KR20210016344A - 신규한 화합물 - Google Patents

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스티븐 톰
크리스토퍼 쥐. 맥퍼슨
토마스 알라닌
아레기 호킨 카리요
클레어-리즈 시아나
조나단 섀넌
빌텐부르크 지미 반
하르톡 야코뷔스 안토니우스 요셉 덴
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Abstract

본 발명은, 헤테로아릴 고리가 선택적으로 -NH-와 같은 연결기를 통해서 더욱 치환되고, 환식 기가 이어서 α-위치에서 치환되는, 치환된 5-원 질소 함유 헤테로아릴 화합물, 예컨대, 설포닐 트라이아졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 관련된 염, 용매화물, 전구약물 및 약제학적 조성물, 그리고 특히 NLRP3 저해에 의해 의학적 장애 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 화합물
본 발명은, 헤테로아릴 고리가 선택적으로 -NH-와 같은 연결기를 통해서 환식 기로 더욱 치환되고 이어서 α-위치에서 치환되는, 치환된 5-원 질소 함유 헤테로아릴 화합물, 예컨대, 설포닐 트라이아졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 연관된 염, 용매화물, 전구약물 및 약제학적 조성물, 그리고 특히 NLRP3 저해에 의한 의학적 장애 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
NOD-유사 수용체(NOD-like receptor: NLR) 패밀리, 피린 도메인-함유 단백질 3(NLR family, pyrin domain-containing protein 3: NLRP3) 인플라마솜(inflammasome)은 염증 과정의 성분이고, 이의 비정상 활성도는 크리오피린-연관 주기성 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS) 및 복합 질환, 예컨대, 다발성 경화증, 제2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상경화증과 같은 유전성 장애에서의 병원성이다.
NLRP3은 다수의 병원체-유래, 환경 및 숙주-유래 인자를 감지하는 세포내 신호전달 분자이다. 활성화 시, NLRP3은 카스파제 활성화 및 보충 도메인을 함유하는 세포자멸사-연관 반점-유사 단백질(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain: ASC)과 결합한다. 이어서, ASC는 ASC 반점으로 알려진 커다란 응집체를 형성하도록 중합된다. 중합된 ASC는 이어서 시스테인 프로테아제 카스파제-1과 상호작용하여 인플라마솜이라 불리는 복합체를 형성한다. 이것은 카스파제-1의 활성화를 초래하여, 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 전구체 형태(각각 pro-IL-1β 및 pro-IL-18로 지칭됨)를 절단함으로써, 이들 사이토카인을 활성화시킨다. 카스파제-1은 또한 파이롭토시스(pyroptosis)로 알려진 염증성 세포사의 유형을 매개한다. ASC 반점은 또한 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 처리하여 세포자멸사를 촉발시킬 수 있는 카스파제-8을 보충하고 활성화시킬 수 있다.
카스파제-1은 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 그들의 활성 형태로 절단하는데, 이들은 세포로부터 분비된다. 활성 카스파제-1은 또한 가스더민-D(gasdermin-D)를 절단하여 파이롭토시스를 촉발시킨다. 카스파제-1은, 파이롭토시스 세포사 경로의 조절을 통해서, 또한 알라르민 분자, 예컨대, IL-33 및 고 이동도 그룹 박스 1 단백질(high mobility group box 1 protein: HMGB1)의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포내 IL-1R2를 절단하여 그의 분해를 초래하고 IL-1α의 방출을 허용한다. 인간 세포에서 카스파제-1은 IL-37의 처리과정 및 분비를 제어할 수도 있다. 많은 기타 카스파제-1 기질, 예컨대, 세포골격 및 해당(glycolysis) 경로의 성분이 카스파제-1-의존적 염증에 기여할 수도 있다.
NLRP3-의존적 ASC 반점은 세포외 환경으로 방출되고, 이러한 환경에서 카스파제-1을 활성화시키고, 카스파제-1 기질의 처리과정을 유도하여 염증을 전파시킬 수 있다.
NLRP3 인플라마솜 활성화로부터 유래된 활성 사이토카인은 염증의 중요한 구동자이며 다른 사이토카인 경로와 상호작용하여 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 정형화시킨다. 예를 들어, IL-1β 신호전달은 전염증성 사이토카인인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도시킨다. IL-1β와 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 T 세포 수용체 관여의 부재 하에 γδ T 세포에 의해 그리고 기억 CD4 Th17 세포에 의해 IL-17 생산을 유도시킨다. IL-18과 IL-12는 또한 상승작용하여 Th1 반응을 촉진시키는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터의 IFN-γ 생산을 유도시킨다.
유전성 CAPS 질환 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS) 및 신생아-발현 다발성 염증 질환(neonatal-onset multisystem inflammatory disease: NOMID)은 NLRP3에서의 돌연변이에 의한 기능 획득(gain-of-function mutation)에 의해 유발되고, 따라서 NLRP3을 염증 과정의 중요한 성분으로서 규정한다. NLRP3은 또한 특히 대사 장애, 예컨대, 제2형 당뇨병, 죽상경화증, 비만 및 통풍을 비롯한 많은 복합 질환의 발병기전에 연루되어 왔다.
중추신경계의 질환에서의 NLRP3에 대한 역할이 대두되고 있고, 폐 질환이 또한 NLRP3에 의해 영향받는 것으로 제시된 바 있다. 게다가, NLRP3은 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발달에서 역할을 한다. 다수의 이러한 연관성은 Nlrp3 -/- 마우스를 이용해서 정의되었지만, 또한 이들 질환에서 NLRP3의 특이적 활성화에 대해 간파된 바 있다. 제2형 진성 당뇨병(T2D)에서, 췌장에서 섬내 아밀로이드 폴리펩타이드의 침착은 NLRP3 및 IL-1β 신호전달을 활성화시켜, 세포사 및 염증을 초래한다.
몇 가지 소분자는 NLRP3 인플라마솜을 저해하는 것으로 제시되었다. 글리부라이드(glyburide)는 NLRC4 또는 NLRP1이 아니라 NLRP3의 활성화에 대한 반응에서 마이크로몰 농도에서의 IL-1β 생산을 저해한다. 기타 이전에 특성 규명된 약한 NLRP3 저해제는 파테놀라이드(parthenolide), 3,4-메틸렌다이옥시-β-나이트로스타이렌 및 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하지만, 이들 제제는 제한된 역가를 지니고 비특이적이다.
NLRP3-관련 질환에 대한 현재의 치료제는 IL-1을 표적화하는 생물학적 제제를 포함한다. 이들은 재조합 IL-1 수용체 길항제인 아나킨라(anakinra), 중화 IL-1β 항체인 카나키누맙 및 가용성 디코이IL-1 수용체인 릴로나셉트(rilonacept)이다. 이들 접근법은 CAPS의 치료에서 성공적인 것으로 입증되었고, 이들 생물학적 제제는 다른 IL-1β-연관 질환에 대한 임상 시험에 사용되어 왔다.
소정의 설포닐유레아-함유 화합물은 또한 NLRP3의 저해제로서 개시되어 있다(예를 들어, 문헌[Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016]; 및 WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1, WO 2018/136890 A1, WO 2018/015445 A1, WO 2018/215818 A1, WO 2019/008029 A1, WO 2019/008025 A1, WO 2019/034697 A1, WO 2019/034696 A1, WO 2019/034686 A1, WO 2019/034688 A1, WO 2019/034690 A1, WO 2019/034692 A1 및 WO 2019/034693 A1). 또한, WO 2019/068772 A1은 많은 설폭시민 유레아를 NLRP3의 저해제로서 개시한다.
많은 설포닐 티아다이아졸 및 설포닐 옥사다이아졸 화합물을 포함하는 소정의 복소환식 설포닐 화합물이 IL-8의 저해제로서 제시되어 있다(예를 들어 GB 2 379 218 A 및 GB 2 380 190 A). 그러나, IL-8 분비는 NLRP-3 활성화와는 다른 경로에 의해 제어된다.
개선된 약리학적 및/또는 생리학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는 화합물 및/또는 기지의 화합물에 대한 유용한 대체물을 제공하는 화합물을 제공한 필요가 있다.
본 발명의 제1 양상은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CRq로부터 선택되되, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
Q3은 O, S 또는 NRqq이고;
각각의 Rq는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
각각의 Rqq는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
J는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-, -NRjj-, -O-C(Rj)2-, -O-C(=C(Rjjj)2)-, -O-C(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -S-C(=C(Rjjj)2)-, -S-C(=NRjj)-, -SO-C(Rj)2-, -SO-C(=C(Rjjj)2)-, -SO-C(=NRjj)-, -SO-NRjj-, -SO2-C(Rj)2-, -SO2-C(=C(Rjjj)2)-, -SO2-C(=NRjj)-, -SO2-NRjj-, -SO(=NRjj)-C(Rj)2-, -SO(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, -SO(=NRjj)-NRjj-, -CO-C(Rj)2-, -CO-C(=C(Rjjj)2)-, -CO-C(=NRjj)-, -CO-NRjj-, -C(=S)-C(Rj)2-, -C(=S)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-O-, -C(Rj)2-S-, -C(Rj)2-SO-, -C(Rj)2-SO2-, -C(Rj)2-SO(=NRjj)-, -C(Rj)2-CO-, -C(Rj)2-C(=S)-, -C(Rj)2-C(Rj)2-, -C(Rj)2-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-C(=NRjj)-, -C(Rj)2-NRjj-, -C(=C(Rjjj)2)-O-, -C(=C(Rjjj)2)-S-, -C(=C(Rjjj)2)-SO-, -C(=C(Rjjj)2)-SO2-, -C(=C(Rjjj)2)-SO(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-CO-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=S)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-NRjj-, -C(=NRjj)-O-, -C(=NRjj)-S-, -C(=NRjj)-SO-, -C(=NRjj)-SO2-, -C(=NRjj)-CO-, -C(=NRjj)-C(Rj)2-, -C(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-C(=NRjj)-, -C(=NRjj)-NRjj-, -NRjj-SO-, -NRjj-SO2-, -NRjj-SO(=NRjj)-, -NRjj-CO-, -NRjj-C(Rj)2-, -NRjj-C(=C(Rjjj)2)-, -NRjj-C(=NRjj)-, -CRjjj=CRjjj-, -CRjjj=N-, -N=CRjjj- 또는 -C≡C-이고;
각각의 Rj는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
각각의 Rjj는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
각각의 Rjjj는 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있거나;
또는 선택적으로 임의의 2 또는 3개의 Rj, 임의의 2개의 Rjj, 임의의 2 또는 3개의 Rjjj, 또는 Rj, Rjj 및 Rjjj 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있으며;
R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
G는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRgg)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-, -NRgg-, -O-C(Rg)2-, -O-C(=C(Rggg)2)-, -O-C(=NRgg)-, -S-C(Rg)2-, -S-C(=C(Rggg)2)-, -S-C(=NRgg)-, -SO-C(Rg)2-, -SO-C(=C(Rggg)2)-, -SO-C(=NRgg)-, -SO-NRgg-, -SO2-C(Rg)2-, -SO2-C(=C(Rggg)2)-, -SO2-C(=NRgg)-, -SO2-NRgg-, -SO(=NRgg)-C(Rg)2-, -SO(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -SO(=NRgg)-NRgg-, -CO-C(Rg)2-, -CO-C(=C(Rggg)2)-, -CO-C(=NRgg)-, -CO-NRgg-, -C(=S)-C(Rg)2-, -C(=S)-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-O-, -C(Rg)2-S-, -C(Rg)2-SO-, -C(Rg)2-SO2-, -C(Rg)2-SO(=NRgg)-, -C(Rg)2-CO-, -C(Rg)2-C(=S)-, -C(Rg)2-C(Rg)2-, -C(Rg)2-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-C(=NRgg)-, -C(Rg)2-NRgg-, -C(=C(Rggg)2)-O-, -C(=C(Rggg)2)-S-, -C(=C(Rggg)2)-SO-, -C(=C(Rggg)2)-SO2-, -C(=C(Rggg)2)-SO(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-CO-, -C(=C(Rggg)2)-C(=S)-, -C(=C(Rggg)2)-C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-C(=C(Rggg)2)-, -C(=C(Rggg)2)-C(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-NRgg-, -C(=NRgg)-O-, -C(=NRgg)-S-, -C(=NRgg)-SO-, -C(=NRgg)-SO2-, -C(=NRgg)-CO-, -C(=NRgg)-C(Rg)2-, -C(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-C(=NRgg)-, -C(=NRgg)-NRgg-, -NRgg-SO-, -NRgg-SO2-, -NRgg-SO(=NRgg)-, -NRgg-CO-, -NRgg-C(Rg)2-, -NRgg-C(=C(Rggg)2)-, -NRgg-C(=NRgg)-, -CRggg=CRggg-, -CRggg=N-, -N=CRggg- 또는 -C≡C-이고;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
각각의 Rgg는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
각각의 Rggg는 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있거나;
또는 선택적으로 임의의 2 또는 3개의 Rg, 임의의 2개의 Rgg, 임의의 2 또는 3개의 Rggg, 또는 Rg, Rgg 및 Rggg 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고
R2는 α-위치에서 치환된 환식 기이되, 여기서 R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
본 명세서의 맥락에서, "하이드로카빌" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 하이드로카빌 모이어티는 오로지 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하지만, 달리 언급되지 않는 한, 그의 골격에 임의의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하지 않는다. 하이드로카빌기/모이어티는 포화될 수 있거나 또는 불포화될 수 있고(방향족 포함), 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있거나, 또는 환식 기일 수 있거나 이를 포함할 수 있으며, 여기서 달리 언급되지 않는 한, 환식 기는 그의 탄소 골격에 임의의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하지 않는다. 하이드로카빌기의 예는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 아릴 기/모이어티 및 이들 기/모이어티의 모두의 조합을 포함한다. 전형적으로 하이드로카빌기는 C1-C20 하이드로카빌기이다. 더 전형적으로 하이드로카빌기는 C1-C15 하이드로카빌기이다. 더 전형적으로 하이드로카빌기는 C1-C10 하이드로카빌기이다. "하이드로카빌렌"기는 마찬가지로 2가 하이드로카빌기로서 정의된다.
"알킬" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 알킬 모이어티는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 알킬기/모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 및 n-펜틸기/모이어티를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "사이클로알킬"을 포함하지 않는다. 전형적으로 알킬기는 C1-C12 알킬기이다. 더 전형적으로 알킬기는 C1-C6 알킬기이다. "알킬렌"기는 마찬가지로 2가 알킬기로서 정의된다.
"알켄일" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 알켄일 모이어티는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기 또는 모이어티를 지칭한다. 알켄일기/모이어티의 예는 에텐일, 프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-펜텐일, 1-헥센일, 1,3-부타다이엔일, 1,3-펜타다이엔일, 1,4-펜타다이엔일 및 1,4-헥사다이엔일 기/모이어티를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알켄일"은 "사이클로알켄일"을 포함하지 않는다. 전형적으로 알켄일기는 C2-C12 알켄일기이다. 더 전형적으로 알켄일기는 C2-C6 알켄일기이다. "알켄일렌"기는 마찬가지로 2가 알켄일기로서 정의된다.
"알킨일" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 알킨일 모이어티는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬기 또는 모이어티를 지칭한다. 알킨일기/모이어티의 예는 에틴일, 프로파길, 부트-1-인일 및 부트-2-인일 기/모이어티를 포함한다. 전형적으로 알킨일기는 C2-C12 알킨일기이다. 더 전형적으로, 알킨일기는 C2-C6 알킨일기이다. "알킨일렌"기는 마찬가지로 2가 알킨일기로서 정의된다.
"환식" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 환식 모이어티는 임의의 하이드로카빌 고리를 지칭하되, 여기서 하이드로카빌 고리는 포화 또는 불포화(방향족 포함)일 수 있고 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함할 수 있다. 환식 기의 예는 이하에 논의되는 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 복소환식, 아릴 및 헤테로아릴기를 포함한다. 환식 기는 단환식, 이환식(예컨대, 브리지된, 접합된 또는 스피로), 또는 다환식일 수 있다. 전형적으로, 환식 기는 3- 내지 12-원 환식 기이고, 이는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. 더 전형적으로, 환식 기는 3- 내지 7-원 단환식 기이고, 이는 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 환식 기가 단환식이라고 기술되는 경우, 환식 기는 브리지된, 접합된 또는 스피로 치환체를 형성하도록 2가의 브리지 치환체(예컨대 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-)와 치환되지 않는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 달리 언급되지 않는 한, 치환된 단환식 기는 1개 이상의 1가 환식 기로 치환될 수 있다. 유사하게는, 기가 이환식이라고 기술되는 경우, 환식 기에 부착된 임의의 브리지된, 접합된 또는 스피로 2가 브리지 치환체를 포함하지만 임의의 1가 환식 치환체를 배제하는 환식 기는 이환식인 것이 이해되어야 한다.
"복소환식" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 복소환식 모이어티는 고리 구조에 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하는 환식 기 또는 모이어티를 지칭한다. 복소환기의 예는 이하에 논의된 바와 같은 헤테로아릴기, 및 비방향족 복소환기, 예컨대, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 다이옥솔란일, 옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티안일, 피페라진일, 다이옥산일, 몰폴린일 및 티오몰폴린일기를 포함한다.
"사이클로알킬" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 사이클로알킬 모이어티는, 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 하이드로카빌 고리를 지칭하며, 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 치환체 기 또는 모이어티는 단환식, 이환식 또는 다환식 하이드로카빌 고리를 포함할 수 있다.
"사이클로알켄일" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 사이클로알켄일은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 그리고 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 불포화 하이드로카빌 고리를 지칭하며, 그 예는 사이클로펜트-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1-엔-1-일 및 사이클로헥스-1,3-다이엔-1-일을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알켄일 치환체 기 또는 모이어티는 단환식, 이환식 또는 다환식 하이드로카빌 고리를 포함할 수 있다.
"아릴" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 아릴 모이어티는 방향족 하이드로카빌 고리를 지칭한다. 용어 "아릴"은 단환식 방향족 탄화수소 및 다환식 접합 고리 방향족 탄화수소를 포함하되, 여기서 접합 고리계(선택적 치환체의 일부이거나 이에 의해 형성된 임의의 고리계를 배제함)의 전부는 방향족이다. 아릴기/모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 안트라센일 및 페난트렌일을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함하지 않는다.
"헤테로아릴" 치환체 기 또는 치환체 기 내의 헤테로아릴 모이어티는 방향족 복소환기 또는 모이어티를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 단환식 방향족 복소환 및 다환식 접합 고리 방향족 복소환을 포함하되, 여기서 접합 고리계(선택적 치환체의 일부이거나 이에 의해 형성된 임의의 고리계를 배제함)의 전부는 방향족이다. 헤테로아릴기/모이어티의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00002
여기서 Y는 O, S 또는 NH이다.
달리 언급되지 않는 한, 환식 기 또는 모이어티가 비-방향족, 예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 비-방향족 복소환식 기인 것으로 기술되는 경우, 선택적 치환체의 일부이거나 이에 의해 형성되는 임의의 고리계를 배제하고, 그 기 또는 모이어티는 비-방향족인 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 환식 기 또는 모이어티가 방향족, 예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴기인 것으로 기술되는 경우, 선택적 치환체의 일부이거나 이에 의해 형성되는 임의의 고리계를 배제하고, 그 기 또는 모이어티는 방향족인 것으로 이해되어야 한다. 환식 기 또는 모이어티는, 방향족인 임의의 호변이성질체를 갖지 않을 경우, 비-방향족인 것으로 간주된다. 환식 기 또는 모이어티가 방향족인 호변이성질체를 가질 경우, 방향족이 아닌 호변이성질체를 가질 경우에도, 방향족인 것으로 간주된다.
예로써, 하기의 것들은, 방향족 호변이성질체를 갖기 때문에, 방향족 복소환식 기인 것으로 간주된다:
Figure pct00003
의심을 피하기 위하여, 용어 "비-방향족 복소환식 기"는 메소머 전하 분리에 의해서만 방향족 특성을 가질 수 있는 복소환식 기 또는 모이어티를 배제하지 않는다.
예를 들어, 하기의 것들은, 방향족 호변이성질체를 갖지 않기 때문에:
Figure pct00004
메소머 전하 분리 때문에 마지막으로 도시된 구조가 고려되지 않기 때문에, 비-방향족 복소환식 기인 것으로 간주된다.
본 명세서의 목적을 위하여, 모이어티의 조합이 하나의 기, 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알켄일, 아릴알킨일, 알킬아릴, 알켄일아릴 또는 알킨일아릴로서 지칭될 경우, 마지막으로 언급된 모이어티는 그 기가 분자의 마지막에 부착된 원자를 함유한다. 아릴알킬기의 예는 벤질이다.
본 명세서의 목적을 위하여, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(=NORβ)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(=NORβ)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; 또는 -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 임의의 황 원자는 옥소(=O), =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iv) 동일한 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는, -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있으며, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 -CH2-기는 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 할로사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), -O(C3-C7 할로사이클로알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 할로알킬), -CO(C3-C7 사이클로알킬), -CO(C3-C7 할로사이클로알킬), -COO(C1-C4 알킬), -COO(C1-C4 할로알킬), -COO(C3-C7 사이클로알킬), -COO(C3-C7 할로사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, 옥소(=O), 또는 4- 내지 6-원 복소환식 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 최대 1개의 4차 암모늄기, 예컨대, -N+(Rβ)3- 또는 -N+(Rβ)2-를 포함한다.
-Rα-C(N2)Rβ기가 언급될 경우, 의도된 것은 하기이다:
Figure pct00005
.
전형적으로, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3;-NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; 또는 -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내의 1개 이상의 -CH2-기는 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되되, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, 옥소(=O), 또는 4- 내지 6-원 복소환식 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; 또는 -Rα-OCORβ로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고;
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그 골격 내 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 단일의 -CH2-기는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 치환될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, 옥소(=O), 또는 4- 내지 6-원 복소환식 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서:
(i) 각각의 수소 원자는 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; 또는 -Rα-OCORβ로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(ii) 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 옥소(=O), =S, =NH 또는 =NRβ로부터 독립적으로 선택된 π-결합된 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고; 그리고/또는
(iii) 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티 내에서, 동일 또는 상이한 원자에 부착된 임의의 2개의 수소 원자는 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- 또는 -Rα-로부터 독립적으로 선택된 브리지 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그의 골격 내에 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C6 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, 할로, -OH, 또는 -O(C1-C4 알킬)기로 선택적으로 치환될 수 있다.
전형적으로 치환된 기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체, 더 전형적으로 1, 2 또는 3개의 치환체, 더 전형적으로 1 또는 2개의 치환체, 더 전형적으로 1 치환체를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티(예컨대, R1)의 임의의 2가 브리지 치환체(예컨대, -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- 또는 -Rα-)는 오로지 특정 기 또는 모이어티에 부착되어야 하고, 제2 기 또는 모이어티가 자체로 선택적으로 치환될 수 있더라도, 제2 기 또는 모이어티(예컨대, R2)에 부착될 수 없다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 기에 예컨대, 할로알킬 또는 할로메틸기와 같이 용어 "할로"라는 접두사가 붙은 경우, 당해 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로기로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 할로 치환체의 최대 개수는 할로 접두사 없는 대응하는 기에 치환하기 위하여 이용 가능한 수소 원자의 수만으로 제한된다. 예를 들어, 할로메틸기는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 할로에틸 또는 할로페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 마찬가지로, 달리 언급되지 않는 한, 기에 특정 할로기라는 접두사가 붙은 경우, 당해 기는 특정 할로기의 하나 이상으로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "플루오로메틸"은 1, 2 또는 3개의 플루오로기로 치환된 메틸기를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 기가 "할로-치환된"이라고 지칭된 경우, 당해 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로기로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 할로 치환체의 최대 개수는 할로-치환된이 되도록 기에 치환하기 위하여 이용 가능한 수소 원자의 수만으로 제한된다. 예를 들어, 할로-치환된 메틸기는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 할로-치환된 에틸 또는 할로-치환된 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 치환체를 함유할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 원소에 대한 임의의 언급은 그 원소의 모든 동위원소에 대한 언급을 고려해야 한다. 따라서, 예를 들어, 달리 기술되지 않는 한, 수소에 대한 임의의 언급은 중수소 및 삼중수소를 포함하는 수소의 모든 동위원소를 포괄하는 것으로 고려된다.
탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함하는 하이드로카빌 또는 다른 기가 언급될 경우, 또는 N, O 또는 S 원자로 대체되는 하이드로카빌 또는 다른 기의 탄소 원자가 언급될 경우, 의도된 것은 하기이다:
Figure pct00006
가
Figure pct00007
로 대체된 것;
-CH2-가 -NH-, -O- 또는 -S-로 대체된 것;
-CH3가 -NH2, -OH 또는 -SH로 대체된 것;
-CH=가 -N=으로 대체된 것;
CH2=가 NH=, O= 또는 S=로 대체된 것; 또는
CH≡가 N≡으로 대체된 것;
단, 얻어지는 기는 적어도 1개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 메톡시, 다이메틸아미노 및 아미노에틸기는 이들의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함하는 하이드로카빌기인 것으로 고려된다.
하이드로카빌의 골격 또는 기타 기의 골격 내의 -CH2-기가 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 대체되는 것이 언급될 경우, 의도되는 것은 하기의 것이다:
-CH2-가
Figure pct00008
로 대체된 것; 또는
-CH2-가
Figure pct00009
로 대체된 것.
본 명세서의 맥락에서, 달리 기술되지 않는 한, Cx-Cy기는 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 기로서 정의된다. 예를 들어, C1-C4 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기로서 정의된다. 선택적 치환체 및 모이어티는 선택적 치환체로 치환된 모 기(parent group)에서 탄소 원자의 총 수를 계산하고/하거나 선택적 모이어티를 함유할 경우 고려되지 않는다. 의심을 피하기 위하여, 대체 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S는, Cx-Cy 기에서 탄소 원자의 수로서 계수되어야 할 경우 탄소 원자로서 계수되어서는 안 된다. 예를 들어, 몰폴린일 기는 C6 복소환기가 아니라 C4 복소환기인 것으로 간주되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 화합물 또는 기에 대한 임의의 언급은 그 화합물 또는 기의 모든 호변이성질체에 대한 언급인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 예를 들어, Q1 및 Q2가 둘 다 N이고 Q3이 NH인 화학식 (I)의 화합물에 대한 임의의 언급은 이하에 나타낸 호변이성질체 형태 (a), (b) 및 (c)를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다:
Figure pct00010
.
본 명세서의 목적을 위하여, 제1 원자 또는 기가 제2 원자 또는 기에 "직접 부착되어 있다"라고 기술할 경우, 개입 원자(들) 또는 기(들)가 존재하는 일 없이 제1 원자 또는 기가 제2 원자 또는 기에 공유 결합되는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 예를 들어, (C=O)N(CH3)2기에 대해서, 각각의 메틸기의 탄소 원자는 질소 원자에 직접 부착되고, 카보닐기의 탄소 원자는 질소 원자에 직접 부착되지만, 카보닐기의 탄소 원자는 어느 하나의 메틸기의 탄소 원자에 직접 부착되지 않는다.
의심을 피하기 위하여, R1, R2 또는 L과 같은 기가 수소 또는 할로겐 이외의 x개에서 y개까지의 원자를 함유하는 것으로 언급된 경우, 임의의 선택적 치환체를 포함하는 전체로서의 기가 수소 또는 할로겐 이외의 x개에서 y개까지의 원자를 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 기는 임의의 수의 수소 또는 할로겐 원자를 함유할 수 있다. 유사하게, R1, R2 또는 L과 같은 기가 수소 이외의 x개에서 y개까지의 원자를 함유하는 것을 언급된 경우, 임의의 선택적 치환체를 포함하는 전체로서의 기가 수소 이외의 x개에서 y개까지의 원자를 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 기는 임의의 개수의 수소 원자를 함유할 수 있다.
언급된 바와 같이, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CRq로부터 선택되되, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이다. 예를 들어, Q1은 Q2가 CRq인 경우 N일 수 있고, 또는 Q1은 Q2가 N인 경우 CRq일 수 있거나, 또는 Q1 및 Q2는 둘 다 N일 수 있다. 전형적으로, Q1 및 Q2는 둘 다 N이다.
Q1 또는 Q2가 CRq인 경우, 각각의 Rq는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -SH, 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rq 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환될 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rqp)2, -N+(Rqp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되되, 여기서 각각의 Rqp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rqp-는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
전형적으로, 각각의 Rq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되거나, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rqp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화된 하이드로카빌기는 탄소 골격 내에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rqp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 각각의 Rq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기로부터 선택될 수 있되, 여기서 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
가장 전형적으로, 각각의 Rq는, 존재할 경우, 수소이다. 이러한 실시형태에 있어서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되되, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이다.
언급된 바와 같이, Q3은 O, S 또는 NRqq, 여기서 각각의 Rqq는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, Q3은 O 또는 NRqq이다. 더 전형적으로, Q3은 NRqq이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rqq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rqq 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환된 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rqp)2, -N+(Rqp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되되, 각각의 Rqp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rqp-는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
전형적으로, 각각의 Rqq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되거나, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rqp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화된 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rqp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 여기서 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rqq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 각각의 Rqq는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기로부터 선택될 수 있되, 여기서 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
가장 전형적으로, 각각의 Rqq는, 존재할 경우, 수소이다. 이러한 실시형태에 있어서, Q3은 O, S 또는 NH로부터 선택될 수 있다. 가장 전형적으로, Q3은 NH이다.
언급된 바와 같이, J는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-, -NRjj-, -O-C(Rj)2-, -O-C(=C(Rjjj)2)-, -O-C(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -S-C(=C(Rjjj)2)-, -S-C(=NRjj)-, -SO-C(Rj)2-, -SO-C(=C(Rjjj)2)-, -SO-C(=NRjj)-, -SO-NRjj-, -SO2-C(Rj)2-, -SO2-C(=C(Rjjj)2)-, -SO2-C(=NRjj)-, -SO2-NRjj-, -SO(=NRjj)-C(Rj)2-, -SO(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, -SO(=NRjj)-NRjj-, -CO-C(Rj)2-, -CO-C(=C(Rjjj)2)-, -CO-C(=NRjj)-, -CO-NRjj-, -C(=S)-C(Rj)2-, -C(=S)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-O-, -C(Rj)2-S-, -C(Rj)2-SO-, -C(Rj)2-SO2-, -C(Rj)2-SO(=NRjj)-, -C(Rj)2-CO-, -C(Rj)2-C(=S)-, -C(Rj)2-C(Rj)2-, -C(Rj)2-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-C(=NRjj)-, -C(Rj)2-NRjj-, -C(=C(Rjjj)2)-O-, -C(=C(Rjjj)2)-S-, -C(=C(Rjjj)2)-SO-, -C(=C(Rjjj)2)-SO2-, -C(=C(Rjjj)2)-SO(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-CO-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=S)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-NRjj-, -C(=NRjj)-O-, -C(=NRjj)-S-, -C(=NRjj)-SO-, -C(=NRjj)-SO2-, -C(=NRjj)-CO-, -C(=NRjj)-C(Rj)2-, -C(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-C(=NRjj)-, -C(=NRjj)-NRjj-, -NRjj-SO-, -NRjj-SO2-, -NRjj-SO(=NRjj)-, -NRjj-CO-, -NRjj-C(Rj)2-, -NRjj-C(=C(Rjjj)2)-, -NRjj-C(=NRjj)-, - CRjjj=CRjjj-, -CRjjj=N-, -N=CRjjj- 또는 -C≡C-이다.
일 실시형태에 있어서, J는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-이다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, J는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NH)-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, 또는 -SO(=NH)-CH2-이다.
다른 실시형태에 있어서, J는 -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-이다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, J는 -SO-, -SO2-, -SO-C(Rj)2- 또는 -SO2-C(Rj)2-이다. 더 전형적으로, J는 -SO-, -SO2-, -SO-CH2- 또는 -SO2-CH2-이다. 더욱 전형적으로, J는 -SO-, -SO2- 또는 -SO2-CH2-이다.
일 실시형태에 있어서, J는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)- 또는 -NRjj-이다.
다른 실시형태에 있어서, J는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rj)2)-, -C(=NRjj)- 또는 -NRjj-이다.
추가의 실시형태에 있어서, J는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2- 또는 -NRjj-이다.
전형적으로, J는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO- 또는 -C(=S)-이다. 더 전형적으로, J는 -S-, -SO-, -SO2- 또는 -SO(=NRjj)-이다. 더욱 전형적으로, J는 -SO-, -SO2- 또는 -SO(=NRjj)-이다. 더 전형적으로, J는 -SO-, -SO2- 또는 -SO(=NH)-이다. 더욱더 전형적으로, J는 -SO- 또는 -SO2-이다. 가장 전형적으로, J는 -SO2-이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -SH, 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rj 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환된 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rjp)2, -N+(Rjp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rjp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rjp는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -CN, 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rjp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화된 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rjp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 여기서 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -CN, -Rjx, -ORjx, -NHRjx 또는 -N(Rjx)2기로부터 선택되되, 여기서 각각의 Rjx는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rjx는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다. 전형적으로, 임의의 -C(Rj)2-기 중 적어도 1개의 Rj는 수소 또는 할로, -CN 또는 -Rjx기로부터 선택된다.
더욱 전형적으로, 임의의 -C(Rj)2-기 중 첫 번째 Rj는 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, -Me 또는 -Et기로부터 선택되고, -C(Rj)2- 중 두 번째 Rj는 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et 또는 -N(Et)2기로부터 선택되되, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 전형적으로, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로 또는 메틸기로부터 선택되되, 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있고. 가장 전형적으로, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 수소이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rjj 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환되는 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rjp)2, -N+(Rjp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rjp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rjp는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소, -CN 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터, 또는 수소 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 어느 한쪽의 시나리오에 있어서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rjp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 그의 탄소 골격 내에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 Rjp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소, -CN 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터, 또는 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 어느 하나의 시나리오에서, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기로부터 선택될 수 있되, 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 전형적으로, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸기로부터 선택되되, 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 전형적으로, 각각의 Rjj는, 존재할 경우, 수소이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rjjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 각각의 Rjjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rjjj 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환된 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rjp)2, -N+(Rjp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rjp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rjp는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rjjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rjp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rjp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환된다.
더 전형적으로, 각각의 Rjjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 각각의 Rjjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기로부터 선택될 수 있되, 여기서 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 전형적으로, 각각의 Rjjj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로 또는 메틸기로부터 선택되되, 여기서 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 임의의 2 또는 3개의 Rj, 임의의 2개의 Rjj, 임의의 2 또는 3개의 Rjjj, 또는 Rj, Rjj 및 Rjjj 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 임의의 2 또는 3개의 Rj, 임의의 2개의 Rjj, 임의의 2 또는 3개의 Rjjj, 또는 Rj, Rjj 및 Rjjj 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 3- 내지 12-원 환식 기를 형성할 수 있되, 3- 내지 12-원 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 3- 내지 12-원 환식 기가 선택적으로 치환되는 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Rjy, -ORjy, -NHRjy, -N(Rjy)2, -N(O)(Rjy)2, -N+(Rjy)3 또는 =NRjy로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rjy는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rjy는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 임의의 2개의 Rj, 임의의 2개의 Rjj, 임의의 2개의 Rjjj, 또는 Rj, Rjj 및 Rjjj 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 단환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 단환식 기는 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me 또는 -N+(Et)3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, J가 -C(Rj)2-이거나 이를 포함할 경우, 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 단환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 단환식 기는 할로, -CN, -OH, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me 또는 -N+(Et)3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필기를 형성할 수 있되, 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, J가 -C(Rj)2-이거나 또는 이를 포함할 경우, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, -Me 또는 -Et기로부터 선택되되, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, 각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로 또는 메틸기로부터 선택되되, 여기서 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필기를 형성할 수 있되, 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
언급된 바와 같이, G는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRgg)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-, -NRgg-, -O-C(Rg)2-, -O-C(=C(Rggg)2)-, -O-C(=NRgg)-, -S-C(Rg)2-, -S-C(=C(Rggg)2)-, -S-C(=NRgg)-, -SO-C(Rg)2-, -SO-C(=C(Rggg)2)-, -SO-C(=NRgg)-, -SO-NRgg-, -SO2-C(Rg)2-, -SO2-C(=C(Rggg)2)-, -SO2-C(=NRgg)-, -SO2-NRgg-, -SO(=NRgg)-C(Rg)2-, -SO(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -SO(=NRgg)-NRgg-, -CO-C(Rg)2-, -CO-C(=C(Rggg)2)-, -CO-C(=NRgg)-, -CO-NRgg-, -C(=S)-C(Rg)2-, -C(=S)-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-O-, -C(Rg)2-S-, -C(Rg)2-SO-, -C(Rg)2-SO2-, -C(Rg)2-SO(=NRgg)-, -C(Rg)2-CO-, -C(Rg)2-C(=S)-, -C(Rg)2-C(Rg)2-, -C(Rg)2-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-C(=NRgg)-, -C(Rg)2-NRgg-, -C(=C(Rggg)2)-O-, -C(=C(Rggg)2)-S-, -C(=C(Rggg)2)-SO-, -C(=C(Rggg)2)-SO2-, -C(=C(Rggg)2)-SO(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-CO-, -C(=C(Rggg)2)-C(=S)-, -C(=C(Rggg)2)-C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-C(=C(Rggg)2)-, -C(=C(Rggg)2)-C(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-NRgg-, -C(=NRgg)-O-, -C(=NRgg)-S-, -C(=NRgg)-SO-, -C(=NRgg)-SO2-, -C(=NRgg)-CO-, -C(=NRgg)-C(Rg)2-, -C(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-C(=NRgg)-, -C(=NRgg)-NRgg-, -NRgg-SO-, -NRgg-SO2-, -NRgg-SO(=NRgg)-, -NRgg-CO-, -NRgg-C(Rg)2-, -NRgg-C(=C(Rggg)2)-, -NRgg-C(=NRgg)-, -CRggg=CRggg-, -CRggg=N-, -N=CRggg- 또는 -C≡C-이다.
일 실시형태에 있어서, G는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRgg)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)- 또는 -NRgg-이다. 전형적으로, G는 결합, -O-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)- 또는 -NRgg-. 더 전형적으로, G는 결합, -O-, -CO-, -C(Rg)2- 또는 -NRgg-이다. 더 전형적으로, G는 -O-, -C(Rg)2- 또는 -NRgg-이다. 더욱 전형적으로, G는 -O-, -CH2- 또는 -NH-이다.
일 실시형태에 있어서, G는 -O- 또는 -NRgg-이다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, G는 -O- 또는 -NH-이다.
다른 실시형태에 있어서, G는 -NRgg-이다. 가장 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, G는 -NH-이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -SH, 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rg 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환되는 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rgp)2, -N+(Rgp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rgp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rgp는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -CN, 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rgp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -CN, -Rgx, -ORgx, -NHRgx 또는 -N(Rgx)2기로부터 선택되되, 여기서 각각의 Rgx는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rgx는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다. 전형적으로 임의의 -C(Rg)2-기 중 적어도 1개의 Rg는 수소 또는 할로, -CN 또는 -Rgx 기로부터 선택된다.
더욱 전형적으로, 임의의 -C(Rg)2-기 중 첫 번째 Rg는 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, -Me 또는 -Et기로부터 선택되고, -C(Rg)2-기 중 두 번째 Rg는 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et 또는 -N(Et)2기로부터 선택되되, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 전형적으로, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로 또는 메틸기로부터 선택되되, 여기서 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 전형적으로, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 수소이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rgg 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환되는 경우 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rgp)2, -N+(Rgp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rgp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rgp는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rgp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기로부터 선택될 수 있되, 여기서 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 전형적으로, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸기로부터 선택되되, 여기서 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 전형적으로, 각각의 Rgg는, 존재할 경우, 수소이다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rggg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 각각의 Rggg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 C1-C12 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C12 하이드로카빌기는 선택적으로 그의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. Rggg 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환되는 경우 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, -N(O)(Rgp)2, -N+(Rgp)3, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rgp는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rgp는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rggg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rgp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 각각의 Rggg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 각각의 Rggg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기로부터 선택될 수 있되, 여기서 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 전형적으로, 각각의 Rggg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로 또는 메틸기로부터 선택되되, 여기서 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 임의의 2 또는 3개의 Rg, 임의의 2개의 Rgg, 임의의 2 또는 3개의 Rggg, 또는 Rg, Rgg 및 Rggg 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 임의의 2 또는 3개의 Rg, 임의의 2개의 Rgg, 임의의 2 또는 3개의 Rggg, 또는 Rg, Rgg 및 Rggg 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 3- 내지 12-원 환식 기를 형성할 수 있되, 3- 내지 12-원 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 3- 내지 12-원 환식 기 중 하이드로카빌기가 선택적으로 치환되는 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Rgy, -ORgy, -NHRgy, -N(Rgy)2, -N(O)(Rgy)2, -N+(Rgy)3 또는 =NRgy로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, 각각의 Rgy는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rgy는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있다.
더 전형적으로, 임의의 2개의 Rg, 임의의 2개의 Rgg, 임의의 2개의 Rggg, 또는 Rg, Rgg 및 Rggg 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 단환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 단환식 기는 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me 또는 -N+(Et)3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, G가 -C(Rg)2-이거나 또는 이를 포함할 경우, 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 단환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 단환식 기는 할로, -CN, -OH, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me 또는 -N+(Et)3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더 전형적으로, 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필기를 형성할 수 있되, 여기서 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, G가 -C(Rg)2-이거나 또는 이를 포함할 경우, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, -Me 또는 -Et기로부터 선택되되, 여기서 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, 각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로 또는 메틸기로부터 선택되되, 여기서 메틸기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필기를 형성할 수 있되, 여기서 사이클로프로필기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물이되, 여기서,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되되, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
Q3은 O 또는 NRqq이고;
J는 -SO-, -SO2- 또는 -SO(=NH)-이고; 그리고
G는 -O-, -C(Rg)2- 또는 -NRgg-이고;
R1, R2, Rqq, Rg 및 Rgg는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
이러한 실시형태의 일 양상에 있어서:
Rqq는 독립적으로 수소 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rqp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화된 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rqp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NH2, -CN, 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rgp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 단환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 단환식 기는 할로, -CN, -OH, -NH2, 옥소(=O), =NH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et, -N(Et)2, -N+(Me)3, -N+(Me)2Et, -N+(Et)2Me 또는 -N+(Et)3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
Rgg는 독립적으로 수소 또는 포화 C1-C6 하이드로카빌기로부터 선택되되, 여기서 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 할로, -CN, -OH, -NH2, -N+(Rgp)3 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 C1-C6 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1 또는 2개의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 각각의 Rgp는 독립적으로 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
이러한 실시형태의 추가의 양상에 있어서:
Rqq는 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
첫 번째 Rg는 수소 또는 플루오로, 클로로, -Me 또는 -Et기로부터 선택되고, 두 번째 Rg는 수소 또는 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NHMe, -NHEt, -N(Me)2, -N(Me)Et 또는 -N(Et)2기로부터 선택되되, 여기서 임의의 메틸(Me) 또는 에틸(Et)기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
Rgg는 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00011
식 중, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물이다:
Figure pct00012
식 중, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
언급된 바와 같이, R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기, 예컨대, C1-C30 또는 C2-C20 또는 C3-C17 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1은 포화 또는 불포화 C1-C20 또는 C1-C15 또는 C1-C12 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, R1은 포화 또는 불포화 C2-C20 또는 C2-C15 또는 C2-C12 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 12- 또는 4- 내지 10-원 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 환식 기는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식이다. 더 전형적으로, R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 및 티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로, R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 고리 구조에 적어도 1개의 질소 원자, 적어도 2개의 탄소 원자 및 선택적으로 산소 원자를 함유하고, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 12-원 비-방향족 환식 기이되, 여기서 비-방향족 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 비-방향족 환식 기는 단환식, 이환식(브리지된, 접합된 및 스피로 포함), 삼환식 또는 다환식일 수 있고, 비-방향족 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 비-방향족 환식 기는 단환식 또는 이환식 기이다.
R1 중 비-방향족 환식 기는, 단환식인 경우, 임의의 1가 치환체 또는 임의의 2가의 π-결합된 치환체, 예컨대, 본 명세서에 정의된 것들로 선택적으로 치환될 수 있지만, 브리지된, 접합된 또는 스피로 치환체를 형성하기 위하여 2가의 브리지 치환체(예컨대 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- 또는 -Rα-)로 치환될 수 없다.
R1 중 비-방향족 환식 기가 이환식, 삼환식 또는 다환식인 경우, 이환식, 삼환식 또는 다환식 시스템에서의 각 고리는, 임의의 선택적 치환체를 제외하고, 비-방향족이다. 전형적으로, R1 중 비-방향족 환식 기가 이환식, 삼환식 또는 다환식인 경우, R1 중 비-방향족 환식 기는 접합된 또는 스피로 이환식, 접합된 또는 스피로 삼환식 또는 접합된 또는 스피로 다환식 시스템이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기 또는 7- 내지 12-원 비-방향족 이환식 기이되, 여기서 비-방향족 단환식 기 또는 비-방향족 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기인 경우, 전형적으로 R1은 3-, 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 단환식 기, 더 전형적으로 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 단환식 기, 더욱 전형적으로 5- 또는 6-원 비-방향족 단환식 기이고, 비-방향족 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 선택적으로 치환될 수 있는 단환식 비-방향족 환식 기의 예는, 하기를 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
R1이 7- 내지 12-원 비-방향족 이환식 기인 경우, 전형적으로 비-방향족 이환식 기가 접합된 이환식 또는 스피로 이환식 기이고, 여기서 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, 이러한 실시형태에 있어서, 이환식 시스템 내 첫 번째 고리는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리이고 이환식 시스템 내 두 번째 고리는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리이다. 더 전형적으로, 이환식 시스템 내 첫 번째 고리는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고 이환식 시스템 내 두 번째 고리는 4-, 5- 또는 6-원 고리이다.
R1 중 비-방향족 환식 기는 완전 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 따라서, R1 중 비-방향족 환식 기는 환식 고리에 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있되, 단, 환식 고리는 비-방향족이다. R1 중 비-방향족 환식 기는 방향족인 임의의 호변이성질체를 갖지 않는다.
일 실시형태에 있어서, R1 중 비-방향족 환식 기는 완전 포화되어 있다. 이해되는 바와 같이, 이러한 실시형태에 있어서 비-방향족 환식 기의 고리 원자의 전부는, 임의의 선택적 치환 후 고려되는 경우, sp 3 혼성화된다. 따라서, 예를 들어, 이러한 실시형태에 있어서, 비-방향족 환식 기는 π-결합된 치환체, 예컨대, 옥소(=O)기로 치환되지 않을 수 없다.
일 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 7-원 완전 포화 단환식 기 또는 7- 내지 12-원 완전 포화 이환식 기이되, 여기서 완전 포화 단환식 기 또는 완전 포화 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은 3- 내지 7-원 완전 포화 단환식 기인 경우, 전형적으로 R1은 3-, 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 기, 더 전형적으로 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 기, 더욱 전형적으로 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 기이고, 여기서 완전 포화 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
R1이 7- 내지 12-원 완전 포화 이환식 기인 경우, 전형적으로 완전 포화 이환식 기는 접합된 이환식 또는 스피로 이환식 기이되, 여기서 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, 이러한 실시형태에 있어서, 이환식 시스템 내 첫 번째 고리는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리이고 이환식 시스템 내 두 번째 고리는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리이다. 더 전형적으로, 이환식 시스템 내 첫 번째 고리는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고 이환식 시스템 내 두 번째 고리는 4-, 5- 또는 6-원 고리이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 12-원 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기이되, 여기서 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 12-원 사이클로알킬기이되, 여기서 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 7-원 단환식 사이클로알킬기이되, 여기서 단환식 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기이되, 여기서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기는 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 전형적으로, R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기이되, 여기서 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기는 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 비-방향족 복소환식 기이되, 여기서 비-방향족 복소환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1은 완전 포화 복소환식 기이되, 여기서 완전 포화 복소환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, R1 중 임의의 비-방향족 복소환식 기는 고리 구조 내에 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 더 전형적으로, R1 중 임의의 비-방향족 복소환식 기는 고리 구조 내에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다.
일 실시형태에 있어서, R1은 3- 내지 7-원 단환식 비-방향족 복소환식 기이되, 여기서 단환식 비-방향족 복소환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1은 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 복소환식 기이되, 여기서 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 복소환식 기는 고리 구조에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 완전 포화 단환식 복소환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로, R1은 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 다이옥솔란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 다이옥산일 또는 몰폴린일기로부터 선택되되, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 7- 내지 12-원 이환식 비-방향족 복소환식 기이되, 여기서 이환식 비-방향족 복소환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, 7- 내지 12-원 이환식 비-방향족 복소환식 기는 7- 내지 12-원 완전 포화 이환식 기이고, 여기서 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1은 7- 내지 12-원 접합된 이환식 또는 스피로 이환식 비-방향족 복소환식 기이되, 여기서 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, 7- 내지 12-원 접합된 이환식 또는 스피로 이환식 비-방향족 복소환식 기는 7- 내지 12-원 완전 포화 이환식 기이되, 여기서 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
전형적으로, R1이 7- 내지 12-원 접합된 이환식 또는 스피로 이환식 비-방향족 복소환식 기인 경우, 이환식 시스템 내 첫 번째 고리는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리이고 이환식 시스템 내 두 번째 고리는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리이다. 더 전형적으로, 이환식 시스템 내 첫 번째 고리는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고 이환식 시스템 내 두 번째 고리는 4-, 5- 또는 6-원 고리이다. 전형적으로, 7- 내지 12-원 이환식 비-방향족 복소환식 기는 고리 구조 내에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 더 전형적으로, 7- 내지 12-원 이환식 비-방향족 복소환식 기는 고리 구조 내에 적어도 1개의 질소 원자 및 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유한다. 선택적으로 치환될 수 있는 이러한 7- 내지 12-원 이환식 비-방향족 복소환식 기의 예는, 하기를 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
및
Figure pct00021
.
다른 실시형태에 있어서, R1은 부분 방향족 이환식, 삼환식 또는 다환식 기이고, 여기서 이환식, 삼환식 또는 다환식 기 내 적어도 하나의 고리 구조는 비-방향족이고, 적어도 하나의 고리 구조는 방향족이고, 이환식, 삼환식 또는 다환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 하나의 변형에서, J에 직접 부착된 R1 중 이환식, 삼환식 또는 다환식 기의 고리는 방향족이므로, 이환식, 삼환식 또는 다환식 기는 접합된 비-방향족 치환체를 형성하도록 포화 또는 부분 불포화된 2가의 브리지 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로 보일 수 있다. 다른 변형에서, J에 직접 부착된 R1 중 이환식, 삼환식 또는 다환식 기의 고리는 비-방향족이므로, 부분 방향족 이환식, 삼환식 또는 다환식 기는 접합된 방향족 치환체를 형성하도록 불포화된 2가의 브리지 치환체로 치환된 비-방향족 환식 기로 보일 수 있다.
R1이 부분 방향족 이환식, 삼환식 또는 다환식 기인 경우, 이러한 기 내의 임의의 비-방향족 고리 구조는 비-방향족 하이드로카빌 고리 구조 또는 비-방향족 복소환식 고리 구조일 수 있다. 유사하게, 임의의 방향족 고리 구조는 아릴 고리 구조 또는 헤테로아릴 고리 구조일 수 있다.
전형적으로, R1이 부분 방향족 이환식, 삼환식 또는 다환식 기인 경우, 이환식, 삼환식 또는 다환식 기는 접합된 이환식, 접합된 삼환식 또는 접합된 다환식 기이고, 적어도 하나의 접합된 고리 구조는 방향족이고 적어도 하나의 접합된 고리 구조는 비-방향족이다. 이러한 시스템에서 접합된 이환식, 접합된 삼환식 또는 접합된 다환식 기 내의 각 고리는, 임의의 선택적 치환체를 배제하고, 그 기 내의 적어도 하나의 다른 고리에 접합되는 것이 이해되어야 한다. 더 전형적으로, R1이 부분 방향족 이환식, 삼환식 또는 다환식 기인 경우, 이환식, 삼환식 또는 다환식 기는 접합된 이환식 또는 접합된 삼환식 기이다. 더욱 전형적으로, R1이 부분 방향족 이환식, 삼환식 또는 다환식 기인 경우, 이환식, 삼환식 또는 다환식 기는 접합된 이환식 기이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 8- 내지 10-원 접합된 이환식 기이되, 접합된 이환식 구조 중 첫 번째 고리는 비-방향족 고리이고 접합된 이환식 구조 중 두 번째 고리는 방향족 고리이고, 접합된 이환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 8- 내지 10-원 접합된 이환식 기이되, 접합된 이환식 구조 중 첫 번째 고리는 비-방향족 복소환식 고리이고 접합된 이환식 구조 중 두 번째 고리는 헤테로아릴 고리이고, 접합된 이환식 기는 선택적으로 치횐될 수 있다.
R1이 부분 방향족 이환식 또는 삼환식 기인 경우, 부분 방향족 이환식 또는 삼환식 기는 임의의 1가 치환체 또는 임의의 2가의 π-결합된 치환체, 예컨대, 본 명세서에 정의된 것들로 선택적으로 치환될 수 있지만, 브리지된, 접합된 또는 스피로 치환체를 형성하도록 2가의 브리지 치환체(예컨대 -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- 또는 -Rα-)로 치환되지 않을 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1은 R10-L-이되, 여기서,
L은 -NH-, 또는 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R10은 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
의심을 피하기 위하여, 이것은 임의의 선택적 치환체가 아니라 L에 직접 부착된 R10의 환식 기의 고리 원자인 것에 유의한다.
R10은 R1과 관련하여 위에서 기재된 바와 같은 임의의 3- 내지 12-원 환식 기일 수 있되, 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, R10은 단환식이다.
일 실시형태에 있어서, R10은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R10은 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 및 티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로, R10은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 고리 구조에 적어도 1개의 질소 원자, 적어도 2개의 탄소 원자 및 선택적으로 산소 원자를 함유하고, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R10은 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R10은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기이되, 여기서 비-방향족 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R10은 3-, 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 단환식 기, 더 전형적으로 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 단환식 기, 더욱 전형적으로 5- 또는 6-원 비-방향족 단환식 기이되, 비-방향족 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R10은 3- 내지 7-원 완전 포화 단환식 기이되, 여기서 완전 포화 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R10은 3-, 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 기, 더 전형적으로 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 기, 더욱 전형적으로 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 기이되, 여기서 완전 포화 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R10은 단환식 3- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기이되, 여기서 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R10은 단환식 3- 내지 6-원 사이클로알킬기이되, 여기서 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R10은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기이되, 여기서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기는 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R10은 3- 내지 7-원 단환식 비-방향족 복소환식 기이되, 여기서 단환식 비-방향족 복소환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R10은 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 복소환식 기이되, 여기서 4-, 5- 또는 6-원 완전 포화 단환식 복소환식 기는 고리 구조에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 완전 포화 단환식 복소환식 기는 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 더 전형적으로, R10은 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 다이옥솔란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 다이옥산일 또는 몰폴린일기로부터 선택되되, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, L은 -NH- 또는 알킬렌 또는 알켄일렌기이되, 여기서 알킬렌 또는 알켄일렌기는 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 포함할 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적으로, L은 -NH- 또는 알킬렌기이되, 여기서 알킬렌기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 알킬렌기는 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, L은 카보닐기를 함유하지 않는다. 일 실시형태에 있어서, L은 치환된다.
L은, 치환된 경우, 전형적으로 할로, -CN, -OH, -NH2, 옥소(=O) 및 =NH로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다. 더 전형적으로, L은, 치환된 경우, 할로, -CN, -OH, -NH2 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다. 더욱 전형적으로, L은, 치환된 경우, 플루오로 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다.
전형적으로, L은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 10개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, L은 수소 또는 할로겐 이외에 1 내지 6개의 원자를 함유한다.
일 실시형태에 있어서, L은 탄소, 수소, 질소, 산소 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 유일한 원자를 함유한다. 전형적으로, L은 탄소, 수소, 질소 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 유일한 원자를 함유한다.
전형적으로, L은 -NH- 또는 알킬렌기이되, 여기서 알킬렌기는 탄소 골격 내에 단일의 질소 원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 알킬렌기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있고, L은 수소 또는 할로겐 이외에 1 내지 6개의 원자를 함유한다.
더욱 전형적으로, L은 -NH-, -NMe-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NH-CH2-, -NMe-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NMe-, -CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NMe-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NMe-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NMe-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CH2-, -NMe-CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-NMe-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NMe-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NMe-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -NMe-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-NMe-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NMe-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NMe-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-NMe-이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 1,4-다이옥산일 또는 티안일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 아제티딘일, 피롤리딘일 또는 피페리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 C1-C15 알킬, C2-C15 알켄일 또는 C2-C15 알킨일기, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 모두 탄소 골격에 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 N, O 또는 S를 선택적으로 포함할 수 있다. R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일 또는 C2-C10 알킨일기, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 모두 탄소 골격에 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 N, O 또는 S를 선택적으로 포함할 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1은 C1-C10 알킬기이고, 여기서 C1-C10 알킬기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, C1-C10 알킬기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬 또는 C2-C5 알켄일기이다. 예를 들어, R1은 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 아이소프로필기일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 C2-C8 알킬기이되, 여기서 C2-C8 알킬기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, C2-C8 알킬기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 벤질기이다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N 또는 O를 포함할 수 있거나, 또는 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하는 1개 이상의 기로 치환된다. 전형적으로 하이드로카빌기는 1 내지 15개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 또는 산소 원자를 함유한다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 포화 또는 불포화, 선택적으로 치환된, 4-, 5- 또는 6-원 복소환; 또는 R1은 C1-C5 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이거나; 또는 R1은 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N 또는 O를 포함하거나, 또는 1개 이상의 헤테로원자 N 또는 O를 포함하는 1개 이상의 기로 치환된다(전형적으로 하이드로카빌기는 1 내지 15개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 또는 산소 원자를 함유한다).
상기 실시형태에 있어서, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -Rα-할로; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; -C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(=NORβ)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα-C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα-C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα-C(=NORβ)Rβ; -Rα-C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; 또는 -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기; 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 C5-C7 사이클로알켄일기; 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 비-방향족 복소환식 기; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그 골격 내 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 -CH2-기는 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 할로사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), -O(C3-C7 할로사이클로알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 할로알킬), -CO(C3-C7 사이클로알킬), -CO(C3-C7 할로사이클로알킬), -COO(C1-C4 알킬), -COO(C1-C4 할로알킬), -COO(C3-C7 사이클로알킬), -COO(C3-C7 할로사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, 옥소(=O), 또는 4- 내지 6-원 복소환식 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-ORβ; -N(O)Rβ-Rα-NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-ORβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; -N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; 또는 -N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기; 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 C5-C7 사이클로알켄일기; 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 비-방향족 복소환식 기; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그 골격 내 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 -CH2-기는 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그 골격 내 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1개 이상의 -CH2-기는 1개 이상의 -N(O)(Rβ)- 또는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그 골격 내 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 단일의 -CH2-기는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 치환될 수 있고, 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 대안적으로, R1은 할로; -CN; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SO2Rβ; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CORβ; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CORβ; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; 또는 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 -Rα-는 독립적으로 C1-C6 알킬렌기로부터 선택되되, 알킬렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌기는 1 또는 2개의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환될 수 있다.
전형적으로, R1이 치환된 경우, R1은 1개 이상의 할로기 및/또는 1, 2 또는 3개의 비-할로 치환체로 치환된다. 더 전형적으로, R1이 치환된 경우, R1은 1개 이상의 플루오로기 및/또는 1 또는 2개의 비-할로 치환체로 치환된다.
일 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C5-C6 사이클로알켄일, C5-C6 할로사이클로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, 옥소(=O),
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있되,
여기서 R11은 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌, C1-C4 할로알킬렌, C3-C4 사이클로알킬렌 또는 C3-C4 할로사이클로알킬렌으로부터 선택되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고; m은 1, 2 또는 3이고; 그리고 n은 1, 2 또는 3이다. 전형적으로, m + n ≤ 5.
다른 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C5-C6 사이클로알켄일, C5-C6 할로사이클로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, 옥소(=O),
Figure pct00024
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 R11은 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌, C1-C4 할로알킬렌, C3-C4 사이클로알킬렌 또는 C3-C4 할로사이클로알킬렌으로부터 선택되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고; m은 1, 2 또는 3이고; 그리고 n은 1, 2 또는 3이다. 전형적으로, m + n ≤ 5.
전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, 옥소(=O),
Figure pct00027
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있되;
R11은 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C1-C4 할로알킬렌으로부터 선택되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고; m은 1 또는 2이고; 그리고 n은 1 또는 2이다.
다른 실시형태에 있어서, R1은, 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C5-C6 사이클로알켄일, C5-C6 할로사이클로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, 옥소(=O),
Figure pct00030
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있되,
여기서 R11은 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C1-C4 할로알킬렌으로부터 선택되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고; m은 1, 2 또는 3이고; 그리고 n은 1, 2 또는 3이다. 전형적으로, m + n ≤ 5.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, 옥소(=O),
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있되,
여기서 R11은 독립적으로 결합, C1-C3 알킬렌 또는 C1-C3 할로알킬렌으로부터 선택되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고; m은 1, 2 또는 3이고; 그리고 n은 1, 2 또는 3이다. 전형적으로, m + n ≤ 4.
상기 실시형태에 있어서, R1이 (선택적으로) 치환될 수 있는 것으로 언급되는 경우, R1 또는 R10 중 R10 또는 임의의 (선택적으로) 치환된 하이드로카빌, 헤테로원자-함유 하이드로카빌, 환식, 아릴, 헤테로아릴, 비-방향족 환식, 부분 방향족 환식, 알킬, 알켄일 또는 알킨일기와 같은 (선택적으로) 치환되는 것으로 언급되는 R1의 임의의 성분은 이러한 치환체로 (선택적으로) 치환될 수 있는 것이 이해될 것이다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐 이외에 1 내지 30개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 25개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 20, 또는 2 내지 20개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 17, 또는 2 내지 17, 또는 4 내지 17개의 원자를 함유한다. 더욱 전형적으로, R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 15개, 또는 2 내지 15개, 또는 4 내지 15개의 원자를 함유한다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, R1 중 탄소 또는 질소 원자는 J의 황 원자에 직접 부착된다. 즉, R1은 탄소-황 또는 질소-황 결합을 통해서 J에 연결된다. 일 실시형태에 있어서, R1 중 탄소 원자는 J의 황 원자에 직접 부착된다. 다른 실시형태에 있어서, R1 중 질소 원자는 J 중 황 원자에 직접 부착된다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, R1은 탄소, 수소, 질소, 산소 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 유일한 원자를 함유한다. 전형적으로, R1은 탄소, 수소, 질소, 산소 및 플루오린 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 유일한 원자를 함유한다.
언급된 바와 같이, R2는 α-위치에서 치환된 환식 기이되, 여기서 R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위하여, 이것은, 임의의 치환체가 아니라 G기에 직접 부착되는 R2의 환식 기의 고리 원자인 것에 유의한다.
본 발명의 제1 양상의 일 실시형태에 있어서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 α-위치에서 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 페닐 또는 헤테로아릴기는 α-위치에 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로, R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 페닐 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 2- 및 6-위치에 치환된 페닐기 또는 2-, 4- 및 6-위치에 치환된 페닐기일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R2 중 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥사다이아졸릴로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, R2 중 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 트라이아졸릴로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, R2 중 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라졸릴로부터 선택될 수 있다. 더 전형적으로, R2 중 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 페닐 또는 피라졸릴로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, α, β, α', β'란 명명은 분자의 나머지에 대한 환식 기의 부착점에 관하여 환식 기, 예컨대, -R2의 원자의 위치를 지칭한다. 예를 들어, -R2는 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일 모이어티인 경우, α, β, α' 및 β' 위치는 다음과 같다:
Figure pct00035
.
의심을 피하기 위하여, 환식 기, 예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴기가 α 및/또는 α' 위치에서 치환된다고 기술한 것은, α 및/또는 α' 위치에서 각각 1개 이상의 수소 원자가 각각 1개 이상의 치환체, 예컨대, 위에서 정의된 바와 같은 임의의 선택적 치환체로 대체되는 것임이 이해되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된"은 1개 이상의 고리 헤테로원자에 의한 1개 이상의 고리 탄소 원자의 대체를 포함하지 않는다.
다른 실시형태에 있어서, R2는 α 및 α' 위치에 치환된 환식 기이되, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 α 및 α' 위치에 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 비방향족 복소환기일 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것에 있어서, R2의 모 환식 기의 α 및/또는 α' 위치에서의 전형적인 치환체는 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, α 및/또는 α' 위치에서의 전형적인 치환체는 독립적으로 -R4, -OR4 및 -COR4 기로부터 선택될 수 있고, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, 각각의 R4는 선택적으로 1개 이상의 할로기로 더 치환된다. 더 전형적으로, α 및/또는 α' 위치에서의 치환체는 독립적으로 알킬 및 사이클로알킬기, 예컨대, C3-C6 분지형 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬기, 예컨대, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 t-부틸기로부터 선택되고, 알킬 및 사이클로알킬기는 선택적으로 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 더 치환된다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, α 및/또는 α' 위치에서의 적어도 1개의 치환체는 탄소 원자를 포함한다. 전형적으로, α 및/또는 α' 위치에서의 각각의 치환체는 탄소 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R2는 α 및 α' 위치에서 치환되고 α 및 α' 위치에서의 두 치환체는 탄소 원자를 포함한다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 추가의 양상에 있어서, α 및/또는 α' 위치에서의 적어도 1개의 치환체는 sp 2 또는 sp 3 혼성화된 탄소 원자를 포함한다. 전형적으로, α 및/또는 α' 위치에서의 각각의 치환체는 sp 2 또는 sp 3 혼성화된 탄소 원자를 포함한다. 더 전형적으로, R2는 α 및 α' 위치에서 치환되고, α 및 α' 위치에서의 두 치환체는 sp 2 또는 sp 3 혼성화된 탄소 원자를 포함한다.
전형적으로, α 및/또는 α' 위치에서의 적어도 1개의 치환체는 sp 3 혼성화된 탄소 원자를 포함한다.
R2 중 모 환식 기의 α 및/또는 α' 위치에서의 다른 전형적인 치환체는, 각각 α,β 및/또는 α',β' 위치를 가로질러 모 환식 기에 접합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. 이러한 접합된 환식 기는 이하에 더욱 상세히 기재된다.
일 실시형태에 있어서, R2는 접합된 아릴 또는 접합된 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 1개 이상의 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α,β 위치를 가로질러 아릴 또는 헤테로아릴기에 접합된다. 전형적으로, 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한 α' 위치에서, 예를 들어, -R4, -OR4 및 -COR4로부터 선택된 치환체로 치환되되, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고 각각의 R4는 선택적으로 1개 이상의 할로기로 더 치환된다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R2는 이환식 또는 삼환식이다.
더 전형적으로, R2는 접합된 페닐 또는 접합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 1개 이상의 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 4- 내지 6-원 접합된 고리 구조를 형성하도록 α,β 위치를 가로질러 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합된다. 전형적으로, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 또한 α' 위치에서, 예를 들어, -R4, -OR4 및 -COR4로부터 선택된 치환체로 치환되되, 각각의 R4는, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고 각각의 R4는 선택적으로 1개 이상의 할로기로 더 치환된다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R2는 이환식 또는 삼환식이다.
다른 실시형태에 있어서, R2는 접합된 아릴 또는 접합된 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 2개 이상의 독립적으로 선택된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로, 2개 이상의 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 각각 아릴 또는 헤테로아릴기에 오쏘-접합되고, 즉, 각각 접합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴 또는 헤테로아릴기와 공동으로 단지 2개의 원자 및 1개의 결합을 갖는다. 전형적으로, R2는 삼환식이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R2는 접합된 아릴 또는 접합된 헤테로아릴기이되, 여기서 제1 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α,β 위치를 가로질러 아릴 또는 헤테로아릴기에 접합되고, 제2 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α',β' 위치를 가로질러 아릴 또는 헤테로아릴기에 접합되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R2는 삼환식이다.
더 전형적으로, R2는 접합된 페닐 또는 접합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 제1 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 제1의 4- 내지 6-원 접합된 고리 구조를 형성하도록 α,β 위치를 가로질러 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합되고, 제2 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 제2 4- 내지 6-원 접합된 고리 구조를 형성하도록 α',β' 위치를 가로질러 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R2는 삼환식이다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
, 여기서,
A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 알켄일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로, -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 독립적으로 선택되되, 단 적어도 1개의 Ra는 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa이고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로, -NO2, -CN, -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되되,
단 고리 질소 원자에 직접 부착되는 임의의 Ra 또는 Rb는 할로, -NO2, -CN, 또는 -ORaa가 아니고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, -C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc 또는 -C(=NORcc)Rcc로부터 선택되고;
각각의 Raa는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 각각의 Raa는 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rcc는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rcc는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 각각의 Rcc는 선택적으로 치환된다.
전형적으로 상기 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되고, Raa, Rb, Rc, A1 및 A2는 위에서 정의된 바와 같다.
더 전형적으로 상기 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되고, Raa, Rb, Rc, A1 및 A2는 위에서 정의된 바와 같다.
전형적으로, R2는 산소-질소 또는 질소-질소 결합을 통해서 G에 연결되지 않는다. 예를 들어, G가 -O- 또는 -NRgg-인 경우, -R2는,
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
로부터 선택된 화학식을 가질 수 있고, Ra, Rb, Rc, A1 및 A2는 위에서 정의된 바와 같다.
더 전형적으로, G는 -O- 또는 -NRgg-인 경우, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00052
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되고, Raa, Rb, Rc, A1 및 A2는 위에서 정의된 바와 같다.
더 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
, 여기서 Ra, Rb, Rc, A1 및 A2는 위에서 정의된 바와 같다.
더 전형적으로, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되고, Raa, Rb, Rc, A1 및 A2는 위에서 정의된 바와 같다.
전형적으로 상기 실시형태 중 임의의 것에 있어서, A1 또는 A2를 함유하는 임의의 고리는 5- 또는 6-원 고리이다. 전형적으로, A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 직쇄 알킬렌기 또는 선택적으로 치환된 직쇄 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자기로 선택적으로 대체될 수 있다. 더 전형적으로, A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 직쇄 알킬렌기로부터 선택되되, 알킬렌기의 골격 내 1개의 탄소 원자는 산소 원자로 선택적으로 대체될 수 있다. 전형적으로, A1 또는 A2 중 헤테로원자는 다른 고리 헤테로원자에 직접 부착되지 않는다. 전형적으로, A1 및 A2는 할로, -OH, -CN, -NO2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된다. 더 전형적으로, A1 및 A2는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 치환되거나 또는 비치환된다. R2가 A1 및 A2기를 둘 다 함유할 경우, A1 및 A2는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, A1 및 A2는 동일하다.
Raa가 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일기인 경우, 전형적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일기는 할로, -OH, -CN, -NO2, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대 1 또는 2개)의 치환체로 치환된다.
Raa가 치환된 3- 내지 7-원 환식 기인 경우, 전형적으로 3- 내지 7-원 환식 기는 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B1, -CH2B1, -OB1, -OCH2B1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, -CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1, 또는 -B11-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대 1 또는 2개)의 치환체로 치환되고;
각각의 B1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 사이클로알킬, C5-C10 사이클로알켄일, C6-C10 아릴, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B1은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B1은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B11는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B12는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다. 전형적으로, 임의의 2가 기 -B11-은 4- 내지 6-원 접합된 고리를 형성한다.
전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, 각각의 B1은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B1은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B1은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고, B12는 위에서 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Raa는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 3- 내지 6-원 환식 기로부터 선택되되, 여기서 각각의 C1-C4 알킬기는 1개 이상의 할로 치환체 및/또는 -OH, -CN, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 각각의 3- 내지 6-원 환식 기는 1개 이상의 할로 치환체 및/또는 할로, -OH, -CN, -B1, -CH2B1, -OB1 또는 -OCH2B1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 B1은 독립적으로 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 임의의 B1은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -B12 또는 -OB12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B12는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로 또는 -Raa로부터 선택되되, 단 적어도 1개의 Ra는 -Raa이다. 전형적으로, 각각의 Ra는 -Raa이다. 일 실시형태에 있어서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬(특히 C3-C6 분지형 알킬) 또는 C3-C6 사이클로알킬기로부터 선택되되, 각각의 Ra는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 더 치환된다. 더 전형적으로, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬기로부터 선택된다. Ra기가 α- 및 α'-위치 둘 다에 존재할 경우, 각각의 Ra는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, 각각의 Ra는 동일하다.
일 실시형태에 있어서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택된다. 전형적으로, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택된다. 더 전형적으로, 각각의 Rb는 수소이다.
일 실시형태에 있어서, Rc는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, -C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc 또는 -C(=NORcc)Rcc로부터 선택되되, 여기서 각각의 -Rcc는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rcc는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있고, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rcx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 전형적으로, Rc는 수소, 할로, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -C(=NOH)Rcc 또는 -C(=NORcc)Rcc로부터 선택되고, 각각의 -Rcc는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rcx는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다. 더 전형적으로, Rc는 독립적으로 수소, -CN 또는 할로로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00059
여기서 R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되고, Rd는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rdd, -Rdx, -ORdd, -CORdd, -COORdd, -CONH2, -CONHRdd, -CON(Rdd)2, -C(=NH)Rdd, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRdd, -C(=NH)N(Rdd)2, -C(=NRdd)Rdd, -C(=NRdd)NHRdd, -C(=NRdd)N(Rdd)2, -C(=NOH)Rdd 또는 -C(=NORdd)Rdd이되, 각각의 -Rdd는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rdd는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rdx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 여기서 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 전형적으로, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택되고, Rd는 수소, 할로, -CN, -Rdd, -Rdx, -ORdd, -CORdd, -C(=NOH)Rdd 또는 -C(=NORdd)Rdd이되, 여기서 각각의 -Rdd는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rdx는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다. 더 전형적으로, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택되고, Rd는 수소 또는 할로기이다.
전형적으로, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00062
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
여기서 A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 알켄일렌기로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1개 이상의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, Re는 수소 또는 임의의 선택적 치환체이다. A1 또는 A2에 부착된 임의의 선택적 치환체와 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 추가로 접합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되, 이것은 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 유사하게, A1에 부착된 임의의 선택적 치환체와 A2에 부착된 임의의 선택적 치환체는 또한 이들이 부착되는 원자와 함께 추가로 접합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되, 이것은 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, Re는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Ree, -Rex, -ORee, -CORee, -COORee, -CONH2, -CONHRee, -CON(Ree)2, -C(=NH)Ree, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRee, -C(=NH)N(Ree)2, -C(=NRee)Ree, -C(=NRee)NHRee, -C(=NRee)N(Ree)2, -C(=NOH)Ree 또는 -C(=NORee)Ree이되, 여기서 각각의 -Ree는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Ree는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rex는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 여기서 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 전형적으로, Re는 수소, 할로, -CN, -Ree, -Rex, -ORee, -CORee, -C(=NOH)Ree 또는 -C(=NORee)Ree이되, 여기서 각각의 -Ree는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rex는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다.
다른 실시형태에 있어서, Re는 수소 또는 할로, 하이드록실, -CN, -NO2, -Ree 또는 -ORee기이되, 여기서 Ree는 선택적으로 할로-치환될 수 있는 C1-C4 알킬기이다. 더 전형적으로, Re는 수소 또는 할로이다.
전형적으로, A1 또는 A2를 함유하는 임의의 고리는 5- 또는 6-원 고리이다. 전형적으로, A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 직쇄 알킬렌기 또는 선택적으로 치환된 직쇄 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있다. 더 전형적으로, A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 직쇄 알킬렌기로부터 선택되되, 알킬렌기의 골격 내 1개의 탄소 원자는 산소 원자로 선택적으로 대체될 수 있다. 전형적으로, A1 또는 A2 중 헤테로원자는 또 다른 고리 헤테로원자에 직접 부착되지 않는다. 전형적으로, A1 및 A2는 1개 이상의 할로, 하이드록실, -CN, -NO2, -B3 또는 -OB3기로 치환되거나 또는 비치환되되, B3은 선택적으로 할로-치환될 수 있는 C1-C4 알킬기이다. 더 전형적으로, A1 및 A2는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 치환되거나 또는 비치환된다. R2가 A1 및 A2기를 둘 다 함유할 경우, A1 및 A2는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, A1 및 A2는 동일하다.
추가의 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
여기서 R6은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬이고, Rf는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rff, -Rfx, -ORff, -CORff, -COORff, -CONH2, -CONHRff, -CON(Rff)2, -C(=NH)Rff, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRff, -C(=NH)N(Rff)2, -C(=NRff)Rff, -C(=NRff)NHRff, -C(=NRff)N(Rff)2, -C(=NOH)Rff 또는 -C(=NORff)Rff이되, 여기서 각각의 -Rff는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rff는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rfx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되고, 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 전형적으로, R6은 C1-C4 알킬이고, Rf는 수소, 할로, -CN, -Rff, -Rfx, -ORff, -CORff, -C(=NOH)Rff 또는 -C(=NORff)Rff이되, 여기서 각각의 -Rff는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rfx는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다. 더 전형적으로, R6은 C1-C4 알킬이고, Rf는 수소 또는 할로이다.
전형적으로, -R2는 하기 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
.
전형적으로, -R2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00072
.
R2 중 모 환식 기의 α-위치에서의 또 다른 전형적인 치환체는 1가의 복소환식 기 및 1가의 방향족 기를 포함할 수 있되, 복소환식 또는 방향족 기 중의 고리 원자는 모 환식 기의 α-고리 원자에 단일 결합을 통해서 직접 부착되고, 여기서 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 모 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 이러한 R2 기는 이하에 더욱 상세히 기재된다.
일 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 5- 또는 6-원 환식 기이되, 여기서 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥사다이아졸릴기이되, 이들은 모두 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 페닐 또는 피라졸릴기이고, 이들은 둘 다 선택적으로 더 치환될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 페닐기이되, 이들은 선택적으로 더 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, 선택적으로 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2 중 α-치환된 모 환식 기는 2- 및 6-위치에서 치환된 페닐기 또는 2-, 4- 및 6-위치에서 치환된 페닐기일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R2는 α-위치에서 1가의 복소환식 기 또는 1가의 방향족 기로 치환된 모 환식 기이되, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 모 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 복소환식 기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 티안일, 몰폴린일, 티오몰폴린일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아제틴일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 1,2-옥사티올란일, 1,3-옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티안일, 피페라진일, 1,4-다이옥산일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로피란일 또는 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴 또는 테트라하이드로피란일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 비치환 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴기. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 기는 비치환 피리딘-3-일기 또는 선택적으로 치환된 피리딘-4-일기이다.
바로 선행하는 단락에서 언급된 α-위치에서의 이들 1가의 복소환식 또는 방향족 기 중 임의의 것에 대해서, 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -CH2B4, -OB4, -OCH2B4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, -CON(B4)2, -NHCOB4, -NB4COB4, 또는 -B44-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기로, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B4는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B45, -OB45, -NHB45 또는 -N(B45)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B44는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B45, -OB45, -NHB45 또는 -N(B45)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B45는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B44-는 4- 내지 6-원 접합된 고리를 형성한다.
일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴기이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 또는 -N(B4)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일기이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 또는 -N(B4)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, α-위치에서의 1가의 복소환식 기는 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 또는 -N(B4)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 비치환 피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기이고, 각각의 B4는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R2는 α-위치에서 1가의 복소환식 기 또는 1가의 방향족 기로 치환된 모 환식 기이되, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 모 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 추가의 치환체는 R2의 α-치환된 모 환식 기의 α' 위치에 있다. 이러한 추가의 치환체는 독립적으로 할로, -Rδ, -ORδ 또는 -CORδ 기로부터 선택될 수 있되, 각각의 Rδ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, 각각의 Rδ는 선택적으로 1개 이상의 할로기로 더 치환된다. 전형적으로, R2의 α-치환된 모 환식 기 상의 이러한 추가의 치환체는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬(특히 C3-C6 분지형 알킬) 또는 C3-C6 사이클로알킬기, 예컨대, 플루오로, 클로로, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 t-부틸기로부터 선택되되, 알킬 및 사이클로알킬기는 선택적으로 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 더 치환된다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00073
여기서 R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 할로사이클로알킬이고, R8은 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, Rk는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rkk, -Rkx, -ORkk, -CORkk, -COORkk, -CONH2, -CONHRkk, -CON(Rkk)2, -C(=NH)Rkk, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRkk, -C(=NH)N(Rkk)2, -C(=NRkk)Rkk, -C(=NRkk)NHRkk, -C(=NRkk)N(Rkk)2, -C(=NOH)Rkk 또는 -C(=NORkk)Rkk이되, 여서 각각의 -Rkk는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rkk는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rkx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 여기서 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -CH2B5, -OB5, -OCH2B5, -NHB5, -N(B5)2, -CONH2, -CONHB5, -CON(B5)2, -NHCOB5, -NB5COB5, 또는 -B55-로부터 선택되고;
각각의 B5는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있되, 임의의 B5는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B56, -OB56, -NHB56 또는 -N(B56)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B55는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B56, -OB56, -NHB56 또는 -N(B56)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B56은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B55-은 4- 내지 6-원 접합된 고리를 형성한다. 전형적으로, R7은 C1-C4 알킬이고, R8는 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, 그리고 Rk는 수소, 할로, -CN, -Rkk, -Rkx, -ORkk, -CORkk, -C(=NOH)Rkk 또는 -C(=NORkk)Rkk이되, 여기서 각각의 -Rkk는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rkx는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다. 더 전형적으로, R7은 C1-C4 알킬이고, R8은 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이고, 그리고 Rk는 수소 또는 할로이다. 일 실시형태에 있어서, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5 또는 -N(B5)2로부터 선택되되, 각각의 B5는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
전형적으로, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00074
여기서 R8는 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이다. 일 실시형태에 있어서, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -CH2B6, -OB6, -OCH2B6, -NHB6, -N(B6)2, -CONH2, -CONHB6, -CON(B6)2, -NHCOB6, -NB6COB6 또는 -B66-로부터 선택되고;
각각의 B6은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B6은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B67, -OB67, -NHB67 또는 -N(B67)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B66은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B67, -OB67, -NHB67 또는 -N(B67)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B67은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B66-은 4- 내지 6-원 접합된 고리를 형성한다. 전형적으로, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6 또는 -N(B6)2로부터 선택되고, 각각의 B6는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R2는 α-위치에서 1가의 복소환식 기 또는 1가의 방향족 기로 치환된 모 환식 기이되, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 모 환식 기는 선택적으로 더 치환될 수 있다. R2의 α-치환된 모 환식 기 상의 추가의 치환체는 또한 R2의 α-치환된 모 환식 기에 접합되는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 포함한다. 전형적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R2의 α-치환된 모 환식 기에 대해서 오쏘-접합되고, 즉, 각 접합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 R2의 α-치환된 모 환식 기와 공통으로 1개의 결합 및 단지 2개의 원자를 갖는다. 전형적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α',β' 위치를 가로질러 R2의 α-치환된 모 환식 기에 대해서 오쏘-접합된다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00075
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
여기서 R8는 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기, 및 Rh는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rhh, -Rhx, -ORhh, -CORhh, -COORhh, -CONH2, -CONHRhh, -CON(Rhh)2, -C(=NH)Rhh, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRhh, -C(=NH)N(Rhh)2, -C(=NRhh)Rhh, -C(=NRhh)NHRhh, -C(=NRhh)N(Rhh)2, -C(=NOH)Rhh 또는 -C(=NORhh)Rhh이되, 각각의 -Rhh는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rhh는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rhx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -CH2B7, -OB7, -OCH2B7, -NHB7, -N(B7)2, -CONH2, -CONHB7, -CON(B7)2, -NHCOB7, -NB7COB7 또는 -B77-로부터 선택되고;
각각의 B7은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B7은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B78, -OB78, -NHB78 또는 -N(B78)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B77은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B78, -OB78, -NHB78 또는 -N(B78)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B78은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B77-은 4- 내지 6-원 접합된 고리. 전형적으로, Rh는 수소, 할로, -CN, -Rhh, -Rhx, -ORhh, -CORhh, -C(=NOH)Rhh 또는 -C(=NORhh)Rhh를 형성하되, 각각의 -Rhh는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rhx 는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다. 더 전형적으로, Rh는 수소 또는 할로. 전형적으로, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7 또는 -N(B7)2, 각각의 B7은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00078
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
여기서 R8는 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기이다. 일 실시형태에 있어서, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -CH2B8, -OB8, -OCH2B8, -NHB8, -N(B8)2, -CONH2, -CONHB8, -CON(B8)2, -NHCOB8, -NB8COB8 또는 -B88-로부터 선택되고;
각각의 B8은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B8은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B89, -OB89, -NHB89 또는 -N(B89)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B88은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B89, -OB89, -NHB89 또는 -N(B89)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B89는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B88-은 4- 내지 6-원 접합된 고리를 형성한다. 전형적으로, 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8 또는 -N(B8)2로부터 선택되고, 각각의 B8은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
전형적으로, -R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
여기서 R8는 5- 또는 6-원, 선택적으로 치환된 복소환식 또는 방향족 기, 및 Ri은 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rii, -Rix, -ORii, -CORii, -COORii, -CONH2, -CONHRii, -CON(Rii)2, -C(=NH)Rii, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRii, -C(=NH)N(Rii)2, -C(=NRii)Rii, -C(=NRii)NHRii, -C(=NRii)N(Rii)2, -C(=NOH)Rii 또는 -C(=NORii)Rii이되, 각각의 -Rii는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 및 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rii는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고, -Rix는 3- 내지 7-원 환식 기이되, 여기서 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다. 일 실시형태에 있어서, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -CH2B9, -OB9, -OCH2B9, -NHB9, -N(B9)2, -CONH2, -CONHB9, -CON(B9)2, -NHCOB9, -NB9COB9 또는 -B99-로부터 선택되고;
각각의 B9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B9는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 임의의 B9는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B98, -OB98, -NHB98 또는 -N(B98)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B99는 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B98, -OB98, -NHB98 또는 -N(B98)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고; 그리고
각각의 B98은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, 임의의 2가 기 -B99-는 4- 내지 6-원 접합된 고리를 형성한다. 전형적으로, Ri는 수소, 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 사이클로프로필 또는 할로사이클로프로필이다. 전형적으로, Ri는 수소, 할로, -CN, -Rii, -Rix, -ORii, -CORii, -C(=NOH)Rii 또는 -C(=NORii)Rii이되, 여기서 각각의 -Rii는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고, -Rix는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다. 더 전형적으로, Ri는 수소 또는 할로이다. 전형적으로, R8 중 복소환식 또는 방향족 기 상의 선택적 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9 또는 -N(B9)2로부터 선택되되, 각각의 B9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 또는 C2-C4 알킨일기로부터 선택되되, 이들은 모두 선택적으로 할로-치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴)이고; 여기서,
(i) 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 -R4, -OR4 및 -COR4로부터 선택된 치환체로 α 위치에서 치환되되, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고 R4는 1개 이상의 할로기로부터 선택적으로 치환되고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α' 위치에서 -R14, -OR14 및 -COR14로부터 선택된 치환체로 더 치환되되, R14는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, R14는 1개 이상의 할로기로부터 선택적으로 치환되고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 (전형적으로 할로, -NO2, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3- 내지 5-원 환식 기(예컨대, 5-원 헤테로아릴기), 3- 내지 5-원 할로환식 기(예컨대, 5-원 할로헤테로아릴기), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, -CON(R15)2, -C(=NOH)R15 또는 -C(=NOR15)R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로, 여기서 각각의 -R15는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기로부터 선택됨) 더 치환되거나; 또는
(ii) 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α,β 위치를 가로질러 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합되고 1개 이상의 하로기로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α' 위치에서 -R4, -OR4 및 -COR4로부터 선택된 치환체로 더 치환되되, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, R4는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환되고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 (전형적으로 할로, -NO2, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3- 내지 5-원 환식 기(예컨대, 5-원 헤테로아릴기), 3- 내지 5-원 할로환식 기(예컨대, 5-원 할로헤테로아릴기), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, -CON(R15)2, -C(=NOH)R15 또는 -C(=NOR15)R15로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로, 여기서 각각의 -R15는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기로부터 선택됨) 더 치환되거나; 또는
(iii) 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는, α,β 위치를 가로질러 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합되고 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환되는, 제1 제1 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 치환되고; 그리고
페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는, α',β' 위치를 가로질러 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합되고 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환되는, 제2 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 치환되고; 그리고
선택적으로 페닐기는 (전형적으로 할로, -NO2, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3- 내지 5-원 환식 기(예컨대, 5-원 헤테로아릴기), 3- 내지 5-원 할로환식 기(예컨대, 5-원 할로헤테로아릴기), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, -CON(R15)2, -C(=NOH)R15 또는 -C(=NOR15)R15로부터 선택된 치환체로, 각각의 -R15는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기로부터 선택됨) 더 치환되거나; 또는
(iv) 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α-위치에서 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라하이드로피란일로부터 선택된 1가의 복소환식 기 또는 1가의 방향족 기로 치환되되, 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 할로, -CN, -R13, -OR13, -N(R13)2, -C≡CR13, -R12-CN, -R12-R13, -R12-OR13, -R12-N(R13)2, -R12-C≡CR13, -O-R12-CN, -O-R12-R13, -O-R12-OR13, -O-R12-N(R13)2 또는 -O-R12-C≡CR13으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 1가의 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 α-고리 원자에 직접 부착되고; R12는 독립적으로 C1-C3 알킬렌 또는 C1-C3 할로알킬렌기로부터 선택되고; 그리고 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 3- 내지 6-원 환식 기(예컨대, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 4- 내지 6-원 포화 복소환식 기)로부터 선택되고, 3- 내지 6-원 환식 기는 1개 이상의 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α' 위치에서 -R4, -OR4 및 -COR4로부터 선택된 치환체로 더 치환되되, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되고, R4는 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환되고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 (전형적으로 할로, -NO2, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3- 내지 5-원 환식 기(예컨대, 5-원 헤테로아릴기), 3- 내지 5-원 할로환식 기(예컨대, 5-원 할로헤테로아릴기), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, -CON(R15)2, -C(=NOH)R15 또는 -C(=NOR15)R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로, 각각의 -R15는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기로부터 선택됨) 더 치환되거나; 또는
(v) 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 α-위치에서 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라하이드로피란일로부터 선택된 1가의 복소환식 기 또는 1가의 방향족 기로 치환되되, 1가의 복소환식 또는 방향족 기는 할로, -CN, -R13, -OR13, -N(R13)2, -C≡CR13, -R12-CN, -R12-R13, -R12-OR13, -R12-N(R13)2, -R12-C≡CR13, -O-R12-CN, -O-R12-R13, -O-R12-OR13, -O-R12-N(R13)2 또는 -O-R12-C≡CR13으로 독립적으로 치환된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 1가의 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 α-고리 원자에 직접 부착되고; R12는 독립적으로 C1-C3 알킬렌 또는 C1-C3 할로알킬렌기로부터 선택되고; 그리고 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 3- 내지 6-원 환식 기(예컨대, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 또는 4- 내지 6-원 포화 복소환식 기)로부터 선택되고, 3- 내지 6-원 환식 기는 1개 이상의 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는, α',β' 위치를 가로질러 모 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에 접합되고 그리고 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 비-방향족 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 더 치환되고; 그리고
선택적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 (전형적으로 할로, -NO2, -CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 3- 내지 5-원 환식 기(예컨대, 5-원 헤테로아릴기), 3- 내지 5-원 할로환식 기(예컨대, 5-원 할로헤테로아릴기), -COR15, -COOR15, -CONH2, -CONHR15, -CON(R15)2, -C(=NOH)R15 또는 -C(=NOR15)R15로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로, 여기서 각각의 -R15는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기임) 더 치환된다.
바로 위에서의 실시형태에 있어서, 기 또는 모이어티가 1개 이상의 할로기로 선택적으로 치환되는 경우, 이것은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 할로기로 치환될 수 있다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐 이외의 10 내지 50개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R2는 수소 또는 할로겐 이외의 10 내지 40개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R2는 수소 또는 할로겐 이외에 10 내지 35개의 원자를 함유한다. 더 전형적으로, R2는 수소 또는 할로겐 이외의 10 내지 30 또는 12 내지 30개의 원자를 함유한다. 더욱 전형적으로, R2는 수소 또는 할로겐 이외의 10 내지 25 또는 12 내지 25개의 원자를 함유한다.
본 발명의 제1 구체적인 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서,
Q1 및 Q2는 둘 다 N이고;
Q3은 NRqq이고;
Rqq는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
J는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-이고;
각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 여기서 임의의 메틸 또는 에틸기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rjj는, 존재할 경우, 수소, -CN, 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1 중 탄소 또는 질소 원자는 J 중 황 원자에 직접 부착되고;
R1은 포화 또는 불포화 C1-C20 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고, R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 30개의 원자를 함유하고;
G는 -O-, -C(Rg)2- 또는 -NRgg-이고;
각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 임의의 메틸 또는 에틸기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rgg는, 존재할 경우, 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴기는 α-위치에서 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있고, R2는 수소 또는 할로겐 이외에 10 내지 35개의 원자를 함유한다.
전형적으로 제1 구체적인 실시형태에 따르면, J는 -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2-, 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-이다. 더 전형적으로, J는 -SO-, -SO2-, -SO-CH2- 또는 -SO2-CH2-이다. 더 전형적으로, J는 -SO- 또는 -SO2-이다.
전형적으로 제1 구체적인 실시형태에 따르면, 페닐 또는 헤테로아릴기의 α 및/또는 α' 위치에서의 적어도 1개의 치환체는 탄소 원자를 포함한다. 전형적으로, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 페닐 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
제1 구체적인 실시형태의 제1 양상에 있어서, Q3은 NH이다.
제1 구체적인 실시형태의 제2 양상에 있어서, G는 -O- 또는 -NRgg-이다.
제1 구체적인 실시형태의 제3 양상에 있어서, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, α 및 α' 위치에서의 두 치환체는 탄소 원자를 포함하고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있고, R2는 수소 또는 할로겐 이외에 10 내지 35개의 원자를 함유한다.
본 발명의 제2 구체적인 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물이되, 식 중,
Q1 및 Q2는 둘 다 N이고;
Q3은 NH이고;
J는 -SO- 또는 -SO2-이고;
R1 중 탄소 또는 질소 원자는 J 중 황 원자에 직접 부착되고;
R1은 포화 또는 불포화 C1-C20 하이드로카빌기이되, 여기서 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고, R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 30개의 원자를 함유하고;
G는 -O-, -CH2- 또는 -NH-이고; 그리고
R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴기는 α-위치에서 치환되고, α 및/또는 α' 위치에서의 적어도 1개의 치환체는 탄소 원자를 포함하되, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있고, R2는 수소 또는 할로겐 이외에 10 내지 35개의 원자를 함유한다.
전형적으로 제2 구체적인 실시형태에 따르면, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다. 전형적으로 α 및 α' 위치에서의 두 치환체는 탄소 원자를 포함한다.
전형적으로 제1 또는 제2 구체적인 실시형태에 따르면:
R1은 C1-C15 알킬, C2-C15 알켄일 또는 C2-C15 알킨일기이되, 이들은 모두 그들의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 선택적으로 포함할 수 있거나; 또는
R1은 3- 내지 12-원 환식 기이거나; 또는
R1은 R10-L-이되, 여기서 R10은 3- 내지 12-원 환식 기이고, L은 -NH- 또는 알킬렌기이며, 여기서 알킬렌기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 알킬렌기는 할로, -CN, -OH, -NH2 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, L은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 10개의 원자를 함유하고;
R1 또는 R10 중 임의의 C1-C15 알킬, C2-C15 알켄일, C2-C15 알킨일 또는 3- 내지 12-원 환식 기는 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C5-C6 사이클로알켄일, C5-C6 할로사이클로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, 옥소(=O),
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 R11은 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌, C1-C4 할로알킬렌, C3-C4 사이클로알킬렌 또는 C3-C4 할로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고;
각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
더 전형적으로, 제2 구체적인 실시형태에 따르면:
R1은 C1-C10 알킬기이되, C1-C10 알킬기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있거나; 또는
R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이거나; 또는
R1은 8- 내지 10-원 접합된 이환식 기이되, 여기서 접합된 이환식 구조 내 첫 번째 고리는 비-방향족 고리이고 접합된 이환식 구조 내 두 번째 고리는 방향족 고리이거나; 또는
R1은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기 또는 7- 내지 12-원 비-방향족 이환식 기이거나; 또는
R1은 R10-L-이되, 여기서,
L은 -NH- 또는 알킬렌기이고, 알킬렌기는 탄소 골격 내에 단일의 질소 원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 알킬렌기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있고, L은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 6개의 원자를 함유하고; 그리고
R10은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이거나; 또는
R10은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기이고;
여기서 R1 또는 R10 중 임의의 C1-C10 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 접합된 이환식, 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 또는 7- 내지 12-원 비-방향족 이환식 기는 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, 옥소(=O),
Figure pct00087
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R11은 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C1-C4 할로알킬렌로부터 선택되되; 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되되, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고; m은 1 또는 2이고; 그리고 n은 1 또는 2이다.
전형적으로 제1 또는 제2 구체적인 실시형태 중 하나에 따르면, R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
, 식 중,
A1 및 A2는 각각 독립적으로 직쇄 알킬렌기 또는 직쇄 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, A1 또는 A2를 함유하는 임의의 고리는 5- 또는 6-원 고리이고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 할로, -OH, -CN, -NO2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로, -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되되, 단 적어도 1개의 Ra는 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa이고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로, -NO2, -CN, -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되고;
단, 고리 질소 원자에 직접 부착되는 임의의 Ra 또는 Rb는 할로, -NO2, -CN, 또는 -ORaa가 아니고;
각각의 Raa는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알킨일기는 할로, -OH, -CN, -NO2, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 각각의 3- 내지 7-원 환식 기는 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B1, -CH2B1, -OB1, -OCH2B1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, -CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1, 또는 -B11-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 B1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 사이클로알킬, C5-C10 사이클로알켄일, C6-C10 아릴, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B1은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B1은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B11은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B12는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, -C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc 또는 -C(=NORcc)Rcc로부터 선택되고;
각각의 Rcc는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rcc는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고; 그리고
각각의 Rcx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환된다.
제2 구체적인 실시형태의 일 양상에 있어서:
A1 및 A2는 각각 독립적으로 직쇄 알킬렌기로부터 선택되되, 알킬렌기의 골격 내 1개의 탄소 원자는 산소 원자로 선택적으로 대체될 수 있고, A1 또는 A2를 함유하는 임의의 고리는 5- 또는 6-원 고리이고, 알킬렌기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로 또는 -Raa로부터 선택되되, 단 적어도 1개의 Ra는 -Raa이고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
단, 고리 질소 원자에 직접 부착되는 임의의 Ra 또는 Rb는 할로가 아니고;
각각의 Raa는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 3- 내지 6-원 환식 기로부터 선택되되, 여기서 각각의 C1-C4 알킬기는 1개 이상의 할로 치환체 및/또는 -OH, -CN, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 각각의 3- 내지 6-원 환식 기는 1개 이상의 할로 치환체 및/또는 할로, -OH, -CN, -B1, -CH2B1, -OB1 또는 -OCH2B1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 B1은 독립적으로 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐기, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 6-원 복소환식 기로부터 선택되되, 여기서 임의의 B1은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -B12 또는 -OB12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
각각의 B12는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 할로, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -C(=NOH)Rcc 또는 -C(=NORcc)Rcc로부터 선택되고;
각각의 Rcc는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로프로필로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rcx는 페닐, 할로페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로 치환된다.
전형적으로, 바로 위의 제2 구체적인 실시형태의 양상에 있어서, R2는 하기로부터 선택된 화학식:
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
을 갖고, 각각의 Ra는 -Raa이다.
상기 실시형태 중 임의의 것의 일 양상에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 250 내지 2000 Da의 분자량을 갖는다. 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 280 내지 900 Da의 분자량을 갖는다. 더 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 300 내지 600 Da의 분자량을 갖는다.
본 발명의 제2 양상은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
및
Figure pct00127
.
본 발명의 제3 양상은 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 형태 및 이의 산 부가염 형태 둘 다에서 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 "염"은 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 바람직하게는 적합한 산과의 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 부가염이며, 적합한 산은, 무기산, 예컨대, 하이드로할로겐산(예를 들어, 하이드로플루오린산, 염산, 하이드로브로민산 또는 하이드로요오드산) 또는 기타 무기산(예를 들어, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산); 또는 유기산, 예컨대, 유기 카복실산(예를 들어, 프로피온산, 부티르산, 글리콜산, 락트산, 만델산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 살리실산, 숙신산, 말산 또는 하이드록시숙신산, 타타르산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 점액산 또는 갈락타르산, 글루콘산, 판토텐산 또는 파모산), 유기 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔-p-설폰산, 나프탈렌-2-설폰 또는 캄퍼설폰산) 또는 아미노산(예를 들어, 오르니틴산, 글루탐산 또는 아스파르트산)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 산 부가염은 모노-, 다이-, 트라이- 또는 멀티-산 부가염일 수 있다. 바람직한 염은 하이드로할로겐산, 황산, 인산 또는 유기 산 부가염이다. 바람직한 염은 염산 부가염이다.
본 발명의 화합물이 4차 암모늄 기를 포함할 경우, 전형적으로 화합물은 이의 염 형태로 사용된다. 4차 암모늄 기에 대한 반대 이온은 임의의 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 반대 이온일 수 있다. 적합한 반대 이온의 예는 산-부가 염과 관련하여 위에서 논의된 양자성 산의 공액 염기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 이의 유리 산 형태 및 이의 염 형태 둘 다로 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 "염"은 본 발명의 화합물의 양자성 산 작용기(예컨대, 카복실산 기)와 적합한 양이온 간에 형성된 것을 포함한다. 적합한 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄. 염은 모노-, 다이-, 트라이- 또는 멀티-염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 염은 모노- 또는 다이-리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 염일 수 있다. 더 바람직하게는 염은 모노- 또는 다이-나트륨염 또는 모노- 또는 다이-칼륨염이다.
바람직하게는 임의의 염은 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능한 염에 부가해서, 기타 염은, 기타, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염의 정제 또는 제제에서 중간체로서 사용될 가능성을 지니거나 또는 유리 산 또는 염기의 동정, 특성규명 또는 정제에 유용하므로, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 및/또는 염은 무수일 수 있거나 또는 수화물(예컨대, 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물) 또는 기타 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 다른 용매화물은, 알코올 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 통상의 유기 용매와 형성될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 치료적 비활성 전구약물이 제공된다. 전구약물은, 대상체, 예컨대, 인간에게 투여될 경우, 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 대부분의 실시형태에 있어서, 전구약물은 생체내에서 활성 약물 분자로 전환되어 치료 효과를 발휘할 수 있는 약리학적으로 불활성 화학 유도체이다. 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것은 전구약물로서 투여되어 화합물의 활성도, 생체이용률 또는 안정성을 증가시키거나 또는 다르게는 화합물의 특성을 변화시킬 수 있다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능성 모이어티 상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은, 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 및/또는 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 위에서 기재된 바와 같은 이러한 전구약물의 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 적어도 하나의 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 적어도 2가지 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물의 라세미 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체적으로 풍부한 이성질체 및 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체를 포괄한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화합물의"실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한" 이성질체는 동일한 화합물의 다른 이성질체의 5% 미만, 더 전형적으로 2% 미만, 가장 전형적으로 0.5 중량% 미만을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 12C, 13C, 1H, 2H(D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F 및 127I를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 안정적인 동위원소, 및 11C, 14C, 3H(T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 방사성동위원소를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 전구약물은 임의의 다형태 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제4 양상은 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조에 대한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌["Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines", M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013]에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 애주번트(adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학적 제형 분야에서 통상 이용되는 것들이고, 당, 당 알코올, 전분, 이온교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리세린, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물은, 본 발명의 제1 양상의 제1 구체적인 실시형태 또는 제2 구체적인 실시형태의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물은 키트 부품(kit of parts)의 일부로서 제공될 수 있으며, 여기서 키트 부품은 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물 및 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물을 포함하고, 1종 이상의 추가의 약제학적 조성물은 각각 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 1종 이상의 추가의 활성제를 포함한다.
본 발명의 제5 양상은, 약제에서 사용하기 위한, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물을 제공한다. 전형적으로, 용도는 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물의 대상체에게의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용도는 1종 이상의 추가의 활성제의 공동 투여를 포함한다.
본 발명의 제5 양상의 일 실시형태에 있어서, 화합물은 본 발명의 제1 양상의 제1 구체적인 실시형태 또는 제2 구체적인 실시형태의 화합물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료"는 치유 요법, 및 개선 또는 완화 요법을 동등하게 지칭한다. 이 용어는 유익한 또는 바람직한 생리학적 결과를 얻는 것을 포함하며, 이러한 결과는 임상적으로 확립되어 있을 수 있거나 또는 확립되어 있지 않을 수도 있다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과는, (부분적이든 또는 전체적이든지 간에), 검출 가능하든 또는 검출 가능하지 않든지 간에 증상의 경감, 증상의 예방, 질환의 정도의 감소, 병태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 병태/증상의 진행/악화의 지연 또는 늦춤, 병태/증상의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "일시적 완화" 및 이의 변형은, 생리학적 병태 또는 증상의 정도 및/또는 바람직하지 않은 징후가, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물을 투여하지 않은 것과 비교해서, 저감되고/되거나 진행 시간 과정이 늦어지거나 길어지는 것을 의미한다. 질환, 장애 또는 병태와 관련하여 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "예방"은 예방적(prophylactic) 또는 예방(preventative) 요법뿐만 아니라, 질환, 장애 또는 병태를 발병시킬 위험을 저감시키는 요법에 관한 것이다. 용어 "예방"은 질환, 장애 또는 병태의 발생의 회피, 및 질환, 장애 또는 병태의 발병 지연 둘 다를 포함한다. 조절된 임상 시험에 의해 측정된 바와 같이 임의의 통계학적으로 유효한(p ≤ 0.05) 발생의 회피, 발병 지연 또는 위험의 저감은 질환, 장애 또는 병태의 예방으로 간주될 수도 있다. 예방을 받아야 할 대상체는, 유전적 또는 생화학적 마커에 의해 동정된 바와 같이 질환, 장애 또는 병태의 위험이 높은 자들을 포함한다. 전형적으로, 유전적 또는 생화학적 마커는 고려하에 있는 질환, 장애 또는 병태에 적합하고, 예를 들어, 염증성 바이오마커, 예컨대, 염증의 경우에 C-반응성 단백질(C-reactive protein: CRP) 및 단핵구 화학유인물질 단백질 1(monocyte chemoattractant protein 1: MCP-1); NAFLD 및 NASH의 경우에 총콜레스테롤, 트라이글리세라이드, 인슐린 저항성 및 C-펩타이드; 더욱 일반적으로 NLRP3 저해에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 경우에 IL1β 및 IL18를 포함할 수 있다.
본 발명의 제6 양상은 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 제3 양상의 약제학적으로 유효한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다. 전형적으로, 치료 또는 예방은 대상체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방은 1종 이상의 추가의 활성제의 공동-투여를 포함한다.
본 발명의 제7 양상은 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함으로써, 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동-투여하는 단계를 더 포함한다. 전형적으로, 투여는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 것이다.
본 발명의 제8 양상은 개체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 개체는 NLRP3의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지닌다. 돌연변이는, 예를 들어, NLRP3 활성도의 증가를 초래하는, 기능획득 또는 기타 돌연변이일 수 있다. 전형적으로, 이러한 이용은 개체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 이용은 1종 이상의 추가의 활성제의 공동-투여를 포함한다. 이러한 이용은 또한 NLRP3의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지니는 개체의 진단을 포함할 수 있으며, 여기서 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물은 돌연변이에 대한 양성 진단에 기초하여 개체에 투여된다. 전형적으로, 개체에서 NLRP3의 돌연변이의 동정은 임의의 적합한 유전적 또는 생화학적 수단에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 제9 양상은 개체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 유효한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공하되, 여기서 개체는 NLRP3에서 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지닌다. 돌연변이는 NLRP3 활성도의 증가를 초래하는 기능획득 또는 기타 돌연변이일 수 있다. 전형적으로, 치료 또는 예방은 개체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방은 1종 이상의 추가의 활성제의 공동-투여를 포함한다. 치료 또는 예방은 또한 NLRP3에서 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지니는 개체의 진단을 포함할 수 있되, 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약은 돌연변이에 대한 양성 진단에 기초하여 개체에 투여된다. 전형적으로, 개체에서 NLRP3의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이의 동정은 임의의 적합한 유전적 또는 생화학적 수단에 의해서 이루어질 수 있다.
본 발명의 제10 양상은 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 해당 방법은 NLRP3에서의 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 지니는 개체를 진단하는 단계 및 양성 진단된 개체에 유효량의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함으로써, 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동-투여하는 단계를 더 포함한다. 전형적으로, 투여는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 것이다.
일반적인 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 면역계, 심혈관계, 내분비계, 위장관, 신장계, 간계, 대사계, 호흡기관, 중추신경계의 질환, 장애 또는 병태일 수 있고, 암 또는 기타 악성 종양일 수 있고, 그리고/또는 병원체에 의해 초래될 수 있거나 병원체와 연관될 수 있다.
질환, 장애 및 병태의 광범위한 범주에 따라 정의된 이들 일반적 실시형태는 상호 배타적이지 않은 것이 이해될 것이다. 이와 관련하여, 임의의 특정 질환, 장애 또는 병태는 상기 일반적 실시형태 중 하나 초과에 따라서 분류될 수 있다. 비제한적인 예는 자가면역 질환 및 내분비계 질환인 제I형 당뇨병이다.
본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 저해에 반응을 보인다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "NLRP3 저해"는 NLRP3의 활성도의 수준의 완전한 또는 부분적인 저감을 지칭하고, 예를 들어, 활성 NLRP3의 저해 및/또는 NLRP3의 활성화의 저해를 포함한다.
상이한 장애의 정도와 관련하여 또는 이의 결과로서 일어나는 염증성 반응에서 NLRP3-유도 IL-1 및 IL-18의 역할에 대한 증거가 있다(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).
NLRP3은 가족성 지중해열(Familial Mediterranean fever: FMF), TNF 수용체 연관 주기성 증후군(TNF receptor associated periodic syndrome: TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS), 화농성 관절염, 농피증 여드름(pyoderma gangrenosum and acne: PAPA), 스위트 증후군, 만성 비박테리아 골수염(chronic nonbacterial osteomyelitis: CNO) 및 여드름을 비롯한 많은 자가염증성 질환에서 연루되어 왔다(Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010). 특히, NLRP3 돌연변이는 CAPS으로서 알려진 희귀 자가염증성 질환의 세트를 담당하는 것으로 판명되었다(Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; 및 Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011). CAPS는 재발성 열 및 염증을 특징으로 하는 간 질환이고, 임상적 연속체를 형성하는 3가지 자가염증성 장애를 포함한다. 이들 질환은, 중증도 증가의 순서로, 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 및 만성 유아 피부 신경 관절 증후군(chronic infantile cutaneous neurological articular syndrome: CINCA; 신생아-발현 다발성 염증 질환, NOMID로도 지칭됨)이고, 이들은 모두 NLRP3 유전자에서의 돌연변이에 의한 기능 획득에 기인하여 IL-1β의 증가된 분비를 초래한 것으로 나타났다.
많은 자가면역 질환이, 특히, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병(T1D), 건선, 류마티스 관절염(RA), 베체트병, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 대식세포 활성화 증후군(Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; 및 Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), 전신 홍반 루푸스(Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29) 및 다발성 경화증(Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74)을 비롯하여 NLRP3에 연루되는 것으로 제시되었다. NLRP3은 또한 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식(스테로이드-내성 천식 포함), 석면증 및 규폐증(De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 및 Kim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97)을 포함하는 많은 폐 질환에서 역할을 하는 것으로 나타났다. NLRP3은 또한 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상(Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, 및 Dempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306-316), 뇌동맥류(Zhang et al. J. STROKE & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972-979) 및 외상성 뇌손상(Ismael et al. J Neuro외상. 2018 Jan 2)을 포함하는 많은 중추신경계 병태에서 역할하는 것을 암시하였다. NRLP3 활성도는 또한 제2형 당뇨병(T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 대사 증후군(Wen et al., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012) 및 비알코올성 지방간염(Mridha et al. J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46)를 포함하는 각종 대사 질환에 연관되는 것으로 나타났다. IL-1β를 통한 NLRP3에 대한 역할은 또한 죽상경화증, 심근경색증(van Hout et al. Eur. Heart J 2017 38(11): 828-36), 심부전(Sano et al. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8): 875-66), 대동맥 동맥류 및 박리(Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706), 및 기타 심혈관 사건(Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017)에서 시사되었다. NLRP3이 연루되는 것으로 제시된 기타 질환은, 안구 질환, 예컨대, 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성 둘 다(Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 및 Tarallo et al. Cell 2012 149(4): 847-59), 당뇨성 망막병증(Loukovaara et al. Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) 및 시신경 손상(Puyang et al. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:20998); 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 간 질환(Henao-Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); 접촉 과민증(예컨대, 수포성 유사천포창(Fang et al. J Dermatol Sci. 2016; 83(2): 116-23)), 아토피 피부염(Niebuhr et al. Allergy 2014 69(8): 1058-67), 화농성 한선염(Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), 여드름(Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88), 및 사르코이드증(Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816)을 포함하는 폐 및 피부에서의 염증성 반응(Primiano et al. J Immunol. 2016 197(6): 2421-33); 관절에서의 염증성 반응(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); 근위축성 축삭 경화증(Gugliandolo et al. 염증 2018 41(1): 93-103); 낭성 섬유증(Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7: 10791); 뇌졸중(Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); 만성 신장 질환(Granata et al. PLoS One 2015 10(3): e0122272); 및 울혈성 결장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214(6): 1737-52, 및 Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56)을 포함한다. NLRP3 인플라마솜은, 산화적 스트레스 및 UVB 조사에 대한 반응에서 활성되는 것으로 밝혀졌다(Schroder et al., Science, 327: 296-300, 2010). NLRP3은 또한 염증성 통각과민증에 연루되는 것으로 나타났다(Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
인플라마솜 및 NLRP3은 특히 또한 바이러스, 예컨대, DNA 바이러스를 포함하는 각종 병원체에 의해 조절용의 표적으로서 제안된 바 있다(Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357-370).
NLRP3은 또한 다수의 암의 발병기전에 연루되어 왔다(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; 및 Masters Clin. Immunol. 2013). 예를 들어, 몇 가지 이전의 연구는 암 침습, 성장 및 전이에서의 IL-1β에 대한 역할을 제시하였고, 카나키누맙(canakinumab)에 의한 IL-1β의 저해는 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조 시험에서 폐암의 발병 및 총 암사망률을 저감시킨 것을 나타내었다(Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). NLRP3 인플라마솜 또는 IL-1β의 저해는 또한 시험관내에서 폐암 세포의 증식 및 이동을 저해하는 것으로 나타났다(Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). NLRP3 인플라마솜에 대한 역할은 골수이형성 증후군(Basiorka et al. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960-2975)에서 그리고 또한 신경교종을 포함하는 각종 기타 암의 발암 현상(Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442-449), 염증-유도 종양(Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 및 Hu et al. PNAS. 2010; 107(50): 21635-40), 다발성 골수종(Li et al. Hematology 2016 21(3): 144-51), 및 두경부의 편평세포 암종(Huang et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1): 116)에서 시사된 바 있다. NLRP3 인플라마솜의 활성화는 5-플루오로유라실에 대한 종양 세포의 화학내성을 매개하는 것을 나타내었고(Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36(1): 81), 말초신경에서 NLRP3 인플라마솜의 활성화는 화학요법-유도 신경병증성 통증에 기여한다(Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
NLRP3은 또한 바이러스, 박테리아, 진균 및 연충 병원체 감염의 유효한 조절을 위하여 요구되는 것을 나타내었다(Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).
따라서, NLRP3 저해에 반응할 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 예는 하기를 포함한다:
(i) 염증성 장애의 결과로서 일어나는 염증, 예컨대, 자가염증성 질환, 비-염증성 장애의 증상으로서 일어나는 염증, 감염의 결과로서 일어나는 염증, 또는 손상 또는 자가면역에 부차적인 감염 또는 염증의 결과로서 일어나는 염증을 포함하는 염증;
(ii) 자가면역 질환, 예컨대, 급성 파종성 뇌염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome: APS), 항합성효소항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 부신염, 자가면역 감염, 자가면역 난소염, 자가면역 뭇샘성 기능상실, 자가면역 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병(type 1 diabetes: T1D), 굿파스처 증후군, 그레이브병, 갈랑바레 중후군(GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 가와사키병, 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함하는 홍반성 낭창, 1차 진행성 다발성 경화증(primary progressive multiple sclerosis: PPMS), 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis: SPMS) 및 재발 완화형 다발성 경화증(relapsing remitting multiple sclerosis: RRMS)을 포함하는 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome: OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 경변증, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA), 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병, 난치성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 전신 결합조직 장애, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신성 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa: HS), 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 건선, 사르코이드증, 피부경화증, 울혈성 결장염, 슈니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrome), 백반증 또는 외음부 통증;
(iii) 폐암, 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia: ALL) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia: AML)을 포함하는 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 편평세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌척수종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 계열 종양, 눈암, 담낭암, 위장 유암종, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour: GIST), 임신융모질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장 암, 하인두암, 간암, 폐유암종, 피부 T 세포 림프종을 포함하는 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 머켈 세포 피부 암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부 암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 미분화 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질 암, 외음부 암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름스 종양을 포함하는 암;
(iv) 바이러스 감염(예컨대, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대, 치쿤구니야 및 로스 리버 바이러스(Chikungunya and Ross River virus)), 플라비바이러스(예컨대, 댕기 바이러스 및 지카 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대, 엡스타인 바 바이러스, 거대세포바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대, 백시니아 바이러스(변형된 백시니아 바이러스 안카라(Ankara)) 및 점액종 바이러스), 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 5), 또는 유두종바이러스), 박테리아 감염(예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리오박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르다텔라 퍼투시스(Bordatella pertussis), 부르코홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenzae), 파스퇴렐라 멀티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 마이코플라즈마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 리케트시아 리케트시이(Rickettsia rickettsii), 레지오네라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(프로피온ibacterium acnes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 유래), 진균 감염(예컨대, 캔디다(Candida)종 또는 아스퍼질러스(Aspergillus)종 유래), 원생동물감염(예컨대, 말라리아원충, 바베시아(Babesia), 기아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 또는 트리파노소마(Trypanosome) 유래), 연충 감염(예컨대, 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충류 유래) 및 프리온 감염을 포함하는 감염;
(v) 중추신경계 질환, 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상, 뇌동맥류, 외상성 뇌손상 및 근위축성 축삭 경화증;
(vi) 대사 질환, 예컨대, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes: T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍 및 가성 통풍;
(vii) 심혈관 질환, 예컨대, 고혈압, 허혈, MI후 허혈성 재관류 손상을 포함하는 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 재발성 심근경색증을 포함하는 심근경색증, 울혈성 심부전 및 심박출계수 보존 심부전을 포함하는 신부전, 색전증, 복부 대동맥류를 포함하는 동맥류, 및 드레슬러 증후군을 포함하는 심낭염;
(viii) 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD), 천식, 예컨대, 알러지 천식 및 스테로이드-내성 천식, 석면증, 규폐증, 나노입자 유도염증, 낭성 섬유증 및 특발성 폐 섬유증을 포함하는 호흡기 질환;
(ix) 진행성 섬유증 제F3기 및 제F4기를 포함하는 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 알코올성 지방간 질환(alcoholic fatty liver disease: AFLD) 및 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis: ASH)을 포함하는 간 질환;
(x) 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신장석회증, 사구체신염 및 당뇨성 신장병증을 포함하는 신장 질환;
(xi) 안구 상피, 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD)(건성 및 습성), 포도막염, 각막 감염, 당뇨성 망막병증, 시신경 손상, 안구 건조증 및 녹내장의 것을 포함하는 안구 질환;
(xii) 피부염, 예컨대, 접촉성 피부염 및 아토피 피부염, 접촉 과민증, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 기타 낭종-초래 피부 질환, 및 집족성 여드름을 포함하는 피부 질환;
(xiii) 림프 병태, 예컨대, 림프관염 및 캐슬만병;
(xiv) 심리 장애, 예컨대, 우울증 및 심리적 스트레스;
(xv) 이식편대숙주 질환;
(xvi) 기계적 이질통을 포함하는 이질통; 및
(xvii) 개체가 NLRP3에 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우의 임의의 질환.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 염증;
(ii) 자가면역 질환;
(iii) 암;
(iv) 감염;
(v) 중추신경계 질환;
(vi) 대사 질환;
(vii) 심혈관 질환;
(viii) 호흡기 질환;
(ix) 간 질환;
(x) 신장 질환;
(xi) 안구 질환;
(xii) 피부 질환;
(xiii) 림프 병태;
(xiv) 심리 장애;
(xv) 이식편대숙주 질환; 및
(xvi) 개체가 NLRP3에 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우의 임의의 질환.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 암;
(ii) 감염;
(iii) 중추신경계 질환;
(iv) 심혈관 질환;
(v) 간 질환;
(vi) 안구 질환; 또는
(vii) 피부 질환.
더 전형적으로, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 암;
(ii) 감염;
(iii) 중추신경계 질환; 또는
(iv) 심혈관 질환.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 집족성 여드름;
(ii) 아토피 피부염;
(iii) 알츠하이머병;
(iv) 근위축성 축삭 경화증;
(v) 연령-관련 황반 변성(AMD);
(vi) 미분화 갑상선암;
(vii) 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS);
(viii) 접촉성 피부염;
(ix) 낭성 섬유증;
(x) 울혈성 심부전;
(xi) 만성 신장 질환;
(xii) 크론병;
(xiii) 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS);
(xiv) 헌팅턴병;
(xv) 심부전;
(xvi) 심박출계수 보존 심부전;
(xvii) 허혈성 재관류 손상;
(xviii) 소아 특발성 관절염;
(xix) 심근경색증;
(xx) 대식세포 활성화 증후군;
(xxi) 골수이형성 증후군;
(xxii) 다발성 골수종;
(xxiii) 운동 뉴런 질환;
(xxiv) 다발성 경화증;
(xxv) 머클-웰스 증후군;
(xxvi) 비알코올성 지방간염(NASH);
(xxvii) 신생아-발현 다발성 염증 질환(NOMID);
(xxviii) 파킨슨병;
(xxix) 전신성 소아 특발성 관절염;
(xxx) 전신 홍반 루푸스;
(xxxi) 외상성 뇌손상;
(xxxii) 일과성 허혈성 발작; 및
(xxxiii) 울혈성 결장염.
본 발명의 추가의 전형적인 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 염증이다. 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 염증의 예는 하기와 결부되어 또는 하기의 결과로서 일어나는 염증성 반응을 포함한다:
(i) 피부 병태, 예컨대, 접촉 과민증, 수포성 유천포창, 일광화상, 건선, a국소 피부염, 접촉성 피부염, 알러지 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 피부경화증, 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 홍반, 또는 탈모;
(ii) 관절 병태, 예컨대, 골관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 통풍, 또는 혈청검사 음성형 척추관절병증(예컨대, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병);
(iii) 근육 병태, 예컨대, 다발성 근염 또는 중증 근무력증;
(iv) 위장관 병태, 예컨대, 염증성 장 질환(크론병 및 울혈성 결장염 포함), 위궤양, 셀리악병(coeliac disease), 직장염, 췌장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 항인지질항체증후군, 또는 내장으로부터 떨어진 효과를 가질 수 있는 식품-관련 알러지(예컨대, 편두통, 비염 또는 습진);
(v) 호흡기관 병태, 예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식(기관지, 알러지, 내인성, 외인성 또는 분진 천식, 및 특히 만성 또는 고질적 천식, 예컨대, 만기 천식 및 기도 과반응성을 포함), 기관지염, 비염(급성 비염, 알러지 비염, 아토피 비염, 만성 비염, 건락성 비염, 비대성 비염, 플렘타 비염(rhinitis pumlenta), 건조성 비염, 약물성 비염, 막성 비염, 계절성 비염, 예컨대, 건초열, 및 혈관운동성 비염 포함), 부비강염, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사르코이드증, 농부폐, 규폐증, 석면증, 성인 호흡 곤란 증후군, 과민성 폐렴, 또는 특발성 간질 폐렴;
(vi) 혈관 병태, 예컨대, 죽상경화증, 베체트병, 혈관염, 또는 베게너 육아종증;
(vii) 자가면역 병태, 예컨대, 전신 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 또는 그레이브병;
(viii) 안구 병태, 예컨대, 포도막염, 알러지 결막염, 또는 봄철 결막염;
(ix) 신경 병태, 예컨대, 다발성 경화증 또는 뇌척수염;
(x) 감염 또는 감염-관련 병태, 예컨대, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 급성 또는 만성 박테리아 감염, 급성 또는 만성 기생충 감염, 급성 또는 만성 바이러스 감염, 급성 또는 만성 진균 감염, 뇌수막염, 감염(A, B 또는 C, 또는 기타 바이러스 감염), 복막염, 폐렴, 후두개염, 말라리아, 댕기출혈열, 리슈만편모충증, 연쇄상구균 근염, 결핵균, 마이코박테륨 아비움 인트라셀룰라레, 주폐포자충 폐렴, 고환염/부고환염, 레지오넬라, 라임병, A형 인플루엔자, 엡스타인-바 바이러스(epstein-barr virus), 바이러스성 뇌염/무균성 뇌수막염, 또는 골반 염증성 질환;
(xi) 신장 병태, 예컨대, 혈관간 세포증식사구체신염, 신증후군, 신장염, 사구체 신장염, 급성 신부전, 요독증, 또는 신장염증후군;
(xii) 림프 병태, 예컨대, 캐슬만병;
(xiii) 면역계, 예컨대, 고IgE 증후군, 나종형 나병, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 또는 이식편대숙주 질환의 또는 이와 연루된 병태;
(xiv) 간 병태, 예컨대, 만성 활성 감염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올-유도 감염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간 질환(AFLD), 알코올성 지방간염(ASH) 또는 원발성 담즙성 경변증;
(xv) 위에서 나열된 암들을 포함하는 암;
(xvi) 화상, 상처, 외상, 출혈 또는 뇌졸중;
(xvii) 방사선 피폭; 및/또는
(xviii) 비만; 및/또는
(xix) 통증, 예컨대, 염증성 통각과민증.
본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상의 일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 자가염증성 질환, 예컨대, 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever: FMF), 신생아 발현 다발성 염증성 질환(NOMID), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS), 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA), 마제에드 증후군(Majeed syndrome), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(pyoderma gangrenosum and acne syndrome: PAPA), 성인 발병 스틸병(adult-onset Still's disease: AOSD), A20의 반가불충분성(haploinsufficiency of A20: HA20), 소아 육아종 관절염(pediatric granulomatous arthritis: PGA), PLCG2-연관 항체 결핍 및 면역 조절이상(PLAID), PLCG2-연관 자가염증성, 항체 결핍 및 면역 조절이상(APLAID), 또는 B-세포 면역결핍, 주기성 발열 및 발달 지연을 가진 철아구성 빈혈(sideroblastic anaemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers and developmental delay: SIFD)이다.
NLRP3 저해에 반응성일 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 예는 위에 나열되어 있다. 이들 질환, 장애 또는 병태의 몇몇은 NLRP3 인플라마솜 활성도, 및 NLRP3-유도 IL-1β 및/또는 IL-18에 의해 실질적으로 또는 전체적으로 매개된다. 그 결과, 이러한 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 저해에 반응성일 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따른 치료 또는 예방에 특히 적합할 수 있다. 이러한 질환, 장애 또는 병태의 예는 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증성 질환(NOMID), 가족성 지중해열(FMF), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(TRAPS), 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병(AOSD), 재발성 다발연골염, 슈니출러 증후군, 스위트 증후군, 베체트병, 항합성효소항체 증후군, 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA), 및 A20의 반가불충분성(HA20)을 포함한다.
또한, 위에서 나열된 질환, 장애 또는 병태의 몇몇은 NLRP3에서의 돌연변이로 인해 일어나고, 특히, NLRP3 활성도의 증가를 초래한다. 그 결과, 이러한 질환, 장애 또는 병태는 특히 NLRP3 저해에 반응성일 수 있고 본 발명의 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 양상에 따른 치료 또는 예방에 특히 적합할 수 있다. 이러한 질환, 장애 또는 병태의 예는 크리오피린-연관 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS) 및 신생아 발현 다발성 염증성 질환(NOMID)을 포함한다.
본 발명의 제11 양상은 NLRP3을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 NLRP3을 저해하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명의 제11 양상의 일 실시형태에 있어서, 방법은, 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물의 사용을 포함한다.
본 발명의 제11 양상의 일 실시형태에 있어서, 방법은, 예를 들어, NLRP3 저해의 세포에 대한 효과를 분석하기 위하여 생체외에서 또는 시험관내에서 수행된다.
본 발명의 제11 양상의 다른 실시형태에 있어서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 예를 들어, 방법은 유효량의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제4 양상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 이에 따라서 NLRP3을 저해한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동 투여하는 단계를 더 포함한다. 전형적으로 투여는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 것이다.
대안적으로, 본 발명의 제11 양상의 방법은 비-인간 동물 대상체에서 NLRP3을 저해하는 방법일 수 있되, 해당 방법은 비-인간 동물 대상체에게 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 및 선택적으로 후속적으로 비-인간 동물 대상체를 훼손 또는 희생시키는 단계를 포함한다. 전형적으로 이러한 방법은 선택적으로 훼손 또는 희생된 비-인간 동물 대상체로부터 하나 이상의 조직 또는 유체 샘플을 분석하는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 방법은 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 공동-투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 제12 양상은 NLRP3의 저해에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물을 제공한다. 전형적으로 사용은 대상체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제와 공동-투여된다.
본 발명의 제13 양상은, NLRP3 저해용 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 유효한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다. 전형적으로, 저해는 대상체에 대한 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 의약은 1종 이상의 추가의 활성제와 공동-투여된다.
1종 이상의 추가의 활성제의 사용 또는 공동-투여를 포함하는 본 발명의 제5 내지 제13 양상 중 임의의 것의 임의의 실시형태에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성제는 예를 들어 1, 2 또는 3종의 상이한 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
1종 이상의 추가의 활성제는 서로 그리고/또는 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물 전에, 이와 동시에, 순차적으로 또는 후속하여 사용 또는 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 활성제가 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 본 발명의 제3 양상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물과 동시에 투여될 경우, 본 발명의 제4 양상의 약제학적 조성물이 투여될 수 있는데, 여기서 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함한다.
1종 이상의 추가의 활성제의 사용 또는 공동-투여를 포함하는 본 발명의 제5 내지 제13 양상 중 임의의 것의 일 실시형태에 있어서, 1종 이상의 추가의 활성제는 하기로부터 선택된다:
(i) 화학요법제;
(ii) 항체;
(iii) 알킬화제;
(iv) 항대사물질;
(v) 신생혈관억제제;
(vi) 식물 알카노이드 및/또는 터페노이드;
(vii) 국소이성질화효소 저해제;
(viii) mTOR 저해제;
(ix) 스틸베노이드;
(x) STING 작용제;
(xi) 암 백신;
(xii) 면역조절제;
(xiii) 항생제;
(xiv) 항진균제;
(xv) 항구충제; 및/또는
(xvi) 기타 활성제.
광범위한 부류의 활성제에 따라 정의된 이들 일반적인 실시형태는 상호 배차적인 것이 아님이 이해될 것이다. 이와 관련하여 임의의 특정 활성제는 상기 일반적인 실시형태들 중 하나 초과에 따라서 특성규명될 수 있다. 비제한적인 예는 암의 치료용의 면역조절제인 항체인 우렐루맙이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 화학요법제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 암사크린, 안하이드로빈블라스틴, 오리스타틴(auristatin), 아자티오프린, 아드리아마이신, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, BMS 184476, 블레오마이신, N,N-다이메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아마이드, 시스플라틴, 카보플라틴, 카보플라틴 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 카켁틴(cachectin), 세마도틴, 사이클로포스파마이드, 카무스틴, 크립토피신, 시타라빈, 도세탁셀(docetaxel), 독세탁셀(doxetaxel), 독소루비신, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 돌라스타틴, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 엔잘루타마이드(MDV3100), 5-플루오로유라실, 플루다라빈, 플루타마이드, 겜시타빈, 하이드록시유레아 및 하이드록시유레아탁산류, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 류코보린, 로니다민, 로무스틴(CCNU), 라로탁셀(RPR109881), 메클로레타민, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 멜팔란, 미보불린, 3',4'-다이데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈-카류코블라트신, 닐루타마이드, 옥살리플라틴, 오나프리스톤, 프레드니무스틴, 프로카바진, 파클리탁셀, 백금-함유 항암제, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아마이드, 프레드니무스틴, 프로카바진, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 스트라무스틴 포스페이트, 트레티노인, 타소네르민(tasonermin), 탁솔, 토포테칸, 타목시펜, 테니포사이드, 탁산, 테가푸르/유라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈데신 설페이트 및/또는 빈플루닌으로부터 선택된다.
대안적으로 또는 부가적으로, 1종 이상의 화학요법제는 CD59 보체 단편, 파이브로넥틴 단편, gro-베타(CXCL2), 헤파리나제, 헤파린 육당류 단편, 인간 융모성 생식선 자극호르몬(hCG), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터페론 유도성 단백질(IP-10), 인터류킨-12, 크링글(kringle) 5(플라스미노겐 단편), 금속단백분해효소 저해제(TIMP), 2-메톡시에스트라다이올, 태반 리보뉴클레아제 저해제, 플라스미노겐 활성화제 저해제, 혈소판 인자-4(PF4), 프롤락틴 16 kD 단편, 프롤리페린-관련 단백질(PRP), 각종 레티노이드, 테트라하이드로코르티솔-S, 트롬보스폰딘-1(TSP-1), 전환 성장 인자-베타(TGF-β), 바스쿨로스타틴, 바소스타틴(칼레티쿨린 단편), 및/또는 사이토카인(인터류킨, 예컨대, 인터류킨-2(IL-2) 또는 IL-10 포함)으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항체는 1종 이상의 단클론성 항체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항체는 압식시맙(abciximab), 아달리무맙, 알레투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴(bretuximab vedotin), 카나키누맙, 세툭시맙, 세톨리주맙 페골, 데클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙, 및/또는 트라스트주맙으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 알킬화제는 예를 들어 암세포를 포함하는 세포에 존재하는 조건 하에 친핵성 작용기를 알킬화할 수 있는 제제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 알킬화제는 시스플라틴, 카보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 이포스파마이드 및/또는 옥살리플라틴으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자에서 아미노, 카복실, 설피드릴 및/또는 포스페이트 기와 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시킴으로써 기능할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬화제는 세포의 DNA를 변형시킴으로써 기능할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항대사물질은 RNA 또는 DNA 합성에 영향을 미치거나 방지할 수 있는 제제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항대사물질은 아자티오프린 및/또는 머캅토퓨린으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 신생혈관억제제는 엔도스타틴, 안지오제닌 저해제, 안지오스타틴, 안지오아레스틴, 안지오스타틴(플라스미노겐 단편), 기저막 콜라겐-유래 항혈관신생 인자(텀스타틴(tumstatin), 칸스타틴 또는 아레스틴), 항혈관신생 안티트롬빈 III, 및/또는 연골-유래 저해제(CDI)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 식물 알카노이드 및/또는 터페노이드는 미세소관(microtubule) 기능을 방지할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 식물 알카노이드 및/또는 터페노이드는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및/또는 탁산으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 빈카 알칼로이드는 마다가스카르 페리윈클(Madagascar periwinkle), 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus)(이전에는 빈카 로세아로 알려짐)로부터 유도될 수 있고, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 탁산은 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀 및/또는 오르타탁셀(ortataxel)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 포도필로톡신은 에토포사이드 및/또는 테니포사이드로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 국소이성질화효소 저해제는 유형 I 국소이성질화효소 저해제 및/또는 유형 II 국소이성질화효소 저해제로부터 선택되고, DNA 초나선을 간섭함으로써 DNA의 전사 및/또는 복제를 간섭할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 유형 I 국소이성질화효소 저해제는 캄포테신을 포함할 수 있으며, 이는 엑사테칸, 이리노테칸, 루토테칸(lurtotecan), 토포테칸, BNP 1350, CKD 602, DB 67(AR67) 및/또는 ST 1481로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 유형 II 국소이성질화효소 저해제는 에피포도필로톡신을 포함할 수 있고, 이는 암사크린, 에토포시드, 에토포사이드 포스페이트 및/또는 테니포사이드로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 mTOR(라파마이신의 포유류 표적, 또한 라파마이신의 기계적 표적 라파마이신으로도 알려짐) 저해제는 라파마이신, 에버롤리무스, 템시롤리무스 및/또는 데포롤리무스로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 스틸베노이드는 레스베라트롤, 피세아탄놀, 피노실빈, 프테로스틸벤, 알파-비니페린, 암펠롭신 A, 암펠롭신 E, 딥토인도네신 C, 딥토인도네신 F, 엡실론-빈페린, 플렉수오솔 A(flexuosol A), 그네틴 H(gnetin H), 헴슬레이아놀 D, 호페아페놀, 트랜스-딥토인도네신 B, 아스트린진(astringin), 피세이드(piceid) 및/또는 딥토인도네신 A로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 STING(Stimulator of interferon genes, 막관통 단백질(TMEM) 173으로도 알려짐) 작용제는 환식 다이-뉴클레오타이드, 예컨대, cAMP, cGMP, 및 cGAMP, 및/또는 이하의 변형 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있는 변형된 환식 다이-뉴클레오타이드를 포함할 수 있다: 2'-O/3'-O 결합, 포스포로티오에이트 결합, 아데닌 및/또는 구아닌 유사체, 및/또는 2'-OH 변형(예컨대, 메틸기에 의한 2'-OH의 보호 또는 -F 또는 -N3에 의한 2'-OH의 대체).
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 암 백신은 HPV 백신, B형 간염 백신, 온코파지(Oncophage) 및/또는 프로벤지(Provenge)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 면역조절제는 면역 관문 저해제를 포함할 수 있다. 면역 관문 저해제는, 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3(TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9, 포스파티딜세린, 림프구 활성 유전자 3 단백질(LAG3), MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, 부티로필린(BTNL2 포함), 시글렉 계열 구성원(Siglec family member), TIGIT, PVR, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체, ILT, 백혈구 면역글로불린-유사 수용체, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, 뉴로필린, CD30, CD39, CD73, CXCR4, 및/또는 CXCL12를 포함하는, 면역 관문 수용체, 또는 수용체의 조합물을 표적화할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 저해제는 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙(varlilumab), CP-870893, 펩브롤리주맙(PD1), 니볼루맙(PD1), 아테졸리주맙(이전에 MPDL3280A) PD-L1), MEDI4736(PD-L1), 아벨루맙(PD-L1), PDR001(PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙(lirilumab), IPH2201, 에막투주맙(emactuzumab), INCB024360, 갈루니세르팁(galunisertib), 울로쿠플루맙(ulocuplumab), BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙 및/또는 MNRP1685A로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항생제는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라바이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 스펙티노마이산, 겔다나마이신, 허비마이신(herbimycin), 리팍시민, 로라카베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴(cefalotin), 세팔로친(cefalothin), 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프라질, 세푸록심, 세픽심, 세프티니어, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트라이악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 달바반신, 오리타반신, 클리다마이신, 린코마이신, 답토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 나이트로퓨란토인, 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카베니실린, 클록사실린, 다이클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카실린, 칼불라네이트, 암피실린, 서브박탐(subbactam), 타조박탐, 티카실린, 클라불라네이트, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로박플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페나이드, 설프아세트아마이드, 설파다이아진, 실버 설파다이아진, 설파다이메톡신, 설파메톡사졸, 설판아마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 트라이메토프림-설파메톡사졸, 설폰아마이드오크리소이딘, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 오이테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로파지민, 답손, 다프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티오나마이드, 아이소니아지드, 피라지나마이드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시딘산, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달로프리스틴, 티암페니콜, 티게사이실린, 티디다졸, 트라이메토프림 및/또는 테익소박틴(teixobactin)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항생제는 1종 이상의 세포독성 항생제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 세포독성 항생제는 악티노마이신, 안트라센다이온, 안트라사이클린, 탈리도마이드, 다이클로로아세트산, 니코틴산, 2-데옥시글루코스, 및/또는 클로파지민으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 악티노마이신은 악티노마이신 D, 바시트라신, 콜리스틴(폴리믹신 E) 및/또는 폴리믹신 B로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 안트라센다이온은 미톡산트론 및/또는 픽산트론으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 안트라사이클린은 블레오마이신, 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)), 다우노루비신(다우노마이신), 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 플리카마이신 및/또는 발루비신으로부터 선택된다
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항진균제는 비포나졸, 부토코나졸, 클로트라이마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에포지코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부스코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진(abafungin), 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin), 미카펀진(micafungin), 벤조산, 시클로피록스, 플루사이토신, 5-플루오로사이토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나플레이트, 운데실렌산 및/또는 페루 발삼(balsam of Peru)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 항구충제는 벤즈이미다졸(알벤다졸, 메벤다졸, 티아벤다졸, 펜벤다졸, 트라이클라벤다졸 및 플루벤다졸 포함), 아바멕틴, 다이에틸카바마진, 이베르멕틴, 수라민, 피란텔 파모에이트, 레바미솔, 살리실아날라이드(니클로사마이드 및 옥시클로자나이드 포함), 및/또는 니타족사나이드로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 기타 활성제는 성장 저해제, 항염증제(비스테로이드계 항염증제 포함), 항건선제(안트랄린 및 이의 유도체 포함), 비타민 및 비타민-유도체(레티노이드 및 VDR 수용체 리간드 포함), 코르티코스테로이드, 이온 통로 차단제(칼륨 통로 차단제 포함), 면역계 조절제(사이클로스포린, FK 506 및 글루코코르티코이드 포함), 황체화 호르몬 방출 호르몬 작용제(예컨대, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 바이칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타마이드) 및/또는 호르몬(에스트로겐 포함)으로부터 선택된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 제5 내지 제13 양상 중 임의의 것에 있어서, 대상체는 임의의 인간 또는 기타 동물일 수 있다. 전형적으로, 대상체는 포유동물, 더 전형적으로 인간 또는 가정용 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 어린양, 양, 염소, 말, 고양이, 개, 토끼, 마우스 등이다. 가장 전형적으로, 대상체는 인간이다.
본 발명에서 이용되는 의약 중 임의의 것은 경구, 비경구(정맥내, 설하, 근육내, 피부내, 기관내, 복강내, 관절내, 두개내 및 경막외 포함), 기도(에어로졸), 직장, 질, 안구 또는 국소(경피, 협측, 점막, 설하 및 국소 안구 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다.
전형적으로, 선택된 투여 모드는 치료 또는 예방될 장애, 질환 또는 병태에 가장 적절한 것이다. 1종 이상의 추가의 활성제가 투여될 경우, 투여 모드는 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물의 투여 모드와 동일 또는 상이할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 정제, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 당의정, 트로키 또는 로젠지의 형태로, 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 용액, 현탁액 또는 분산액으로서 제공될 것이다.
경구 용도용의 정제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미료, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 희석제는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼슘 및 락토스를 포함한다. 옥수수 전분 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요한 경우, 정제는 위장관에서 흡수를 지연시키기 위하여 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트로 피복될 수 있다. 정제는 발포 및/또는 용해 정제일 수도 있다.
경구 용도를 위한 캡슐은, 활성 성분이 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대, 땅콩오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
경구 용도를 위한 분말 또는 과립은 샤쉐 또는 터브(tub)에 제공될 수 있다. 수성 용액, 현탁액 또는 분산액은 분말, 과립 또는 정제에 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 임의의 형태는 선택적으로 감미제, 예컨대, 당, 향미료, 착색제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
직장 투여용의 제형은, 예를 들어, 코코아버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 당업계에서 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 활성 성분에 부가해서 함유하는, 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 용도를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁액 중에 제공될 것이다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨 또는 글루코스를 포함한다. 본 발명에 따른 수성 현탁액은 현탁제, 예컨대, 셀룰로스 유도체, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 트래거캔스검, 및 습윤제, 예컨대, 레시틴을 포함할 수 있다. 수성 현탁액용의 적합한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜 제형으로서 제공될 수도 있다.
안구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 국소 투여에 적합한 형태로, 예컨대, 점안제로서 제공될 것이다. 적합한 형태는 안과용 용액, 겔-형성 용액, 재조합용의 멸균 분말, 안과용 현탁액, 안과용 연고, 안과용 에멀션, 안과용 겔 및 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 기타 유형의 안구 투여에 적합한 형태로, 예를 들어, 안구내 제제(관주 용액으로서, 안구내, 유리체내 또는 공막곁(juxtascleral) 주사 제형으로서, 또는 유리체내 임플란트로서 포함), 팩 또는 각막 실드(shield)로서, 전방내, 결막하 또는 눈뒤 주사 제형으로서, 또는 이온영동 제형으로서 제공될 수 있다.
경피 및 기타 국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 연고, 습포제(찜질약), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스 또는 패치의 형태로 제공될 것이다.
적합한 현탁액 및 용액은 기도(에어로졸) 투여용의 흡입기에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 용량은, 물론, 치료 또는 예방될 장애, 병태 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 적합한 용량은 1일당 수용자의 킬로그램 체중당 0.01 내지 500㎎의 범위일 것이다. 목적하는 용량은 적절한 간격에서, 예컨대, 하루 걸러 1회, 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3회 또는 1일당 4회로 제공될 수 있다. 목적하는 용량은, 단위 투여 형태당 1㎎ 내지 50g의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 제14 양상은, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 또 다른 화합물, 또는 이의 염을 제조하기 위한 중간체로서, 본 발명의 제1 또는 제2 양상의 화합물, 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, J가 -S-인 본 발명의 제1 양상의 화합물은, J가 -SO-, -SO2- 또는 -SO(=NRjj)-인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, J가 -S-C(Rj)2-인 본 발명의 제1 양상의 화합물은 J가 -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2- 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 유사하게, J가 -SO(=NRjj)- 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-이고 Rjj가 보호기인 본 발명의 제1 양상의 화합물은 J가 -SO(=NH)- 또는 -SO(=NH)-C(Rj)2-인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
의심을 피하기 위하여, 실행 가능한 한, 본 발명의 주어진 양상의 임의의 실시형태는 본 발명의 동일한 양상의 임의의 다른 실시형태와 조합하여 생성될 수 있다. 또한, 실행 가능한 한, 본 발명의 임의의 양상의 임의의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 실시형태는 본 발명의 임의의 다른 양상의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 실시형태인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 - 화합물 합성
모든 용매, 시약 및 화합물은 구매하였고 달리 기술되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용되었다.
약어
AcOH 아세트산
app 겉보기
aq 수성
B2-Pin2 비스(피나콜라토)다이보론
Boc tert-부틸옥시카보닐
br 브로드
Cbz 카복시벤질
CDI 1,1-카보닐-다이이미다졸
conc 진한
m-CPBA 3-클로로벤조과옥소산
d 이중항
DCM 다이클로로메탄
dd 이중 이중항
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DMAP N,N-다이메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
dt/td 이중 삼중항/삼중 이중항
(ES+)/(ES-) 전기분무 이온화, 양성/음성 모드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HMBC-NMR 이종핵 다중 결합 상관관계 NMR
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피(역상)
LC 액체 크로마토그래피
LiHMDS 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드
m 다중항
(M+H)+ 양성자화된 분자 이온
Me 메틸
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 분(분)
Ms 메탄설포닐
MS 질량 분석
MTBE/TBME 메틸 tert-부틸 에터
m/z 질량-대-전하비
NBS 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온
NCS 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온
NMP N-메틸피롤리딘
NMR 핵자기공명(분광법)
옥손 칼륨 퍼옥시모노설페이트
p 오중항
Pd-175 Johnson Matthey사로부터의 [tBuBrettPhosPd(알릴)]OTf: (알릴(2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-3,6-다이메톡시-1,1'-바이페닐)팔라듐(II) 트라이플레이트)
Pd(dba)2 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PE 석유 에터
Ph 페닐
PMB 4-메톡시벤질
분취-HPLC 분취-고성능 액체 크로마토그래피
분취-TLC 분취-박층 크로마토그래피
q 사중항
RP 역상
RT 실온
s 단일항
sat 포화
SCX 고체 지지 양이온 교환(수지)
SEM 2-(트라이메틸실릴)에톡시 메틸
sept 칠중항
t 삼중항
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트라이메틸실릴
XantPhos (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)
XPhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐
실험 방법
핵자기 공명
NMR 스펙트럼은 300, 400 또는 500㎒에서 기록되었다. 스펙트럼은, 달리 표시되지 않는 한, 298K에서 측정되었고, 용매 공명에 대해서 표시되었다. 화학 이동은 백만분율(ppm)로 기록되었다. 스펙트럼은 이하의 기기 중 하나를 사용해서 기록되었다:
- TopSpin 프로그램 제어하에 ICON-NMR을 이용한 Bruker 400㎒ 분광계,
- BBO 5㎜ 액체 프로브가 장착된 400㎒에서의 Bruker Avance III 분광계 또는
- Bruker 5㎜ SmartProbeTM이 장비된 500㎒에서의 Bruker Avance III HD 분광계.
LC-MS
LC-MS 방법: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD 및 Agilent 1200＼G6110A, Agilent 1200 LC 및 Agilent 6110 MSD를 이용. 이동상: A: 수중 0.025% NH3·H2O(v/v); B: 아세토나이트릴. 칼럼: Kinetex EVO C18 2.1X30㎜, 5㎛.
LCMS 분석 방법을 위한 역상 HPLC 조건
방법 1a 및 1b: Waters Xselect CSH C18 XP 칼럼, (4.6×30㎜, 2.5㎛), 40℃에서; 유량 2.5 내지 4.5㎖ 분-1, 254㎚에서 UV 검출을 이용해서 4분에 걸쳐서 0.1% v/v 폼산(방법 1a) 또는 수중 10mM NH4HCO3(방법 1b)을 함유하는 H2O-MeCN 구배로 용리.
방법 1c: 35℃에서 Waters XBridge BEH C18 XP 칼럼(2.1×50 ㎜, 2.5㎛)을 이용하는 UV 검출기 및 HP 6130 MSD 질량 검출기를 구비한 Agilent 1290 시리즈; 유량 0.6㎖/분; 이동상 A: 아세트산암모늄(10mM); 물/MeOH/아세토나이트릴(900:60:40); 이동상 B: 아세트산암모늄(10mM); 물/MeOH/아세토나이트릴(100:540:360); 4분에 걸쳐서 215 및 238㎚에서 UV 검출을 이용.
UPLC 분석 방법을 위한 역상 HPLC 조건
방법 2a 및 2b: Waters BEH C18(2.1×30 ㎜, 1.7㎛), 40℃에서; 254㎚에서 UV 검출을 이용하여 3분에 걸쳐서 0.1% v/v 폼산(방법 2a) 또는 수중 10mM NH4HCO3(방법 2b)를 함유하는 H2O-MeCN 구배로 용리시키는 유량 0.77㎖ 분-1.
역상 HPLC 정제
하기를 이용해서 자동화된 역상 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다:
(i) Gilson-322 펌프 모듈에 의해 구동되는 Gilson GX-281 시스템, Gilson-156 UV 광도계 검출 유닛 및 Gilson-281 분별 수집기. 검출 파장: 215㎚, 220㎚ 및 254㎚; 또는
(ii) LC-20AP 펌프 모듈에 의해 구동되는 Gilson GX-215 시스템, SPD-20A UV 광도계 검출 유닛 및 Gilson-215 분별 수집기. 검출 파장: 215㎚, 220㎚ 및 254㎚; 또는
(iii) LC-20AP 펌프 모듈에 의해 구동되는 Shimadzu CBM-20A 시스템, SPD-20A UV 광도계 검출 유닛 및 FRC-10A 분별 수집기. 검출 파장: 215㎚, 220㎚ 및 254㎚; 또는
(iv) TELEDYNE ISCO CombiFlash Rf+150. 검출 파장: 215㎚, 220㎚ 및 254㎚.
분취 역상 HPLC 일반적 방법
산성 분취 HPLC(수중 x-y% MeCN): Waters X-Select CSH 칼럼 C18, 5㎛ (19×50㎜), 254㎚에서 UV 검출을 이용하여 6.5분에 걸쳐서 0.1% v/v 폼산을 함유하는 H2O-MeCN 구배로 용리시키는 유량 28㎖ 분-1. 구배 정보: 0.0-0.2분, x% MeCN; 0.2-5.5분, x% MeCN에서 y% MeCN까지 증가; 5.5-5.6분, y% MeCN에서 95% MeCN까지 증가; 5.6-6.5분, 95% MeCN에서 유지.
산성 분취 HPLC(수중 x-y% MeOH): Waters X-Select CSH 칼럼 C18, 5㎛(19×50㎜), 254㎚에서 UV 검출을 이용하여 7.5분에 걸쳐서 10mM 폼산-MeOH 구배로 용리시키는 유량 28 ㎖ min-1. 구배 정보: 0.0-1.5분, x% MeOH; 1.5-6.8분, x% MeOH에서 y% MeOH까지 증가; 6.8-6.9분, y% MeOH에서 95% MeOH까지 증가; 6.9-7.5분, 95% MeOH에서 유지.
염기성 분취 HPLC(수중 x-y% MeCN): Waters X-브리지 Prep 칼럼 C18, 5㎛ (19×50㎜), 254㎚에서 UV 검출을 이용하여 6.5분에 걸쳐서 10mM NH4HCO3-MeCN 구배로 용리시키는 유량 28㎖ 분-1. 구배 정보: 0.0-0.2분, x% MeCN; 0.2-5.5분, x% MeCN에서 y% MeCN까지 증가; 5.5-5.6분, y% MeCN에서 95% MeCN까지 증가; 5.6-6.5분, 95% MeCN에서 유지.
중간체의 합성
중간체 L1: 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민
Figure pct00128
단계 A: tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00129
THF(400㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(40g, 411.87 m㏖, 1 eq)의 용액에 H2O(400㎖) 중 NaOH(18.12g, 453.06 m㏖, 1.1 eq)의 용액 및 Boc2O(107.87g, 494.24 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 MTBE(200㎖)와 배산시켜(triturated) 표제의 화합물(36g, 44.32% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (br s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H) 및 1.50 (s, 9 H).
LCMS: m/z 220.1 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: tert-부틸 (5-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00130
THF(400㎖) 중 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트(18g, 91.26 m㏖, 1 eq)의 용액을 -75℃로 냉각시키고, 이어서 상기 혼합물에 n-BuLi(2.5M, 80.31㎖, 2.2 eq)를 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 CH3CHO(8.04g, 182.52 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500㎖)로 25℃에서 반응 중지시키고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11g, 50% 수율, 1H NMR 상에서 90% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.83-4.81 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 1.56 (d, 3 H) 및 1.47 (s, 9 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: 264.1 m/z (M+Na)+ (ES+).
단계 C: 1-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올
Figure pct00131
DCM(50㎖) 중 tert-부틸 (5-(1-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트(27g, 111.90 m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 720㎖, 25.74 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(25g, 조질물, HCl염)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.51 (s, 1 H), 4.83-4.77 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H) 및 1.52 (d, 3 H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: 142.2 m/z (M+H)+ (ES+).
단계 D: 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올
Figure pct00132
MeCN(100㎖) 중 1-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(5.0g, 35.42 m㏖, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 나이트릴(5.48g, 53.13 m㏖, 1.5 eq), CuBr(254㎎, 1.77 m㏖, 0.05 eq) 및 CuBr2(9.49g, 42.50 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.0g, 2개 단계에 걸쳐 43.6% 수율, LCMS 상에서 94% 순도)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.19 (s, 1 H), 4.92-4.84 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H) 및 1.57 (d, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 205.2 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00133
DCM(40㎖) 중 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(1.89g, 9.22 m㏖, 1 eq) 및 DIPEA(2.38g, 18.43 m㏖, 2.0 eq)의 용액에 MsCl(1.58g, 13.83 m㏖, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온시키고, 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(50㎖)로 희석시키고, DCM(2×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(2.0g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에 대해서 직접 사용되었다.
단계 F: 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민
Figure pct00134
Me2NH(2M, 10㎖, THF 용액) 중 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸 메탄설포네이트(0.69g, 2.44 m㏖, 1 eq)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.57g, 2개 단계에 걸쳐 77.2% 수율, LCMS 상에서 99% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.10 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.69-3.64 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H) 및 1.28 (d, 3 H).
LCMS: m/z 232.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 L2: 1-(3-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민
Figure pct00135
단계 A: 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸
Figure pct00136
DMF(300㎖) 중 3-나이트로-1H-피라졸(25g, 221.09 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(10.61g, 265.31 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.2 eq)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 이 반응 혼합물에 2-브로모프로판(27.19g, 221.09 m㏖, 1 eq)ㅇ을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(200㎖)으로 반응 중지시키고, 물(500㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15g, 43.73% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.65-4.54 (m, 1 H) 및 1.57 (d, 6 H).
단계 B: 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00137
MeOH(150㎖) 중 1-아이소프로필-3-나이트로-피라졸(15g, 96.68 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(3g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(30 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트, 30:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11g, 90.90% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1 H), 5.57 (d, 1 H), 4.32-4.21 (m, 1 H), 3.60 (br s, 2 H) 및 1.44 (d, 6 H).
단계 C: tert-부틸 (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00138
THF(80㎖) 중 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-아민(11g, 87.88 m㏖, 1 eq)의 용액에 H2O(80㎖) 중 NaOH(4.22g, 105.46 m㏖, 1.2 eq)의 용액을 첨가하고, 이어서 Boc2O(23.02g, 105.46 m㏖, 1.2 eq)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×150㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MTBE(200㎖)와 배산시켜 표제의 화합물(14.8g, 74.75% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.40-4.31 (m, 1 H), 1.53 (s, 9 H) 및 1.45 (d, 6 H).
LCMS: m/z 473.4 (2M+Na)+ (ES+).
단계 D: tert-부틸 (5-(1-하이드록시에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00139
THF(100㎖) 중 tert-부틸 (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(4g, 17.76 m㏖, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 15.62㎖, 2.2 eq)를 -68℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 이 혼합물을 -68℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물에 -68℃에서 THF(60㎖) 중 아세트알데하이드(15.64g, 355.10 m㏖, 20 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -68℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(100㎖)으로 반응 중지시켰다. 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 10:1, 이어서 석유 에터:에틸 아세테이트:다이클로로메탄, 3:1:1을 통해 플러싱)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.85g, 29.80% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.86-4.84 (m, 1 H), 4.73-4.57 (m, 1 H), 1.57 (d, 3 H), 1.47 (s, 9 H) 및 1.38 (dd, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음
단계 E: 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00140
DCM(40㎖) 중 tert-부틸 (5-(1-하이드록시에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(1.7g, 6.31 m㏖, 1 eq) 및 DIPEA(1.63g, 12.62 m㏖, 2 eq)의 용액에 MsCl(1.08g, 9.47 m㏖, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(10㎖)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(2.0g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 F: tert-부틸 (5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00141
다이메틸아민(2M, 18.75㎖, 6.51 eq, THF 용액) 중 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)에틸 메탄설포네이트(2g, 5.76 m㏖, 1 eq)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% 수산화암모늄/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.2g, 2개 단계에 걸쳐 64.1% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.76-4.62 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 1.50 (s, 9 H), 1.40 (d, 3 H) 및 1.34 (dd, 6 H).
단계 G: 5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00142
HCl/EtOAc(4M, 20㎖) 중 tert-부틸 (5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(1.2g, 4.05 m㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(1g, 조질물, HCl염)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.62 (s, 1 H), 4.93-4.83 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 1.63 (d, 3 H), 1.46 (d, 3 H) 및 1.29 (d, 3 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 H: 1-(3-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민
Figure pct00143
MeCN(20㎖) 중 5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-아민(1g, 5.09 m㏖, 1 eq, HCl염)의 용액에 CuBr(37㎎, 254.72 μ㏖, 0.05 eq) 및 CuBr2(683㎎, 3.06 m㏖, 0.6 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물에 아이소펜틸 나이트릴(895㎎, 7.64 m㏖, 1.03㎖, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(100㎖)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(520㎎, 2개 단계에 걸쳐 49.4% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.06 (s, 1 H), 4.82-4.70 (m, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 1.48-1.42 (m, 6 H) 및 1.29 (d, 3 H).
중간체 L3: 1-(3-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민
Figure pct00144
단계 A: 1-사이클로프로필-3-나이트로-1H-피라졸
Figure pct00145
다이옥산(400㎖) 중 사이클로프로필보론산(20.89g, 243.20 m㏖, 1.1 eq)의 용액에 3-나이트로-1H-피라졸(25g, 221.09 m㏖, 1 eq), 2,2'-바이피리딘(34.53g, 221.09 m㏖, 1 eq) 및 Na2CO3(35.15g, 331.64 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 Cu(OAc)2(40.16g, 221.09 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃로 가온시키고, 70℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16.3g, 48.14% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.74-3.68 (m, 1 H) 및 1.30-1.21 (m, 4 H).
단계 B: 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00146
MeOH(100㎖) 중 1-사이클로프로필-3-나이트로-1H-피라졸(16g, 104.48 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(2g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 N2 하에 첨가반하였다. 이 현탁액을 진공 중 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 H2(40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(11.8g, 91.70% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 3.61 (br s, 2 H), 3.41-3.35 (m, 1 H), 1.02-0.99 (m, 2 H) 및 0.93-0.85 (m, 2 H).
LCMS: m/z 124.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: tert-부틸 (1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00147
THF(100㎖) 중 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민(11.6g, 94.19 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 H2O(100㎖) 중 NaOH(4.52g, 113.03 m㏖, 1.2 eq)의 용액을 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물에 Boc2O(30.84g, 141.28 m㏖, 32.46㎖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 이어서 유기층을 염수(2×100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 30:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16.5g, 78.46% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.41-6.38 (m, 1 H), 3.50-3.43 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.03-1.01 (m, 2 H) 및 0.98-0.94 (m, 2 H).
LCMS: m/z 246.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 D: tert-부틸 (1-사이클로프로필-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00148
THF(200㎖) 중 tert-부틸 (1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(22.6g, 101.22 m㏖, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 89.08㎖, 2.2 eq)를 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 CH3CHO(13.36g, 303.67 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 물(2×100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18g, 66.52% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.13-5.04 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 1.60 (d, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.27-1.22 (m, 2 H) 및 1.02-0.97 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 E: 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00149
DCM(150㎖) 중 tert-부틸 (1-사이클로프로필-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)카바메이트(10g, 37.41 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(7.57g, 74.82 m㏖, 2 eq) 및 MsCl(6.85g, 59.80 m㏖, 1.60 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, DCM(3×200㎖)으로 추출하였다. 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(11g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 F: tert-부틸 (1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00150
1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)에틸 메탄설포네이트(5.5g, 1 eq)와 다이메틸아민(2M, 40㎖, 5 eq, THF 용액)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(80㎖)로 희석시키고, DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3g, 2개 단계에 걸쳐 54.5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.84 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.57-3.49 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H), 1.50 (s, 9 H), 1.33 (d, 3 H) 및 1.02-0.88 (m, 4 H).
단계 G: 1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00151
DCM(30㎖) 중 tert-부틸 (1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일)카바메이트(3g, 10.19 m㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 42.86㎖, 16.82 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(2.8g, 조질물, HCl)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.54 (s, 1 H), 4.91-4.85 (m, 1 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 1.63 (d, 3 H) 및 1.08-1.04 (m, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 H: 1-(3-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민
Figure pct00152
MeCN(50㎖) 중 1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-아민(2.8g, 12.14 m㏖, 1 eq, HCl) 및 CuBr2(1.63g, 7.28 m㏖, 0.6 eq)의 용액에 CuBr(87㎎, 606.75 μ㏖, 0.05 eq) 및 tert-부틸 나이트릴(1.88g, 18.20 m㏖, 2.16㎖, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.5g, 2개 단계에 걸쳐 57.0% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.12 (s, 1 H), 3.96-3.90 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.08 (d, 3 H) 및 1.07-0.98 (m, 4 H).
LCMS: m/z 260 (M+H)+ (ES+).
중간체 L4: 3-브로모-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00153
단계 A: tert-부틸 (5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00154
THF(20㎖) 중 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트(1g, 5.07 m㏖, 1 eq, 중간체 L1의 합성의 단계 A에 따라 수득됨)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 4.4㎖, 2.2 eq)를 -75℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 -75℃에서 옥세탄-3-온(730㎎, 10.14 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 더욱 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 메틸 tert-부틸 에터(10㎖)와 배산시켜 표제의 화합물(0.4g, 27.25% 수율, LCMS 상에서 93% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.42 (s, 1 H), 4.96 (d, 2 H), 4.86 (d, 2 H), 3.69 (s, 3 H) 및 1.53 (s, 9 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 270.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 3-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00155
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 (5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트(0.5g, 1.86 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(7.7g, 67.53 m㏖, 36.37 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 중 0.1%의 NH3.H2O)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 31.84% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.35 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 4.74 (d, 2 H), 4.68 (d, 2 H), 4.48 (s, 2 H) 및 3.44 (s, 3 H).
LCMS: m/z 170.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 3-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00156
MeCN(2㎖) 중 3-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(2g, 11.82 m㏖, 1 eq)의 용액에 CuBr2(1.58g, 7.09 m㏖, 0.6 eq), CuBr(84㎎, 591.08 μ㏖, 0.05 eq) 및 tert-부틸 나이트릴(1.83g, 17.73 m㏖, 2.11㎖, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.8g, 22.65% 수율, LCMS 상에서 78% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.46 (s, 1 H), 4.94 (d, 2 H), 4.83 (s, 2 H) 및 3.82 (s, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 235.0 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 3-브로모-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00157
DMF(10㎖) 중 NaH(257㎎, 6.44 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.5 eq)의 혼합물에 3-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(1g, 4.29 m㏖, 1 eq)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 MeI(730㎎, 5.15 m㏖, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(30㎖)로 추출하고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×10㎖) 및 염수(3×10㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(450㎎, 41.60% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.57 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H) 및 3.07 (s, 3 H).
LCMS: m/z 247.0 (M+H)+ (ES+).
중간체 L5: 3-브로모-1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸
Figure pct00158
단계 A: tert-부틸 (5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00159
THF(300㎖) 중 tert-부틸 (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(14.8g, 65.69 m㏖, 1 eq, 중간체 L2의 합성의 단계 C에 따라 얻어짐)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 57.81㎖, 2.2 eq)를 -75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 옥세탄-3-온(14.20 g,197.08 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(500㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16g, 81.9% 수율, LCMS 상에서 71% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.99 (d, 2 H), 4.84 (d, 2 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H) 및 1.39 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 298.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 3-(3-아미노-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00160
DCM(100㎖) 중 tert-부틸 (5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(5g, 16.82 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(23.10g, 202.59 m㏖, 12.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.5g, 42.51% 수율, LCMS 상에서 94% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.35 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 4.77-4.61 (m, 6 H), 4.14-4.04 (m, 1 H) 및 1.29-1.22 (m, 6 H).
LCMS: m/z 198.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 3-(3-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00161
MeCN(8㎖) 중 3-(3-아미노-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(1.5g, 4.82 m㏖, 1 eq)의 용액에 CuBr(34㎎, 240.96 μ㏖, 0.05 eq) 및 CuBr2(646㎎, 2.89 m㏖, 0.6 eq)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물에 tert-부틸 나이트릴(745㎎, 7.23 m㏖, 1.5 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피(0.1%의 NH3.H2O/MeCN)에 의해 직접 정제시켜 표제의 화합물(1g, 58.81% 수율, LCMS 상에서 74% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.21 (s, 1 H), 5.01-4.87 (m, 4 H), 3.75-3.69 (m, 1 H) 및 1.47 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 263.0 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 3-브로모-1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸
Figure pct00162
DMF(10㎖) 중 3-(3-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(0.8g, 3.06 m㏖, 1 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 NaH(147㎎, 3.68 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.2 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 MeI(652㎎, 4.60 m㏖, 1.5 eq)를 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1%의 NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 28.83% 수율, LCMS 상에서 81% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.67 (s, 1 H), 4.84-4.76 (m, 4 H), 4.18-4.11 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H) 및 1.32 (d, 6 H).
중간체 L6: 3-브로모-1-사이클로프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸
Figure pct00163
단계 A: tert-부틸 (1-사이클로프로필-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)카바메이트
Figure pct00164
THF(200㎖) 중 tert-부틸 (1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)카바메이트(15.5g, 69.42 m㏖, 1 eq, 중간체 L3의 합성의 단계 C에 따라 얻어짐)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 61.09㎖, 2.2 eq)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 옥세탄-3-온(10.01g, 138.84 m㏖, 2 eq)을 상기 혼합물에 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(70㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 H2O(200㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 30:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.2g, 74.14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.50 (s, 1 H), 6.33 (br s, 1 H), 4.89 (d, 2 H), 4.73 (d, 2 H), 3.54-3.30 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.03-0.98 (m, 2 H) 및 0.86-0.81 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 318.2 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: 3-(3-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00165
DCM(50㎖) 중 tert-부틸 (1-사이클로프로필-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)카바메이트(5g, 16.93 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 TFA(30.80g, 270.12 m㏖, 15.96 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(30㎖)에 재용해시키고, 이 혼합물을 NH3.H2O(25%)로 pH 9~10로 조절하였다. 대부분의 고체가 석출되었다. 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(2.7g, 81.69% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.60 (s, 1 H), 5.03 (d, 2 H), 4.88 (d, 2 H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 1.17-1.15 (m, 2 H) 및 0.92-0.88 (m, 2 H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 196.1 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 3-(3-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올
Figure pct00166
MeCN(30㎖) 중 3-(3-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(2.7g, 13.83 m㏖, 1 eq)의 용액에 CuBr(99㎎, 691.53 μ㏖, 0.05 eq) 및 CuBr2(1.54g, 6.92 m㏖, 0.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 tert-부틸 나이트릴(2.14g, 20.75 m㏖, 2.47㎖, 1.5 eq)을 상기 혼합물에 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖) 및 NH3.H2O(25%, 20㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.05%의 NH3.H2O/CH3CN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.4g, 39.07% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.26 (s, 1 H), 5.02 (d, 2 H), 4.90 (d, 2 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 1.27-1.25 (m, 2 H) 및 1.00-0.94 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 259.0 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 3-브로모-1-사이클로프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸
Figure pct00167
THF(20㎖) 중 3-(3-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)옥세탄-3-올(1.2g, 4.63 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(278㎎, 6.95 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 MeI(4.5g, 31.70 m㏖, 6.85 eq)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(40㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.99g, 78.26% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.73 (s, 1 H), 4.88 (d, 2 H), 4.79-4.75 (m, 2 H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 1.08-1.05 (m, 2 H) 및 0.92-0.87 (m, 2 H).
LCMS: m/z 275.0 (M+H)+ (ES+).
중간체 L7: 3-브로모-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸
Figure pct00168
단계 A: 2-메틸-1-(3-나이트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00169
DMF(50㎖) 중 3-나이트로-1H-피라졸(5g, 44.22 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaH(2.12g, 53.06 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 0℃에서 2,2-다이메틸옥시란(3.51g, 48.64 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜, 표제의 화합물(3.7g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H) 및 1.27 (s, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 208.1 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: 1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-나이트로-1H-피라졸
Figure pct00170
THF(60㎖) 중 2-메틸-1-(3-나이트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(3.7g, 19.98 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaH(879㎎, 21.98 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 MeI(4.25g, 29.97 m㏖, 1.5 eq)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30㎖)의 첨가에 의해 25℃에서 반응 중지시키고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.6g, 2개 단계에 걸쳐 18.2% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H) 및 1.16 (s, 6 H).
단계 C: 1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00171
MeOH(20㎖) 중 1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-3-나이트로-1H-피라졸(1.6g, 8.03 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(0.5g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 N2 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 중 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 H2(40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(1.34g, 98.59% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H) 및 1.15 (s, 6 H).
LCMS: m/z 170.2 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 3-브로모-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸
Figure pct00172
MeCN(20㎖) 중 1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-아민(1.14g, 6.74 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 tert-부틸 나이트릴(1.04g, 10.10 m㏖, 1.5 eq), CuBr2(1.05g, 4.72 m㏖, 0.7 eq) 및 CuBr(48㎎, 336.83 μ㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 이어서 유기층을 염수(2×50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.05%의 NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.55g, 35.02% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.23 (s, 3 H) 및 1.14 (s, 6 H).
LCMS: m/z 257.0 (M+Na)+ (ES+).
중간체 L8: 3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피라졸
Figure pct00173
DMF(100㎖) 중 3-아이오도-1H-피라졸(10g, 51.55 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaHMDS(1M, 61.86㎖, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 DMF(20㎖) 중 2-아이오도프로판(10.52g, 61.86 m㏖, 1.2 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 50:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.9g, 56% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 4.56-4.48 (m, 1 H) 및 1.50 (d, 6 H).
중간체 L9: 2-(3-아이오도페닐)프로판-2-올
Figure pct00174
THF(10㎖) 중 1-(3-아이오도페닐) 에탄온(1g, 4.06 m㏖, 1 eq)의 용액에 MeMgBr(3M, 2.71㎖, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 32%-62%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 9.3% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 1.57 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 L10: 2-(4-아이오도페닐)프로판-2-올
Figure pct00175
THF(10㎖) 중 메틸 4-아이오도벤조에이트(1g, 3.82 m㏖, 1 eq)의 용액에 MeMgBr(3M, 5.09㎖, 4 eq)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600㎎, 56.3% 수율, LCMS 상에서 94% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 1.60 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 261.0 (M-H)- (ES+)
중간체 L11: 6-아이오도-2-메틸아이소인돌린-1-온
Figure pct00176
단계 A: 6-아이오도아이소인돌린-1-온
Figure pct00177
진한 H2SO4(10㎖) 중 3-아이오도벤조산(1g, 4.03 m㏖, 1 eq)의 용액에 2-(하이드록시메틸)아이소인돌린-1,3-다이온(857㎎, 4.84 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(100㎖)에 첨가하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 NH3 .H2O(15㎖, H2O 중 25 중량%) 및 MeOH(15㎖)에 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(600㎎, 57.4% 수율, LCMS 상에서 94.0% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 7.95-7.95 (m, 2H), 7.41 (d,1 H), 4.37 (s, 2H).
LCMS: m/z 259.9 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 6-아이오도-2-메틸아이소인돌린-1-온
Figure pct00178
DMF(5㎖) 중 6-아이오도아이소인돌린-1-온(500㎎, 1.93 m㏖, 1 eq)의 용액에 0℃에서 NaH(115㎎, 2.90 m㏖, 광유 중 60 중량%, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 MeI(410㎎, 2.90 m㏖, 1.5 eq)를 적가하였다. 이 혼합물을 20℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 20%-50%,10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 56.9% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.20 (s, 3H).
LCMS: m/z 274.0 (M+H)+ (ES+).
중간체 R1: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00179
단계 A: 4-아이소티오사이아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센
Figure pct00180
EtOH(900㎖) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(60g, 346.31 m㏖, 1 eq)의 용액에 CS2(79.11g, 1.04 ㏖, 3 eq) 및 TEA(35.04g, 346.31 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물에 Boc2O(75.58g, 346.31 m㏖, 79.56㎖, 1 eq) 및 DMAP(1.27g, 10.39 m㏖, 0.03 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 PE(1.5ℓ)로 처리하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(45g, 60.35% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1 H), 2.96-2.87 (m, 8 H) 및 2.15-2.08 (m, 4 H).
단계 B: 1-카바모티오일-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)티오유레아
Figure pct00181
MeCN(800㎖) 및 H2O(80㎖) 중 티오유레아(15.56g, 204.35 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaOH(8.17g, 204.35 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃로 가열하고 20분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 16℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 4-아이소티오사이아나토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(44g, 204.35 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(400㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 진한 HCl로 pH 2로 조절하였다. 이 혼합물을 진공중 농축시켜 MeCN의 대부분을 제거하고, 고체가 석출되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 건조시켜 표제의 화합물(30g, 50.37% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.09 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H), 9.25-9.23 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 2.87-2.68 (m, 8 H) 및 2.04-1.98 (m, 4 H).
LCMS: m/z 292.0 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 에틸 N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모티오일-카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-카바모티오일-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카밤이미도티오에이트
Figure pct00182
DMF(300㎖) 중 1-카바모티오일-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)티오유레아(30g, 102.94 m㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(10.42g, 102.94 m㏖, 1 eq) 및 EtI(14.61g, 93.68 m㏖, 0.91 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5×150㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOH(100㎖)와 배산시켜 생성물의 혼합물(17.8g, 53.78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 320 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00183
EtOH(155㎖) 및 AcOH(15㎖) 중 에틸 N'-카바모티오일-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모티오일카밤이미도티오에이트(17.80g, 55.36 m㏖, 혼합물, 1 eq)의 용액에 NH2NH2(56.57g, 1.66 ㏖, 45㎖, 30 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 진한 HCl로 pH 2로 조절하였다. 일부 고체가 석출되었고, 이 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 수집하고, MeOH(300㎖)와 배산시켜 표제의 화합물(2.8g, 17.25% 수율, LCMS 상에서 92.9% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.55 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 2.80 (t, 4 H), 2.63 (t, 4 H) 및 2.00-1.92 (m, 4 H).
LCMS: m/z 273 (M+H)+ (ES+).
중간체 R2: 5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00184
단계 A: 4-플루오로-2,6-다이(프로프-1-엔-2-일)아닐린
Figure pct00185
다이옥산(100㎖) 및 H2O(10㎖) 중 2,6-다이브로모-4-플루오로아닐린(10g, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(16.67g, 2.67 eq), Cs2CO3(36.35g, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(2.72g, 3.72 m㏖, 0.1 eq)의 용액을 감압하에 탈기시켰다. 이 혼합물을 이어서 3시간 동안 N2 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(200㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(150㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 100:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8g, 88.8% 수율, LCMS 상에서 78.9% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (d, 2 H), 5.32-5.31 (m, 2 H), 5.08 (d, 2 H), 3.84 (s, 2 H) 및 2.07 (d, 6 H).
LCMS: m/z 192.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-플루오로-2,6-다이아이소프로필아닐린
Figure pct00186
MeOH(150㎖) 중 4-플루오로-2,6-다이(프로프-1-엔-2-일)아닐린(8g, 1 eq)의 용액에 Pd/C(624㎎, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 탈기시키고, H2(20 psi)로 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(20 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터로만 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4g, 62.78% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.99-2.89 (m, 2 H) 및 1.26 (d, 12 H).
LCMS: m/z 196.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-브로모-5-플루오로-1,3-다이아이소프로필벤젠
Figure pct00187
MeCN(180㎖) 중 4-플루오로-2,6-다이아이소프로필아닐린(3.7g, 18.95 m㏖, 1 eq)의 용액에 CuBr(4.08g, 1.5 eq)을 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물에 tert-부틸 나이트릴(2.93g, 1.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터만으로 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.02g, 41.14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 2 H), 3.55-3.48 (m, 2 H) 및 1.24 (d, 12 H).
단계 D: (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸) 아연(II) 브로마이드
Figure pct00188
HCl(1M, 308㎖) 중 아연(80g)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중에 건조시켰다. THF(550㎖) 중 전처리된 Zn(55g, 841.11 m㏖, 2.98 eq)의 현탁액에 TMSCl(3.06g, 28.20 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하고 1,2-다이브로모에탄(5.30g, 28.20 m㏖, 0.1 eq)을 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(55g, 281.97 m㏖, 1 eq)를 50℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물(이론량: 0.5M, 550㎖, THF 용액 중)을 냉각시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 E: tert-부틸 2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세테이트
Figure pct00189
THF(100㎖) 중 2-브로모-5-플루오로-1,3-다이아이소프로필벤젠(16g, 61.74 m㏖, 1 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 이 혼합물에 Pd2(dba)3(2.83g, 3.09 m㏖, 0.05 eq), XPhos(2.94g, 6.17 m㏖, 0.1 eq) 및 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드(0.5M, 246.95㎖, THF 용액 중, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 100:0 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12g, 59.42% 수율, 1H NMR 상에서 90% 순도)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.83 (d, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.21-3.14 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H) 및 1.21 (d, 12 H).
단계 F: 2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세트산
Figure pct00190
DCM(120㎖) 중 tert-부틸 2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세테이트(12g, 40.76 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(184.80g, 39.76 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 H2O(300㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 2M 수성 NaOH 용액으로 pH 10으로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc(3×500㎖)로 세척하고, 유기상을 폐기하였다. 이어서 수성층을 1M 수성 HCl 용액으로 pH 3으로 조절하고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(8g, 82.36% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.24 (br s, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.16-3.06 (m, 2 H) 및 1.18 (d, 12 H).
단계 G: 2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세틸 클로라이드
Figure pct00191
SOCl2(15㎖) 중 2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필-페닐)아세트산(1g, 4.20 m㏖, 1 eq)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(1g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 H: 2-(2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세틸)하이드라진카보티오아마이드
Figure pct00192
피리딘(4.25g, 53.77 m㏖, 14 eq) 중 하이드라진카보티오아마이드(0.35g, 3.84 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 상기 혼합물에 톨루엔(10㎖) 중 2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세틸 클로라이드(1.04g, 4.03 m㏖, 1.05 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(350㎎, 2개 단계에 걸쳐 26.8% 수율, LCMS 상에서 79% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.91 (br s, 1 H), 9.29 (br s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.18-3.09 (m, 2 H), 및 1.18 (d, 12 H).
LCMS: m/z 312.2 (M+H)+ (ES+).
단계 I: 5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00193
수성 NaOH 용액(10㎖, 1.25M, 15.57 eq) 중 2-(2-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아세틸)하이드라진카보티오아마이드(250㎎, 802.78 μ㏖, 1 eq)의 용액에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl 용액으로 pH 4로 조절하였다. 고체를 형성하고, 이 현탁 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 수집하고 표제의 화합물(170㎎, 72.18% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.24 (br s, 1 H), 13.18 (s, 1 H), 6.95-6.93 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.09-3.04 (m, 2 H) 및 1.12-1.10 (m, 12 H).
LCMS: m/z 294.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 R3: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00194
단계 A: 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온
Figure pct00195
DCM(1ℓ) 중 AlCl3(225.67g, 1.69 ㏖, 1 eq)의 현탁액을 N2 분위기 하에 -10℃까지 냉각시켰다. 이어서 상기 현탁액에 DCM(400㎖) 중 2,3-다이하이드로-1H-인덴 (200g, 1.69 ㏖, 1 eq) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드(214.88g, 1.69 ㏖, 1 eq)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 27℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃ 미만에서 수성 HCl 용액(2N, 2.8ℓ)에 서서히 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM(1ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1ℓ), 포화 수성 NaHCO3 용액(1ℓ) 및 염수(500㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터(500㎖)와 배산시켜 표제의 화합물(260.44g, 73.74% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1 H), 7.79-7.76 (m, 1 H), 7.34-7.32 (d, 1 H), 3.96-3.93 (t, 2 H), 3.48-3.44 (t, 2 H), 3.00-2.96 (t, 4 H), 2.18-2.11 (m, 2 H).
LCMS: m/z 209.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 2,3,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(5H)-온
Figure pct00196
진한 H2SO4(1.84 kg, 18.39 ㏖, 수성 용액 중 98 중량%, 37.25 eq)에 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(103g, 493.57 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(4.5ℓ)에 붓고, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(500㎖)에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 용액(500㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(60g, 69.17% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.08-2.96 (m, 2 H), 2.95-2.91 (m, 4 H), 2.70 (t, 2 H) 및 2.15-2.05 (m, 2 H).
LCMS: m/z 173.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센
Figure pct00197
MeOH(200㎖) 중 2,3,6,7-테트라하이드로-s-인다센-1(5H)-온(15g, 87.10 m㏖, 1 eq)의 용액에 CH3SO3H(16.94g, 176.22 m㏖, 2.02 eq) 및 Pd(OH)2/C(3.2g, 활성탄상의 20 중량% 장입)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(15 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터만으로 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12g, 84.65% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (s, 2 H), 3.00-2.85 (m, 8 H) 및 2.16-2.09 (m, 4 H).
단계 D: 4-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센
Figure pct00198
CCl4(200㎖) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(11.5g, 72.67 m㏖, 1 eq)의 용액에 I2(922㎎, 3.63 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물에 0℃에서 CCl4(50㎖) 중 Br2(12.19g, 76.31 m㏖, 1.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(100㎖)으로 반응 중지시키고, DCM(3×200㎖)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터만으로 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15g, 87.04% 수율)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1 H), 3.10-2.83 (m, 8 H) 및 2.11 (m, 4 H)
단계 E: tert-부틸 2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세테이트
Figure pct00199
THF(1㎖) 중 4-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(20g, 84.34 m㏖, 1 eq), Pd2(dba)3(3.86g, 4.22 m㏖, 0.05 eq) 및 XPhos(4.02g, 8.43 m㏖, 0.1 eq)의 용액에 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드(168.68 m㏖, 500㎖, THF 중 0.5M, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(500㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터만으로 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20g, 87.06% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.90-2.84 (m, 8 H), 2.11-2.04 (m, 4 H) 및 1.44 (s, 9 H).
단계 F: 2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트산
Figure pct00200
DCM(200㎖) 중 tert-부틸 2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세테이트(20g, 73.43 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(308g, 2.70 ㏖, 36.79 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM(300㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 수성 NaOH 용액(2 N)으로 pH 8~9로 조절하였다. 수성상을 수성 HCl 용액(1 N)으로 pH 2~3으로 조절하였다. 많은 백색 고체가 형성되었으며, 이 혼합물을 여과시켰다. 수집된 고체를 건조시켜, 표제의 화합물(12g, 75.57% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 2.82-2.70 (m, 8 H) 및 2.03-1.94 (m, 4 H).
단계 G: 2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세틸 클로라이드
Figure pct00201
SOCl2(82g, 689.25 m㏖, 14.91 eq) 중 2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트산(10g, 46.24 m㏖, 1 eq)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(10.85g, 100.00% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 H:
2-(2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세틸)하이드라진카보티오아마이드
Figure pct00202
피리딘(49g, 619.47 m㏖, 14.11 eq) 중 하이드라진카보티오아마이드(4g, 43.89 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 톨루엔(50㎖) 중 2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세틸 클로라이드(10.82g, 46.09 m㏖, 1.05 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합물(20㎖, V:V= 1:1)과 배산시켜 표제의 화합물(8g, 62.98% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.91 (d, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 2.79-2.74 (m, 8 H) 및 1.98-1.96 (m, 4 H). 4개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 290.1 (M+H)+ (ES+).
단계 I: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00203
H2O(100㎖) 중 2-(2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세틸)하이드라진-카보티오아마이드(3g, 10.37 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaOH(5g, 125.01 m㏖, 12.06 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl 용액(1N)으로 pH 3 내지 4로 조절하고, 고체를 형성하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 수집하여 표제의 화합물(1.2g, 26.02% 수율, LCMS 상에서 61% 순도)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.30-13.07 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 2.77-2.74 (m, 8 H) 및 1.99-1.92 (m, 4 H).
LCMS: m/z 272.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 R4: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00204
단계 A: 4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴
Figure pct00205
진한 H2SO4(30㎖) 중 2,3-다이하이드로-1H-인덴(60g, 507.72 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 진한 H2SO4(50㎖) 중 HNO3(50㎖, 수성 용액 중 69 중량%)의 용액에 0℃에서 3.5시간의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙수(600㎖)에 붓고, EtOAc(2×400㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500㎖), 포화 수성 NaHCO3 용액(500㎖) 및 염수(2×500㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 100:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(55g, 또 다른 위치이성질체 함유)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 3.41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H) 및 2.22-2.20 (m, 2 H).
단계 B: 2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00206
MeOH(500㎖) 중 4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (55g, 또 다른 위치이성질체 함유)의 용액에 Pd/C(5g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 N2 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 중 탈기시키고, H2 여러 번 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 H2(50 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 100:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19.82g, 42.55% 수율, LCMS 상에서 96.39% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) 및 2.16-2.08 (m, 2 H).
LCMS: m/z 134.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아마이드
Figure pct00207
DCM(300㎖) 중 2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(19.8g, 148.66 m㏖, 1 eq) 및 TEA(19.56g, 193.26 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 Ac2O(17.45g, 170.96 m㏖, 1.15 eq)를 0℃에서 0.1시간에 걸쳐서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16℃까지 가온시키고, 1.4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, DCM(2×300㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(25.74g, 95.54% 수율, LCMS 상에서 96.69% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H) 및 2.15-2.08 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 176.2 (M+H)+ (ES+).
단계 D: N-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아마이드
Figure pct00208
N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아마이드(34.6g, 197.46 m㏖, 1 eq), 4-메틸벤젠설폰산(18.70g, 108.60 m㏖, 0.55 eq) 및 Pd(OAc)2(2.22g, 9.87 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물을 톨루엔(400㎖)에 현탁시키고, 이어서 20℃에서 0.5시간 동안 공기 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NBS(38.66g, 217.20 m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13.9g, 27.17% 수율, LCMS 상에서 98.1% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 2.92-2.83 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H) 및 2.10-2.02 (m, 2 H).
LCMS: m/z 254.1 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00209
EtOH(200㎖) 및 진한 HCl(300㎖) 중 N-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세트아마이드(45.68g, 179.76 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 고체가 석출되었다. 이 현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 빙수(50㎖)로 세척하고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(34.1g, 71.81% 수율, LCMS 상에서 94.08% 순도, HCl염)을 회색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67 (br s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.85 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) 및 2.04-1.96 (m, 2 H).
LCMS: m/z 212.0 (M+H)+ (ES+).
단계 F: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00210
다이옥산(500㎖) 및 H2O(100㎖) 중 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(25.11g, 164.15 m㏖, 1.2 eq), 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(34g, 136.80 m㏖, 1 eq, HCl염) 및 K2CO3(60.50g, 437.74 m㏖, 3.2 eq)의 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시키고 나서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6g, 7.35 m㏖, 0.053 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 N2 하에 80℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×700㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 0:1 내지 1:10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(27.4g, 79.19% 수율, LCMS 상에서 95% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.77 (br s, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H) 및 2.21-2.13 (m, 2 H).
LCMS: m/z 241.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 R5: 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00211
단계 A: 4-(4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00212
MeCN(300㎖) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)(28g, 116.52 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 아이소펜틸 나이트릴(16.38g, 139.83 m㏖, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 CuBr(17.05g, 118.85 m㏖, 1.02 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15g, 37.10% 수율, LCMS 상에서 87.66% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 3.03 (t, 2 H) 및 2.20-2.10 (m, 2 H).
LCMS: m/z 304.0 (M+H)+ (ES+).
단계 B: tert-부틸 2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세테이트
Figure pct00213
THF(50㎖) 중 4-(4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(15g, 49.31 m㏖, 1 eq), XPhos(2.35g, 4.93 m㏖, 0.1 eq) 및 Pd2(dba)3(2.26g, 2.47 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 THF 중 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸) 아연(II) 브로마이드의 용액(0.5M, 296㎖, 3 eq)을 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(200㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15g, 83.26% 수율, LCMS 상에서 92.91% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.90 (t, 2 H), 2.18-2.10 (m, 2 H) 및 1.43 (s, 9 H).
LCMS: m/z 340.1 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세트산
Figure pct00214
DCM(100㎖) 중 tert-부틸 2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세테이트(16g, 47.14 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(154g, 1.35 ㏖, 28.65 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12g, 87.17% 수율, LCMS 상에서 97.02% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (br s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.92 (t, 2 H) 및 2.19-2.10 (m, 2 H).
LCMS: m/z 284.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세틸 클로라이드
Figure pct00215
DCM(30㎖) 중 2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세트산(4g, 14.12 m㏖, 1 eq) 및 DMF(51㎎, 705.91 μ㏖, 0.05 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(8.96g, 70.59 m㏖, 5 eq)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(4.3g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 E: 2-(2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일) 아세틸) 하이드라진카보티오아마이드
Figure pct00216
아미노티오유레아(1.30g, 14.25 m㏖, 1 eq), 피리딘(40㎖) 및 DCM(40㎖)의 용액에 2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세틸 클로라이드(4.3g, 14.25 m㏖, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(20㎖)로 처리하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체가 석출되었다. 고체를 수집하고 석유 에터과 에틸 아세테이트의 혼합물(5㎖, v:v 1:1)과 15분 동안 배산시켰다. 고체를 수집하고 건조시켜 표제의 화합물(1.6g, 2개 단계에 걸쳐 31.8% 수율, LCMS 상에서 90.4% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (br s, 1 H), 9.30 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.43 (s, 2 H), 2.93-2.83 (m, 4 H) 및 2.06-1.98 (m, 2 H).
LCMS: m/z 357.1 (M+H)+.
단계 F: 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00217
2-(2-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아세틸)-하이드라진카보티오아마이드(1.6g, 4.49 m㏖, 1 eq) 및 수성 NaOH 용액(35.91g, 44.89 m㏖, 수성 용액 중 5 중량%, 10 eq)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 HCl 용액(1M)으로 0℃에서 pH 2로 조절하였다. 고체가 석출되었다. 고체를 수집하고 건조시켜 표제의 화합물(1.1g, 72.41% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6): δ 13.22 (br s, 1 H), 13.13 (br s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 2.94-2.90 (m, 2 H), 2.74-2.67 (m, 2 H) 및 2.06-2.00 (m, 2 H).
LCMS: m/z 339.1 (M+H)+.
중간체 R6: 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00218
단계 A: 4-(4-아이소티오사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00219
DCM(40㎖) 및 H2O(20㎖) 중 티오카보닐 다이클로라이드(3.83g, 33.29 m㏖, 2 eq) 및 CaCO3(3.33g, 33.29 m㏖, 2 eq)의 교반된 용액에 DCM(20㎖) 중 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)(4g, 16.65 m㏖, 1 eq)의 용액을 16℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, DCM(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.4g, 96.51% 수율, LCMS 상에서 84% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, 1 H), 7.22-7.14 (m, 2 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.10 (t, 2 H), 3.01 (t, 2 H) 및 2.23-2.15 (m, 2 H).
LCMS: m/z 283.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 1-카바모티오일-3-[5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-일]티오유레아
Figure pct00220
THF(50㎖) 중 티오유레아(2.16g, 28.33 m㏖, 2 eq)의 교반된 용액에 t-BuONa(2.04g, 21.25 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 4-(4-아이소티오사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(4g, 14.17 m㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)에 붓고, 수성 HCl 용액(6N)으로 pH 7로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(7g, 99.24% 수율, LCMS 상에서 72% 순도)을 연황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 359.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 에틸 N'-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모티오일-카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-카바모티오일-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카밤이미도티오에이트
Figure pct00221
DMF(70㎖) 중 1-카바모티오일-3-[5-(2-메톡시-4-피리딜)인단-4-일]티오유레아(7g, 14.06 m㏖, 1 eq)의 교반된 용액에 TEA(2.85g, 28.12 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 EtI(1.86g, 11.95 m㏖, 0.85 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, EtOAc(2×400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(3×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 20:1 내지 12:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.4g, 혼합물)을 연황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.91 (br s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.96-2.88 (m, 4 H), 2.66 (t, 2 H), 2.06-2.01 (m, 2 H) 및 1.02 (t, 3 H).
LCMS: m/z 387.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00222
EtOH(27㎖) 및 AcOH(3㎖) 중 에틸 N'-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-카바모티오일카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-카바모티오일-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카밤이미도티오에이트(3.2g, 8.28 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NH2NH2.H2O(12.69g, 248.36 m㏖, 수성 용액 중 98 중량%, 30 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 2개 단계에 걸쳐 7.9% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.12 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H), 2.70 (t, 2 H) 및 2.04-1.97 (m, 2 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 340.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 R7: 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00223
단계 A: 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온
Figure pct00224
진한 H2SO4(100㎖) 중 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(10g, 66.60 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 진한 H2SO4(20㎖) 중 HNO3(86.58 m㏖, 5.65㎖, 수성 용액 중 69 중량%, 1.3 eq)의 용액을 -15℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(1ℓ)로 0℃에서 반응 중지시키고, EtOAc(3×1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.4g, 38% 수율, LCMS 상에서 92.8% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (dd, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 3.67 (t, 2 H) 및 2.83 (t, 2 H).
단계 B: 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00225
MeOH(400㎖) 중 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(24g, 122.98 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaBH4(9.31g, 245.97 m㏖, 2 eq)를 나누어서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(22g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (dd, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 5.59-5.52 (m, 1 H), 3.64-3.59 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.56-2.51 (m, 1 H) 및 2.21-2.16 (m, 2 H).
단계 C: 4-플루오로-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴
Figure pct00226
TFA(200㎖) 중 7-플루오로-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(22g, 111.58 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 Et3SiH(38.92g, 334.75 m㏖, 3 eq)를 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 이어서 수성 NaOH 용액(1M, 100㎖)으로 반응 중지시켰다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(35g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (dd, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 3.57 (t, 2 H), 3.04 (t, 2 H) 및 2.25-2.18 (m, 2 H).
단계 D: 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00227
MeOH(200㎖) 중 4-플루오로-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (35g, 193.20 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 Pd/C(5g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 25℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(15 psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11.5g, 3개의 단계에 걸쳐서 61.9% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.69 (t, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 3.45 (br s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) 및 2.19-2.11 (m, 2 H).
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00228
톨루엔(40㎖) 중 7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(3.5g, 23.15 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(4.33g, 24.31 m㏖, 1.05 eq)를 25℃에서 단일 부분으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 즉시 흑갈색으로 변하였고, 이어서 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(150㎖)으로 반응 중지시키고, EtOAc(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.87g, 53% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H) 및 2.21-2.13 (m, 2 H).
단계 F: 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00229
다이옥산(80㎖) 및 H2O(10㎖) 중 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(5g, 21.73 m㏖, 1 eq) 및 피리딘-4-일보론산(2.94g, 23.91 m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 K2CO3(7.51g, 54.33 m㏖, 2.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(795㎎, 1.09 m㏖, 0.05 eq)를 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 10:1 내지 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.5g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 3.56 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H) 및 2.26-2.18 (m, 2 H).
LCMS: m/z 229.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 R8: 5-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00230
단계 A: 4-(7-플루오로-4-아이소티오사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘
Figure pct00231
DCM(60㎖) 중 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R7)(6g, 26.29 m㏖, 1 eq)의 용액을 DCM(120㎖) 및 H2O(60㎖) 중 티오카보닐 다이클로라이드(4.53g, 39.43 m㏖, 1.5 eq) 및 CaCO3(4.21g, 42.06 m㏖, 1.6 eq)의 또 다른 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3g, 42% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 3.14 (t, 2 H), 3.05 (t, 2 H) 및 2.29-2.21 (m, 2 H).
단계 B: 1-카바모티오일-3-[7-플루오로-5-(4-피리딜)인단-4-일]티오유레아
Figure pct00232
THF(30㎖) 중 티오유레아(1.69g, 22.20 m㏖, 2 eq)의 혼합물에 t-BuONa(1.60g, 16.65 m㏖, 1.5 eq)를 N2 하에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 THF(15㎖) 중 4-(7-플루오로-4-아이소티오사이아나토-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(3g, 11.10 m㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 시트르산(150㎖)으로반응 중지시키고, EtOAc(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(8.3g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (dd, 2 H), 7.41 (dd, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 2.99-2.77 (m, 4 H) 및 2.25-2.15 (m, 2 H). 4개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 347.1 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 에틸 N'-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모티오일-카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-카바모티오일-N-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카밤이미도티오에이트
Figure pct00233
DMF(80㎖) 중 1-카바모티오일-3-[7-플루오로-5-(4-피리딜)인단-4-일]티오유레아(7.8g, 13.73 m㏖, 1 eq) 및 TEA(2.08g, 20.60 m㏖, 1.5 eq)의 혼합물에 EtI(2.03g, 13.05 m㏖, 0.95 eq)를 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.4g, 혼합물)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60-8.54 (m, 2 H), 7.48-7.36 (m, 2 H), 7.17-7.03 (m, 1 H), 3.01-2.98 (m, 4 H), 2.99-2.95 (m, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H) 및 1.08-0.97 (m, 3 H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 375.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 5-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00234
EtOH(10㎖) 및 AcOH(1㎖) 중 에틸 N'-카바모티오일-N-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)카바모티오일카밤이미도티오에이트(0.9g, 865.16 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 25℃에서 NH2NH2.H2O(1.33g, 25.95 m㏖, 수성 용액 중 98 중량%, 30 eq)를 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O-MeCN)에 의해 직접 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 3개의 단계에 걸쳐서 11.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.56 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 2.96 (t, 2 H), 2.76 (t, 2 H) 및 2.09-2.06 (m, 2 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 328.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 R9: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린
Figure pct00235
단계 A: 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)아닐린
Figure pct00236
다이옥산(200㎖) 및 H2O(40㎖) 중 2-브로모-4-플루오로아닐린(39g, 205.25 m㏖, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(36.21g, 215.51 m㏖, 1.05 eq) 및 K2CO3(70.92g, 513.12 m㏖, 2.5 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(7.51g, 10.26 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(600㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:0 내지 100:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(27g, LCMS 상에서 89% 순도, 77.44% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) 및 1.25 (s, 3 H).
LCMS: m/z 152.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린
Figure pct00237
MeOH(300㎖) 중 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(21g, 138.91 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(2.1g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(50 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(20g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) 및 1.25 (d, 6 H).
LCMS: m/z 154.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린
Figure pct00238
톨루엔(250㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린(20g, 130.55 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(23.24g, 130.55 m㏖, 1 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300㎖)에 붓고, EtOAc(2×250㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×400㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터에 의해서만 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30g, 2개 단계에 걸쳐 93.0% 수율)을 흑갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) 및 1.17 (d, 6 H).
LCMS: m/z 232.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린
Figure pct00239
다이옥산(450㎖) 및 H2O(90㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(21g, 90.48 m㏖, 1 eq)의 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(22.26g, 108.58 m㏖, 1.2 eq) 및 Na2CO3(23.98g, 226.20 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼지시켰다. 이어서 상기 혼합물에 N2 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(5.10g, 6.97 m㏖, 0.077 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(800㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(2×600㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×800㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 50:1 내지 1:1)에 의해 정제시키고, 이어서 헥산(40㎖)과 배산시켜 표제의 화합물(17g, 81.59% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.97-2.88 (m, 1 H) 및 1.30 (d, 6 H).
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 R10: 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00240
단계 A: 3-(5-플루오로-3-아이소프로필-2-아이소티오사이아나토페닐)피리딘
Figure pct00241
EtOH(10㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)아닐린(중간체 R9)(1g, 4.34 m㏖, 1 eq)의 용액을 CS2(1.32g, 17.37 m㏖, 4 eq)로 처리하고 나서, TEA(439㎎, 4.34 m㏖, 1 eq)로 처리하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물에 0℃에서 Boc2O(947㎎, 4.34 m㏖, 1 eq) 및 DMAP(15㎎, 130.28 μ㏖, 0.03 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖) 및 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.35g, 29.59% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, 2 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 3.37-3.27 (m, 1 H) 및 1.31 (d, 6 H).
LCMS: m/z 273.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 1-카바모티오일-3-[4-플루오로-2-아이소프로필-6-(3-피리딜)페닐]티오유레아
Figure pct00242
THF(5㎖) 중 티오유레아(380㎎, 4.99 m㏖, 2 eq) 및 t-BuONa(359㎎, 3.75 m㏖, 1.5 eq)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 3-(5-플루오로-3-아이소프로필-2-아이소티오사이아나토페닐)피리딘(0.68g, 2.50 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 시트르산으로 pH 6으로 조절하고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 2.5:1 내지 1.2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.9g, 96.20% 수율, LCMS 상에서 93% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.19 (s, 2 H), 10.74 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.59 (dd, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 3.09-2.97 (m, 1 H) 및 1.17 (d, 6 H).
LCMS: m/z 349.1 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 에틸 N'-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모티오일-카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-카바모티오일-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카밤이미도티오에이트
Figure pct00243
DMF(8㎖) 중 1-카바모티오일-3-[4-플루오로-2-아이소프로필-6-(3-피리딜)페닐]티오유레아(900㎎, 2.58 m㏖, 1 eq) 및 TEA(522㎎, 5.17 m㏖, 2 eq)의 용액에 EtI(281㎎, 1.81 m㏖, 0.7 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×80㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 7:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1g, 혼합물)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: m/z 377.2 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00244
EtOH(5㎖) 및 AcOH(0.5㎖) 중 에틸 N'-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카바모티오일-카밤이미도티오에이트 및 에틸 N'-카바모티오일-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)카밤이미도티오에이트(1.1g, 혼합물, 1 eq)의 용액에 NH2NH2.H2O(2.34g, 46.74 m㏖, 수성 용액 중 98 중량%, 40 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% NH3.H2O-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(70㎎, 2개 단계에 걸쳐 10.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 3.25-3.17 (m, 1 H) 및 1.15 (d, 6 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 330.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 R11 : 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00245
다이옥산(250㎖) 및 H2O(50㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필-아닐린(중간체 R9, 단계 C)(23.5g, 101.25 m㏖, 1 eq) 및 피리딘-4-일보론산(13.07g, 106.32 m㏖, 1.05 eq)의 혼합물에 K2CO3(34.98g, 253.13 m㏖, 2.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(7.41g, 10.13 m㏖, 0.1 eq)를 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 50:1 내지 1:2, 이어서 에틸 아세테이트:에탄올 10:1, 0.1% NH3.H2O)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20.43g, 87.6% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.63 (br s, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 R12 : 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00246
단계 A: 4-(2-브로모-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피리딘
Figure pct00247
MeCN(200㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)아닐린(중간체 R11)(19.3g, 83.81 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 아이소펜틸 나이트릴(11.78g, 100.57 m㏖, 1.2 eq)을 0℃에서 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 마지막으로 이 혼합물에 CuBr(18.03g, 125.72 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.3g, 13.3% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.71 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 1.27 (d, 6H).
LCMS: m/z 294.0 (M+H)+ (ES+).
단계 B: tert-부틸 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세테이트
Figure pct00248
THF(10㎖) 중 4-(2-브로모-5-플루오로-3-아이소프로필-페닐)피리딘(2.8g, 9.52 m㏖, 1 eq) 및 XPhos(453㎎, 951.86 μ㏖, 0.1 eq) 및 Pd2(dba)3(435㎎, 475.93 μ㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸) 아연(II) 브로마이드(중간체 R2, 단계 D)(0.78M, 36.61㎖, 3 eq)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(50㎖)으로 반응 중지시키고 EtOAc(3×50㎖)르 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.39g, 2개 단계에 걸친 수율: 87.5%, LCMS 상에서 81% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71-8.60 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (d, 6H).
LCMS: m/z 330.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세트산
Figure pct00249
DCM(20㎖) 중 tert-부틸 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세테이트(4g, 9.84 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 TFA(30.80g, 270.12 m㏖, 27.46 eq)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(20㎖)로 희석시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(2.6g, 96.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.08-3.05 (m, 1H), 1.23 (d, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 273.9 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세틸 클로라이드
Figure pct00250
SOCl2(10㎖) 중 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세트산(1g, 3.66 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 50℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(1.07g, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 E: 2-(2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세틸)하이드라진-카보티오아마이드
Figure pct00251
피리딘(10㎖) 중 하이드라진카보티오아마이드(0.318g, 3.49 m㏖, 1 eq)의 용액에 톨루엔(10㎖) 중 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세틸 클로라이드(1.07g, 3.66 m㏖, 1.05 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1% TFA v/v)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(850㎎, 2개의 단계에 걸친 수율: 66.9% 수율, LCMS 상에서 75.88% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.76 (d, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.68-6.96 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 1H) 및 1.18 (dd, 6H).
LCMS: m/z 347.1 (M+H)+ (ES+).
단계 F: 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00252
H2O(30㎖) 중 2-(2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)아세틸)하이드라진-카보티오아마이드(850㎎, 1.86 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaOH(894㎎, 22.34 m㏖, 12 eq)를 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1N HCl 수성 용액으로 pH=6으로 조절하였다. 이어서 이 현탁 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(400㎎, 50.37% 수율, LCMS 상에서 77.0% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H), 13.07 (br s, 1H), 8.62 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.97-2.93 (m, 1H) 및 1.12 (d, 6H).
LCMS: m/z 329.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 R13 : 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00253
AcOH(3㎖) 및 H2O(0.6㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(100㎎, 304.50 μ㏖, 1 eq)의 용액에 NCS(122㎎, 913.50 μ㏖, 3 eq)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(0.12g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 R14 : 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00254
다이옥산(240㎖) 및 H2O(48㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 R9, 단계 C)(12g, 51.70 m㏖, 1 eq)의 용액에 (2-메톡시-피리딘-4-일)보론산(9.5g, 62.04 m㏖, 1.2 eq) 및 Na2CO3(13.7g, 129.26 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼지시켰다. 이어서 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(3.78g, 5.17 m㏖, 0.1 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(800㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2 x 600㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×800㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 70:1 내지 10:1)에 의해 정제시키고, 이어서 헥산(100㎖)과 배산시켜 표제의 화합물(10.05g, 71.7% 수율, LCMS 상에서 96.0% 순도)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (br s, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 1.29 (dd, 6H).
LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 R15 : 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00255
단계 A: 4-(2-브로모-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00256
MeCN(20㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 R14)(2.02g, 7.76 m㏖, 1 eq), CuBr(1.32g, 9.31 m㏖, 1.2 eq) 및 CuBr2(9㎎, 38.8 m㏖, 0.005 eq)의 용액에 아이소펜틸 나이트릴(1.17g, 10.1 m㏖, 1.3 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40㎖)에 붓고, EtOAc(3×40㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 70:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.7g, 68.3% 수율)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
LCMS: m/z 324.1 (M+H)+ (ES+).
단계 B: tert-부틸 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세테이트
Figure pct00257
THF(3㎖) 중 4-(2-브로모-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(2.8g, 8.64 m㏖, 1 eq), Pd2(dba)3(411㎎, 0.052 eq) 및 XPhos(412㎎, 0.1 eq)의 용액에 THF(0.5M, 69㎖, 4 eq) 중 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드(중간체 R2, 단계 D)의 용액을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(150㎖)에 붓고, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 70:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.8g, 2개 단계에 걸친 수율 90.2%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (d, 6H).
LCMS: m/z 360.3 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세트산
Figure pct00258
DCM(17㎖) 중 tert-부틸 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세테이트(2.6g, 7.23 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(26.69g, 233.96 m㏖, 32.36 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1% TFA v/v)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2g, 91.15% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.18 (d, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 304.3 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세틸 클로라이드
Figure pct00259
SOCl2(82g, 689.25 m㏖, 41.81 eq) 중 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세트산(5g, 16.48 m㏖, 1 eq)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체(5.3g, 조질물)로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 E: 2-(2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세틸)하이드라진-카보티오아마이드
Figure pct00260
피리딘(25㎖) 중 하이드라진카보티오아마이드(1.43g, 15.69 m㏖, 1 eq)의 용액에 톨루엔(25㎖) 중 2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-페닐)아세틸 클로라이드(5.3g, 16.47 m㏖, 1.05 eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.1% TFA v/v)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.1g, 2개 단계에 걸친 수율: 49.9%, LCMS 상에서 73.0% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.15- 3.05 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
LCMS: m/z 377.1 (M+H)+ (ES+).
단계 F: 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00261
H2O(70㎖) 중 2-(2-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아세틸)-하이드라진카보티오아마이드(2.6g, 5.30 m㏖, 1 eq, TFA염)의 용액에 NaOH(2.60g, 65.00 m㏖, 12.26 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 1N HCl 수성 용액으로 pH= 6~7로 조절하고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex luna C18, 250㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 25%-55%, 25분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.4g, 73.7% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (br s, 1H), 13.07 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 1.11 (d, 6H).
LCMS: m/z 359.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 R16 : 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00262
H2O(1㎖) 및 AcOH(4㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R15)(200㎎, 557.99 μ㏖, 1 eq)의 용액에 NCS(223㎎, 1.67 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(20㎖)으로 희석시키고, H2O(20㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(120㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 R17 : 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00263
AcOH(5㎖) 및 H2O(1㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R3)(100㎎, 368.49 μ㏖, 1 eq)의 용액에 NCS(148㎎, 1.11 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)으로 희석시키고, H2O(3×5㎖) 및 염수(3×5㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(100㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 R18 : 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00264
NCS(189㎎, 1.42 m㏖, 3 eq)를 AcOH(5㎖) 및 H2O(1㎖) 중 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R5)(160㎎, 472.78 μ㏖, 1 eq)의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고 DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(3×30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(190㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 R19 : 5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00265
AcOH(8㎖) 및 H2O(2㎖) 중 5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R2)(200㎎, 681.66 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 NCS(91㎎, 30.34 m㏖, 44.51 eq)를 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(3×20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(0.25g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 A1 : 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00266
단계 A: 3-브로모-5-(페닐티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00267
벤젠티올(0.32㎖, 3.08 m㏖), DBU (0.84㎖, 5.60 m㏖) 및 DMF(10㎖)을 10분 동안 교반하고 나서 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.00g, 2.80 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 5시간 동안 교반하고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, aq 1M HCl(50㎖), 물(50㎖) 및 aq 2M NaOH(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.1g, 92% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 B: 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00268
DCM(15㎖) 중 3-브로모-5-(페닐티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.0g, 2.59 m㏖)의 빙랭 용액에 m-CPBA(447㎎, 2.59 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, RT로 가온시켰다. 두 추가의 부분의 m-CPBA(0.67g, 3.88 m㏖)를 1시간 및 5시간 후에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 RT에서 하룻밤 교반하고, 아황산나트륨 용액으로 반응 중지시켰다. 수성층을 DCM(3×30㎖)로 추출하고, 유기물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.09g, 96% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: 이온화 없음
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
중간체 A2: 1-(4-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00269
단계 A: 리튬 4-((다이메틸아미노)메틸)벤젠설피네이트
Figure pct00270
n BuLi(헥산 중 2.5M, 2.15㎖, 5.37 m㏖)를 THF(10㎖) 중 1-(4-브로모페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(1.0g, 4.67 m㏖)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 통해 SO2를 5분 동안 버블링시키고, 이어서 이 반응물을 RT로 가온시켰다. 2시간 후, 이 반응물을 거의 건조 상태로 농축시키고, 이어서 MTBE(40㎖)과 배산시키고, 고체를 여과시켜 표제의 화합물(0.8g, 71% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).
단계 B: 1-(4-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00271
DMF(3.5㎖) 중 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸(CAS 372162-76-0)(579㎎, 1.67 m㏖) 및 리튬 4-((다이메틸아미노)메틸)벤젠설피네이트(750㎎, 2.74 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 염수/물(3:1, 70㎖)로 세척하였다. 수성상을 MTBE(70㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 SCX(18.4g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH/DCM(1:1, 60㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 0.7M 암모니아(100㎖)로 용리시켰다. 용매를 진공 중 증발시켜 표제의 화합물(275㎎, 34% 수율)을 탁한 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 465.2, 467.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.16 (s, 6H).
중간체 A3: 1-(3-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00272
단계 A: 리튬 3-((다이메틸아미노)메틸)벤젠설피네이트
Figure pct00273
1-(3-브로모페닐)-N,N-다이메틸메탄아민으로부터 리튬 4-((다이메틸아미노)메틸)-벤젠설피네이트(중간체 A2, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.56g, 100% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
단계 B: 1-(3-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00274
3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 리튬 3-((다이메틸아미노)메틸)벤젠설피네이트로부터 1-(4-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(중간체 A2, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(150㎎, 20% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 465.0, 467.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.13 (s, 6H).
중간체 A4: 5-브로모-3-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00275
단계 A: 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00276
DMF(30㎖) 중 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸(2.00g, 5.76 m㏖) 및 나트륨 벤젠설피네이트(1.42g, 8.65 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물/염수(1:1, 80㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(220g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.17g, 44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCSM m/z 407.9, 409.9 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 B: 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00277
3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.18g, 2.89 m㏖)을 TFA(5㎖, 64.9 m㏖)에 용해시키고, 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(983㎎, 99% 수율)을 걸죽한 녹색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 289.8 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 C: 5-브로모-3-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00278
SEM-Cl(0.684㎖, 3.85 m㏖)을 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(0.983g, 3.41 m㏖), K2CO3(990㎎, 7.16 m㏖) 및 MeCN(10㎖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키고, 하룻밤 교반하고, 이어서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(462㎎, 29% 수율)을 투명한 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H).
위치선택성은 HMBC-NMR에 의해 확인되었다.
주석: 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A1)(440㎎, 28% 수율)은 또한 이 반응으로부터 단리되었다.
중간체 A5: 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸에탄아민
Figure pct00279
단계 A: 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티오)에탄올
Figure pct00280
DMF(15㎖) 중 2-머캅토에탄올(0.393㎖, 5.60 m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60%, 246㎎, 6.16 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DMF(5㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(2.00g, 5.60 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(25㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc(3×25㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-40% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.40g, 61% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 354.1 및 356.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.37 (s, 2H), 5.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 B: 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)에탄올
Figure pct00281
DCM(20㎖) 중 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티오)에탄올(1.40g, 3.95 m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 m-CPBA(2.77g, 12.4 m㏖)를 2일에 걸쳐서 5부분으로 첨가하였다. 이 반응물을 첨가 사이에 RT에서 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 이 반응물을 aq 아황산나트륨 용액으로 반응 중지시켰다. 생성물을 DCM(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.21g, 77% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.73 (s, 2H), 5.03 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 C: 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸에탄아민
Figure pct00282
DCM(4㎖) 중 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)에탄올(400㎎, 1.04 m㏖) 및 DIPEA(253㎕, 1.45 m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 MsCl(97㎕, 1.24 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 그리고 이어서 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)과 포화 수성 NaHCO3(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 THF(4㎖)에 용해시키고, Et2NH(541㎕, 5.18 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX(5g)의 칼럼 상에 장입하였다. 칼럼을 MeOH(50㎖)로 세척하고 생성물을 MeOH 중 0.7M 암모니아(50㎖)로 용리시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(243㎎, 53% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 441.0 및 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.75 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 6H), -0.03 (s, 9H).
중간체 A6: 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올
Figure pct00283
단계 A: 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티오)프로판-1-올
Figure pct00284
3-머캅토프로판-1-올 및 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티오)에탄올(중간체 A5, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.54g, 81% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 B: 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올
Figure pct00285
3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)티오)-프로판-1-올로부터 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)에탄올(중간체 A5, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.51g, 87% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.75 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 4H), 3.47 (app q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
중간체 A7: 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸프로판-1-아민
Figure pct00286
THF(10㎖) 중 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(중간체 A6)(1.0g, 2.50 m㏖) 및 DIPEA(0.611㎖, 3.50 m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 MsCl(0.204㎖, 2.62 m㏖)을 적가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. KI(41㎎, 0.250 m㏖) 및 다이에틸아민(2.61㎖, 25.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 40℃에서 2시간 동안 이어서 50℃에서 2시간 동안 그리고 이어서 60℃에서 16시간 동안 가열한 후 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(40㎖)에 장입하고, 물(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 칼럼 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(609㎎, 54% 수율)을 황색/오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.79 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 6H), 2.04 (br s, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 A8 : 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-N-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드
Figure pct00287
nBuLi(헥산 중 2.5M, 0.715㎖, 1.79 m㏖)를 THF(12㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(0.58g, 1.62 m㏖)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였다. SO2Cl2(0.145㎖, 1.79 m㏖)를 적가하고, 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. N 1 ,N 1 -다이에틸-N 2 -메틸에탄-1,2-다이아민(0.289㎖, 1.79 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 1.5시간에 걸쳐서 RT까지 가온시켰다. N 1 ,N 1 -다이에틸-N 2 -메틸에탄-1,2-다이아민(0.289㎖, 1.79 m㏖)의 두 부분을 30분 간격으로 첨가하고, 이 반응물을 30분 동안 교반하고, EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM)에 이어서, DCM/MeOH(40㎖) 이어서 MeOH 중 0.7N NH3(40㎖)로 용리시키는 SCX 칼럼에 의해 정제시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(170㎎, 22% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 470.1, 472.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.70 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.58 (br s, 2H), 2.46 (br s, 4H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). 1개의 CH2가 용매에 의해 모호함.
중간체 A9 : 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드
Figure pct00288
nBuLi(헥산 중 2.5M, 1.23㎖, 3.08 m㏖)를 THF(20㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.00g, 2.80 m㏖)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였다. SO2Cl2(0.250㎖, 3.08 m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 이 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. Et3N(1.17㎖, 8.40 m㏖) 중 N 1 ,N 1 -다이에틸에탄-1,2-다이아민(0.787㎖, 5.60 m㏖)의 용액을 첨가하고, RT까지 1.5시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(75㎖)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 DCM/MeOH(1:1, 50㎖)로, 이어서 MeOH 중 0.7N NH3(50㎖)으로 용리시키는 SCX(15g)를 통과시켰다. 암모니아성 상을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.404g, 28% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 456.0, 458.0 (M+H)+ (ES+).
중간체 A10: (S)-2-(1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00289
단계 A: (S)-1-tert-부틸 3-메틸 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트
Figure pct00290
MeI(7.81㎖, 125 m㏖)를 DMF(100㎖) 중 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)-피롤리딘-3-카복실산(9.0g, 41.8 m㏖) 및 K2CO3(17.3g, 125 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(100㎖)와 염수(100㎖) 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(9.56g, 98%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.03 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 B: (S)-tert-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00291
MeMgBr(Et2O 중 3M)(41.0㎖, 123 m㏖)을 THF(100㎖) 중 (S)-1-tert-부틸 3-메틸 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(9.4g, 41.0 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(8.6g, 87%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.39 (d, J = 1.9 Hz, 9H), 1.07 (s, 6H).
단계 C: (S)-2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00292
DCM(20㎖) 및 TFA(15㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3g, 13.08 m㏖)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중 제거하고, 조질의 생성물을 MeOH/DCM 중 SCX(15g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(1g, 58%)을 걸쭉한 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.60 (dd, J = 10.7, 8.0 Hz, 1H), 1.95 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.05 (s, 6H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 D: (S)-2-(1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00293
3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 (S)-2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올로부터 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A9)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(1.20g, 30%)을 걸쭉한 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.40 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.24 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), -0.00 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 A11: 1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00294
3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민으로부터 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A9)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.53g, 30%).
LCMS m/z 468.2/470.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.71 (s, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.03-2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
중간체 A12: 4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00295
단계 A: 3,5-다이브로모-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸 및 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00296
MeCN(400㎖) 중 3,5-다이브로모-4H-1,2,4-트라이아졸(20.0g, 88 m㏖) 및 DIPEA(30.7㎖, 176 m㏖)의 교반된 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(11.90㎖, 88 m㏖)을 첨가하고 나서 KI(7.32g, 44.1 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공중 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)와 물(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(330g, 0-60% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸(21.5g, 70%)을 회백색 고체로서 그리고 3,5-다이브로모-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸(2.74g, 6%, 1H NMR에 의한 66% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸: 1H NMR δ 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
3,5-다이브로모-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸: 1H NMR δ 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 B: 4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐티오)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00297
다이옥산(30㎖) 중 3,5-다이브로모-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸(1H NMR에 의한 66% 순도, 2.5g, 4.75 m㏖), 티오페놀(2㎖, 19.42 m㏖) 및 DBU (3.6㎖, 23.88 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 TBME(150㎖)와 물(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 aq 2M NaOH(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.85g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 405.9 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 10H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 C: 4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00298
m-CPBA(4.6g, 20.53 m㏖)를 DCM(40㎖) 중 4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐티오)-4H-1,2,4-트라이아졸(1.83g, 4.51 m㏖)의 용액에 RT에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 24시간 동안 교반하고, 10% aq Na2S2O3(30㎖)와 DCM(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-40% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.58g, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 469.85 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 7.89 - 7.84 (m, 4H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 4H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
중간체 A13: 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00299
3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X17)으로부터 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A9)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.840g, 32%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 466.2/468.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.72 (s, 2H), 4.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), -0.00 (s, 9H).
중간체 A14: 7-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00300
3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X20)으로부터 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A9)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.290g, 15%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 480.2/482.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 5.72 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.04 (td, J = 12.3, 3.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 A15: 8-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00301
3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X19)으로부터 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A9)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.15g, 18%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 494.2/496.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.09 (td, J = 12.9, 2.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.95 - 1.68 (m, 6H), 1.39 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 A16: 3-브로모-5-(메틸설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00302
나트륨 티오메톡사이드(0.756g, 10.8 m㏖)를 DMF(25㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(3.5g, 9.80 m㏖)의 용액에 나누어서 첨가하고, 이 반응물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물/염수(2:1, 3×150㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM(30㎖)에 장입하고, m-CPBA(5.07g, 29.4 m㏖)를 0℃에서 나누어서 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 Na2SO3(5×250㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(2.73g, 77%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.75 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 0.93 - 0.72 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
중간체 A17: 벤질 ((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트
Figure pct00303
단계 A: 3-브로모-5-(페닐설폰이미도일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00304
카밤산암모늄(450㎎, 5.76 m㏖)에 이어서 PhI(OAc)2(1.25g, 3.88 m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 3-브로모-5-(페닐티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A1, 단계 A)(0.5g, 1.294 m㏖)의 교반된 용액에 RT에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 카밤산암모늄(450㎎, 5.76 m㏖) 및 PhI(OAc)2(1.250g, 3.88 m㏖)의 첨가를 2회 이상 반복하고, 이어서 MeOH(50㎖) 및 아이소헥산(50㎖)을 첨가하였다. MeOH층을 분리시키고, 증발시키고, EtOAc(50㎖)와 염수(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 카트리지, 0-30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(240㎎, 42%)을 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 416.8/418.8 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 5.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 B: 벤질 ((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트
Figure pct00305
벤질 클로로폼에이트(90㎕, 0.638 m㏖)를 DCM(3㎖) 중 3-브로모-5-(페닐설폰이미도일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(225㎎, 0.539 m㏖) 및 피리딘(70㎕, 0.865 m㏖)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 피리딘(200㎕)을 첨가하고 나서, 벤질 클로로폼에이트(90㎕)를 첨가하였다. 이 혼합물을 RT까지 가온시키고 20시간 동안 교반시키고, 이어서 DCM(20㎖)과 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 aq. 1M HCl(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 카트리지, 0-30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(142㎎, 45%)을 투명한 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 - 8.23 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 6.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 1.00-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 C: 벤질 ((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트
Figure pct00306
질소 가스를 다이옥산(4㎖) 중 벤질 ((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트(130㎎, 0.236 m㏖), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(45㎎, 0.260 m㏖), K2CO3(98㎎, 0.707 m㏖) 및 Pd-175(25㎎, 0.032 m㏖)의 혼합물을 통해서 15분 동안 버블링시키고, 이어서 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, TBME(20㎖)를 첨가하고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 카트리지, 0-30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(98㎎, 61%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 - 8.23 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.03 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74- 2.58 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 B1: 3-브로모-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00307
THF(20㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(2.00g, 5.60 m㏖) 및 4-플루오로-2,6-다이아이소프로필아닐린(2.20g, 11.3 m㏖)의 빙랭 용액에 LiHMDS(THF 중 1M, 11.0㎖, 11.0 m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(20㎖)을 서서히 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 생성물을 DCM(2×20㎖)로 추출하고, 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.82g, 68% 수율)을 옅은 오렌지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 1.12 - 1.07 (m, 12H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 B2: 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00308
단계 A: 3-브로모-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00309
LiHMDS(THF 중 1M, 200㎖, 200 m㏖)(첨가 전에 10분 동안 빙욕에 의해 냉각)를 THF(200㎖) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(19.1g, 110 m㏖) 및 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(35.7g, 100 m㏖)의 빙랭용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, aq 1M HCl(100㎖)로 반응 중지시키고, 추가의 aq 1M HCl(100㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 뜨거운 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 헥산(600㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 아이소헥산으로 세척하여 표제의 화합물(32.5g, 72% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00310
Pd-175(0.174g, 0.222 m㏖), KO t Bu(0.5g, 4.46 m㏖) 및 3-브로모-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(1.00g, 2.225 m㏖)을 반응 용기에 N2 하에 주입하였다. 1,4-다이옥산(10㎖) 중 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.493㎖, 4.45 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 N2로 10분 동안 탈기시킨 후 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(100㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4) 실리카 상에 장입하였다. 조질물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(875㎎, 78% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 489.5 (M+H)+ (ES+); 487.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 C: 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00311
m-CPBA(883㎎, 3.94 m㏖)를 DCM(10㎖) 중 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(770㎎, 1.58 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 aq 아황산나트륨으로 반응 중지시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2×25㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 포화 수성 NaHCO3(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(818㎎, 92% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 521.4 (M+H)+ (ES+); 519.0 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 5H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 D: 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00312
THF(4㎖) 중 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트(610㎎, 1.171 m㏖)의 용액에 NaOMe(THF 중 5.4M, 0.22㎖, 1.17 m㏖) 및 MeOH(0.7㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, THF(20㎖)로 세척하여 표제의 화합물(391㎎, 69% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 371.3 (M-SO2+2H)+ (ES+); 369.1 (M-SO2)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
중간체 B3: 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로판-1-올
Figure pct00313
단계 A: 3-브로모-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00314
4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 C2) 및 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 3-브로모-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B1)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(1.74g, 64% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 536.3, 538.3 (M+H)+ (ES+); 534.2, 536.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (app s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 B: 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로판-1-올
Figure pct00315
1,4-다이옥산(50㎖), DIPEA(0.889㎖, 5.09 m㏖) 및 3-머캅토프로판-1-올(0.440㎖, 5.09 m㏖)을 3-브로모-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(1.74g, 3.24 m㏖), DIPEA(0.889㎖, 5.09 m㏖) 및 Pd(dba)2(234㎎, 0.407 m㏖)에 N2 하에 첨가하였다. 이 반응물을 N2의 스트림으로 10분 동안 탈산소화하고 나서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 반응물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 염수(100㎖)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.59g, 79% 수율)을 오렌지색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 548.4 (M+H)+ (ES+); 545.9 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.23 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.84 - 0.76 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 C: 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로판-1-올
Figure pct00316
m-CPBA(0.62g, 3.62 m㏖)를 DCM(20㎖) 중 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로판-1-올(1.59g, 2.90 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하고 나서 45분 후에 m-CPBA(1.13g, 6.54 m㏖)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 aq Na2SO3(75㎖)로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(2×100㎖)으로 추출하고, 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeCN(2㎖) 및 MeOH(1㎖)에 용해시키고, B2Pin2(0.736g, 2.90 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 추가의 B2Pin2(0.736g, 2.90 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 더욱 2시간 동안, 이어서 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸렌다이아민(3.92㎖, 58.0 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 물(10㎖)로 희석시키고, MTBE(3×30㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.95g, 54% 수율)을 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 580.5 (M+H)+ (ES+); 578.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 3.05 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.91 - 0.74 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 B4: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00317
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(0.300g, 0.657 m㏖)를 DCM(4㎖)에 0℃에서 현탁시키고, 이어서 NCS(92㎎, 0.690 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 조질물을 이어서 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.11g, 32% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.09 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
중간체 B5: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필페놀
Figure pct00318
단계 A: 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀
Figure pct00319
다이옥산(550㎖) 및 H2O(110㎖) 중 2-브로모-4-플루오로페놀(30g, 157.07 m㏖, 1 eq) 및 칼륨 트라이플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트(28g, 188.48 m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 Na2CO3(42g, 392.68 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하고 나서, Pd(dppf)Cl2(5.75g, 7.85 m㏖, 0.05 eq)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(1ℓ)로 희석시키고, EtOAc(2×700㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×1ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터에 의해서만 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22g, 92.1% 수율, LCMS 상에서 82.8% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87-6.84 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.11 (s, 3 H).
LCMS: m/z 151.1 (M-H)- (ES-).
단계 B: 4-플루오로-2-아이소프로필페놀
Figure pct00320
MeOH(300㎖) 중 4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀(22g, 144.58 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(2.2g, 활성탄 상에 10 중량% 장입)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 H2 분위기(20 psi) 하에 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 50:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22g, 98.7% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (dd, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.16 (d, 6H).
LCMS: m/z 153.0 (M-H)- (ES-).
단계 C: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필페놀
Figure pct00321
톨루엔(200㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필페놀(20g, 129.72 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(23.1g, 129.72 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(300㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×400㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터에 의해서만 용리)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(23g, 76.1% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.23 (d, 6H).
LCMS: m/z 231.0, 233.0 (M-H)- (ES-).
중간체 B6: 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00322
MeCN(500㎖) 중 3,5-다이브로모-4H-1,2,4-트라이아졸(50g, 220.40 m㏖, 1 eq) 및 K2CO3(45.7g, 330.60 m㏖, 1.5 eq)의 혼합물에 SEM-Cl(39g, 233.63 m㏖, 1.06 eq)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 25:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60g, 76.7% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.45 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 0.93 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 B7: 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00323
단계 A: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페놀
Figure pct00324
다이옥산(300㎖) 및 H2O(60㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필페놀(중간체 B5)(22g, 94.39 m㏖, 1 eq) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(14.44g, 94.39 m㏖, 1 eq)의 용액에 Na2CO3(25g, 235.97 m㏖, 2.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(3.45g, 4.72 m㏖, 0.05 eq)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(600㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×600㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17g, 68.9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.34-3.27 (m, 1H), 1.27 (d, 6H).
LCMS: m/z 260.1 (M-H)- (ES-).
단계 B: 4-(2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)옥시)-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00325
DMF(70㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페놀(5g, 19.14 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(1.15g, 28.71 m㏖, 광유 중 60% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액에 DMF(10㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 B6)(6.84g, 9.57 m㏖, 0.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×300㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.5g, 73.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.25 (d, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
LCMS: m/z 537.2, 539.2 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00326
4-(2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)옥시)-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(6.5g, 12.13 m㏖, 1 eq)을 다이옥산(100㎖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 상기 용액에 메틸 3-머캅토프로파노에이트(2.91g, 24.25 m㏖, 2 eq), DIPEA(3.13g, 24.25 m㏖, 2 eq), Pd(dba)2(1.05g, 1.82 m㏖, 0.15 eq) 및 XantPhos(1.05g, 1.82 m㏖, 0.15 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 탈기시키고, N2로 퍼지시키고, 이어서 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×150㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 15:1 내지 8:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.84g, 97.9 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.16-3.12 (m, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.25 (d, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
LCMS: m/z 577.4 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00327
DCM(10㎖) 중 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(1g, 1.74 m㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(881㎎, 4.34 m㏖, H2O 중 85 중량%, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 반응 용액을 25℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3(30㎖)로 반응 중지시키고 DCM(2×25㎖)으로 추출하였다. 유기상을 Na2CO3 (40㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM(5㎖)에 용해시키고, 이어서 상기 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.32g, 5.21m㏖, 3 eq)을 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 8:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.9g, 85.3% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 1.26 (d, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H) 및 0.01 (s, 9H).
LCMS: m/z 609.4 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 나트륨 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00328
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-프로파노에이트(500㎎, 822.37 μ㏖, 1 eq)의 용액에 NaOMe(44㎎, 822.37 μ㏖, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 용액을 25℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 추가의 NaOMe(44㎎, 822.37μ㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.5g, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
LCMS: m/z 521.2 (M-Na)- (ES-).
단계 F: 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00329
DCM(2㎖) 중 나트륨 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(0.1g, 183.82 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 NCS(37㎎, 275.74 μ㏖,1.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(4㎖)로 반응 중지시키고, DCM(4㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. DCM(4㎖) 중 여과액(이론량: 102㎎, 조질물)은 다음 단계에서 직접 사용되었다. 분취액을 몰폴린으로 반응 중지시키고 LCMS에 의해 분석하였다.
LCMS m/z 608.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 B8 : 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00330
단계 A: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페놀
Figure pct00331
다이옥산(400㎖) 및 H2O(80㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필페놀(중간체 B5)(30g, 128.71 m㏖, 1 eq) 및 피리딘-4-일보론산(16g, 128.71 m㏖, 1 eq)의 용액에 Na2CO3(34g, 321.78 m㏖, 2.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(4.7g, 6.44 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 H2O(600㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2×600㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×600㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:0 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13g, 43.7% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 2H), 7.33 (dd, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
LCMS: m/z 230.1 (M-H)- (ES-).
단계 B: 4-(2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)옥시)-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피리딘
Figure pct00332
DMF(70㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페놀(5g, 21.62 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(1.30g, 32.43 m㏖, 광유 중 60% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 DMF(10㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 B6)(7.72g, 10.81 m㏖, 0.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 8:1 내지 4:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.8g, 64.4% 수율, LCMS 상에서 80% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.22 (d, 6H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
LCMS: m/z 509.3 (M+H)+ (ES+)
단계 C: 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00333
4-(2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)옥시)-5-플루오로-3-아이소프로필페닐)피리딘(12g, 23.71 m㏖, 1 eq)을 다이옥산(240㎖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 N2로 버블링시켰다. 상기 용액에 메틸 3-머캅토프로파노에이트(5.7g, 47.42 m㏖, 2 eq), DIPEA(6.13g, 47.42 m㏖, 2 eq), Pd(dba)2 (2.05g, 3.56 m㏖, 0.15 eq) 및 XantPhos(2.06g, 3.56 m㏖, 0.15 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중 탈기시키고, N2로 퍼지시키고, 이어서 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9g, 66.7% 수율, LCMS 상에서 96% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.15-3.09 (m, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.25 (d, 6H), 0.90 (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
LCMS: m/z 547.2 (M+H)+ (ES+)
단계 D: 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00334
DCM(20㎖) 중 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(1g, 1.83 m㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(929㎎, 4.58 m㏖, H2O 중 85 중량%, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2.32g, 9.15 m㏖, 5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(20㎖)으로 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(850㎎, 77.5% 수율, LCMS 상에서 96.5% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.25 (d, 6H), 0.94 (t, 2H), 0.03 (s, 9H).
LCMS: m/z 579.2 (M+H)+ (ES+)
단계 E: 나트륨 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00335
THF(3㎖) 중 메틸 3-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트(0.1g, 172.95 μ㏖, 1 eq)의 용액에 NaOMe(28㎎, 518.85 μ㏖, 3 eq) 및 MeOH(3㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(70㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LCMS: m/z 491.1 (M-Na)- (ES-)
단계 F: 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00336
AcOH(5㎖) 및 H2O(2㎖) 중 나트륨 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(50㎎, 97.25 μ㏖, 1 eq)의 용액에 NCS(26㎎, 194.50 μ㏖, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5㎖)으로 희석시키고, 물(3×5㎖) 및 염수(3×5㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액(이론량: 51㎎)은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 B9 : 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00337
THF(60㎖) 및 MeOH(60㎖) 중 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(중간체 B2, 단계 B)(6g, 12.28 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 NaOMe(1.33g, 24.55 m㏖, 2 eq)를 0℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 HCl 용액으로 pH=4로 조절하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(3.8g, 76.8% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.84 (t, 4H), 2.65 (t, 4H), 2.03-1.98 (m, 4H), 0.91 (t, 2H), 0.03 (s, 9H).
LCMS: m/z 403.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 B10 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00338
단계 A: DMF(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B9)(250㎎, 453.27 μ㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(75㎎, 543.93 μ㏖, 1.2 eq) ?? 4-아이오도테트라하이드로-2H-피란(96㎎, 453.27 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(3×10㎖) 및 염수(3×10㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 2:1)에 의해 정제시켜 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(210㎎, 52.35% 수율, LCMS 상에서 55% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 5H), 3.48 (t, 1H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.12-2.05 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
LCMS: m/z 487.3 (M+H)+ (ES+)
단계 B: DCM(4㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(220㎎, 248.59 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(101㎎, 497.18 μ㏖, H2O 중 85 중량%, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(250㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(110㎎, 81.9% 수율, LCMS 상에서 96% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.91 (t, 4H), 2.73 (t, 4H), 2.12-2.05 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H), 0.98 (t, 2H) 및 0.03 (s, 9H).
LCMS: m/z 519.4 (M+H)+ (ES+).
중간체 B11 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00339
다이옥산(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B9)(300㎎, 521.57 μ㏖, 1 eq), 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸(108㎎, 521.57 μ㏖, 1 eq), CuI(198㎎, 1.04 m㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(919㎎, 10.43 m㏖, 20 eq)의 혼합물에 70℃에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎, 79.44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 2.88 (t, 4H), 2.67 (t, 4H), 2.06-2.03 (m, 4H), 0.96-0.92 (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
LCMS: m/z 483.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 B12 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00340
DCM(4㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B11)(200㎎, 414.32 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(168㎎, 828.65 μ㏖, H2O 중 85 중량%, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(200㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 68.23% 수율, LCMS 상에서 97% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.90 (t, 4H), 2.64 (t, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H), 0.96 (t, 2H), 0.02 (s, 9 H).
LCMS: m/z 515.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 B13 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(피리다진-3-일티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00341
다이옥산(10㎖) 중 3-브로모피리다진(98㎎, 620.92 μ㏖, 1 eq), 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B9)(250㎎, 620.92 μ㏖, 1 eq), XantPhos(54㎎, 93.14 μ㏖, 0.15 eq), Pd(dba)2(54㎎, 93.14 μ㏖, 0.15 eq) 및 DIPEA(161㎎, 1.24 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 용액을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 유기상을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(230㎎, 73.9% 수율, LCMS 상에서 96.2% 순도)을 갈색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.88 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.08-2.05 (m, 4H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9 H).
LCMS: m/z 481.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 B13에 대한 일반적인 절차에 따라서 이하의 중간체를 합성하였다:
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
중간체 B34 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00349
다이옥산(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B9)(230㎎, 417.01 μ㏖, 1 eq), 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸(86㎎, 417.01 μ㏖, 1 eq), CuI(158㎎, 834.02 μ㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(735㎎, 8.34 m㏖, 20 eq)의 혼합물에 70℃에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(170㎎, 82.7% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.87 (t, 4H), 2.69 (t, 4H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
LCMS: m/z 483.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 B35 : 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)페닐)프로판-2-올
Figure pct00350
DCM(4㎖) 중 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)페닐)프로판-2-올(중간체 B14)(150㎎, 279.43 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(113㎎, 558.86 μ㏖, H2O 중 85 중량%, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, DCM(3×10㎖)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란(250㎎)을 첨가하고, 이 용액을 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 37.7% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.87 (t, 4H), 2.57 (t, 4H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 569.2 (M+H)+ (ES+).
중간체 B36 : 6-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2-메틸아이소인돌린-1-온
Figure pct00351
암모늄 몰리브베이트(7㎎, 36.51 μ㏖, 0.25 eq)의 용액을 H2O2(827㎎, 7.30 m㏖, H2O 중 30 중량%, 50 eq)에 0℃에서 용해시켰다. 상기 용액을 EtOH(1㎖) 중 6-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)-2-메틸아이소인돌린-1-온(중간체 B21)(80㎎, 146.04 μ㏖, 1 eq)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 26시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOH(3×10㎖)로 세척하고, 이어서 DCM(2㎖) 중 4,4,5,5- 테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(185㎎, 5 eq)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(50㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80-2.77 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 4H), 0.81-0.77 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
LCMS: m/z 480.2 (M+H)+ (ES+).
'기원' 칼럼에 나타낸 중간체 화합물로부터 중간체 B35에 대한 일반적인 절차에 따라서 이하의 중간체를 합성하였다:
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
중간체 B52: 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00358
단계 A: 4-(2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)옥시)-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00359
THF(40㎖) 중 2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페놀(중간체 C33)(1.7g, 6.99 m㏖)의 빙랭용액에 NaH(광유 중 60%, 0.335g, 8.38 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 THF(10㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(2.495g, 6.99 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 1M HCl(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 이어서 DMF(50㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.966g, 6.99 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 100℃까지 하룻밤 가열하고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기) 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시키고, 헥산(30㎖)과 배산시켜, 표제의 화합물(1.5g, 37%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 519.2/521.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00360
4-(2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)옥시)-3-아이소프로필페닐)-2-메톡시피리딘(1.20g, 2.310 m㏖)을 다이옥산(23㎖)에 용해시키고, N2로 탈기시켰다. 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.512㎖, 4.62 m㏖), XantPhos(0.200g, 0.346 m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.317g, 0.346 m㏖)를 첨가하고 나서 DIPEA(0.807㎖, 4.62 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 탈기시키고, 100℃까지 하룻밤 가열하고, EtOAc(40㎖)로 희석시키고, 물(30㎖) 및 1M HCl(3×30㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기), 실리카 상에 장입시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% MTBE/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.14g, 83%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 559.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.12 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 6H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 C: 메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00361
m-CPBA(1.60g, 7.14 m㏖)를 DCM(50㎖) 중 메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(1.14g, 2.040 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 15분 동안 교반하고, 이어서 RT로 가온시키고, 5시간 동안 교반하고, aq. 아황산나트륨으로 반응 중지시켰다. 수성층을 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(2×100㎖)를 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. B2Pin2(0.259g, 1.020 m㏖) 및 MeCN/MeOH(2:1, 30㎖)를 잔사의 절반에 첨가하고, 이 반응물을 50℃까지 2시간 동안 가열하고, 이어서 RT로 냉각시켰다. 에탄-1,2-다이아민(0.102㎖, 1.530 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, RT에서, 물(30㎖)로 희석시키고, MTBE(3×40㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(566㎎, 40%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 D: 나트륨 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00362
메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-프로파노에이트로부터 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2, 단계 D)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(134㎎, 95%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 505.3 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00363
나트륨 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(134㎎, 0.254 m㏖)를 DCM(2㎖)에 0℃에서 현탁시키고, 이어서 NCS(34㎎, 0.254 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물은 이어서 어떠한 정제 없이도 다음 단계에서 직접 사용되었다.
중간체 B53: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00364
단계 A: 3-브로모-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00365
DMF(3㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(0.60g, 1.680 m㏖), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-올(0.36g, 1.860 m㏖) 및 K2CO3(0.93g, 6.73 m㏖)의 용액을 100℃까지 16시간 동안 가열하고, RT로 냉각시키고, 물(20㎖)과 MTBE(20㎖) 간에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기물을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 실리카겔(15g)에 장입하고 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.53g, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 450.2/452.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.06 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00366
3-브로모-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 메틸 3-머캅토프로파노에이트로부터 메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(중간체 B52, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.41g, 88%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 490.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.05 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 C: 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00367
메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트로부터 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-설포닐)프로파노에이트(중간체 B2, 단계 C)의 일반적 절차에 따라서 제조하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.40g, 83%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 522.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.09 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 D: 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00368
메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트로부터 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2, 단계 D)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.30g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ 6.99 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.08 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.03 - 0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 E: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00369
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(0.15g, 0.33 m㏖)를 DCM(6㎖, 93 m㏖)에 0℃에서 현탁시키고, NCS(0.042g, 0.313 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물은 이어서 어떠한 정제도 없이 실시예의 제조에 직접 사용되었고, 정량적 수율 및 100% 순도가 가정되었다.
중간체 B54: 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00370
단계 A: 3-브로모-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00371
N2 하에 THF(30㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(3.0g, 8.40 m㏖) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)(2.23g, 9.28 m㏖)의 빙랭 용액에 LiHMDS(THF 중 1M, 16.8㎖, 16.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 뜨거운 EtOAc(25㎖)에 용해시키고, 아이소헥산(200㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 수집하여 표제의 화합물(2.19g, 50%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 516.3/518.3 (M+H)+(ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00372
3-브로모-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(2.2g, 4.26 m㏖)을 1,4-다이옥산(25㎖)에 용해시키고, N2로 10분 동안 탈기시켰다. 메틸 3-머캅토프로파노에이트(0.944㎖, 8.52 m㏖), XantPhos(0.185g, 0.319 m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.293g, 0.319 m㏖)를 첨가하고 나서 DIPEA(1.49㎖, 8.52 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 100℃까지 하룻밤 가열하고, EtOAc(40㎖)로 희석시키고, 물(30㎖) 및 1M HCl(3×30㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(상 분리기), 실리카 상에 장입하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% MTBE/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.23g, 76%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 556.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 C: 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올
Figure pct00373
메틸 3-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(500㎎, 0.729 m㏖)를 THF(7.5㎖) 및 MeOH(7.5㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드(0.270㎖, 1.46 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산으로 pH를 4로 조절하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이것을 아이소헥산(10㎖)과 배산시키고, 여과시키고 흡인 하에 건조시켜, 표제의 화합물(0.25g, 66%)을 제공하였다.
LCMS m/z 470.3 (M+H)+ (ES+); 468.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 - 1.84 (m, 4H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
중간체 B55: 5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00374
단계 A: 나트륨 5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00375
3-브로모-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B1)으로부터 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2, 단계 B 내지 D)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(604㎎, 3개의 단계에 걸쳐서 32%)을 연갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 456.8 (M+H)+ (ES+); 454.9 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.10 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.89 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 B: 5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00376
나트륨 5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트로부터 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B52, 단계 E)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 조질의 표제의 화합물을 제공하였으며, 이것은 워크업 또는 정제 없이 사용하였다.
분취액을 몰폴린으로 반응 중지시키고 LCMS에 의해 분석하였다.
LCMS m/z 542.4 (M+H)+ (ES+); 540.2 (M-H)- (ES-).
중간체 B56: 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00377
단계 A: 3-브로모-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00378
3-브로모-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민 및 메틸 3-머캅토프로파노에이트로부터 메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트(중간체 B52, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(898㎎, 58%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 576.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 7H), 0.80 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00379
메틸 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트로부터 메틸 3-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트(중간체 B52, 단계 C)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(695㎎, 59%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 608.3 (M+H)+ (ES+).
단계 C: 나트륨 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트
Figure pct00380
메틸 3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트로부터 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2, 단계 D)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(610㎎, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 522.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H)), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), -0.02 (d, J = 7.5 Hz, 9H).
단계 D: 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드
Figure pct00381
나트륨 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트로부터 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B52, 단계 E)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 조질의 표제의 화합물을 제공하였으며, 이것은 워크업 또는 정제 없이 사용되었다. 분취액을 몰폴린으로 반응 중지시키고 LCMS에 의해 분석하였다.
LCMS m/z 607.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 B57: 5-(((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00382
단계 A: 메틸 5-브로모-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
Figure pct00383
MeCN(20㎖) 중 메틸 5-브로모-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(1.5g, 7.28 m㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(1.51g, 10.92 m㏖, 1.5 eq) 및 SEM-Cl(1.34g, 8.01 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.2g, 49.01% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 0.93 (t, 2H), 0.01 (s, 9H). 단일의 미확인 위치이성질체가 얻어졌고 SEM 보호기의 위치가 결정되지 않았음.
LCMS: m/z 360.0 (M+Na)+ (ES+).
단계 B: 메틸 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트
Figure pct00384
다이옥산(30㎖) 중 메틸 5-브로모-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(0.5g, 1.49 m㏖, 1 eq) 및 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(258㎎, 1.49 m㏖, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(969㎎, 2.97 m㏖, 2 eq), XantPhos(129㎎, 223.04 μ㏖, 0.15 eq) 및 Pd(dba)2(128㎎, 223.04 μ㏖, 0.15 eq)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.6g, 94.15% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.86 (t, 4H), 2.71 (t, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H), 0.89 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). 단일의 미확인 위치이성질체가 얻어졌고; SEM 보호기의 위치가 결정되지 않았음.
LCMS: m/z 429.3 (M+H)+ (ES+).
단계 C: (5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄올
Figure pct00385
THF(40㎖) 중 메틸 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(620㎎, 1.45 m㏖, 1 eq)의 용액에 LiAlH4(110㎎, 2.89 m㏖, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(0.3㎖)로 반응 중지시키고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 4:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.38g, 65.58% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.89 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.10-2.04 (m, 4H), 0.93 (t, 2H), 0.01 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 단일의 미확인 위치이성질체가 얻어졌고 SEM 보호기의 위치가 결정되지 않았음.
LCMS: m/z 401.3 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 5-(클로로메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00386
CCl4(30㎖) 중 (5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄올(0.35g, 873.71 μ㏖, 1 eq)의 용액에 PPh3(275㎎, 1.05 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 15:1 내지 12:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.19g, 51.9% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.89 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.10-2.04 (m, 4H), 0.94 (t, 2H), 0.01 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 단일의 미확인 위치이성질체가 얻어졌고 SEM 보호기의 위치가 결정되지 않았음.
LCMS: m/z 419.3 (M+1)+ (ES+).
단계 E: 5-(((2-(다이에틸아미노)에틸)티오)메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00387
EtOH(5㎖) 중 5-(클로로메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(180㎎, 429.56 μ㏖, 1 eq) 및 2-(다이에틸아미노)에탄티올(74㎎, 558.43 μ㏖, 1.3 eq)의 용액에 KOH(48㎎, 859.12 μ㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 다이클로로메탄: 메탄올, 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.12g, 54.16% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.89 (t, 4H), 2.81-2.74 (m, 8H), 2.71-2.51 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 4H), 1.12-1.00 (m, 6H), 0.93 (t, 2H), 0.02 (s, 9H). 단일의 미확인 위치이성질체가 얻어졌고 SEM 보호기의 위치가 결정되지 않았음.
LCMS: m/z 516.5 (M+1)+ (ES+).
단계 F: 5-(((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00388
MeOH(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중 5-(((2-(다이에틸아미노)에틸)티오)메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(0.1g, 193.86 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(238㎎, 387.73 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 Na2SO3 용액(6㎖)으로 반응 중지시키고, CH2Cl2(3×7㎖)를 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM(6㎖)에 용해시키고, 이어서 상기 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(98㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(SiO2, 다이클로로메탄: 메탄올, 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(85㎎, 80.04% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.89 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.04 (t, 6H), 0.93 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). 단일의 미확인 위치이성질체가 얻어졌고 SEM 보호기의 위치가 결정되지 않았음.
LCMS: m/z 548.5 (M+1)+ (ES+).
중간체 C1 : 7-플루오로-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00389
5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R7, 단계 E)(0.75g, 3.26 m㏖)을 다이옥산(7㎖)에 용해시켰다. 물(2㎖) 중 탄산칼륨(1.352g, 9.78 m㏖)의 용액을 페닐보론산(0.417g, 3.42 m㏖)과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2. DCM(133㎎, 0.163 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. RT까지 냉각 후, 이 반응물을 DCM(30㎖)과 물(20㎖) 간에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(상 분리기) 진공 중 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.627g, 84% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 228.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.6 Hz, 2H). NH2가 관찰되지 않았음.
중간체 C2: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00390
단계 A: 2-브로모-4-플루오로-6-아이소-프로필아닐린
Figure pct00391
N-브로모석신이미드(5.64g, 31.7 m㏖)를 DCM(72㎖) 중 4-플루오로-2-아이소프로필아닐린(4.62g, 30.2 m㏖)에 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 21시간에 걸쳐서 RT로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨의 용액(2M, 2×50㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 조질의 생성물을 이어서 실리카 플러그(50g)를 통해 여과시키고 아이소-헥산 중 50% DCM(500㎖)로 세척하였다. 적색 여과액을 건조 상태로 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0-10% DCM/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.99g, 70% 수율)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.93 (sept, 1H) 및 1.25 (d, 6H).
LCMS; m/z 232.2/234.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00392
(2-메톡시피리딘-4-일)보론산(144㎎, 0.938 m㏖)을 10:1 1,4-다이옥산:물(6.6㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(200㎎, 0.853 m㏖), Pd(dppf)Cl2(31.2㎎, 0.043 m㏖) 및 탄산칼륨(354㎎, 2.56 m㏖)의 교반된 N2-탈기된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃까지 N2 분위기 하에 22.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(10㎖) 및 물(5㎖)에 부었다. 유기층을 수집하고 수성층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(174㎎, 78% 수율)을 연갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.92 (sept, 1H) 및 1.28 (d, 6H). 교환 가능한 NH2는 4.5-0.5 ppm에서 브로드 신호로서 관찰됨.
LCMS m/z 261.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 C3 : 7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00393
5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R7, 단계 E)(0.45g, 1.956 m㏖)을 다이옥산(5㎖)에 용해시켰다. 물(1㎖) 중 K2CO3(0.8g, 5.79 m㏖)의 용액을 피리딘-3-일보론산(0.27g, 2.197 m㏖)과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.080g, 0.098 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃(욕 온도)로 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각시키고, DCM(30㎖)과 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.317g, 68%)을 녹색 결정질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.5 Hz, 2H), NH2가 관찰되지 않았음.
LCMS; m/z 229.3 (M+H)+ (ES+).
중간체 C4: 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00394
1,4-다이옥산(18㎖) 및 물(3.6㎖) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)(500㎎, 2.36 m㏖), 피리딘-4-일보론산(348㎎, 2.83 m㏖), K2CO3(1.075g, 7.78 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(385㎎, 0.472 m㏖)의 용액에 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 85℃에서 4시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 셀라이트(celite)를 통해 여과시키고, EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400㎎, 77%)을 암갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 211.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.62 - 8.56 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 C5 : 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00395
단계 A: N-(5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00396
N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아세트아마이드(13.1g, 73.9 m㏖), 4-메틸벤젠-설폰산 수화물(7.73g, 40.7 m㏖) 및 다이아세톡시팔라듐(0.830g, 3.70 m㏖)을 톨루엔(250㎖)에 현탁시키고, 20분 동안 공기 분위기 하에 교반하였다. NBS(14.47g, 81 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, NaHCO3(100㎖) 및 Na2S2O3(10% wt, 100㎖)로 세척하였다. 수성상을 DCM(150㎖)으로 더 추출하였다. 유기상을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(22.27g)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 조질물로 사용되었다.
LCMS; m/z 255.9, 257.9 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00397
MeOH(400㎖) 및 conc H2SO4(40㎖) 중 N-(5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아세트아마이드(22.27g, 73.9 m㏖)의 용액을 18시간 동안 환류 하에 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM(300㎖)에 장입하고, aq. NaOH 1M(100㎖)로 염기성화시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(220g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.17g, 57%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 C: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00398
5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산으로부터 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 F)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.25g, 79%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
LCMS; m/z 243.1 (M+H)+ (ES+).
중간체 C6: 7-아미노-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보나이트릴
Figure pct00399
단계 A: 7-브로모-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00400
NBS(389㎎, 2.185 m㏖)를 CHCl3(5㎖) 중 5- (2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)(500㎎, 2.081 m㏖)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 교반하고, 10% Na2S2O3 용액(20㎖), 염수(10㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-30% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400㎎, 57%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS; m/z 318.9/320.9 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.83 (app q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.06 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 B: 7-아미노-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보나이트릴
Figure pct00401
DMF(14㎖) 중 7-브로모-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(1.75g, 5.48 m㏖) 및 사이아노구리(0.737g, 8.22 m㏖)의 용액을 N2로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.634g, 0.548 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(2×10㎖) 및 sat NaHCO3(2×150㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(365㎎, 24%)을 갈색 결정질 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 266.2 (M+H)+ (ES+); 264.8 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 4H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 C7 : 5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00402
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(153㎎, 46%).
LCMS m/z 225.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H).
중간체 C8 : 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00403
단계 A: 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)피리딘
Figure pct00404
MeCN(400㎖) 중 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(12.38g, 81 m㏖)의 용액에 4-브로모피리딘-2(1H)-온(10.09g, 58 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 20시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-10% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.75g, 51%)을 투명한 무색 액체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
단계 B: 2-(다이플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00405
1,4-다이옥산(30㎖) 중 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)피리딘(1.25g, 5.56 m㏖)의 용액을 Pd(dppf)Cl2(406㎎, 0.56 m㏖), B2Pin2(1.55g, 6.10 m㏖) 및 KOAc(1.2g, 12.2 m㏖)에 N2 하에 첨가하고, 이 반응물을 22시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 표제의 화합물(2.57g)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
LCMS m/z 271.8 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 1.29 (s, 12H).
단계 C: 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00406
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E) 및 2-(다이플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.227g, 83%)을 무색 결정질 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 277.1 (M+H)+ (ES+); 275.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
중간체 C9: 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메틸피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00407
2-브로모-4-플루오로-6-아이소프로필아닐린(중간체 C2, 단계 A) 및 (2-메틸피리딘-4-일)보론산으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(130㎎, 62%)을 연갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 245.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.93 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.62 (br s, 2 H), 2.92 (sept, 1 H), 2.64 (s, 3 H) 및 1.29 (d, 6 H).
중간체 C10: 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00408
5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R7, 단계 E) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.185g, 49%)을 담갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 결정화되었다.
LCMS m/z 259.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 C11: 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-카보나이트릴
Figure pct00409
단계 A: 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
Figure pct00410
DCM(10㎖) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(0.5g, 2.89 m㏖)의 용액에 0℃에서 NBS(0.514g, 2.89 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 점차로 RT로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3(25㎖)로 희석시키고, DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 물(10㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10% EtOAc/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(579㎎, 79%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS; m/z 252/254 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 4.71 (s, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 8H), 2.08 - 1.91 (m, 4H).
단계 B: 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-카보나이트릴
Figure pct00411
DMA(10㎖) 중 8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(579㎎, 2.296 m㏖) 및 다이사이아노아연(283㎎, 2.411 m㏖)의 용액을 10분 동안 N2로 탈기시키고, 이어서 Pd(PPh3)4(265㎎, 0.230 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 100℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(30㎖)로 용리시키는 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3(2×10㎖), 물(2×10㎖) 및 염수(2×10㎖)로 세척하였다. 유기층을 이어서 건조시키고(Na2SO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-40% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(96㎎, 20%)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 199.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.68 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 4H).
중간체 C12: 8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
Figure pct00412
단계 A: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트아마이드
Figure pct00413
무수 아세트산(6.00㎖, 63.5 m㏖)을 DCM(140㎖) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(10g, 57.7 m㏖) 및 Et3N(9.65㎖, 69.3 m㏖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공 중 건조시켜, 표제의 화합물(9.63g, 77%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
단계 B: N-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트아마이드
Figure pct00414
DCM(13㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트아마이드(4.0g, 18.6 m㏖) 및 HF-피리딘(20㎖, 222 m㏖)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. DCM(13㎖) 중 PhI(OCOCF3)2(12g, 27.9 m㏖)의 용액을 적가하고. 이 반응물을 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 수산화칼슘으로 반응 중지시키고, 상들을 분리시켰다. 유기물을 소수성 프릿을 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조질의 생성물을 2개 배취로 분할하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(220g 및 120g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(747㎎, 16%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.32 (br s, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.99 (3H, s).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ -125.83.
단계 C: 8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
Figure pct00415
EtOH(14㎖) 및 conc. HCl(14㎖) 중 N-(8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트아마이드(0.747g, 3.20 m㏖)의 용액을 가열 환류시켰다. 용액을 RT로 냉각시키고, 2N NaOH(20㎖)를 첨가하였다. 생성물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 소수성 프릿을 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소-헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.216g, 35%)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS; m/z 192.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 4.41 (br s, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 4H).
중간체 C13: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-(옥사졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00416
Pd(PPh3)4(217㎎, 0.188 m㏖)를 다이옥산(10㎖) 중 7-브로모-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C6, 단계 A)(600㎎, 1.88 m㏖) 및 2-(트라이부틸스타닐)옥사졸(1.35g, 3.76 m㏖)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 아이소헥산(150㎖)에 장입하고, MeCN(2×100㎖)으로 추출하고, 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(502㎎, 83%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 308.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.23 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 C14: 1-(8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄온
Figure pct00417
아세틸 클로라이드(1.998㎖, 28.1 m㏖)를 DCM(25㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아세트아마이드(중간체 C12, 단계 A)(2.42g, 11.24 m㏖)에 0℃에서 적가하였다. 이어서, AlCl3(3.75g, 28.1 m㏖)를 10분에 걸쳐서 나누어서 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. HCl(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 추출하고, 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 conc. HCl(20㎖) 및 물(20㎖) 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 반응물을 물(40㎖)로 희석시키고, 2M NaOH(60㎖)의 교반된 용액에 부었다. 이어서, 중성 pH가 될 때까지 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(2×150㎖)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.4g, 58%)을 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 216.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.33 (br s, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 4H).
중간체 C15: 5-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00418
다이옥산(25㎖) 중 4-브로모-2-사이클로프로필피리딘(1.0g, 5.05 m㏖)의 용액에 B2Pin2(1.41g, 5.55 m㏖) 및 KOAc(1.982g, 20.20 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, N2로 탈기시켰다. PdCl2(dppf).DCM(0.206g, 0.252 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 다이옥산(5㎖) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)(1.071g, 5.05 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서 물(2㎖) 중 K2CO3(2.79g, 20.20 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응물을 EtOAc(50㎖)와 염수(20㎖) 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기물을 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다.
생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-80% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.19g, 89%)을 제공하였다.
LCMS m/z 251.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (tt, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 4H).
중간체 C16: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00419
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E) 및 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(188㎎, 23%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 214.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H).
중간체 C17: 5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00420
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E) 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(28㎎, 3%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 214.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H).
중간체 C18: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00421
단계 A: 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00422
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E) 및 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(373㎎, 45%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 216.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 4.18 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 B: 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00423
EtOAc(10㎖) 중 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(373㎎, 1.73 m㏖) 및 10% Pd/C(20g)의 혼합물에 4바에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제의 화합물(303㎎, 80%)을 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 218.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.49 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.85 (tt, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H).
중간체 C19: 2-사이클로프로필-4-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00424
단계 A: 2-브로모-4-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00425
2,6-다이브로모-4-플루오로아닐린(10g, 37.2 m㏖) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(5.7g, 37.3 m㏖)을 톨루엔(350㎖)과 EtOH(100㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 물(100㎖) 중 Na2CO3(24g, 226 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 N2로 탈기시켰다. Pd(Ph3P)4(2.1g, 1.817 m㏖)를 단일 부분으로 첨가하고, 이 혼합물을 90℃까지 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 수성상을EtOAc(5×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(220g 칼럼, 0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.04g, 45%)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 297.1/299.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H).
단계 B: 2-브로모-4-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린
Figure pct00426
2-브로모-4-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(0.5g, 1.683 m㏖), 인산칼륨(1.0g, 4.71 m㏖), 사이클로프로필보론산(250㎎, 2.91 m㏖) 및 트라이사이클로헥실포스핀(60㎎, 0.214 m㏖)을 톨루엔(10㎖)과 물(2㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 탈기시킨 후 Pd(OAc)2(25㎎, 0.111 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각시키고, DCM(25㎖) 및 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(201㎎, 44%)을 걸쭉한 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 결정화되었다.
LCMS m/z 259.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.23 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H).
중간체 C20: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00427
단계 A: N-(6-브로모-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드
Figure pct00428
질산(70%wt, 9㎖, 141 m㏖)을 AcOH(120㎖) 중 N-(6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드(12.2g, 48.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 추가의 부분의 질산(50㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 24시간 동안 교반하고, 빙수(500㎖)에 부었다. 고체를 여과시키고, 물(200㎖)로 세척하고, DCM(300㎖)에 용해시켰다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 증발시켰다. 잔사를 EtOAc과 배산시키고, 여과시키고, 아이소헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(6.75g, 45%)을 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 299/301 (M+H)+ (ES+); 297/299 (M-H)- (ES-).
1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H).
단계 B: N-(6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드
Figure pct00429
N-(6-브로모-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드(1.0g, 3.34 m㏖), 메틸보론산(0.26g, 4.35 m㏖), K2CO3(1.386g, 10.03 m㏖), Pd(PPh3)4(0.386g, 0.334 m㏖), 물(3㎖) 및 다이옥산(30㎖)의 혼합물을, N2로 탈기시키고, 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(186㎎, 24%)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 235.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H).
단계 C: 6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민
Figure pct00430
N-(6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드(570㎎, 2.433 m㏖)를 진한 HCl(10㎖) 및 물(10㎖)에서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 반응물을 물(40㎖)로 희석시키고, 2M NaOH(60㎖)의 교반된 용액에 부었다. 포화 수성 NaHCO3를 중성 pH가 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(2×150㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 진한 HCl(10㎖)을 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중 증발시켰다. 이 고체를 DCM(50㎖)과 2M NaOH(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기물을 분리시키고, 수성 층을 DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(336㎎, 68%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 193.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.21 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 D: 5-브로모-6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴
Figure pct00431
MeCN(35㎖) 중 6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민(336㎎, 1.748 m㏖) 및 아이소펜틸 나이트릴(0.26㎖, 1.94 m㏖)의 용액에 55℃까지 가열하고 이때 CuBr2(312㎎, 1.398 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 30분 동안 그리고 70℃에서 30분 가열하였다. RT까지 냉각 후, 1M HCl(33㎖)을 첨가하고, 생성물을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(218㎎, 46%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.50 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 E: 2-메톡시-4-(6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘
Figure pct00432
5-브로모-6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(186㎎, 63%)을 제공하였다.
LCMS m/z 285.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 5H).
단계 F: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00433
EtOH(2㎖) 중 2-메톡시-4-(6-메틸-4-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘(186㎎, 0.536 m㏖) 및 5% Pd-C(유형 87L, 58.5% 수분, 55㎎, 10.72 μ㏖)의 혼합물을 1 bar에서 6시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(120㎎, 77%)을 제공하였다.
LCMS m/z 255.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H).
중간체 C21: 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00434
단계 A: 4-브로모-2-(메톡시-d 3 )피리딘
Figure pct00435
THF(5㎖) 중 메탄올-d 4 (520㎎, 14.42 m㏖)의 용액을 THF(15㎖) 중 NaH(광유 중 60%, 0.577g, 14.42 m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하고, 10분 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응물을 5℃까지 냉각시키고, THF(5㎖) 중 4-브로모-2-클로로피리딘(1㎖, 9.01 m㏖)의 용액에 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키고, 6일 동안 교반하고, THF(20㎖)로 희석시키고, 5℃까지 냉각시키고, 물(15㎖)로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(390㎎, 21%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 191.0/193.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
단계 B: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00436
PdCl2(dppf).DCM(0.770g, 0.943 m㏖)을 1,4-다이옥산(14㎖) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)(2g, 9.43 m㏖), B2Pin2 (2.51g, 9.90 m㏖) 및 KOAc(3.24g, 33.0 m㏖)의 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기물을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(120g 칼럼, 0-10% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(844㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 260.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).
단계 C: 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00437
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민 및 4-브로모-2-(메톡시-d 3 )피리딘로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(250㎎, 54%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 244.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 C22: 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00438
다이옥산(25㎖) 중 4-브로모-2-(메톡시-d 3 )피리딘(중간체 C21, 단계 A)(1.076g, 5.63 m㏖)의 용액에 B2Pin2(1.573g, 6.20 m㏖)를 첨가하고 나서 KOAc(2.211g, 22.53 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6℃까지 가열하고, N2로 탈기시켰다. PdCl2(dppf).DCM(0.23g, 0.282 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5, 단계 B)(1.326g, 6.20 m㏖)을 첨가하고 나서 물(3㎖) 중 K2CO3(3.11g, 22.53 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-60% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 고체를 제공하였고, 이것을 아이소-헥산(5㎖)과 함께 초음파 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물(0.662g, 47%)을 약간의 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 246.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 C23: 5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00439
물(2㎖) 중 K2CO3(1356㎎, 9.81 m㏖)의 용액에 다이옥산(8㎖) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5, 단계 B)(700㎎, 3.27 m㏖)을 첨가하고 나서, 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(716㎎, 3.27 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2.DCM(134㎎, 0.164 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 80℃로 20시간 동안 가열하고, RT로 냉각시키고, DCM(30㎖)과 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(492㎎, 63%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 227.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ.8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
중간체 C24: 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00440
5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5, 단계 B) 및 2-(다이플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 C8, 단계 B)로부터 5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-아민(중간체 C23)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.76g, 53%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 279.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.73 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 C25: 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민
Figure pct00441
5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5, 단계 B) 및 피리딘-4-일보론산 수화물로부터 5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-아민(중간체 C23)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(180㎎, 51%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 213.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ.8.55 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 C26: 1-아이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00442
2-(피리딘-4-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(1.00g, 6.47 m㏖)를 EtONa의 용액(EtOH 중 21%, 5.55㎖, 14.88 m㏖)에 첨가하였다. 에틸 폼에이트(0.624㎖, 7.76 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 물(10㎖)을 첨가하고, AcOH를 첨가함으로써 pH를 4로 조절하였다. EtOH(30㎖)를 첨가하고 나서, 아이소프로필하이드라진(959㎎, 12.94 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)를 첨가하고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(397㎎, 29%)을 오렌지색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 203.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.42 - 8.36 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.55 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
중간체 C27: 4-아이소프로필-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00443
4-하이드라진일피리딘(1.00g, 9.16 m㏖)을 EtOH(60㎖) 중 2-폼일-3-메틸부탄나이트릴(1.14g, 10.26 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(586㎎, 22%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 203.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.63 - 8.52 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.83 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
중간체 C28: 5-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00444
2-(벤질옥시)-4-브로모-피리딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민으로부터 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C22)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(415㎎, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 317.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
중간체 C29: 5-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00445
단계 A: 4-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘
Figure pct00446
NaO t Bu(THF 중 2M, 3.72㎖, 7.44 m㏖)를 THF(3㎖) 중 1-메틸피페리딘-4-올(1.168g, 10.15 m㏖)에 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 4-브로모-2-플루오로피리딘(0.695㎖, 6.76 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, MTBE(50㎖)와 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.14g, 60%)을 투명한 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 271.1/273.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 5H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H).
단계 B: 5-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00447
4-브로모-2-((1-메틸-피페리딘-4-일)옥시)피리딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)로부터 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C22)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(404㎎, 75%)을 갈색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 324.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.24-2.08 (m, 5H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H).
중간체 C30: 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00448
단계 A: 4-브로모-2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘
Figure pct00449
테트라하이드로-2H-피란-3-올 및 4-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 4-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)-옥시)피리딘(중간체 C29, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(466.3㎎, 62%)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 258.0/260.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
단계 B: 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00450
4-브로모-2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)으로부터 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C22)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 제의 화합물(0.393g, 79%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 311.0 (M+H)+ (ES+); 308.8 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.16 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H).
중간체 C31: 5-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00451
단계 A: 4-브로모-2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘
Figure pct00452
1-메톡시프로판-2-올 및 4-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 4-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)-옥시)피리딘(중간체 C29, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(1.26g, 88%)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 246.0/248.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 5.5, 0.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 B: 5-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00453
4-브로모-2-((1-메톡시-프로판-2-일)옥시)피리딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)으로부터 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C22)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.349g, 76%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 299.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.16 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 C32: 2-((4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2-일)옥시)에탄올
Figure pct00454
단계 A: 2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-브로모피리딘
Figure pct00455
2-(벤질옥시)에탄올 및 4-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 4-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)-옥시)피리딘(중간체 C29, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(1.6g, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 307.9/309.9 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H).
단계 B: 5-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민
Figure pct00456
2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-브로모피리딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4, 단계 E)로부터 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C22)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(1.215g, 94%)을 투명한 오렌지색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 361.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H).
단계 C: 2-((4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2-일)옥시)에탄올
Figure pct00457
EtOH(5㎖) 중 5-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(1.2g, 3.33 m㏖) 및 Pd/C(유형 87L, 58.5% 물, 0.854g, 0.166 m㏖)의 혼합물을 3 bar에서 RT에서 16시간 동안 수소화시켰다. Pd(OH)2(0.8g, 5.70 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 5 bar에서 RT에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이 반응물을 EtOAc(100㎖)와 함께 셀라이트 위에서 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(556㎎, 54%)을 제공하였다.
LCMS m/z 271.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
중간체 C33: 2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페놀
Figure pct00458
다이옥산(26㎖) 및 물(5.6㎖) 중 2-브로모-6-아이소프로필페놀(2.00g, 9.30 m㏖), (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(1.564g, 10.23 m㏖), K3CO3 (4.24g, 30.7 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(1.519g, 1.860 m㏖)의 용액을 N2로 탈기시켰다. 이 반응물을 85℃에서 4시간 동안 가열하고, RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.76g, 66%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 244.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 C34: 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸아닐린
Figure pct00459
(2-메톡시피리딘-4-일)보론산 및 2-브로모-3-메틸아닐린(1g, 5.37 m㏖)으로부터 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(423㎎, 35%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 215.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.24 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
중간체 D1: 6-메틸-2-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00460
단계 A: 3-브로모-5-(프로필티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00461
NaH(광유 중 60%, 0.61g, 16.78 m㏖)를 DMF(50㎖)에 0℃에서 용해시키고, 프로판-1-티올(1.4㎖, 15.44 m㏖)을 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(20㎖) 중 3,5-다이브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(5.5g, 15.40 m㏖)의 용액을 적가하고, 이 반응물을 16시간 동안 RT에서 교반하고, 물(150㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(4×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(5.55g, 89%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.36 (s, 2H), 3.57 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 (육중항, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-((5-(프로필티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00462
3-브로모-5-(프로필티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 메틸 3-머캅토프로파노에이트로부터 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)-프로파노에이트(중간체 B2, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.35g, 35%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 392.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.32 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H). 1.67 (육중항, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 C: 메틸 3-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트
Figure pct00463
메틸 3-((5-(프로필티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)프로파노에이트로부터 메틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트(중간체 B2, 단계 C)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(2.72g, 87%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS 454.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.87 (s, 2H), 3.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (육중항, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 D: 6-메틸-2-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00464
메틸 3-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로파노에이트(500㎎, 1.097 m㏖)를 THF(15㎖)에 용해시키고, 물(4㎖) 중 LiOH(26.3㎎, 1.097 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 휘발성 물질을 헵탄과 공비혼합적으로 제거하고 얻어진 잔사를 DCM(12㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NCS(147㎎, 1.097 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 45분 동안 교반하였다. DCM(2㎖) 중 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(138㎎, 1.097 m㏖) 및 Et3N(0.229㎖, 1.646 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(264.2㎎, 46%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 5.92 (s, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
중간체 D2: N,N-다이메틸-1-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00465
메틸 3-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-프로파노에이트(중간체 D1, 단계 C) 및 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민으로부터 6-메틸-2-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 D1, 단계 D)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 14%)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 496.4 (M+H)+ (ES+); 494.6 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.86 (s, 2H), 3.77-3.59 (m, 6H), 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 7H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
중간체 D3: (1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-3-일)메탄올
Figure pct00466
DCM(2㎖) 중 피페리딘-3-일메탄올(0.184g, 1.60 m㏖) 및 Et3N(0.222㎖, 1.60 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(10㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(0.50g, 1.07 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 90분 동안 교반하고, 진공 중 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.370g, 62%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 548.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (app. q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H). 3개의 양성자가 물 피크에 의해 모호함
중간체 D4: (1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00467
피페리딘-4-일메탄올 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 (1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-설포닐)피페리딘-3-일)메탄올(중간체 D3)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.332g, 56%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 548.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 6H), 2.10 - 1.88 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
중간체 D5: (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메탄올
Figure pct00468
(S)-피롤리딘-3-일메탄올 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 (1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-3-일)메탄올(중간체 D3)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.306g, 62%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 534.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
중간체 X1: 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00469
THF(5㎖) 중 tert-부틸 1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.520g, 2.16 m㏖) 및 DIPEA(0.943㎖, 5.41 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.468㎖, 3.25 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.468㎖, 3.25 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 더욱 72시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고, 물(20㎖)로 세척하였다. 수성상을 DCM(2×10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1:1 TFA/DCM(5㎖)에 용해시키고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 얻어진 잔사를 MeOH 중 SCX(12g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(0.450g, 92%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.13 - 3.01 (m, 4H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X2: 1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00470
나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.392g, 6.24 m㏖)를 THF(10㎖) 중 tert-부틸 1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.500g, 2.08 m㏖), (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(1.26㎖, 6.24 m㏖) 및 아세트산(0.476㎖, 8.32 m㏖)의 교반된 용액에 RT에서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃까지 18시간 동안 가열하고, 이어서 2M NaOH로 반응 중지시키고, DCM(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 tert-부틸 1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 제공하였다. 이것을 TFA/DCM(1:1, 10㎖)에 용해시키고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 조질의 생성물을 MeOH 중 SCX(10g)의 칼럼에 장입하였다. 이 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.147g, 31%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (dt, J = 10.9, 6.9 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 13.0, 2.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X3: 2-사이클로프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00471
tert-부틸 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트로부터 1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X2)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.188g, 48%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.82 - 2.68 (m, 6H), 2.59 (s, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 0.49 - 0.36 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X4: 1-(2-플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00472
DMF(10㎖) 중 tert-부틸 1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.5g, 2.08 m㏖)의 교반된 용액에 RT에서 K2CO3(0.575g, 4.16 m㏖)를 첨가하고 나서, 1-플루오로-2-아이오도에탄(0.27㎖, 2.29 m㏖)을 첨가하였다, 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 1-플루오로-2-아이오도에탄(0.27㎖, 2.29 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 70℃에서 더욱 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(20㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 수성상을 분리시키고, re-EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-15% (0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 tert-부틸 1-(2-플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 제공하였다. 이것을 TFA/DCM(1:1, 10㎖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 얻어진 잔사를 MeOH 중 SCX(10g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고 이어서 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.344g, 85%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 4.43 (dt, J = 47.9, 5.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 25.7, 5.4 Hz, 2H), 2.46 (td, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.39 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X5: 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00473
THF(5㎖) 중 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(0.5g, 2.36 m㏖) 및 DIPEA(1.03㎖, 5.89 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(1.02㎖, 7.07 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 65시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고, 물(20㎖)로 세척하였다. 수성상을 DCM(2×10㎖)로 재차 추출하고, 합한 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 1:1 TFA/DCM(10㎖)에 용해시키고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 잔사를 MeOH 중 SCX(12g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.410g, 85%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.35 (s, 4H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X6 : 1-사이클로프로필-1,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00474
tert-부틸 1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트로부터 1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X2)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.173g, 44%, 60% 순도)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) major 피크s δ 3.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H), 0.18 - 0.10 (m, 2H).
중간체 X7: 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00475
EtOH(17㎖) 중 tert-부틸 1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.5g, 2.08 m㏖) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.221g, 0.208 m㏖)의 현탁액에 아세트알데하이드(3.76㎖, 66.6 m㏖) 및 아세트산(0.833㎖, 14.6 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 2바 압력에서 18시간 동안 RT에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을, MeOH(50㎖)로 세척한 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-15% (0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 tert-부틸 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 제공하였다. 이것을 TFA/DCM(1:1, 10㎖)에 용해시키고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 얻어진 잔사를 MeOH 중 SCX(10g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.167g, 43%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.46 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았고, 2개의 양성자가 DMSO-d 6 피크에 의해 모호함.
중간체 X8: 1-에틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00476
EtOH/MeCN(2:1, 5㎖) 중 tert-부틸 1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(0.5g, 2.21 m㏖) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0.235g, 0.221 m㏖)의 현탁액을 제조하고, RT에서 2 기압 H2 하에 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, MeOH(50㎖)로 세척한 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-15% (0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 tert-부틸 1-에틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 제공하였다. 이것을 TFA/DCM(1:1, 10㎖)에 용해시키고, RT에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 얻어진 잔사를 MeOH 중 SCX(10g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.242g, 70%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 1.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X9: 2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00477
tert-부틸 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.267g, 82%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X10: 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00478
tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 및 아세톤으로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.310g, 81%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.34 (s, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X11: 6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00479
tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트로부터 1-(2-플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X4)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.187g, 68%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X12: 6-사이클로프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00480
tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트로부터 1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X2)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.343g, 83%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.64 - 3.57 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 1H), 0.53 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.41 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X13: 3-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘
Figure pct00481
단계 A: tert-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00482
THF(7㎖) 중 2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올(209㎎, 1.618 m㏖), 트라이에틸아민(0.744㎖, 5.34 m㏖) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(388㎎, 1.78 m㏖)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 진공 중 제거하여 표제의 화합물(371㎎, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.68 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.43 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 B: tert-부틸 3-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00483
NaH(광유 중 60%, 780㎎, 19.5 m㏖)를 THF(7㎖) 중 tert-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(371㎎, 1.62 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 교반하였다. MeI(0.121㎖, 1.94 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc/MTBE(1:1, 100㎖)로 희석시키고, 상들을 분리시키고, 수성상을 MTBE(100㎖)로 더욱 추출하였다. 유기상을 합하여, 건조시키고(MgSO4) 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(394㎎, 90%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 3.14 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.14 (d, J = 1.3 Hz, 6H).
단계 C: 3-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘
Figure pct00484
DCM(2㎖) 및 TFA(2㎖) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(394㎎, 1.62 m㏖)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, DCM(20㎖)로 이어서 MeOH 중 0.7M NH3(20㎖)로 용리시키는 SCX(3g)를 통과시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(85.7㎎, 33%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.12 (d, J = 3.7 Hz, 6H).
중간체 X14: 2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00485
tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.170g, 52%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.99 (s, 4H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X15: 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00486
tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트로부터 1-에틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X8)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.070g, 50%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.70 - 3.54 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X16: 7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00487
tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(57㎎, 37%)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 141.5 (M+H)+ (ES+).
중간체 X17: 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00488
tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(39㎎, 29%)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.36 (s, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X18: (S)-벤질 메틸(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트
Figure pct00489
(S)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00g, 4.97 m㏖)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 이것에 DIPEA(1.215㎖, 6.96 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.407㎖, 5.22 m㏖)를 적가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화칼륨(0.082g, 0.497 m㏖) 및 메틸아민(THF 중 2M)(37.3㎖, 74.5 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 얻어진 잔사를 칼럼 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 (R)-tert-부틸 3-((메틸아미노)메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트(0.201g, 0.92 m㏖)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것을 THF/물(1:1, 5㎖)에 용해시키고, 벤질 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(0.275g, 1.10 m㏖) 및 탄산수소나트륨(0.112g, 1.84 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 다이옥산 중 4M HCl(5㎖)에 용해시키고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 MeOH 중 SCX(5g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 0.7M 암모니아로 용해시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(0.132g, 10.6%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 5H), 2.70 - 2.33 (m, 4H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 1H)
중간체 X19: 1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00490
tert-부틸 1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(455㎎, 68%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.44 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X20: 1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00491
tert-부틸 1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(376㎎, 61%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.40 (td, J = 12.4, 2.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.38 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X21: 1-메틸-4-옥사-1,9-다이아자스피로[5.5]운데칸
Figure pct00492
tert-부틸 4-옥사-1,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-9-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(240㎎, 96%)을 투명한 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치시 고형화되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.03 (dt, J = 13.4, 4.6 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 12.8, 11.7, 3.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
중간체 X22: 8-메틸-5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00493
tert-부틸 5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 및 폼알데하이드로부터 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(330㎎, 82%)을 투명한 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치시 고형화되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.75 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예의 제조
실시예 1 : 5-(벤질티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00494
H2O(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(100㎎, 367.15 μ㏖, 1 eq) 및 NaOH(15㎎, 367.15 μ㏖, 1 eq)의 용액에 DMF(0.5㎖) 중 (브로모메틸)벤젠(63㎎, 367.15 μ㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, 석출물이 형성되었다. 석출물을 수집하여 표제의 화합물(130㎎, 98% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 363 (M+H)+ (ES+).
실시예 2 : 5-(벤질설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00495
DCM(5㎖) 중 5-(벤질티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 1)(130㎎, 358.63 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(124㎎, 717.26 μ㏖, H2O 중 85 중량%, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(2×2㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% (v/v) HCl); B: MeCN]; B%: 50%-70%, 8.8분)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-TLC(SiO2, 100% 에틸 아세테이트)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(9㎎, 6.36% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 회색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.33-7.29 (m, 5 H), 7.02 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 2.90 (t, 4 H), 2.72 (t, 4 H) 및 2.10-2.06 (m, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 395 (M+H)+ (ES+).
실시예 3 : 5-((5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00496
다이옥산(15㎖) 중 1-(3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민(중간체 L1)(150㎎, 646.22 μ㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(147㎎, 538.51 μ㏖, 1 eq), N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(949㎎, 10.77 m㏖, 20 eq) 및 CuI(205㎎, 1.08 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH, 1:0 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 21.04% 수율, LCMS 상에서 80% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.95 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.61-4.53 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.87 (t, 4 H), 2.76 (t, 4 H), 2.19 (s, 6 H), 2.09-2.04 (m, 4 H) 및 1.33-1.29 (m, 3 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 424.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 4 : 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민 옥사이드
Figure pct00497
MeOH(1.4㎖) 및 H2O(1.4㎖) 중 5-((5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 3)(27㎎, 63.74 μ㏖, 1 eq)의 용액에 Na2CO3(20㎎, 191.23 μ㏖, 3 eq) 및 옥손(78㎎, 127.49 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 역상 플래시 크로마토그래피(물(0.05% TFA)-MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5㎎, 12.86% 수율, LCMS 상에서 96% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 472.1 (M+H)+ (ES+)
실시예 5 : 5-((5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00498
DCM(0.5㎖) 중 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민 옥사이드 (실시예 4)(5㎎, 8.54 μ㏖, 1 eq)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(6㎎, 25.62 μ㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.78㎎, 15.71% 수율, LCMS 상에서 98% 순도, TFA염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.24 (s, 1 H), 10.21 (br s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.84-4.80 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.78 (t, 4 H), 2.56 (s, 6 H), 2.54 (t, 4 H), 1.96-1.92 (m, 4 H) 및 1.57 (d, 3 H).
LCMS: m/z 456.2 (M+H)+ (ES+)
실시예 6 : 5-((5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00499
다이옥산(6㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(150㎎, 550.73 μ㏖, 1 eq) 및 1-(3-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민(중간체 L2)(172㎎, 660.87 μ㏖, 1.2 eq)의 용액에 CuI(210㎎, 1.10 m㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(971㎎, 11.01 m㏖, 20 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×80㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(220㎎, 88.45% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.87 (s, 1 H), 6.39-6.30 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.79-4.69 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 1 H), 2.81 (t, 4 H), 2.71 (m, 4 H), 2.11 (s, 6 H), 2.02-1.94 (m, 4 H), 1.41 (dd, 6 H) 및 1.24 (d, 3 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 452.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 7 : 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민 옥사이드
Figure pct00500
MeOH(3㎖) 및 H2O(1.5㎖) 중 5-((5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 6)(80㎎, 177.14 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(490㎎, 797.11 μ㏖, 4.5 eq) 및 Na2CO3(56㎎, 531.41 μ㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 중 0.01% TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35㎎, 39.5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 500.0 (M+H)+ (ES+).
실시예 8 : 5-((5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00501
DCM(0.5㎖) 중 1-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민 옥사이드(실시예 7)(30㎎, 60.04 μ㏖, 1 eq)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(46㎎, 180.13 μ㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 10분)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10분)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(8.69㎎, 29.92% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.16 (br s, 1 H), 8.88 (br s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.91-4.87 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 2.79 (m, 4 H), 2.56-2.53 (m, 4 H), 2.11 (s, 6 H), 1.93-1.90 (m, 4 H), 1.38-1.34 (m, 6 H) 및 1.24 (d, 3 H).
LCMS: m/z 484.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 9 : 5-((1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00502
다이옥산(5㎖) 중 1-(3-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸에탄아민(중간체 L3)(150㎎, 569.42 μ㏖, 1 eq) 및 5-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(162㎎, 593.68 μ㏖, 1.04 eq)의 용액에 CuI(217㎎, 1.14 m㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(1.00g, 11.39 m㏖, 20 eq)을 15℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH3.H2O(2㎖, 25%)로 반응 중지시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, DCM: MeOH, 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(80㎎, 31.25% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.33 (br s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.73-3.70 (m, 1 H), 2.80 (t, 4 H), 2.61-2.58 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.97-1.93 (m, 4 H), 1.28-1.25 (m, 4 H) 및 1.03-1.01 (m, 3 H).
LCMS: m/z 450 (M+H)+ (ES+).
실시예 10 : 5-((1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일)설피닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00503
MeOH(0.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 5-((1-사이클로프로필-5-(1-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 9)(20㎎, 44.48 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(55㎎, 88.97 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 중 0.01% TFA)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 더 정제시켜 표제의 화합물(9.05㎎, 43.70% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.95 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.07-4.04 (m, 1 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 2.81 (t, 4 H), 2.59 (t, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.97-1.93 (m, 4 H), 1.28-1.25 (m, 4 H) 및 1.03-1.01 (m, 3 H).
LCMS: m/z 466.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 11 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00504
다이옥산(1㎖) 중 3-브로모-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸(중간체 L4)(100㎎, 404.71 μ㏖, 1 eq) 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(110㎎, 404.71 μ㏖, 1 eq)의 용액에 CuI(154㎎, 809.43 μ㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(713㎎, 8.09 m㏖, 20 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 80.29% 수율, LCMS 상에서 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.86 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.80-4.75 (m, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.76 (t, 4 H), 2.61 (t, 4 H) 및 1.98-1.91 (m, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 439.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 12 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
실시예 26 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)설피닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00505
AcOH(0.5㎖) 중N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 11)(25㎎, 57.01 μ㏖, 1 eq)의 용액에 H2O2(2.95g, 26.02 m㏖, 수중 30 중량%, 456.41 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 40%-64%, 10분)에 의해 정제시켜, 실시예 12의 표제의 화합물(1.02㎎, 3.73% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 백색 고체로서 그리고 실시예 26의 표제의 화합물(13.87㎎, 53.53% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 12:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.19 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.90 (d, 2 H), 4.79 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.81 (t, 4 H), 2.57 (t, 4 H) 및 1.98-1.92 (m, 4 H).
LCMS: m/z 471.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 26:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.98 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.88-4.76 (m, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.80 (t, 4 H), 2.60 (t, 4 H) 및 1.97-1.92 (m, 4 H).
LCMS: m/z 455.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 13 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00506
다이옥산(2㎖) 중 3-브로모-1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸(중간체 L5)(96㎎, 348.79 μ㏖, 1 eq)의 용액에 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(100㎎, 348.79 μ㏖, 1 eq), CuI(133㎎, 697.59 μ㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(615㎎, 6.98 m㏖, 20 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 5:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(110㎎, 60.83% 수율, LCMS 상에서 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.49 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.80-4.75 (m, 4 H), 4.15-4.11 (m,1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 4 H), 2.61-2.60 (m, 4 H), 1.96-1.92 (m, 4 H) 및 1.32 (d, 6 H).
LCMS: m/z 467.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 14 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00507
AcOH(1.5㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 13)(25㎎, 53.58 μ㏖, 1 eq)의 용액에 H2O2(1.05g, 9.25 m㏖, 수중 30 중량%, 172.57 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피(물/MeCN 중 0.1%의 TFA)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v); B: MeCN]; B%: 1%-42%, 14분)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(1.72㎎, 6.31% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.19 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.89-4.80 (m, 4 H), 4.30-4.25 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.80 (t, 4 H), 2.52 (t, 4 H), 1.95-1.91 (m, 4 H) 및 1.34 (d, 6 H).
LCMS: m/z 499.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 15 : 5-((1-사이클로프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00508
다이옥산(6㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(150㎎, 550.73 μ㏖, 1 eq) 및 3-브로모-1-사이클로프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸(중간체 L6)(180㎎, 660.88 μ㏖, 1.2 eq)의 용액에 CuI(210㎎, 1.10 m㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(971㎎, 11.01 m㏖, 20 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40㎖)에 붓고, EtOAc(2×80㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 2:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(130㎎, 50.81% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.33 (br, s, 1 H), 4.86-4.80 (m, 4 H), 3.43-3.38 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.81 (t, 4 H), 2.69 (t, 4 H), 2.01-1.95 (m, 4 H), 1.21-1.15 (m, 2 H) 및 0.91-0.87 (m, 2 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 465.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 16 : 5-((1-사이클로프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00509
DCM(5㎖) 중 5-((1-사이클로프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 15)(100㎎, 215.25 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(175㎎, 860.99 u㏖, H2O 중 85 중량%, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.01% NH3.H2O/MeCN)에 의해 정제시키고 이어서 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 45%-69%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.11㎎, 3.85% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.17 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.96 (d, 2 H), 4.81 (d, 2 H), 3.63-3.60 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.81 (t, 4 H), 2.55 (t, 4 H), 1.97-1.92 (m, 4 H), 1.11-1.09 (m, 2 H) 및 1.01-0.98 (m, 2 H).
LCMS: m/z 497.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 17 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00510
다이옥산(10㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(200㎎, 734.30 μ㏖, 1 eq) 및 3-브로모-1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸(중간체 L7)(171㎎, 734.30 μ㏖, 1 eq)의 용액에 CuI(280㎎, 1.47 m㏖, 2 eq) 및 N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(1.29g, 14.69 m㏖, 20 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 2:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 48.11% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.37 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.85 (t, 4 H), 2.66 (t, 4 H), 2.03-1.97 (m, 4 H) 및 1.11 (s, 6 H).
LCMS: m/z 425.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 18 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00511
MeOH(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 17)(60㎎, 141.32 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(521㎎, 847.93 μ㏖, 6 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% HCl); B: MeCN]; B%: 42%-58%, 9분)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 40%-70%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.78㎎, 1.12% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.04 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.81 (t, 4 H), 2.58-2.52 (m, 4 H), 1.96-1.92 (m, 4 H) 및 1.06 (s, 6 H).
LCMS: m/z 457.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 19 : tert-부틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00512
DMF(5㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(250㎎, 917.88 μ㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(152㎎, 1.10 m㏖, 1.2 eq) 및 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(260㎎, 918 μ㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 13℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 이 혼합물을 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 PE와 EtOAc의 혼합물(비율 10:1, 20㎖)과 배산시켜, 표제의 화합물(300㎎, 76.44% 수율)을 적색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.45 (br s, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.25-4.14 (m, 3 H), 3.77-3.74 (m, 2 H), 2.81 (t, 4 H), 2.62 (t, 4 H), 1.99-1.93 (m, 4 H) 및 1.38 (s, 9 H).
LCMS: m/z 428.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 20 : tert-부틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00513
AcOH(5㎖) 중 tert-부틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 19)(300㎎, 701.65 μ㏖, 1 eq)의 용액에 H2O2(6.36g, 56.13 m㏖, 수중 30 중량%, 80 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40㎖)에 붓고 EtOAc(2×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(0.01% NH3.H2O/CH3CN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(140㎎, 43.42% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.99 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.47-4.40 (m, 1 H), 4.15-4.07 (m, 4 H), 2.83 (t, 4 H), 2.63 (t, 4 H), 2.00-1.94 (m, 4 H) 및 1.38 (s, 9 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 919.6 (2M+H)+ (ES+).
실시예 21 : 5-(아제티딘-3-일설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00514
DCM(2.5㎖) 중 tert-부틸 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 20)(100㎎, 217.60 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(1.24g, 10.88 m㏖, 50 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(100㎎, 97.06% 수율, TFA염)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: m/z 360.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 (tt, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 3.67 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 22 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-아이소프로필아제티딘-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00515
DMF(0.5㎖) 중 5-(아제티딘-3-일설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 21)(100㎎, 211.21 μ㏖, 1 eq, TFA염)의 용액에 TEA(107㎎, 1.06 m㏖, 5 eq) 및 2-아이오도프로판(72㎎, 422.41 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.04% NH3.H2O + 10mM NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 3%-61%, 10분)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% NH4HCO3); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.21㎎, 10.74% 수율, LCMS 상에서 98.9% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.15 (br s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.29-4.26 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 2 H), 3.35-3.33 (m, 2 H), 2.83 (t, 4 H), 2.64 (t, 4 H), 2.28-2.25 (m, 1 H), 2.00-1.96 (m, 4 H) 및 0.81 (d, 6 H).
LCMS: m/z 402.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 23 : 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00516
DMF(2㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R1)(100㎎, 367.15 μ㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(61㎎, 440.58 μ㏖, 1.2 eq) 및 3-클로로-N,N-다이에틸-프로판-1-아민(82㎎, 550.73 μ㏖, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, 얻어진 혼합물을 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(100㎎, 70.64% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.33 (br s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 6.88 (br s, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.81 (m, 4 H), 2.63 (t, 4 H), 2.45-2.41 (m, 6 H), 1.98-1.94 (m, 4 H), 1.74-1.71 (m, 2 H) 및 0.93 (t, 6 H).
LCMS: m/z 386.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 24 : 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00517
MeOH(2.5㎖) 및 H2O(2㎖) 중 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 23)(90㎎, 233.42 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(430㎎, 700.27 μ㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 고체 NaHCO3로 pH 5로 조절하였다. 용액을 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 11분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.55㎎, 7.70% 수율, LCMS 상에서 100% 순도, TFA염)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.35 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 3.51-3.48 (m, 2 H), 3.11-3.05 (m, 6 H), 2.83 (t, 4 H), 2.64 (t, 4 H), 2.01-1.96 (m, 6 H) 및 1.17 (t, 6 H).
LCMS: m/z 418.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 25 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-아이소프로필-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1H-피라졸-3-일)설피닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00518
실시예 25의 화합물은 위에서 개요된 것들과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 27 : 3-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-5-((4-플루오로벤질)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00519
DMF(3㎖) 중 5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R2)(100㎎, 340.83 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TEA(69㎎, 681.66 μ㏖, 2 eq) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(64㎎, 340.83 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(100㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.31-7.26 (m, 2 H), 7.03-7.00 (m, 2 H), 6.98-6.92 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.29-3.24 (m, 2 H) 및 1.09 (d, 12 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 28 : 3-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-5-((4-플루오로벤질)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00520
DCM(1㎖) 중 3-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-5-((4-플루오로벤질)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸(실시예 27)(50㎎, 124.53 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(50㎎, 249.06 μ㏖, H2O 중 85 중량%, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 50%-80%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.32㎎, 2개 단계에 걸쳐 3.14% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.21-7.16 (m, 2 H), 7.07 (t, 2 H), 6.99 (d, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.17-3.13 (m, 2 H) 및 1.10 (d, 12 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 434.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 29 : 3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00521
다이옥산(3㎖) 중 3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피라졸(중간체 L8)(100㎎, 423.63 μ㏖, 1 eq)의 용액에 CuI(161㎎, 847.27 μ㏖, 2 eq), N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(746㎎, 8.47 m㏖, 20 eq) 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R3)(191㎎, 423.63 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물-MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 56.60% 수율, LCMS 상에서 91% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z 380.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 30 : 3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure pct00522
MeOH(0.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸(실시예 29)(20㎎, 52.70 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(97㎎, 158.09 μ㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150 ㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1%TFA); B: MeCN]; B%: 45%-75%, 9분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.13㎎, 23.67% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.52-4.49 (m, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 2.81 (t, 4 H), 2.62 (t, 4 H), 2.01-1.93 (m, 4 H), 1.43 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 412.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 31 : 4-(4-((5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00523
다이옥산(4㎖) 중 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R5)(100㎎, 295.49 μ㏖, 1eq)의 용액에 CuI(112㎎, 590.98 μ㏖, 2 eq), N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(520㎎, 5.91 m㏖, 20 eq) 및 3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피라졸(중간체 L8)(70㎎, 295.49 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 20:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 30.31% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.80 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 4.48-4.44 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.90 (t, 2 H), 2.67 (t, 2 H), 2.01-1.97 (m, 2 H) 및 1.39 (d, 6 H).
LCMS: m/z 447.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 32 : 4-(4-((5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00524
DCM(1㎖) 중 4-(4-((5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-2-메톡시피리딘(실시예 31)(15㎎, 33.59 μ㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(13㎎, 67.18 μ㏖, H2O 중 85 중량%, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(Waters XBridge C18, 150㎜*25*㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.32㎎, 8.21% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.07 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.63-4.56 (m, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2.61 (t, 2 H), 2.01-1.93 (m, 2 H) 및 1.40 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 479.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 33 : 5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00525
다이옥산(5㎖) 중 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R6)(0.1g, 294.63 μ㏖, 1 eq) 및 3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피라졸(중간체 L8)(62㎎, 265.16 μ㏖, 0.9 eq)의 용액에 CuI(112㎎, 589.25 μ㏖, 2 eq) 및 N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(519㎎, 5.89 m㏖, 20 eq)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 4:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 69.77% 수율, LCMS 상에서 92% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.26 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.23-7.14 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.49-4.42 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H), 2.66 (t, 2 H), 2.01-1.96 (m, 2 H) 및 1.38 (d, 6 H).
LCMS: m/z 448.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 34 : 5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00526
MeOH(3㎖) 및 H2O(3㎖) 중 5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 33)(0.22g, 491.56 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(604㎎, 983.12 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 옥손(604㎎, 983.12 μ㏖, 2 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피(물-MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 200㎎의 불순한 생성물을 제공하였다. 불순한 생성물을 THF(1㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(500㎎)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1%TFA); B: MeCN]; B%: 30%-54%, 8분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100.34㎎, 34.39% 수율, LCMS 상에서 100% 순도, TFA염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.09 (br s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.05 (dd, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.65-4.58 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H), 2.57 (t, 2 H), 2.01-1.94 (m, 2 H) 및 1.42 (d, 6 H).
LCMS: m/z 480.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 35 : N-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00527
다이옥산(5㎖) 중 5-((7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R8)(130㎎, 397.09 μ㏖, 1 eq) 및 3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피라졸(중간체 L8)(89㎎, 377.24 μ㏖, 0.95 eq)의 혼합물에 CuI(151㎎, 794.19 μ㏖, 2 eq) 및 N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(700㎎, 7.94 m㏖, 20 eq)을 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 10:1 내지 1:1, 그리고 이어서 에탄올: 에틸 아세테이트 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120㎎, 55% 수율, LCMS 상에서 79.38% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 4.54-4.49 (m, 1 H), 2.90 (t, 2 H), 2.82-2.79 (m, 2 H), 2.20-2.15 (m, 2 H) 및 1.54 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 436.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 36 : N-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00528
MeOH(5㎖) 및 H2O(5㎖) 중 N-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 35)(100㎎, 229.61 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 옥손(282㎎, 459.22 μ㏖, 2 eq)을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 26시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 옥손(282㎎, 459.22 μ㏖, 2 eq)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 24시간 동안 지속하였다. 최종적으로 이 반응 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(291㎎, 1.15 m㏖, 5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(물-MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제시키고, 이어서 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v); B: MeCN]; B%: 3%-33%, 10분)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(13.87㎎, 12% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.78 (br s, 1 H), 8.48 (dd, 2 H), 8.02 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.64-4.57 (m, 1 H), 2.96 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H) 및 1.41 (d, 6 H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 468.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 37 : N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00529
다이옥산(1㎖) 중 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R10)(10㎎, 30.36 μ㏖, 1 eq)의 용액에 3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피라졸(중간체 L8)(6㎎, 27.32 μ㏖, 0.9 eq), N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(53㎎, 607.17 μ㏖, 20 eq) 및 CuI(11㎎, 60.72 μ㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)와 EtOAc(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(12㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: m/z 438.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 38 : N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설피닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00530
MeOH(0.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 37)(10㎎, 22.86 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(28㎎, 45.71 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 50시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Luna C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2㎎, 2개 단계에 걸쳐 20.8% 수율, LCMS 상에서 81% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: m/z 454.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 39 : N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00531
MeOH(0.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-3-일)페닐)-5-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)설피닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(2㎎, 3.57 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(4㎎, 7.14 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2㎎, 10.72 μ㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(520㎍, 30.38% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.85-7.80 (m, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.65-4.58 (m, 1 H), 3.23-3.20 (m, 1 H), 1.50 (d, 6 H) 및 1.19 (d, 6 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 470.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 40: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00532
단계 A: 오븐 건조된 바이알에 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A1)(250㎎, 0.60 m㏖), K2CO3(132㎎, 0.96 m㏖), Pd-175(46.6㎎, 0.060 m㏖), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(114㎎, 0.66 m㏖) 및 다이옥산(4㎖)을 주입하였다. 이 반응물을 60℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 물(30㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(136㎎, 42% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 511.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.84-0.76 (m, 2H), -0.06 (s, 9H), 2 x CH2가 DMSO 피크에 의해 모호함.
단계 B: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(50㎎, 0.098 m㏖)을 DCM(2㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다.이 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 후 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 염기성 분취 HPLC(수중 5-50% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14㎎, 36% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 381.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 2 x CH2가 DMSO 피크에 의해 모호함.
실시예 41: N-(7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00533
단계 A: 3-브로모-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A1) 및 7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C3)로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 40, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, N-(7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(29.7㎎, 10% 수율)을 연갈색 고체로서 제공하였다.
단계 B: N-(7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(29.7㎎, 0.047 m㏖)을 MeCN/H2O 중 SCX(300㎎)와 5시간 동안 교반하였다. SCX를 여과시키고, MeOH(30㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 0.7M NH3(30㎖)로 용리시켰다. 암모니아성 상을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3㎎, 2개 단계에 걸쳐 1% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 436.1 (M+H)+ (ES+); 434.0 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.92 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.6 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 42: N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-3-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00534
단계 A: 3-브로모-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B1)(1.82g, 3.86 m㏖), 벤젠티올(0.436㎖, 4.25 m㏖), K2CO3(0.854g, 6.18 m㏖) 및 Pd-175(0.302g, 0.386 m㏖)에 RT에서 1,4-다이옥산(40㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 세척)를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(80g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 출발 물질과 생성물의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 벤젠티올(0.43㎖, 4.22 m㏖), K2CO3(849㎎, 6.14 m㏖), Pd-175(300㎎, 0.384 m㏖) 및 다이옥산(80㎖)의 첨가에 의해 반응 조건에 재차 적용하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 60℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 세척)를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-20% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-3-(페닐티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(166㎎, 8% 수율)을 황색 오일로서 그리고 3-브로모-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민 및 N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-3-(페닐티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민의 1:1 혼합물 1g으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 B: DCM(20㎖) 중 위에서 얻어진 1:1 혼합물에 m-CPBA(0.172g, 0.999 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키기 전에 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. m-CPBA(0.172g, 0.999 m㏖)의 3가지 추가의 부분을 1.5시간, 5시간 및 20시간 후에 각각 첨가하였다. 이 반응물을 4시간 동안 교반하고, Na2SO3로 반응 중지시켰다. 용액을 DCM(2×40㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여, 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 중 농축시켜 N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-3-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민과 3-브로모-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(57:43, 1.0g)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 C: 상기 혼합물을 DCM(4㎖) TFA(2㎖)에 용해시키고 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 2개 단계에 걸쳐 9% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.2 (M+H)+ (ES+); 401.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.96 (sept, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 12H).
실시예 43: 5-((4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00535
Figure pct00536
단계 A: Pd-175(69.3㎎, 0.089 m㏖), 분쇄된 K2CO3(131㎎, 0.945 m㏖), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(113㎎, 0.650 m㏖) 및 1-(4-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(중간체 A2)(275㎎, 0.591 m㏖)을 반응 용기에 주입하고, N2로 퍼지시켰다. 1,4-다이옥산(10㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 N2로 10분 동안 탈기시키고, 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, DCM(2㎖)을 첨가하고, 혼합물을 SCX(10g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH/DCM(1:1, 50㎖)으로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 0.7M 암모니아(70㎖)로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 5-((4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(160㎎, 39% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 558.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.82 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
단계 B: 5-((4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(160㎎, 0.287 m㏖)을 TFA(4㎖)에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 DCM(30㎖)에 장입하고, 물(30㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17㎎, 13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 438.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6) δ 13.2 (br s, 1H) 8.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.02 (br s, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 2 x CH2가 DMSO-d6 피크에 의해 모호함. 2 x CH3가 DMSO-d 6 중 물 피크에 의해 모호함.
실시예 44 : 5-((3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00537
1-(3-((3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(중간체 A3)로부터 5-((4-((다이메틸아미노)메틸)-페닐)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 43)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(4㎎, 3% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 438.3 (M+H)+ (ES+); 436.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.19 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.04 (br s, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 2 x CH2가 DMSO-d 6 피크와 중첩되고, 2 x CH3가 DMSO-d 6 . 중 물 피크와 중첩됨
실시예 45: N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00538
N2 하에 THF(1㎖) 중 5-브로모-3-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A4)(110㎎, 0.263 m㏖) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 C2)(137㎎, 0.526 m㏖)의 빙랭 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중 1M, 0.526㎖, 0.526 m㏖)를 적가하였다. 이 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 서서히 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(2×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(133㎎, 81% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다. 이어서, 이 물질을 MeCN/H2O(3:1, 25㎖) 중 SCX(1.4g)와 함께 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 생성물을 염기성 분취 HPLC(수중 35-65% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13㎎, 2개 단계에 걸쳐 10% 수율)을 옅은 황갈색 고체고서 제공하였다.
LCMS m/z 468.3 (M+H)+ (ES+); 466.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.86 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 46: 5-((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00539
단계 A: 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸에탄아민(중간체 A5) 및 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 40, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 5-((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(0.10g, 50% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 534.3 (M+H)+ (ES+); 532.0 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 6H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.36 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 8H), -0.04 (s, 9H).
단계 B: TFA(0.5㎖)를 DCM(2㎖) 중 5-((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(45㎎, 0.084 m㏖)의 용액에 RT에서 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 Et2NH(1㎖)에 용해시키고, RT에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 실리카겔 상의 크로마토그래피(4g 칼럼, 0-10% 이어서 0-2% (0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16㎎, 45% 수율)을 담록색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 404.2 (M+H)+ (ES+); 402.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (363 K에서, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 6H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.39 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
1H NMR (293 K에서, DMSO-d 6 ) broad 스펙트럼: δ 7.04 - 6.74 (m, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 6H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 2.39 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 6H). CH2 신호가 DMSO 신호에 의해 모호하고, 2개의 교환 가능한 신호가 관찰되지 않음.
실시예 47: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로판-1-올
Figure pct00540
단계 A: 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(중간체 A6) 및 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 40, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(285㎎, 44% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), -0.03 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 B: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로판-1-올(30㎎, 0.061 m㏖)을 MeCN(2㎖) 및 물(0.1㎖)에 용해시켰다. SCX(300㎎)를 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 MeOH(5㎖)로 희석시키고, 여과시키고, MeOH(5㎖)로 세척하였다. 용매를 진공 중 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8㎎, 36% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 363.3 (M+H)+ (ES+); 361.0 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.08 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H가 물 피크에 의해 모호한 것으로 가정됨), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).
실시예 48: 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00541
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A)(0.25g, 0.507 m㏖)을 THF(2㎖)에 용해시키고, DIPEA(0.133㎖, 0.759 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, MsCl(0.046㎖, 0.596 m㏖)을 적가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. KI(9㎎, 0.054 m㏖) 및 다이메틸아민(THF 중 2M, 2.71㎖, 5.42 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 다이메틸아민의 추가의 부분(THF 중 2M, 1.36㎖, 2.71 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SCX의 칼럼(5g, MeOH 중 7N NH3로 용리)을 통과시키고 암모니아성 용액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 10-40% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(55㎎, 25% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 390.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 - 2.62 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.86 (p, J = 7.2 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 49: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00542
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 피롤리딘으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(32㎎, 14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 416.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 2H가 물 피크에 의해 모호한 것으로 가정됨), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.35 (m, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 50: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-몰폴리노프로필)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00543
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 몰폴린으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(45㎎, 19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 432.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.66 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.36 - 3.32 (m, 2H가 물 피크에 의해 모호한 것으로 가정됨), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (app br s, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 2H).
실시예 51: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00544
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 1-메틸피페라진으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(33㎎, 14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 445.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.06 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H가 물 피크에 의해 모호한 것으로 가정됨), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.33 - 2.28 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.76 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 52: N 1 -(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로필)-N 1 ,N 2 ,N 2 -트라이메틸에탄-1,2-다이아민
Figure pct00545
Figure pct00546
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 N 1 ,N 1 ,N 2 -트라이메틸에탄-1,2-다이아민으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(30㎎, 13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 447.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.84 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.38 - 2.29 (m, 6H), 2.13 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.76-1.71 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 53: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(메틸((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)프로필)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00547
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 N-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 487.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 2H). 1개의 CH2가 DMSO 피크에 의해 모호하고, 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 54: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(메틸아미노)프로필)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00548
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 메틸아민(THF 중 2M)으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(49㎎, 26% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 376.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 - 2.58 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.78 (p, J = 7.0 Hz, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 55: 5-((3-(에틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00549
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 에틸아민(THF 중 2M)으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(46㎎, 26% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 390.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 6H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.35 (s, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 56: 5-((3-(사이클로프로필아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00550
Figure pct00551
3-((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)프로판-1-올(실시예 47, 단계 A) 및 사이클로프로판아민으로부터 5-((3-(다이메틸아미노)프로필)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 48)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 402.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H가 물 피크에 의해 모호한 것으로 가정됨), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.70 - 2.69 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.08 (app. br. s, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 57: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((몰폴린-2-일메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00552
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(200㎎, 0.438 m㏖)를 DMF(2㎖)에 용해시키고, tert-부틸 2-(브로모메틸)몰폴린-4-카복실레이트(123㎎, 0.438 m㏖), Cs2CO3(143㎎, 0.438 m㏖) 및 KI(7.3㎎, 0.044 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 최대 50℃까지 16시간 동안 그리고 이어서 100℃까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 2M NaOH(aq)(20㎖)로 희석시키고, DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 HCl(1,4-다이옥산 중 4M, 2㎖)에 용해시키고, 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3㎎, 2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 404.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 14.8, 4.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 5H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (m, 5H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 58: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00553
(1-메틸피페리딘-3-일)메탄올(60㎎, 0.464 m㏖)을 THF(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.116㎖, 0.665 m㏖)를 첨가하고 나서 MsCl(0.038㎖, 0.488 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT로 서서히 가온시키고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, DMSO(1㎖) 중 KI(10㎎, 0.060 m㏖) 및 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(0.2g, 0.438 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 16시간 동안, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 aq 2M NaOH(3㎖) 및 물(6㎖)로 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 0.016㎖, 0.443 m㏖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5㎎, 3% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 416.3 (M+H)+ (ES+); 414.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.90-2.73 (m, 5H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H) 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H) 1.49-1.38 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 1H). 1개의 CH3와 1개의 CH2가 용매에 의해 모호함.
실시예 59: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00554
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(200㎎, 0.438 m㏖), Cs2CO3(150㎎, 0.460 m㏖) 및 KI(10㎎, 0.060 m㏖)를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 2-(2-클로로에틸)-1-메틸피페리딘(80㎎, 0.495 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃까지 16시간 동안 가열하고 이어서 aq 1M NaOH(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16 m㏖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4㎎, 2% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 430.3 (M+H)+ (ES+); 428.4 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.37 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.69-1.20 (m, 8H). 1개의 CH3와 1개의 CH2가 용매에 의해 모호함.
실시예 60: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00555
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄올(0.340g, 2.63 m㏖)을 THF(2㎖)에 용해시켰다. 이것에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.732㎖, 4.20 m㏖)을 첨가하고 나서 MsCl(0.244㎖, 3.15 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키고, 4시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(25㎖)로 희석시키고, DCM(2×15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, DMSO(1㎖) 중 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(400㎎, 0.876 m㏖) 및 KI(20㎎, 0.120 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 50℃에서 교반하고, 이어서 aq 1M NaOH(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민을 무색 오일로서 제공하였다. 이어서, 이것을 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16 m㏖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 3% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 416.3 (M+H)+ (ES+); 414.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 61 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00556
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 2-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘 하이드로브로마이드로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(3㎎, 2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 402.3 (M+H)+ (ES+); 400.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.1-2.04 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 5H), 1.71-1.47 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 CH2가 물 피크에 의해 모호함.
실시예 62: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((피롤리딘-2-일메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00557
Figure pct00558
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 tert-부틸 2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(22㎎, 12% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 388.3 (M+H)+ (ES+); 386.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.07-1.91 (m, 5H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 63: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00559
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 2-(2-브로모에틸)피리딘-1-윰 브로마이드로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(21㎎, 11% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 410.3 (M+H)+ (ES+); 408.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.70 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 4H).
실시예 64: 3-(사이클로펜틸설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00560
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 브로모사이클로펜탄으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(13㎎, 8% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 373.3 (M+H)+ (ES+); 371.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02-1.82 (m, 8H), 1.64-1.50 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 65: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((3-메톡시프로필)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00561
단계 A: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설핀산, 나트륨(중간체 B2)(200㎎, 0.438 m㏖)을 DMSO(2㎖)에 용해시키고, 1-브로모-3-메톡시프로판(80㎎, 0.526 m㏖) 및 KI(7㎎, 0.042 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 최대 50℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 2M NaOH(20㎖)로 희석시키고, DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((3-메톡시프로필)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(79㎎, 28% 수율)을 제공하였다.
LCMS m/z 507.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 B: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((3-메톡시프로필)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(79㎎, 0.156 m㏖)을 HCl(다이옥산 중 4M, 3㎖, 12.00 m㏖)에 용해시키고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 조질물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13㎎, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 377.7 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H).
실시예 66: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00562
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 60)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(4㎎, 2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 389.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H). 1개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 67: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00563
Figure pct00564
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 2-(브로모메틸)-테트라하이드로퓨란으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((3-메톡시프로필)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 65)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(6㎎, 3% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 389.5 (M+H)+ (ES+); 387.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.18 (app p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.71-3.48 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.04-1.91 (m, 5H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H).
실시예 68: 2-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00565
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 2-클로로-N-메틸아세트아마이드로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((몰폴린-2-일메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 57)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 376.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.22 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 69 : 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00566
단계 A: DCM(3㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B7)(100㎎, 179.86 μ㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)-메탄아민(28㎎, 215.83 μ㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 1:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.1g, 3개의 단계에 걸친 수율: 95.6%, LCMS 상에서 91% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.24 (d, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
LCMS: m/z 649.3 (M+H)+ (ES+).
단계 B: DCM(4㎖) 중 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(100㎎, 154.32 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(4㎖)를 첨가하였다. 이어서 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*50㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11.5분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(31.54㎎, 39.41% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.35-2.34 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H) 및 1.18 (d, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 519.2 (M+H)+ (ES+).
실시예 70: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00567
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(75㎎, 42% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 401.1 (M+H)+ (ES+); 399.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 71: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((피리딘-2-일메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00568
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(100㎎, 0.219 m㏖), 2-(브로모메틸)피리딘-1-윰 브로마이드(55㎎, 0.217 m㏖), KI(5㎎, 0.030 m㏖) 및 Cs2CO3(71㎎, 0.218 m㏖)를 DMSO(2㎖)에 용해시키고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 aq 2M NaOH(20㎖)로 희석시키고, DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16.00 m㏖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 50-80% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18㎎, 21% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 396.3 (M+H)+ (ES+); 393.8 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.3 Hz, 4H).
실시예 72: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((피리딘-4-일메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00569
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 4-(브로모메틸)피리딘-1-윰 브로마이드로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(19㎎, 11% 수율)을 연한 오렌지색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 396.0 (M+H)+ (ES+); 394.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 4H).
실시예 73: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((피리딘-3-일메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00570
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 3-(브로모메틸)피리딘-1-윰 브로마이드로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 59)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(35㎎, 20% 수율)을 연한 오렌지색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 396.0 (M+H)+ (ES+); 394.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 4H).
실시예 74: 3-((3-(다이메틸아미노)벤질)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00571
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2) 및 (3-(다이메틸아미노)페닐)메탄올로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 58)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 8% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 438.4 (M+H)+ (ES+); 436.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.88-2.78 (m, 10H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 75: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(메틸설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00572
나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(70㎎, 0.153 m㏖)를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, MeI(0.014㎖, 0.230 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 하룻밤 교반하고, 이 혼합물을 물(4㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×4㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 생성물을 염기성 분취용 HPLC(수중 5-50% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.3㎎, 17% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 319.0 (M+H)+ (ES+); 317.0 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 76: 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)설포닐)-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00573
Figure pct00574
3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸프로판-1-아민(중간체 A7) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)로부터 N-(7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 41)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(36㎎, 11% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 485.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (app br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 6H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 77: 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)설포닐)-N-(7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00575
3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸프로판-1-아민(중간체 A7) 및 7-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R7)로부터 N-(7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 41)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(130㎎, 44% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 473.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (m, 6H), 2.10 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 78: 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)설포닐)-N-(7-플루오로-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00576
3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸프로판-1-아민(중간체 A7) 및 7-플루오로-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C1)로부터 N-(7-플루오로-5-(피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 41)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(152㎎, 50% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 472.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.93 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 6H), 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 79: 5-((3-(다이에틸아미노)프로필)설포닐)-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00577
3-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)프로판-1-올(중간체 B3) 및 다이에틸아민으로부터 3-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이에틸프로판-1-아민(중간체 A7)의 일반적 절차에 이어서, N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 40, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 TFA를 이용해서 SEM-탈보호에 따라서 제조하여 표제의 화합물(46㎎, 2개 단계에 걸쳐 17% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 505.4 (M+H)+ (ES+); 503.4 (M-H)- (ES-).
1H NMR (아세토나이트릴-d 3 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 12H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았고, 2개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 80: N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드
Figure pct00578
Pd-175(28.2㎎, 0.036 m㏖), 분쇄된 K2CO3(80㎎, 0.578 m㏖), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(68.9㎎, 0.397 m㏖) 및 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-N-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A8)(170㎎, 0.361 m㏖)를 반응 용기에 N2 하에 넣었였다. 1,4-다이옥산(8㎖)을 첨가하고, 이어서 이 반응물을 N2의 스트림으로 10분 동안 탈산소화시키고 65℃에서 19시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 DCM/MeOH(1:1, 50㎖)로 이어서 MeOH 중 0.7N NH3(70㎖)로 용리시키는 SCX(12g)를 통과시켰다. 암모니아성 용액을 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(46㎎, 29% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 433.3 (M+H)+ (ES+); 431.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 81: N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00579
Pd-175(30.0㎎, 0.038 m㏖), 분쇄된 K2CO3(85㎎, 0.613 m㏖), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(73.1㎎, 0.422 m㏖) 및 3-브로모-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-설폰아마이드(중간체 A9)(175㎎, 0.383 m㏖)를 N2 하 반응 용기에 넣었다. 1,4-다이옥산(10㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 N2의 스트림으로 10분 동안 탈산소화시키고, 이어서 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 MeCN(12㎖) 및 물(2㎖)로 희석시켰다. SCX(5g)를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, MeOH/DCM(1:1, 40㎖)으로 헹구고, 생성물을 MeOH 중 0.7M NH3(70㎖)로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공 중 농축시키고, 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(45㎎, 27% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 419.3 (M+H)+ (ES+); 417.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.52 - 2.50 (m, 4H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 2개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 82: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00580
Et3N (0.045㎖, 0.320 m㏖) 및 3-메틸부탄-1-아민(0.037 ml, 0.320 m㏖)을 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(100㎎, 0.213 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. TFA(1㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 염기성 분취 HPLC(수중 5-50% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.8㎎, 2% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 390.2 (M+H)+ (ES+); 388.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 83: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00581
Figure pct00582
단계 A: DCM(12㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(500㎎, 1.066 m㏖)를 2-메톡시에탄아민(0.185㎖, 2.13 m㏖), 트라이에틸아민(0.297㎖, 2.13 m㏖) 및 DCM(5㎖)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 RT로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 상에 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% (0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시켜 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(279.2㎎, 49% 수율)를 점착성 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 508.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.01 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 B: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(237.8㎎, 0.468 m㏖)를 HCl(다이옥산 중 4M,6㎖, 24.0 m㏖)에 용해시키고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(41㎎, 23% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 378.2 (M+H)+ (ES+); 376.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (app q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 84 : 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00583
단계 A: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸피롤리딘-3-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(114㎎, 16% 수율)를 점착성 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 533.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 B: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83, 단계 B)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 24% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.0 (M+H)+ (ES+); 401.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 5H), 1.65 - 1.57 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 85 : 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00584
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 아닐린으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 3% 수율)을 연한 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 396.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 2개의 CH2 피크가 용매에 의해 모호함.
실시예 86: N-벤질-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00585
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 페닐메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(19㎎, 6% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 410.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 87: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00586
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N,1-다이메틸피롤리딘-3-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(8㎎, 3% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 88 : 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00587
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 (1-메틸아제티딘-3-일)메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(24㎎, 13% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 89 : N-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00588
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-(아제티딘-1-일)-에탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(41㎎, 24% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.3 (M+H)+ (ES+); 401.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 90: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00589
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N,1-다이메틸피페리딘-4-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(45㎎, 24% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.0 (M+H)+ (ES+); 429.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 91 : 5-((3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00590
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N,N-다이메틸아제티딘-3-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(44㎎, 25% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.5 (M+H)+ (ES+); 401.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.04 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 10H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 92: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-메틸-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00591
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N-메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-3-일)메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(33㎎, 18% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.4 (M+H)+ (ES+); 429.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 9H), 2.72 - 2.61 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 93: 5-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00592
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(48㎎, 26% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+); 415.5 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H) 6.96 (s, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.07 - 1.91 (m, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 94: N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00593
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N 1 ,N 1 -다이메틸에탄-1,2-다이아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(13㎎, 9% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 391.1 (M+H)+ (ES+); 389.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 95: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00594
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 (1-메틸피롤리딘-2-일)메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 6% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 5H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 96: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00595
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 피리딘-4-일-메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(12㎎, 7% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 411.3 (M+H)+ (ES+); 409.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.2 Hz, 4H).
실시예 97: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00596
DCM(6.5㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(167㎎, 0.356 m㏖)를 피리딘-3-일메탄아민(0.073㎖, 0.712 m㏖), 트라이에틸아민(0.119㎖, 0.853 m㏖) 및 DCM(1㎖)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, HCl(다이옥산 중 4N, 5㎖, 20.00 m㏖)을 첨가하고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 1㎖의 다이옥산 중 4M HCl을 첨가하고, 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11㎎, 7% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 411.2 (M+H)+ (ES+); 409.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 3H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 98: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00597
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 피리딘-2-일-메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(18㎎, 19% 수율)을 연한 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 411.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 99: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00598
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(21㎎, 24% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 400.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 100: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00599
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸피페라진으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 23% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.00 (br s, 4H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.60 (br s, 4H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 3개의 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 101: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00600
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 21% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 429.34 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 5H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 102: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00601
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(15㎎, 16% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.35 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 6H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 103: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-((6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00602
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 6-(아미노메틸)-피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(4㎎, 4% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 427.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.93 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.48 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 104: 5-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00603
1,3'-바이피롤리딘 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(29㎎, 29% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), 1.65 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 3.34 내지 3.29 ppm에서의 다중항이 피크에 의해 모호함.
실시예 105: (S)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00604
(S)-1-메틸피페리딘-3-아민 다이하이드로클로라이드 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 12% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 106: (S)-N-(1-(다이메틸아미노)프로판-2-일)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00605
(S)-N 1 ,N 1 -다이메틸프로판-1,2-다이아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 7% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 405.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 107: N-(2-(5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아미도)에틸)아세트아마이드
Figure pct00606
N-(2-(메틸아미노)에틸)아세트아마이드, HCl 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 17% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 419.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 7H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.79 (s, 3H).
실시예 108: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00607
2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 17% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 10H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 109: N-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00608
N 1 ,N 1 -다이에틸프로판-1,3-다이아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(22㎎, 22% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 433.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 10H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.65 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 110: N-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00609
N 1 ,N 1 -다이아이소프로필에탄-1,2-다이아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(26㎎, 26% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 447.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.95 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 4H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.00 (s, 12H).
실시예 111: 메틸 2-(N-(2-아미노에틸)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아미도)아세테이트
Figure pct00610
DCM(1㎖) 중 피페라진-2-온(32.0㎎, 0.320 m㏖) 및 Et3N (0.045㎖, 0.320 m㏖)의 교반된 용액에 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(0.213 m㏖)의 제제로부터 조질의 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. HCl(다이옥산 중 4M, 3㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시키고, 이때 피페라진-2-온 고리의 개환이 일어나 표제의 화합물(10㎎, 11% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 435.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06- 3.02 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 112: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00611
tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(15㎎, 17% 수율)을 유모성 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 5H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.34 - 1.32 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 113: 4-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-메틸피페라진-2-온
Figure pct00612
1-메틸피페라진-2-온 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(14㎎, 15% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 7H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 114: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00613
1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(17㎎, 17% 수율)을 점착성 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.89 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 115: N-(2-(5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아미도)에틸)아세트아마이드
Figure pct00614
N-(2-아미노에틸)아세트아마이드 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(14㎎, 15% 수율)을 담황색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 405.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.96 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.77 (s, 3H).
실시예 116: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00615
4-아미노-2-메틸부탄-2-올 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(14㎎, 16% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 406.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 117: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-아이소프로필피페라진-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00616
1-아이소프로필피페라진 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(40㎎, 43% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.09 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.16 - 3.14 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 5H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 4개의 양성자가 물 피크에 의해 모호함
실시예 118: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00617
N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 22% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 6H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 119: 5-((3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00618
N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(32㎎, 35% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.26 (app sept, J = 7.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 5개의 양성자가 물 피크에 의해 모호함
실시예 120: N-(아제티딘-3-일)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00619
tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카복실레이트 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 11% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 389.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.15 - 9.05 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 7H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 121: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00620
5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 11% 수율)을 점착성 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.55 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 1H).
실시예 122: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00621
피롤리딘 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(10㎎, 12% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 374.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 4H).
실시예 123: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-올
Figure pct00622
피롤리딘-3-올 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(8㎎, 9% 수율)을 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 390.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.23 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H).
실시예 124: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00623
4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 457.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 6H), 2.66 - 2.56 (m, 8H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 125: N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00624
N 1 ,N 1 -다이메틸프로판-1,3-다이아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(6㎎, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 405.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.61 (p, J = 7.1 Hz, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 126: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00625
3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(17㎎, 19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.62 (p, J = 7.1 Hz, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 127: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-몰폴리노피롤리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00626
4-(피롤리딘-3-일)몰폴린 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 459.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 5H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 5H), 2.43 - 2.20 (m, 4H), 2.08 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.55 (m, 1H).
실시예 128 : 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00627
(1-메틸피페리딘-3-일)메탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(15㎎, 16% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 6H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 129: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-몰폴리노에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00628
2-몰폴리노에탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 12% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 433.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H) 6.95 (s, 1H), 3.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.07 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.44 - 2.27 (m, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 130: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00629
tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(13㎎, 15% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 6H), 2.70 - 2.64 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 7H), 1.46 - 1.33 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 131: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00630
2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(8㎎, 8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 446.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 10H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 132: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(피페리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00631
tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(15㎎, 17% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.24 (m, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 1H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 133: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00632
1-(아제티딘-3-일)피페리딘 다이하이드로클로라이드 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 11% 수율)을 점착성 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 5H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.68 - 1.28 (m, 6H). 4개의 양성자가 물 피크에 의해 모호함
실시예 134: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-페네틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00633
2-페닐에탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 12% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 424.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 135: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00634
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 5% 수율)을 점착성 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 486.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.67 (app d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.75 (td, J = 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.49 - 2.36 (m, 8H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 136: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00635
1-(아제티딘-3-일)피롤리딘 다이하이드로클로라이드 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(14㎎, 15% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 429.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 3.37 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.40 - 2.26 (m, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.74 - 1.57 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 137 : N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00636
2-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트) 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 6% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 415.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.31 (s, 4H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 138: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00637
2-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(12㎎, 13% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 429.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.94 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 139: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00638
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N,N-다이메틸-피롤리딘-3-카복스아마이드로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 3% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 445.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 7H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 140: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00639
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(14㎎, 9% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.57 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 141: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00640
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(6㎎, 7% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ 7.04 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 142: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00641
5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(23㎎, 24% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 429.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 5H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 143: (S)-5-((3-((다이에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00642
(R)-N-에틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)에탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(22㎎, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 459.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m, 3H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 144: (R)-5-((3-((다이에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00643
(S)-N-에틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)에탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(17㎎, 17% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 459.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 145: 5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00644
7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 헤미옥살레이트 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 430.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.49 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
실시예 146: 5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00645
6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 옥사late 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 416.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 147: (S)-5-((3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00646
(R)-N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 17% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.97 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.26 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10 (m, 7H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 148: (R)-5-((3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00647
(S)-N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(16㎎, 17% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.16 - 8.82 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 7H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 149: 5-((2-((다이메틸아미노)메틸)몰폴리노)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00648
N,N-다이메틸-1-(몰폴린-2-일)메탄아민 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(23㎎, 24% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 447.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 5H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.38 (br. s, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 6H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 150: 5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00649
tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 헤미옥살레이트 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 8% 수율)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 401.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.10 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 151: 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)아제티딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00650
2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드 및 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 83)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 418.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.96 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.92 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 152: 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00651
Figure pct00652
단계 A: DCM(5㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B8)(51㎎, 96.93 μ㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일) 메탄아민(12㎎, 96.93 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 다이클로로메탄: 메탄올, 10:1)에 의해 정제시켜 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(40㎎, 3개의 단계에 걸친 수율: 52.3%, LCMS 상에서 100% 순도)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.24 (d, 6H), 0.93 (t, 2H), 0.04 (s, 9H).
LCMS: m/z 619.2 (M+H)+ (ES+).
단계 B: DCM(1㎖) 중 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(40㎎, 64.70 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 5%-35%,10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11.32㎎, 35.8% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.20 (dd, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 489.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 153: 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00653
DCM(2㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 R13)(120㎎, 303.91 μ㏖, 1 eq)의 용액에 DIPEA(393㎎, 3.04 m㏖, 10 eq) 및 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민(58㎎, 455.87 μ㏖, 1.5 eq)을 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.04% NH3.H2O+10mM NH4HCO3), B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(36.09㎎, 2개의 단계에 걸친 수율: 24.4% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, 2H), 7.22 (dd, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.18 (dd, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 487.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 154: 4-(5-플루오로-3-아이소프로필-2-((5-(페닐티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-메틸)페닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00654
다이옥산(1㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 R15)(300㎎, 836.98 μ㏖, 1 eq)의 용액에 아이오도벤젠(162㎎, 795.13 μ㏖, 0.95 eq), CuI(318㎎, 1.67 m㏖, 2 eq) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(1.48g, 16.74 m㏖, 20 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트, 50:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(180㎎, 49.5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 1H), 1.14 (d, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 435.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 155: 4-(5-플루오로-3-아이소프로필-2-((5-(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-메틸)페닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00655
MeOH(1.5㎖) 및 H2O(1.5㎖) 중 4-(5-플루오로-3-아이소프로필-2-((5-(페닐티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-메틸)페닐)-2-메톡시피리딘(실시예 154)(180㎎, 414.24 μ㏖, 1 eq)의 용액에 옥손(509㎎, 828.49 μ㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM(2㎖)에 용해시키고, 이어서 상기 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(200㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜* 5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(90.43㎎, 46.61% 수율, LCMS 상에서 99.6% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.02 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.06 (d, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 467.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 156: 1-(1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00656
DCM(4㎖) 중 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민(54㎎, 423.65 μ㏖, 1.5 eq)의 용액에 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 R16)(120㎎, 282.44 μ㏖, 1 eq) 및 DIEA(365㎎, 2.82 m㏖, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, DCM(3×15㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Xtimate C18, 150 ㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 20%-50%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.07㎎, 2개 단계에 걸친 수율: 5.2%, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ 8.14 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.42-2.18 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.10-1.97, (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 517.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 157: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00657
THF(1㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B10)(110㎎, 212.05 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(1M, 848.20㎕, 4 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl 용액(3×5㎖)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 40%-65%, 9분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65.03㎎, 78.94% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (s, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.90 (t, 4H), 2.73 (t, 4H), 2.11-2.03 (m, 4H), 1.96-1.78 (m, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 389.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 158: 1-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00658
DCM(5㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 R17)(100㎎, 296.01 μ㏖, 1 eq)의 용액에 DIPEA(115㎎, 888.04 μ㏖, 3 eq) 및 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)-메탄아민(38㎎, 296.01 μ㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)로 희석시키고, 물(3×5㎖) 및 염수(3×5㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Luna C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.075% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 9분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13.42㎎, 2개의 단계에 걸친 수율: 6.7%, LCMS 상에서 100% 순도, TFA염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 3H), 2.89-2.83 (m, 10H), 2.76 (t, 4H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 430.5 (M+H)+ (ES+)
실시예 159: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00659
THF(1㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B12)(150㎎, 291.42 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(1M, 1.17㎖, 4 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl 용액(3×5㎖)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1%TFA v/v), B: MeCN]; B%: 38%-58%,10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(21.7㎎, 19.17% 수율, LCMS 상에서 99% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (t, 4H), 2.57 (t, 4H), 1.98-1.91 (m, 4H).
LCMS: m/z 385.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 160: 1-(1-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00660
DCM(4㎖) 중 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(190㎎, 469.29 μ㏖, 1 eq)의 용액에 DIPEA(303㎎, 2.35 m㏖, 5 eq) 및 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민(66㎎, 516.22 μ㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고 DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Luna C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.075% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 9분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(57.62㎎, 2개의 단계에 걸친 수율: 20.0%, HPLC 상에서 97.8% 순도, TFA염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.15 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았고, TFA 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 497.3 (M+H)+ (ES+).
실시예 161: 1-(1-((5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00661
DCM(4㎖) 중 5-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 R19)(0.25g, 694.74 μ㏖, 1 eq)의 혼합물에 DIPEA(269㎎, 2.08 m㏖, 3 eq) 및 N,N-다이메틸-1-피롤리딘-3-일메탄아민(134㎎, 1.04 m㏖, 1.5 eq)을 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(칼럼: Luna C18, 150㎜*25 ㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.075% TFA v/v), MeCN]; B%: 22%-52%, 9분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.76㎎, 2개의 단계에 걸친 수율: 4.1%, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 5H), 2.88 (s, 6H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.17 (d, 12H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 452.4 (M+H)+ (ES+).
실시예 162: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(피리다진-3-일티오)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00662
THF(10㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(피리다진-3-일티오)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(중간체 B13)(210㎎, 436.86 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 1.75㎖, 4 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 표제의 화합물(150㎎, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.78 (t, 4H), 2.64 (t, 4H), 1.98-1.95 (m, 4H).
LCMS: m/z 351.1 (M+H)+ (ES+).
'기원' 칼럼에 나타낸 중간체 화합물로부터 실시예 162에 대한 일반적 절차에 따라서 이하의 실시예를 합성하였다:
Figure pct00663
Figure pct00664
실시예 167: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(피리다진-3-일설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00665
H2O2(1.8g, 15.98 m㏖, H2O 중 30% 순도, 40 eq) 중 암모늄 몰리브베이트(20㎎, 99.8 μ㏖, 0.25 eq)의 용액을 0℃에서 제조하였다. EtOH(5㎖) 중 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-(피리다진-3-일티오)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 162)(140㎎, 399.50 μ㏖, 1 eq)의 용액에 상기 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 Na2SO3 용액(10㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 진공중 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔사를 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(2㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(30㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA v/v); B: MeCN]; B%: 35%-55%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.82㎎, 수율: 10.25% 수율, LCMS 상에서 99% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.86 (t, 4H), 2.65 (t, 4H), 2.06-2.01 (m, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 383.0 (M+H)+ (ES+).
각각 실시예 163 내지 166으로부터 출발하여 실시예 167에 대한 일반적 절차에 따라서 이하의 실시예를 합성하였다:
Figure pct00666
Figure pct00667
실시예 172: 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)페닐)프로판-2-올
Figure pct00668
THF(0.5㎖) 중 2-(3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)페닐)프로판-2-올(중간체 B35)(60㎎, 105.49 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(1M, 421.94㎕, 4 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)로 희석시키고, 1N 수성 HCl 용액(3×5㎖)으로 세척하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 용액(3×5㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Luna C18, 150 ㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.075% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 38%-68%, 2분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12㎎, 25.4% 수율, LCMS 상에서 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (t, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.86 (t, 4H), 2.62 (t, 4H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.54 (s, 6H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 439.2 (M+H)+ (ES+).
'기원' 칼럼에 나타낸 중간체 화합물로부터 실시예 172에 대한 일반적 절차에 따라서 이하의 실시예를 합성하였다:
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
실시예 180: 6-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2-메틸아이소인돌린-1-온
Figure pct00672
MeOH(1㎖) 중 6-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2-메틸아이소인돌린-1-온(중간체 B36)(20㎎, 34.50 μ㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 8.62 μ㏖, 1 eq). 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Luna C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 30%-60%, 11분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.44㎎, 28.67% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.77 (t, 4H), 2.52-2.51 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 4 H).
LCMS: m/z 450.0 (M+H)+ (ES+)
'기원' 칼럼에 나타낸 중간체 화합물로부터 실시예 180에 대한 일반적 절차에 따라서 이하의 실시예를 합성하였다:
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
실시예 186: 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)페닐)프로판-2-올
Figure pct00676
DCM(4㎖) 중 2-(4-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)페닐)프로판-2-올(중간체 B39)(140㎎, 246.13 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(4㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20㎖)에 붓고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge C18, 150㎜*25㎜*5㎛; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v), B: MeCN]; B%: 10%-43%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(49.16㎎, 45.54% 수율, LCMS 상에서 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 2.88 (t, 4H), 2.68 (t, 4H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.60 (s, 6H). 3개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
'기원' 칼럼에 나타낸 중간체 화합물로부터 실시예 186에 대한 일반적 절차에 따라서 이하의 실시예를 합성하였다:
Figure pct00677
실시예 189: 5-(페닐설포닐)-N-(5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00678
단계 A: LiHMDS(THF 중 1M, 0.426㎖, 0.426 m㏖)를 THF(1㎖) 중 4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A12)(100㎎, 0.213 m㏖) 및 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)(45㎎, 0.214 m㏖)에 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(30㎖)로 추출하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다.
단계 B: 잔사를 TFA(4㎖)에 용해시키고, 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 진공 중 농축시켰다. 조질물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4㎎, 4%)을 백색 분말로서 제공하였다.
LCMS m/z 418.2 (M+H)+ (ES+); 416.4 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.15 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 190 : N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00679
단계 A: 4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A12) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5)로부터 5-(페닐설포닐)-N-(5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 189, 단계 A)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 조질의 4-(4-메톡시벤질)-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(208㎎, 91%)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계로 이행되었다.
LCMS m/z 570.3 (M+H)+ (ES+); 568.2 (M-H)- (ES-).
단계 B: 4-(4-메톡시벤질)-N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(110㎎, 0.193 m㏖)을 TFA(4㎖)와 1,3-다이메톡시벤젠(0.13㎖, 0.993 m㏖)의 혼합물에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 톨루엔으로 2회 공증발시키고 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12㎎, 13%)을 연한 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 450.3 (M+H)+ (ES+); 448.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.21 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 191 : N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)페닐)-5-(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00680
4-(4-메톡시벤질)-3,5-비스(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A12) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(피리딘-4-일)아닐린(중간체 R11)로부터 5-(페닐설포닐)-N-(5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 189)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(35㎎, 19%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 438.2 (M+H)+ (ES+); 436.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.95 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.08 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 192: 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-((5-(페닐설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보나이트릴
Figure pct00681
3-브로모-5-(페닐설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A1) 및 7-아미노-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보나이트릴(중간체 C6)로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 40)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(13㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 473.3 (M+H)+ (ES+); 471.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.6 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 193: 3-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00682
단계 A: N2 하에 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B9)(0.3g, 0.484 m㏖) 및 CuI(10.0㎎, 0.052 m㏖)에 다이옥산(1㎖) 중 N 1 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민(11.00㎕, 0.102 m㏖) 및 1-사이클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸(0.113g, 0.484 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 탈기시키고, 20시간 동안 가열 환류시키고, EtOAc(10㎖)로 희석시키고, 물(10㎖)로 세척하였다. 수성층을 이어서EtOAc(2×10㎖)로 재차 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 이어서 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(4g 칼럼, 0-75% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 3-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(94㎎, 38%)을 옅은 오렌지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ 8.00 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.38 - 5.13 (m, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 3H), 2.97 - 2.76 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.32 - 1.85 (m, 4H), 1.22 - 0.98 (m, 4H), 0.96 - 0.81 (m, 2H), 0.16 - -0.22 (m, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 B: 3-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)티오)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민으로부터 N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-3-(페닐설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 42, 단계 B 및 C)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 9%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 411.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.19 - 1.14 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 194: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-3-((3-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00683
단계 A: 나트륨 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설피네이트(중간체 B2)(750㎎, 1.64 m㏖)를 사이클로헥스-2-에논(3.190㎖, 32.9 m㏖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. TMS-Cl(252㎕, 1.97 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH4(81㎎, 2.14 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 RT로 가온시키고, 포화 수성 NH4Cl(100㎖)을 서서히 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 생성물을 EtOAc(2×75㎖)로 추출하고, 유기물을 합하여, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-75% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)사이클로헥산올(622㎎, 70%)을 연황색 결정질 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 533.4 (M+H)+ (ES+); 531.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 6.98 (s, 1H). 5.54 (s, 1H), 4.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.29-1.14 (m, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
단계 B: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)사이클로헥산올 (100㎎, 0.188 m㏖) 및 DIPEA(52㎕, 0.298 m㏖)를 THF(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MsCl(19㎕, 0.244 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT까지 가온시키고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. KI(2㎎, 0.012 m㏖) 및 피롤리딘(267㎎, 3.75 m㏖)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 60℃까지 가열하고, 이어서 48시간 동안 교반하고, 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다.
단계 C: 단계 B에서 얻어진 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 2㎖, 8.00 m㏖)을 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3㎎, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 456.4 (M+H)+ (ES+); 454.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ.9.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.96 (p, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.38-1.14 (m, 5H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 195: N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00684
1,4-다이옥산(4㎖) 중 2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 A13)(115㎎, 0.247 m㏖)의 용액을 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(66.5㎎, 0.271 m㏖)(중간체 C22), Pd-175(38.5㎎, 0.049 m㏖) 및 K2CO3(102㎎, 0.740 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 첨가하고, 이 용액을 배기시키고, N2로 도로 채우고(3회), 87℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, EtOAc(40㎖)로 헹구고, 조질의 생성물을 실리카 상에 직접 장입하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시키고, 생성물을 TFA(2㎖)에 장입하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중 제거하고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 10-40% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(32㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 501.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 3H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.77 (app. d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H).
실시예 196: N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00685
2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 A13) 및 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C21)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(8㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 499.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (br s, 3H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 2개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 197: 1-((5-((4-아이소프로필-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00686
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 4-아이소프로필-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(중간체 C27)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 460.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.72 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 3.69 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 7H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.01 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 198 : 1-((5-((1-아이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00687
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 1-아이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(중간체 C26)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(6㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 460.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 4.54 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 8H), 1.85 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 1개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 199: 1-((5-((5-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00688
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C15)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(23㎎, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 508.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 3.74 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 8H), 2.13 - 2.02 (m, 5H), 1.67 (qd, J = 12.1, 4.0Hz, 2H), 1.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H). 2개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 200: N-(5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00689
7-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 A14) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C8)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 546.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.57 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.65 (br t, J = 13.9 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 201: N-(5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00690
8-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 A15) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C8)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(40㎎, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 560.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 6H), 1.64 (br d, J = 12.4 Hz, 2H).
실시예 202: N-(5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00691
7-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 A14) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C24)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(48㎎, 45%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 548.3 (M+H)+ (ES+); 546.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.65 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.56 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.33 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H). 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함. 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 203: N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00692
7-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 A14) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(40㎎, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 512.3 (M+H)+ (ES+); 510.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.59 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 5H), 2.33 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H). 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함. 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 204: N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00693
7-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 A14) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(29㎎, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 510.4 (M+H)+ (ES+); 508.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 5H), 3.64 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 5H), 2.29 - 2.11 (m, 4H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 205: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00694
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C17)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(4㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 471.4 (M+H)+ (ES+); 469.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 5H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 206: 1-((5-((2-아이소프로필-5-메틸페닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00695
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 2-아이소프로필-5-메틸아닐린으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 407.3 (M+H)+ (ES+); 405.8 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.16 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 207: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00696
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C16)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 7%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 471.3 (M+H)+ (ES+); 469.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H).
실시예 208: 1-((5-((2-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00697
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸아닐린(중간체 C34)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(21㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 472.4 (M+H)+ (ES+); 470.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.24 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 209: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00698
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C18)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(12㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 475.3 (M+H)+ (ES+); 473.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.71 - 1.48 (m, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 210: N-(5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00699
8-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 A15) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C24)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(30㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 562.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 6H), 1.64 (br d, J = 12.4 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 211: N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00700
8-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 A15) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(43㎎, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 526.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 5H), 2.11 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 212: N-(5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00701
2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 A13) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C24)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(28㎎, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 534.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 213: N-(5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00702
2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 A13) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C8)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 532.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 214: N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00703
2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 A13) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 498.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.72 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 215: N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00704
2-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 A13) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(20㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 496.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.75 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 5H), 3.00 - 2.92 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 216: 1-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00705
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C20)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(21㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 511.9 (M+H)+ (ES+); 510.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.08 - 1.95 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 217: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00706
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C23)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(3㎎, 2%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 484.3 (M+H)+ (ES+); 482.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.67 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 218: 1-((5-((5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00707
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C22)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(74㎎, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 503.3 (M+H)+ (ES+); 501.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H).
실시예 219: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00708
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C4)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(13㎎, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 468.4 (M+H)+ (ES+); 466.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 220: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00709
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C25)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(31㎎, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 470.4 (M+H)+ (ES+); 468.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 221: N,N-다이메틸-1-((5-((5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00710
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-메틸피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C7)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(24㎎, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 482.4 (M+H)+ (ES+); 480.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 222: 1-((5-((5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00711
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C8)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(32㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 534.2 (M+H)+ (ES+); 532.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 3.68 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 8H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 223: 8-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-카보나이트릴
Figure pct00712
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-카보나이트릴(중간체 C11)로부터 N-(5-(2-(메톡시-d3)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(70㎎, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 456.3 (M+H)+ (ES+); 454.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.62 (app. qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 224: 1-((5-((8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00713
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 8-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(중간체 C12)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(46㎎, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 449.2 (M+H)+ (ES+); 447.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 3.77 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.22 - 1.89 (m, 6H), 1.61 (app. qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 225: 1-((5-((5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00714
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C24)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(52㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 536.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.68 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.59 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 2H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 226: 1-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00715
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-아민(중간체 C5)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(60㎎, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 500.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 2H). 1개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 227: 1-((5-((5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00716
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C21)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(27㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 501.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.58 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 2H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 228: 1-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00717
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 498.3 (M+H)+ (ES+); 496.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.40 (app. qd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 229: 1-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-(옥사졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00718
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-(옥사졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C13)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(26㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 565.3 (M+H)+ (ES+); 563.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.12 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 2개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 230: 7-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보나이트릴
Figure pct00719
1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11) 및 7-아미노-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보나이트릴(중간체 C6)로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(21㎎, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 523.3 (M+H)+ (ES+); 521.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.13 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 2개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 231: (S)-2-(1-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00720
(S)-2-(1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올(중간체 A10) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 499.3 (M+H)+ (ES+); 497.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.00 (d, J = 2.4 Hz, 6H).
실시예 232: 1-(8-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄-1-온
Figure pct00721
1,4-다이옥산(12㎖) 중 1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(중간체 A11)(653㎎, 1.39 m㏖)의 용액을 1-(8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄온(중간체 C14)(300㎎, 1.39 m㏖), Pd-175(218㎎, 0.279 m㏖) 및 K2CO3(578㎎, 4.18 m㏖)의 화합물에 N2 하에 첨가하고, 이 용액을 배기시키고, N2로 3회 도로 채우고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기상을 포화 NH4Cl 용액(10㎖)으로 세척하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 칼럼, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제시키고, 생성물을 TFA(2㎖)에 장입하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 10-40% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(105㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 473.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.80 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.76 (td, J = 12.6, 2.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 10H), 2.48 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 6H), 1.70 - 1.58 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 233: (S)-2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00722
(S)-2-(1-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올(중간체 A10) 및 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(10㎎, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 432.3 (M+H)+ (ES+); 430.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.01 (s, 6H).
실시예 234: N-(5-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(메틸설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00723
3-브로모-5-(메틸설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A16) 및 5-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C28)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(46㎎, 35%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 462.3 (M+H)+ (ES+); 460.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.10 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 235: N-(5-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(메틸설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00724
3-브로모-5-(메틸설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A16) 및 5-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C29)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(37㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 469.3 (M+H)+ (ES+); 467.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 5H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 236: 5-(메틸설포닐)-N-(5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00725
3-브로모-5-(메틸설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A16) 및 5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C30)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(49㎎, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 456.2 (M+H)+ (ES+); 454.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.09 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.81 - 1.86 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H).
실시예 237: N-(5-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-(메틸설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00726
3-브로모-5-(메틸설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A16) 및 5-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C31)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(51㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 444.3 (M+H)+ (ES+); 442.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.08 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 238: 2-((4-(4-((5-(메틸설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2-일)옥시)에탄-1-올
Figure pct00727
3-브로모-5-(메틸설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 A16) 및 2-((4-(4-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)피리딘-2-일)옥시)에탄올(중간체 C32)로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(18㎎, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 416.1 (M+H)+ (ES+); 414.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 239: 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00728
DCM(2㎖) 중 6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X11)(0.107g, 0.640 m㏖) 및 Et3N(0.089㎖, 0.640 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(0.205g, 0.438 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 90분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이옥산 중 4M HCl(3㎖)에 재용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(23㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 461.1 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.50 (dt, J = 47.4, 4.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 5H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 8H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 240: 5-((6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00729
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X15)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 13%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 2.95 - 2.74 (m, 8H), 2.75 - 2.60 (m, 6H), 2.06 - 1.88 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 241: 3-((3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민
Figure pct00730
DCM(2㎖) 중 5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B55)의 용액을 0℃에서 제조하였다. 이것에 Et3N(0.088㎖, 0.632 m㏖) 및 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민(45㎎, 0.351 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT까지 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 2.5㎖, 82 m㏖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 연황색 고체를 제공하였다. 이것을 MeOH 중 SCX(0.5g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH(50㎖)로 세척하고 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아(50㎖)로 용리시켰다. 암모니아성 용액을 진공중 농축시켜 표제의 화합물(49㎎, 34%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 453.4 (M+H)+ (ES+); 451.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.85 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.06 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 12H).
실시예 242: N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00731
5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B55) 및 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X17)로부터 3-((3-((다이메틸아미노)메틸)-피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 241)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(34㎎, 24%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 451.3 (M+H)+ (ES+); 449.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.99 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.09 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 12H).
실시예 243: 1-((5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00732
DCM(2㎖) 중 5-(2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B52)(0.137g, 0.254 m㏖)의 용액을 DCM(1㎖) 중 Et3N (0.053㎖, 0.381 m㏖) 및 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(0.036㎖, 0.305 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질에 HCl(다이옥산 중 4M, 2㎖, 8.00 m㏖)을 첨가하고, 이것을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, TFA(2㎖)를 첨가하고, 이 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20㎎, 15%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 501.3 (M+H)+ (ES+); 499.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.10 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.97 (3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 6H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 244: 5-((2-사이클로프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00733
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-사이클로프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X3)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 12%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 483.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.93 (br s, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.07 (app. br s, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.70 - 1.47 (m, 6H), 0.62 - 0.43 (m, 4H).
실시예 245: 5-((6-사이클로프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00734
DCM(2㎖) 중 6-사이클로프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X12)(0.112g, 0.640 m㏖) 및 Et3N(0.089㎖, 0.640 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(205㎎, 0.438 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 90분 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(4g 칼럼, 0-15% MeOH/DCM)에 의해 정제시켰다. 생성물을 다이옥산 중 4M HCl(4㎖)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(33㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 455.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.26 - 0.21 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 246: 5-((1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00735
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-사이클로프로필-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X2)우로부터 5-((6-사이클로프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 245)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(42㎎, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 483.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 8H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.86 (td, J = 13.0, 4.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H), 0.28 - 0.22 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 247: N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00736
5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B55) 및 1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X19)으로부터 3-((3-((다이메틸아미노)메틸)-피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(실시예 241)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(42㎎, 26%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 479.4 (M+H)+ (ES+); 477.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.75 - 1.52 (m, 6H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 12H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 248: N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00737
DCM(2㎖) 중 5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B56)(103㎎, 0.186 m㏖)의 용액을 DCM(1㎖) 중 Et3N(0.04㎖, 0.287 m㏖) 및 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X17)(28.1㎎, 0.223 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. HCl(다이옥산 중 4M, 1.5㎖, 6.00 m㏖)을 조질의 물질에 첨가하고, 이것을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8㎎, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 516.3 (M+H)+ (ES+); 514.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 249: N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-5-((1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00738
5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B56) 및 1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X20)으로부터 N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)페닐)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 248)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(10㎎, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 530.3 (M+H)+ (ES+); 528.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 250: 2-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00739
DCM(2㎖) 중 5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B7)(93㎎, 0.167 m㏖)의 용액을 DCM(1㎖) 중 Et3N(0.04㎖, 0.287 m㏖) 및 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X17)(27.4㎎, 0.217 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. TFA(0.013㎖, 0.167 m㏖)를 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(28㎎, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 517.3 (M+H)+ (ES+); 515.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 1.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 251 : 8-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00740
5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B7) 및 1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X19)으로부터 2-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(실시예 250)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(32㎎, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 545.3 (M+H)+ (ES+); 543.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.19 (br s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 252: 7-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난
Figure pct00741
5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B7) 및 1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X20)으로부터 2-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(실시예 250)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(31㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 531.2 (M+H)+ (ES+); 529.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.06 (app p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 253: 1-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00742
5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)페녹시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B7) 및 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민으로부터 2-((5-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(실시예 250)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 519.2 (M+H)+ (ES+); 517.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 254: 5-((1-사이클로프로필-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00743
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-사이클로프로필-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X6)으로부터 5-((6-사이클로프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 245)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(22㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 469.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 6H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 6H), 0.33 - 0.27 (m, 2H), 0.19 - 0.12 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 255: 5-((1-(2-플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00744
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-(2-플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X4)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(58㎎, 26%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 489.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.47 (dt, J = 47.4, 5.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 8H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 5H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.70 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.35 - 1.26 (m, 2H).
실시예 256: 5-((1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00745
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-에틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X7)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(47㎎, 22%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 471.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 6H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 - 1.63 (m, 6H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 257: 5-((1-에틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00746
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-에틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X8)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(19㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 457.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 8H), 1.76 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 258: N-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00747
8-((3-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)설포닐)-1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 A15) 및 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 R4)으로부터 N-(5-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 195)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 524.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 6H), 1.31 (br d, J = 12.5 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 259: 5-((3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00748
5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B56) 및 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 10%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 518.3 (M+H)+ (ES+); 516.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 260: N-(4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00749
5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B56) 및 1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X19)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(10㎎, 9%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 544.3 (M+H)+ (ES+); 542.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 261: 1-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00750
5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B56) 및 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(3㎎, 3%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 518.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 262: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N,N-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00751
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(24㎎, 16%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 348.5 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.78 (s, 6H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 263: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00752
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X5)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(37㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 497.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.29 - 13.16 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.18 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 - 2.58 (m, 8H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 264: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00753
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X10)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(27㎎, 14%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 457.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 265: 5-((2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00754
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(45㎎, 25%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 415.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 266: 5-((2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00755
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 tert-부틸 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(51㎎, 27%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 6H), 2.90 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 267: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00756
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X1)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(52㎎, 22%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 525.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.19 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.75 (td, J = 12.8, 2.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 2H).
실시예 268: 5-((1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00757
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 tert-부틸 1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(44㎎, 23%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.79 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 269: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-(((1S,5S)-6-메틸-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00758
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 (1S,5S)-6-메틸-2,6-다이아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(41㎎, 23%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 415.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 270: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00759
1-메틸-1,7-다이아자스피로[3.5]노난 다이하이드로클로라이드(0.098g, 0.460 m㏖) 및 Et3N(0.192㎖, 1.38 m㏖)을 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(180㎎, 0.383 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 얻어진 잔사를 다이옥산 중 4M HCl(4㎖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(33㎎, 19%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 8H), 1.79 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 271: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸아제판-4-아민
Figure pct00760
N,N-다이메틸아제판-4-아민 다이하이드로클로라이드(0.142g, 0.658 m㏖) 및 Et3N(0.275㎖, 1.97 m㏖)을 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(0.205g, 0.438 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 다이옥산 중 4M HCl(4㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(45㎎, 23%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 445.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.48 (s, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 272: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00761
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(39㎎, 22%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 392.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 6H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.06 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 273: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00762
DCM(2㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(150㎎, 0.320 m㏖)의 용액을 1-메틸-1,4-다이아제판(0.044㎖, 0.352 m㏖), Et3N(0.067㎖, 0.480 m㏖) 및 DCM(1㎖)의 용액에 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, HCl(다이옥산 중 4M)(2㎖, 8.00 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20%-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12㎎, 9%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.5 (M+H)+ (ES+); 415.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.86 (app q, J = 8.5 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음
실시예 274: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00763
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 X17)으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 273)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(7㎎, 5%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 429.3 (M+H)+ (ES+); 427.5 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 7H), 2.03 - 1.93 (m, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 275: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00764
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X16)으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 273)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(9㎎, 6%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+); 441.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.66 (s, 4H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.40 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.57 (t, J = 5.5 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 276: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00765
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸(중간체 X9)으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 273)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(36㎎, 24%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 457.3 (M+H)+ (ES+); 455.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 6H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 277: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((7-메틸-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00766
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-메틸-2,7-다이아자스피로[4.4]노난으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 273)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(12㎎, 8%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.4 (M+H)+ (ES+); 441.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 6H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 278: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00767
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸-1,8-다이아자스피로[4.5]데칸 다이하이드로클로라이드로부터 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸아제판-4-아민(실시예 271)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(17㎎, 12%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 457.0 (M+H)+ (ES+); 455.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 8H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 3H), 1.38 (br d, J = 12.6 Hz, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 279: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-((메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00768
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 tert-부틸 (아제티딘-3-일메틸)(메틸)카바메이트로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(10㎎, 8%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 403.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 6H), 2.73 - 2.62 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 280: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00769
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X14)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(17㎎, 12%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 7H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.80 (t, J = 5.6 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 281: 5-((5,6-다이하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00770
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(15㎎, 11%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 426.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.23 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 282: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00771
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 3-(2-메톡시프로판-2-일)피롤리딘(중간체 X13)으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(26㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 446.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
실시예 283: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00772
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 3-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 12%)을 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 418.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.35 (app sept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
실시예 284: (S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메탄올
Figure pct00773
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 (S)-피롤리딘-3-일메탄올로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(14㎎, 15%)을 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS m/z 404.2 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.23 (app sept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H).
실시예 285: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(피리딘-2-일)아제티딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00774
DCM(1㎖)중 2-(아제티딘-3-일)피리딘 다이하이드로클로라이드(0.066g, 0.320 m㏖) 및 Et3N(0.090㎖, 0.640 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4)(0.1g, 0.213 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 다이옥산 중 4M HCl(3㎖)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 11%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 437.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 286: 1-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure pct00775
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B53) 및 N,N-다이메틸-1-(피롤리딘-3-일)메탄아민으로부터 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 273)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(30㎎, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 432.3 (M+H)+ (ES+); 430.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.98 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 7H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 1H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 287: 5-((2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00776
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 하이드로클로라이드로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(0.02g, 22%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 429.0 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 (t, J = 5.7 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 288: (R)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00777
단계 A: 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 (S)-벤질 메틸(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트(중간체 X18)로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, (R)-벤질 ((1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메틸)(메틸)카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다. 생성물은 추가의 정제 또는 분석 없이 다음 단계로 이행되었다.
단계 B: 탄소 상의 10% 팔라듐(3㎎, 0.021 m㏖)을 N2 분위기 하에 놓고, EtOH(2㎖) 중 (R)-벤질 ((1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메틸)(메틸)카바메이트(단계 A)(0.117g, 0.213 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 1바 압력에서 16시간 동안, 이어서 5 바 압력에서 더욱 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시키고, 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6㎎, 5%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 5H), 2.04 - 1.88 (m, 6H), 1.60 - 1.46 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 289: 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00778
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(8㎎, 9%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 432.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.01 (s, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 290: N-(2-(다이메틸아미노)프로필)-5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
Figure pct00779
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 N 2 ,N 2 -다이메틸프로판-1,2-다이아민으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(19㎎, 22%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 405.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.11 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 7H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 291: 5-((3-((다이메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00780
DCM(1㎖) 중 1-(아제티딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민 다이하이드로클로라이드(0.060g, 0.320 m㏖) 및 Et3N(0.135㎖, 0.96 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(0.1g, 0.213 m㏖)(중간체 B4)를 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 이어서 TFA/DCM(1:1, 4㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 얻어진 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14㎎, 16%)을 유모성 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 417.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 292: 1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-4-메틸피페리딘-4-올
Figure pct00781
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 4-메틸피페리딘-4-올로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(18㎎, 11%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 418.2 (M+H)+ (ES+); 416.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.10 (s, 3H).
실시예 293: 2-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-올
Figure pct00782
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(19㎎, 11%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 446.3 (M+H)+ (ES+); 444.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 6H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 1.01 (s, 6H).
실시예 294: 3-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-7-메틸-3,7,11-트라이아자스피로[5.6]do데칸-12-온
Figure pct00783
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 7-메틸-3,7,11-트라이아자스피로[5.6]do데칸-12-온으로부터 5-((6-(2-플루오로에틸)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 239)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 500.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.68 - 11.67 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 6H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H).
실시예 295: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((8-메틸-5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00784
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 8-메틸-5-옥사-2,8-다이아자스피로[3.5]노난(중간체 X22)으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(21㎎, 10%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 445.3 (M+H)+ (ES+); 443.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.28 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.40 - 2.18 (m, 4H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 4H). 의3개 양성자는 용매에 의해 모호함
실시예 296: N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((1-메틸-4-옥사-1,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-9-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00785
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 1-메틸-4-옥사-1,9-다이아자스피로[5.5]운데칸(중간체 X21)으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(46㎎, 20%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 473.3 (M+H)+ (ES+); 471.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.15 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.57 (m, 6H), 2.24 - 1.51 (m, 8H). 5개의 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 297: 5-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00786
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 4,4-다이플루오로피페리딘으로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(11㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 424.2 (M+H)+ (ES+); 422.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.16 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 298: 4-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)티오몰폴린 1,1-다이옥사이드
Figure pct00787
5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설포닐 클로라이드(중간체 B4) 및 티오몰폴린 1,1-다이옥사이드로부터 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-N-아이소펜틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 82)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(33㎎, 16%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 438.2 (M+H)+ (ES+); 436.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.17 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 - 1.91 (m, 4H).
실시예 299 : N-(7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-5-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00788
Figure pct00789
단계 A: LiHMDS(THF 중 1M, 0.535㎖, 0.535 m㏖)를 THF(2㎖) 중 6-메틸-2-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄(중간체 D1)(132.1㎎, 0.268 m㏖) 및 7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-아민(중간체 C10)(69.1㎎, 0.268 m㏖)에 N2 하에 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(15㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 N-(7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(17.6㎎, 9%)을 옅은 분홍색 오일로서 제공하였다.
LCMS m/z 644.5 (M+H)+ (ES+).
단계 B: N-(7-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-((6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(17.6㎎, 0.025 m㏖)을 TFA(1㎖)에 용해시키고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 잔사를 MeOH(10㎖) 중 SCX(~0.5g)의 칼럼에 장입하였다. 칼럼을 MeOH(20㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 0.7M NH3(20㎖)로 용리시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(10㎎, 68%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 514.2 (M+H)+ (ES+); 512.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 300: 1-((5-((8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00790
LiHMDS(THF 중 1M)(0.403㎖, 0.403 m㏖)를 THF(4㎖) 중 N,N-다이메틸-1-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 D2)(100㎎, 0.202 m㏖) 및 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(49㎎, 0.236 m㏖)에 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(15㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 조질물을 산성 분취 HPLC(수중 20-40% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9㎎, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 465.3/467.2 (33/35Cl M+H)+ (ES+); 463.2/465.2 (33/35Cl M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.82-2.70 (m, 6H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 301: 1-((5-((2-사이클로프로필-4-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00791
Figure pct00792
N,N-다이메틸-1-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 D2) 및 2-사이클로프로필-4-플루오로-6-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(중간체 C19)로부터 1-((5-((8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(실시예 300)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(5㎎, 3%)을 옅은 황갈색 고체고서 제공하였다.
LCMS m/z 516.3 (M+H)+ (ES+); 514.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.90 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 7H), 2.05-1.98 (m. 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H).
실시예 302: 1-((5-((4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00793
N,N-다이메틸-1-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 D2) 및 4-플루오로-2-아이소프로필-6-(2-메틸피리딘-4-일)아닐린(중간체 C9)으로부터 1-((5-((8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(실시예 300)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(25㎎, 22%)을 옅은 황갈색 고체고서 제공하였다.
LCMS m/z 502.4 (M+H)+ (ES+); 500.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.19 (칠중항, J = 6.5 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.17 (dd, J = 18.7, 6.9 Hz, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 303 : 1-((5-((4-플루오로-2,6-다이아이소프로필페닐)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00794
N,N-다이메틸-1-((5-(프로필설포닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 D2) 및 4-플루오로-2,6-다이아이소프로필아닐린으로부터 1-((5-((8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(실시예 300)의 일반적 절차에 따라서 제조하여, 표제의 화합물(26㎎, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 453.4 (M+H)+ (ES+); 451.3 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.87 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.05 (칠중항, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.41-2.11 (m, 7H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 12H).
실시예 304: 5-((4-((다이메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00795
(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-4-일)메탄올(중간체 D4)(0.166g, 0.303 m㏖)을 THF(2㎖)에 용해시키고, DIPEA(0.074㎖, 0.424 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.026㎖, 0.333 m㏖)를 적가하였다. 용액을 RT로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨(5.00㎎, 0.030 m㏖)을 첨가하고 나서, 다이메틸아민(THF 중 2M, 1.52㎖, 3.03 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더욱 다이메틸아민(THF 중 2M, 1.52㎖, 3.03 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 더욱 다이메틸아민(THF 중 2M, 3.03㎖, 6.06 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 더욱 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖)에 용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 역상 RP 플래시 C18 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-75% MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11㎎, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 445.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.70 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.29 (br s, 8H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 305: 5-((3-((다이메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00796
(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피페리딘-3-일)메탄올(중간체 D3)(0.187g, 0.341 m㏖)을 THF(2㎖)에 용해시키고, DIPEA(0.083㎖, 0.477 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.029㎖, 0.375 m㏖)를 적가하였다. 용액을 RT로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 더욱 메탄설포닐 클로라이드(15㎕, 0.169 m㏖) 및 DIPEA(41㎕, 0.237 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 RT에서 더욱 2시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨(6.00㎎, 0.036 m㏖)을 첨가하고 나서, 다이메틸아민(THF 중 2M, 1.70㎖, 3.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더욱 다이메틸아민(THF 중 2M)(1.70㎖, 3.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16 m㏖)에 재용해시키고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 RP 플래시 C18 상의 역상 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-75% MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8㎎, 5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 445.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 5H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 8H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 1H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 306: (R)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-5-((3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00797
(S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메탄올(중간체 D5)(100㎎, 0.187 m㏖)을 THF(1㎖)에 용해시키고, DIPEA(58.8㎕, 0.338 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(19.6㎕, 0.253 m㏖)를 적가하였다. 용액을 RT로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨(4.00㎎, 0.024 m㏖)을 첨가하고 나서, 피롤리딘(198㎕, 2.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16 m㏖)에 용해시키고, 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18㎎, 16%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 457.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 8H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.75 (s, 4H), 1.55 - 1.51 (m, 1H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 1개의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 307: (R)-5-((3-((사이클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00798
(S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메탄올(중간체 D5)(100㎎, 0.187 m㏖)을 THF(1㎖)에 용해시키고, DIPEA(58.8㎕, 0.338 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(19.6㎕, 0.253 m㏖)를 적가하였다. 용액을 RT로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨(4.00㎎, 0.024 m㏖)첨가하고 나서, 사이클로프로필아민(167㎕, 2.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더욱 사이클로프로필아민(167㎕, 2.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더욱 사이클로프로필아민(85㎕, 1.21 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16 m㏖)에 용해시키고, 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13㎎, 12%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 443.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 0.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.26 (s, 2H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 2의 지방족 양성자가 용매에 의해 모호함.
실시예 308: (R)-5-((3-((에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)설포닐)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00799
(S)-(1-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)피롤리딘-3-일)메탄올(중간체 D5)(100㎎, 0.187 m㏖)을 THF(1㎖)에 용해시키고, DIPEA(58.8㎕, 0.338 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(19.6㎕, 0.253 m㏖)를 적가하였다. 용액을 RT로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨(4.00㎎, 0.024 m㏖)을 첨가하고 나서, 에틸아민(THF 중 2M, 1.21㎖, 2.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더욱 에틸아민(THF 중 2M, 1.21㎖, 2.41 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더욱 에틸아민(THF 중 2M, 603㎕, 1.21 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 HCl(다이옥산 중 4M, 4㎖, 16 m㏖)에 용해시키고, 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 용액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 20-50% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 431.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.78 - 2.58 (m, 7H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 309: (E)-1-(8-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄-1-온 옥심 및 (Z)-1-(8-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄-1-온 옥심
Figure pct00800
MeOH(0.5㎖) 중 1-(8-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄온(실시예 232)(20㎎, 0.042 m㏖), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5㎎, 0.072 m㏖) 및 NaOAc(5㎎, 0.061 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, 여과시키고, 산성 분취 HPLC(수중 10-40% MeOH)에 의해 정제시켜 (E)-1-(8-((5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄온 옥심과 (Z)-1-(8-((5-((4-(다이메틸아미노)-피페리딘-1-일)설포닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)에탄온 옥심(2㎎, 9%)의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 488.4 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.84 - 2.60 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. 이성질체의 혼합물.
실시예 310: 2-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)벤조나이트릴
Figure pct00801
Figure pct00802
단계 A: 2-아이오도벤조나이트릴(0.110g, 0.479 m㏖), XantPhos(0.021g, 0.036 m㏖), DIPEA(0.167㎖, 0.958 m㏖) 및 Pd(dba)2(33㎎, 0.036 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 중 5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B54)(0.25g, 0.479 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-50% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 2-((5-((5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)벤조나이트릴(0.31g, quant. 수율)을 점착성 갈색 발포체로서 제공하였다.
LCMS m/z 571.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 0.88 - 0.74 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 B: m-CPBA(0.42g, 1.874 m㏖)를 DCM(10㎖) 중 2-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)벤조나이트릴(0.31g, 0.505 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 RT로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 더욱 m-CPBA(200㎎)를 첨가하고, 이 혼합물을 더욱 6시간 동안 교반하고, aq 아황산나트륨으로 반응 중지시켰다. 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(2×100㎖)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 조질물을 MeCN/MeOH(30㎖, 2:1)에 용해시키고, B2Pin2(0.13g, 0.512 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. B2Pin2(0.13g, 0.512 m㏖)의 추가의 부분을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에탄-1,2-다이아민(54㎕, 0.808 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, RT에서, 물(30㎖)로 희석시키고, MTBE(3×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 합하여, 건조시키고(Na2SO4) 진공 중 농축시켜 2-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)벤조나이트릴(0.14g, 25%)을 황색 잔사로서 제공하였다.
LCMS m/z 603.3 (M+H)+ (ES+).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 8.07 - 7.95 (m, 5H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
단계 C: 2-((5-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)벤조나이트릴(0.14g, 0.128 m㏖)을 TFA에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 에틸렌다이아민(2㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 대략 1㎖로 농축시키고, RP 플래시 C18 상의 크로마토그래피(40g 칼럼, 5-75% MeCN/물 0.1% 폼산)에 의해 정제시키고 나서 실리카겔 상의 크로마토그래피(12g 칼럼, 0-100% EtOAc/아이소헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(42㎎, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 473.2 (M+H)+ (ES+); 471.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 311: 2-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)벤즈아마이드
Figure pct00803
단계 A: 다이옥산(2.4㎖) 중 5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-티올(중간체 B9)(200㎎, 0.497 m㏖)의 용액을 2-아이오도벤즈아마이드(123㎎, 0.497 m㏖), Pd(dba)2(34.1㎎, 0.037 m㏖), XantPhos(21.56㎎, 0.037 m㏖) 및 DIPEA(0.174㎖, 0.993 m㏖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 조질물을 EtOAc(10㎖)를 이용해서 배산시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켜 2-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)벤즈아마이드(291㎎, 90%)를 회색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), -0.00 (s, 9H).
단계 B: 2-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)벤즈아마이드(291㎎, 0.558 m㏖)를 DCM(20㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(241㎎, 1.394 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 10분 동안 0℃에서 이어서 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응물을 aq. 아황산나트륨으로 반응중지시키고, 수성상을 DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(2×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(상 분리기), 진공 중 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(4g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 2-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)벤즈아마이드(50㎎, 11%)를 옅은 오렌지색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 554.3 (M+H)+ (ES+).
단계 C: HCl(다이옥산 중 4M, 3㎖, 12.00 m㏖)을 2-((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)설포닐)벤즈아마이드(50㎎, 0.090 m㏖)에 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고, 생성물을 산성 분취 HPLC(수중 35-65% MeCN)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.8㎎, 5%)을 담백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 424.2 (M+H)+ (ES+); 422.1 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.05, (br s, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.91 (p, J = 7.3 Hz, 4H). DMSO 피크에 의해 마스킹된 4H.
실시예 312 내지 372의 화합물은 여기에 개요된 것들과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
Figure pct00818
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
Figure pct00827
실시예 373 : 5-(((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure pct00828
DCM(1㎖) 중 5-(((2-(다이에틸아미노)에틸)설포닐)메틸)-N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(중간체 B57)(0.08g, 146.03 μ㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18, 150㎜*25㎜*10㎛; 이동상: [A: 물(0.1% TFA v/v), B: MeCN]; B%: 15%-45%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(34.98㎎, 44.05% 수율, HPLC 상에서 97.75% 순도, TFA염)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.87 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.24 (t, 6H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음. TFA 양성자가 관찰되지 않았음.
LCMS: m/z 418.2 (M+1)+ (ES+).
실시예 374 : 벤질 ((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트
Figure pct00829
DCM(4㎖) 중 벤질 ((3-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트(중간체 A17)(90㎎, 0.140 m㏖) 및 TFA(0.5㎖)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 증발시켰다. 잔사를 DCM(30㎖)과 포화 수성 NaHCO3(10㎖) 간에 분배시키고, 유기층을 물(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(24g 카트리지, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 38%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ δ 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.75-2.53 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않았음.
실시예 375 : (5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(이미노)(페닐)-λ6-설파논
Figure pct00830
TFA(3㎖) 중 벤질 ((5-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(옥소)(페닐)-λ6-설판일리덴)카바메이트(실시예 374)(25㎎, 0.049 m㏖)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 산성 분취 HPLC(수중 50-80% MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7㎎, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS m/z 380.2 (M+H)+ (ES+), 378.2 (M-H)- (ES-).
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.91 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.92 (p, J = 7.4 Hz, 4H). DMSO 피크 하의 4H.
실시예 - 생물학적 연구
NLRP3 및 파이롭토시스
NLRP3의 활성화가 세포 파이롭토시스를 초래하고 이 특징은 임상 질환의 징후에서 중요한 부분을 담당하는 것은 잘 확립되어 있다(Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). 따라서, NLRP3의 저해제는, 세포로부터 전염증성 사이토카인(예컨대, IL-1β)의 방출뿐만 아니라 파이롭토시스를 차단할 것임이 예상된다.
THP-1 세포: 배양 및 제조
THP-1 세포(ATCC # TIB-202)를 10% 소태아혈청(FBS)(Sigma # F0804) 중 1mM 피루브산 나트륨(Sigma # S8636) 및 페니실린(100units/㎖)/스트렙토마이신(0.1mg/㎖)(Sigma # P4333)이 보충된 RPMI 함유 L-글루타민(Gibco #11835)에서 성장시켰다. 세포를 관례적으로 계대시키고 컨플루언시(confluency)(대략 106개 세포/㎖)까지 성장시켰다. 실험일에, THP-1 세포를 수거하고 RPMI 배지(FBS 무함유)에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 계수하고 생존도(>90%)를 트리판 블루(Trypan blue)(Sigma # T8154)에 의해 점검하였다. 적절한 희석을 행하여 625,000개 세포/㎖의 농도를 얻었다. 이 희석된 세포 용액에 LPS(Sigma # L4524)를 첨가하여 1㎍/㎖ 최종 검정 농도(Final Assay Concentration: FAC)를 제공하였다. 40㎕의 최종 농도를 96-웰 플레이트의 각 웰에 분취시켰다. 이와 같이 해서 제조된 플레이트는 화합물 선별을 위하여 사용되었다.
THP-1 세포 파이롭토시스 검정
이하의 방법 단계별 검정이 화합물 선별을 위하여 수행되었다.
1. 폴리-D-라이신(VWR # 734-0317)으로 코팅된 96-웰, 흑색 벽의 투명한 바닥 세포 배양 플레이트에 40㎕의 RPMI 배지(FBS 무함유) 중 1.0μg/㎖ LPS를 함유하는 THP-1 세포(25,000개 세포/웰)를 파종한다
2. 5㎕ 화합물(8점 4배 희석 또는 8점 하프-로그 희석(8 points half-log dilution), 달리 언급되지 않는 한 10μM 최상부 용량을 지님) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 적절한 웰에 첨가한다
3. 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션한다.
4. 5㎕의 니게르신(nigericin)(Sigma # N7143)(FAC 5μM)을 모든 웰에 첨가한다
5. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
6. 인큐베이션 기간의 말기에, 플레이트를 300×g에서 3분 동안 회전시키고 상청액을 제거한다
7. 이어서, 50㎕의 레사주린(resazurin)(Sigma # R7017)(FBS 무함유 RPMI 배지 중 FAC 100 μM 레사주린)을 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 더욱 1 내지 2시간 동안 플레이트를 인큐베이션한다
8. 플레이트를 여기 560㎚ 및 방출 590㎚에서 Envision 판독기에서 판독하였다
9. IC50 데이터를 비선형 회귀 방정식(로그 저해제 대 반응-가변 경사 4-파라미터)에 적합화시킨다.
96-웰 플레이트 맵
Figure pct00831
수행된 파이롭토시스 검정의 결과는 THP IC50으로서 이하의 표 1에 요약되어 있다.
인간 전혈 IL1β 방출 검정
전신 전달을 위하여, 화합물이 혈류 내에 존재할 경우 NLRP3을 저해하는 능력은 매우 중요하다. 이 때문에, 인간 전혈에서 많은 화합물의 NLRP3 저해 활성도를 이하의 프로토콜에 따라서 조사하였다.
나트륨-헤파린 또는 리튬-헤파린 튜브 속 인간 전혈을 지원 공여자 패널로부터의 건강한 공여자로부터 획득하였다.
1. 96-웰, 투명한 바닥 세포 배양 플레이트(Corning # 3585)에 1㎍/㎖의 LPS를 함유하는 전혈 80㎕를 넣는다
2. 10㎕ 화합물(8점 하프-로그 희석, 달리 언급되지 않는 한 10μM 최상부 용량을 지님) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 적절한 웰에 첨가한다
3. 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션시킨다
4. 10㎕의 니게르신(nigericin)(Sigma # N7143)(10μM FAC)을 모든 웰에 첨가한다
5. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다
6. 인큐베이션 기간의 말기에, 플레이트를 300×g에서 5분 동안 회전시켜 세포를 펠릿화하고 20㎕의 상청액을 제거하고, IL-1β 분석을 위하여 96-웰 v자형 바닥 플레이트에 첨가한다(주석: 상청액을 함유하는 이들 플레이트는 후일에 분석하기 위하여 -80℃에서 보관될 수 있다)
7. IL-1β를 제조사의 프로토콜(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000)에 따라서 측정하였다
8. IC50 데이터를 비선형 회귀 방정식(로그 저해제(log inhibitor) 대 반응-가변 경사 4-파라미터)에 적합화시킨다
인간 전혈 검정의 결과는 HWB IC50으로서 이하의 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
PK 프로토콜
약동학적 파라미터는 수컷 스프라그 다우리 래트(Vital River Laboratory Animal Technology Co Ltd, 중국 베이징 소재, 6 내지 9주령)에서 결정되었다. 동물은 12시간 명/암 주기 하에 유지되었다. 경구 투약 동물에게 연구 전 하룻밤 사료를 주지 않은 것을 제외하고, 동물은 사료와 물에 자유롭게 접근하였다.
정맥내 투여를 위하여, 화합물은 2㎖/kg 투약 용적으로 용액(DMSO:물 중 [10:90] 또는 DMSO:PBS[10:90] 중)으로서 제형화되었고, 꼬리 정맥을 통해서 투여되었다. 경구 투여를 위하여, 화합물은 6㎖/kg 투약 용적으로 용액(수중 0.5% 메틸 셀룰로스 중)으로서 제형화되었고, 경구 투여되었다.
일련의 혈액 샘플(약 200㎕)은 투약 후 8개 시점(0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간)의 각각에서 각 동물로부터 채혈하였다. 샘플은 혈장 생성을 위하여 원심분리(15분 동안 5,696 rpm(3,000g)) 전 30분 이하 동안 얼음 위에서 유지시켰다. 혈장을 생분석 전에 드라이아이스 상에서 동결시켰다. PK 파라미터는 Phoenix WinNonlin 6.3 소프트웨어를 이용해서 LC-MS/MS 데이터로부터 생성되었다.
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
표 1에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 종래 기술의 화합물에 대한 구조적 차이에도 불구하고 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 파이롭토시스 검정에서, 그리고 인간 전혈 검정에서 높은 수준의 NLRP3 저해 활성도를 나타낸다.
표 2 및 표 3에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 종래 기술의 화합물에 비해서, 유리한 약동학적 특성, 예를 들어, 반감기 T½, 곡선하면적 AUC, 클리어런스(clearance) Cl 및/또는 생체이용률을 나타낸다.
본 발명은 단지 예로서 위에서 설명된 것으로 이해될 것이다. 이러한 예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 각종 변형 및 실시형태는 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 범위는 단지 이하의 청구범위에 의해서만 규정된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00841

    식 중,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 N 또는 CRq로부터 선택되되, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
    Q3은 O, S 또는 NRqq이고;
    각각의 Rq는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    각각의 Rqq는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    J는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-, -NRjj-, -O-C(Rj)2-, -O-C(=C(Rjjj)2)-, -O-C(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -S-C(=C(Rjjj)2)-, -S-C(=NRjj)-, -SO-C(Rj)2-, -SO-C(=C(Rjjj)2)-, -SO-C(=NRjj)-, -SO-NRjj-, -SO2-C(Rj)2-, -SO2-C(=C(Rjjj)2)-, -SO2-C(=NRjj)-, -SO2-NRjj-, -SO(=NRjj)-C(Rj)2-, -SO(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, -SO(=NRjj)-NRjj-, -CO-C(Rj)2-, -CO-C(=C(Rjjj)2)-, -CO-C(=NRjj)-, -CO-NRjj-, -C(=S)-C(Rj)2-, -C(=S)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-O-, -C(Rj)2-S-, -C(Rj)2-SO-, -C(Rj)2-SO2-, -C(Rj)2-SO(=NRjj)-, -C(Rj)2-CO-, -C(Rj)2-C(=S)-, -C(Rj)2-C(Rj)2-, -C(Rj)2-C(=C(Rjjj)2)-, -C(Rj)2-C(=NRjj)-, -C(Rj)2-NRjj-, -C(=C(Rjjj)2)-O-, -C(=C(Rjjj)2)-S-, -C(=C(Rjjj)2)-SO-, -C(=C(Rjjj)2)-SO2-, -C(=C(Rjjj)2)-SO(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-CO-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=S)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(Rj)2-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(=C(Rjjj)2)-C(=NRjj)-, -C(=C(Rjjj)2)-NRjj-, -C(=NRjj)-O-, -C(=NRjj)-S-, -C(=NRjj)-SO-, -C(=NRjj)-SO2-, -C(=NRjj)-CO-, -C(=NRjj)-C(Rj)2-, -C(=NRjj)-C(=C(Rjjj)2)-, -C(=NRjj)-C(=NRjj)-, -C(=NRjj)-NRjj-, -NRjj-SO-, -NRjj-SO2-, -NRjj-SO(=NRjj)-, -NRjj-CO-, -NRjj-C(Rj)2-, -NRjj-C(=C(Rjjj)2)-, -NRjj-C(=NRjj)-, -CRjjj=CRjjj-, -CRjjj=N-, -N=CRjjj- 또는 -C≡C-이고;
    각각의 Rj는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    각각의 Rjj는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    각각의 Rjjj는 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    또는 선택적으로 임의의 2 또는 3개의 Rj, 임의의 2개의 Rjj, 임의의 2 또는 3개의 Rjjj, 또는 Rj, Rjj 및 Rjjj 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R1은 포화 또는 불포화 하이드로카빌기이되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    G는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRgg)-, -CO-, -C(=S)-, -C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-, -NRgg-, -O-C(Rg)2-, -O-C(=C(Rggg)2)-, -O-C(=NRgg)-, -S-C(Rg)2-, -S-C(=C(Rggg)2)-, -S-C(=NRgg)-, -SO-C(Rg)2-, -SO-C(=C(Rggg)2)-, -SO-C(=NRgg)-, -SO-NRgg-, -SO2-C(Rg)2-, -SO2-C(=C(Rggg)2)-, -SO2-C(=NRgg)-, -SO2-NRgg-, -SO(=NRgg)-C(Rg)2-, -SO(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -SO(=NRgg)-NRgg-, -CO-C(Rg)2-, -CO-C(=C(Rggg)2)-, -CO-C(=NRgg)-, -CO-NRgg-, -C(=S)-C(Rg)2-, -C(=S)-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-O-, -C(Rg)2-S-, -C(Rg)2-SO-, -C(Rg)2-SO2-, -C(Rg)2-SO(=NRgg)-, -C(Rg)2-CO-, -C(Rg)2-C(=S)-, -C(Rg)2-C(Rg)2-, -C(Rg)2-C(=C(Rggg)2)-, -C(Rg)2-C(=NRgg)-, -C(Rg)2-NRgg-, -C(=C(Rggg)2)-O-, -C(=C(Rggg)2)-S-, -C(=C(Rggg)2)-SO-, -C(=C(Rggg)2)-SO2-, -C(=C(Rggg)2)-SO(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-CO-, -C(=C(Rggg)2)-C(=S)-, -C(=C(Rggg)2)-C(Rg)2-, -C(=C(Rggg)2)-C(=C(Rggg)2)-, -C(=C(Rggg)2)-C(=NRgg)-, -C(=C(Rggg)2)-NRgg-, -C(=NRgg)-O-, -C(=NRgg)-S-, -C(=NRgg)-SO-, -C(=NRgg)-SO2-, -C(=NRgg)-CO-, -C(=NRgg)-C(Rg)2-, -C(=NRgg)-C(=C(Rggg)2)-, -C(=NRgg)-C(=NRgg)-, -C(=NRgg)-NRgg-, -NRgg-SO-, -NRgg-SO2-, -NRgg-SO(=NRgg)-, -NRgg-CO-, -NRgg-C(Rg)2-, -NRgg-C(=C(Rggg)2)-, -NRgg-C(=NRgg)-, -CRggg=CRggg-, -CRggg=N-, -N=CRggg- 또는 -C≡C-이고;
    각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -SO2H, -SO2NH2, 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    각각의 Rgg는 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    각각의 Rggg는 독립적으로 수소 또는 할로 또는 포화 또는 불포화 하이드로카빌기로부터 선택되되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있고;
    또는 선택적으로 임의의 2 또는 3개의 Rg, 임의의 2개의 Rgg, 임의의 2 또는 3개의 Rggg, 또는 Rg, Rgg 및 Rggg 중 임의의 2 또는 3개는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 환식 기를 형성할 수 있되, 여기서 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    R2는 α-위치에서 치환된 환식 기이되, 여기서 R2는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q1 및 Q2는 둘 다 N인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q3는 NRqq인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Rqq는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Q3은 NH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, J는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NRjj)-, -S-C(Rj)2-, -SO-C(Rj)2-, -SO2-C(Rj)2- 또는 -SO(=NRjj)-C(Rj)2-인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    각각의 Rj는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 임의의 메틸 또는 에틸기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rj는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 상기 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 상기 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
    각각의 Rjj는, 존재할 경우, 수소, -CN, 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, J는 -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NH)-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, 또는 -SO(=NH)-CH2-인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, J는 -SO- 또는 -SO2-인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, J는 -SO2-인, 화합물.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1 중 탄소 또는 질소 원자는 J의 황 원자에 직접 부착되는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1은 포화 또는 불포화 C1-C20 하이드로카빌기이되, 상기 하이드로카빌기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나 또는 환식 기일 수 있거나 환식 기를 포함할 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 하이드로카빌기는 선택적으로 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함할 수 있는, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    R1은 C1-C15 알킬, C2-C15 알켄일 또는 C2-C15 알킨일기이되, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 모두 그들의 탄소 골격에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 선택적으로 포함할 수 있거나; 또는
    R1은 3- 내지 12-원 환식 기이되, 상기 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1은 R10-L-이되, R10은 3- 내지 12-원 환식 기이고, 상기 환식 기는 선택적으로 치환될 수 있고, L은 -NH- 또는 알킬렌기이되, 상기 알킬렌기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 알킬렌기는 선택적으로 치환될 수 있고, L은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 10개의 원자를 함유하는, 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-C10 알킬기이되, 상기 C1-C10 알킬기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C10 알킬기는 탄소 골격에 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있거나; 또는
    R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1은 8- 내지 10-원 접합된 이환식 기이되, 상기 접합된 이환식 구조 내 첫 번째 고리는 비-방향족 고리이고 상기 접합된 이환식 구조 내 두 번째 고리는 방향족 고리이고, 상기 접합된 이환식 기는 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기 또는 7- 내지 12-원 비-방향족 이환식 기이되, 상기 비-방향족 단환식 기 또는 상기 비-방향족 이환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1은 R10-L-이되,
    L은 -NH- 또는 알킬렌기이고, 상기 알킬렌기는 선택적으로 탄소 골격 내에 단일의 질소 원자를 포함하고, 상기 알킬렌기는 1개 이상의 플루오로기로 선택적으로 치환될 수 있고, L은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 6개의 원자를 함유하고; 그리고
    R10은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 상기 페닐 또는 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R10은 3- 내지 7-원 비-방향족 단환식 기이고, 상기 비-방향족 단환식 기는 1개 이상의 1가 치환체 및/또는 2가의 π-결합된 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -CONH2; -CONHRβ; -CON(Rβ)2; 옥소(=O); 또는 C1-C4 알킬렌 브리지로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    각각의 -Rα-는 독립적으로 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기로부터 선택되되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 그 골격 내 1 내지 6개의 원자를 함유하고, 상기 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 골격 내 단일의 -CH2-기는 -N+(Rβ)2-기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기는 1개 이상의 할로 및/또는 -Rβ기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
    각각의 -Rβ는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 C2-C6 환식 기로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2 또는 3개의 -Rβ는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, C2-C7 환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 -Rβ는 1개 이상의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, -O(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 할로알킬), -O(C3-C7 사이클로알킬), 할로, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH 또는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개 이상의 할로기로, 그리고/또는 C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 할로알켄일, C5-C6 사이클로알켄일, C5-C6 할로사이클로알켄일, C2-C5 알킨일, C2-C5 할로알킨일, 페닐, 할로페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴(선택적으로 할로 치환됨), -R11-CN, -R11-N3, -R11-NO2, -R11-N(R12)2, -R11-OR12, -R11-COR12, -R11-COOR12, -R11-CON(R12)2, -R11-SO2R12, -R11-SO2N(R12)2, 옥소(=O),
    Figure pct00842
    또는
    Figure pct00843
    으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R11는 독립적으로 결합, C1-C4 알킬렌, C1-C4 할로알킬렌, C3-C4 사이클로알킬렌 또는 C3-C4 할로사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 C3-C5 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 R12는 함께 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 할로알킬렌기를 형성할 수 있고;
    각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 할로로부터 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3이고; 그리고
    n은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐 이외에 1 내지 30개의 원자를 함유하는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -O-, -C(Rg)2- 또는 -NRgg-인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    각각의 Rg는, 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되되, 임의의 메틸 또는 에틸기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 옥세탄일기를 형성할 수 있되, 상기 3- 또는 4-원 사이클로알킬기 또는 상기 옥세탄일기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
    각각의 Rgg는, 존재할 경우, 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬기는 1개 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  20. 제18항에 있어서, G는 -O-, -CH2-, 또는 -NH-인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴기는 α-위치에서 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, R2는 선택적으로 더 치환될 수 있는, 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, α 및/또는 α' 위치에서의 적어도 1개의 치환체는 탄소 원자를 포함하는, 화합물.
  24. 제22항에 있어서, α 및 α' 위치에서의 두 치환체는 탄소 원자를 포함하는, 화합물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, -R2는
    Figure pct00844

    Figure pct00845

    Figure pct00846

    Figure pct00847
    또는
    Figure pct00848
    으로부터 선택된 화학식을 갖되,
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 직쇄 알킬렌기 또는 직쇄 알켄일렌기로부터 선택되되, 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, A1 또는 A2를 함유하는 임의의 고리는 5- 또는 6-원 고리이고, 상기 알킬렌 또는 알켄일렌기는 할로, -OH, -CN, -NO2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로, -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되되, 단 적어도 1개의 Ra는 -Raa, -ORaa 또는 -CORaa이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로, -NO2, -CN, -Raa, -ORaa 또는 -CORaa로부터 선택되고;
    단, 고리 질소 원자에 직접 부착되는 임의의 Ra 또는 Rb는 할로, -NO2, -CN, 또는 -ORaa가 아니고;
    각각의 Raa는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 또는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알킨일기는 할로, -OH, -CN, -NO2, -O(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 각각의 3- 내지 7-원 환식 기는 할로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B1, -CH2B1, -OB1, -OCH2B1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, -CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1, 또는 -B11-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 B1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 사이클로알킬, C5-C10 사이클로알켄일, C6-C10 아릴, 또는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환식 기로부터 선택되거나, 또는 2개의 B1은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 N 및/또는 O를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환식 기를 형성할 수 있고, 임의의 B1은 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
    각각의 B11은 독립적으로 C1-C8 알킬렌 또는 C2-C8 알켄일렌기로부터 선택되되, 상기 알킬렌 또는 알켄일렌기의 골격 내 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자 N 및/또는 O로 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 알킬렌 또는 알켄일렌기는 선택적으로 할로-치환될 수 있고/있거나 -OH, -NH2, -B12, -OB12, -NHB12 또는 -N(B12)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택될 수 있고;
    각각의 B12는 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기로부터 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 할로, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -Rcx, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc, -CON(Rcc)2, -C(=NH)Rcc, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRcc, -C(=NH)N(Rcc)2, -C(=NRcc)Rcc, -C(=NRcc)NHRcc, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -C(=NOH)Rcc 또는 -C(=NORcc)Rcc로부터 선택되고;
    각각의 Rcc는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 C3-C4 할로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 직접 부착된 임의의 2개의 Rcc는, 이들의 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기를 형성할 수 있되, 상기 3- 내지 6-원 포화 복소환식 기는 선택적으로 할로 치환되고; 그리고
    각각의 Rcx는 3- 내지 7-원 환식 기로부터 선택되되, 상기 3- 내지 7-원 환식 기는 선택적으로 할로 치환되는, 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐 이외에 10 내지 35개의 원자를 함유하는, 화합물.
  27. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00849

    Figure pct00850

    Figure pct00851

    Figure pct00852

    Figure pct00853

    Figure pct00854

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    Figure pct00864

    Figure pct00865

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    Figure pct00868

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    Figure pct00875

    Figure pct00876

    Figure pct00877

    Figure pct00878

    Figure pct00879

    Figure pct00880
    및
    Figure pct00881
    .
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물, 또는 제28항에 청구된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 약제에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물, 또는 제28항에 청구된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제29항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
  31. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제30항에 청구된 바와 같은 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 저해에 반응성인, 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물.
  32. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제30항 또는 제31항에 청구된 바와 같은 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택되는, 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물:
    (i) 염증;
    (ii) 자가면역 질환;
    (iii) 암;
    (iv) 감염;
    (v) 중추신경계 질환;
    (vi) 대사 질환;
    (vii) 심혈관 질환;
    (viii) 호흡기 질환;
    (ix) 간 질환;
    (x) 신장 질환;
    (xi) 안구 질환;
    (xii) 피부 질환;
    (xiii) 림프 병태;
    (xiv) 심리 장애;
    (xv) 이식편대숙주 질환;
    (xvi) 이질통; 및
    (xvii) 개체가 NLRP3에 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우의 임의의 질환.
  33. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제30항 또는 제31항에 청구된 바와 같은 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택되는, 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물 또는 약제학적 조성물:
    (i) 크리오피린-연관 주기성 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes)(CAPS);
    (ii) 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS);
    (iii) 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS);
    (iv) 신생아 발현 다발성 염증성 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease: NOMID);
    (v) 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever: FMF);
    (vi) 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome: PAPA);
    (vii) 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS);
    (viii) 종양 괴사 인자(Tumour Necrosis Factor: TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(Receptor-Associated Periodic Syndrome)(TRAPS);
    (ix) 전신성 소아 특발성 관절염;
    (x) 성인 발병 스틸병(adult-onset Still's disease: AOSD);
    (xi) 재발성 다발연골염;
    (xii) 슈니출러 증후군(Schnitzler's syndrome);
    (xiii) 스위트 증후군(Sweet's syndrome);
    (xiv) 베체트병;
    (xv) 항합성효소항체 증후군(anti-synthetase syndrome);
    (xvi) 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(deficiency of interleukin 1 receptor antagonist: DIRA); 및
    (xvii) A20의 반가불충분성(haploinsufficiency of A20: HA20).
  34. NLRP3을 저해하는 방법으로서, NLRP3을 저해하기 위하여 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제28항에 청구된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 제29항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용을 포함하는, NLRP3을 저해하는 방법.
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