオロおよびクロロ原子から独立して選択される１－７個のハロ原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ４は１－７個のフルオロ原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ４は１－５個のフルオロ原子で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ４は２または３個のフルオロ原子で置換されたエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
１つの実施形態では、Ｒ５は下記から選択される：
Figure 2022509799000009
発明の第一の態様はまた、式（Ｖ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000010
 式（Ｖ）
式中：
Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ｑは０または１であり；ならびに
Ｘ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
１つの実施形態では、Ｒ６はエチル、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル基である。１つの実施形態では、Ｒ６はｉ－プロピル基である。
１つの実施形態では、Ｒ７はメチルまたはエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ７はメチル基である。１つの実施形態では、ｑは１である。１つの実施形態では、ｑは０である。
１つの実施形態では、Ｘ３はＨまたはＢｒである。
１つの実施形態では、化合物は、（Ｖａ）を有する：
Figure 2022509799000011
 式（Ｖａ）。
発明の第一の態様はまた、式（ＶＩ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000012
 式（ＶＩ）
式中：
Ｒ８は下記から選択され：
Figure 2022509799000013
 Ｘ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
１つの実施形態では、Ｒ８は
Figure 2022509799000014
 であり、式中、Ｘ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
１つの実施形態では、Ｒ８は下記である：
Figure 2022509799000015
発明の第一の態様はまた、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000016
 式（ＶＩＩ）
式中：
Ｒ９はハロまたは－ＣＲ９１Ｒ９２（ＯＨ）基であり；
Ｒ９１は水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ９２は水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１０は下記から選択され：
Figure 2022509799000017
 Ｘ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；ならびに
Ｘ６はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
１つの実施形態では、Ｒ９はフルオロ、クロロ、または－ＣＲ９１Ｒ９２（ＯＨ）基であり；Ｒ９１およびＲ９２は独立して水素またはメチルもしくはエチル基である。１つの実施形態では、Ｒ９はフルオロ、クロロ、または－ＣＲ９１Ｒ９２（ＯＨ）基であり；Ｒ９１およびＲ９２は独立して水素またはメチル基である。１つの実施形態では、Ｒ９はフルオロ、－Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）、または－ＣＨ２（ＯＨ）である。
１つの実施形態では、Ｒ１０は下記から選択される：
Figure 2022509799000018
１つの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）を有する：
Figure 2022509799000019
 式（ＶＩＩａ）。
発明の第一の態様はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000020
 式（ＶＩＩＩ）
式中：
Ｒ１４は、－ＮＲｃＲｄで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ＲｃはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ＲｄはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１５はＣ１－Ｃ３アルキル基であり；ならびに
ｒは０、１または２である。
１つの実施形態では、Ｒ１４は、－ＮＭｅ２、－ＮＭｅＥｔまたは－ＮＥｔ２で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル基である。１つの実施形態では、Ｒ１４は－ＣＨ２ＮＭｅ２である。
１つの実施形態では、Ｒ１５はメチルまたはエチルであり、ｒは０または１である。１つの実施形態では、Ｒ１５はメチルであり、ｒは０または１である。
発明の第一の態様はまた、式（ＩＸ）の化合物を提供し：
Figure 2022509799000021
 式（ＩＸ）
式中：
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は直鎖または分枝であってもよく、あるいは環状基であってもよく、またはこれを含んでもよく、ヒドロカルビル基は任意で置換されてもよく、ヒドロカルビル基は任意で、その炭素骨格中に１つ以上（例えば１、２または３）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでもよく；ならびに
Ｒ１７は、α位で置換された環状基であり、Ｒ１７は、任意でさらに置換され得る。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和Ｃ１－Ｃ２０（例えば、Ｃ１－Ｃ１５またはＣ１－Ｃ１０）ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は直鎖または分枝であってもよく、あるいは環状基であってもよく、またはこれを含んでもよく、ヒドロカルビル基は任意で置換されてもよく、ヒドロカルビル基は任意で、その炭素骨格中に１つ以上（例えば１、２または３）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでもよい。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、３～１０員環状基であり、環状基は任意で置換され得る。１つの実施形態では、Ｒ１６は、４～７員単環基であり、単環基は任意で置換され得る。１つの実施形態では、Ｒ１６は４～６員単環式複素環基であり、単環式複素環基は任意で置換され得る。典型的には、単環式複素環基は１つ以上（例えば、１、２または３）の窒素原子を含む。１つの実施形態では、Ｒ１６はシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、Ｒ１６はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、アゼチニル（ａｚｅｔｉｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリルまたはチアトリアゾリル基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、Ｒ１６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、Ｒ１６はアゼチジニルまたはピラゾリル基であり、そのどちらも任意で置換され得る。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ２－Ｃ１５アルケニルまたはＣ２－Ｃ１５アルキニル基であり、それらは全て任意で置換され得、それらは全て任意で、それらの炭素骨格中に１つ以上（例えば１、２または３）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでもよい。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、－Ｒα－ハロ；－Ｒα－ＣＮ；－Ｒα－ＮＯ２；－Ｒα－Ｎ３；－Ｒα－Ｒβ；－Ｒα－ＯＨ；－Ｒα－ＯＲβ；－Ｒα－ＳＨ；－Ｒα－ＳＲβ；－Ｒα－ＳＯＲβ；－Ｒα－ＳＯ２Ｈ；－Ｒα－ＳＯ２Ｒβ；－Ｒα－ＳＯ２ＮＨ２；－Ｒα－ＳＯ２ＮＨＲβ；－Ｒα－ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｒα－Ｏ－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｒα－ＮＨ２；－Ｒα－ＮＨＲβ；－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－Ｒα－ＣＨＯ；－Ｒα－ＣＯＲβ；－Ｒα－ＣＯＯＨ；－Ｒα－ＣＯＯＲβ；－Ｒα－ＯＣＯＲβ；－Ｒα－ＣＯＮＨ２；－Ｒα－ＣＯＮＨＲβ；－Ｒα－ＣＯＮ（Ｒβ）２；およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２または３）の置換基で置換され；
各－Ｒα－は、結合またはアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基から独立して選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、そのバックボーン中に１～６個の原子を含み、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーン中の１つ以上の炭素原子は任意で、１つ以上（例えば、１、２または３）のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳにより置き換えられてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は任意で、１つ以上（例えば、１、２または３）のハロおよび／または－Ｒβ基で置換されてもよく；ならびに
各－Ｒβは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたは４～６員複素環基から独立して選択され、または、同じ窒素原子に結合された任意の２つの－Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、４～６員複素環基を形成してもよく、任意の－Ｒβは任意で、１つ以上（例えば、１、２または３）のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ハロシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ７ハロシクロアルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－Ｃ＝ＣＨ、またはオキソ（＝Ｏ）基で置換されてもよい。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、－Ｒα－ハロ；－Ｒα－ＣＮ；－Ｒα－ＮＯ２；－Ｒα－Ｎ３；－Ｒα－Ｒβ；－Ｒα－ＯＨ；－Ｒα－ＯＲβ；－Ｒα－ＳＨ；－Ｒα－ＳＲβ；－Ｒα－ＳＯＲβ；－Ｒα－ＳＯ２Ｈ；－Ｒα－ＳＯ２Ｒβ；－Ｒα－ＳＯ２ＮＨ２；－Ｒα－ＳＯ２ＮＨＲβ；－Ｒα－ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｒα－Ｏ－Ｓｉ（Ｒβ）３；－Ｒα－ＮＨ２；－Ｒα－ＮＨＲβ；－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２；－Ｒα－Ｎ＋（Ｒβ）３；－Ｒα－ＣＨＯ；－Ｒα－ＣＯＲβ；－Ｒα－ＣＯＯＨ；－Ｒα－ＣＯＯＲβ；－Ｒα－ＯＣＯＲβ；－Ｒα－ＣＯＮＨ２；－Ｒα－ＣＯＮＨＲβ；－Ｒα－ＣＯＮ（Ｒβ）２；およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２または３）の置換基で置換され；
各－Ｒα－は、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレン基から独立して選択され；ならびに
各－Ｒβは任意で、１つ以上（例えば、１、２または３）のハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソ（＝Ｏ）基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から独立して選択される。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、１または２つのＣ１－Ｃ４アルキル基で置換される。１つの実施形態では、Ｒ１６は、１つのメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）であり、アリールまたはヘテロアリール基は、α位で置換され、Ｒ１７は、任意でさらに置換され得る。
１つの実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）であり、アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位で置換され、Ｒ１７は、任意でさらに置換され得る。
Ｒ１７の親環状基のαおよび／またはα’位の典型的な置換基は、炭素原子を含む。
１つの実施形態では、Ｒ１７の環状基は、αおよび／またはα’位で、Ｃ１－Ｃ６アルキルで、および／またはａ，βおよび／またはα’，β’位にわたり－（ＣＨ２）Ｓ－で置換され、ｓは、２、３または４である。
１つの実施形態では、Ｒ１７の環状基は、ハロまたはＣＮでさらに置換される。
１つの実施形態では、Ｒ１７は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基（例えば、縮合フェニル基）であり、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にわたりアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にわたりアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ１７は任意でさらに、例えばハロまたはＣＮで置換され得る。典型的には、そのような実施形態では、Ｒ１７は三環式である。
１つの実施形態では、Ｒ１７は下記から選択され：
Figure 2022509799000022
 式中、
Ｘ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；ならびに
Ｘ８はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
１つの実施形態では、Ｒ１７は下記から選択される：
Figure 2022509799000023
別の実施形態では、Ｒ１７はα位で、一価複素環基または一価芳香族基で置換された環状基（例えば、フェニル基）であり、複素環または芳香族基の環原子は、環状基のα－環原子に直接結合され、複素環または芳香族基は、任意で置換され得、環状基は、任意でさらに置換され得る。
１つの実施形態では、Ｒ１７のα置換された環状基はα’位で、Ｃ１－Ｃ６アルキルで、α’，β’位にわたり－（ＣＨ２）Ｓ－でさらに置換され、ｓは、２、３または４である。
１つの実施形態では、Ｒ１７のα置換された環状基は、ハロまたはＣＮでさらにまた置換される。
１つの実施形態では、α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル（ａｚｅｔｉｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３－ジオキソラニル、１，２－オキサチオラニル、１，３－オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４－ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、一価複素環または芳香族基は、任意で置換されたピリジニル基である。
１つの実施形態では、Ｒ１７は下記から選択され：
Figure 2022509799000024
 式中、
Ｘ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；ならびに
Ｒ１８は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらは全て任意で置換され得る。
１つの実施形態では、Ｒ１８は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらは全て任意で置換され得る。１つの実施形態では、Ｒ１８は、任意で置換されたピリジニル基である。
１つの実施形態では、α位の一価複素環または芳香族基（Ｒ１８であってもよい）は、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒγ、－ＯＲγ、－ＮＨＲγまたは－Ｎ（Ｒγ）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換され、各Ｒγは、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニル基から独立して選択され、それらは全て任意でハロ置換されていてもよい。１つの実施形態では、一価複素環または芳香族基（Ｒ１８であってもよい）は、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から独立して選択される１または２つの置換基で置換される。
１つの実施形態では、Ｒ１７は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基（例えば、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル）であり；
（ｉ）フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位で－Ｒ１９、－ＯＲ１９および－ＣＯＲ１９から選択される置換基で置換され、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＣ２－Ｃ６環状基から選択され、Ｒ１９は任意で、１つ以上のハロ基で置換され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はα’位で、－Ｒ２０、－ＯＲ２０および－ＣＯＲ２０から選択される置換基でさらに置換され、Ｒ２０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＣ２－Ｃ６環状基から選択され、Ｒ２０は任意で、１つ以上のハロ基で置換され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換され（典型的には、ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ２１、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ２１または－ＣＯＮ（Ｒ２１）２から独立して選択される１、２または３つの置換基で、各－Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立して選択される）；または
（ｉｉ）フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環（親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基にα，β位にわたり縮合され、任意で１つ以上のハロ基で置換される）で置換され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はα’位で、－Ｒ１９、－ＯＲ１９および－ＣＯＲ１９から選択される置換基でさらに置換され、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＣ２－Ｃ６環状基から選択され、Ｒ１９は任意で、１つ以上のハロ基で置換され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換され（典型的には、ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ２１、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ２１または－ＣＯＮ（Ｒ２１）２から独立して選択される１または２つの置換基で、各－Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立して選択される）；または
（ｉｉｉ）フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環（親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基にα，β位にわたり縮合され、任意で１つ以上のハロ基で置換される）で置換され；ならびに
フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環（親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基にα’，β’位にわたり縮合され、任意で１つ以上のハロ基で置換される）で置換され；ならびに
任意でフェニル基は、さらに置換され（典型的には、ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ２１、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ２１または－ＣＯＮ（Ｒ２１）２から選択される置換基で、各－Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立して選択される）；または
（ｉｖ）フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はα位で、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換され、一価複素環または芳香族基は任意で、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｒ２２－ＯＲ２３、－Ｒ２２－Ｎ（Ｒ２３）２、－Ｒ２２－ＣＮまたは－Ｒ２２－Ｃ≡ＣＲ２３から独立して選択される１または２つの置換基で置換されてもよく、一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基α－環原子に直接結合され；Ｒ２２は、結合またはＣ１－Ｃ３アルキレン基から独立して選択され；ならびにＲ２３は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルもしくはＣ１－Ｃ３ハロアルキル基から独立して選択され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はα’位で、－Ｒ１９、－ＯＲ１９および－ＣＯＲ１９から選択される置換基でさらに置換され、Ｒ１９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＣ２－Ｃ６環状基から選択され、Ｒ１９は任意で、１つ以上のハロ基で置換され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換され（典型的には、ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ２１、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ２１または－ＣＯＮ（Ｒ２１）２から独立して選択される１、２または３つの置換基で、各－Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立して選択される）；または
（ｖ）フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はα位で、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換され、一価複素環または芳香族基は任意で、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｒ２２－ＯＲ２３、－Ｒ２２－Ｎ（Ｒ２３）２、－Ｒ２２－ＣＮまたは－Ｒ２２－Ｃ≡ＣＲ２３から独立して選択される１または２つの置換基で置換されてもよく、一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基α－環原子に直接結合され；Ｒ２２は、結合またはＣ１－Ｃ３アルキレン基から独立して選択され；ならびにＲ２３は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルもしくはＣ１－Ｃ３ハロアルキル基から独立して選択され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環（親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基にα’，β’位にわたり縮合され、任意で１つ以上のハロ基で置換される）でさらに置換され；ならびに
任意でフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換される（典型的には、ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲ２１、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ２１または－ＣＯＮ（Ｒ２１）２から独立して選択される１または２つの置換基で、各－Ｒ２１は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキル基から独立して選択される）。
本明細書との関連で、「ヒドロカルビル」置換基または置換基中のヒドロカルビル部分は炭素および水素原子を含むのみであるが、別記されない限り、その炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和もしくは不飽和であってもよく（芳香族を含む）、直鎖または分枝であってもよく、あるいは環状基であってもよく、またはこれを含んでもよく、別記されない限り、環状基はその炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的には、ヒドロカルビル基は、Ｃ１－Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的には、ヒドロカルビル基は、Ｃ１－Ｃ１５ヒドロカルビル基である。より典型的には、ヒドロカルビル基は、Ｃ１－Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、二価ヒドロカルビル基として同様に規定される。
「アルキル」置換基または置換基中のアルキル部分は、線形（すなわち直鎖）であってもよく、分枝であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルおよびｎ－ペンチル基／部分が挙げられる。別記されない限り、「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」を含まない。典型的には、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基である。より典型的には、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、二価アルキル基として同様に規定される。
「アルケニル」置換基または置換基中のアルケニル部分は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニルおよび１，４－ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。別記されない限り、「アルケニル」という用語は、「シクロアルケニル」を含まない。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価アルケニル基として同様に規定される。
「アルキニル」置換基または置換基中のアルキニル部分は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブト－１－イニルおよびブト－２－イニル基／部分が挙げられる。典型的には、アルキニル基は、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基である。より典型的には、アルキニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価アルキニル基として同様に規定される。
「環状」置換基または置換基中の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、ヒドロカルビル環は飽和もしくは不飽和であってもよく（芳香族を含む）、その炭素骨格中に、１つ以上のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでもよい。環状基の例としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基（以下で記載される）が挙げられる。環状基は単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）、または多環式であってもよい。典型的には、環状基は３～１２員環状基であり、これは、それが３～１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には、環状基は３～７員単環基であり、これは、それが３～７個の環原子を含むことを意味する。
「複素環式」置換基または置換基中の複素環式部分は、環構造中に１つ以上の炭素原子および１つ以上（例えば、１、２、３または４）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下で記載されるヘテロアリール基および非芳香族複素環基、例えば、アゼチニル（ａｚｅｔｉｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基中のシクロアルキル部分は、例えば、３～７個の炭素原子を含む飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。別記されない限り、シクロアルキル置換基または部分は単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を含み得る。
「シクロアルケニル」置換基または置換基中のシクロアルケニル部分は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、かつ例えば、３～７個の炭素原子を含む、非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペント－１－エン－１－イル、シクロへキス－１－エン－１－イルおよびシクロへキス－１，３－ジエン－１－イルが挙げられる。別記されない限り、シクロアルケニル置換基または部分は単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を含み得る。
「アリール」置換基または置換基中のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。「アリール」という用語は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を含み、縮合環系（任意的な置換基の一部であるまたはこれにより形成される環系を除外する）は全て芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。別記されない限り、「アリール」という用語は、「ヘテロアリール」を含まない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基中のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を含み、縮合環系（任意的な置換基の一部であるまたはこれにより形成される環系を除外する）は全て芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、下記が挙げられる：
Figure 2022509799000025
 式中、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである。
本明細書の適用上、部分の組み合わせが１つの基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと呼ばれる場合、最後に言及される部分は、それにより基が分子の残りに結合される原子を含む。アリールアルキル基の一例はベンジルである。
典型的には、置換された基は１、２、３または４つの置換基、より典型的には、１、２または３つの置換基、より典型的には、１または２つの置換基、より典型的には、１つの置換基を含む。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
別記されない限り、基の前に、「ハロ」という用語が置かれる場合、例えば、ハロアルキルまたはハロメチル基、問題になっている基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される１つ以上のハロ基で置換されることが理解されるべきである。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ接頭辞なしの対応する基上での置換に使用可能な水素原子の数によってのみ制限される。例えば、ハロメチル基は、１、２または３つのハロ置換基を含んでよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５つのハロ置換基を含んでよい。同様に、別記されない限り、基の前に、特定のハロ基が置かれる場合、問題になっている基は１つ以上の特定のハロ基で置換されることが理解されるべきである。例えば、「フルオロメチル」という用語は１、２または３つのフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
別記されない限り、基が「ハロ置換された」と言われる場合、問題になっている基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される１つ以上のハロ基で置換されることが理解されるべきである。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基上での置換に使用可能な水素原子の数によってのみ制限される。例えば、ハロ置換されたメチル基は、１、２または３つのハロ置換基を含んでよい。ハロ置換されたエチルまたはハロ置換されたフェニル基は、１、２、３、４または５つのハロ置換基を含んでよい。
別記されない限り、元素への任意の言及は、その元素の全ての同位体への言及と考えるべきである。よって、例えば、別記されない限り、水素への任意の言及は、重水素およびトリチウムを含む水素の全ての同位体を包含すると考えられる。
本明細書との関連で、別記されない限り、Ｃｘ－Ｃｙ基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む基として規定される。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、１～４個の炭素原子を含むアルキル基として規定される。任意的な置換基で置換されたおよび／または任意的な部分を含む親基中の炭素原子の総数を計算する場合、任意的な置換基および部分は考慮されない。誤解を避けるために、置き換えヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ－Ｃｙ基中の炭素原子の数を計算する場合に、炭素原子として計数されるべきである。例えば、モルホリニル基は、Ｃ４複素環基でなく、Ｃ６複素環基と考えるべきである。
本明細書の適用上、第１の原子または基が第２の原子または基に「直接結合された」と言われる場合、第１の原子または基が第２の原子または基に共有結合により結合され、介在する原子（複数可）または基（複数可）は存在しないことが理解されるべきである。そのため、例えば、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２基では、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接結合されない。
発明の第２の態様は下記からなる群より選択される化合物を提供する：
Figure 2022509799000026
Figure 2022509799000027
Figure 2022509799000028
Figure 2022509799000029
Figure 2022509799000030
Figure 2022509799000031
Figure 2022509799000032
Figure 2022509799000033
発明の第３の態様は、発明の第１もしくは第２の態様の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、それらの遊離塩基形態およびそれらの酸付加塩形態の両方で使用できる。この発明の適用上、本発明の化合物の「塩」は酸付加塩を含む。酸付加塩は好ましくは、限定されないが、下記を含む好適な酸との薬学的に許容される、無毒性付加塩である：ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）などの無機酸または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）；または有機酸、例えば有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸またはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸またはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸）。酸付加塩は一、二、三または多酸付加塩であってよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
発明の化合物が四級アンモニウム基を含む場合、典型的には、化合物はその塩形態で使用される。四級アンモニウム基に対する対イオンは、任意の薬学的に許容される、無毒性対イオンであってよい。好適な対イオンの例としては、酸付加塩との関連において上で論じられるプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
本発明の化合物はまた、それらの遊離酸形態およびそれらの塩形態の両方で使用できる。この発明の適用上、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基（例えばカルボン酸基）と好適なカチオンの間で形成されるものを含む。好適なカチオンとしてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、それらに限定されない。塩は一、二、三、または多塩であってよい。好ましくは、塩は、一または二リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウム塩である。より好ましくは、塩は、一もしくは二ナトリウム塩または一もしくは二カリウム塩である。
好ましくは、任意の塩は薬学的に許容される無毒性塩である。しかしながら、薬学的に許容される塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。なぜなら、それらは、他の、例えば、薬学的に許容される塩の、精製または調製における中間体として機能する可能性があり、または遊離酸または塩基の同定、キャラクタリゼーションまたは精製に有用であるからである。
本発明の化合物および／または塩は、無水であってもよく、または水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物もしくは三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような他の溶媒和物は、普通の有機溶媒、例えば、限定はされないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールと共に形成され得る。
本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性なプロドラッグが提供される。プロドラッグは、被検体、例えばヒトに投与されると、全体、または一部が発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、プロドラッグは、インビボで、治療効果を与える活性薬物分子に変換できる薬理学的に不活性な化学誘導体である。本明細書で記載される化合物のいずれも、プロドラッグとして投与でき、化合物の活性、バイオアベイラビリティ、または安定性を増加し、あるいは、別様に、化合物の特性を変化させる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化でき、活性化合物を生成する化合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明はまた、上で記載されるそのようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは少なくとも１つのキラル中心を含み得る。そのため、化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２つの異性体型で存在し得る。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物ならびに鏡像異性的に濃縮された、および実質的に鏡像異性的に純粋な異性体を包含する。この発明の適用上、化合物の「実質的に鏡像異性的に純粋な」異性体は、５重量％未満の、同じ化合物の他の異性体、より典型的には２重量％未満、最も典型的には、０．５重量％未満の他の異性体を含む。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、限定されないが１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉを含む任意の安定な同位体、ならびに限定されないが１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む任意の放射性同位体を含み得る。
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多型またはアモルファス形態であってもよい。
発明の第４の態様は、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
好適な医薬製剤の選択および調製についての従来の手順は、例えば、“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ － Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ． Ｍ． Ｇ． Ｔａｙｌｏｒ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， 第４版， ２０１３において記載される。
本発明の医薬組成物で使用され得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で従来採用されるものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマ、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、それらに限定されない。
１つの実施形態では、発明の第４の態様の医薬組成物は加えて、１つ以上のさらなる活性剤を含む。
さらなる実施形態では、発明の第４の態様の医薬組成物はパーツキットの一部として提供され得、パーツキットは、発明の第４の態様の医薬組成物および１つ以上のさらなる医薬組成物を含み、１つ以上のさらなる医薬組成物は各々、薬学的に許容される賦形剤および１つ以上のさらなる活性剤を含む。
発明の第５の態様は、医薬において使用するための、および／または疾患、障害または病状の治療または防止における使用のための、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または発明の第４の態様の医薬組成物を提供する。典型的には、使用は、被検体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。１つの実施形態では、使用は、１つ以上のさらなる活性剤の同時投与を含む。
「治療」という用語は本明細書では、根治療法、および寛解または対症療法を等しく指す。この用語は、有益なまたは所望の生理的結果を得ることを含み、それは臨床的に確立されてもよく、または確立されなくてもよい。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能か不能かに関係なく、症状の軽減、症状の防止、疾患の程度の減少、病状の安定化（すなわち、悪化なし）、病状／症状の進行／悪化の遅延または減速、病状／症状の寛解または緩和、および緩解（部分的または全体的に関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「緩和」という用語、およびその変形は、本明細書では、生理的状態または症状の程度および／または望ましくない徴候が、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与なしと比べて軽減される、および／または進行の時間経過が減速または延長されることを意味する。「防止」という用語は本明細書では、疾患、障害または病状との関連で、予防的または防止的な療法、ならびに疾患、障害または病状を発症するリスクを低減させる療法に関する。「防止」という用語は、疾患、障害または病状の発現の回避、および疾患、障害または病状の発症の遅延の両方を含む。対照臨床試験により測定される、いずれの統計的に有意な（ｐ≦０．０５）発現の回避、発症の遅延またはリスクの低減も、疾患、障害または病状の防止と考えることができる。防止に適している被検体としては、遺伝的または生化学マーカーにより同定される疾患、障害または病状の高まるリスクを有するものが挙げられる。典型的には、遺伝的または生化学マーカーは、検討中の疾患、障害または病状に適切であり、例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）（炎症の場合）などの炎症性バイオマーカー；総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣ－ペプチド（ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合）；ならびにより一般的にはＩＬ－１βおよびＩＬ－１８（ＮＬＲＰ３阻害応答性の疾患、障害または病状の場合）を含む。
発明の第６の態様は、疾患、障害または病状の治療または防止のための薬物の製造における、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、治療または防止は、被検体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬物の投与を含む。１つの実施形態では、治療または防止は１つ以上のさらなる活性剤の共投与を含む。
発明の第７の態様は、疾患、障害または病状の治療または防止の方法を提供し、方法は、有効量の、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を投与し、これにより疾患、障害または病状を治療または防止する工程を含む。１つの実施形態では、方法は、有効量の、１つ以上のさらなる活性剤を共投与する工程をさらに含む。典型的には、投与はその必要がある被検体に対してである。
発明の第８の態様は、個体における疾患、障害または病状の治療または防止における使用のための、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または発明の第４の態様の医薬組成物を提供し、個体は、ＮＬＲＰ３中に生殖系列または体細胞非サイレント変異を有する。変異は、例えば、機能獲得型または他の変異である可能性があり、ＮＬＲＰ３活性の増加をもたらす。典型的には、使用は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。１つの実施形態では、使用は、１つ以上のさらなる活性剤の共投与を含む。使用はまた、ＮＬＲＰ３中に生殖系列または体細胞非サイレント変異を有する個体の診断を含んでよく、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、変異についての陽性診断に基づいて、個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の同定は、任意の好適な遺伝的または生化学手段によってもよい。
発明の第９の態様は、個体における疾患、障害または病状の治療または防止のための薬物の製造における、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供し、個体は、ＮＬＲＰ３中に生殖系列または体細胞非サイレント変異を有する。変異は、例えば、機能獲得型または他の変異である可能性があり、ＮＬＲＰ３活性の増加をもたらす。典型的には、治療または防止は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬物の投与を含む。１つの実施形態では、治療または防止は１つ以上のさらなる活性剤の共投与を含む。治療または防止はまた、ＮＬＲＰ３における生殖系列または体細胞非サイレント変異を有する個体の診断を含んでよく、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬物は、変異についての陽性診断に基づいて、個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の同定は、任意の好適な遺伝的または生化学手段によってもよい。
発明の第１０の態様は、疾患、障害または病状の治療または防止の方法を提供し、方法は、ＮＬＲＰ３における生殖系列または体細胞非サイレント変異を有する個体を診断する工程、および、陽性診断された個体に有効量の、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を投与し、これにより疾患、障害または病状を治療または防止する工程を含む。１つの実施形態では、方法は、有効量の、１つ以上のさらなる活性剤を共投与する工程をさらに含む。典型的には、投与はその必要がある被検体に対してである。
一般的な実施形態では、疾患、障害または病状は、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害または病状である可能性があり、癌または他の悪性腫瘍である可能性があり、および／または病原体により引き起こされる、またはこれと関連する可能性がある。
疾患、障害および病状の広いカテゴリにより規定されるこれらの一般的な実施形態は、相互排他的ではないことが認識されるであろう。この関連で、任意の特定の疾患、障害または病状は、上記一般的実施形態の１以上に従い分類され得る。非限定的例は、自己免疫疾患であり、内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様の１つの実施形態では、疾患、障害または病状はＮＬＲＰ３阻害に対し応答性である。本明細書では、「ＮＬＲＰ３阻害」という用語は、ＮＬＲＰ３の活性のレベルの完全または部分低減を指し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
多数の異なる障害と関連し、またはその結果として起こる炎症反応におけるＮＬＲＰ３誘導ＩＬ－１およびＩＬ－１８の役割についての証拠が存在する（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １－１５， ２０１１； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１： ２７８－２８６， ２０１２）。
ＮＬＲＰ３の役割が示唆されている遺伝性疾患としては、鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １３０（Ｓｕｐｐｌ １）： ２２３４， ２０１７）、およびバロシン含有タンパク質病（Ｎａｌｂａｎｄｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４０（１）： ２１－４１， ２０１７）が挙げられる。
ＮＬＲＰ３は、下記を含む多くの自己炎症性疾患に関与する：家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高グロブリンＤ血症および周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ（ＰＡＰＡ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ４０： ５９５－６５３， ２０１０）。特に、ＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られているまれな自己炎症性疾患の組の一因であることが見い出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ８： １５－２７， ２０１５； Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １４０： ８２１－８３２， ２０１０；およびＭｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １－１５， ２０１１）。ＣＡＰＳは、反復性の発熱および炎症により特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３つの自己炎症性障害から構成される。これらの疾患は、重症度の増加順に、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児皮膚神経関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＩＬ－１βの分泌の増加を引き起こす、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型変異に起因することが示されている。
多くの自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３と関連することが示されており、特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ， Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １４７（３）： ２２３－２２８， ２０１３； Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ， ３： １－１０， ２００４； Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １３９： １１－１８， ２０１３； Ｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２１（３）： ２４８－５５， ２０１５； Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ３４（１）： ８８－９３， ２０１６；およびＧｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １９４（２）： ２３１－２４３， ２０１８）、全身性エリテマトーデス（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １９８（３）： １１１９－２９， ２０１７）、例えばループス腎炎（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ６５（１２）： ３１７６－３１８５， ２０１３）、多発性硬化症（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， １２０（４）： ５１６０－５１６８， ２０１９）、および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ， ６３（１１）： ３５６３－７４， ２０１１）が挙げられる。
ＮＬＲＰ３はまた、下記を含む多くの肺疾患において役割を果たすことが示されている：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息および好酸球性喘息を含む）、石綿肺、および珪肺症（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， １８４： ４２－５４， ２０１４； Ｌｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２９３（４８）： １８４５４， ２０１８；およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， １９６（３）： ２８３－９７， ２０１７）。
ＮＬＲＰ３はまた、下記を含む多くの中枢神経系状態において役割を有することが示唆されている：パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳傷害（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５： ８４－９７， ２０１４，およびＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ， ６１： ３０６－３１６， ２０１７）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ ＆ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ， ２４（５）： ９７２－９７９， ２０１５）、脳内出血（ＩＣＨ）（Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ， ４９（１）： １８４－１９２， ２０１８）、脳虚血－再灌流障害（Ｆａｕｚｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ９： １０３４， ２０１８； Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ， ２０１８： ８， ２０１８； Ｙｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２９２： ４６－５５， ２０１７）、全身麻酔神経炎症（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， １２： ４２６， ２０１８）、敗血症関連脳症（ＳＡＥ）（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４２（１）： ３０６－３１８， ２０１９）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， １２： ４２６， ２０１８）、早期脳損傷（くも膜下出血ＳＡＨ）（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ， １４６： ３２０－３２６， ２０１９）、および外傷性脳損傷（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ， ３５（１１）： １２９４－１３０３， ２０１８）。
ＮＲＬＰ３活性はまた、下記を含む様々な代謝疾患に関与することが示されている：２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風、偽痛風、メタボリックシンドローム（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １３： ３５２－３５７， ２０１２； Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４６４： １３５７－１３６１， ２０１０； Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１： ２７８－２８６， ２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ６６（５）： １０３７－４６， ２０１７）。
ＩＬ－１βを介するＮＬＲＰ３の役割はまた、下記において示唆されている：アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ， ３８（１１）： ８２８－３６， ２０１７）、心血管疾患（Ｊａｎｏｕｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ， ３７（２５）： １９５９－１９６７， ２０１６）、心肥大および線維症（Ｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ， １８６４（１）： １－１０， ２０１８）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ， ７１（８）： ８７５－６６， ２０１８）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ， ３７（４）： ６９４－７０６， ２０１７）、代謝機能不全により誘導される心外傷（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ８（５９）： ９９７４０－９９７５６， ２０１７）、心房細動（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １３８（２０）： ２２２７－２２４２， ２０１８）、高血圧（Ｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ， １８６４（１）： １－１０， ２０１８）、および他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ｄｏｉ： １０．１０５６／ ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４， ２０１７）。
ＮＬＲＰ３が関与することが示されている他の疾患としては、下記が挙げられる：
－眼疾患、例えばウェット型およびドライ型両方の加齢性黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １８： ７９１－７９８， ２０１２；およびＴａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １４９（４）： ８４７－５９， ２０１２）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ， ９５（８）： ８０３－８０８， ２０１７）および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ， ６： ２０９９８， ２０１６ Ｆｅｂ １９）；
－肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８２： １７９－１８５， ２０１２）、肝臓の虚血再灌流障害（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， １０３（２）： ３５３－３６２， ２０１９）、劇症肝炎（Ｐｏｕｒｃｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １５４（５）： １４４９－１４６４， ｅ２０， ２０１８）、肝線維症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｒａｓｉｔ Ｖｅｃｔｏｒｓ， １２（１）： ２９， ２０１９）、および急性肝不全を含む肝不全（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ， ４８（３）： Ｅ１９４－Ｅ２０２， ２０１８）；
－腎臓疾患、例えば腎石灰化症（Ａｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ９３（３）： ６５６－６６９， ２０１８）、慢性結晶性腎症を含む腎線維症（Ｌｕｄｗｉｇ－Ｐｏｒｔｕｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ９０（３）： ５２５－３９， ２０１６）、および腎性高血圧（Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １７３（４）： ７５２－６５， ２０１６； Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ， １１５（４）： ７７６－７８７， ２０１９； Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｇｉｎｇ， ９（６）： １５９５－１６０６， ２０１７）；
－糖尿病と関連する病状、例えば糖尿病性脳症（Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ２３（３）： ５２２， ２０１８）、糖尿病性網膜症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ， ８（７）： ｅ２９４１， ２０１７）、および糖尿病性低アディポネクチン血症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ （ＢＢＡ） － Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ， １８６３（６）： １５５６－１５６７， ２０１７）；
－肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １９７（６）： ２４２１－３３， ２０１６）、例えば肺虚血－再灌流障害（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ５０３（４）： ３０３１－３０３７， ２０１８）、上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３６２（２）： ４８９－４９７， ２０１８）、接触過敏症（例えば、水疱性類天疱瘡（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ， ８３（２）： １１６－２３， ２０１６））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｌｌｅｒｇｙ， ６９（８）： １０５８－６７， ２０１４）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ， ６０（４）： ５３９－６１， ２００９）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ， １３４（２）： ３８１－８８， ２０１４）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， １９１： Ａ５８１６， ２０１５）；
－関節における炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ， ３： １－１０， ２００４）および変形性関節症（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， １０８（３６）： １４８６７－１４８７２， ２０１１）；
－筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４１（１）： ９３－１０３， ２０１８）；
－嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ７： １０７９１， ２０１６）；
－脳卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １５： ８４－９７， ２０１４； Ｙｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２９２： ４６－５５， ２０１７）；
－慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， １０（３）： ｅ０１２２２７２， ２０１５）；
－シェーグレン症候群（Ｖａｋｒａｋｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ， ９１： ２３－３３， ２０１８）；
－鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １３０（Ｓｕｐｐｌ １）： ２２３４， ２０１７）；ならびに
－大腸炎および炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ， ３： １－１０， ２００４； Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２１４（６）： １７３７－５２， ２０１７； Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ， ２０１８： ３０４８５３２， ２０１８；およびＬａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ６２（９）： ２３４８－５６， ２０１７）、ならびに敗血症（腸上皮破壊）（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， ６３（１）： ８１－９１， ２０１８）。
ＮＬＲＰ３の遺伝子破壊は、ＨＳＤ（糖分の多い食事）、ＨＦＤ（高脂肪食）およびＨＳＦＤ誘導肥満から保護することが示されている（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ８（５９）： ９９７４０－９９７５６， ２０１７）。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレス、日焼け（Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ４７７（３）： ３２９－３３５， ２０１６）、およびＵＶＢ照射（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３２７： ２９６－３００， ２０１０）に応答して活性化されることが見出されている。
ＮＬＲＰ３はまた、下記に関与することが示されている：炎症性痛覚過敏（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ４０： ３６６－３８６， ２０１７）、創傷治癒（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ， ２７（１）： ８０－８６， ２０１８）、多発性硬化症関連神経障害性疼痛を含む疼痛（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２６（１）： ７７－８６， ２０１８）、および早産と関連する羊水内炎症／感染（Ｆａｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ， １００（５）： １２９０－１３０５， ２０１９；およびＧｏｍｅｚ－Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ， １００（５）： １３０６－１３１８， ２０１９）。
インフラマソーム、特定的にはＮＬＲＰ３はまた、下記を含む様々な病原体による調節のための標的として提案されている：細菌病原体、例えばスタフィロコッカス・アウレウス（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ２２（９）： ２４３１－２４４１， ２０１８）、バチルス・セレウス（Ｍａｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ， ４： ３６２－３７４， ２０１９）、サルモネラ・チフィリウム（Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ， ７（１）： ６８６１， ２０１７）、およびＡ群ストレプトコッカス（ＬａＲｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １（２）： ｅａａｈ３５３９， ２０１６）；ウイルス、例えばＤＮＡウイルス（Ａｍｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｖｉｒｏｌ， ８（４）： ３５７－３７０， ２０１３）、インフルエンザＡウイルス（Ｃｏａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ８： ７８２， ２０１７）、チクングニア熱、ロスリバーウイルス、およびアルファウイルス（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ， ２（１０）： １４３５－１４４５， ２０１７）；真菌病原体、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｔｕｃｅｙ ｅｔ ａｌ．， ｍＳｐｈｅｒｅ， １（３）， ｐｉｉ： ｅ０００７４－１６， ２０１６）；ならびに他の病原体、例えばＴ．ゴンディ（Ｇｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １９９（８）： ２８５５－２８６４， ２０１７）、蠕虫（Ａｌｈａｌｌａｆ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ２３（４）： １０８５－１０９８， ２０１８）、リーシュマニア（Ｎｏｖａｉｓ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ， １３（２）： ｅ１００６１９６， ２０１７）、およびプラスモディウム（Ｓｔｒａｎｇｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， １１５（２８）： ７４０４－７４０９， ２０１８）。ＮＬＲＰ３は、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原体感染の効率的な制御に必要とされることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４８１： ２７８－２８６， ２０１２）。
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の発病に関与している（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６６： １－１５， ２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ， Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １４７（３）： ２２３－２２８， ２０１３）。例えば、いくつかの以前の研究は、癌侵襲性、増殖および転移におけるＩＬ－１βの役割を示唆しており、カナキヌマブによるＩＬ－１βの阻害は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験において肺癌の発生率および総癌死亡率を低減させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， Ｓ０１４０－６７３６（１７）３２２４７－Ｘ， ２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ－１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および移動を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ， ３５（４）： ２０５３－６４， ２０１６）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １２８（２５）： ２９６０－２９７５， ２０１６）、また、下記を含む様々な他の癌の発癌現象において示唆されている：神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ５（１）： ４４２－４４９， ２０１５）、結腸癌（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２０７（５）： １０４５－５６， ２０１０）、メラノーマ（Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ， ３１４（１）： ２４－３３， ２０１２）、乳癌（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ６： ３６１０７， ２０１６）、炎症誘発性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２０７（５）： １０４５－５６， ２０１０；およびＨｕ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， １０７（５０）： ２１６３５－４０， ２０１０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２１（３）： １４４－５１， ２０１６）、および頭頸部の扁平上皮がん（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ３６（１）： １１６， ２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、腫瘍細胞の５－フルオロウラシルに対する化学療法抵抗性を媒介することが示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ３６（１）： ８１， ２０１７）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘発性神経障害性疼痛の一因である（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐａｉｎ， １３： １－１１， ２０１７）。
したがって、ＮＬＲＰ３阻害に対し応答性であり、かつ本発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様により治療または防止され得る疾患、障害または病状の例としては、下記が挙げられる：
（ｉ）炎症、例えば炎症性障害、例えば自己炎症性疾患の結果として起こる炎症、非炎症性障害の症状として起こる炎症、感染の結果として起こる炎症、または外傷、損傷もしくは自己免疫に続発する炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患、例えば急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗シンテターゼ症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性不全、自己免疫性甲状腺炎、小児脂肪便症、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）（ＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑または外陰部痛；
（ｉｉｉ）癌、例えば肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底および扁平細胞皮膚癌、頭頸部の扁平上皮がん、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリーの腫瘍、眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、組織非形成性甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍；
（ｉｖ）感染、例えばウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（例えばチクングニア熱およびロスリバーウイルス）、フラビウイルス（例えばデングウイルスおよびジカウイルス）、ヘルペスウイルス（例えばエプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘－帯状疱疹ウイルス、およびＫＳＨＶ）、ポックスウイルス（例えばワクシニアウイルス（変異ワクシニアウイルスアンカラ）および粘液腫ウイルス）、アデノウイルス（例えばアデノウイルス５）、またはパピローマウイルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バチルス・アントラシス、バチルス・セレウス、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、バークホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリエ、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィルス・インフルエンザエ、パスツレラ・マルトシダ、志賀赤痢菌、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、らい菌、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、髄膜炎菌、ナイセリア・ゴノレー、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・エルジノーサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、梅毒トレポネーマ、クラミジア・トラコマチス、ビブリオ・コレラエ、サルモネラ・チフィリウム、サルモネラ・チフィ、ボレリア・ブルグドルフェリ、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）またはエルシニア・ペスチス由来）、真菌感染（例えばカンジダまたはアスペルギルス種由来）、原虫感染症（例えばプラスモディウム、バベシア、ジアルジア、エントアメーバ、リーシュマニアまたはトリパノソーマ由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、サナダムシまたは吸虫由来）およびプリオン感染；
（ｖ）中枢神経系疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳傷害、頭蓋内動脈瘤、脳内出血、敗血症関連脳症、術後認知機能障害、早期脳損傷、外傷性脳損傷、脳虚血－再灌流障害、脳卒中、全身麻酔神経炎症および筋萎縮性側索硬化症；
（ｖｉ）代謝疾患、例えば２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風、および偽痛風；
（ｖｉｉ）心血管疾患、例えば高血圧、虚血、心筋梗塞後虚血性再灌流障害を含む再灌流障害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全および駆出率が保たれた心不全を含む心不全、心肥大および線維症、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、およびドレスラー症候群を含む心膜炎；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、例えばアレルギー性喘息、好酸球性喘息、およびステロイド抵抗性喘息、石綿肺、珪肺症、ナノ粒子誘発性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症；
（ｉｘ）肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（進行した線維症ステージＦ３およびＦ４を含む）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、肝臓の虚血再灌流障害、劇症肝炎、肝線維症、および急性肝不全を含む肝不全；
（ｘ）腎疾患、例えば慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、および腎性高血圧；
（ｘｉ）眼疾患、例えば、眼上皮の疾患、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）（ドライおよびウェット）、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、角膜感染、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障；
（ｘｉｉ）皮膚疾患、例えば、接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、乾癬、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞を引き起こす皮膚疾患、壊疽性膿皮症、および集簇性ざ瘡を含む尋常性ざ瘡；
（ｘｉｉｉ）リンパ状態、例えばリンパ管炎およびキャッスルマン病；
（ｘｉｖ）心理的障害、例えばうつ病および心理的ストレス；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）アロディニア、例えば機械的アロディニア；
（ｘｖｉｉ）糖尿病と関連する病状、例えば糖尿病性脳症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性低アディポネクチン血症；ならびに
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。
１つの実施形態では、疾患、障害または病状は下記から選択される：
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
より典型的には、疾患、障害または病状は下記から選択される：
（ｉ）癌；
（ｉｉ）感染；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；または
（ｉｖ）心血管疾患。
１つの実施形態では、疾患、障害または病状は下記から選択される：
（ｉ）集簇性ざ瘡；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎；
（ｉｉｉ）アルツハイマー病；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症；
（ｖ）加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）；
（ｖｉ）組織非形成性甲状腺癌；
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎；
（ｉｘ）嚢胞性線維症；
（ｘ）うっ血性心不全；
（ｘｉ）慢性腎臓疾患；
（ｘｉｉ）クローン病；
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｘｉｖ）ハンチントン病；
（ｘｖ）心不全；
（ｘｖｉ）駆出率が保たれた心不全；
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流障害；
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎；
（ｘｉｘ）心筋梗塞；
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群；
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群；
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫；
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン疾患；
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症；
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群；
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病；
（ｘｘｉｘ）鎌状赤血球症；
（ｘｘｘ）全身型若年性特発性関節炎；
（ｘｘｘｉ）全身性エリテマトーデス；
（ｘｘｘｉｉ）外傷性脳損傷；
（ｘｘｘｉｉｉ）一過性脳虚血発作；
（ｘｘｘｉｖ）潰瘍性大腸炎；または
（ｘｘｘｖ）バロシン含有タンパク質疾患。
発明のさらなる典型的な実施形態では、疾患、障害または病状は炎症である。本発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様により治療または防止され得る炎症の例としては、下記と関連して、またはその結果として起こる炎症反応が挙げられる：
（ｉ）皮膚状態、例えば接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、または脱毛症；
（ｉｉ）関節状態、例えば変形性関節症、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）；
（ｉｉｉ）筋肉状態、例えば多発性筋炎または重症筋無力症；
（ｉｖ）胃腸管状態、例えば炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、小児脂肪便症、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群、または腸から離れて影響を与え得る食物関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹）；
（ｖ）呼吸器系状態、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支、アレルギー性、内因性、外因性またはほこり喘息、特に慢性または難治性喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、パムレンタ鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿肺、成人呼吸促迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎；
（ｖｉ）血管状態、例えばアテローム性動脈硬化、ベーチェット病、血管炎、またはウェゲナー肉芽腫症；
（ｖｉｉ）自己免疫性状態、例えば全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病；
（ｖｉｉｉ）眼状態、例えばぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタル；
（ｉｘ）神経状態、例えば多発性硬化症または脳脊髄炎；
（ｘ）感染または感染関連状態、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ、または他のウイルス肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチスカリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス感染、ウイルス脳炎／無菌髄膜炎、または骨盤炎症疾患；
（ｘｉ）腎臓状態、例えばメサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧；
（ｘｉｉ）リンパ状態、例えばキャッスルマン病；
（ｘｉｉｉ）免疫系の、またはこれと関連する状態、例えば高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病；
（ｘｉｖ）肝臓状態、例えば慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全；
（ｘｖ）癌、例えば、上で列挙される癌；
（ｘｖｉ）火傷、創傷、外傷、出血または脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線曝露；
（ｘｖｉｉｉ）肥満；および／または
（ｘｉｘ）疼痛、例えば炎症性痛覚過敏。
本発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様の１つの実施形態では、疾患、障害または病状は、自己炎症性疾患、例えばクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高グロブリンＤ血症および周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠乏（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０のハプロ不全（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体不全および免疫調節異常（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性、抗体不全および免疫調節異常（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ－細胞免疫不全、周期熱および発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）である。
ＮＬＲＰ３阻害に対し応答性であり、かつ本発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様により治療または防止され得る疾患、障害または病状の例は、上で列挙される。疾患、障害または病状のいくつかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、およびＮＬＲＰ３誘導ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－１８により実質的にまたは完全に媒介される。その結果、そのような疾患、障害または病状は、特にＮＬＲＰ３阻害に対し応答性であり得、かつ本発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様による治療または防止に特に好適であり得る。そのような疾患、障害または病状の例としては、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高グロブリンＤ血症および周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スイート症候群、ベーチェット病、抗シンテターゼ症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠乏（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０のハプロ不全（ＨＡ２０）が挙げられる。
その上、上で言及される疾患、障害または病状のいくつかは、特に、ＮＬＲＰ３活性の増加をもたらすＮＬＲＰ３中の変異のために生じる。その結果、そのような疾患、障害または病状は、特にＮＬＲＰ３阻害に対し応答性であり得、かつ本発明の第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の態様による治療または防止に特に好適であり得る。そのような疾患、障害または病状の例としては、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
発明の第１１の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害する方法を提供し、方法は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または発明の第４の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第１１の態様の１つの実施形態では、方法は、１つ以上のさらなる活性剤と組み合わせた、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または発明の第４の態様の医薬組成物の使用を含む。
本発明の第１１の態様の１つの実施形態では、方法は、例えばＮＬＲＰ３阻害の細胞への効果を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
本発明の第１１の態様の別の実施形態では、方法はインビボで実施される。例えば、方法は、有効量の、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を投与し、これによりＮＬＲＰ３を阻害する工程を含み得る。１つの実施形態では、方法は、有効量の、１つ以上のさらなる活性剤を共投与する工程をさらに含む。典型的には、投与はその必要がある被検体に対してである。
あるいは、発明の第１１の態様の方法は、非ヒト動物被検体においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であってよく、方法は、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を非ヒト動物被検体に投与する工程および任意でその後、非ヒト動物被検体を切断または屠殺する工程を含む。典型的には、そのような方法は、任意で切断または屠殺された非ヒト動物被検体からの１つ以上の組織または体液試料を分析する工程をさらに含む。１つの実施形態では、方法は、有効量の１つ以上のさらなる活性剤を共投与する工程をさらに含む。
発明の第１２の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または発明の第４の態様の医薬組成物を提供する。典型的には、使用は、被検体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。１つの実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１つ以上のさらなる活性剤と共投与される。
発明の第１３の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための薬物の製造における、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、阻害は、被検体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬物の投与を含む。１つの実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬物は、１つ以上のさらなる活性剤と共投与される。
１つ以上のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第５～第１３の態様のいずれかの任意の実施形態では、１つ以上のさらなる活性剤は、例えば１、２または３つの異なるさらなる活性剤を含み得る。
１つ以上のさらなる活性剤は、互いの、および／または発明の第１もしくは第２の態様の化合物、発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または発明の第４の態様の医薬組成物の前に、これと同時に、これと連続して、またはその後に使用される、または投与され得る。１つ以上のさらなる活性剤が、発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、発明の第４の態様の医薬組成物が投与されてよく、この医薬組成物は、１つ以上のさらなる活性剤を追加で含む。
１つ以上のさらなる活性剤の使用または共投与を含む、本発明の第５～第１３の態様のいずれかの１つの実施形態では、１つ以上のさらなる活性剤は下記から選択される：
（ｉ）化学療法薬；
（ｉｉ）抗体；
（ｉｉｉ）アルキル化剤；
（ｉｖ）代謝拮抗薬；
（ｖ）抗血管新生薬；
（ｖｉ）植物性アルカロイドおよび／またはテルペノイド；
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤；
（ｉｘ）スチルベノイド；
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト；
（ｘｉ）癌ワクチン；
（ｘｉｉ）免疫調節薬；
（ｘｉｉｉ）抗生物質；
（ｘｉｖ）抗真菌薬；
（ｘｖ）駆虫薬；および／または
（ｘｖｉ）他の活性剤。
活性剤の広いカテゴリにより規定されるこれらの一般的な実施形態は相互排他的ではないことが認識されるであろう。この関連で任意の特定の活性剤は、１を超える上記一般的実施形態に従い分類され得る。非限定的例は、癌の治療のための免疫調節薬である抗体である、ウレルマブである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法薬が、下記から選択される：酢酸アビラテロン、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリン－ｔ－ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロランブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、シタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５－フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－８’－ノルビン－カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフール／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、および／またはビンフルニン。
あるいは、または、加えて、１つ以上の化学療法薬は、下記から選択され得る：ＣＤ５９補体断片、フィブロネクチン断片、ｇｒｏ－ｂｅｔａ（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖断片、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ－１０）、インターロイキン－１２、クリングル５（プラスミノーゲン断片）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２－メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター、血小板第４因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤ断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール－Ｓ、トロンボスポンジン－１（ＴＳＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレティキュリン断片）、および／またはサイトカイン（インターロイキン、例えばインターロイキン－２（ＩＬ－２）、またはＩＬ－１０を含む）。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗体は、１つ以上のモノクローナル抗体を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗体は、下記から選択される：アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ（ｂｒｅｔｕｘｉｍａｂ）ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ（ｃｅｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕａｂ）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブ。
いくつかの実施形態では、１つ以上のアルキル化剤は、例えば、癌細胞を含む、細胞中に存在する条件下で、求核性官能基をアルキル化できる作用物質を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成することにより細胞機能を損なうことにより、機能し得る。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能し得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上の代謝拮抗薬は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に作用できる、またはこれを防止できる作用物質を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の代謝拮抗薬は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗血管新生薬は、エンドスタチン、アンジオゲニン阻害剤、アンジオスタチン、アンジオアレスチン（ａｎｇｉｏａｒｒｅｓｔｉｎ）、アンジオスタチン（プラスミノーゲン断片）、基底膜コラーゲン由来抗血管新生因子（タムスタチン、カンスタチン、またはアレスチン）、抗血管新生アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の植物性アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微小管機能を防止し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の植物性アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のビンカアルカロイドは、マダガスカル・ペリウィンクル、ニチニチソウ（以前はビンカ・ロゼアとして知られている）由来であってよく、下記から選択され得る：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシン。いくつかの実施形態では、１つ以上のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセルおよび／またはオルタタキセルから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、かつＤＮＡ高次コイル形成を妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンを含んでよく、これは下記から選択され得る：エキサテカン、イリノテカン、ラルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンを含んでよく、これは下記から選択され得る：アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシド。
いくつかの実施形態では、１つ以上のｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質、ラパマイシン標的タンパク質としても知られている）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上のスチルベノイドは、下記から選択される：レスベラトロール、ピセタノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α－ビニフェリン、アンペロプシンＡ、アンペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、ε－ビンフェリン（ｖｉｎｆｅｒｉｎ）、フレキスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレヤノールＤ、ホペアフェノール、ｔｒａｎｓ－ジプトインドネシンＢ、アストリンジン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡ。
いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子、膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られている）アゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えばｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰ、および／または修飾環状ジヌクレオチドを含んでよく、それは、下記修飾特徴の１つ以上を含み得る：２’－Ｏ／３’－Ｏ結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’－ＯＨ修飾（例えば、メチル基による２’－ＯＨの保護、または、－Ｆまたは－Ｎ３による２’－ＯＨの置き換え）。
いくつかの実施形態では、１つ以上の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、オンコファージ、および／またはプロベンジから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬を含み得る。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイント受容体、または、例えば、下記を含む受容体の組み合わせを標的にできる：ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、下記から選択される：ウレルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ－８７０８９３、ペムブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前はＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ－Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ－Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ－Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ－９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ－９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａ。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗生物質は、下記から選択される：アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート（ｃａｌｖｕｌａｎａｔｅ）、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファンアミド（ｓｕｌｆａｎａｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルホンアミデオクリソイジン（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オイテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、ダプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダロプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（ｔｉｇｅｃｙｃｙｌｉｎｅ）、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチン（ｔｅｉｘｏｂａｃｔｉｎ）。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗生物質は、１つ以上の細胞傷害性抗生物質を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２－デオキシグルコース、および／またはクロファジミン（ｃｈｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗真菌薬は、下記から選択される：ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポジコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブスコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、５－フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフレート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサム。
いくつかの実施形態では、１つ以上の駆虫薬は、下記から選択される：ベンズイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミソール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニド。
いくつかの実施形態では、他の活性剤は、下記から選択される：増殖阻害剤、抗炎症薬（非ステロイド性抗炎症薬を含む）、抗乾癬薬（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノインド（ｒｅｔｉｎｏｉｎｄ）、およびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節因子（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト（例えばロイプロリジン（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）。
別記されない限り、発明の第５～第１３の態様のいずれにおいても、被検体は任意のヒトまたは他の動物であってよい。典型的には、被検体は哺乳類、より典型的には、ヒトまたは家畜化哺乳類、例えば雌ウシ、ブタ、子ヒツジ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、被検体はヒトである。
本発明で採用される薬物のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、腟内、眼内または局所（経皮、頬側、粘膜、舌下および局所眼内を含む）投与により投与できる。
典型的には、選択される投与方法は、治療または防止される障害、疾患または病状に最も適切なものである。１つ以上のさらなる活性剤が投与される場合、投与方法は、発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与方法と同じか、または異なっていてもよい。
経口投与では、本発明の化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散物として提供される。
経口使用のための錠剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤と混合された活性材料成分を含み得る。好適な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含み得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。所望であれば、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコートされ得、胃腸管での吸収が遅延される。錠剤はまた、発泡および／または溶解錠剤であってもよい。
経口使用のためのカプセルは、その中で活性材料成分が固体希釈剤と混合されるハードゼラチンカプセル、および活性材料成分が水またはピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されるソフトゼラチンカプセルを含む。
経口使用のための粉末もしくは顆粒は、サシェまたはタブ中で提供され得る。水溶液、懸濁液または分散物は、水の粉末、顆粒または錠剤への添加により調製され得る。
経口投与に好適な任意の形態は、任意で、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または保存剤を含み得る。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐薬として提供され得る。
腟内投与に好適な製剤は、活性材料成分に加え適切であると当技術分野で知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
非経口使用のために、本発明の化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは一般に、適切なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水溶液または懸濁液で提供されるであろう。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガントガム、ならびに湿潤剤、例えばレシチンを含み得る。水性懸濁液のための好適な保存剤としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ－プロピルが挙げられる。発明の化合物はまた、リポソーム製剤として提供され得る。
眼内投与のために、発明の化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは一般に、局所投与に好適な形態で、例えば、点眼薬として提供されるであろう。好適な形態は、点眼用溶液、ゲル形成溶液、再構成のための滅菌粉末、点眼用懸濁液、点眼用軟膏剤、点眼用エマルジョン、点眼用ジェルおよび眼内挿入物を含み得る。あるいは、発明の化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、他の型の眼内投与に好適な形態で、例えば眼内調製物として（例えば、かん流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射製剤として、または硝子体内インプラントとして）、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下または球後注射製剤として、またはイオン導入製剤として提供され得る。
経皮および他の局所投与のために、発明の化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは一般に、軟膏剤、パップ剤（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング材、クリーム、硬膏剤またはパッチの形態で提供される。
好適な懸濁液および溶液が、気道（エアロゾル）投与のために吸入器で使用され得る。
本発明の化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの用量はもちろん、治療または防止される疾患、障害または病状により変動する。一般に、好適な用量は、１日あたり０．０１～５００ｍｇ毎キログラムレシピエント体重の範囲である。所望の用量が、適切な間隔、例えば１日おきに、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回で提供され得る。所望の用量は、例えば、単位剤形あたり１ｍｇ～５０ｇの活性材料成分を含む単位剤形で投与され得る。
誤解を避けるために、実施可能な限りにおいて、本発明の所定の態様の任意の実施形態は、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態との組み合わせで起こり得る。加えて、実施可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意的な実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意的な実施形態として考えられるべきであることが理解されるべきである。
実施例－化合物合成
全ての溶媒、試薬および化合物を購入し、別記されない限りさらに精製せずに使用した。
略語
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｂｒ ブロード
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣＤＩ １，１－カルボニル－ジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃
ｄ 二重線
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン、二塩化エチレンとも呼ばれる
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンとも呼ばれる
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドとも呼ばれる
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
（ＥＳ＋）エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｍ 多重線
ｍ－ＣＰＢＡ ３－クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子イオン
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メシル、メタンスルホニルとも呼ばれる
ＭｓＣｌ メシルクロリド、メタンスルホニルクロリドとも呼ばれる
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとも呼ばれる
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮＢＳ １－ブロモピロリジン－２，５－ジオン、Ｎ－ブロモスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＣＳ １－クロロピロリジン－２，５－ジオン、Ｎ－クロロスクシンイミドとも呼ばれる
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（クロチル）（ＸＰｈｏｓ）Ｃｌ クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピビフェニル）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｂａ）２ ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ｐ－メトキシベンジル、４－メトキシベンジルとも呼ばれる
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ－ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ ｐ－トルエンスルホン酸
ｑ 四重線
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ 飽和
ＳＣＸ 固体担持カチオン交換（樹脂）
セレクトフルオル（登録商標） １－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Ｎ－クロロメチル－Ｎ’－フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）とも呼ばれる
ｓｅｐｔ 七重線
ｔ 三重線
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとも呼ばれる
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
ｗｔ％ 重量パーセントまたは重量によるパーセント
キサントホス（登録商標） ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｘｐｈｏｓ（登録商標） ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルを３００、４００または５００ＭＨｚで記録した。スペクトルを、別記されない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を参照した。化学シフトを百万分率で報告する。スペクトルを下記機械の１つを用いて記録した：
－ＢＢＯ ５ｍｍ液体プローブが取り付けられた４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計、
－ＩＣＯＮ－ＮＭＲを、ＴｏｐＳｐｉｎプログラムコントロール下で使用する、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計
－Ｂｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）が取り付けられた、５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計
－Ｏｘｆｏｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の７．０５テスラ磁石、間接検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直接ドライブコンソールが取り付けられたＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ ３００機器、または
－Ｏｘｆｏｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の７．０５テスラ磁石、４核自動切替可能プローブおよびＭｅｒｃｕｒｙ ｐｌｕｓコンソールが取り付けられた、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ ３００機器。
ＬＣ－ＭＳ
ＬＣ－ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ ＆ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む水（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
ＬＣＭＳ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法１ａおよび１ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ）、４０℃；流速２．５－４．５ｍＬ ｍｉｎ－１、水中の０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（方法１ｂ）のいずれかを含むＨ２Ｏ－ＭｅＣＮグラジエントで４分にわたり溶離、２５４ｎｍでのＵＶ検出採用。グラジエント情報：０－３．００分、９５％水－５％アセトニトリルから５％水－９５％アセトニトリルへと傾斜；３．００－３．０１分、５％水－９５％アセトニトリルで保持、流速を４．５ｍＬｍｉｎ－１へと増加；３．０１－３．５０分、５％水－９５％アセトニトリルで保持；３．５０－３．６０分、９５％水－５％アセトニトリルに戻す、流速を３．５０ｍＬｍｉｎ－１へと低減；３．６０－３．９０分、９５％水－５％アセトニトリルで保持；３．９０－４．００分、９５％水－５％アセトニトリルで保持、流速を２．５ｍＬｍｉｎ－１へと低減。
方法１ａ’および１ｂ’：ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８またはＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ）を使用して、４０℃の温度で維持し、化合物の親油性に適切な線形アセトニトリルグラジエントで３または１０分にわたり０．７７ｍｌ／分の一定流速で溶離して、実施した。移動相の水性部分は、０．１％ｖ／ｖギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）（方法１ａ’）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）（方法１ｂ’）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を用いて２１０～４００ｎｍ間で記録した。質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して、正～負イオンモード間でのエレクトロスプレーイオン化スイッチングを用いて記録した。試料濃度を調整して、十分なＵＶ応答を得た。
方法１ｃ：ＵＶ検出器およびＨＰ６１３０ＭＳＤ質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）を３５℃で使用；流速０．６ｍｌ／分；移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；４分にわたり、ＵＶ検出を２１５および２３８ｎｍで使用。グラジエント情報：０－０．５分、８０％Ａ－２０％Ｂで保持；０．５－２．０分、８０％Ａ－２０％Ｂから１００％Ｂへと傾斜。
分取逆相ＨＰＬＣ一般的方法
方法１（塩基性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）、流速２８ｍＬｍｉｎ－１、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮグラジエントで６．５分にわたり溶離、２５４ｎｍでのＵＶ検出使用。グラジエント情報：０．０－０．２分、１０％ＭｅＣＮ；０．２－５．５分、１０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮへと傾斜；５．５－５．６分、４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへと傾斜；５．６－６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
方法２：Ｒｅｖｅｌｉｓ Ｃ１８逆相１２ｇカートリッジ［炭素充填１８％；表面積５６８ｍ２／ｇ；細孔直径６５オングストローム；ｐＨ（５％スラリー）５．１；平均粒子サイズ４０μｍ］、流速＝３０ｍＬ／分、水／メタノールグラジエントで３５分にわたり溶離、２１５、２３５、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出使用。グラジエント情報：０－５分、０％メタノールで保持；５－３０分、０％から７０％メタノールへと傾斜；３０－３０．１分、７０％から１００％メタノールへと傾斜；３０．１－３５分、１００％メタノールで保持。
方法３：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ（１００×３０ｍｍ）、１０ｍＭ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮグラジエントで１２分にわたり溶離。グラジエント情報：０－２．５分、１５％ＭｅＣＮ；２．５－１０分、１５％から３５％ＭｅＣＮへと傾斜；１０－１０．１分、３５％から９５％ＭｅＣＮへと傾斜；１０．１－１２分、９５％ＭｅＣＮで保持。
方法４（酸性調製）：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９×５０ｍｍ）、流速２８ｍＬｍｉｎ－１、０．１％ｖ／ｖギ酸を含むＨ２Ｏ－ＭｅＣＮグラジエントで６．５分にわたり溶離、２５４ｎｍでのＵＶ検出使用。グラジエント情報：０．０－０．２分、２５％ＭｅＣＮ；０．２－５．５分、２５％ＭｅＣＮから５５％ＭｅＣＮへと傾斜；５．５－５．６分、５５％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮへと傾斜；５．６－６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
中間体の合成
中間体Ｌ１：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2022509799000034
 ３－メチル－４－スルファモイル安息香酸メチル（４８６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌し、Ｅｔ２Ｏ中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（３Ｍ、４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を室温で２日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（水性、２０ｍＬ）に注ぎ入れ、部分的に濃縮し（ＴＨＦ除去）、濾過した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を使用して残留固体を洗浄し、濾液を抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｄ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。
中間体Ｌ２：１－（プロパン－２－イル－ｄ７）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ７）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000035
 ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２－ヨードプロパン－ｄ７（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７日間室温で暗所にて撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（４回）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ上で、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を溶離液として使用して精製して、標題化合物を無色油として得た（１４０ｍｇ、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）。
工程Ｂ：１－（プロパン－２－イル－ｄ７）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000036
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ７）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を３日間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。水層を濾過し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）。
中間体Ｌ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－スルファモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000037
 無水ＤＣＭ（２ｍＬ）の１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での濃縮により、標題化合物を黄色油として得（１７０ｍｇ、９８％）、これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
中間体Ｌ４：１－（２－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：１－（２－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000038
 アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の溶液に、３－（ブト－３－イン－１－イル）－３－（２－ヨードエチル）－３Ｈ－ジアジリン（３０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ、１ｅｑ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．７５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルミニウム箔で覆い、次いで、室温で撹拌した。一晩撹拌した後、余分のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を反応混合物に添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、次いで、２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカ上での順相精製に供し、ヘプタンおよび酢酸エチルを溶離液として使用して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、４７μｍｏｌ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、４Ｈ）、６．７７（ｄ、４Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、４Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．０４（ｔ、２Ｈ）、２．０１－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｄｄ、２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｂ：１－（２－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022509799000039
 トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ、２７７ｅｑ）中の１－（２－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２４ｍｇ、４７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を室温で撹拌した。４時間後、トルエンを反応混合物に添加し、次いで、混合物を真空で濃縮して、標題化合物を得（１７ｍｇ、４７μｍｏｌ、定量的収率）、これをそのようなものとして次の反応のために使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｔ、２Ｈ）。
中間体Ｌ５：１－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000040
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２－ブロモエタン－１－オール（０．５７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱した。一晩撹拌した後、余分の２－ブロモエタン－１－オール（０．１４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。さらに４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した。粗材料を順相フラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘプタンおよび酢酸エチルを溶離液として使用して、標題化合物を得た（１．０８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、４Ｈ）、６．８５－６．７３（ｍ、４Ｈ）、６．７０－６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２０（ｍ、６Ｈ）、４．０２－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）。
工程Ｂ：２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホン酸塩
Figure 2022509799000041
 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（７８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を室温で１滴ずつ添加した。４０分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得（９２１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、定量的収率）、これをそのようなものとして次の反応で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｑ、１Ｈ）、７．１２－７．００（ｍ、４Ｈ）、６．８４－６．６９（ｍ、４Ｈ）、６．６５（ｑ、１Ｈ）、４．６５－４．４６（ｍ、４Ｈ）、４．３１（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｃ：１－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000042
 マイクロ波バイアルに２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホン酸塩（９２２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（メチル－ｄ３）アミン塩酸塩（６３４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨウ化カリウム（６０１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。マイクロ波バイアルに蓋をし、次いで、１００℃に設定した砂浴で加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した。粗生成物を順相フラッシュクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として使用して標題化合物を得た（５４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．１１－７．００（ｍ、４Ｈ）、６．８２－６．７０（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、４Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）。
工程Ｄ：１－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022509799000043
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（５４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ、５６ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。粗生成物をメタノールに懸濁させ、濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得（３９４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、定量的収率）、これをそのようなものとして次の反応で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７２－４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６１（ｍ、２Ｈ）。
中間体Ｌ６：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド
工程Ａ：１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022509799000044
 無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（７５ｇ、６６３．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（２９ｇ、７２９．６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％純度、１．１ｅｑ）を窒素下０℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。２－ブロモプロパン（９８ｇ、７９５．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。撹拌を０℃で３０分間窒素下で続けた。氷浴を除去し、反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を、水（５００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を水（２×５００ｍＬ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５０：１～５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．５９－４．４６（ｍ、１Ｈ）および１．５１（ｄ、６Ｈ）。
工程Ｂ：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022509799000045
 ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５０ｇ、３２２．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（８６ｇ、１．６１ｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液に、Ｆｅ（３６ｇ、６４４．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を粉末として少しずつ６０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を青色油として得（３９ｇ、粗）、これを直接次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．３１－４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）および１．４３（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000046
 ０℃でＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２３ｇ、１８３．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３６ｗｔ％）の溶液、続いて徐々に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１５．２ｇ、２２０．５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の水溶液で処理した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１２．４ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、およびＣｕＣｌ（９０９ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。次いで、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を、混合物中に０℃で２０分間起泡させた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＣＮおよびＡｃＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１～１０：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（１６．５ｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９－７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８７－６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．５９（ｍ、１Ｈ）および１．５７（ｄｄ、６Ｈ）。
工程Ｄ：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィン酸ナトリウム
Figure 2022509799000047
 Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（４．３５ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（３．６６ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（３．６ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（２４ｍＬ）で処理した。懸濁液を２０℃で１０分間撹拌させた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、白色固体を得た。白色固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１０分間処理し、次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（２．４ｇ、６７％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、１Ｈ）および１．３７（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド
Figure 2022509799000048
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィン酸ナトリウム（２．４ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に二塩化オキサリル（３．１１ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で１滴ずつ添加した。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２５ｗｔ％）に０℃で添加し、次いで、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で処理した。混合物を２０℃で２０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．２ｇ、５１％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、４．５８－４．５１（ｍ、１Ｈ）および１．４２（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－スルフィナモイルアゼチジン－１－カルボキシレート
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000049
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、２８８．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（８７．６３ｇ、８６６．０１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４０ｇ、３４６．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。有機層を水（３×１．５Ｌ）、ブライン（３×１．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（７０ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２３－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）および１．４５（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（アセチルチオ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000050
 ＤＭＦ（３６０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５ｇ、１３９．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、カリウムエタンチオエート（１９ｇ、１６７．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１Ｌ）、ブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１００：１～２０：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（２６ｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３０（ｔ、２Ｈ）、４．１１－４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７６－３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）および１．３６（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000051
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（アセチルチオ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８６．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．６３ｇ、８６．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１４ｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３７－４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８２－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．５９（ｍ、１Ｈ）および１．４４（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシスルフィニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000052
 ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮＢＳ（１２．２ｇ、６８．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１～５：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（５ｇ、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３３－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６６－３．６２（ｍ、１Ｈ）および１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－スルフィン酸ナトリウム
Figure 2022509799000053
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシスルフィニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３１．８７ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１～０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８２－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６－３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６５（ｍ、１Ｈ）および１．３６（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－スルフィナモイルアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000054
 ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－スルフィン酸ナトリウム（５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（５．２ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。異なる容器で、ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に－７８℃で１０分間起泡させた。次いで、上記反応混合物をＮＨ３／ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に－７８℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃でさらに５０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：１～０：１）により精製して、標題化合物を無色油として得た（２．５ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０８－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７７－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．５８（ｍ、１Ｈ）および１．３８（ｓ、９Ｈ）。
中間体Ｌ８：１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000055
 ＮＨ３ガス（１５ｐｓｉ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（中間体Ｌ６、工程Ｃ）（２０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液中に０℃で１５分間起泡させた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２０℃に温めさせ、さらに２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６．７ｇ、７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、４．６３－４．５２（ｍ、１Ｈ）および１．４３（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ９：２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホンアミド
工程Ａ：２－（１，１－ジメトキシエチル）チアゾール
Figure 2022509799000056
 ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の１－（チアゾール－２－イル）エタノン（２５ｇ、１９６．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリメトキシメタン（１２１ｇ、１．１４ｍｏｌ、５．８０ｅｑ）および４－メチルベンゼンスルホン酸（３５．５５ｇ、２０６．４３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を赤色油として得た（２７ｇ、粗）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、６Ｈ）および１．７５（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｂ：５－ブロモ－２－（１，１－ジメトキシエチル）チアゾール
Figure 2022509799000057
 ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の２－（１，１－ジメトキシエチル）チアゾール（５４ｇ、３１１．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３７．１６ｍＬ、１．１ｅｑ）を－７８℃でＮ２下１滴ずつ添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＣＢｒ４（１１３．７１ｇ、３４２．８９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を１０分にわたり１滴ずつ添加した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１０：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（７０ｇ、８３％収率、１Ｈ ＮＭＲで９０％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）および１．７０（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｃ：１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノン
Figure 2022509799000058
 ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１，１－ジメトキシエチル）チアゾール（７０ｇ、２７７．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（４６２ｇ、４．０５ｍｏｌ、１４．５９ｅｑ）およびＨ２Ｏ（１０ｇ、５５５．０８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１５：１）により精製して、標題化合物を赤色固体として得た（５１ｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）および２．６０（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｄ：１－（５－ベンジルスルファニルチアゾール－２－イル）エタノン
Figure 2022509799000059
 ジオキサン（２００ｍＬ）中の１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノン（２０ｇ、９７．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、フェニルメタンチオール（１３．２６ｇ、１０６．７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２５．０９ｇ、１９４．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびキサントホス（登録商標）（２．８１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．７９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を２５℃で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間Ｎ２下で、次いで、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～３０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｇ、６７％収率、ＬＣＭＳで８１．５％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）および２．５６（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：２－アセチルチアゾール－５－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000060
 Ｃｌ２ガス（１５ｐｓｉ）を、ＡｃＯＨ（３６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１－（５－ベンジルスルファニルチアゾール－２－イル）エタノン（２０ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液中に０℃で４５分間起泡させた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油として得（１８ｇ、粗）、これを直接次の工程で使用した。
工程Ｆ：２－アセチルチアゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022509799000061
 ＮＨ３ガス（１５ｐｓｉ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に－７８℃で１５分間起泡させた。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－アセチルチアゾール－５－スルホニルクロリド（１８ｇ、７９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、ＮＨ３／ＴＨＦ溶液中に－７８℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１～１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６．８ｇ、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）および２．６５（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｇ：２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022509799000062
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－アセチルチアゾール－５－スルホンアミド（８．６ｇ、４１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５５．６０ｍＬ、４ｅｑ）を－１０℃でＮ２下にて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１～１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．５ｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）および１．５１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ１０：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド
工程Ａ：２－メルカプトチアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022509799000063
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸メチル（１０ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａＨＳ（７．２１ｇ、９０．０７ｍｍｏｌ、７０ｗｔ％純度（３０％Ｈ２Ｏを含む）、２ｅｑ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得（７．８２ｇ、９０％収率、ＬＣＭＳで９１％純度）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）および３．７７（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022509799000064
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－メルカプトチアゾール－５－カルボン酸メチル（５．５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮＣＳ（１１．４４ｇ、８５．６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得（６．９０ｇ、粗）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程Ｃ：２－スルファモイルチアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022509799000065
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル（６．９０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＮＨ３ガス（１５ｐｓｉ）を０℃で０．２５時間起泡させた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～３：１）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．１ｇ、１６％収率、ＬＣＭＳで９２％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）および３．８９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｄ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド
Figure 2022509799000066
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－スルファモイルチアゾール－５－カルボン酸メチル（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６．７５ｍＬ、４．５ｅｑ）を－１０℃でＮ２下１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、２５℃に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１～３：１）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３７ｇ、３５％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）および１．５５（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ１１：１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
工程Ａ：１－シクロプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022509799000067
 ＤＣＥ（５００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（３６．７７ｇ、４２８．０４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４４ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，２－ビピリジン（６０．７７ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（６４．５９ｇ、６０９．４４ｍｍｏｌ、１．５７ｅｑ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７０．６８ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃に加熱し、１５．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１～３：１）により精製して、純粋でない生成物を得た（２６．７ｇ）。純粋でない生成物をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ピロリジンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５－６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１７．７ｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、３．７３－３．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２４－１．２２（ｍ、２Ｈ）および１．１３－１．０７（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｂ：１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022509799000068
 ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３６ｇ、２３５．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６２．８７ｇ、１．１８ｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、鉄粉末（３９．３８ｇ、７０５．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１～１：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（２０ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０．９５（ｍ、２Ｈ）および０．９０－０．８７（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000069
 ０℃でＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１９ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、濃ＨＣｌの溶液（５０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３６ｗｔ％）を添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２．７７ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の水溶液を徐々に添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１０．３７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＣｕＣｌ（７６３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。次いで、ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を、得られた混合物中に０℃で２０分間起泡させた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１００：０～１：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（１４ｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２８－１．２４（ｍ、２Ｈ）および１．１６－１．１２（ｍ、２Ｈ）。
中間体Ｌ１２：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000070
 ０℃でＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２０ｇ、２０５．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で、続いて徐々に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１７．０５ｇ、２４７．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の水溶液で処理した。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１３．８４ｇ、１０２．９７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＣｕＣｌ（１．０２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を、混合物中に０℃で２０分間起泡させた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１～１：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（１２ｇ、３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）および４．０５（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000071
 ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のビス（４－メトキシベンジル）アミン（６０ｇ、２３３．１７ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（６７．２３ｇ、６６４．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（６０ｇ、３３２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。ｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５－６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５０ｇ、３４％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．０７－７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．７８－６．７５（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）および３．７８（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2022509799000072
 ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１００ｇ、２４９．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０４．６１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を－７０℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＣＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を、反応混合物中に１５分間起泡させた。得られた混合物を－７０℃でさらに１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ）で反応停止させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（３００ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル、１：１）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（９４ｇ、８４％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９８－７．１６（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、４Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）および３．７２（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｄ：３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022509799000073
 ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４２．７５ｇ、９５．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＭＦ（７０１ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３７ｇ、２８７．８９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃でＮ２下にて添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に０℃で１滴ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１５：１～１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３７．５ｇ、８０％収率、ＬＣＭＳで９７．４％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、４Ｈ）、６．８０（ｄ、４Ｈ）、４．３５－４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）および１．３２（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：１－メチル－３－スルファモイル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022509799000074
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）中の３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（３５．９ｇ、７５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で２５℃にて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、いくらかの固体が溶解しなかった。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル：ＤＣＭ、１０：１：１～１：１：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４．５ｇ、８１％収率、ＬＣＭＳで９８．７％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）および１．３２（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｆ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000075
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１－メチル－３－スルファモイル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１３．５ｇ、５７．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、９６．４７ｍＬ、５ｅｑ）を－１０℃で０．５時間の期間にわたりＮ２下で１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２５℃に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１～０：１）により精製して、標題化合物を無色油として得た（５．５２ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで９８．７％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３２（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）および１．５０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ１３：４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022509799000076
 四塩化炭素（２０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホンアミド（２ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮＢＳ（２．２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１９２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を２０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（３ｇ、粗）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）および４．６２（ｓ、２Ｈ）。
工程Ｂ：４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022509799000077
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジメチルアミン（１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３３ｗｔ％、１０ｅｑ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）および２．２５（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ１４：５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022509799000078
 ３－（クロロスルホニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（９．２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のビス（４－メトキシベンジル）アミン（９．４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加し、氷浴で冷却した。得られた混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、９０分間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）、塩酸水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０－６０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５．９ｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１９－７．００（ｍ、５Ｈ）、６．８５－６．７７（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）および１．３３（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000079
 ３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を乾性ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃にドライアイス／アセトン浴中で冷却した。メチルマグネシウムクロリド（３Ｍ ＴＨＦ溶液、５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を１５分にわたりシリンジにより徐々に添加した。反応混合物を、室温に到達させ、一晩撹拌し、その後、氷浴で冷却し、少しずつの塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で徐々に反応停止させた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、無色油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を濃厚無色油として得た（１．１１ｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０９－７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．８５－６．８０（ｍ、４Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）および１．５０（ｓ、６Ｈ）。１つの交換可能プロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ－ビス－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000080
 ５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、乾性ＤＭＦ（５０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。氷浴中で冷却した後、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、濁った黄色混合物を３０分間攪拌した。ヨードメタン（１．５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物をさらに２時間、室温に温めながら撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を徐々に添加することにより反応停止させ、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮し、黄色油を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、真空での乾燥後、標題化合物を無色固体として得た（２．４１ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１０－７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．８５－６．８０（ｍ、４Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）および１．５０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４７２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｄ：５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000081
 Ｎ，Ｎ－ビス－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２．４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（１５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加し、暗赤色反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させ、真空で濃縮して、橙色油を得た（約２．５ｇ）。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、橙色油を得た。この材料のＴＢＭＥ（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（５ｍＬ）中でのトリチュレーションにより、黄褐色沈殿物を得、これをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、２０－１００％酢酸エチルを含むヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３８３ｍｇ、３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）および１．５７（ｓ、６Ｈ）。
中間体Ｌ１５：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
工程Ａ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
Figure 2022509799000082
 ４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット）タイプ８７Ｌ（２７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２．８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２．８ｍＬ）で懸濁させた。容器をＮ２で３回パージし、次いで、Ｈ２で３回充填した。反応混合物を室温で５バールＨ２下１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を赤色油として得た（０．８５ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ－７１．８８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000083
 水（１．３ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１．９ｍＬ）およびアセトニトリル（６．５ｍＬ）の混合物を－１０℃に冷却し（アセトン／ドライアイス浴）、水（０．７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４２６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液で１滴ずつ、内部温度を０℃未満で維持して処理した。形成された黄色溶液を１０分間撹拌し、次いで、０℃で１５分にわたり、０℃に予冷した、ＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（８５０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。冷酢酸（２．６ｍＬ）、塩化銅（ＩＩ）（３４６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（２５．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を順次、反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を二酸化硫黄ガスで７０分間０℃でパージした。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させて、褐色ペーストを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－５０％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を透明黄色油として得た（４２０ｍｇ、１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
工程Ｃ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000084
 ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（４２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）（５０ｗｔ％純度）の溶液をＮＨ３（０．５Ｍジオキサン溶液、５ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、橙色油を得、これを２回、３：１イソヘキサン／ＤＣＭと共に、乾燥混合物が固化するまで共蒸発させた。次いで、固体生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、イソヘキサン（９ｍＬ）を添加した。上清液をデカントして除去し、固体を３：１イソヘキサン／ＤＣＭ（１×３ｍＬ）およびイソヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、真空で乾燥させて、標題化合物を橙色粉末として得た（１５９ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７０．１６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２７．９／２２８．９（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体Ｌ１６：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022509799000085
 ３－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾールから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（中間体Ｌ１５、工程Ａ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を黄色固体として得た（４２０ｍｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６－２．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000086
 １－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（中間体Ｌ１５、工程Ｂ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を透明橙色油として得た（７５６ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ－７１．１６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４６．８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｃ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000087
 １－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色粉末として得た（３９４ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７０．０８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２２７．９（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体Ｌ１７：１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000088
 １－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た（５４１ｍｇ、５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ１８：１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000089
 １－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を桃色固体として得た（１５３ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．３３－１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．６３－０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．４１－０．３６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ１９：１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルフィン酸リチウム
Figure 2022509799000090
 ＢｕＬｉの溶液（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３６．２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を－６５℃未満に維持して徐々に添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次いで、二酸化硫黄を１０分間起泡させた。混合物を室温に温め、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。固体をＴＢＭＥおよびイソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、粗標題化合物を得た（５４．９ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６６－１．４６（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１５（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022509799000091
 ＮＣＳ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルフィン酸リチウム（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、氷浴で冷却した。混合物を４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止させ、次いで、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、約５０ｍＬまで蒸発させた。溶液を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のビス（４－メトキシベンジル）アミン（２４ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、氷浴で冷却した。１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を水（２５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た（４１．０ｇ、９７％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000092
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド（４１ｇ、８７ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＴＢＭＥでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（２４．９ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．７９－６．７５（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８６（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｄ：１－エチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000093
 窒素下で、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（０．３４７ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を乾性ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．６１９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ブロモエタン（０．２６７ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、濁った混合物を６０℃に３０時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を無色油として得た（２８０ｍｇ、６９％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000094
 １－エチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２８０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残渣をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、１－３０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体Ｌ２０：１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：３－（ベンジルチオ）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure 2022509799000095
 ２－ヨードプロパン（３．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－（ベンジルチオ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、氷浴で冷却した。混合物を２時間撹拌し、次いで、室温に温め、２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させ、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を油として得た（２．８ｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000096
 ＮＣＳ（５．５９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３－（ベンジルチオ）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）を残渣に添加し、固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させて、標題化合物を黄色油として得（１．８０ｇ）、それを精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｃ：１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000097
 １－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を無色固体として得た（７７０ｍｇ、２工程で３７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体Ｌ２１：（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド
Figure 2022509799000098
 ＭｅＣＮ（４．４ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（７１２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９１９ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、スルホンアミドが溶解するまで、室温で撹拌した。炭酸ジフェニル（８８７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で放置した。得られた沈殿物を濾過により分離し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得（７７６ｍｇ、６１％）、これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８－４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体Ｌ２２：１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－スルホンアミド
工程Ａ：４－（ベンジルチオ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022509799000099
 臭化ベンジル（２４ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のナトリウム１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－チオレート（２５ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に１滴ずつ添加し、氷浴で冷却した。混合物を４８時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間で分配させ、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＴＢＭＥ／イソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３５．１ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２４（ｍ、７Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１９０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｂ：５－（ベンジルチオ）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022509799000100
 ２－ヨードプロパン（７ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４－（ベンジルチオ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、氷浴で冷却した。混合物を２時間撹拌し、次いで、室温に温め、２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を油として得た（１．９５ｇ、１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１４－７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
４－（ベンジルチオ）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２．３９ｇ、１６％）および４－（ベンジルチオ）－２－イソプロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９．１６ｇ、６１％）もまた、この反応から単離した。
工程Ｃ：１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－スルホニルクロリド
Figure 2022509799000101
 ５－（ベンジルチオ）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールから、１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホニルクロリド（中間体Ｌ２０、工程Ｂ）の一般手順に従い調製して、油を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｄ：１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022509799000102
 １－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（７５７ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体Ｌ２３：２－イソプロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000103
 ２－イソプロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１７ｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９２（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体Ｌ２４：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000104
 １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（中間体Ｌ６、工程Ｃ）から、３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体Ｌ１４、工程Ａ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（１６．６ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．８５－６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000105
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（２．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２．４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより徐々に添加した。添加が完了すると、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後、プロパン－２－オン（０．５２ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）をシリンジにより徐々に添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレータ）、蒸発させて、黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を透明黄色油として得（２．８０ｇ、４９％）、これは、徐々に固化した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000106
 ５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１４、工程Ｄ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７２．５ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３２（ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ２５：５－（１－メトキシシクロブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：５－（１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000107
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１２、工程Ｂ）およびシクロブタノンから、５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４、工程Ｂ）の一般手順に従い調製して、標題化合物（１．０９ｇ、６１％）と開始材料の３：２混合物を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（１－メトキシシクロブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000108
 ５－（１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ－ビス－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１４、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を無色油として得た（０．４１ｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０９－７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．８５－６．７９（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４４－２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８９－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．４９（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５０８．５（Ｍ＋Ｎａ）＋、４８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：５－（１－メトキシシクロブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000109
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（１－メトキシシクロブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（０．１９８ｇ、８９％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ２６：５－（１－メトキシシクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：５－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000110
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１２、工程Ｂ）およびシクロペンタノンから、５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４、工程Ｂ）の一般手順に従い調製して、開始材料と標題化合物の６３：３７混合物（ＨＰＬＣによる）をクリーム色固体として得た（１．９６ｇ、５５％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（１－メトキシシクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000111
 ５－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ－ビス－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１４、工程Ｃ）の一般的方法に従い調製して、標題化合物を無色油として得た（０．６１ｇ、９３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：５－（１－メトキシシクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000112
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（１－メトキシシクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１４、工程Ｄ）の一般的方法に従い調製して、標題化合物を橙色固体として得た（０．２２ｇ、３５％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ２７：５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：５－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000113
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１２、工程Ｂ）およびアセトアルデヒドから、５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４、工程Ｂ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を粘性無色油として得た（２．１２ｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０９－７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．８６－６．７７（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000114
 ５－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、Ｎ，Ｎ－ビス－（４－メトキシベンジル）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１４、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を油として得た（８５８ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．８１－６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000115
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を褐色固体として得た（３９５ｍｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３７（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ２８：５－（１－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：５－（１－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000116
 １－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４、工程Ａ）およびアセトアルデヒドから、５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４、工程Ｂ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（２．１４ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０７－６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．８４－６．７８（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６－４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：５－（１－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000117
 ５－（１－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９ｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ ２３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ２９：４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000118
 セレクトフルオル（登録商標）（２．８１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を、乾性アセトニトリル（８ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ室温で添加し、次いで、溶液を６６℃で２４時間撹拌した。さらなる部のセレクトフルオル（登録商標）（２．８１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６６℃でさらに２４時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾性ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に入れ、セレクトフルオル（登録商標）（４．６８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を６６℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾性ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に入れ、さらなるセレクトフルオル（登録商標）（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を６６℃でさらに１８時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水（１：１、１５０ｍＬ）に入れた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）でさらに抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３０：１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸メチル
Figure 2022509799000119
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）および２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチルから、１－エチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｄ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を透明無色油として得た（２．４５ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８５－６．７８（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022509799000120
 ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸メチル（２．４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配させ、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物をガムとして得（２．３８ｇ、９５％）これは、静置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．８０－６．７７（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｃ：１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000121
 ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸（１．１５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．５６ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９２１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、０－５℃で１０分間撹拌した。次いで、アゼチジンＨＣｌ（０．２７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。さらなるＨＡＴＵ（０．２６３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、続いてさらなるヒューニッヒ塩基（０．３９０ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０－５℃に１０分間冷却し、次いで、さらなるアゼチジンＨＣｌ（０．０６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで、ＴＢＭＥ（７５ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０－１００％ＴＢＭＥ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を透明ガムとして得た（６１５ｍｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．８０－６．７６（ｍ、５Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｄ：１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000122
 ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６．３ｍＬ）中の１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（３．１５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３分間撹拌し、次いで、週末にかけて加熱して還流させた。反応物を室温に冷却し、その後、氷浴に入れた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、室温に一晩冷却した。混合物を真空で濃縮し、ＳＣＸ（３０ｇ）のカラム上にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中でロードした。カラムをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、０．７Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、生成物を、７Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、標題化合物を無色粘性油として得た（２．８９ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．８４－６．７９（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000123
 １－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０６ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３１：３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2022509799000124
 ３－ブロモ－５－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドから、３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体Ｌ１４、工程Ａ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を薄橙色油として得（１．５６ｇ、７７％）、これは、静置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．７０－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．８６－６．７８（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｂ：３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2022509799000125
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド（２９０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル）トリフルオロボロン酸カリウム（１１７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱ガスした。Ｐｄ（クロチル）（ＸＰｈｏｓ）Ｃｌ（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２１時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、追加の（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル）トリフルオロボロン酸カリウム（１１７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（クロチル）（ＸＰｈｏｓ）Ｃｌ（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び、３時間還流しながら撹拌した。この時間の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の間で分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、橙色油を得た（３２２ｍｇ）。粗生成物を、ＳＣＸ（２ｇ）のカラム上にＭｅＯＨ中でロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を、０．７Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨで溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、標題化合物を粘着性橙色油として得た（１１８ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．５７－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．０３－６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．８１－６．７５（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2022509799000126
 ３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－メチルベンゼンスルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を橙色ガムとして得た（４５ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000127
 １－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドから、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４２２ｍｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｔｔ、Ｊ＝５４．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔｄ、Ｊ＝１５．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２３．１５（ｄｔ、Ｊ＝５４．５、１５．１Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３３：１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－シクロブチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000128
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その後、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、０．６７１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、その後、ブロモシクロブタン（１．３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより徐々に添加した。得られた混合物を５０℃で週末にかけて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレータ）、真空で濃縮した。残渣をシリカ上にロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（４．７２ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｐ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、２．４９－２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000129
 １－シクロブチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物をペールホワイト固体として得た（１．５ｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６－４．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３４：１－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチルおよび１－（５－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022509799000130
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）および１－ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから、１－シクロブチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３３、工程Ａ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を位置異性体（３：１比の１－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル：１－（５－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル）の混合物として、透明黄色油として得た（１．２６ｇ、２３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：１－（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000131
 ０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチルおよび１－（５－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル（７１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の３：１混合物の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２Ｍ ＴＨＦ溶液、２．１ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で順次停止させた。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、セライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を蒸発させ、残渣をシリカ上にロードし、クロマトグラフィー（４０ｇカラム、１５－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を透明無色油として得た（４１０ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５－１．８０（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：１－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000132
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（４７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＭｓＣｌ（０．１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、１時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレータ）、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に密閉バイアル中で週末にかけて加熱した。ジメチルアミン（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、８５℃で一晩撹拌した。さらなる部のジエチルアミン（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（フェーズセパレータ）、真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中でＳＣＸ（約１０ｇ）のカラム上にロードした。カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、０．７Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶離した。得られた混合物を真空で濃縮して、標題化合物を透明黄色油として得た（１８７ｍｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｄ：１－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000133
 １－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を粘着性黄色油として得た（６５ｍｇ、６４％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３５：５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：５－フルオロ－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000134
 Ｎ２下にて－７８℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４、工程Ａ）（０．５００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５００ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ１５分にわたり添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ）（０．３９４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、１５分にわたり１滴ずつ添加した。得られた反応混合物を－７８℃で２時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加により反応停止させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレータ）、真空で濃縮して、黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０－３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物と４，５－ジフルオロ－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドの１．６：１混合物を黄色油として得（１２４ｍｇ）、これは、静置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０８－７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．８７－６．８０（ｍ、４Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、６２％および４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000135
 ５－フルオロ－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドと４，５－ジフルオロ－１－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドの１．６：１混合物から、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、２工程で１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５２（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
４，５－ジフルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（１８ｍｇ、２工程で６％）もまた、白色固体として単離した。
中間体Ｌ３６：（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）アミド
工程Ａ：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000136
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｃ）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタンから、１－エチル－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｄ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を透明無色油として得（７７５ｍｇ、５７％）、これは、静置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．８５－６．７５（ｍ、５Ｈ）、６．５５－６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000137
 １－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（３６０ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｔｔ、Ｊ＝５４．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔｄ、Ｊ＝１５．３、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
工程Ｃ：（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）アミド
Figure 2022509799000138
 １－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド（中間体Ｌ２１）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（８３ｍｇ、１１％）。粗生成物を、さらに精製または分析せずに使用した。
中間体Ｌ３７：１－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（２－メチル－１－オキソ－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000139
 ２－（３－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン酸（中間体Ｌ３０、工程Ｂ）およびピロリジンから、１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３０、工程Ｃ）の一般手順に従い調製して、標題化合物をペールホワイト固体として得た（８６２ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．３７－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000140
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（２－メチル－１－オキソ－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３０、工程Ｄ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を得た（３８８ｍｇ、４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．５４－１．５１（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：１－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000141
 Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－１－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９、工程Ｅ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を粘着性無色油として得た（１３６ｍｇ、５９％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｌ３８：（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）アミド
Figure 2022509799000142
 １－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミドから、（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド（中間体Ｌ２１）の一般手順に従い調製して、標題化合物を固体として得た（１．５７ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２－８．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、１．０７－１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．００－０．９５（ｍ、２Ｈ）。
中間体Ｒ１：４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン
Figure 2022509799000143
 酢酸エチル（９０ｍＬ）中のホスゲン（４．４５ｍＬ、トルエン中２０重量％、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（４５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（５８９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１滴ずつ添加した。次いで、得られた反応混合物を３時間加熱して還流させ、冷却すると、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を褐色油として得た（７５６ｍｇ、１００％）。粗生成物を直接次の工程で、さらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、８Ｈ）および２．０９（ｍ、４Ｈ）。
中間体Ｒ２：８－イソシアナト－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン
工程Ａ：１，２，３，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン
Figure 2022509799000144
 ジオキサン／エタノール／水の混合物（１０ｍｌ／６ｍＬ／４ｍＬ）中の８－ニトロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン（Ｓａｌｌａ ｅｔ ａｌ， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ， ２０１６， ｖｏｌ． ７（１２）， １０３４－１０３８ページ）（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．９３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間還流させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物をセライト上で濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、蒸発させた。粗生成物をシリカ上で、酢酸エチルを溶離液として使用して濾過して、標題化合物を褐色油として得（９７％）、これは静置すると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｂ：８－イソシアナト－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン
Figure 2022509799000145
 酢酸エチル（５ｍＬ）中のホスゲン（０．２３ｍＬ、トルエン中２０重量％、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の１，２，３，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１滴ずつ添加した。次いで、得られた反応混合物を２時間加熱して還流させた。混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を褐色油として得（３５ｍｇ、１００％）、これは、静置すると固化した。粗生成物を直接次の工程で、さらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｑ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｐ、２Ｈ）。
中間体Ｒ３：４－イソシアナト－３，５，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022509799000146
 酢酸エチル（５ｍＬ）中の４－アミノ－３，５，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（２Ｈ）－オン（Ｓａｌｌａ ｅｔ ａｌ， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ， ２０１６， ｖｏｌ． ７（１２）， １０３４－１０３８ページ）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（５ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％、０．５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分にわたり１滴ずつ添加した。混合物を１時間還流しながら撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、標題化合物を油として得（４５ｍｇ、１００％）、これを、そのようなものとして次の工程のために使用した。
中間体Ｒ４：８－イソシアナト－３，５，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022509799000147
 トルエン中の８－アミノ－３，５，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（２Ｈ）－オン（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲンの溶液（トルエン中２０％、０．３９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間還流させた。減圧下での濃縮により、標題化合物を緑色油として得（６４．６ｍｇ、９９％）、これを、さらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｐ、２Ｈ）。
中間体Ｒ５：３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノイルクロリド
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）アクリレート
Figure 2022509799000148
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４－（２－ブロモ－５－フルオロ－３－イソプロピルフェニル）－２－メトキシピリジン（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３ｅｑ、８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。炭酸カリウム（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間、１２０℃で撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水（４回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ上で、酢酸エチル／ヘプタンを溶離液として使用して精製して、標題化合物を淡赤色油として得た（０．６ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2022509799000149
 酢酸エチル中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）アクリレート（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の混合物を１８時間、水素雰囲気下で（バルーン）撹拌した。混合物を濾過し（セライト）、蒸発させて、標題化合物を油として得た（０．６ｇ、定量的収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）。
工程Ｃ：３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2022509799000150
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノエート（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物をＴＦＡ塩として、無色油として得た（０．６３ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）。
工程Ｄ：３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノイルクロリド
Figure 2022509799000151
 ３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパン酸（２８５ｍｇ、６２ｗｔ％、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌し、１滴のＤＭＦを添加し、続いて、塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、完全に濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１９０ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１７－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）。
中間体Ｒ６：６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボニルクロリド
工程Ａ：２，３－ジメチルブタン－２，３－ジオールと混合された２－（４－フルオロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）酢酸（１：１）
Figure 2022509799000152
 炭酸カリウム（１２０ｇ、０．８９ｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）酢酸（６９ｇ、１ｅｑ、０．３０ｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５０ｇ、１ｅｑ、０．３０ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を４８時間還流させた。混合物を室温に冷却した。全ての塩が溶解するまで水を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去して、生成物を褐色油として得た（８７ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｂ：２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）酢酸
Figure 2022509799000153
 ２－（４－フルオロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）酢酸の２，３－ジメチルブタン－２，３－ジオールとの混合物（１：１）（８０ｇ、０．２６ｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、一晩、３バールＨ２圧下で撹拌した。さらに酸化白金（ＩＶ）（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５時間、３バールＨ２下で撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、エタノールを回転蒸発により除去した。得られた油を流下膜式蒸留に供し、ピナコールを除去した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に入れ、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＳｉＯ２（ｄ＝１０ｃｍ、ｈ＝５ｃｍ）上でプラギングした。ＳｉＯ２をＤＣＭ（２Ｌ）でフラッシュした。収集した溶離液の回転蒸発により、生成物を淡橙色固体として得た（４５ｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９５（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｃ：２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）酢酸エチル
Figure 2022509799000154
 ２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）酢酸（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、標題化合物を透明油として得た（２．１ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）。
工程Ｄ：エチル２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－５－メチルヘキス－４－エノエート
Figure 2022509799000155
 ２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）酢酸エチル（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解し、－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．３ｇ、８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間－７８℃で撹拌した。１－ブロモ－３－メチルブト－２－エン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、週末にかけて室温に到達させた。混合物を蒸発させてほぼ乾固させ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物を透明油として得た（２．０ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022509799000156
 エチル２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－５－メチルヘキス－４－エノエート（２．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４０ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。混合物をセライト上で濾過し、蒸発乾固させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（０～１５％の酢酸エチルグラジエントでのヘプタン）に供し、標題生成物を無色油として得た（１．０ｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ）。
工程Ｆ：６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボン酸
Figure 2022509799000157
 ６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボン酸エチル（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流させた。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配させた。水相を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物を白色固体として得た（２５４ｍｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｄｔ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｇ：６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボニルクロリド
Figure 2022509799000158
 ６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌し、１滴のＤＭＦを添加し、続いて、塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、完全に濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１０７ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ、６Ｈ）。
中間体Ｒ７：５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニルクロリド
工程Ａ：３－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022509799000159
 ｎ－ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、０．６９ｍＬ、４．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１ｇ、１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）Ｔの冷却（－２０℃）溶液にシリンジにより添加した。反応混合物を－２０℃で２０分間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレにより添加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、純粋２，２－ジメチルオキシラン（０．３７ｍｍｏｌ、０，４５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、透明黄色溶液を得、これを１２時間室温で撹拌した。水（７ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１時間加熱し還流し、次いで、冷却させた。ＴＨＦのほとんどを濃縮により除去した。次いで、反応混合物をＴＢＭＥ（２×）で洗浄した。水相をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で処理し、３７％ＨＣｌ水溶液（３．１ｍＬ）で酸性化し、３時間撹拌し還流させ、次いで、一晩静置した。反応混合物をＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油（１．２ｇ）を得、これは、静置すると部分的に結晶化した。材料をＴＢＭＥ：ヘプタン（６：１）中で３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させた（４３０ｍｇ）。濾液を濃縮して油とし、わずかに純度が低い材料（５３０ｍｇ）を得た。これを合わせて、標題化合物を黄色油として得た（０．９６ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｔ、１Ｈ）、１．６１－１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．３４－１．１７（ｍ、６Ｈ）。
工程Ｂ：５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸
Figure 2022509799000160
 ３－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（４３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（４５８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に１滴ずつ１時間にわたり添加した。混合物を２時間撹拌し、氷／水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＣＨＣｌ３（１０－１５ｍＬ）を使用して、反応槽をすすいだ。反応混合物をセライト上で濾過し、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（０．４３ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２５－１．１１（ｍ、６Ｈ）。
工程Ｃ：５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニルクロリド
Figure 2022509799000161
 ５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌し、１滴のＤＭＦを添加し、続いて、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、完全に濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（７０ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｐｄ、１Ｈ）、２．５７－２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３６－１．２３（ｍ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。
中間体Ｒ８：４－（４－イソシアナト－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メトキシピリジン
工程Ａ：４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
Figure 2022509799000162
 濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（６０ｇ、５０７．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のＨＮＯ３（５０ｍＬ、６９ｗｔ％水溶液）の溶液を、０℃で３．５時間の期間にわたり１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１００：１）により精製して、標題化合物を無色油として得た（５５ｇ、別の位置異性体を含んだ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３０２（ｔ、２Ｈ）および２．２２－２．２０（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｂ：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022509799000163
 ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５５ｇ、別の位置異性体を含んだ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、活性炭上１０ｗｔ％ローディング）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。反応混合物を２０℃で１２時間、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１００：４）により精製して、標題化合物を褐色油として得た（１９．８２ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで９６．４％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）および２．１６－２．０８（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022509799000164
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（１９．８ｇ、１４８．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（１９．５６ｇ、１９３．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１７．４５ｇ、１７０．９６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を０℃で０．１時間にわたり１滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を１６℃に温め、１．４時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２５．７４ｇ、９６％収率、ＬＣＭＳで９６．７％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）および２．１５－２．０８（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｄ：Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022509799000165
 Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（３４．６ｇ、１９７．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（１８．７０ｇ、１０８．６０ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の混合物をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁させ、２０℃で０．５時間大気雰囲気下で撹拌した。ＮＢＳ（３８．６６ｇ、２１７．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１～２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３．９ｇ、２７％収率、ＬＣＭＳで９８．１％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）および２．１０－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｅ：５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン、塩酸塩
Figure 2022509799000166
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（４５．６８ｇ、１７９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および濃ＨＣｌ（３００ｍＬ、３６ｗｔ％水溶液）の混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を０℃に氷浴中で冷却し、いくらかの固体が沈殿した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを氷水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物を灰色固体として得た（３４．１ｇ、７２％収率、ＬＣＭＳで９４．１％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）および２．０４－１．９６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｆ：５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022509799000167
 ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（２５．１１ｇ、１６４．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン、塩酸塩（３４ｇ、１３６．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（６０．５０ｇ、４３７．７４ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）の混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、０．０５３ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃に１２時間、窒素下で加熱し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×７００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、０：１～１：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７．４ｇ、７９％収率、ＬＣＭＳで９５％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０３－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）および２．２１－２．１３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｇ：４－（４－イソシアナト－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メトキシピリジン
Figure 2022509799000168
 ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中の５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（１１ｇ、４５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（５．１０ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（４．９３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を１６℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（９．０４ｇ、７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、３．０４－２．９９（ｍ、４Ｈ）および２．２３－２．１５（ｍ、２Ｈ）。
中間体Ｒ９：２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセチルクロリド
工程Ａ：３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン
Figure 2022509799000169
 ＤＣＭ（１Ｌ）中のＡｌＣｌ３（２２５．６７ｇ、１．６９ｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、－１０℃にＮ２雰囲気下で冷却した。次いで、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（２００ｇ、１．６９ｍｏｌ、１ｅｑ）および３－クロロプロパノイルクロリド（２１４．８８ｇ、１．６９ｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を１滴ずつ添加した。反応混合物を２７℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２．８Ｌ）に１０℃未満で徐々に添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、石油エーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２６０．４４ｇ、７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７９－７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、４Ｈ）、２．１８－２．１１（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：２，３，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オン
Figure 2022509799000170
 濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１．８４ｋｇ、１８．３９ｍｏｌ、９８ｗｔ％水溶液、３７．２５ｅｑ）に、３－クロロ－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）プロパン－１－オン（１０３ｇ、４９３．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、氷水（４．５Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（６０ｇ、６９％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．０８－２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）および２．１５－２．０５（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン
Figure 2022509799000171
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２，３，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オン（１５ｇ、８７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＭｅＳＯ３Ｈ（１６．９４ｇ、１７６．２２ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．２ｇ、活性炭上２０ｗｔ％ローディング）を添加した。反応混合物を脱ガスし、Ｈ２で３回パージした。得られた混合物を２５℃で１２時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみで溶離）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｓ、２Ｈ）、３．００－２．８５（ｍ、８Ｈ）および２．１６－２．０９（ｍ、４Ｈ）。
工程Ｄ：４－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン
Figure 2022509799000172
 ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１１．５ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｉ２（９２２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。次いで、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のＢｒ２（１２．１９ｇ、７６．３１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液を０℃で１滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみで溶離）により精製して、標題化合物を赤色油として得た（１５ｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｓ、１Ｈ）、３．１０－２．８３（ｍ、８Ｈ）および２．１１（ｍ、４Ｈ）。
工程Ｅ：（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド
Figure 2022509799000173
 ＨＣｌ（１Ｍ、３０８ｍＬ）中のＺｎ（８０ｇ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させた。このＴＨＦ（５５０ｍＬ）中のＺｎ（５５ｇ、８４１．１１ｍｍｏｌ、２．９８ｅｑ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（３．０６ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および１，２－ジブロモエタン（５．３０ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を２０℃でＮ２下にて添加した。次いで、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｇ、２８１．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５０℃でＮ２下にて添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物（理論量：０．５Ｍ、５５０ｍＬ、ＴＨＦ溶液中）を冷却し、次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセテート
Figure 2022509799000174
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（２０ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．８６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、およびＸｐｈｏｓ（登録商標）（４．０２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液に、（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１６８．６８ｍｍｏｌ、５００ｍＬ、０．５Ｍ、ＴＨＦ中、２ｅｑ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみで溶離）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（２０ｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．９０－２．８４（ｍ、８Ｈ）、２．１１－２．０４（ｍ、４Ｈ）および１．４４（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｇ：２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）酢酸
Figure 2022509799000175
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセテート（２０ｇ、７３．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｇ、２．７０ｍｏｌ、３６．７９ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝９に調整した。水相を分離し、ｐＨ＝２－３にＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で調整した。大きな白色固体が形成され、混合物を濾過した。固体を収集し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１２ｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ、８Ｈ）および２．０３－１．９４（ｍ、４Ｈ）。
工程Ｈ：２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセチルクロリド
Figure 2022509799000176
 ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）酢酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物を黄色油として得（５４２．６ｍｇ、１００％）、これを直接次の工程で使用した。
中間体Ｒ１０：２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）酢酸
工程Ａ：４－（４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メトキシピリジン
Figure 2022509799000177
 ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｒ８、工程Ｆ）（２８ｇ、１１６．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（１６．３８ｇ、１３９．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間Ｎ２下で撹拌した。ＣｕＢｒ（１７．０５ｇ、１１８．８５ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）を０℃で添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～２０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１５ｇ、３７％収率、ＬＣＭＳで８７．７％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）および２．２０－２．１０（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセテート
Figure 2022509799000178
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メトキシピリジン（１５ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｘｐｈｏｓ（登録商標）（２．３５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の混合物に、ＴＨＦ（０．５Ｍ、２９６ｍＬ、３ｅｑ）中の（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（中間体Ｒ９、工程Ｅ）の溶液を２０℃でＮ２下にて添加した。反応混合物を、７０℃で１２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～２０：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（１５ｇ、８３％収率、ＬＣＭＳで９２．９％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、２Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）酢酸
Figure 2022509799000179
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセテート（１６ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１５４ｇ、１．３５ｍｏｌ、２８．６５ｅｑ）を２０℃で添加した。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２０：１～５：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１２ｇ、８７％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）および２．１９－２．１０（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１１：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸
工程Ａ：４－フルオロ－２，６－ジ（プロプ－１－エン－２－イル）アニリン
Figure 2022509799000180
 ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－４－フルオロアニリン（１０ｇ、１ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．６７ｇ、２．６７ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．３５ｇ、３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液を、減圧下で脱ガスした。次いで、反応混合物を１００℃に３時間窒素下で加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０～１００：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（８ｇ、８９％収率、ＬＣＭＳで７８．９％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ、２Ｈ）、５．３２－５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）および２．０７（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン
Figure 2022509799000181
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジ（プロプ－１－エン－２－イル）アニリン（８ｇ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６２４ｍｇ、活性炭上１０ｗｔ％ローディング）を添加した。混合物を脱ガスし、Ｈ２（２０ｐｓｉ）でパージした。反応混合物を２５℃で１２時間、Ｈ２（２０ｐｓｉ）下で撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみで溶離）により精製して、標題化合物を無色油として得た（４ｇ、６３％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９９－２．８９（ｍ、２Ｈ）および１．２６（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：２－ブロモ－５－フルオロ－１，３－ジイソプロピルベンゼン
Figure 2022509799000182
 ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（３．７ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＣｕＢｒ（４．０８ｇ、１．５ｅｑ）を添加した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９３ｇ、１．５ｅｑ）を０℃で１滴ずつ添加した。得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテルのみで溶離）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．０２ｇ、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｄ、２Ｈ）、３．５５－３．４８（ｍ、２Ｈ）および１．２４（ｄ、１２Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）アセテート
Figure 2022509799000183
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロ－１，３－ジイソプロピルベンゼン（１６ｇ、６１．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｘｐｈｏｓ（登録商標）（２．９４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（中間体Ｒ９、工程Ｅ）（０．５Ｍ、２４６．９５ｍＬ、ＴＨＦ溶液中、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１００：０～１０：１）により精製して、標題化合物を赤色油として得た（１２ｇ、５９％収率、１Ｈ ＮＭＲで９０％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．２１－３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）および１．２１（ｄ、１２Ｈ）。
工程Ｅ：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸
Figure 2022509799000184
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）アセテート（１２ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１８４．８０ｇ、３９．７６ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を廃棄した。次いで、水層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（８ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ、２Ｈ）および１．１８（ｄ、１２Ｈ）。
中間体Ｒ１２：７－クロロ－５－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
工程Ａ：５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022509799000185
 ７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン、ＨＣｌ（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ２０１５， ｖｏｌ． ５８（２）， ８７８－８８７ページ）を水（２０ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、溶液を中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（９５９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を褐色油として得た（８９５ｍｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：７－クロロ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022509799000186
 ５－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（４４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、二塩基性（９３３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（８８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を、脱ガスしたトルエン（１０ｍＬ）に添加した。溶液を１６時間、Ｎ２下で還流させ、次いで、室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１０－３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を無色油として得た（８０ｍｇ、２０％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０８／２１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：７－クロロ－５－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン
Figure 2022509799000187
 エタノール（５ｍＬ）中の７－クロロ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％、タイプ８７Ｌ、５．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、水素化（５バール）した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、５－２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を無色油として得た（２０ｍｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．９１－２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔｔ、Ｊ＝８．２、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。２つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１０／２１２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１３：４－ブロモ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン
Figure 2022509799000188
 トリホスゲン（１４１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１８２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０２μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２時間還流しながら加熱し、次いで、真空で濃縮し、トルエン（３×１ｍＬ）と共沸乾燥させた。残渣をトルエンに入れ、シリカプラグに通して濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を無色固体として得た（１９７ｍｇ、９７％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１４：８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボニトリル
Figure 2022509799000189
 ８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボニトリル（ＷＯ２０１７／１８４６２３号で記載されるように調製）から、４－ブロモ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を無色固体として得た（１０１ｍｇ、８７％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１５：５－クロロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼン
Figure 2022509799000190
 ４－クロロ－２，６－ジイソプロピルアニリンから、４－ブロモ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を薄橙色油として得た（１．０５ｇ、９４％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３２３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体Ｒ１６：５－フルオロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼン
Figure 2022509799000191
 ４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（中間体Ｒ１１、工程Ｂ）から、４－ブロモ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を透明無色油として得た（１．０４ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１－３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３０９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
中間体Ｒ１７：８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン
工程Ａ：Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022509799000192
 ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．６５ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、無水酢酸（６．００ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た（９．６３ｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ－（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022509799000193
 ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＮ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセトアミド（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＨＦ－ピリジン（２０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２（１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加し、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和水酸化カルシウム水溶液で反応停止させ、相を分離した。有機物を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物を２バッチに分け、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇおよび１２０ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７４７ｍｇ、１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．０３（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２５．８３。
工程Ｃ：８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン
Figure 2022509799000194
 ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６．５ｍＬ）中のＮ－（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセトアミド（０．３５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を４日間、還流しながら加熱した。溶液を室温に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨを添加した（２０ｍＬ）。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、有機抽出物を疎水性フリットに通過させ、真空で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（２４０ｍｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３－２．０４（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例の調製
実施例１：５－フルオロ－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）スルホニル）－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド
Figure 2022509799000195
 ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ１）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（中間体Ｒ７、工程Ｂ）（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。ＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．６９－６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６０－６．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、４Ｈ）、２．２７（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４６０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例２：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）スルホニル）アセトアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000196
 ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．１９－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、６Ｈ）、１．０７（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４４８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例３：３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022509799000197
 ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ１）（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノイルクロリド（中間体Ｒ５）（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、一晩撹拌した。ＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１４－８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２－６．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｑ、１Ｈ）、２．８３－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄｄ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；５２７（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例４：Ｎ－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）－３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000198
 ４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ１３）（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノイルクロリド（中間体Ｒ５）（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、一晩撹拌した。ＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．２３－２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；５１２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例５：３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－イル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022509799000199
 ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）プロパノイルクロリド（中間体Ｒ５）（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１８－８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８－６．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３６－２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；５１９（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例６：Ｎ－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボキサミド
Figure 2022509799000200
 １－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－フルオロ－８－イソプロピル－４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトロヒドナフタリン－１－カルボニルクロリド（中間体Ｒ６）（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌した。ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物をさらに１日撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、１Ｈ）、３．７７（ｔｔ、１Ｈ）、２．８２－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、２Ｈ）、１．７３－１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５８－１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）、１．２０－１．０１（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４３２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例７：Ｎ－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド
Figure 2022509799000201
 ５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（中間体Ｒ７、工程Ｂ）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で５０分間撹拌した。次いで、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製して、標題化合物を白色固体として得た（主回転異性体）（５ｍｇ、５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８１－６．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０１－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｔ、１Ｈ）、２．４７（ｄｔ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）、１．１１－１．００（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例８：５－フルオロ－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド、カリウム塩（回転異性体Ｐ１）および
実施例９：５－フルオロ－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－イル）スルホニル）－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド、カリウム塩（回転異性体Ｐ２）
Figure 2022509799000202
 ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニルクロリド（中間体Ｒ７）（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製して、標題化合物を別々の回転異性体として得た。回転異性体Ｐ１は第１の溶離回転異性体（１０ｍｇ、９％）であり、回転異性体Ｐ２は第２の溶離回転異性体（２ｍｇ、２％）であり、どちらも白色固体として得られた。
回転異性体Ｐ１：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６２－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
回転異性体Ｐ２：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１０：５－フルオロ－７－イソプロピル－Ｎ－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド、カリウム塩（回転異性体Ｐ２）
Figure 2022509799000203
 １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニルクロリド（中間体Ｒ７）（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製した。標題化合物を第２の溶離回転異性体として白色固体として単離した（３ｍｇ、３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８５－６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．６９－４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．１３（ｐ、１Ｈ）、２．２７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２５－１．１３（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１１：３－（Ｎ－（５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022509799000204
 Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－３－スルファモイル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－フルオロ－７－イソプロピル－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニルクロリド（中間体Ｒ７）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４ｍｇ、３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、６Ｈ）、２．８０－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４６３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１２：１－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000205
 １－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｌ５）（３６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３６５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１４ｍｇ、２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｔｄ、６Ｈ）、２．７１（ｔ、４Ｈ）、１．９８（ｐ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４２２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１３：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000206
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－スルファモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（中間体Ｌ３）（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。形成した懸濁液を１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより分析して、標題化合物とＢＯＣ保護誘導体の混合物を観察した。粗生成物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３４６（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ）。
実施例１４：Ｎ－（（１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000207
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－スルファモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（中間体Ｌ３）（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。形成した懸濁液を１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の８－イソシアナト－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ２）（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより分析して、標題化合物とＢＯＣ保護誘導体の混合物を観察した。粗生成物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｄｔ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３４３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１５：１－イソプロピル－Ｎ－（（３－オキソ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000208
 １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。形成した懸濁液を１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８－イソシアナト－３，５，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（２Ｈ）－オン（中間体Ｒ４）（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｐ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｐ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１６：１－（２－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000209
 １－（２－（３－（ブト－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｌ４）（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、９Ｈ）、１．９６（ｄｄｔ、８Ｈ）、１．４７（ｔ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４６５（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１７：４－（（２－（アミノメチル）－３－フルオロアリル）オキシ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022509799000210
 ｔｅｒｔ－ブチル－（３－フルオロ－２－（（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェノキシ）メチル）アリル）カルバメート、カリウム塩（実施例１８）（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）に溶解した。混合物を４時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を水に入れ、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．６１（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｐ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１８：ｔｅｒｔ－ブチル－（３－フルオロ－２－（（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェノキシ）メチル）アリル）カルバメート、カリウム塩
Figure 2022509799000211
 ｔｅｒｔ－ブチル－（３－フルオロ－２－（（４－スルファモイルフェノキシ）メチル）アリル）カルバメート（ＷＯ２０１３／１６３６７５号で記載されるように調製、９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．０７－６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、４．５５－４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、４Ｈ）、２．７５－２．６０（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｑ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；５５８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１９：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000212
 １－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｃｈｅｍｓｐａｃｅ、４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、８Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７４（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例２０：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ７）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000213
 １－（プロパン－２－イル－ｄ７）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２）（１４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法２により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１２ｍｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６５（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、８Ｈ）、２．１９－１．７９（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９４（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例２１：Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
工程Ａ：１－イソプロピル－Ｎ－（（１－オキソ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000214
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、ＫＯｔＢｕ（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間２１℃で撹拌した。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－イソシアナト－３，５，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（２Ｈ）－オン（中間体Ｒ３）（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１８時間２１℃で撹拌した。混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、８０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｂ：Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000215
 メタノール（４ｍＬ）中の１－イソプロピル－Ｎ－（（１－オキソ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間室温で撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発させた。残渣を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法３により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋５９）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例２２：
１－イソプロピル－Ｎ－（（１，２，３，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩および１－イソプロピル－Ｎ－（（１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、カリウム塩
Figure 2022509799000216
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間２１℃で撹拌した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８－イソシアナト－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ２）（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間２１℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）、２つの異性体の混合物、比率３／２、δ７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２２および７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７７および６．６８（ｄ、Ｊ＝３２．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５－６．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１および３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｄｔ、Ｊ＝５４．３、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、７Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８５（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例２３：１－イソプロピル－Ｎ－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド
Figure 2022509799000217
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（中間体Ｌ６）（０．１ｇ、５７７．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（５６ｍｇ、５７７．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、４－（４－イソシアナト－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メトキシピリジン（中間体Ｒ８）（１５０ｍｇ、５６３．２９μｍｏｌ、０．９８ｅｑ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８１．４２ｍｇ、３１％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２２－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．６０－４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．０４－２．００（ｍ、２Ｈ）および１．４４（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２４：２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミドイル）アセトアミド
工程Ａ：２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルフィニル）アセトアミド
Figure 2022509799000218
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（中間体Ｌ６）（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２Ｍ、１．２７ｍＬ、１．１ｅｑ）を－７０℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）アセチルクロリド（中間体Ｒ９）（５４２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を２０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で２．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０１％ＴＦＡ－ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．６５－４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ、８Ｈ）、２．０２－１．９４（ｍ、４Ｈ）および１．４６（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミドイル）アセトアミド
Figure 2022509799000219
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルフィニル）アセトアミド（１５０ｍｇ、４０３．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、１－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６８ｍｇ、４４４．１５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ３（１５ｐｓｉ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に－７０℃で１０分間起泡させることにより調製した、ＴＨＦ中のＮＨ３の溶液中に－７０℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１）により精製し、次いで、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、１０分）によりさらに精製して、標題化合物を黄色油として得た（２８．２８ｍｇ、１７％収率、ＬＣＭＳで９５．２％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６０－４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９０－２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．０９－２．０２（ｍ、４Ｈ）および１．５３（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２５：Ｎ－（１－イソプロピルアゼチジン－３－スルホンイミドイル）－２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセチル）スルフィナモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000220
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）酢酸（中間体Ｒ１０）（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液（Ａ）に、ＣＤＩ（３４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－スルフィナモイルアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｌ７）（５６０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の別の溶液（Ｂ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．０２ｍＬ、１．２ｅｑ）を－７０℃で添加し、反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。溶液（Ａ）を、溶液（Ｂ）中に－７０℃で添加した。得られた混合物を２０℃に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４００ｍｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８７－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．１３－４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．０７－２．０２（ｍ、２Ｈ）および１．３９（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセチル）スルファムイミドイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022509799000221
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセチル）スルフィナモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、７８２．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、１－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１３２ｍｇ、８６０．８０μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ３（１５ｐｓｉ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に－７０℃で１０分間起泡させることにより調製した、ＴＨＦ中のＮＨ３の溶液中に－７０℃で１滴ずつ添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～１：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（１０２ｍｇ、２１％収率、ＬＣＭＳで８０．１％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０－８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７９－６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６３－６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ、５Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５２－３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ、２Ｈ）および１．３６（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｃ：Ｎ－（アゼチジン－３－スルホンイミドイル）－２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022509799000222
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセチル）スルファムイミドイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１７９．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｎ２を反応混合物に通して起泡させ、溶媒を除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（３０ｍｇ、４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９－８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．５６－４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄ、２Ｈ）、２．９３－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７８（ｍ、２Ｈ）および２．０８－２．００（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
工程Ｄ：Ｎ－（１－イソプロピルアゼチジン－３－スルホンイミドイル）－２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド
Figure 2022509799000223
 ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＮ－（アゼチジン－３－スルホンイミドイル）－２－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（２６ｍｇ、６４．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、１２９．８４μｍｏｌ、２ｅｑ）および２－ヨードプロパン（２２ｍｇ、１２９．８４μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を３０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を直接逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水－ＭｅＣＮ）により精製した。生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％－６４％、４３分）によりさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２０－４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５９－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．３６－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．１１（ｍ、２Ｈ）および０．９２（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２６：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2022509799000224
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（５０ｍｇ、２６４．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、５２８．４４μｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（６４ｍｇ、５２８．４４μｍｏｌ、２ｅｑ）および２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（６２ｍｇ、２６４．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、それらのｐＨが７となるまで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｂ％：５０％－７８％、１０分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２４．１５ｍｇ、２２％収率、ＬＣＭＳで９９％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、４．６３－４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）および１．０３（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２７：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）－Ｎ－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2022509799000225
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホンアミド（中間体Ｌ９）（８０ｍｇ、３５９．９０μｍｏｌ、１ｅｑ）、２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（９４ｍｇ、３９５．８９μｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（６５ｍｇ、５３９．８５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、５３９．８５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４２％－７２％、１０分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６５．１３ｍｇ、４１％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．８９－２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）および１．００（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２８：Ｎ－（（５－ブロモ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）フェニル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000226
 ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド（中間体Ｌ２１）（３０ｍｇ、８８．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）および５－ブロモ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）アニリン（２８ｍｇ、９７．８１μｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１２分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３．３４ｍｇ、２９％収率、ＬＣＭＳで９６．１％純度）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２９：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）－Ｎ－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2022509799000227
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４）（１００ｍｇ、４０４．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）、２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（１０６ｍｇ、４４４．７８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（７４ｍｇ、６０６．５２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、６０６．５２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４９％－７９％、１０分）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３８．２７ｍｇ、２０％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、５．３１－５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．９１－２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）および１．０４（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３０：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）－Ｎ－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2022509799000228
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド（中間体Ｌ１０）（８０ｍｇ、３５９．９０μｍｏｌ、１ｅｑ）、２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（９４ｍｇ、３９５．８９μｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（６６ｍｇ、５３９．８５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、５３９．８５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を直接、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、９分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ、５９％収率、ＬＣＭＳで９９．４％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）および１．０２（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３１：１－イソプロピル－Ｎ－（（１－オキソ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000229
 （４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド（中間体Ｌ２１）および４－アミノ－２，３，６，７－テトラヒドロ－ｓ－インダセン－１（５Ｈ）－オンから、Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例６１）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０１．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例３２：２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）－Ｎ－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アセトアミド、アンモニウム塩
Figure 2022509799000230
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１２）（８０ｍｇ、３６４．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）、２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（９６ｍｇ、４０１．３５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（６７ｍｇ、５４７．２９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、５４７．２９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％－３５％、１０分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３８．５ｍｇ、２３％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ．１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．０２－２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）および１．０５（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３３：Ｎ－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）スルホニル）－２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）アセトアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022509799000231
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）酢酸（中間体Ｒ１１）（２２２ｍｇ、９３３．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＣＤＩ（１６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を２０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｗｔ％、１．５ｅｑ）および４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ１３）（２００ｍｇ、９３３．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２４％－５４％，１０分）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３８．９ｍｇ、８％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．８９－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）および１．０９（ｄ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３４：Ｎ－（（７－クロロ－５－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000232
 トリホスゲン（２２．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７－クロロ－５－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（中間体Ｒ１２）（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１６ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。追加の部のトリホスゲン（２２．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエン（３×１ｍＬ）と共沸乾燥させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を残渣に添加し、続いて、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（１８．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、９．５４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカラム、５－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７．５ｍｇ、１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８－７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．６２－４．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９７－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６－２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０－０．８２（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３５：Ｎ－（（８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000233
 トリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（４８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を還流しながら４時間加熱し、真空で濃縮し、トルエン（３×１ｍＬ）と共沸乾燥させて、４－クロロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを得た。
１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（４０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗４－クロロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを添加した。反応物を室温で２日間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカラム、５－１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。単離生成物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物を無色固体として得た（１７ｍｇ、１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９９（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２３．０／４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３６：Ｎ－（（８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000234
 １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（３８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１３）（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水（２ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を無色固体として得た（１８ｍｇ、１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９８（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６７／４６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３７：Ｎ－（（８－シアノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000235
 １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）（２８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボニトリル（中間体Ｒ１４）（３７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（２ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。水（１．５ｍＬ）を残渣に添加し、それをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄した。水層をシリンジフィルタに通して濾過し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を無色固体として得た（４５ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．０３（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３８：Ｎ－（（８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000236
 １－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ８）および４－ブロモ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１３）から、Ｎ－（（８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（実施例３６）の一般手順に従い調製して、標題化合物を無色固体として得た（５７ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６７／４６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３９：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000237
 トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、真空で蒸発させ、トルエン（３×１ｍＬ）と共沸させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１４）（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を２０時間室温で撹拌し、その後、水（２ｍＬ）で反応停止させた。ＴＨＦを真空で蒸発させ、水性残渣をＴＢＭＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、リン酸二水素ナトリウム（７３．１ｍｇ）を用いて緩衝させ、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．４、Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４３１．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例４０：Ｎ－（（４－クロロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000238
 ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、２０．１４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５）（５５．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５－クロロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼン（中間体Ｒ１５）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間加熱し、水（２ｍＬ）で反応停止させた。ＴＨＦを真空で蒸発させた。水性残渣をＴＢＭＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５．５ｍｇ、１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、５．１５－５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０８－３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６７／４６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４１：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000239
 ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、７．８５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１５）（３０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌した。４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（２６．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、真空で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．１４－５．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９２－１．８９（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４２：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000240
 ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、７．８５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１６）（３０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌した。４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（２６．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応を、水（２ｍＬ）で停止させ、ＴＨＦを真空での蒸発により除去した。水性残渣をＴＢＭＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７．２ｍｇ、１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－５．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９０－１．８８（ｍ、４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４３：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000241
 ＮａＯｔＢｕ（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１０１ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１７）（３９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）（３８．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でトリチュレートし、真空で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３８－４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９３－１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４４：１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000242
 １－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ１８）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．２７－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．５７－０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．３８－０．３２（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４５：１－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000243
 １－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ１９）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（４０．１ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４６：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000244
 １－イソプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２０）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を無色固体として得た（８３ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７－１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４７：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022509799000245
 １－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－スルホンアミド（中間体Ｌ２２）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を無色固体として得た（１５ｍｇ、１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９１（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例４８：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２－イソプロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド
Figure 2022509799000246
 ２－イソプロピル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ２３）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を無色固体として得た（１５．５ｍｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例４９：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000247
 ５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を透明無色固体として得た（２７．１ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５０：Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000248
 ５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２４）および５－フルオロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼン（中間体Ｒ１６）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を透明無色固体として得た（７．５ｍｇ、８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３－２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ａｐｐ ｂｒ ｓ、１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５１：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－（１－メトキシシクロブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000249
 ５－（１－メトキシシクロブチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２５）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．４、４Ｈ）、２．４５－２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｐ、Ｊ＝７．５、４Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６６－１．５１（ｍ、１Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５２：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－（１－メトキシシクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000250
 ５－（１－メトキシシクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２６）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（９ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３－２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９８－１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．７６－１．６２（ｍ、４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５３：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000251
 ５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２７）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５４：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000252
 ５－（１－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２８）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２－４．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４９－１．３４（ｍ、９Ｈ）。
ＬＭＣＳ ｍ／ｚ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５５：４－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000253
 ４－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ２９）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ａｐｐ．ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０７．７、４２９．１（Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５６：１－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000254
 １－（１－（アゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３０）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９５－７．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ａｐｐ ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．８０－２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．７８（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５６．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例５７：３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000255
 ３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ３１）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５８：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000256
 １－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（中間体Ｌ３２）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４９－６．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７－１．８２（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５９：１－シクロブチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000257
 １－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３３）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｐ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４８－２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ、２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６０：１－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000258
 １－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３４）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ａｐｐｓ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ａｐｐｓ、１Ｈ）、２．８１－２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ、２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５６．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例６１：Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000259
 工程Ａ：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（中間体Ｒ１７）（８０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド（中間体Ｌ２１）（１４１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（８８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
工程Ｂ：Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２滴のＴＨＦを含むＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、２．２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９５（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例６２：５－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000260
 ５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３５）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法１により精製して、５－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（９．８５ｍｇ）を固体として得た。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、０．２４ｍＬ）を添加し、溶液を凍結乾燥させて、標題化合物を固体として得た（１０．３ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．６７－４．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000261
 （（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）アミド（中間体Ｌ３６）および１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンから、Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例６１）の一般手順に従い調製して、標題化合物を固体として得た（１３．８ｍｇ、１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２－７．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７３－６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．５２－６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６４：１－イソプロピル－Ｎ－（（３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－８－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000262
 （４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アミド（中間体Ｌ２１）および３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－８－アミンから、Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例６１）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６－４．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６５：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000263
 １－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（中間体Ｌ３７）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（４６．４ｍｇ）を白色固体として得た。得られた粗生成物をＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、０．９８０ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色粉末として得た（４４ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．６９（ｍ、６Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２９－２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５４－１．４１（ｍ、１０Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４７０．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例６６：４－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩
Figure 2022509799000264
 ４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｌ１３）および４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（中間体Ｒ１）から、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド、ナトリウム塩（実施例４３）の一般手順に従い調製し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィー（１２ｇカラム、５－５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、４－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド（５１．６ｍｇ）を白色粉末として得た。得られた粗生成物をＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、１．２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（５１ｍｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１２．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例６７：１－シクロプロピル－Ｎ－（（３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド
Figure 2022509799000265
 （（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イウム－１－カルボニル）アミド（中間体Ｌ３８）および３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－４－アミンから、Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンアミド（実施例６１、工程Ａ）の一般手順に従い調製して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５－３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７－０．９８（ｍ、４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察できず。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６８－９７の化合物を、上でおよび下で概要が示されるものと類似の方法により合成した。
Figure 2022509799000266
Figure 2022509799000267
Figure 2022509799000268
Figure 2022509799000269

Figure 2022509799000270

Figure 2022509799000271
Figure 2022509799000272
Figure 2022509799000273
Figure 2022509799000274
実施例９８：２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（（４－（２－ヒドロキシ－プロパン－２－イル）フラン－２－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2022509799000275
 ＤＭＦ（０．３３ｍＬ）中の２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フラン－２－スルホンアミド（０．０２１ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０３８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、９６－ウェルプレートで室温にて１６時間振盪させた。粗生成物を逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ法４により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９ｍｇ、２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例－生物学的研究
ＮＬＲＰ３およびピロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞ピロトーシスを引き起こし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１７， ８（２）， ｅ２５７９； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１４， ５９（３）， ８９８－９１０； Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， ５９（５）， １６９１－１７１０； Ｅｍａ Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１５， ８， １５－２７； Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ ＆ Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ， Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ２０１４， １（２）， ６０－６５； Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ５７（２４）， １０３６６－１０３８２； Ｔ． Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１３， ４， ｅ６４４）。そのため、ＮＬＲＰ３の阻害剤はピロトーシス、ならびに細胞からの炎症性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出をブロックすることが予想される。
ＴＨＰ－１細胞：培養および調製
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｆ０８０４）中に１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ＃Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ４３３３）が補充されたＬ－グルタミンを含むＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ＃１１８３５）中で増殖させた。細胞をルーチン的に継代し、集密度（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験日に、ＴＨＰ－１細胞を収穫し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に再懸濁し。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ８１５４）により確認した。適切な希釈を作製して、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈された細胞溶液に、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌ最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。４０μｌの最終調製物を、９６－ウェルプレートの各ウェルにアリコートした。そのように調製したプレートを、化合物スクリーニングに使用した。
ＴＨＰ－１細胞ピロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングでは下記方法の段階的アッセイに従った。
１．４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中１．０μｇ／ｍｌＬＰＳを含むＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を、ポリ－Ｄ－リジンでコートされた９６－ウェル、黒色壁、透明底細胞培養プレート（ＶＷＲ＃７３４－０３１７）に播く
２．５μｌ化合物（８ポイントｈａｌｆ－ｌｏｇ（ｐｏｉｎｔｓ ｈａｌｆ－ｌｏｇ）希釈、１０μＭトップ用量で）またはビヒクル（ＤＭＳＯ０．１％ＦＡＣ）を、適切なウェルに添加する
３．３時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする
４．５μｌナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ５μＭ）を、全てのウェルに添加する
５．１時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする
６．インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００ｘｇで３分間スピンし、上清を除去する
７．次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ＃Ｒ７０１７）（ＦＡＣ１００μＭレサズリンを含むＲＰＭＩ培地、ＦＢＳなし）を添加し、プレートをさらに１－２時間３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする
８．プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリ－ダーで、Ｅｘ ５６０ｎｍおよびＥｍ ５９０ｎｍにて読み取った
９．ＩＣ５０データを、非線形回帰式（ｌｏｇ阻害剤対応答変数傾き４－パラメータ）にフィットさせる
９６－ウェルプレートマップ
Figure 2022509799000276
 実施したピロトーシスアッセイの結果を、下の表２に、ＴＨＰ ＩＣ５０としてまとめて示す。
ヒト全血ＩＬ－１β放出アッセイ
全身送達のために、化合物が血流内に存在する時にＮＬＲＰ３を阻害する能力は非常に重要である。このような理由で、ヒト全血における多くの化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、下記プロトコルにしたがい調査した。
Ｌｉ－ヘパリンチューブ中のヒト全血を、ボランティアドナーパネルからの健康なドナーより取得した。
１．９６－ウェル、透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５８５）に、１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含む８０μｌの全血を移す
２．１０μｌ化合物（８ポイントｈａｌｆ－ｌｏｇ希釈、１０μＭトップ用量）またはビヒクル（ＤＭＳＯ０．１％ＦＡＣ）を、適切なウェルに添加する
３．３時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする
４．１０μｌナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ７１４３）（１０μＭＦＡＣ）を、全てのウェルに添加する
５．１時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする
６．インキュベーション期間の終わりに、プレートを、３００ｘｇで５分間スピンして、細胞をペレット化し、ＩＬ－１β分析のために２０μｌの上清を取り出し、９６－ウェルｖ－底プレートに添加する（注：上清を含むこれらのプレートは後日分析するために、－８０℃で保存できる）
７．ＩＬ－１βを、製造者プロトコルに従い測定した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１キットＡＬ２２０Ｆ－５０００）
８．ＩＣ５０データを、非線形回帰式（ｌｏｇ阻害剤対応答変数傾き４－パラメータ）にフィットさせる
ヒト全血アッセイの結果を、下の表２に、ＨＷＢ ＩＣ５０としてまとめて示す。
Figure 2022509799000277
Figure 2022509799000278
ＰＫプロトコル
薬物動態パラメータを、雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， ＵＫ， ２５０－３００ｇ；または Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、中国北京、７－９週齢）において決定した。動物を、研究の間個々に収容し、１２時間明／暗サイクル下で維持した。経口投与した動物は研究前に一晩絶食させたことを除き、動物は、食物および水を自由に利用できた。
静脈内投与のために、化合物を、２ｍＬ／ｋｇ投与体積中ＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］の溶液として調合し、尾静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を、５ｍＬ／ｋｇ投与体積中ＤＭＳＯ：水［１０：９０］の溶液として調合し、経口投与した。
連続血液試料（約２００－２３０μＬ）を、投与後８時点の各々で（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間）各動物から取得した。試料を、血漿生成のため、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ（８，３８５ｇ）３分間；または５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）１５分間）前に長くても３０分間氷上で保持した。血漿を、生物分析前にドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメータを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓまたはＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳデータから作成した。
Figure 2022509799000279
Figure 2022509799000280
表２で提示した結果から明らかなように、驚いたことに、先行技術化合物に対する構造的差異にもかかわらず、発明の化合物は、ピロトーシスアッセイおよびヒト全血アッセイにおいて高いレベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
表３および４で提示した結果から明らかなように、発明の化合物は、先行技術化合物と比較して、有利な薬物動態特性、例えば半減期Ｔ1/2、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／またはバイオアベイラビリティを示す。
本発明について、上で、ほんの一例として記載してきたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を制限することを意図しない。下記特許請求の範囲によってのみ規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに、様々な改変および実施形態が可能である。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022509799000281
     式（Ｉ）
    式中：
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１２は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；ならびに
    Ｒ１３は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；または
    Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合される炭素原子と一緒にＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を形成する。
  2. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022509799000282
     式（ＩＩ）
    式中、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基である。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2022509799000283
     式（ＩＩＩ）
    式中：
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）基であり、その各々は－ＮＲａＲｂで置換されており；
    Ｒａは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；ならびに
    Ｒｂは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；または
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～６員飽和複素環を形成し；
    ただしＲ３は、８個以上の水素またはハロゲン以外の原子を含むことを条件とする。
  4. 式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2022509799000284
     式（ＩＶ）
    式中：
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基であり；
    Ｒ５は、下記から選択され：
    Figure 2022509799000285
     Ｘ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；ならびに
    Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
  5. 式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2022509799000286
     式（Ｖ）
    式中：
    Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；
    ｑは、０または１であり；ならびに
    Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
  6. 式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 2022509799000287
     式（ＶＩ）
    式中：
    Ｒ８は、下記から選択され：
    Figure 2022509799000288
     Ｘ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
  7. 式（ＶＩＩ）の化合物：
    Figure 2022509799000289
     式（ＶＩＩ）
    式中：
    Ｒ９は、ハロまたは－ＣＲ９１Ｒ９２（ＯＨ）基であり；
    Ｒ９１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ９２は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１０は、下記から選択され：
    Figure 2022509799000290
     Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；ならびに
    Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
  8. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2022509799000291
     式（ＶＩＩＩ）
    式中：
    Ｒ１４は、－ＮＲｃＲｄで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；または
    ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される窒素原子と一緒に４～６員飽和複素環を形成し；
    Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり；ならびに
    ｒは、０、１または２である。
  9. 式（ＩＸ）の化合物：
    Figure 2022509799000292
     式（ＩＸ）
    式中：
    Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖または分枝であってよく、あるいは環状基であるまたはこれを含んでよく、前記ヒドロカルビル基は任意で、置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は任意で、その炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでよく；ならびに
    Ｒ１７は、α－位で置換された環状基であり、Ｒ１７は任意で、さらに置換され得る。
  10. 下記からなる群より選択される化合物：
    Figure 2022509799000293
    Figure 2022509799000294
    Figure 2022509799000295

    Figure 2022509799000296
    Figure 2022509799000297
    Figure 2022509799000298
    Figure 2022509799000299
    Figure 2022509799000300
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  12. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 医薬における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ＮＬＲＰ３阻害に対し応答性である疾患、障害または病状の治療または防止における使用のための、請求項１３に記載の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
  15. 疾患、障害または病状の治療または防止における使用のための、請求項１３または１４に記載の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、前記疾患、障害または病状は、下記から選択される、化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
    （ｉ）炎症；
    （ｉｉ）自己免疫疾患；
    （ｉｉｉ）癌；
    （ｉｖ）感染；
    （ｖ）中枢神経系疾患；
    （ｖｉ）代謝疾患；
    （ｖｉｉ）心血管疾患；
    （ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
    （ｉｘ）肝疾患；
    （ｘ）腎疾患；
    （ｘｉ）眼疾患；
    （ｘｉｉ）皮膚疾患；
    （ｘｉｉｉ）リンパ状態；
    （ｘｉｖ）心理的障害；
    （ｘｖ）移植片対宿主病；
    （ｘｖｉ）アロディニア；
    （ｘｖｉｉ）糖尿病と関連する病状；ならびに
    （ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント突然変異を有すると決定されている任意の疾患。
  16. 疾患、障害または病状の治療または防止における使用のための、請求項１３または１４に記載の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、前記疾患、障害または病状は、下記から選択される、化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
    （ｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；
    （ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
    （ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
    （ｉｖ）新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
    （ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
    （ｖｉ）化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびざ瘡症候群（ＰＡＰＡ）；
    （ｖｉｉ）高グロブリンＤ血症および周期熱症候群（ＨＩＤＳ）；
    （ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
    （ｉｘ）全身型若年性特発性関節炎；
    （ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
    （ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
    （ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
    （ｘｉｉｉ）スイート症候群；
    （ｘｉｖ）ベーチェット病；
    （ｘｖ）抗シンテターゼ症候群；
    （ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠乏（ＤＩＲＡ）；ならびに
    （ｘｖｉｉ）Ａ２０のハプロ不全（ＨＡ２０）。
  17. ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１１に記載の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用を含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法。
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