JP2023522251A - 免疫活性化のためのｄｇｋｚｅｔａ阻害剤としての置換アミノチアゾール類 - Google Patents

免疫活性化のためのｄｇｋｚｅｔａ阻害剤としての置換アミノチアゾール類 Download PDF

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テストリン，ジャンバティスタ
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のアミノチアゾール化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、ならびに疾患、特にジアシルグリセロールキナーゼゼータ（ＤＧＫζ）調節障害の治療および／または予防のための、単独の薬剤としての、または他の活性成分との組合せでの医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を包含する。TIFF2023522251000298.tif41158

Description

本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）の置換アミノチアゾール化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、ならびに疾患、特にジアシルグリセロールキナーゼゼータ（ＤＧＫｚｅｔａ、ＤＧＫζ）調節障害の治療または予防のための、単独の薬剤としての、または他の活性成分との組合せでの、医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を包含する。
一般式（Ｉ）の化合物はＤＧＫζを阻害し、これにより、Ｔ細胞媒介性免疫応答を増強する。これは、患者自身の免疫系を使用して、多くの腫瘍性障害、それぞれ癌によって利用される免疫回避戦略を克服し、これによって抗腫瘍免疫を増強するための新しい戦略である。さらに、前記化合物は特に、調節不全の免疫応答を伴う状態またはウイルス感染などの障害、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害を治療するために使用される。
本発明はさらに、Ｔ細胞媒介性免疫応答の増強のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、癌の治療のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、ウイルス感染症、リンパ増殖性障害、喘息、眼疾患、および２型糖尿病／インスリン抵抗性の治療または予防のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
背景
ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫ）は、膜脂質ｓｎ－１，２ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）のリン酸化を触媒してホスファチジン酸（ＰＡ）を形成する酵素のファミリーを表す（Ｔ．Ｏ．Ｅｉｃｈｍａｎｎ ａｎｄ Ａ．Ｌａｓｓ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、２０１５、７２、３９３１－３９５２）。Ｔ細胞において、ＤＡＧは、ホスホリパーゼＣのガンマ１アイソフォーム（ＰＬＣγ１）の活性化、およびホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）のＤＡＧおよび追加のセカンドメッセンジャーであるイノシトール１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）への切断の後に、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で形成される（Ｓ．ＫｒｉｓｈｎａおよびＸ．－Ｐ．Ｚｈｏｎｇ、Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３、４、１７８）。ＩＰ３は小胞体からのカルシウムの放出を促進するのに重要であるが、ＤＡＧは、タンパク質キナーゼＣθ（Ｅ．Ｊ．Ｑｕａｎｎら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１１、１２（７）、６４７－６５４）およびＲａｓ活性化タンパク質ＲａｓＧＲＰ１（Ｓ．ＫｒｉｓｈｎａおよびＸ．－Ｐ．Ｚｈｏｎｇ、Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３、４、１７８）のようなＴＣＲシグナル伝達において重要なタンパク質と相互作用する。ＤＧＫの３つのアイソフォームはＴ細胞内に存在することが知られているが［ＤＧＫα（ＤＧＫａｌｐｈａ）、ＤＧＫδ（ＤＧＫｄｅｌｔａ）、およびＤＧＫζ（ＤＧＫｚｅｔａ）］、ＤＧＫαおよびＤＧＫζの二つのみが、ＴＣＲの下流でＤＡＧ代謝を促進するのに重要な役割を果たすと考えられている（Ｒ．Ｐ．ＪｏｓｈｉおよびＧ．Ａ．Ｋｏｒｅｔｚｋｙ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１３、１４（４）、６６４９－６６７３）。
生殖細胞系列欠失により、または化学的阻害剤により，Ｔ細胞におけるＤＧＫζの活性を標的化すると、例えば細胞外シグナル関連キナーゼ１／２（ＥＲＫ１／２）およびＮＦκＢなどの、下流分子の長期リン酸化によって評価されるように、T細胞の下流のシグナル伝達が強化および維持される（Ｘ．－Ｐ．－Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００３、４、８８２－８９０；Ｂ．Ａ．Ｏｌｅｎｃｈｏｃｋら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００６、７（１１）、１１７４－１１８１；Ｍ．Ｊ．Ｒｉｅｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２０１１、２８６、５２５４－５２６５；Ｅ．Ｍ．Ｗｅｓｌｅｙら、ＩｍｍｕｎｏＨｏｒｉｚｏｎｓ ２０１８、２（４）、１０７－１１８）。
Ｔ細胞におけるＤＧＫζの欠失は、ＩＬ２、ＩＦＮγなどのエフェクターサイトカインの産生の増強および増殖の増強をもたらす（Ｘ．－Ｐ．Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、４、８８２－８９０；Ｂ．Ａ．Ｏｌｅｎｃｈｏｃｋら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６、７（１１）、１１７４－１１８１、Ｅ．Ｍ．Ｒｉｅｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１、２８６、５２５４－５２６４）。
ＤＧＫζ欠損Ｔ細胞の養子移入は、対照と比較して、Ｃ１４９８．ＳＩＹ白血病細胞の接種後の白血病負荷を低減した。また、ＤＧＫζ欠損Ｔ細胞は、ＰＤ１媒介性阻害シグナルに対して少なくとも部分的に耐性である（Ｗ．Ｊｉｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７、７７（２０）、５６７６－５６８６）。さらに、ＤＧＫζ欠損マウスは、膵臓腫瘍モデルの同所性腫瘍注射後に、対照と比較して腫瘍サイズが減少している（Ｅ．Ｍ．Ｗｅｓｌｅｙら、ＩｍｍｕｎｏＨｏｒｉｚｏｎｓ、２０１８、２（４）、１０７－１１８）。また、Ｓ．Ｗｅｅらは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに様々な同系腫瘍細胞株－ＭＣ３８結腸癌、Ｂ１６Ｆ１黒色腫、およびＣ１４９８白血病－を接種し、抗ＰＤ１治療の存在下または非存在下で、ＤＧＫζを欠損したマウス間の生存および腫瘍増殖を分析した。ＤＧＫζ－／－マウスは、３つのモデル系における皮下移植された腫瘍細胞の成長を抑制し、ＤＧＫζ－欠損および抗ＰＤ１の組み合わせは、腫瘍コントロールにおいて相加的であった（Ｓ．Ｗｅｅら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１９；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１９、７９（１３ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ９３６）。
これらの知見は、ＤＧＫζがＴ細胞抗腫瘍活性を増強するための有用な標的として役立つ可能性を示唆する。
さらに、ＤＧＫζを欠損するＣＡＲ（キメラ抗原受容体）－Ｔ細胞の養子移入は、野生型ＣＡＲ Ｔ細胞と比較して、マウス中皮腫（Ｍ．Ｊ．Ｒｉｅｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３、７３（１２）、３５６６－３５７７）およびＤＧＫαノックアウトと組み合わせた神経膠芽腫異種移植マウスモデル（Ｉ．－Ｙ．Ｊｕｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８、７８（１６）、４６９２－４７０３）の治療において高い効力を示した。
また、ＤＧＫζ欠損マウスは、野生型マウスよりもリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染に対してより強い免疫応答を示した（Ｘ．－Ｐ．Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、４、８８２－８９０）。
ＤＧＫζは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞にも関連する。複数の活性化受容体を介した刺激により、ＤＧＫζを欠くマウス由来のＮＫ細胞は、ＥＲＫ依存的にサイトカイン産生および脱顆粒の増加を示す。さらに、それらは、腫瘍細胞株に対する改善された細胞傷害性機能を有する（Ｅ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６、１９７（３）、９３４－４１）。
免疫細胞調節とは別に、ＤＧＫζはまた、癌において、例えば骨肉腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、神経膠腫および白血病モデルにおける、増殖、アポトーシス、生存、浸潤および腫瘍形成を含む癌細胞進行の多数の局面を媒介する役割を果たす（Ｗ．Ｙｕら、Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９、８：６５５；Ｋ．Ｃａｉら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２０１４、１４：２０８；Ｊ．Ｄｉａｏら、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１６；５３、５４２５－３５；ＨＬｉら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２０１９、７４（７）：４１８－４２２）。
加えて、ＤＧＫζノックアウトは、マウスにおける気道炎症および気道過敏性の両方を減少させ、また、Ｔヘルパー２（ＴＨ２）分化を遮断することによって、イン・ビトロでヒト気道サンプルの気管支収縮を減少させた（Ｂ．Ａ．Ｓｉｎｇｈら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．２０１９、１２：ｅａａｘ３３３２）。
まとめると、これらの研究からの知見は、Ｔ細胞および腫瘍細胞におけるＤＧＫζ活性を抑制することが、病原体および腫瘍に対するより活発な免疫応答を生成すること、ならびにＴｈ２駆動性（自己）免疫疾患を改善すること（免疫系の再均衡における）において有用であることを証明し得ることを論じる。
さらに、ＤＧＫαの阻害は、Ｘ連鎖型の細胞拡散性疾患（ＸＬＰ－１）患者において発生する生命を脅かすエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）関連免疫病を逆転させる可能性がある（Ｅ．Ｒｕｆｆｏら、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１６、８：（３２１）：３２１ｒａ７；Ｓ．Ｖｅｌｎａｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９、１６４、３７８－３９０）。根底にある作用機序に基づいて、ＤＧＫζの阻害は同様の効果を有すると仮定することができる。
ＤＧＫα－阻害剤ＩＩ（Ｒ５９９４９）は、酸素誘発網膜症モデルにおいて、網膜血管新生を抑制し、網膜星状細胞を保護することができた（Ｌ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５、５６、７８－８８）。また、根底にある作用機序に基づいて、ＤＧＫζの阻害は同様の効果を有すると仮定することができる。
ＤＧＫζノックアウトマウスにおいて、ＤＧＫζ欠損がインスリン抵抗性に対する防御を増加させることが示された（Ｂ．Ｂｅｎｚｉａｎｅら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１７、５８（１２）、２３２４－２３３３）。
要約すると、ＤＧＫζ活性の阻害は、腫瘍を直接標的とすること、ならびにウイルス感染、リンパ増殖性障害、喘息、眼疾患、および２型糖尿病／インスリン抵抗性に対処することにおいて治療可能性を有する。
先行技術
ＷＯ２０２０／００６０１６およびＷＯ２０２０／００６０１８は、ウイルス感染症および癌などの増殖性障害の治療のための、ＤＧＫαおよび／またはＤＧＫζの活性を阻害するＴ細胞活性化剤としてのナフチリジノン化合物を記載している。ＷＯ２０２１／０４１５８８は、ウイルス感染および増殖性障害、例えば癌の治療のための、ＤＧＫαおよび／またはＤＧＫζの活性を阻害するＴ細胞活性化剤としてのピリドピリミジノニル化合物を記載している。
チアゾールコアのＣ－２に結合した置換アミノ基を特徴とする２，４，５－三置換トリアゾール誘導体は、様々な技術的文脈で公開された特許出願に開示されているが、ＤＧＫ阻害の文脈では開示されていない。
ＷＯ２０１４／１８１２８７は、インターロイキン１７および腫瘍壊死因子αの阻害剤としてのヘテロシクリル化合物を開示している。
ＷＯ２０１４／１７３９０４は、抗菌活性を有する化合物を開示している。
ＷＯ２００９／１４９０５４は、デング熱感染の治療または予防のための小分子阻害剤を開示している。
ＷＯ２００７／１３００７５は、ヒトステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてアミノチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２０１２／０６４７１５は、熱ショック転写因子活性化化合物およびその標的に関する組成物および方法を開示している。
ＷＯ２００５／１０３０２２は、メラノコルチン受容体モジュレーターとしての置換チアゾールおよびピリミジン誘導体を開示している。
ＣＮ１０６１０９４６７は、ピラジナミド耐性結核の治療における、チアゾールを含む芳香族化合物の医学的用途を開示している。
ＷＯ２０１５／１９９２０６は、ＴＲＰＶ４阻害剤としての６員環から誘導される化合物を開示している。
ＷＯ２０１５／０４６１９３は、ＴＲＰＶ４阻害剤として芳香族複素環アミン誘導体を開示している。
ＣＮ１０３１５９６９５は、ヒト免疫不全（ＨＩＶ）ウイルス複製を抑制することができ、薬物耐性ＨＩＶウイルス株に対して有効であるチアゾール化合物を開示している。
ＷＯ２０１３／０５６６８４は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤としてのチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２０１３／０３３０３７は、抗プリオン化合物として、様々な化学型の化合物、とりわけチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２０１２／０７５３９３は、プロテアソーム分解の活性化剤として、様々な化学型の化合物、とりわけチアゾール誘導体を開示している。
ＪＰ２０１１０３２２５４は、有害生物防除剤として、様々な化学型の化合物、とりわけチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２００９／０４１７９０は、炎症性疾患の治療のためのスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）受容体の阻害剤としての２，４，５－三置換チアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２００８／０９０３８２は、プリオン病、癌、および中枢神経系の状態の治療ならびに幹細胞の調節に使用するためのチアゾールおよびオキサゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２００７／０２２４１５は、神経変性疾患を治療するための置換２－アミノチアゾールを開示している。
ＷＯ２００６／１２２０１１は、ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染の治療におけるチアゾール化合物および使用方法を開示している。
ＷＯ２００６／０７８２８７は、ホスホジエステラーゼ４Ｂの阻害剤として、種々の５員ヘテロアレーン、とりわけチアゾールの誘導体を開示している。
ＷＯ２００５／１０２３１８、ＷＯ２００５／１０２３２５、ＷＯ２００５／１０２３２６、ＷＯ２００５／１０２３４６、ＷＯ２００５／１０２４５５、ＷＯ２００５／１１２９２０、ＷＯ２００５／１１５３０４、ＷＯ２００５／１１５３８５は全て、２－アミノチアゾール誘導体を含む様々な化学型のｃ－Ｋｉｔ阻害剤、およびそれの様々な使用を扱っている。
ＥＰ１５４３８２４およびＵＳ２００５／０１３７２３９は、糖化に対抗するためのチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２００４／０１４８８４は、神経ペプチドＹ受容体リガンドとしてのチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２０１９／１３３４４５は、Ｖａｎｉｎ－１の阻害剤としてアミノチアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２０２１／０４３９６６は、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）の阻害剤としての、置換された５員窒素含有ヘテロアリール化合物を開示している。
本発明の化合物に構造的に関連するが、なお構造的に異なる２，４，５－三置換トリアゾール誘導体も、いくつかの科学的刊行物に開示されている。
Ｄ．ＫｉｋｅｌｊおよびＵ．Ｕｒｌｅｂ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２）、１１、６２７－８３３は、チアゾールの合成に関する一般的総説である。開示された特定の化合物の大部分は、本発明の化合物と共通のチアゾールコアを有することに加えて、これらから構造的に離れている。そこに開示されているいくつかの個々の化合物、すなわち、６５１頁、６８１頁～６８３頁、および７１９頁に開示されており、｛４－メチル－２－［メチル（フェニル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－イル｝（フェニル）メタノンを含むものは、本発明の化合物に多少構造的に関連しているが、構造的には異なっている。
本発明の化合物に構造的に関連するが、なお構造的に異なる２，４，５－三置換トリアゾール誘導体も、いくつかの雑誌論文に開示されている。
本発明の化合物に多少構造的に関連するが、構造的には異なるいくつかの化合物も開示する以下に列挙する雑誌論文のいずれも、そこに開示される化合物の薬学的適用の治療を開示していない。
Ｓ．Ｔｉｔｕｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１４、５５、５４６５－５４６７は、４－ヒドラジノチアゾール誘導体の４成分合成を開示している。
Ｔ．Ｎ．Ｂｉｒｋｉｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、２２０９－２２１２は、５－アシルおよび５－ニトロソ－２－（Ｎ，Ｎ－二置換アミノ）チアゾールに関する分光分析および化学研究を開示している。
Ｒ．Ａ．Ｆｕｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８７、２３１１～２３１５は、異性体２－（Ｎ，Ｎ－二置換アミノ）チアゾール－５－イルケトン類の形成に関する研究を開示している。
Ｊ．Ｃ．Ｂｒｉｎｄｌｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８７、１１５３～１１５８は、Ｎ’－置換Ｎ－アシルおよびＮ－イミドイルチオ尿素類の２－（Ｎ，Ｎ－二置換アミノ）チアゾール－５－イルケトン類への変換を開示している。
Ｇ．Ｄ．Ｍｅａｋｉｎｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ．１９８４、８３７－８３８は、５－ベンゾイル－４－メチル－２－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアミノ）チアゾールを予期せずに得る化学反応を開示している。
Ｋ．Ａｋｉｂａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５、７、４５９－４６２は、４－アリール－３－アリールイミノ－５－イミノ－１，２－４－チアジアゾリジン（Ｈｅｃｔｏｒ塩基としても知られる）およびアセチレンの１，３－環化付加による特定の２－アリールアミノチアゾール類の合成を開示している。
最後に、本発明の化合物に多少構造的に関連するが構造的には異なる３つの構造がデータベースＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（登録商標））に開示されており、これらは全て参照なしであり、技術適用なしであり、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号１３４９６３５－１９－３、１３４９２１５－５７－１、および１３４８２９３－０２－６を有する。
しかしながら、従来技術は、以下を記載していない：
・ 本明細書に記載され定義される本発明の一般式（Ｉ）の特定の置換アミノチアゾール化合物、すなわち、本明細書に記載および定義され、以下で「一般式（Ｉ）の化合物」または「本発明の化合物」と称される、以下を有する２－アミノチアゾールコアを有する化合物：
・ Ｃ－５に結合した置換されていてもよい５員のヘテロアロイル基、
・ Ｃ－４に結合した－ＮＨ２またはメチル基、
・ および（ｉ）置換されていてもよいフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基、および（ｉｉ）基－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、または特に、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２で側方置換されたアルキル基（ここで、（ｉ）および（ｉｉ）両方は、Ｃ－２に結合した窒素原子に結合しており、前記側方置換されたアルキル基は、以下の比較試験に示されるように、ＤＧＫζの強力な抑制に必須である）
または、立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、それらの塩、またはそれらの混合物、
・ またはそれらの薬理活性。
国際公開第２０２０／００６０１６号 国際公開第２０２０／００６０１８号 国際公開第２０２１／０４１５８８号 国際公開第２０１４／１８１２８７号 国際公開第２０１４／１７３９０４号 国際公開第２００９／１４９０５４号 国際公開第２００７／１３００７５号 国際公開第２０１２／０６４７１５号 国際公開第２００５／１０３０２２号 中国特許第１０６１０９４６７号明細書 国際公開第２０１５／１９９２０６号 国際公開第２０１５／０４６１９３号 中国特許第１０３１５９６９５号明細書 国際公開第２０１３／０５６６８４号 国際公開第２０１３／０３３０３７号 国際公開第２０１２／０７５３９３号 特開２０１１０３２２５４号公報 国際公開第２００９／０４１７９０号 国際公開第２００８／０９０３８２号 国際公開第２００７／０２２４１５号 国際公開第２００６／１２２０１１号 国際公開第２００６／０７８２８７号 国際公開第２００５／１０２３１８号 国際公開第２００５／１０２３２５号 国際公開第２００５／１０２３２６号 国際公開第２００５／１０２３４６号 国際公開第２００５／１０２４５５号 国際公開第２００５／１１２９２０号 国際公開第２００５／１１５３０４号 国際公開第２００５／１１５３８５号 欧州特許出願公開第１５４３８２４号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１３７２３９号明細書 国際公開第２００４／０１４８８４号 国際公開第２０１９／１３３４４５号 国際公開第２０２１／０４３９６６号
Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２）、１１、６２７－８３３ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１４、５５、５４６５－５４６７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、２２０９－２２１２ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８７、２３１１～２３１５ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８７、１１５３～１１５８ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ．１９８４、８３７－８３８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５、７、４５９－４６２ ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号１３４９６３５－１９－３ ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号１３４９２１５－５７－１ ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号１３４８２９３－０２－６
予防および治療特性を有する新規化合物を提供することが望ましい。
したがって、本発明の目的は、Ｔ細胞免疫刺激性または免疫修飾様式におけるＤＧＫζ調節障害における予防的および治療的使用のために使用される化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することである。ＤＧＫζ調節障害は、免疫応答の調節不全を伴う状態、特に、癌、自己免疫疾患、ウイルス感染、ならびに異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害における免疫抑制腫瘍微小環境を含む。前記化合物は、単独の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
ここで、本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することが見出され、これが本発明の基礎を構成する。
特に、本発明の化合物は驚くべきことに、ＤＧＫζタンパク質を効果的に阻害し、これにより、Ｔ細胞媒介性免疫を増強することが見出された。したがって、本発明はヒトを含む哺乳動物、特に癌の疾患を治療するための新規な構造を提供し、したがって、例えば癌などの過剰増殖性障害の治療または予防に使用することができる。
発明の説明
第１の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2023522251000002
 〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－基中のフェニル基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルもしくは６員のヘテロアリール基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ２－Ｏ－、および－Ｏ－ＣＦ２－ＣＦ２－Ｏ－から選択される２価の基を形成し、
または
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、およびＣ１－Ｃ３－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい５員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000003
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい５員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（５または６員のヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはオキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体、ならびに前記（５員または６員のヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内の５員または６員ヘテロアリール基および前記５員または６員のヘテロアリール基自体は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－および（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび前記５員または６員のヘテロアリール基、ならびに前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有５～１１員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（フェノキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
および、前記（フェノキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基を含む、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式のＣ５－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式の４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式の５～１１員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式のＣ５－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式の４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式の５～１１員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式のＣ５－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式の４～７員のヘテロシクロアルキルおよび二環式の５～１１員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、および
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
定義
用語「置換されている」は、指定された原子または基上の１個以上の水素原子が指定された基からの選択物で置き換えられることを意味するが、ただし、現存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えない。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
用語「置換されていてもよい」は、置換基の数がゼロに等しいかまたはゼロと異なることができることを意味する。特に明記しない限り、置換されていてもよい基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上の水素原子を非水素置換基で置き換えることによって適応され得る限り多くの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数は、１、２、３または４、特に１、２または３であることが可能である。
本発明による化合物中の基が置換されている場合、前記基は別段の指定がない限り、置換基で一置換または多置換されていることが可能である。本発明の範囲内において、繰り返し生じる全ての基の意味は、互いに独立している。本発明に係る化合物の中の基は、１個、２個または３個の同一または異なる置換基、特に１個の置換基で置換することが可能である。
本明細書で使用される場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子または硫黄原子に結合している酸素原子を表す。
複合置換基が２つ以上の部分、例えば（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－から構成される場合、所与の部分を前記複合置換基の任意の好適な位置に結合させることが可能であり、例えば、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ部分を前記（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）基のＣ１－Ｃ６－アルキル部分の任意の好適な炭素原子に結合させることが可能である。そのような複合置換基の最初または最後のハイフンは、分子の残りへの前記複合置換基の結合点を示す。例えば、炭素原子および任意に１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を含む環が置換基で置換されている場合、前記置換基は、前記環の任意の適切な位置で結合され、適切な炭素原子および／または適切なヘテロ原子に結合されていることが可能である。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書において使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を含む。
本文中で、任意の項目が「本明細書で言及される」と言及される場合、それは、本文中の任意の場所で言及され得ることを意味する。
本文中で言及した用語は、以下の意味を有する：
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、一価の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｎｅｏ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチルまたは１，３－ジメチルブチル基、またはそれらの異性体を意味する。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル基、より具体的には１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３－アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基、より具体的には１または２個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ２－アルキル」）、例えばメチルまたはエチル基を有する。
用語「Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、一価の炭化水素基を意味し、ここで、用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」は上記で定義され、１個または２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられており、例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロパン－２－イル、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル、３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル基、またはそれらの異性体である。
用語「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、一価の炭化水素基を意味し、ここで、用語「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」は上で定義されたとおりであり、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子で、同一にまたは異なって、置き換えられている。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル基は例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、または１，３－ジフルオロプロパン－２－イルである。
用語「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」は、式（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｏ－の直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、一価の基を意味し、ここで、用語「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」は上記で定義されるとおりであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシもしくはｎ－ヘキシルオキシ基、またはそれらの異性体である。
用語「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子で、同一にまたは異なって、置き換えられている、上記で定義された直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、一価のＣ１－Ｃ６－アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ基は例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシである。
用語「Ｃ３－Ｃ４－アルケニル」は、１または２個の二重結合を含み、３または４個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の、一価の、炭化水素基を意味する。前記アルケニル基は例えば、プロプ－２－エン－１－イル（または「アリル」）、プロプ－１－エン－１－イル、ブト－３－エニル、ブト－２－エニルまたはブト－１－エニル基である。
用語「Ｃ３－Ｃ４－アルキニル」は、１個の三重結合を含有し、３または４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の、一価の炭化水素基を意味する。前記Ｃ３－Ｃ４－アルキニル基は例えば、プロプ－１－インイル、プロプ－２－インイル（または「プロパルギル」）、ブト－１－インイル、ブト－２－インイルまたはブト－３－インイル基である。
用語「Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル」は、飽和の、一価の、３、４、５、６または７個の炭素環原子を含む単環式炭化水素環（「Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル」）を意味する。前記Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル基は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。
用語「二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル」は、以下に定義されるようなスピロシクロアルキル、縮合Ｃ６－Ｃ１０－シクロアルキルまたは架橋Ｃ７－Ｃ１０－シクロアルキル基を意味する：
用語「スピロシクロアルキル」は、２つの環が１つの共有環炭素原子を共有する二環式の、飽和の、一価のＣ５－Ｃ１１炭化水素基を意味し、前記二環式炭化水素基は、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、前記スピロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除く炭素原子のいずれか１つを介して分子の残りに結合することができる。前記スピロシクロアルキル基は例えば、スピロ［２．６］ノニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．６］ウンデシルまたはスピロ［５．５］ウンデシルである。
用語「縮合Ｃ６－Ｃ１０－シクロアルキル」は、二環式の、飽和の、一価の炭化水素基を意味し、２個の環は２個の隣接する環原子を共有し、例えば、ビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロペンタレニルまたはデカリニルである。
用語「架橋Ｃ７－Ｃ１０－シクロアルキル」は、２個の環が隣接しない２個の共有環原子を共有する、二環式の、飽和の、一価の炭化水素基を意味し、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニルとしても知られる）である。
用語「二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル」は、以下に定義されるようなスピロシクロアルキル、縮合Ｃ５－Ｃ１０－シクロアルキルまたは架橋Ｃ５－Ｃ１０－シクロアルキル基を意味する：
用語「スピロシクロアルキル」は、２つの環が１つの共有環炭素原子を共有する二環式の、飽和の、一価のＣ５－Ｃ１１炭化水素基を意味し、前記二環式炭化水素基は、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、前記スピロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除く炭素原子のいずれか１つを介して分子の残りに結合することができる。前記スピロシクロアルキル基は例えば、スピロ［２．６］ノニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．６］ウンデシルまたはスピロ［５．５］ウンデシルである。
用語「縮合Ｃ５－Ｃ１０－シクロアルキル」は、二環式の、飽和の、一価の炭化水素基を意味し、ここで、２個の環は２個の隣接する環原子を共有し、例えば、ビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロペンタレニルまたはデカリニルである。
用語「架橋Ｃ５－Ｃ１０－シクロアルキル」は、２個の環が隣接しない２個の共有環原子を共有する、二環式の、飽和の、一価の炭化水素基を意味し、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニルとしても知られる）である。
用語「単環式４～７員のヘテロシクロアルキル」は、全体で４、５、６または７個の環原子を有する単環式の、飽和の、複素環を意味し、これは、Ｎ、ＯおよびＳの系列からの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する。
前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなどの４員環；または例えば、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１－ジオキシドチオラニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニルもしくは１，３－チアゾリジニルなどの５員環；または例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニルまたは１，２－オキサジナニルなどの６員環、または例えば、アゼパニル、１，４－ジアゼパニルもしくは１，４－オキサゼパニルなどの７員環であり得る。
用語「単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基」は、合計で４、５、６または７個の環原子を有する単環式の、飽和複素環を意味し、これは、１個の環窒素原子と、任意に、Ｎ、ＯおよびＳの系列からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含有する。
前記単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基は、これに限定されるものではないが、例えばアゼチジニルなどの４員環；または例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニルもしくは１，３－チアゾリジニルなどの５員環；または例えばピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくは１，２－オキサジニルなどの６員環、または例えばアゼパニル、１，４－ジアゼパニルもしくは１，４－オキサゼパニルなどの７員環であり得る。
用語「ベンゾ縮合していてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基」は、合計で４、５、６または７個の環原子を有する単環式の、飽和複素環を意味し、これは１個の環窒素原子と、任意に、Ｎ、ＯおよびＳの系列からの１個のさらなる環ヘテロ原子とを含み、２個の隣接する環炭素原子がそれと縮合していてもよいベンゼン環と共有されていてもよく、そのような基は、ピロリジニル、ピペリジニルなどの前述の単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基の１つであり、またはベンゾ縮合基、例えば、３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イルまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルである。
用語「二環式６～１１員のヘテロシクロアルキル」は、以下に定義されるような６～１１員のヘテロスピロシクロアルキル、６～１０員の縮合ヘテロシクロアルキルまたは７～１０員の架橋ヘテロシクロアルキル基を意味する：
用語「６～１１員のヘテロスピロシクロアルキル」は、合計で６、７、８、９、１０または１１個の環原子を有する二環式の、飽和の、複素環を意味し、ここで、２個の環は１個の共通の環炭素原子を共有し、「ヘテロスピロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除く炭素原子のいずれか１つ、または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は例えば、アザスピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサザスピロ［５．３］ノニル、オキサザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［４，５］デシル、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、またはスピロ［３．４］－、スピロ［４．４］－、スピロ［２．４］－、スピロ［２．５］－、スピロ［２．６］－、スピロ［３．５］－、スピロ［３．６］－、スピロ［４．５］－およびスピロ［４．６］－などのさらなる同種の骨格の１つである。
用語「６～１０員の縮合ヘテロシクロアルキル」は、合計で６、７、８、９または１０個の環原子を有する二環式の、飽和複素環を意味し、ここで、２つの環は２個の隣接する環原子を共有し、「縮合ヘテロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記縮合ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子のいずれか１つまたは存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
前記縮合ヘテロシクロアルキル基は例えば、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシルである。
用語「７～１０員の架橋ヘテロシクロアルキル」は、合計で７、８、９または１０個の環原子を有する二環式の、飽和ヘテロ環を意味し、ここで、２つの環は隣接していない２個の共通の環原子を共有し、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記架橋ヘテロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除いて、炭素原子のいずれか１つ、または、存在する場合には、窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
前記架橋ヘテロシクロアルキル基は例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．２．１］ノニル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル、アザビシクロ［３．３．２］デシル、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル、チアザビシクロ［３．３．２］デシルまたはアザビシクロ［４．２．２］デシルである。
用語「二環式窒素含有６～１１員のヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるようなヘテロスピロシクロアルキル、縮合ヘテロシクロアルキルまたは架橋ヘテロシクロアルキル基を意味するが、１個の環窒素原子と、任意に、Ｎ、ＯおよびＳ系列からの１個または２個のさらなる環ヘテロ原子とを含有し；前記二環式窒素含有６～１１員のヘテロシクロアルキル基は、窒素原子またはスピロ炭素原子を除いた炭素原子のいずれか１個を介して分子の残りの部分に結合することが可能である。
用語「二環式５～１１員のヘテロシクロアルキル」は、以下に定義されるような５～１１員のヘテロスピロシクロアルキル、５～１１員の縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～１１員の架橋ヘテロシクロアルキル基を意味する：
用語「５～１１員のヘテロスピロシクロアルキル」は、合計で５、６、７、８、９、１０または１１個の環原子を有する二環式の、飽和複素環を意味し、ここで、２つの環は１つの共通の環炭素原子を共有し、「ヘテロスピロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除いた炭素原子のいずれか１つまたは存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することができる。
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は例えば、アザスピロ［２．２］ペンチル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサザスピロ［５．３］ノニル、オキサザスピロ［４，３］オクチル、アザスピロ［４，５］デシル、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、またはスピロ［３．４］－、スピロ［４．４］－、スピロ［２．４］－、スピロ［２．５］－、スピロ［２．６］－、スピロ［３．５］－、スピロ［３．６］－、スピロ［４．５］－およびスピロ［４．６］－などのさらなる同種の骨格の１つである。
用語「５～１１員の縮合ヘテロシクロアルキル」は、合計で５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する二環式の、飽和複素環を意味し、ここで、２つの環は２個の隣接する環原子を共有し、「縮合ヘテロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；前記縮合ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子のいずれか１つまたは、存在する場合には、窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
前記縮合ヘテロシクロアルキル基は例えば、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシルである。
用語「５～１１員の架橋ヘテロシクロアルキル」は、合計で５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する二環式の、飽和複素環を意味し、ここで、２つの環は隣接していない２個の共通の環原子を共有し、「架橋ヘテロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記架橋ヘテロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除いた、炭素原子のいずれか１つ、または、存在する場合には、窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
前記架橋ヘテロシクロアルキル基は例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．２．１］ノニル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル、アザビシクロ［３．３．２］デシル、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル、チアザビシクロ［３．３．２］デシルまたはアザビシクロ［４．２．２］デシルである。
用語「二環式窒素含有５～１１員のヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるような５～１１員のヘテロスピロシクロアルキル、５～１１員の縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～１１員の架橋ヘテロシクロアルキル基を意味するが、１個の環窒素原子と、任意に、Ｎ、ＯおよびＳ系列からの１個または２個のさらなる環ヘテロ原子とを含有し；前記二環式窒素含有５～１１員のヘテロシクロアルキル基は、窒素原子または、スピロ炭素原子を除いた、炭素原子のいずれか１個を介して分子の残りに結合することが可能である。
用語「ヘテロアリール」は、５、６、８、９または１０個の環原子を有する一価の、単環式または二環式芳香族環（「５～１０員のヘテロアリール」基）を意味し、これは少なくとも１個の環ヘテロ原子と、任意に、系列：Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの１、２または３個のさらなる環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子、または価数が例えばピロール－１－イルにおけるように可能な場合、窒素原子を介して結合している。
前記ヘテロアリール基は例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルもしくはテトラゾリルなどの５員のヘテロアリール基；または例えば、ピリジニル（本明細書ではピリジルとも呼ばれる）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルなどの６員のヘテロアリール基；または例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルまたはプリニルなどの９員のヘテロアリール基；または例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニルなどの１０員のヘテロアリール基であり得る。
一般に、別段の言及がない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基はそのすべての可能な異性体形態、例えば、互変異性体および分子の残りの部分への結合点に関する位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的で非限定的な例では、用語ピリジニルは、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルおよびピリジン－４－イルを含み；または用語チエニルは、チエン－２－イルおよびチエン－３－イルを含む。
用語「Ｃ１－Ｃ６」は、本明細書で使用されているように、例えば、「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」または「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ」の定義の文脈において、１～６個、すなわち、１、２、３、４、５または６個の有限個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
さらに、本明細書で使用されているように、用語「Ｃ３－Ｃ７」は、本明細書で使用されているように、例えば、「Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル」という定義の文脈において、３～７個の炭素原子、すなわち、３、４、５、６または７個の有限個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
値の範囲が与えられる場合、前記範囲は、前記範囲内の各値およびサブ範囲を包含する。
例えば：
「Ｃ１－Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含し；
「Ｃ２－Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含し；
「Ｃ３－Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含する。
本明細書で使用されるように、用語「脱離基」は、化学反応において、結合電子を伴う安定な種として置換される原子または原子の基を意味する。特に、そのような脱離基は；ハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、これらはハロゲン化物として置換され、特にフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物として置換され；（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］オキシおよび［（４－メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
本明細書で使用されるように、用語「双極性非プロトン性溶媒」は、アセトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、１－エチル－２－ピロリジノン、１－メチル－２－ピペリジノンおよび１－エチル－２－ピペリジノン、またはそれらの混合物を意味する。特に、前記双極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリジノンである。
本明細書で使用されるように、用語「室温」は、１５℃～２５℃の範囲の温度を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は同位体変異体として存在することが可能である。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１つ以上の同位体変異体、特に一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
化合物または試薬の「同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する１個以上の同位体の不自然な割合を示す化合物として定義される。
用語「一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体」は、そのような化合物を構成する１個以上の同位体の不自然な割合を示す一般式（Ｉ）の化合物として定義される。
「不自然な割合」という表現は、その天然存在量よりも高いそのような同位体の割合を意味する。この文脈で適用される同位体の天然存在量は、「Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９９７」、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．７０（１）、２１７－２３５、１９９８を参照されたい。
このような同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定同位体および放射性同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。
本明細書で特定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、好ましくは重水素を含有する（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。３Ｈまたは１４Ｃなどの１つ以上の放射性同位体が組み込まれている、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は例えば、薬物および／または基質の組織分布研究に役立つ。これらの同位体は、それらの組み込みおよび検出可能性の容易さのために特に好ましい。１８Ｆまたは１１Ｃのようなポジトロン放出同位体は、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途に有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有および１３Ｃ含有化合物は、非臨床試験または臨床試験において、質量分析に使用することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は一般に、当業者に公知の方法、例えば、本明細書のスキームおよび／または実施例に記載されている方法によって、試薬を前記試薬の同位体変異体、好ましくは重水素含有試薬に置き換えることにより、調製することができる。所望の重水素化部位に応じて、場合によっては、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物中に直接的に、またはそのような化合物を合成するのに役立つ試薬中に組み込むことができる。重水素ガスはまた、重水素を分子に組み込むための有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の取り込みのための迅速な経路である。重水素ガスの存在下で金属触媒（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、およびＲｈ）を使用して、炭化水素を含有する官能基において重水素を水素と直接交換することができる。種々の重水素化試薬および合成ビルディングブロックは例えば、Ｃ／Ｄ／Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ、ＭＡ、ＵＳＡ；およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｉｎｃ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡなどの会社から市販されている。
用語「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」は、一般式（Ｉ）の化合物として定義され、ここで、１個以上の水素原子が１個以上の重水素原子によって置き換えられ、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置における重水素の存在量が重水素の天然の存在量（約０．０１５％）よりも高い。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置における重水素の存在量は、前記位置において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％を超え、好ましくは９０％、９５％、９６％または９７％を超え、さらに好ましくは９８％または９９％を超える。各重水素化位置における重水素の存在量は、他の重水素化位置における重水素の存在量とは無関係であることが理解される。
一般式（Ｉ）の化合物への１個以上の重水素原子の選択的取り込みは、物理化学的特性（例えば、酸性度［Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９、４４９０］、塩基性度［Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、９６４１］、親油性［Ｂ．Ｔｅｓｔａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８４、１９（３）、２７１］など）および／または分子の代謝プロファイルを変化させ得、そして代謝産物に対する親化合物の比または形成された代謝産物の量の変化をもたらし得る。そのような変化は、特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。代謝物の比率が変化する代謝および代謝スイッチングの速度の低下が報告されている（Ａ．Ｅ．Ｍｕｔｌｉｂら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１６９、１０２）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性および有効性に関して重要な結果を有し得る。いくつかの場合において、重水素置換は望ましくないまたは毒性の代謝産物の形成を低減または排除し、所望の代謝産物の形成を増強する（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：Ａ．Ｍ．Ｓｈａｒｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１３、２６、４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：Ａ．Ｅ．Ｍｕｔｌｉｂら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１６９、１０２）。他の場合には、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの速度を低下させることである。その結果、化合物の生物学的半減期が増加する。潜在的な臨床的有益性には、ピークレベルの低下およびトラフレベルの上昇を伴って、同様の全身曝露を維持する能力が含まれる。これは、特定の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係に依存して、より低い副作用および増強された効力をもたらし得る。ＭＬ－３３７（Ｃ．Ｊ．Ｗｅｎｔｈｕｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６、５２０８）およびオダナカチブ（Ｋ．Ｋａｓｓａｈｕｎら、ＷＯ２０１２／１１２３６３）は、この重水素効果の例である。全身クリアランス速度を変化させることなく、代謝速度の低下が薬物の曝露の増加をもたらす、さらに他の症例が報告されている（例えば、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：Ｆ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ、２００６、５６、２９５；Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、７９９３）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬必要量を減少させることができ（例えば、所望の効果を達成するために、より少ない投薬回数またはより少ない投薬量）、および／またはより低い代謝物負荷を生じさせることができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝のための複数の潜在的な攻撃部位を有し得る。物理化学的特性および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するために、１個以上の重水素－水素交換の特定のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、および／または一般式（Ｉ）の化合物のそれらの位置に位置しており、それらは、例えばチトクロムＰ４５０のような代謝酵素の攻撃部位である。
別の実施形態では、本発明は、１、２、３または４個の重水素原子、特に１、２または３個の重水素原子を有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物に関する。
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などという用語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１つ以上の不斉中心を含有していてもよい。１個以上の不斉炭素原子が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらすことが可能である。特定の例において、所与の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換された芳香族環に隣接する中心結合の周りの制限された回転に起因して、不斉も存在する可能性がある。
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で公知の標準的な技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は当技術分野で公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法は、慣用の誘導体化を伴うかまたは伴わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）の使用を含み、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される。キラル相を使用する好適なＨＰＬＣカラムは市販されており、例えば、ダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）によって製造されているもの、例えば、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ、とりわけ、これらは全て、日常的に選択可能である。誘導体化を伴うかまたは伴わない酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、光学活性出発物質を利用するキラル合成によって得ることができる。
異なるタイプの異性体を互いに区別するために、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１－３０，１９７６）を参照する。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体を、単一の立体異性体として、または前記立体異性体の任意の混合物、例えば、任意の比の（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体として含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー異性体または単一のジアステレオマーの単離は、クロマトグラフィー、特に例えばキラルクロマトグラフィーなどの任意の適切な技術水準の方法によって達成される。
さらに、本発明の化合物のいくつかは、互変異性体として存在することが可能である。例えば、本発明の化合物はピリドン部分を含むことができ、ピリドンとして、またはヒドロキシピリジンとして、または任意の量の２つの互変異性体の混合物として、すなわち：
Figure 2023522251000004
 本発明は、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を、単一の互変異性体として、または前記互変異性体の任意の混合物として、任意の比率で含む。
さらに、本発明の化合物は、Ｎ－オキシドとして存在することができ、それは本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義される。本発明は、全てのそのような可能なＮ－オキシドを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物を包含する。
本発明の化合物は水和物として、または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的または非化学量論的比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ－、（半－）、モノ－、セスキ－、ジ－、トリ－、テトラ－、ペンタ－などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は遊離形態で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または双性イオンとして存在するか、または塩の形態で存在することが可能である。前記塩は、任意の塩、有機または無機付加塩、特に薬学において慣例的に使用されるか、または例えば本発明の化合物を単離または精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であってよい。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１－１９を参照されたい。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は例えば、鎖中または環中に窒素原子を有し、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸、または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸、または硝酸、例えば、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、チオシアン酸との酸付加塩である。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の安定な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩であり、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属であり、例えば、カルシウム、マグネシウウムまたはストロンチウム塩であり、またはアルミニウムまたは亜鉛塩であり、アンモニアからまたは１～２０個の炭素原子を有する、有機第１級、第２級または第３級アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２－エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチル－グルカミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－グルカミン、Ｎ－エチル－グルカミン、１，６－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２－アミノ－１，３－プロパンジオール、３－アミノ－１，２－プロパンジオール、４－アミノ－１，２，３－ブタントリオール、から派生するアンモニウム塩であり、または１～２０個の炭素原子を有する第四級アンモニウムイオン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ－プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ－ブチル）アンモニウム、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム、コリンまたはベンザルコニウムとの塩である。
当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩が，多くの公知の方法のいずれかを介して、化合物と適切な無機または有機酸との反応によって調製されることが可能であることをさらに認識するのであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が，種々の公知の方法を介して，本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として含む。
本文において、特に「実験の部」において、本発明の中間体および実施例の合成のために、化合物が対応する塩基または酸との塩形態として言及される場合、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる前記塩形態の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合、未知である。
別段の指定がない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関する化学名または構造式への接尾辞は例えば、塩形態を意味し、その塩形態の化学量論は特定されていない。
これは、合成中間体または実施例化合物もしくはその塩が、記載された調製および／または精製プロセスによって、（定義されている場合）未知の化学量論組成を有する、水和物などの溶媒和物として得られた場合に、同様に当てはまる。
さらに、本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態または多形を、単一の多形として、または任意の比の２つ以上の多形の混合物として含む。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、本明細書ではそれ自体は生物学的に活性または不活性であり得るが、体内でのそれらの滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を意味する。
本発明はさらに、全ての可能なシクロデキストリン包接化合物、すなわち、アルファ－、ベータ－、またはガンマ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、メチルベータシクロデキストリンを含む。
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいピラゾリル基を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000005
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはオキソおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含５～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、それらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基を含むフェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されている単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、および
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシおよび－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
または前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000006
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、
Figure 2023522251000007
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに独立して、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
から選択される基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはヒドロキシおよびＣ１－Ｃ２－アルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ２－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子、またはメチルおよびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で、１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ２０は、水素原子、またはＣ１－Ｃ３－アルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、フッ素原子またはヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシおよびフェニルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、前記フェニル自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記フェニル基は、フッ素原子および塩素原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される置換基で、１または２回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基が、一緒になって、二価の基－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－を形成し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000008
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000009
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000010
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、フェニルおよびピリジニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ベンジルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記フェニル基、および前記ベンジル基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、および
Ｒ２１は、水素原子またはメチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000011
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000012
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000013
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000014
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはメチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝、－Ｃ（ＣＮ）＝または－Ｎ＝を表し、および
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第６の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000015
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000016
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000017
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基を表す〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000018
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝または－Ｎ＝を表し、および
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはジフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第７の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000019
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000020
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、－ＮＨ２基を表し；
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000021
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基を表す〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000022
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝または－Ｎ＝を表し、および
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはジフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第８の実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－基中のフェニル基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルもしくは６員のヘテロアリール基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ２－Ｏ－、および－Ｏ－ＣＦ２－ＣＦ２－Ｏ－から選択される２価の基を形成し、
または
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、およびＣ１－Ｃ３－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい５員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000023
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ３－アルキル、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい５員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有６～１１の員ヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１１員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１１員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキルおよび二環式６～１１員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、および
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第９の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいピラゾリル基を表し；
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000024
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはＣ１－Ｃ３－アルキル、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有６～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；および
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第１０の実施形態によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニル基またはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000025
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000026
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはヒドロキシおよびＣ１－Ｃ２－アルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキルおよびＣ３－Ｃ５－シクロアルキルから選択される基を表し、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２０は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－Ｃ３－アルキル、非置換Ｃ４－Ｃ６－アルキル、プロプ－２－インイル、メトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、および〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
本発明の第１態様のさらなる実施形態
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、およびＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいピラゾリル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、およびＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいピラゾリル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシおよび－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシおよび－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニル基またはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
または
Ｒ１は、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニル基またはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシおよび－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニル基を表し、
または、前記フェニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシおよび－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいピリジニル基を表し、
または、前記ピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を一緒に形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよいピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、二価の基－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいフェニル基を表し、
または、前記フェニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、二価の基－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される置換基で、１または２回置換されていてもよいピリジニル基を表し、
または、前記ピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、二価の基－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－を形成する〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子および塩素原子、またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいフェニル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子および塩素原子、またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいフェニル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、フッ素原子および塩素原子、またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいピリジニル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000027
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000028
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000029
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示し；
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝、－Ｃ（ＣＮ）＝または－Ｎ＝を表し、および
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000030
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示し；
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝または－Ｎ＝を表し、および
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはジフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000031
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示し；
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝または－Ｎ＝を表し；
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子、またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシおよびＣ１－Ｃ２－フルオロアルコキシから選択される基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000032
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示し、
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｃ（Ｆ）＝を表し、および
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、基
Figure 2023522251000033
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示し、
Ｒ２８は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、
Figure 2023522251000034
Figure 2023522251000035
〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１は、
Figure 2023522251000036
 〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000037
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000038
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000039
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000040
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000041
 を、約９９：１以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000042
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000043
 を、約９８：２以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000044
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000045
 を、約９５：５以上の比で表し、好ましくは
Figure 2023522251000046
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000047
 を、約９０：１０以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000048
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000049
 を約８０：２０以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000050
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000051
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を、約５０：５０の比で表し、すなわち、キラリティーのさらなる要素を特徴としない化合物の場合のラセミ混合物を表し；
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000052
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000053
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000054
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000055
 を、約９９：１以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000056
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000057
 を、約９８：２以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000058
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000059
 を、約９５：５以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000060
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000061
 を、約９０：１０以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000062
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000063
 を、約８０：２０以上の比で表し、好ましくは、
Figure 2023522251000064
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２は、基
Figure 2023522251000065
 〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
を、約５０：５０の比で表し、すなわち、キラリティーのさらなる要素を特徴としない化合物の場合のラセミ混合物を表し；
Ｒ７は、メチル基を表し；
Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物の異性体混合物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ３は、－ＮＨ２基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ３は、メチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ）１５（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはＣ１－Ｃ３－アルキル、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ）１５（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、
Figure 2023522251000066
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに独立して、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基を表し、
ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000067
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000068
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニル、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ）１５（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000069
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、１個のフェニル基で置換されたイソオキサゾリル基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子、塩素原子またはメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000070
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000071
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000072
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000073
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明が上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000074
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000075
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000076
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000077
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000078
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基を表す〕
を表し、
または
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000079
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000080
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基を表す〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ４は、基
Figure 2023522251000081
 〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
および、ここで、
Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはヒドロキシおよびＣ１－Ｃ２－アルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはヒドロキシおよびＣ１－Ｃ２－アルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ７は、水素原子を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ７は、メチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ７は、エチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはオキソおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ２－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換される〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－およびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択さる各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有５～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有５～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有６～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有６～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子およびＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはメチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはメチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ４－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基を含む、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ４－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基を含む、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子、またはメチルおよびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で、１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子、またはメチルおよびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキルおよびＣ３－Ｃ５－シクロアルキルから選択される基を表し、
または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキルおよびＣ３－Ｃ５－シクロアルキルから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、メチルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、フェニル基およびピリジニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１７は、メチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１７は、エチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはメチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１８およびＲ１９は、共にメチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１８およびＲ１９は、共に水素原子を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ１８は水素原子を表し、Ｒ１９はメチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されている、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、および
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されている単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ６－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式６～１０員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ３－アルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、フッ素原子またはヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシおよびフェニルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、前記フェニル自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記フェニル基は、フッ素原子および塩素原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ３－アルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、フッ素原子またはヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシおよびフェニルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、前記フェニル自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
および、前記フェニル基は、フッ素原子および塩素原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、および
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、ベンジルおよびフェニルから選択される基を表し、
ここで、前記フェニル基、および前記ベンジル基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、および
Ｒ２１は、水素原子またはメチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－Ｃ３－アルキル、非置換Ｃ４－Ｃ６－アルキル、プロプ－２－インイル、メトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－Ｃ３－アルキル、非置換Ｃ４－Ｃ６－アルキル、プロプ－２－インイル、メトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－Ｃ３－アルキル、非置換Ｃ４－Ｃ６－アルキル、プロプ－２－インイル、メトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
または
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－Ｃ３－アルキル、非置換Ｃ４－Ｃ６－アルキル、プロプ－２－インイル、メトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アダマンチルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
および、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはメチルおよび（ＣＨ３）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはメチル基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子、またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシおよびＣ１－Ｃ２－フルオロアルコキシから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｒ２６は、フッ素原子、塩素原子、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝、－Ｃ（ＣＮ）＝または－Ｎ＝を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝または－Ｎ＝を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝または－Ｃ（Ｆ）＝を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｙ１は、－Ｃ（Ｈ）＝を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｙ１は、－Ｃ（Ｆ）＝を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記の式（Ｉ）〔式中：
Ｙ１は、－Ｎ＝を表す〕
の化合物および立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物を包含する。
第１の態様の特定のさらなる実施形態において、本発明は、「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」と題する上記の実施形態のうちの２つ以上の組合せを包含する。
本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意のサブコンビネーションを包含する。
本発明は、以下の本文の実施例の項に開示される一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予測することができなかった有益な薬理学的作用スペクトルを示す。本発明の化合物は驚くべきことに、ＤＧＫζを効果的に阻害することが見出されており、したがって、前記化合物は、ヒトを含む哺乳動物における疾患、好ましくは調節不全の免疫応答を有する状態、特に癌または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害の治療または予防に使用することが可能である。
本発明のＤＧＫζ阻害剤による治療に特に適した障害および状態は、液状および固形腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺などの癌およびそれらの遠隔転移である。これらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例としてはトリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
気道の癌の例としては小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
脳腫瘍の例としては脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍としては前立腺癌および精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
女性生殖器の腫瘍としては子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、および外陰癌、ならびに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
卵巣癌の例としては漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、およびアレノ芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
子宮頸癌の例としては扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、ガラス細胞癌および絨毛腺腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
消化管の腫瘍には肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
食道癌の例としては食道細胞癌および腺癌、ならびに扁平上皮癌、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
胃癌の例としては腸型およびびまん型胃腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
膵臓癌の例としては管腺癌、腺扁平上皮癌および膵臓内分泌腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
尿路の腫瘍には膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
腎癌の例としては腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、傍糸球体細胞腫瘍（レニノーマ）、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリニ管癌、腎明細胞肉腫、中胚葉性腎腫およびウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
膀胱癌の例としては移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫および小細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。
眼の癌としては眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肝臓癌の例としては肝細胞癌（線維層状変異体を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
皮膚癌としては扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
頭頸部癌には頭頸部の扁平上皮癌、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、唾液腺癌、口唇および口腔癌ならびに扁平上皮細胞が含まれるが、これらに限定されない。
リンパ腫にはＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
肉腫には軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
白血病には急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
本文書全体で述べられている「治療する」または「治療」という用語は従来、例えば、癌などの疾患または障害の状態と闘う（ｃｏｍｂａｔｉｎｇ）、を緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、を低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、を緩和する（ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）、を改善する（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）目的で、対象の管理またはケアのために使用される。
本発明の化合物は特に、腫瘍増殖および転移の治療および予防、すなわち予防において、特に、腫瘍増殖の前処置を伴うまたは伴わない全ての適応症および段階の固形腫瘍において使用することができる。
一般に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた化学療法剤および／または抗癌剤の使用は：
１．いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍を排除するのにより良好な有効性をもたらし、
２．投与された化学療法剤のより少ない量の投与を提供し、
３．単剤化学療法およびある種の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において十分に耐容される化学療法治療を提供し、
４．哺乳動物、特にヒトにおいて、より広範な種類の異なる癌の治療を提供し、
５．治療を受けた患者の奏効率を高め、
６．標準的な化学療法と比較して、治療を受けた患者の生存期間を延ばし、
７．腫瘍進行の時間を長くし、および／または
８．他の抗癌剤の組み合わせが拮抗効果を生み出す既知の例と比較して、単独で使用された薬剤の効果と忍容性と少なくとも同程度の有効性と忍容性の結果をもたらす。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は放射線と組み合わせて使用される：すなわち、放射線治療は、腫瘍細胞死の誘導およびその後の腫瘍反応性Ｔ細胞への腫瘍新生抗原の提示によって、抗腫瘍免疫応答に対して癌を感作する。ＤＧＫζはＴ細胞の抗原特異的活性化を増強するので、全体的な効果は照射治療単独と比較して、はるかに強い癌細胞攻撃をもたらす。
したがって、本発明はまた、本発明の化合物の１つ以上を投与する前に従来の放射線療法が用いられる、腫瘍を死滅させる方法を提供する。
本発明の化合物は唯一の薬学的薬剤として、または１つ以上の他の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与することができ、この組み合わせは、許容できない有害作用を引き起こさない。本発明はまた、そのような医薬組合せも包含する。例えば、本発明の化合物は、以下のものと組み合わせることができる：
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アクラルビシン、アダリムマブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルファラジン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン シロルユーセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セミプリマブ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリムセルチブ（ＢＡＹ１８９５３４４）、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブ オゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムＬｕ１７７ドタテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ－ａｗｗｂ）、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム－１８６、リツキシマブ、ローラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン、ラヘルパレプベク、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、ヒトチロトピンアルファ、チオグアニン、チサゲンレクルユーセル、チスレリズマブ、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
本発明の化合物はさらに、免疫系を標的とする他の試薬、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ａＰＤ－１／－Ｌ１軸アンタゴニストと組み合わせることができる。
ＰＤ－１、そのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２とともに、Ｔ細胞活性化の負の調節因子として機能する。ＰＤ－Ｌ１は、多くの癌において過剰発現され、ＰＤ－１の過剰発現はしばしば、腫瘍浸潤Ｔ細胞において同時に起こる。これはＴ細胞活性化の減弱および免疫監視の回避をもたらし、これは抗腫瘍免疫応答の障害に寄与する。（Ｍ．Ｅ．Ｋｅｉｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、２６、６７７－７０４）。
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の１つ以上の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せを包含する。
好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、ａＰＤ－１／－Ｌ１軸アンタゴニストである。
本発明の化合物はさらに、ＤＧＫαの阻害剤、例えば、ＷＯ２０２０／００６０１６、ＷＯ２０２０／００６０１８およびＷＯ２０２１／０４１５８８に開示されているＤＧＫαの阻害剤と組み合わせることができる。Ｔ細胞におけるＤＧＫαはＤＧＫζと同様の様式で作用するので、二重阻害はＤＧＫアイソフォーム単独または野生型細胞のいずれかの欠失を有する細胞と比較して、Ｔ細胞エフェクター機能を著しく増強する（Ｍ．Ｊ．Ｒｉｅｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１３）、７３（１２）；３５６６－７７頁）。
本発明の化合物はさらに、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、例えば、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎ－ＣｉｌｏｌｅｕｃｅｌまたはＴｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌと組み合わせることができる。ＣＡＲ－Ｔ細胞の活性は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）によって抑制することができる。Ｃｒｉｓｐｒなどの技術によるＤＧＫのノックアウトは、抑制性ＴＭＥにおいてＣＡＲ－Ｔ細胞活性を増強することが示されている（Ｉ．Ｙ．Ｊｕｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ ２０１８、４１（８）、７１７－７２３）。
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の１つ以上の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞、またはＣＡＲ－ＮＫ細胞と含む組合せを包含する。
好ましくは、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎ－ＣｉｌｏｌｅｕｃｅｌまたはＴｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌである。
本発明はさらに、ＣＡＲ－Ｔおよび腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞のエクスビボ（ｅｘ－ｖｉｖｏ）での増殖のための本発明による化合物の使用を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞またはＣＡＲ－ＮＫ細胞および腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞の増殖に使用するための、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれら塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
したがって、本発明はまた、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞またはＣＡＲ－ＮＫ細胞および腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞のエクスビボでの増殖のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はまた、Ｔ細胞を本発明の化合物と接触させる、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫＴ細胞またはＣＡＲ－ＮＫ細胞および腫瘍浸潤リンパ球を含むＴ細胞を増殖させるためのエクスビボ方法を含む。
本発明の化合物は、ＤＧＫζ活性を阻害、遮断、低減または減少させるために利用することができ、その結果、調節不全の免疫応答の調節がもたらされ、例えば、免疫抑制が遮断され、最終的に腫瘍増殖の低減をもたらす癌および癌免疫療法との関連で免疫細胞の活性化および浸潤が増加する。
この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む。
本発明はまた、ＤＧＫζが関与する様々な他の障害、例えば、これらに限定されないが、免疫応答の調節不全を伴う障害、炎症、感染および癌のためのワクチン接種、ウイルス感染、リンパ増殖性障害、喘息、眼疾患、ならびに２型糖尿病／インスリン抵抗性を治療する方法を提供する。
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特に調節不全の免疫応答を有する癌または状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害の治療または予防に使用するための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれら塩、特にそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
本発明による化合物の薬学的活性は、ＤＧＫζ阻害剤としてのそれらの活性によって説明することができる。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特に、調節不全の免疫応答を有する癌または状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に、液性および固形腫瘍の治療または予防のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に、その薬学的に許容される塩、またはその混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特に、調節不全の免疫応答を有する癌もしくは状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に、液性および固形腫瘍の治療または予防における使用のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に、その薬学的に許容される塩、またはその混合物を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特に、調節不全の免疫応答を有する癌または状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に、液性および固形腫瘍の治療または予防の方法における、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特に、調節不全の免疫応答を有する癌または状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に、液性および固形腫瘍の治療または予防の方法における、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特に、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特に調節不全の免疫応答を有する癌または状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に液体および固体腫瘍の予防または治療のための、医薬組成物、好ましくは医薬品の調製のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、およびそれらの塩、特にその薬学的に許容される塩、またはその混合物の有効量を使用する、疾患、特に調節不全の免疫応答を有する癌または状態、または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に液体および固体腫瘍の治療または予防の方法を包含する。
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、それらの塩、特に薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および１つ以上の賦形剤、特に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、特に医薬品を包含する。適切な剤形でそのような医薬組成物を調製するための従来の手順を利用することができる。
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物を、従来は１以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含む、医薬組成物、特に医薬品、および上記の目的のためのそれらの使用を包含する。
本発明による化合物は、全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適切な様式で投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速に、および／または改変された様式で、例えば、錠剤（コーティングされていないまたはコーティングされた錠剤、例えば、遅延で溶解するか、または不溶性である腸溶性または制御放出コーティングを有する）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは溶液などで送達する、当技術分野で公知の剤形に製剤化することが可能である。本発明による化合物を、結晶性および／または非晶質化および／または溶解した形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
非経口投与は、吸収工程（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内、もしくは腰椎内）の回避により、または吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮、もしくは腹腔内）を含めて行うことができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入用の調製物である。
他の投与経路に適している例は吸入のための医薬形態［とりわけ粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻液（ｎａｓａｌ ｄｒｏｐｓ）、点鼻液（ｎａｓａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、経鼻スプレー；舌、舌下、またはバッカル投与のための錠剤／フィルム／ウェハース／カプセル；坐剤；点眼剤、眼軟膏、眼浴、眼内挿入物、点耳剤、耳スプレー、耳紛剤、耳洗浄剤、耳タンポン；膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅ ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
本発明による化合物は、記載の投与形態に組み込むことができる。これは、それ自体公知の方法で、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって行うことができる。薬学的に適切な賦形剤には、とりわけ、下記のようなものがある：
・ 充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）））、
・ 軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ワックス類、ウールワックス、ウールワックスアルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類）、
・ 坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール類、カカオ脂、硬質脂肪）、
・ 溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類）、
・ 界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセロール脂肪酸エステル類、ポロキサマー類（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・ 緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・ 等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・ 吸着剤（例えば、高分散シリカ類）、
・ 増粘剤、ゲル形成剤、粘稠剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・ 崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース－ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））、
・ 流動調整剤、潤滑剤、流動促進剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ類（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、
・ コーティング材料（例えば、糖、セラック）および迅速にまたは調節された方法で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））、
・ カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・ 合成高分子（例えば、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル類、ポリエチレンオキシド類、ポリエチレングリコール類およびそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・ 可塑剤（例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・ 浸透促進剤、
・ 安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤）、
・ 保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・ 着色剤（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・ 香味料、甘味料、香味－および／または臭気－マスキング剤。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明による化合物を、従来は１以上の薬学的に好適な賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１以上のさらなる活性成分を含む、特に調節不全の免疫応答を有する癌または状態または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害、特に液体および固体腫瘍の治療および／または予防のための医薬組合せ、特に医薬品を包含する。
特に、本発明は、医薬組合せを包含し、それは、以下を含む：
・ １以上の第１の活性成分、特に、上で定義された一般式（Ｉ）の化合物、および
・ １以上のさらなる活性成分、特に免疫チェックポイント阻害剤。
本発明における用語「組合せ」は、当業者に知られているように使用され、前記組合せは固定された組合せ、固定されていない組合せ、またはパーツのキット（ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）であることが可能である。
本発明における「固定された組合せ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、本発明の一般式（Ｉ）の１以上の化合物などの第１の活性成分と、さらなる活性成分とが、１つの単位用量でまたは１つの単一の実体中に一緒に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の一例は、第１の活性成分およびさらなる活性成分が製剤などの同時投与のための混合物中に存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の活性成分およびさらなる活性成分が混合物中に存在せずに１つの単位で存在する、医薬組み合わせである。
本発明における固定されていない組合せまたは「パーツのキット」は、当業者に知られているように使用され、第１の活性成分およびさらなる活性成分が２以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せまたはパーツのキットの一例は、第１の活性成分およびさらなる活性成分が別々に存在する組合せである。固定されていない組合せまたはパーツのキットの成分を別々に、連続的に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または時系列的にずらして投与することが可能である。
調節不全の免疫応答を有する癌または状態または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する他の障害の治療に有用な化合物を評価するために公知の標準的な実験室技術に基づいて、標準的な毒性試験によって、および哺乳動物における上記で同定された状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果を、これらの状態を治療するために使用される公知の活性成分または医薬品の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効用量を、それぞれの所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。これらの状態の１つの治療において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投薬単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項に従って広く変動し得る。
投与される活性成分の総量は一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日１～３回の投薬から４週間に１回の投薬までの範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日（ｄｒｕｇ ｈｏｌｉｄａｙｓ）」は、薬理学的効果と忍容性との全体的なバランスに有益であることが可能である。単位用量は、約０．５ｍｇ～約１５００ｍｇの活性成分を含有することが可能であり、１日１回以上または１日１回未満で投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均１日用量は、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは１日１～４回投与される０．１～２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。平均１日吸入投与レジメンは、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。
もちろん、各患者についての特定の初期および継続投与レジメンは、主治医によって決定される状態の性質および重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せなどに従って変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
本発明の化合物の一般的合成
一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、以下のスキーム１ａ、１ｂ、２、３、４、５および６に従って調製することができる。以下に記載するスキームおよび手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を例示するものであり、限定することを意図するものではない。スキーム１ａ、１ｂ、２、３、４、５および６に例示されるような変換の順序は、様々な方法で変更することができることが、当業者には明らかである。したがって、これらのスキームにおいて例示される変換の順序は、限定することを意図するものではない。さらに、置換基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のいずれかの修飾は、例示された変換の前後に達成することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換、またはアミドカップリング（カルボン酸とアミンとのカップリング）もしくは遷移金属触媒カップリング反応（周知の鈴木カップリングなど）などの当業者に公知のカップリング反応などのカップリング反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる修飾を可能にする官能基を導入するものを含む。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者に周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照されたい）。具体的な例は、以下の段落に記載されている。
式（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）（それは、一般式（Ｉ）のサブセットであり、一緒にすると、それらが形成される）の化合物、ならびに一般式（Ｉ）のさらなるサブセット（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）および（Ｉ－ｇ）の調製のための適切な経路は、スキーム１ａ、１ｂ、２、３、４、５および６に記載されている。
Figure 2023522251000082
 スキーム１ａ：式（ＩＩ）のイソチオシアネートおよび式（ＩＩＩ）のケトンから、式（Ｉ－ａ）（Ｒ３がアミノ基を表す一般式（Ｉ）のサブセット）の化合物を調製するための経路。
Ｒ３がアミノ基を表す一般式（Ｉ）のサブセットを構成する式（Ｉ－ａ）の化合物は、式（ＩＩ）のイソチオシアネート（ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）および式（ＩＩＩ）のケトン（ここで、Ｒ４は一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ＬＧ１は本明細書で定義される脱離基、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素原子を表す）から、シアナミド（ＩＶ）と、非求核性塩基、好ましくは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ここでは、ＤＢＵ、ＣＡＳ－ＲＮ ６６７４－２２－２とも称される）の存在下、本明細書で定義される双極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、０℃～５０℃、好ましくは１５℃～３０℃の範囲の温度で、より好ましくは室温で、１時間から１００時間、好ましくは１時間から１０時間、より好ましくは２時間から４時間反応させることにより調製することができ、式（Ｖ－ａ）の中間体化合物を得る。前記式（Ｖ－ａ）の中間体化合物は続いて、式（ＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ＬＧ２は、本明細書で定義される脱離基、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、または（メチルスルホニル）オキシもしくは［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ基、より好ましくは臭素原子を表す）と、本明細書で定義される双極性非プロトン性溶剤、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、６０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１００℃の範囲の温度で、より好ましくは９０℃の温度で、３０分～２４時間、好ましくは１時間～４時間の範囲、より好ましくは２時間の時間にわたって反応させることができ、本発明の式（Ｉ－ａ）の化合物を得る。式（ＶＩ）の化合物と反応させることによる式（Ｖ－ａ）の中間体化合物の式（Ｉ－ａ）の本発明の化合物への前記変換は、有利には本明細書で定義される双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃の範囲の温度で、より好ましくは本明細書で定義される室温で、６時間～４８時間、好ましくは１２時間～２４時間の範囲の時間で達成することもできる。この項の導入パラグラフに示されるように、置換基、例えばＲ１およびＲ４に結合したものは、この合成経路の間または最終工程で当業者に公知の様々な方法によって修飾することができる。具体的な例は、実験の項に記載されている。
Figure 2023522251000083
 スキーム１ｂ：式（ＩＩ）のイソチオシアネートおよび式（ＩＩＩ）のケトンから式（Ｖ－ａ）の中間体化合物を調製するための代替経路。
スキーム１ｂに示すように、式（ＩＩ）のイソチオシアネート、式（ＩＩＩ）のケトンおよびシアナミド（ＩＶ）の、上記のような式（Ｖ－ａ）の中間体化合物への変換は２つの工程で行うこともでき、式（ＩＩ）のイソチオシアネート（ここで、Ｒ１が、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）は、塩基、例えばアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化カリウムの存在下、式Ｃ１－Ｃ４－アルキル－ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノール中で、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃の範囲の温度で、より好ましくは本明細書に定義される室温で、１５分～２時間、好ましくは３０分間、シアナミド（ＩＶ）と反応させて、式（ＶＩＩ）の対応するカルバムイミドチオエート塩（ここで、Ｍ＋がアルカリ金属カチオンを表す）を与え、これは、式（ＩＩＩ）のケトン（ここで、Ｒ４は一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ここで、ＬＧ１は本明細書で定義される脱離基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素原子、より好ましくは臭素原子を表す）と、式Ｃ１－Ｃ４－アルキル－ＯＨの脂肪族アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノール中、４０℃～１００℃、好ましくは６０℃～９０℃の範囲の温度で、１分～４時間、好ましくは２時間にわたって反応させることができ、式（Ｖ－ａ）の中間体化合物を得る。具体的な例は、実験の項に記載されている。
Figure 2023522251000084
 スキーム２：式（ＩＩ）のイソチオシアネートおよび式（ＩＩＩ）のケトンからの、式（Ｉ－ｂ）（Ｒ３がメチル基を表す一般式（Ｉ）のサブセット）の化合物の調製経路。
Ｒ３がメチル基を表す一般式（Ｉ）のサブセットを構成する式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（ＩＩ）のイソチオシアネート（ここで、Ｒ１は一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）および式（ＩＩＩ）のケトン（ここで、Ｒ４は一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ＬＧ１は本明細書で定義される脱離基、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素原子を表し、より好ましくは臭素原子を表す）から、式（ＶＩＩＩ）のエタンイミダミドの塩（ここで、Ｘ－は一価のアニオン、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはアセテートを表し、より好ましくは塩化物を表す）と、非求核性塩基、好ましくは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ここでは、ＤＢＵ、ＣＡＳ－ＲＮ ６６７４－２２－２とも称される）の存在下、本明細書で定義される双極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、０℃～５０℃、好ましくは１５℃～３０℃の範囲の温度で、より好ましくは室温で、１時間～１００時間、好ましくは１時間～１０時間、より好ましくは２時間～４時間の範囲の時間反応させることにより調製することができ、式（Ｖ－ｂ）の中間体化合物を得る。前記式（Ｖ－ｂ）の中間体化合物は続いて、式（ＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ＬＧ２は、本明細書で定義される脱離基、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、または（メチルスルホニル）オキシもしくは［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ基、より好ましくは臭素原子を表す）と、本明細書で定義される双極性非プロトン性溶剤、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、６０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１００℃の範囲の温度で、より好ましくは９０℃の温度で、３０分～２４時間、好ましくは１時間～４時間の範囲、より好ましくは２時間にわたって反応させることができ、式（Ｉ－ｂ）の本発明の化合物を得る。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、大部分が市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて調製することができ、例えば、式（ＩＩ）のイソチオシアネートの調製について、Ｆ．Ｃａｌｄｅｒｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７、６０（１６）、６８８０－６８９６、またはＹ．Ｘｉｎｇら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７、２０１７（４）、７８１－７８５；式（ＩＩＩ）のケトンの調製について、Ａ．Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１３、６９（３１）、６３９２－６３９８を参照されたい；実験の項における中間体９、１０および１１の合成プロトコールも参照されたい。
あるいは、Ｒ３がアミノ基を表す一般式（Ｉ）の様々なサブセットを構成する式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）および（Ｉ－ｇ）の化合物は、Ｒ４基が出発点から存在しない（スキーム３、４、および５）、またはＲ４基がＲ４の定義内に包含されない基（カルボキシ基など）で置換されている前駆体から調製することができ、これは一般的な前駆体からの多様なＲ４基の確立を可能にする（スキーム６）。
Figure 2023522251000085
 スキーム３：式（ＩＩ）のイソチオシアネートおよび式（ＩＩＩ－ａ）のシリルエチニルケトンからの、式（Ｉ－ｃ）の化合物（これは、Ｒ３がアミノ基を表し、Ｒ４がイソオキサゾリル基を表す一般式（Ｉ）のサブセットである）の調製経路。
スキーム３に示されるように、Ｒ３がアミノ基を表し、Ｒ４がイソオキサゾリル基を表す一般式（Ｉ）のサブセットを構成する式（Ｉ－ｃ）の化合物は、スキーム１ａといくつか類似して、式（ＩＩ）のイソチオシアネート（ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）に関して与えられる意味を有する）を、シアナミド（ＩＶ）と、それに続いて式（ＩＩＩ－ａ）のシリルエチニルケトン（ここで、ＬＧ１は、本明細書で定義されるような脱離基、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子をあらわし、好ましくは臭素原子を表す）と、非求核性塩基、好ましくは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（本明細書では、ＤＢＵ、ＣＡＳ－ＲＮ ６６７４－２２－２とも称される）の存在下、本明細書で定義されるような双極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で、０℃～５０℃、好ましくは１５℃～３０℃の範囲の温度で、より好ましくは室温で、１時間～１０時間、好ましくは２時間～４時間の範囲の時間、反応させることによって製造することができ、末端アルキンを特徴とする式（Ｖ－ｃ）の中間体化合物を得る。式（Ｖ－ｃ）の前記中間体化合物は、続いて、式（ＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ２は、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ここで、ＬＧ２は、本明細書で定義されるような脱離基、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、または（メチルスルホニル）オキシもしくは［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ基、より好ましくは臭素原子を表す）と、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、本明細書で定義されるような双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃の範囲の温度で、より好ましくは本明細書で定義されるような室温で、６時間～４８時間、好ましくは１２時間～２４時間の範囲の時間にわたって反応させることができ、式（ＩＸ）の中間体化合物を得る。式（ＩＸ）の前記中間体化合物は、式（Ｘ）のＮ－ヒドロキシイミドイルクロリド（ここでＲ４ａは、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）と、溶媒としてＤＭＳＯ、テトラヒドロフランおよびｔｅｒｔ－ブタノールの混合物中、硫酸銅（ＩＩ）五水和物、（＋）－アスコルビン酸および炭酸カリウムの存在下、０℃～５０℃、好ましくは２０℃～４０℃の範囲の温度で、２時間～３日間の範囲の時間反応させることによって式（Ｉ－ｃ）の化合物に変換することができる。あるいは、この反応は、トリエチルアミンの存在下で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で、銅塩を添加せずに達成することができる。具体的な例は、実験の項に与えられる。前記式（Ｘ）のＮ－ヒドロキシイミドイルクロリドをアジドで置き換えると、Ｒ４が置換１，２，３－トリアゾリル基を表す本発明の化合物を得ることができる。具体的な例は、実験の項に記載されている。
最後の２つの工程の順序を逆にすることができ、すなわち、式（Ｖ－ｃ）の中間化合物中に存在するアルキン基を、最初に式（Ｘ）の前記Ｎ－ヒドロキシイミドイルクロリドと反応させることができ、式（Ｖ－ｄ）の中間化合物を得、続いて、上記のような式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより、Ｒ２基を導入する。
式（ＩＩＩ－ａ）のシリルエチニルケトンは、大部分が市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて調製することができる。また、式（Ｘ）のＮ－ヒドロキシイミドイルクロリドは、当業者に公知である；合成プロトコールについては以下の実験の項の中間体４１および７２～７６を参照されたい。
Figure 2023522251000086
 スキーム４：式（ＩＩ）のイソチオシアネートおよび式（ＩＩＩ－ｂ）のピルビン酸エステルからの、式（Ｉ－ｄ）の化合物（これは、Ｒ３がアミノ基を表し、Ｒ４がオキサジアゾリル基を表す一般式（Ｉ）のサブセットである）を調製するための経路。
スキーム４に示されるように、式（Ｉ－ｄ）の化合物（これは、Ｒ３がアミノ基を表し、Ｒ４がオキサジアゾリル基を表す一般式（Ｉ）のサブセットを構成する）は、スキーム１ａといくつか類似して、式（ＩＩ）のイソチオシアネート（ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）に関して与えられる意味を有する）を、シアナミド（ＩＶ）、続いて式（ＩＩＩ－ｂ）のピルビン酸エステル（ここで、ＬＧ１は、本明細書に定義されるような脱離基、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素原子を表し、より好ましくは、臭素原子を表し、ＲＡは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）と、非求核性塩基、好ましくは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（本明細書ではＤＢＵ、ＣＡＳ－ＲＮ ６６７４－２２－２とも呼ばれる）の存在下、本明細書で定義されるような双極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、０℃～５０℃、好ましくは１５℃～３０℃の範囲の温度で、より好ましくは室温で、２時間～４８時間、好ましくは１２時間～２０時間の範囲の時間反応させることによって調製することができ、カルボン酸エステル基を特徴とする式（Ｖ－ｅ）の中間体化合物を得る。前記カルボン酸エステル基は続いて、式（ＸＩ）のＮ－ヒドロキシアミジン（ここで、Ｒ４ｂは、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）と反応させることができ、式（Ｖ－ｆ）の中間化合物を得る。式（Ｖ－ｆ）の前記中間化合物は続いて、式（ＶＩ）（ここで、Ｒ２は、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、およびＬＧ２は、本明細書で定義されるような脱離基、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、または（メチルスルホニル）オキシもしくは［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ基、より好ましくは臭素原子を表す）の化合物と、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、本明細書で定義されるような双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃の範囲の温度で、より好ましくは本明細書で定義されるような室温で、６時間～４８時間、好ましくは１２時間～２４時間の範囲の時間にわたって反応させることができ、式（Ｉ－ｄ）の化合物を得る。具体的な例は、実験の項に記載されている。
式（ＩＩＩ－ｂ）のピルビン酸エステルは、大部分が市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて調製することができる。また、式（ＸＩ）のＮ－ヒドロキシアミジンは、当業者に公知である；合成プロトコールについては以下の実験の項の中間体６４および６７を参照されたい。
Figure 2023522251000087
 スキーム５：２，４－ジクロロチアゾール（ＸＩ）からの式（Ｉ－ｅ）の化合物（ここで、Ｒ３が、アミノ基を表し、Ｒ４が、オキサジアゾリル基を表し、Ｒ２’が、一般式（Ｉ）におけるＲ２のために与えられる意味を有し、ただし、Ｒ８が、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２を表す）の調製のための経路。
スキーム５に示すように、式（Ｉ－ｅ）の化合物（これは、Ｒ４がオキサジアゾリル基を表し、Ｒ２’が一般式（Ｉ）におけるＲ２について与えられる意味を有するが、Ｒ８が基－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２を表す一般式（Ｉ）のサブセットを構成する）は、２，４－ジクロロチアゾール（ＸＩＩ）から、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドと反応させ、続いて式（ＸＩＩＩ）のオキサレートエステル（ここで、ＲＡは、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）と、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、－８０℃～－５０℃の範囲の温度で、好ましくは－７０℃で反応させて調製することができ、式（ＸＩＶ）のジクロロチアゾール誘導体を得て、これを、式（ＸＶ）のアミン（ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることができ、式（Ｖ－ｇ）のエステル誘導体を得る。式（Ｖ－ｇ）の前記化合物中に存在するエステル基は、式（Ｖ－ｈ）の化合物中のように、メタノール、エタノール、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの溶媒中で水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ水溶液で鹸化するなどの周知の方法によって、カルボキシ基に容易に変換することができ、続いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化オキサリルとの反応などの周知の方法によって、式（Ｖ－ｉ）の化合物中のように、アシルクロリドに変換することができる。前記アシルクロリド官能基は続いて、式（ＸＩ）のＮ－ヒドロキシアミジン（ここで、Ｒ４ｂは、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）と、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、０℃～５０℃、好ましくは２０℃～４０℃の範囲の温度で、２時間～２４時間の範囲の時間反応させることができ、式（Ｖ－ｊ）の中間体化合物を得て、これを、式（ＶＩ－ａ）のカルボン酸エステル（ここで、Ｒ７は、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、ＲＡは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表し、およびＬＧ２は、上記のような脱離基、好ましくは塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、または（メチルスルホニル）オキシもしくは［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ基、より好ましくは臭素原子を表す）と、本明細書で定義されるような双極性非プロトン性溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、０℃～５０℃の範囲の温度、好ましくは本明細書で定義されるような室温で、２時間～２４時間、好ましくは１２時間～２０時間、より好ましくは１６時間の範囲の時間反応させることができ、式（ＸＶＩ）の中間体エステル化合物を得る。前記中間体エステル化合物は、溶媒としての脂肪族アルコールＣ１－Ｃ４－アルキル－ＯＨ、好ましくはメタノールまたはエタノール中で、０℃～５０℃の範囲の温度で、好ましくは本明細書に定義されるような室温で、より好ましくは２５℃で、２時間～２４時間、好ましくは１２時間～２０時間、より好ましくは１６時間、アンモニアと反応させることができ、式（Ｉ－ｅ）の本発明の化合物を得る。具体的な例は、実験の項に記載されている。
式（Ｖ－ｉ）の中間体中に存在するアシルクロリド官能基からオキサジアゾール部分を確立する代わりに、それらの式（Ｖ－ｈ）の前駆体カルボン酸もまた、一般式（ＸＩ）のＮ－ヒドロキシアミジン（ここで、Ｒ４ｂは、一般式（Ｉ）について与えられる意味を有する）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、無水プロパンホスホン酸の存在下およびトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、２０℃～１００℃、好ましくは５０℃～７０℃の範囲の温度で、より好ましくは６０℃の温度で、２時間～２４時間、好ましくは１６時間の範囲の時間反応させることができ、式（Ｖ－ｊ）の中間体化合物を得て、これは、上記のようにさらに処理することができる。具体的な例は、実験の項に記載されている。
式（ＶＩ－ａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、および（ＸＶ）の化合物は、大部分が市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて調製することができる；式（ＸＩ）のＮ－ヒドロキシアミジンの合成プロトコールについては以下の実験の項の中間体６４および６７を参照されたい。
Figure 2023522251000088
 スキーム６：式（Ｖ－ｋ）および（Ｖ－ｍ）の高度中間体化合物から、式（Ｉ－ｆ）および（Ｉ－ｇ）の本発明のさらなる化合物を調製するための経路。
スキーム６は、式（Ｖ－ｋ）および（Ｖ－ｍ）の高度な中間体の変換を例示するが（これらに限定されるものではない）、これは、カルボン酸エステルの鹸化または第一級アルコールの酸化などの十分に確立された方法と組合せて、前記スキームに記載された方法を用いて調製することができ、これは、Ｒ４の定義内に包含されない基で置換されているが、一般的な前駆物質から多様なＲ４基を確立することを可能にする。したがって、式（Ｖ－ｍ）のカルボン酸誘導体は、周知のアミドカップリング反応において、式（ＸＶＩＩ）のアミン（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、一般式（Ｉ）について与えられているような意味を有する）と、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、場合によりＤＭＡＰの存在下、本明細書に定義されるような双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、０℃～５０℃の範囲の温度、好ましくは本明細書に定義されるような室温で、２時間～２４時間、好ましくは１２時間～２０時間の範囲の時間反応させることができ、式（Ｉ－ｆ）の、本発明のカルボキサミド化合物を得る。同様に、式（Ｖ－ｍ）のアルデヒドを、周知の還元アミノ化反応で、式（ＸＶＩＩＩ）のアミン（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、一般式（Ｉ）について与えられているような意味を有する）と、メタノール、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物中の酢酸の存在下で反応させることができ、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、０℃～５０℃の範囲内、好ましくは本明細書に定義されるような室温で、２時間～２４時間、好ましくは１２時間～２０時間の範囲内の時間添加して、式（Ｉ－ｇ）の、本発明のアミノアルキル化合物を得る。具体的な例は、実験の項に記載されている。
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）のアミンは市販されている。
第２の態様によれば、本発明は式（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）の化合物（これらは、上記の一般式（Ｉ）のサブセットであり、一緒にすると、それらが形成される）を調製する方法を包含する。
第２の態様の第２の実施形態によれば、前記方法は、式（Ｖ－ａ）：
Figure 2023522251000089
 〔式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義されたように、一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである〕
中間体化合物を、
式（ＶＩ）：
Figure 2023522251000090
 〔式中、Ｒ２は、上で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、ＬＧ２は、本明細書で定義されたような脱離基を表す〕
の化合物と反応させ、
それにより、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023522251000091
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記で定義された通りである〕
の化合物を得る工程を含む。
第３の態様によれば、本発明は、式（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）の化合物（これらは、上記の一般式（Ｉ）のサブセットであり、一緒にすると、それらが形成される）を調製する方法を包含する。
第３の態様の第２の実施形態によれば、前記方法は、式（Ｖ－ａ）：
Figure 2023522251000092
 〔式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義されたように、一般式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである〕
の中間体化合物を、
式（ＶＩ）：
Figure 2023522251000093
 〔式中、Ｒ２は、上で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、ＬＧ２は、本明細書で定義されたような脱離基を表す〕
の化合物と反応させて、
それにより、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023522251000094
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記で定義されたとおりである〕
の化合物を得て、
次いで、場合により、前記化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いて、溶媒和物、塩および／またはそのような塩の溶媒和物に変換する工程を含む。
本発明は一般式（Ｉ）の本発明の化合物を調製する方法を包含し、前記方法は、本明細書の実験の項に記載される工程を含む。
第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）の化合物（これらは、上記の一般式（Ｉ）のサブセットであり、一緒にすると、それらが形成される）の調製のための中間体化合物の使用を包含する。
第４の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、上記のような式（Ｉ－ａ）の化合物の調製のための、式（Ｖ－ａ）：
Figure 2023522251000095
 〔式中、Ｒ１およびＲ４は、上で定義された式（Ｉ）の化合物について定義された通りである〕
の中間体化合物を包含する。
本発明は、以下の本文の実施例の項に開示される中間体化合物を包含する。
本発明は、以下の本文の実施例の項に開示される中間体化合物の使用を包含する。
本発明は、上記の式（Ｖ－ａ）の中間化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意のサブコンビネーションを包含する。
図面の説明
ヒトＤＧＫζ Ｍ１～Ｖ９２８をコードするＤＧＫｚ＿ｈｕ＿１＋配列番号１の下に記載されるＮ末端Ｆｌａｇ－Ｔａｇである。 配列番号２の下に記載されるＳＩＩＮＦＥＫＬアミノ酸配列である。 配列番号３の下に記載されるＯＶＡ－３０ペプチド配列である。 配列番号４の下に記載されるＦＬＡＧ－Ｔａｇである。 配列番号５の下に記載される、翻訳開始のためのコザック配列である。 実施例３．１の５０％熱振動楕円体である。
実験の項－一般的なパート
ＮＭＲピーク形態は、それらがスペクトルに表示されるように記載されており、可能な高次効果は考慮されていない。多重度は、スペクトルに現れるシグナル形態に従って記述され、高次のＮＭＲ分光効果は考慮されなかった。
ＮＭＲシグナルの多重度：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｂｒ＝ブロードシグナル、ｍ＝多重線。ＮＭＲシグナル：［ｐｐｍ］でのシフト。多重度の組み合わせは、例えば、ｄｄ＝二重線から二重線とすることができる。
化学名はＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチバージョン１４．０５およびＢｉｏＶｉａ Ｄｒａｗ ２０１９バージョン１９．１ ＮＥＴなどのソフトウェアプログラムを使用して生成し、化学名は、必要に応じて適合させた。場合によっては、市販の試薬の一般的に受け入れられている名称が上記のソフトウェアプログラムを使用して生成された化学名の代わりに使用された。
その合成が実験部分に記載されていない全ての試薬は商業的に購入されたか、または前記試薬は公知の化合物であるか、または当業者による公知の方法によって公知の化合物から形成することができる。
表１は、本文中で説明されていない限り、この段落および実施例の項で使用される略語を列挙する。他の略語は、当業者にそれ自体慣用のそれらの意味を有する。
表１：略語
Figure 2023522251000096
分析ＵＰＬＣ－ＭＳ標準手順
方法１／酸性
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＳＱＤ ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０～１．６ｍｉｎ １～９９％Ｂ、１．６～２．０ｍｉｎ ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／ｍｉｎ；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法２／塩基性
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＳＱＤ ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０～１．６ｍｉｎ １～９９％Ｂ、１．６～２．０ｍｉｎ ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／ｍｉｎ；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法３／塩基性
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ５０ｘ２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２体積％水性アンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０～１．６ｍｉｎ １～９９％Ｂ、１．６～２．０ｍｉｎ ９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／ｍｉｎ；温度：６０°Ｃ；ＤＡＤスキャン：２１０－４００ｎｍ。
方法４：
５－９５ＡＢ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ シングルクワッド；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ＭＭ；溶離剤Ａ：水＋０．０３７５体積％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０１８７５体積％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０～０．８ｍｉｎ、５～９５％Ｂ、０．８～１．２ｍｉｎ ９５％Ｂ；流量１．５ｍＬ／ｍｉｎ；温度：５０℃；ＰＤＡ：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。
旋光度
旋光度は、ＪＡＳＣＯ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ２０００を用いて、それぞれ２０℃、波長５８９ｎｍ、積分時間１０秒、層厚１００ｍｍで記載された溶媒および濃度を用いて測定した。
化合物の精製－一般
本発明の方法に従って製造される実施例化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。場合によっては、精製は不要である。いくつかの場合において、化合物は、結晶化によって精製され得る。場合によっては、不純物が適切な溶媒を使用して撹拌除去され得る。場合によっては、化合物がクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）またはＫＰ－ＮＨ（登録商標）を、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製装置（ＳＰ４（登録商標）またはＩｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（登録商標））および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールのグラジエントと組み合わせて使用して精製することができる。いくつかの場合において、化合物は例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製システムを用いて、予め充填された逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含有し得る水およびアセトニトリルのグラジエントと組み合わせて、分取ＨＰＬＣによって精製され得る。
場合によっては、上記のような精製方法は、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物を、塩の形態で、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合には例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、または十分に酸性である本発明の化合物の場合には例えばアンモニウム塩を提供することができる。このタイプの塩は、それぞれ、当業者に公知の様々な方法によって、その遊離塩基形態または遊離酸形態に変換され得るか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用され得る。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解されたい。
具体的な方法を以下に記載し、そして実施例化合物および中間体の調製を記載するそれぞれのプロトコールに記載する。
分取ＨＰＬＣ
機器：ポンプ：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ－３０００、ヘッド ＨＤＫ ２８０、低圧グレードモジュールＮＤ－Ｂ１０００、手動注入バルブ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉ３８、検出器：Ｋｎａｕｅｒ Ａｚｕｒａ ＵＶＤ ２．１５、コレクター：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ－４０００、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＲＰ Ｃ－１８ １０μｍ、１２５ｘ３０ｍｍ、溶離液；グラジエント；ＵＶ検出。溶離液：溶媒Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％；酸性）または０．２体積％アンモニア水（３２％、塩基性）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量１５０ｍＬ／ｍｉｎ。
グラジエント：
方法Ａ：０．００～０．５０ｍｉｎ １％Ｂ、０．５０～６．００ｍｉｎ １～２５％Ｂ、６．００～６．１０ｍｉｎ ２５～１００％Ｂ、６．１０～８．００ｍｉｎ １００％Ｂ
方法Ｂ：０．００～０．５０ｍｉｎ １０％Ｂ、０．５０～６．００ｍｉｎ １０～５０％Ｂ、６．００～６．１０ｍｉｎ ５０～１００％Ｂ、６．１０～８．００ｍｉｎ １００％Ｂ
方法Ｃ：０．００～０．５０ｍｉｎ １５％Ｂ、０．５０～６．００ｍｉｎ １５～５５％Ｂ、６．００～６．１０ｍｉｎ ５５～１００％Ｂ、６．１０～８．００ｍｉｎ １００％Ｂ
方法Ｄ：０．００～０．５０ｍｉｎ ３０％Ｂ、０．５０～６．００ｍｉｎ ３０～７０％Ｂ、６．００～６．１０ｍｉｎ ７０～１００％Ｂ、６．１０～８．００ｍｉｎ １００％Ｂ
方法Ｅ：０．００～０．５０ｍｉｎ ４０％Ｂ、０．５０～６．００ｍｉｎ ４０～８０％Ｂ、６．００～６．１０ｍｉｎ ８０～１００％Ｂ、６．１０～８．００ｍｉｎ １００％Ｂ
方法Ｆ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μ １００ｘ３０ｍｍ；
溶離液Ａ：水＋０．１体積－％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル、ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ；ＭＳ機器：ＱＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ）；コレクター－トリガー：ＤＡＤ－ＭＳ 流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
キラルＨＰＬＣおよび立体化学の帰属
キラルＨＰＬＣによるラセミ化合物などの立体異性体混合物の分離は、単離された異性体中のそれぞれの立体中心の既知の立体配置なしに、単一の立体異性体の単離をもたらすことができる。以下では、（Ｒ）および（Ｓ）立体配置を含む異性体混合物から得られるそのように分離されたすべての異性体の完全な化学名を、すべてのそれぞれの中間体または実施例番号と共にアルファベット順に列挙し、次いで、それらの分析、単離および収率に関するデータを有する個々の異性体、次いで「（エナンチオマー１）」、「（立体異性体２）」などの記述子を列挙する。同様に、未知の絶対配置の単一の立体異性体である出発物質から得られる実施例化合物が、類似の様式で本明細書に開示される。完全な化学名（（Ｒ）および（Ｓ）配置を含む）の順序は、個々の中間体または実施例の番号との任意の相関をコードすると解釈することはできない。
分取フラッシュクロマトグラフィー
機器：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ、ポンプ：Ｄｕａｌ－Ｐｉｓｔｏｎ；流量：１～２００ｍＬ／ｍｉｎ、内部検出器：２００～４００ｎｍ（可変ＵＶ検出器）；溶媒注入口：４；カートリッジ：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ（商標）、サイズ：１０ｇ、２５ｇ、５０ｇ、１００ｇ、３４０ｇ、メディア：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ－２５ミクロン球形シリカ、分解能：最低７０００Ｎ／ｍ（プレート／ｍ）、標準１００００ Ｎ／ｍ；溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：酢酸エチル、溶媒Ｃ：ジクロロメタン、溶媒Ｄ：エタノール；溶媒Ｅ：メタノール；ＵＶ収集モード：シングル／デュアル／λ－全波長（可変ＵＶ）、分画モード：容積、閾値、容積付き閾値、低グラジエント、中グラジエント、カスタムグラジエント、または外部検出による。
方法Ｘ：溶媒ＡおよびＢとのグラジエント、λ－全
方法Ｙ：溶媒ＣおよびＤのグラジエント、λ－全
方法Ｚ：溶媒ＣおよびＥによるグラジエント、λ－全
本出願に記載される本発明の様々な態様は、いかなる意味においても本発明を限定することを意図しない以下の実施例によって例示される。
本明細書に記載の試験実験例は本発明を説明するのに役立ち、本発明は、与えられた実施例に限定されない。
実験の項－中間体の調製
中間体１
［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000097
 １－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、続いて１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（１１６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびシアナミド（３８．５ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、さらに１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタノン（中間体９、２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて水および酢酸エチルを添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（方法Ｘ）により精製して、２６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、収率８％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=7.24-7.28(m,2H),7.70-7.78(m,4H),8.06(d,J=8.62Hz,2H),8.87(brs,1H),8.97(brs,1H),11.24(s,1H).
LC-MS(方法2)Rt=0.96min;MS(ESIpos):m/z=416.3[M+H]+
以下の中間体は中間体１と同様の手順を用いて、市販の出発物質または以下の表２に記載のように別々に調製された物質から調製し、必要に応じてクロマトグラフィーにより精製した。精製が特定されない場合、それぞれの表題化合物を粗生成物として単離した。
粗生成物を、必要に応じてＲＰ－ＨＰＬＣ（極性に応じて方法Ａ～Ｄ）または分取フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、極性に応じて方法Ｘ、ＹまたはＺ）のいずれかにより精製した。沈殿がない場合、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、表２に記載のようにクロマトグラフィーにより精製した。
表２：中間体２～８
Figure 2023522251000098
Figure 2023522251000099
Figure 2023522251000100
中間体９
２－ブロモ－１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタノン
Figure 2023522251000101
 ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エテノン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃でフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（８４４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（方法Ｘ）により精製して、３８３ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、収率５６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=5.00(s,2H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),8.09(d,J=8.7Hz,2H).
中間体１０
２－ブロモ－１－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタノン
Figure 2023522251000102
 １－［３－（３－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタノン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１８９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオルメタンスルホネート（１１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、ＴＭＳ－ＯＴｆ）で処理した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌し、続いてさらなる１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１８９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩撹拌した後、水を反応混合物に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（定量）をさらに精製することなく使用した。
LC-MS(方法1):Rt=0.83min;MS(ESIpos)m/z=266.9[M+H]+
中間体１１
２－ブロモ－１－［３－（ピリジン－４－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタノン
Figure 2023522251000103
 １－［３－（４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタノン（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（４７３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオルメタンスルホネート（２９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＴＭＳ－ＯＴｆ）で処理した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌し、続いてさらなる１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（４７３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で４時間および室温でさらに４８時間撹拌した後、水を反応混合物に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（定量）をさらに精製することなく使用した。
中間体１２
エチル５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート
Figure 2023522251000104
 １－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、続いて１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（２４８．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびシアナミド（８２．３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、さらにアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解したエチル５－（ブロモアセチル）－１，２－オキサゾール－３－カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を水で処理し、沈殿物を濾過により単離し、水およびいくらかの酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、５８６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、７６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.33(t,J=7.10Hz,3H),4.39(q,J=7.10Hz,2H),7.22-7.26(m,3H),7.67-7.70(m,2H),8.70-8.74(m,2H),11.13(s,1H).
LC-MS(方法2):Rt=0.86min;MS(ESIpos)m/z=377.3[M+H]+
中間体１３
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸
Figure 2023522251000105
 エチル５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、中間体１２）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した後、２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ４まで添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、１．７３ｇ（４．９６ｍｍｏｌ、８１％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=4.42(brs,1H),7.23(m,3H),7.68(m,2H),8.70(m,2H),11.12(s,1H).
LC-MS(方法1):Rt=0.84min;MS(ESIpos)m/z=349.2[M+H]+
中間体１４
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸
Figure 2023522251000106
 ｒａｃ－エチル５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート（１．９９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、実施例９）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した後、２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ５まで添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固して標記化合物３８３ｍｇ（収率２１％）を得た。
LC-MS(方法1):Rt=0.74min;MS(ESIpos)m/z=420.1[M+H]+
中間体１５
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000107
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）および１－メチルシクロペンタンアミン（１７．１ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固し、イソプロパノールで粉砕した。有機相を濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）により精製して、２３ｍｇ（収率３７％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.95min;MS(ESIpos)m/z=430.5[M+H]+
中間体１６
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジメチルシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000108
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびｒａｃ－３，３－ジメチルシクロペンタンアミン（１９．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、２０ｍｇ（５０μｍｏｌ、３１％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98(s,3H),1.07(s,3H),1.44(m,2H),1.54(m,1H),1.67(m,1H),1.77(m,1H),2.03(m,1H),4.35(m,1H),7.20(s,1H),7.26(t,J=8.87Hz,2H),7.70(m,2H),8.69(m,2H),8.85(d,J=7.60Hz,1H),11.13(m,1H).
LC-MS(方法2):Rt=0.99min;MS(ESIpos)m/z=444.4[M+H]+
中間体１７
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジメチルシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000109
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびｒａｃ－２，２－ジメチルシクロペンタンアミン（１９．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水を添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）により精製して、１３ｍｇ（収率２０％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.99min;MS(ESIpos)m/z=444.5[M+H]+
中間体１８
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000110
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびｒａｃ－３，３－ジフルオロシクロペンタンアミン；塩酸塩（２７．２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、３４ｍｇ（７０μｍｏｌ、５２％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.83min;MS(ESIpos)m/z=452.3[M+H]+
中間体１９
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－イソプロピル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000111
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびプロパン－２－アミン（１０．２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、１１．９ｍｇ（３０μｍｏｌ、２１％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.76min;MS(ESIpos)m/z=390.3[M+H]+
中間体２０
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000112
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）および（２ＲＳ）－１－メトキシプロパン－２－アミン（１５．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて水を添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）で濾過し、蒸発乾固して６０ｍｇ（定量的、粗）の標題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min;MS(ESIpos)m/z=420.3[M+H]+
中間体２１
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000113
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）および１，３－ジフルオロプロパン－２－アミン（１６．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、３８．８ｍｇ（９１μｍｏｌ、６３％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min;MS(ESIpos)m/z=424.3[M+H]+
中間体２２
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（シアノメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000114
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（１５．９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、４６．２ｍｇ（１１９μｍｏｌ、８３％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min;MS(ESIpos)m/z=387.2[M+H]+
中間体２３
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000115
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）および（２ＲＳ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（２２．６ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、３５．２ｍｇ（８３μｍｏｌ、５８％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.76min;MS(ESIpos)m/z=426.3[M+H]+
中間体２４
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（シス－３－フルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000116
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびシス－３－フルオロシクロブタンアミン（１５．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、６１．８ｍｇ（定量）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min;MS(ESIpos)m/z=420.3[M+H]+
中間体２５
５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（トランス－３－フルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000117
 ５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体１３）およびトランス－３－フルオロシクロブタンアミン（１５．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、４６．１ｍｇ（１１０μＭ、７７％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min;MS(ESIpos)m/z=420.3[M+H]+
中間体２６
エチル５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート
Figure 2023522251000118
 １，２－ジフルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（３．２７ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、続いて１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびシアナミド（０．９６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、さらにアセトニトリル（２８ｍＬ）に溶解したエチル５－（ブロモアセチル）－１，２－オキサゾール－３－カルボキシレート（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（１．４６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を水で処理し、沈殿物を濾過により単離し、水およびいくらかの酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、５．８９ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ、７６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.34(t,J=7.1Hz,3H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),7.25(s,1H),7.31(m,1H),7.47(dt,J=10.39,9.12Hz,1H),8.02(ddd,J=12.86,7.29,2.41Hz,1H),8.75(brd,J=2.03Hz,2H),11.28(s,1H).
LC-MS(方法2):Rt=0.81min;MS(ESIpos)m/z=395.2[M+H]+
中間体２７
５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸
Figure 2023522251000119
 エチル５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート（３．６４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、中間体２６）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸水溶液をｐＨ３まで添加した。有機溶媒を蒸発させ、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固して３．２５ｇ（８．９ｍｍｏｌ、９６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=7.18(s,1H),7.32(m,1H),7.47(dt,J=10.39,9.12Hz,1H),8.02(ddd,J=12.80,7.35,2.41Hz,1H),8.74(brs,2H),11.27(s,1H),14.33(m,1H).
LC-MS(方法1):Rt=0.47min;MS(ESIpos)m/z=367.2[M+H]+
中間体２８
５－｛［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｎ－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000120
 ５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（２８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、中間体２７）およびシクロペンタンアミン（６５．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で処理した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥して２２８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、収率６９％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.88min;MS(ESIpos)m/z=434.3[M+H]+
中間体２９
５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000121
 ５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、中間体２７）および１－メチルシクロブタンアミン；塩酸塩（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で処理した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥して２２８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、収率９６％）の表題化合物を得た。
LC-MS(method2):Rt=0.88min;MS(ESIpos)m/z=434.3[M+H]+
中間体３０
５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000122
 ５－［４－アミノ－２－（３，４－ジフルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、中間体２７）および３，３－ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で処理した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥して２８８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、収率９３％）の表題化合物を得た。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min;MS(ESIpos)m/z=456.3[M+H]+
中間体３１
エチル２－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－アセテート
Figure 2023522251000123
 １－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（３９３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、続いて１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（３９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１２９．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、さらにアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解したエチル３－ブロモピルベート（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（１９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（方法Ｙ）で精製し、２８９ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、３６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.32(m,1H),4.23(d,J=7.10Hz,2H),7.24(t,J=8.87Hz,3H),7.67(m,2H),8.65(s,2H),11.02(s,1H).
LC-MS(method2):Rt=0.75min;MS(ESIpos)m/z=310.2[M+H]+
中間体３２
４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000124
 Ｎ－ヒドロキシイソブチルアミジン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理し、続いてエチル２－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］－２－オキソ－アセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体３１）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、塩基性）により精製して、１９ｍｇ（収率３４％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.31(d,J=6.84Hz,6H),3.10-3.21(m,1H),7.17-7.30(m,2H),7.63-7.75(m,2H),8.73-8.96(m,2H),11.10-11.20(m,1H).
LC-MS(方法2):Rt=0.84min;MS(ESIpos)m/z=348.4[M+H]+
中間体３３
メチル３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023522251000125
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート（２．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩（５．３１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、メチル３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート（１．６０ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.621min;MS(ESIpos):m/z=193.7[M+H]+
中間体３４
３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸
Figure 2023522251000126
 メタノール（２４ｍＬ）中のメチル３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート（１．６０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、中間体３３）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４８ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）および水（４．８ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えてｐＨ＝４に調整した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を白色固体として得た。残渣を水で希釈し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥し、３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸（１．４０ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
中間体３５
３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023522251000127
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸（７００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、中間体３４）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メトキシメタンアミン－塩酸塩（４５８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を黄色固体として得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、次いで３：１）により精製して、３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.686min;MS(ESIpos):m/z=222.8[M+H]+
中間体３６
１－［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタン－１－オン
Figure 2023522251000128
 テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体３５）の混合物に、メチルマグネシウムブロミド（１．４０ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００～４００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、１－［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタノン（１１０ｍｇ、収率４６％）を黄色油状物として得た。
中間体３７
カリウムＮ’－シアノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）カルバムイミドチオエート
Figure 2023522251000129
 エタノール（３９ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．７３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、シアナミド（１．３０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（４．７４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。フィルターケーキをエタノール（４０．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、カリウムＮ’－シアノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）カルバムイミドチオエート（４．９０ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.316min;MS(ESIpos):m/z=195.7[M+H]+
中間体３８
２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタン－１－オン
Figure 2023522251000130
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の１－［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタン－１－オン（１１０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、中間体３６）の溶液に、臭素（０．０６４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０７１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、２－ブロモ－１－［５－ブロモ－４－（３－ブロモ－４－メトキシベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］エタン－１－オン（１３０ｍｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
中間体３９
［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000131
 エタノール（２．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］エタン－１－オン（１３０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、中間体３８）の混合物に、カリウムＮ’－シアノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）カルバムイミドチオエート（１４２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、中間体３７）を室温で加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を褐色固体として得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（ジフルオロメトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］メタノン（６０．０ｍｇ、収率３２％）を濃黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.898min;MS(ESIpos):m/z=370.8[M+H]+.
中間体４０
Ｎ－（シクロペンチルメチリデン）ヒドロキシルアミン
Figure 2023522251000132
 トルエン（２０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボアルデヒド（３．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩化水素（１：１）（３．１９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．１７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、次いで１０：１）で精製して、Ｎ－（シクロペンチルメチレン）ヒドロキシルアミン（３．０ｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。
中間体４１
Ｎ－ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドイルクロリド
Figure 2023522251000133
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ－（シクロペンチルメチリデン）ヒドロキシルアミン（３．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、中間体４０）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３．７２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ－ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドイルクロリド（３．００ｇ、収率７７％）を黄色油状物として得た。
中間体４２
ｒａｃ－１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2023522251000134
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドイルクロリド（３．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、中間体４１）およびｒａｃ－ブト－３－イン－２－オール（１．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を黄色固体として得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタノール（２．４０ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.665min;MS(ESIpos):m/z=182.1[M+H]+.
中間体４３
１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2023522251000135
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｒａｃ－１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オール（２．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、中間体４２）の溶液に、１，１，１－トリアセトキシ－１ラムダ５，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（１１．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、次いで３：１）で精製して、１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（２．００ｇ、収率８４％）を黄色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.74min;MS(ESIpos):m/z=180.1[M+H]+.
中間体４４
２－ブロモ－１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2023522251000136
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体４３）の溶液に、臭素（０．１１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２－ブロモ－１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た。
中間体４５
［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000137
 エタノール（２．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、中間体４４）の混合物に、カリウムＮ’－シアノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）カルバムイミドチオエート（２１７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、中間体３７）を室温で加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を黄色固体として得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロペンチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン（１００ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.870min;MS(ESIpos):m/z=373.1[M+H]+.
中間体４６
エチル（２，４－ジクロロ－１，３－チアゾール－５－イル）（オキソ）アセテート
Figure 2023522251000138
 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－１，３－チアゾール（５．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（２４．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン－ヘキサン溶液中２Ｍ）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ジエチルエタンジオエート（９．４９ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を－７０℃で混合物に添加した。混合物を－７０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、エチル（２，４－ジクロロ－１，３－チアゾール－５－イル）（オキソ）アセテート（８．０ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
中間体４７
エチル［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセテート
Figure 2023522251000139
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のエチル（２，４－ジクロロ－１，３－チアゾール－５－イル）（オキソ）アセテート（７．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、中間体４６）および４－フルオロアニリン（３．３７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、次いで１：１）で精製して、エチル［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセテート（６．３５ｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.1.162min;MS(ESIpos):m/z=328.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=9.48(s,1H),7.44-7,39(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
中間体４８
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）酢酸
Figure 2023522251000140
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセテート（２．００ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、中間体４７）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３８３ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。この混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝４～５に酸性化した。混合物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）酢酸（１．８２ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.793min;MS(ESIpos):m/z=300.7[M+H]+.
中間体４９
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド
Figure 2023522251000141
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）酢酸（１．８２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、中間体４８）の混合物に、塩化オキサリル（０．７９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（２．００ｇ、純度４３％、収率４５％）を黄色固体として得た。
中間体５０
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000142
 ジクロロメタン（５．８ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（９５０ｍｇ、純度４３％、１．２８ｍｍｏｌ、中間体４９）およびＮ－ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１９２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（３００ｍｇ、収率５８％）を橙色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.041min;MS(ESIpos):m/z=400.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=11.72(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.69-7.63(m,5H),7.32(d,J=7.2Hz,2H).
中間体５１
ｒａｃ－エチルＮ－［４－クロロ－５－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート
Figure 2023522251000143
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、中間体５０）の混合物に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（１８１ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－｛４－クロロ－５－［（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）カルボニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（８０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。
LC-MS(method4):Rt=0.994min;MS(ESIpos):m/z=501.1[M+H]+.
中間体５２
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000144
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）酢酸（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、中間体４８）およびＮ－ヒドロキシエタンイミドアミド（４９３ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパンホスホン酸無水物（１０．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、次いで３：１）により精製して、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（１５０ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.914min;MS(ESIpos):m/z=338.7[M+H]+.
中間体５３
ｒａｃ－エチル２－（Ｎ－［４－クロロ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパノエート
Figure 2023522251000145
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（１１０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、中間体５２）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（１１８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（８９．８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－｛４－クロロ－５－［（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）カルボニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（７０．０ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.918min;MS(ESIpos):m/z=439.1[M+H]+.
中間体５４
（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000146
 ジクロロメタン（９．４ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド（４３７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、中間体４９）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、次いで５：１）により精製して、（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン（１５０ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.930min;MS(ESIpos):m/z=381.1[M+H]+.
中間体５５
ｒａｃ－エチルＮ－［５－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）－４－クロロ－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－アラニネート
Figure 2023522251000147
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、中間体５４）の混合物に、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（１４３ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－｛５－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）カルボニル］－４－クロロ－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（９０．０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.088min;MS(ESIpos):m/z=481.1[M+H]+.
中間体５６
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000148
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）酢酸（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、中間体４８）およびＮ－ヒドロキシピリジン－２－カルボキシイミドアミド（５４７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパンホスホン酸無水物（１０．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、純度５０％）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で粉砕し、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（４００ｍｇ、純度５０％、収率１５％）を橙色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.940min;MS(ESIpos):m/z=401.8[M+H]+.
中間体５７
ｒａｃ－エチルＮ－｛４－クロロ－５－［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－アラニネート
Figure 2023522251000149
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（３５０ｍｇ、純度５０％、０．４３６ｍｍｏｌ、中間体５６）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（１５８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－（４－クロロ－５－｛［３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］カルボニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（１０５ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.009min;MS(ESIpos):m/z=501.9[M+H]+.
中間体５８
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000150
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、中間体４９）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミドアミド（５８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（３００ｍｇ、収率２３％）を黄色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.957min;MS(ESIpos):m/z=419.1[M+H]+.
中間体５９
ｒａｃ－エチルＮ－｛４－クロロ－５－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－アラニネート
Figure 2023522251000151
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、中間体５８）の混合物に、炭酸カリウム（９９．０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（１３０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、ｒａｃ－エチルＮ－（４－クロロ－５－｛［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］カルボニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（８０．０ｍｇ、収率４３％）を褐色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.014min;MS(ESIpos):m/z=519.2[M+H]+.
中間体６０
［３－（２，３－ジメチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］［２－（４－フルオロアニリノ）－４－ヒドロキシ－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000152
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－２，３－ジメチルベンゼン－１－カルボキシイミドアミド（６１７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）との混合物に、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、中間体４９）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、［３－（２，３－ジメチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］［２－（４－フルオロアニリノ）－４－ヒドロキシ－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン（１０５ｍｇ、収率８％）を黄色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.992min;MS(ESIpos):m/z=411.1[M+H]+.
中間体６１
ｒａｃ－エチルＮ－｛５－［３－（２，３－ジメチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］－４－ヒドロキシ－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－アラニネート
Figure 2023522251000153
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の［３－（２，３－ジメチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］［２－（４－フルオロアニリノ）－４－ヒドロキシ－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン（１０５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、中間体６０）の混合物に、炭酸カリウム（７０．７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（９２．６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－（５－｛［３－（２，３－ジメチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］カルボニル｝－４－ヒドロキシ－１，３－チアゾール－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（８０．０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.14min;MS(ESIpos):m/z=511.1[M+H]+.
中間体６２
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000154
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（３９９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）および［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体４９）を２５℃で加えた。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、次いで５：１）により精製し、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（１００ｍｇ、純度２０％、収率２％）を褐色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.987min;MS(ESIpos):m/z=365.0[M+H]+.
中間体６３
ｒａｃ－［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000155
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（１００ｍｇ、純度２０％、０．０５４８ｍｍｏｌ、中間体６２）の混合物に、炭酸カリウム（１５．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（１９．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－｛４－クロロ－５－［（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）カルボニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（１０．０ｍｇ、純度８４％、収率１８％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.854min;MS(ESIpos):m/z=464.9[M+H]+.
中間体６４
Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド
Figure 2023522251000156
 エタノール（１０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４９ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエタノラート（７６２ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（１．０５ｇ、収率８０％）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.150min;MS(ESIpos):m/z=141.1[M+H]+.
中間体６５
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000157
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（５２７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、中間体６４）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、純度５０％）の混合物に、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、中間体４９）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（１００ｍｇ、収率８％）を黄色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.934min;MS(ESIpos):m/z=404.8[M+H]+.
中間体６６
ｒａｃ－［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000158
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、中間体６５）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（８９．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６８．３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－（４－クロロ－５－｛［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］カルボニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（３０．０ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.993min;MS(ESIpos):m/z=505.0[M+H]+.
中間体６７
Ｎ－ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドアミド
Figure 2023522251000159
 エタノール（１０．０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニトリル（１．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびエタノール酸ナトリウム（８５８ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｎ－ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドアミド（１．００ｇ、収率７４％）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.149min;MS(ESIpos):m/z=129.0[M+H]+.
中間体６８
［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000160
 ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドアミド（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体６７）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（オキソ）アセチルクロリド（３００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、中間体４９）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（６０．０ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.045min;MS(ESIpos):m/z=392.9[M+H]+.
中間体６９
ｒａｃ－エチルＮ－［４－クロロ－５－（３－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－アラニネート
Figure 2023522251000161
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の［４－クロロ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］（３－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、中間体６８）およびｒａｃ－エチル－２－ブロモプロパノエート（５５．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４２．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、ｒａｃ－エチルＮ－｛４－クロロ－５－［（３－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）カルボニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニネート（３０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=1.008min;MS(ESIpos):m/z=493.1[M+H]+.
中間体７０
１－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］プロプ－２－イン－１－オン
Figure 2023522251000162
 １－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（６９９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８ｍＬ）に溶解し、シアナミド（２３０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＢＵ（０．６８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで追加のＤＢＵ（０．３４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（１４ｍＬ）中の溶液として１－ブロモ－４－トリメチルシリル－ブト－３－イン－２－オン（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いでそれを氷浴で冷却し、水および塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ヘキサンで破砕し、高真空で乾燥して８１０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ、６８％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min;MS(ESIpos)m/z=262.2[M+H]+
中間体７１
ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000163
 １－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－オン（５７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体７０）および炭酸カリウム（９０４ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で一緒に混合し、次いでｒａｃ－２－ブロモプロパンアミド（４９７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離した後、水相を酢酸エチルで再度３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、メタノール＋２体積－％アンモニア水（３３％））により精製して、１３５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１７％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.0-8.3(brs,1H),7.7-8.0(brs,1H),7.6-7.7(m,2H),7.59(s,1H),7.37(t,2H,J=8.7Hz),7.27(s,1H),5.04(brd,1H,J=6.3Hz),4.37(s,1H),1.16(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=0.85min;MS(ESIpos)m/z=333.4[M+H]+.
中間体７２
２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズイミドイルクロリド
Figure 2023522251000164
 ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の２－フルオロベンズアルドキシム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応を開始した。数分後、残りのＮ－クロロスクシンイミド（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を数分間かけて少しずつ加え、反応温度が４０℃を超えないようにした。反応混合物を室温で３時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーチェック（ヘキサン：酢酸エチル ７：３）は、出発物質の完全な消費およびより極性の低いスポットの形成を示した。溶液を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油状残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
中間体７３
Ｎ－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズイミドイルクロリド
Figure 2023522251000165
 ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中のｏ－アニスアルデヒドオキシム（１７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応を開始した。数分後、残りのＮ－クロロスクシンイミド（１４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、反応温度が４０℃を超えないように数分間かけて少しずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーチェック（ヘキサン：酢酸エチル ７：３）は、出発物質の完全な消費およびより極性の低いスポットの形成を示した。溶液を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油状残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
中間体７４
Ｎ－ヒドロキシピリジン－２－カルボキシイミドイルクロリド
Figure 2023522251000166
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－ピリジンカルボアルデヒドオキシム（１８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応を開始した。数分後、残りのＮ－クロロスクシンイミド（１７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、反応温度が４０℃を超えないように数分間かけて少しずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）は極性の低いスポットの形成を示したが、依然として主に出発物質が存在するため、反応物を３８℃に一晩加熱した。溶液を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油状残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
中間体７５
Ｎ－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド
Figure 2023522251000167
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｐ－トリフルオロメトキシベンズアルドキシム（３０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応を開始した。数分後、残りのＮ－クロロスクシンイミド（１７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、反応温度が４０℃を超えないように数分間かけて少しずつ加えた。反応物を３６℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて油状残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
中間体７６
Ｎ－ヒドロキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド
Figure 2023522251000168
 ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の６－メトキシピリジン－３－カルボアルデヒドオキシム（２５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応を開始した。数分後、残りのＮ－クロロスクシンイミド（１９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、反応温度が４０℃を超えないように数分間かけて少しずつ加えた。反応物を３６℃で一晩撹拌した。朝の薄層クロマトグラフィーチェック（ヘキサン：酢酸エチル １：１）では、依然として出発物質の存在が示されたため、さらなるＮ－クロロスクシンイミド（２３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を３６℃でさらに１日撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、油状残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
中間体７７
［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000169
 エチル５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ、中間体１２）を不活性雰囲気下でエタノール（４４ｍＬ）およびＴＨＦ（２６ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液および水の添加によってクエンチし、黄色沈殿物の形成を引き起こし、これを真空濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、ヘキサンで破砕し、高真空下に置いて２．１５ｇ（６．４３ｍｍｏｌ、９３％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS(方法1):Rt=0.88min;MS(ESIpos)m/z=335.1[M+H]+.
中間体７８
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000170
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（１０５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、実施例６５）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解しおよび２－ヨードキシ安息香酸４５ｗｔ．％（３２２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をそれに少量ずつ添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル、炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いてチオ硫酸ナトリウムの溶液で希釈した。混合物を数分間撹拌したままにし、次いで有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法2):Rt=0.80min;MS(ESIpos)m/z=404.4[M+H]+.
中間体７９
ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルメタンスルホネート
Figure 2023522251000171
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例６５）をピリジン／ＴＨＦ １：１（８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（５７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびＨＣｌ（０．０１Ｎ水溶液）で希釈した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で減じた。このようにして得られた残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法2):Rt=0.95min;MS(ESIpos)m/z=484.5[M+H]+.
中間体８０
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－フェニル－イソチアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023522251000172
 ３－フェニル－１，２－チアゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．４ｍＬ）中で混合し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｘ）で精製し、２６２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ、８７％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.46(s,1H),8.04-8.13(m,2H),7.41-7.55(m,3H),3.87(s,3H),3.36(s,3H).
LC-MS(方法1):Rt=1.18min;MS(ESIpos)m/z=249.5[M+H]+.
中間体８１
２－ブロモ－１－（３－フェニルイソチアゾール－５－イル）エタノン
Figure 2023522251000173
 Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－フェニル－イソチアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、中間体８０）を不活性雰囲気下でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ジブロモメタン（０．０５７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアセトン／ドライアイス浴で－７８℃に冷却した。次いで、ヘキサン中のメチルリチウム溶液１．６Ｍ（０．５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、冷却した溶液に添加した。１５分後、反応混合物を酢酸の添加によりクエンチし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で減じた。このようにして得られた残渣を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
1H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δppm=8.09(s,1H),7.9-8.0(m,2H),7.4-7.5(m,3H),4.39(s,2H).
LC-MS(方法1):Rt=1.31min;MS(ESIpos)m/z=282.0[M+H]+.
中間体８２
［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］－（３－フェニルイソチアゾール－５－イル）メタノン
Figure 2023522251000174
 １－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．３ｍＬ）に溶解し、シアナミド（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＢＵ（０．０５５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで追加のＤＢＵ（０．０２８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（１．９ｍＬ）中の溶液として２－ブロモ－１－（３－フェニルイソチアゾール－５－イル）エタノン（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、中間体８１）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、それを氷浴で冷却し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、所望の生成物の沈殿を生じさせ、それを真空濾過によって集めた。固体を水で洗浄し、ヘキサンで粉砕し、高真空で乾燥して、１１０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、７５％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min;MS(ESIpos)m/z=397.2[M+H]+.
中間体８３
１－（３－アリルオキシイソオキサゾール－５－イル）－２－ブロモ－エタノン
Figure 2023522251000175
 メチル３－アリルオキシイソオキサゾール－５－カルボキシレート（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４７３－４７９に報告されているように合成した）（５３５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ジブロモメタン（０．３７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアセトン／ドライアイス浴で－７８℃に冷却した。次いで、メチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３．２９ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加え、反応物を１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸の添加によりクエンチし、酢酸エチル、水およびブラインで希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で減じた。このようにして得られた残渣を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm=6.65(s,1H),5.99-6.12(m,1H),5.41-5.50(m,1H),5.36(dd,J=10.39,1.27Hz,1H),4.81(dt,J=5.77,1.17Hz,2H),4.37(s,2H).
LC-MS(方法1):Rt=1.10min;MS(ESIpos)m/z=246.0[M+H]+.
中間体８４
（３－アリルオキシイソオキサゾール－５－イル）－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023522251000176
 １－フルオロ－４－イソチオシアナトベンゼン（３９９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、シアナミド（１３２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＢＵ（０．４０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５分間撹拌し、次いで追加のＤＢＵ（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（９ｍＬ）中の溶液として１－（３－アリルオキシイソオキサゾール－５－イル）－２－ブロモ－エタノン（中間体８３、６４２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、所望の生成物を沈殿させ、これを真空濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、ヘキサンで破砕し、高真空で乾燥させて、６５０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ、６５％）の表題化合物を赤色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LC-MS(方法2):Rt=0.89min;MS(ESIneg)m/z=359.3[M-H]-.
中間体８５
ｒａｃ－２－（Ｎ－［５－（３－アリルオキシイソオキサゾール－５－カルボニル）－４－アミノ－チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000177
 （３－アリルオキシイソオキサゾール－５－イル）－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］メタノン（中間体８４、６５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で一緒に混合し、次いでｒａｃ－２－ブロモプロパンアミド（３２９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸留下で除去した。このようにして得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製して、２５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、３２％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.67(brs,1H),8.46(brs,1H),7.69(dd,J=8.62,5.07Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.87Hz,2H),7.29(s,1H),6.67(s,1H),5.96-6.09(m,1H),5.40(dq,J=17.24,1.52Hz,1H),5.29(dq,J=10.52,1.31Hz,1H),5.10(brs,J=0.76Hz,1H),4.71(dt,J=5.58,1.27Hz,2H),3.17(d,J=5.07Hz,1H),1.19(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.11min;MS(ESIpos)m/z=432.3[M+H]+.
実験の項－実施例化合物の調製
実施例１
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000178
 ［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）－１，３－チアゾール－５－イル］［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタノン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；中間体１）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－２－ブロモプロパンアミド（１４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｄ、塩基性）により精製して、５ｍｇ(収率１６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.20(d,J=7.35Hz,3H),5.14(q,J=7.35Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.39-7.41(m,2H),7.62-7.67(m,3H),7.69-7.72(m,2H),7.85-7.89(m,2H),8.78-8.02(m,2H)
LC-MS(方法2)Rt=1.28min MS(ESIpos):m/z=487.4[M+H]+
以下の実施例は、実施例１と同様の手順を用いて、以下の表３に記載の出発物質から調製した。
粗生成物を、必要に応じて反応混合物の沈殿、抽出または濾過後、ＲＰ－ＨＰＬＣ（極性に応じて方法Ａ～Ｄ）または分取フラッシュクロマトグラフィー（極性に応じて方法Ｘ、ＹまたはＺ）のいずれかによって精製した。
エナンチオマーを、記載されているカラムおよび溶媒条件を使用するキラルＨＰＬＣによってそれらのラセミ体から分離した。
表３：実施例２～８
Figure 2023522251000179
Figure 2023522251000180
Figure 2023522251000181
Figure 2023522251000182
Figure 2023522251000183
Figure 2023522251000184
Figure 2023522251000185
Figure 2023522251000186
Figure 2023522251000187
実施例９
ｒａｃ－エチル５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート
Figure 2023522251000188
 エチル５－［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート（５８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体１２）をＤＭＦ(１０ｍＬ）に懸濁し、ｒａｃ－２－ブロモプロピオンアミド（２８３．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０７４ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４８時間撹拌し、次いで水で処理した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩酸アンモニウム水溶液で洗浄し、撥水フィルターサークル（ＭＮ ６１７ ＷＡ）を通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（方法Ｘ）により精製して、４３ｍｇ(収率６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.19(d,J=7.35Hz,3H),1.30(t,J=7.10Hz,3H),4.35(q,J=7.10Hz,2H),5.16(m,1H),7.12(s,1H),7.30(s,1H),7.40(t,J=8.87Hz,2H),7.63(m,1H),7.71(dd,J=8.62,5.07Hz,2H),8.59(m,1H),8.74(m,1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.02min;MS(ESIpos)m/z=448.4[M+H]+
実施例１０
ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－フェニル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023522251000189
 ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボン酸（中間体１４、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアニリン（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ(５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、２４ｍｇ(０．０５ｍｍｏｌ、３９％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.21(d,J=7.35Hz,3H),5.12(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.22(s,1H),7.31(brs,1H),7.34-7.44(m,4H),7.64(brs,1H),7.68-7.78(m,4H),8.57(brs,1H),8.70(brs,1H),10.68(s,1H).
LC-MS(方法2):Rt=1.11min;MS(ESIpos)m/z=495.2[M+H]+
以下の実施例は、実施例１０と同様の手順を用いて、以下の表４に記載の出発物質から調製した。
粗生成物を、必要に応じて反応混合物の沈殿、抽出または濾過後、ＲＰ－ＨＰＬＣ（極性に応じて方法Ａ～Ｄ）または分取フラッシュクロマトグラフィー（極性に応じて方法Ｘ、ＹまたはＺ）のいずれかによって精製した。
エナンチオマーを、記載されているカラムおよび溶媒条件を使用するキラルＨＰＬＣによってそれらのラセミ体から分離した。
表４：実施例１１～３２．２
Figure 2023522251000190
Figure 2023522251000191
Figure 2023522251000192
Figure 2023522251000193
Figure 2023522251000194
Figure 2023522251000195
Figure 2023522251000196
Figure 2023522251000197
Figure 2023522251000198
Figure 2023522251000199
Figure 2023522251000200
Figure 2023522251000201
Figure 2023522251000202
Figure 2023522251000203
Figure 2023522251000204
Figure 2023522251000205
Figure 2023522251000206
Figure 2023522251000207
Figure 2023522251000208
Figure 2023522251000209
Figure 2023522251000210
Figure 2023522251000211
Figure 2023522251000212
以下の実施例は、実施例１と同様の手順を用いて、以下の表５に記載の出発物質から調製した。
粗生成物を、必要に応じて反応混合物の沈殿、抽出または濾過後、ＲＰ－ＨＰＬＣ（極性に応じて方法Ａ～Ｄ）または分取フラッシュクロマトグラフィー（極性に応じて方法Ｘ、ＹまたはＺ）のいずれかによって精製した。
エナンチオマーを、記載されたカラムおよび溶媒条件を使用するキラルＨＰＬＣによってそれらのラセミ体から分離した。
表５：実施例３３～５０
Figure 2023522251000213
Figure 2023522251000214
Figure 2023522251000215
Figure 2023522251000216
Figure 2023522251000217
Figure 2023522251000218
Figure 2023522251000219
Figure 2023522251000220
Figure 2023522251000221
Figure 2023522251000222
Figure 2023522251000223
Figure 2023522251000224
Figure 2023522251000225
Figure 2023522251000226
Figure 2023522251000227
Figure 2023522251000228
Figure 2023522251000229
Figure 2023522251000230
Figure 2023522251000231
Figure 2023522251000232
Figure 2023522251000233
Figure 2023522251000234
Figure 2023522251000235
Figure 2023522251000236
Figure 2023522251000237
Figure 2023522251000238
Figure 2023522251000239
Figure 2023522251000240
Figure 2023522251000241
Figure 2023522251000242
実施例５１
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000243
 メタノール中のアンモニアの混合物（１．０ｍＬ、アンモニアガスを－７８℃で１０分間メタノール中にバブリングした）に、エチル２－（Ｎ－［４－クロロ－５－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパノエート（中間体５１、８０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［装置：ＧＸ－ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊ ２５ｍｍ＊ １０μｍ）；溶離剤Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０～１０分 ３８～６８％ Ｂ；流量２５ｍＬ／分；温度：ＲＴ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ］および分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、表題化合物（３．７０ｍｇ、収率５％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.823min;MS(ESIpos):m/z=453.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.81(s,2H),7.92-7,82(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.31(s,1H),5.21-5.04(m,1H),1.21(d,J=7.6Hz,3H).
実施例５２
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000244
 メタノール中のアンモニアの混合物（２．０ｍＬ、－７８℃で１０分間メタノール中にバブリングしたアンモニアガス）に、エチル２－（Ｎ－［４－クロロ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパノエート（中間体５３、７０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ＡＣＳ－ＷＨ－ＧＸ－Ｌ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０＊ ５０ｍｍ＊ ３μｍ）；溶離剤Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０～１０分 ２４～５４％ Ｂ；流量２５ｍＬ／分；温度：ＲＴ；検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ］により精製して、表題化合物（１６．０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。
LC-MS(方法4):Rt=0.837min;MS(ESIpos):m/z=391.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm=8.85-8.72(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.40(t,J=8.8Hz,2H),7.28(s,1H),5.14-5.11(m,1H),2.07(s,3H),1.17(d,J=7.6Hz,3H).
以下の実施例は、実施例５２と同様の手順を用いて、以下の表６に記載の出発物質から調製した。
表６：実施例５３～５９
Figure 2023522251000245
Figure 2023522251000246
Figure 2023522251000247
実施例６０
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000248
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７８、９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ(２．５ｍＬ）、ＴＨＦ(０．４ｍＬ）およびＤＭＦ(０．４ｍＬ）の混合物に溶解した。シクロペンチル－メチル－アミン（５７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（１４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、メタノール＋２体積－％アンモニア水（３３％））により精製して、１４ｍｇ(０．０２９ｍｍｏｌ、１２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.67(brs,1H),8.42(brs,1H,J=1.5Hz),7.72-7.62(m,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,2H,J=8.9Hz),7.29(s,1H),6.75(s,1H),5.11(brs,1H,J=2.5,5.6Hz),3.60(s,2H),2.6-2.7(m,1H),2.09(s,3H),1.7-1.8(m,2H),1.5-1.7(m,2H),1.4-1.5(m,2H),1.3-1.4(m,2H),1.19(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.17min;MS(ESIpos)m/z=487.4[M+H]+.
実施例６１
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［［（１－メチルシクロペンチル）アミノ］メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000249
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７８、２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ(０．５ｍＬ）、ＴＨＦ(０．１ｍＬ）およびＤＭＦ(０．１ｍＬ）の混合物に溶解した。１－メチル－シクロペンタンアミン（１２μＬ、９９μｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（３μＬ、５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、７４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯおよびアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）で精製して、４．４ｍｇ(９μｍｏｌ、１８％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.65(brs,1H),8.40(brs,1H),7.69(dd,2H,J=5.1,8.9Hz),7.62(brs,1H),7.39(t,2H,J=8.9Hz),7.28(brs,1H),6.82(s,1H),5.10(brs,1H),3.66(d,2H,J=7.6Hz),1.6-1.7(m,2H),1.5-1.6(m,4H),1.3-1.4(m,2H),1.18(d,3H,J=7.4Hz),1.09(s,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.14min;MS(ESIneg)m/z=485.4[M-H]-.
実施例６２
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（シクロペンチルアミノ）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000250
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７８、１７ｍｇ、４３μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ(０．５ｍＬ）およびＤＭＦ(０．１ｍＬ）の混合物に溶解した。シクロペンタンアミン（１０μＬ、８５μｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（２．４μＬ、４３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで５０℃に一晩加熱した。溶媒を窒素流で部分的に減じて、残渣をＤＭＳＯで希釈し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）で精製して、６．０ｍｇ(１３μｍｏｌ、３０％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm=8.67(brs,1H,J=1.9Hz),8.40(brs,1H),7.70(dd,2H,J=5.2,8.7Hz),7.62(brs,1H),7.39(t,2H,J=8.8Hz),7.28(brs,1H),6.86(s,1H),5.0-5.2(m,1H),3.67(d,2H,J=6.0Hz),2.91-2.85(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.5-1.7(m,4H),1.3-1.5(m,2H),1.2-1.3(m,2H),1.18(d,3H,J=7.6Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.10min;MS(ESIpos)m/z=473.6[M+H]+.
実施例６３
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（１－ピペリジルメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000251
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ホルミルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７８、１４ｍｇ、３５μｍｏｌ）をＭｅＯＨ(０．５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（５μＬ、５２μｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（２．０μＬ、３５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｍｇ、４２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）で精製し、３．２ｍｇ(７μｍｏｌ、２０％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.66(brs,1H,J=1.5Hz),8.43(brs,1H),7.70(dd,2H,J=5.1,8.9Hz),7.62(brs,1H),7.39(t,2H,J=8.9Hz),7.29(brs,1H),6.74(s,1H),5.11(brs,1H,J=3.3Hz),3.50(s,2H),2.31(m,4H),1.45(m,4H),1.34(m,2H),1.19(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.12min;MS(ESIneg)m/z=471.5[M-H]-.
実施例６４
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（４－シアノフェノキシ）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000252
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（実施例６５、５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および４－シアノフェノール（２９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(１ｍＬ）およびＤＭＦ(０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４６μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。相を分離し、有機相を炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、メタノール＋２体積－％アンモニア水（３３％））により精製し、３０ｍｇ(０．０５８ｍｍｏｌ、４７％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.69(brs,1H),8.49(brs,1H),7.8-7.8(m,2H),7.70(dd,2H,J=4.9,8.7Hz),7.62(brs,1H),7.39(t,2H,J=8.7Hz),7.29(brs,1H),7.2-7.2(m,2H),6.98(s,1H),5.33(s,2H),5.1-5.2(m,1H),1.18(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.09min;MS(ESIneg)m/z=505.4[M-H]-.
実施例６５
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000253
 ［４－アミノ－２－（４－フルオロアニリノ）チアゾール－５－イル］－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－イル］メタノン（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体７７）および炭酸カリウム（８６８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(１４ｍＬ）中で一緒に混合し、次いでｒａｃ－２－ブロモプロパンアミド（３８２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸留下で除去し、このようにして得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、メタノール＋２体積－％アンモニア水（３３％））により精製して、５３５ｍｇ(１．３２ｍｍｏｌ、６３％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.67(brs,1H)8.43(brs,1H)7.70(dd,J=8.87,5.07Hz,2H)7.62(brs,1H)7.39(t,J=8.74Hz,2H)7.29(brs,1H)6.79(s,1H)5.53(t,J=6.08Hz,1H)5.11(m,1H)4.49(d,J=6.08Hz,2H),1.18(d,J=7.60Hz,3H).
LC-MS(方法1):Rt=0.82min;MS(ESIpos)m/z=406.0[M+H]+.
実施例６６
ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルＮ－フェニルカルバメート
Figure 2023522251000254
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（実施例６５、２５ｍｇ、６２μｍｏｌ）をＤＭＦ(０．３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて４－ニトロフェニル－クロロホルミエート（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(０．３ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いでさらにジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）、続いてアニリン（１１μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２日間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。相を分離し、有機相を炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｂ、塩基性）で精製し、２．４ｍｇ(５μｍｏｌ、７％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=9.88(s,1H),8.68(brs,1H,J=0.8Hz),8.4-8.5(m,1H),7.69(dd,2H,J=5.1,8.6Hz),7.62(brs,1H),7.3-7.5(m,4H),7.2-7.3(m,3H),7.0-7.1(m,1H),6.92(s,1H),5.21(s,2H),5.0-5.2(m,1H),1.18(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.11min;MS(ESIpos)m/z=525.4[M+H]+.
実施例６７
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－フルオロフェニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000255
 ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７１、１８．５ｍｇ、５６μｍｏｌ）をＤＭＳＯ(０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズイミドイルクロリド（１５ｍｇ、８３μｍｏｌ、中間体７２）をｔ－ＢｕＯＨ(０．２５ｍＬ）中の溶液として直接加え、続いて予め混合した水（０．１５ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．８ｍｇ、１１μｍｏｌ）およびＬ－（＋）－アスコルビン酸（２．５ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加え、最後に炭酸水素カリウム（２５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｄ、塩基性）で精製し、３．９ｍｇ(８μｍｏｌ、１５％）の表題化合物を得た。
1H NMR(アセトン-d6,400MHz)δppm=8.8-8.9(brs,1H),7.95(dt,1H,J=1.9,7.7Hz),7.7-7.8(m,2H),7.5-7.6(m,1H),7.50(brs,1H),7.3-7.4(m,4H),7.21(d,1H,J=3.3Hz),7.1-7.2(m,1H),6.64(brs,1H),5.32(q,1H,J=7.4Hz),1.31(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.19min;MS(ESIpos)m/z=470.3[M+H]+.
実施例６８
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－ピリジル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000256
 ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７１、２０ｍｇ、６０μｍｏｌ）をＤＭＳＯ(０．５ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ(０．２５ｍＬ）に溶解し、次いでＮ－ヒドロキシピリジン－２－カルボキシイミドイルクロリド（１２ｍｇ、７５μｍｏｌ、中間体７４）をＴＨＦ(０．１ｍＬ）中の溶液として直接加え、続いて予め水（０．１５ｍＬ）中に混合した硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３ｍｇ、１２μｍｏｌ）およびＬ－（＋）－アスコルビン酸（２．７ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、最後に炭酸水素カリウム（２７ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を水（０．１ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）で精製し、２．５ｍｇ(５μｍｏｌ、１８％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.7-8.8(m,2H),8.51(brs,1H),7.9-8.0(m,2H),7.72(dd,2H,J=5.1,8.6Hz),7.64(brs,1H),7.54(ddd,1H,J=1.5,4.9,7.3Hz),7.41(t,2H,J=8.7Hz),7.30(brs,1H),7.28(s,1H),5.13(brs,1H),1.20(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.03min;MS(ESIpos)m/z=453.4[M+H]+.
実施例６９
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000257
 ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７１、１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）をＤＭＳＯ(０．３ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ(０．１ｍＬ）に溶解し、次いでＮ－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（中間体７５、２９ｍｇ、１２２μｍｏｌ）をＴＨＦ(０．１ｍＬ）中の溶液として直接加え、続いて予め水（０．１５ｍＬ）中に混合した硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．４ｍｇ、９μｍｏｌ）およびＬ－（＋）－アスコルビン酸（２．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、最後に炭酸水素カリウム（２３ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３８℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｅ、塩基性）で精製し、７．５ｍｇ(１４μｍｏｌ、３１％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δppm=7.92-7.98(m,2H)7.62-7.69(m,2H)7.36-7.43(m,2H)7.29(t,J=8.74Hz,2H)7.25(s,1H)5.28(q,J=7.35Hz,1H)1.29(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.33min;MS(ESIpos)m/z=436.3[M+H]+.
実施例７０
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000258
 ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（９．５ｍｇ，２９μｍｏｌ、中間体７１）をＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解し、次いでＮ－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズイミドイルクロリド（１１ｍｇ，６０μｍｏｌ，中間体７３）をＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の溶液として直接加え、続いて予め水（０．１５ｍＬ）中に混合した硫酸銅（０．９ｍｇ，６μｍｏｌ）およびＬ－（＋）－アスコルビン酸（１．３ｍｇ，７μｍｏｌ）を加え、最後に炭酸水素カリウム（１３ｍｇ，１２９μｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３７℃で２時間、室温で２日間撹拌した。酢酸エチルおよび水で希釈した後、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｄ、塩基性）で精製し、２．５ｍｇ（５μｍｏｌ、１８％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.69(brs,1H),8.47(brs,1H),7.7-7.8(m,3H),7.64(brs,1H),7.50(ddd,1H,J=1.8,7.2,8.6Hz),7.41(t,2H,J=8.7Hz),7.30(brs,1H),7.2-7.2(m,2H),7.06(dt,1H,J=0.9,7.5Hz),5.0-5.2(m,1H),3.85(s,3H),1.20(d,3H,J=7.6Hz)
実施例７１
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（６－メトキシ－３－ピリジル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000259
 ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（１９ｍｇ、５７μｍｏｌ、中間体７１）をＴＨＦ(０．３ｍＬ）に溶解し、次いでＮ－ヒドロキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド（１７ｍｇ、９１μｍｏｌ、中間体７６）をＴＨＦ(０．３ｍＬ）中の溶液としてそれに加え、続いてトリエチルアミン（３２μＬ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３７℃に一晩加熱した。次いで、溶媒を窒素流で除去し、このようにして得られた残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｄ、塩基性）により精製して、４．５ｍｇ(９μｍｏｌ、１６％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=8.74(d,2H,J=1.8Hz),8.49(brs,1H),8.18(dd,1H,J=2.4,8.7Hz),7.71(dd,2H,J=5.2,8.7Hz),7.64(brs,1H),7.57(s,1H),7.41(t,2H,J=8.7Hz),7.30(s,1H),6.9-7.0(m,1H),5.0-5.2(m,1H),3.91(s,3H),1.20(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.15min;MS(ESIpos)m/z=483.6[M+H]+.
実施例７２
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（１－フェニルトリアゾール－４－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000260
 ｒａｃ－２－（Ｎ－（４－アミノ－５－プロプ－２－イノイル－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体７１、２７ｍｇ、８１μｍｏｌ）および２－メチルテトラヒドロフラン中のフェニルアジドの０．５Ｍ溶液（０．２４ｍＬ、１２２μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ(０．５ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＨ(０．２５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に、予め水（０．１５ｍＬ）中に混合した硫酸銅（ＩＩ）（２．５９ｍｇ、１６μｍｏｌ）およびＬ－（＋）－アスコルビン酸（３．５８ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｃ、塩基性）で精製し、７．５ｍｇ(１７μｍｏｌ、３７％）の表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm=9.24(s,1H),8.65(brs,1H),8.05(brs,1H),7.9-8.0(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.6-7.6(m,3H),7.5-7.5(m,1H),7.40(t,2H,J=8.7Hz),7.26(brs,1H),5.0-5.2(m,1H),1.19(d,3H,J=7.4Hz).
LC-MS(方法2):Rt=1.07min;MS(ESIpos)m/z=452.3[M+H]+.
実施例７３
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000261
 ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルメタンスルホネート（中間体７９、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(４ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製して、１１ｍｇ(０．０２ｍｍｏｌ、６％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.68(brs,1H)8.44(brs,1H)7.70(dd,J=8.87,5.07Hz,2H)7.62(s,1H)7.39(t,J=8.74Hz,2H)7.29(s,1H)6.77(s,1H)5.16-5.26(m,1H)5.00-5.15(m,2H)3.68(s,2H)3.48-3.63(m,2H)3.12-3.26(m,2H)1.18(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=0.97min;MS(ESIpos)m/z=463.6[M+H]+.
実施例７４
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリ）プロパンアミド
Figure 2023522251000262
 ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルメタンスルホネート（中間体７９、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(４ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製して、５２ｍｇ(０．１１ｍｍｏｌ、２６％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.68(brs,1H),8.45(brs,1H),7.70(dd,J=8.74,5.20Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.29(s,1H),6.82(s,1H),5.10(brs,1H),3.80(s,2H),3.66(t,J=12.55Hz,4H),1.18(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.03min;MS(ESIpos)m/z=481.5[M+H]+.
実施例７５
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000263
 ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルメタンスルホネート（中間体７９、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(４ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロピペリジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製して、６１ｍｇ(０．１２ｍｍｏｌ、２９％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.67(brs,1H),8.44(brs,1H),7.70(dd,J=8.74,5.20Hz,2H),7.62(s,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.29(s,1H),6.81(s,1H),5.10(brs,1H),3.65(s,2H),1.82-2.07(m,4H),1.19(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.11min;MS(ESIpos)m/z=509.4[M+H]+.
実施例７６
２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（４，４－ジフルオロ－３－メチル－１－ピペリジル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（立体異性体の混合物）
Figure 2023522251000264
 ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルメタンスルホネート（中間体７９、１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(４ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン（１０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製し、５２ｍｇ(０．１ｍｍｏｌ、２５％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.67(brs,1H),8.44(brs,1H),7.70(dd,J=8.74,5.20Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.29(s,1H),6.80(s,1H),5.10(brs1H),3.63(s,2H),2.65-2.78(m,2H),2.22-2.31(m,1H),1.83-2.13(m,4H),1.19(d,J=7.35Hz,3H),0.89(d,J=6.59Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.18min;MS(ESIpos)m/z=523.4[M+H]+.
実施例７７
２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（立体異性体の混合物）
Figure 2023522251000265
 ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチルメタンスルホネート（中間体７９、１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(４ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－３－フルオロピロリジン（７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製し、４８ｍｇ(０．１ｍｍｏｌ、２５％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.68(brs,1H),8.44(brs,1H),7.70(dd,J=8.87,5.07Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.29(brs,1H),6.79(s,1H),5.03-5.28(m,2H),3.69(s,2H),2.56-2.89(m,3H),2.29-2.41(m,1H),2.00-2.24(m,1H),1.73-1.95(m,1H),1.19(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=0.99min;MS(ESIpos)m/z=477.4[M+H]+.
実施例７８
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000266
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［５－（３－アリルオキシイソオキサゾール－５－カルボニル）－４－アミノ－チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（中間体８５、１．９５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）およびＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した後、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間延長した。数滴の酢酸を加え、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、酸性、１体積％ＡｃＯＨ）により精製して、１．６４ｇ（４．０９ｍｍｏｌ、９１％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=11.78(brs,1H),8.66(brs,1H),8.38(brs,1H),7.69(dd,J=8.74,4.94Hz,2H),7.61(brs,1H),7.39(t,J=8.87Hz,2H),7.28(brs,1H),6.34(s,1H),5.10(brs,1H),1.18(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=0.47min;MS(ESIneg)m/z=390.3[M-H]-.
実施例７９
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（シクロブトキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000267
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（実施例７８、１６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、続いて臭化シクロブチル（５２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に一晩加熱し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製し、６８ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ、３７％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.66(brs,1H),8.39-8.45(brs,1H),7.69(dd,J=8.74,4.94Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.28(brs,1H),6.60(s,1H),5.10(brs,1H),4.83(quin,J=7.22Hz,1H),2.28-2.41(m,2H),1.98-2.16(m,2H),1.68-1.85(m,1H),1.49-1.65(m,1H),1.18(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法1):Rt=1.21min;MS(ESIpos)m/z=446.4[M+H]+.
実施例８０
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（シクロブチルメトキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000268
 ２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（実施例７８、１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却した後、ブロモメチルシクロブタン（３６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に一晩加熱した。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製し、再度分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｅ、塩基性）により精製して、３９ｍｇ(８４μｍｏｌ、３２％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.66(brs,1H),8.45(brs,1H),7.69(dd,J=8.74,5.20Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.87Hz,2H),7.29(brs,1H),6.63(s,1H),5.10(brs,1H),4.14(d,J=6.84Hz,2H),2.61-2.81(m,1H),1.95-2.10(m,2H),1.68-1.97(m,4H),1.18(d,J=7.60Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.28min;MS(ESIpos)m/z=460.3[M+H]+.
実施例８１
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキソキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000269
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（実施例７８、１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却した後、４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサン（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に７２時間加熱し、次いで室温に冷却し、さらに４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサン（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間７０℃に加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製し、続いて残渣をＤＭＳＯ中に懸濁し、アセトニトリル／水（１：１）の混合物を用いて高密度沈殿物を生じさせた。固体を真空濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、１９ｍｇ(３８μｍｏｌ、１３％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.65(brs,1H),8.46(brs,1H),7.69(dd,J=8.74,5.20Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.29(brs,1H),6.67(s,1H),5.10(brs,1H),4.74(brm,1H),1.77-2.05(m,8H),1.18(d,J=7.35Hz,3H).
LC-MS(方法2):Rt=1.24min;MS(ESIpos)m/z=510.3[M+H]+.
実施例８２
ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－イソプロポキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
Figure 2023522251000270
 ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（実施例７８、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、続いて２－ブロモプロパン（２９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を７０℃に一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で減じた。得られた残渣を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（方法Ｚ、塩基性、ＭｅＯＨ中２体積％アンモニア水）により精製し、再度分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（方法Ｅ、塩基性）により精製して、４４ｍｇ(１０２μｍｏｌ、４０％）の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=8.66(brs,J=4.31Hz,1H),8.44(brs,J=2.28Hz,1H),7.69(dd,J=8.74,4.94Hz,2H),7.62(brs,1H),7.39(t,J=8.74Hz,2H),7.29(brs,1H),6.60(s,1H),5.10(brs,1H),4.76(quin,J=6.08Hz,1H),1.30(d,J=6.08Hz,6H),1.18(d,J=7.35Hz,3H).
実験の項－Ｘ線分析の手段による絶対立体化学の決定
実施例３．１の絶対配置の決定
(Ｒ)－２－(Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
実施例３．１の結晶学的データならびに熱振動楕円体および構造の番号付けを示す図を表７および図６に示す。実施例３．１の無色結晶は、プロパノール溶液からのゆっくりとした蒸発によって得られた。単結晶を、保護油を用いてクライオループ上に取り付けた。単結晶Ｘ線回折データは、ｋａｐｐａ ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒとＣｕ Ｘ線放射線（ＣｕＫα、＝１．５４１７８Å）を用いたＨｙＰｉｘ－６０００ＨＥハイブリッド光子検出器を用いたＲｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓシステムにおいて、１００Ｋで収集した。プログラムＣｒｙｓＡｌｉｓＰＲＯを用いてデータを統合した。ＳＨＥＬＸＭを構造解析に使用し、ＳＨＥＬＸＬをＦ２の完全行列最小二乗精密化に使用した。非対称単位中には、実施例３．１の１分子が存在する。さらに、プロパノール分子（半分を占める）および１個の水分子が存在する。２個の溶媒分子は高度に無秩序であり、適切に精密化することができなかったため、最良のモデルのみを含めた。これらの原子は異方的に精密化されず、水素原子は付加されなかった。実施例３．１の全ての非水素原子は異方的に精密化され、全ての水素原子は計算された位置に付加され、それらの常在原子に乗って精密化した。水素原子の等方性温度因子は、対応する重原子の温度因子の大きさの１．２倍と１．５倍に、それぞれ精密化した。絶対立体化学（Ｒ配置）は、－０．０３（９）のフラックパラメータで明確に割り当てることができた。プログラムＸＰを分子表示に使用した。
表７：実施例３．１の結晶データおよび構造の精密化
Figure 2023522251000271
Figure 2023522251000272
実験の項－生物学的アッセイおよび生物学的データ
以下の表８は、本文中で説明されていない限り、この段落およびアッセイの項で使用される略語を列挙する。他の略語は、当業者にそれ自体慣用のそれらの意味を有する。
表８：略語
Figure 2023522251000273
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。複数回試験した場合、データは、平均値または中央値のいずれかとして報告され、ここで、
・ 平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割ったものを表し、および
・ 中央値は、昇順または降順にランク付けされたときの値のグループの中間の数を表す。データセット内の値の数が奇数の場合、中央値は中間値になる。データセット内の値の数が偶数の場合、中央値は２つの中間値の算術平均になる。
実施例を１回以上合成した。複数回合成される場合、生物学的アッセイからのデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。
本発明の化合物のイン・ビトロ活性は、以下のアッセイで実証することができる：
ヒトＤＧＫζキナーゼ活性阻害アッセイ
本発明の化合物のヒトジアシルグリセロールキナーゼゼータ（ＤＧＫζ）阻害活性を、以下の段落に記載されるように、ヒトＤＧＫζキナーゼ活性アッセイを用いて定量した。本質的に、酵素活性は、Ｐｒｏｍｅｇａ社からの「ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ」キットを介して酵素反応の副産物として生成されたアデノシン－二リン酸（ＡＤＰ）の定量化によって測定された。この検出系は以下のように機能する：第１の工程において、キナーゼ反応において消費されないアデノシン－三リン酸（ＡＴＰ）を、アデニル酸シクラーゼ（「ＡＤＰ－Ｇｌｏ－試薬」）を用いて、環状アデノシン－一リン酸（ｃＡＭＰ）に定量的に変換し、次いで、アデニル酸シクラーゼを停止し、キナーゼ反応において生成されたＡＤＰをＡＴＰに変換し、続いて、ルシフェラーゼベースの反応において、グロールミネセンスシグナル（「キナーゼ検出試薬」）を生成する。
Ｃ末端にＦＬＡＧ標識された組換え完全長ヒトＤＧＫζ（バキュロウイルス感染昆虫細胞において内部発現され、抗Ｆｌａｇプルダウンおよびサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製される）を酵素として使用した。代替として、Ｃａｒｎａｂｉｏによる市販の酵素を使用することができる。キナーゼの基質として、オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシドミセル中で再構成された１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロールを使用した。ミセルの調製のために、クロロホルム中の１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール（Ａｖａｎｔｉ、カタログ番号Ｏ８００１－２５Ｇ）の１６．１ｍＭ溶液の１容量を、窒素流を使用してゆっくりと蒸発させた。続いて、５０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中のオクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｏ８００１－１０Ｇ）の５１０ｍＭ溶液の２２．５５容量を加え、混合物を超音波浴中で２０秒間超音波処理した。次いで、５０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）の３５容量を加えて、０．２８ｍＭの１，２ジオレオイル－ｓｎ－グリセロールおよび２００ｍＭのオクチル－β－Ｄ－グルコピラノシドの溶液を得、これをアリコートし、液体窒素中で急速凍結し、使用するまで－２０℃で保存した。各実験について、新鮮なアリコートを迅速に解凍し、９５．７μＭアデノシン三リン酸（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する水性アッセイ緩衝液（以下に記載）で２４倍に希釈して、１．６７倍濃縮基質溶液を得た。
アッセイのために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）中の試験化合物の１００倍濃縮溶液の５０ｎｌを、白色１５３６ウェルまたは白色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（両方ともＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のいずれかにピペットで入れた。続いて、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１％（ｗ／ｖ）ウシγグロブリン（ＢＧＧ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１μＭ ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）］中のヒトＤＧＫζ溶液２μｌをウェルに加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、試験化合物を酵素に予備結合させた。反応は、３μＬの基質溶液［調製は上に記載されている；アッセイ緩衝液中に、１１．７μＭの１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール（アッセイ容量５μＬでの最終濃度は、７μＭである）、８．３３ｍＭのオクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド（アッセイ容量５μＬでの最終濃度は、５ｍＭである）、および９１．６７μＭのアデノシン三リン酸（アッセイ容量５μＬでの最終濃度は、５５μＭである）］を添加することによって開始し、得られた混合物を２２℃で２０分間の反応時間インキュベートした。ＤＧＫζの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整され、線形範囲のアッセイを有するように適切に選択され、典型的な濃度は約０．１ｎＭである。２．５μＬの「ＡＤＰ－Ｇｌｏ－試薬」（水で１～１．５希釈）の添加により反応を停止し、得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、キナーゼ反応で消費されなかったＡＴＰを完全にｃＡＭＰに変換した。続いて、２．５μｌの「キナーゼ検出試薬」（生産者によって推奨されるよりも１．２倍濃縮された）を添加し、得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、次いで、適切な測定機器（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒからのＶｉｅｗｌｕｘ（商標））で発光を測定した。放出された光の量は、生成されたＡＤＰの量、それによるＤＧＫζの活性の尺度として採用された。
データを正規化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分であるが、酵素を含まない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、それぞれの濃度について２連の値で、２０μＭ～０．０７ｎＭ（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．２５ｎＭおよび０．０７ｎＭ、連続希釈によるＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルでのアッセイの前に一連の希釈物を別々に調製し、正確な濃度は使用されるピペッターによって異なり得る）の範囲の１１の異なる濃度で同じマイクロタイタープレート上で試験し、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）ソフトウエアを使用してＩＣ５０を計算した。
表９：イン・ビトロ ヒトＤＧＫζキナーゼ活性阻害アッセイにおける実施例のＩＣ ５０ 値
Figure 2023522251000274
Figure 2023522251000275
Figure 2023522251000276
表１０：イン・ビトロ ヒトＤＧＫζキナーゼ活性阻害アッセイにおける中間体のＩＣ ５０ 値
Figure 2023522251000277
Ｊｕｒｋａｔ ＩＬ２－レポーター細胞株におけるトランス活性化アッセイ
Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃ＣＳ１８７００１）から購入した、ＩＬ２－プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を安定にトランスフェクトしたＪｕｒｋａｔ細胞において、トランス活性化アッセイを行った。細胞を、製造業者によって指定されたように培養した。バルク細胞を約１Ｅ＋０６細胞／ｍＬの培養密度で採取し、凍結保存培地（７０％ＲＰＭＩ／２０％ＦＣＳ／１０％ＤＭＳＯ）に懸濁し、１バイアル当たり１Ｅ＋０７～１Ｅ＋０８細胞の細胞密度を有する１．８ｍＬの凍結バイアル中で－１°／分の制御された速度で凍結し、さらなる使用まで－１５０℃以下で保存した。凍結細胞を解凍し、３．５Ｅ＋０５細胞／ｍＬの出発密度で培地中で６日間培養した。６日目に、細胞を３００×ｇで５分間遠心分離し、培地をデカントし、細胞濃度を新鮮なアッセイ培地（５００ｍＬのＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ、＃２２４００）＋５ｍＬのＬ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ７５１３）＋５ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ７８１）＋５ｍＬの非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１１４０）＋５ｍＬのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ ＃１１３６０８８）、５ｍＬのＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、＃Ｓ６１５））で５．０Ｅ＋０６細胞／ｍＬに調整した。細胞ワーキングストックを２つの部分：ＥＣ３０刺激によるニュートラル対照と化合物、ＥＣ１００刺激による高対照に分割した。
抗体プレミックスは抗ＣＤ３（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５５３２９）、抗ＣＤ２８（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５５７２５）およびヤギ抗マウス抗ＩｇＧ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃３１１６０）抗体をアッセイ培地中で１／１／４の比で最終濃度の２倍に希釈することによって調製した（最終濃度は細胞バッチに依存し、典型的には、ニュートラル対照については０．０５５／０．０５５／０．２２μｇ／ｍＬであり、高対照については０．５／０．５／２ｍｇ／ｍＬである）。プレミックス溶液を、使用前に１＋１容量で細胞に添加した。
ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを白色マイクロタイター試験プレート（３８４、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に移した。このために、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ液体ハンドラー（Ｄｉｇｉｌａｂ、ＵＳＡ）またはエコー音響システム（Ｌａｂｃｙｔｅ、ＵＳＡ）のいずれかを使用した。５μＬの新たに調製した細胞懸濁液を試験プレートのウェルに添加し、５％ＣＯ２雰囲気中３７℃でインキュベートした。４時間のインキュベーションの完了後、３μｌのＢｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ７９４１、供給業者によって推奨されるように調製された）を全てのウェルに添加した。試験プレートを２０℃で１０分間インキュベートした後、マイクロプレートリーダー（典型的には、ＢＭＧ、ＧｅｒｍａｎｙによるＰｈｅｒａｓｔａｒ、またはＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡによるＶｉｅｗＬｕｘ）で発光を測定した。データを正規化した（ニュートラル対照＝０％効果、高対照＝１００％効果）。化合物は、最大１１の濃度（通常２０μＭ，５，７μＭ，１，６μＭ，０，４７μＭ，０，１３μＭ，３８ｎＭ，１１ｎＭ，３，１ｎＭ，０，８９ｎＭ，０，２５ｎＭおよび０，０７３ｎＭ）で複製して試験した。希釈系列はアッセイ前に、連続希釈によって１００倍濃縮形態において作製した。ＥＣ５０値は、市販のソフトウエアパッケージ（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ａｎａｌｙｚｅｒ、スイス）を用いて４パラメーターフィッティングにより計算した。
ヒトＰＢＭＣのポリクローナル活性化
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＩＬ－２およびＩＦＮ－γ分泌に対する本発明のＤＧＫζ阻害剤の効果を試験するために、スクリーニングアッセイとして２４時間ヒトＰＢＭＣアッセイを行った。このために、９６ウェル平底プレートを、５０μＬ ＰＢＳ／ウェル中のヒトａＣＤ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、クローンＯＫＴ３）抗体の準最適刺激条件（ＥＣ １０－３０）で、４℃で一晩コーティングした。ロイカフェラーゼ試料から単離され、液状Ｎ２で凍結されたＰＢＭＣを解凍し、培養培地（Ｘ－Ｖｉｖｏ－２０）に再懸濁した。４×１０５細胞／ウェルを播種した。ウェルを、それぞれの濃度（１０μＭ～３ｎＭの５倍希釈段階）の本発明のＤＧＫζ阻害剤で処理し、およびウェル当たりの最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。培地＋ＤＭＳＯ（０．１％）をベースライン値として使用した。陽性対照として、１０００ｎｇ／ｍＬのａＣＤ３＋ａＣＤ２８（１μｇ／ｍＬ）およびＤＧＫζ参照阻害剤を使用した。２４時間後、培地を回収し、ｈＩＬ－２またはｈＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡを実施した。以下のパラメータを計算した：ＥＣ５０価、５０％増加時の濃度；選択されたＤＧＫζ参照阻害剤の最大濃度（１０μＭ）に対して正規化された最大増加（％）およびそれぞれの濃度および最大効果。
マウスＯＴ－Ｉ抗原特異的Ｔ細胞のイン・ビトロ活性化
マウス抗原特異的Ｔ細胞における本発明のＤＧＫζ阻害剤の効果を試験するために、ＯＴ－Ｉマウスの脾臓およびリンパ節を採取し、４０μｍの細胞ストレーナーを通してすりつぶし、１ｍＬのＡＣＫ溶解緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）／脾臓中で１分間インキュベートした。４ｘ１０６細胞／ｍＬを、０．０５ｎｇ／ｍＬ ＳＩＩＮＦＥＫＬ（図２）を含んだ培地で５０ミルファルコン中、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、細胞を遠心分離し、４ｘ１０６細胞／ｍｌを新鮮な培地（ＤＭＥＭ；１０％ ＦＣＳ、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、０．１％ β－メルカプトエタノール、１％ ＨＥＰＥＳ）に再懸濁した。９６ウェル丸底プレートに１ウェルあたり４×１０５細胞を播種した。ウェルを、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、それぞれの濃度（１０μＭ～３ｎＭの５倍希釈段階）で本発明のＤＧＫζ阻害剤で処理した。培地＋ＤＭＳＯ（０．１％）をベースライン値として用いた。陽性対照として、４ｘＳＩＩＮＦＥＫＬ濃度（０．２ｎｇ／ｍｌ）およびＤＧＫζ参照阻害剤と共にインキュベートした細胞を使用した。プレートを遠心分離して、インキュベーション前にＴ細胞とＡＰＣとの間の距離を減少させた。２４時間後、培地を回収し、ｍＩＬ－２またはｍＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＡを実施した。以下のパラメータを計算した：ＥＣ５０値、５０％増加時の濃度；選択されたＤＧＫζ参照阻害剤の最大濃度（１０μＭ）に対して正規化された最大増加（％）およびそれぞれの濃度および最大効果。
ＤＧＫζ表面プラズモン共鳴相互作用アッセイ
ＤＧＫζに結合する本発明に記載の化合物の能力を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて決定した。これは、平衡解離定数（ＫＤ［Ｍ］）、ならびに会合および解離速度定数（それぞれ、ｋｏｎ［１／Ｍｓ］およびｋｏｆｆ［１／ｓ］）に関する結合の定量化を可能にする。測定は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ２００またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて行った。
この節に記載される全ての緩衝液は、以下に示される追加の緩衝液成分、ジチオストイトール（ＳｉｇｍａからのＤＴＴ、＃Ｄ６３２－２５Ｇ）、アデノシン５’－三リン酸（ＳｉｇｍａからのＡＴＰ、＃Ａ２６２０９－１０Ｇ）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｍ１０２８－１００ＭＬ）、ジメチルスルホキシド（ＢｉｏｍｏｌからのＤＭＳＯ、＃５４６８６．５００）を補充した１０×ＨＢＳ－Ｐ＋緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、＃ＢＲ１００６７１）を用いて調製した。
ＳＰＲ測定のために、組換えおよびビオチン化ヒトＤＧＫζ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手、製品番号：１２－４１０－２０Ｎ）を、ストレプトアビジン－ビオチン相互作用を介してＳｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＳＡ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、＃ＢＲ－１００５－３１）に固定化した。簡潔に述べると、ＤＧＫζを固定化緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ｖ／ｖ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．４）中で１０μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、１０℃で５００秒間、１０μＬ／ｍｉｎの流量を用いてＳＡ Ｃｈｉｐ表面上に捕捉した。約６０００ＲＵの固定化レベルが典型的に達成された。参照表面は、固定化タンパク質を含まないストレプトアビジン表面からなっていた。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液からランニングバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ｖ／ｖ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＡＴＰおよび１％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４）に希釈した。ＳＰＲ結合測定のために、一連の希釈物（典型的には、２μＭまたは２０μＭまでの８つの濃度をもたらす１：３希釈物）を、固定化タンパク質上に注入した。結合親和性および動態を、１８℃および１００μＬ／ｍｉｎの流量で測定した。
追加の再生工程を有するアッセイのバリエーションを、２００秒間、３０μＬ／ｍｉｎの流量でのＡＴＰを含まない再生緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ｖ／ｖ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、１ｍＭ ＤＴＴおよび１％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ、ｐＨ ７．４）の注入により行った。
二重参照センサグラムは、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００、Ｓ２００および８Ｋ評価ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に実装されているように、単純な可逆的なラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）１：１反応機構に適合させた。
バキュロウイルス系（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）を用いた昆虫細胞におけるＤＧＫζの発現
発現構築物：
ヒトＤＧＫζ（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１３５７４－２）の全長配列をコードするｃＤＮＡを真核細胞における発現のために最適化し、Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＧｅｎｅＡｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって合成した。
ＤＮＡ配列は、以下の配列をコードした：
構築物ＤＧＫζ＿ｈｕアミノ酸Ｍ１～Ｖ９２８
さらに、発現構築物は：翻訳開始のためのコザックＤＮＡ配列（ＧＣＣＡＣＣ）、メチオニンの翻訳開始コドン、続いてアミノ酸グリシン、ＤＧＫζのＮ末端のフラグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）配列、およびＤＧＫζのＣ末端の２つの終止コドン、さらにはＧａｔｅｗａｙ Ｃｌｏｎｉｎｇのための５’および３’ ａｔｔ－ＤＮＡ配列、をコードした。
ＤＧＫζ構築物を、Ｇａｔｅｗａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを用いて、目的ベクターｐＤ－ＩＮＳにサブクローニングした。ベクターｐＤ－ＩＮＳは、Ｆｌａｇ－ＤＧＫζタンパク質の発現を可能にするバキュロウイルストランスファーベクター（ベクターｐＶＬ１３９３、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎに基づく）である。それぞれのタンパク質をＤＧＫｚ＿ｈｕ＿１と命名した。
組換えバキュロウイルスの作製
ＤＧＫζトランスファーベクターを、Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、バキュロウイルスＤＮＡ（Ｆｌａｓｈｂａｃ Ｇｏｌｄ ＤＮＡ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＳｆ９細胞に同時トランスフェクトした。５日後、様々なＤＧＫタンパク質をコードする組換えバキュロウイルスを含有するトランスフェクト細胞の上清を、ウイルス増幅のためのＳｆ９細胞のさらなる感染のために使用し、それによってウイルス力価を、ｑＰＣＲを使用してモニターした。
バイオリアクターを用いたＳｆ９細胞におけるＤＧＫζ発現
使い捨て培養袋を有するＷａｖｅ－ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ中で培養したＳｆ９細胞（Ｉｎｓｅｃｔ－ｘｐｒｅｓｓ培地、Ｌｏｎｚａ、２７℃）を、１０６細胞／ｍＬの細胞密度で、１の感染多重度の組換えバキュロウイルスストックの１つで感染させ、７２の間インキュベートした。続いて、細胞を遠心分離（８００×ｇ）によって回収し、細胞ペレットを－８０℃で凍結した。
ＤＧＫｚ＿ｈｕ＿１タンパク質の精製：
ＤＧＫｚ＿ｈｕ＿１タンパク質の精製は、以下の２段階クロマトグラフィー手順によって達成した。
ペレット化した細胞（８Ｌ細胞培養物由来）を、溶解緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ８．０；５００ｍＭ ＮａＣｌ；２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ ＤＴＴ；０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００；完全プロテアーゼ阻害剤カクテル－（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁し、凍結融解サイクルにより溶解し、続いてベンゾナーゼ（２５ Ｕ／ｍＬ）の存在下で、氷上で６０分間インキュベートした。溶解物を６３．０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。次いで、可溶性上清を、４０ｍＬの抗Ｆｌａｇ Ｍ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）と共に、タグ付きＤＧＫζタンパク質の結合のために１６時間４℃で回転させたプラスチックフラスコ中でインキュベートし、続いて、５×５０ｍＬの洗浄緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ８．０；５００ｍＭ ＮａＣｌ；２５０ｍＭ スクロース；１ｍＭ ＤＴＴ）ですすぎ、最後に、溶出緩衝液（２５０μｇ／ｍＬのＦＬＡＧ－Ｐｅｐｔｉｄｅを含む洗浄緩衝液、３×２５ｍＬで、４℃で３０分インキュベート）を使用して、結合したタンパク質を溶出した。
アフィニティークロマトグラフィーからの溶出画分を濃縮して（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １５、Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒｓ、３０ｋＤａ ＭＷカットオフ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＵＦＣ９０３０２４を使用）２５ｍＬにして、サイズ排除クロマトグラフィーカラム（Ｓ２００分取グレード２６／６０、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用し、得られたモノマーピーク画分を回収し、プールし、再び濃縮した。３００ｍＭ ＮａＣｌを含む洗浄緩衝液をサイズ排除クロマトグラフィーおよび最終濃縮試料に使用した。最終タンパク質試料濃度は５～１０ｍｇ／ｍＬであり、収量は細胞培養物１Ｌ当たり最終タンパク質５ｍｇであった。
本発明の化合物のイン・ビボ活性は、以下のアッセイで実証することができる：
マウス抗原特異的ＯＴ－Ｉ Ｔ細胞のイン・ビボ活性化
化合物の経口投与は、イン・ビボで抗原特異的Ｔ細胞活性化を増強する。
イン・ビボでの抗原特異的Ｔ細胞増殖の直接検出は、同族抗原に特異的なＴ細胞の存在および細胞増殖のための特異的測定手順を必要とするので、技術的に困難である。これらの要件は両方とも、ＯＴ－Ｉトランスファーモデルにおいて満たされ、これは、オボアルブミン由来ペプチドを抗原として認識するＴ細胞受容体に対してトランスジェニックなＣＤ８ Ｔ細胞の直接トランスファーを利用する。
トランスファー前に、ＯＴ－Ｉ Ｔ細胞を蛍光色素ＣＦＳＥで標識し、細胞分裂ごとに希釈したため、細胞増殖の検出が可能となった。ＣＦＳＥ標識Ｔ細胞のトランスファー後、マウスにオボアルブミン抗原ＯＶＡ－３０をワクチン接種した（図３）。トランスファーされたＯＴ－Ｉ細胞のみがＡＰＣによって提示されたＯＶＡ抗原を認識することができ、トランスファーされたＴ細胞のみがその後活性化された。ＯＴ－Ｉ細胞におけるＣＦＳＥレベルのフローサイトメトリー分析は、ＣＤ６９、ＣＤ２５およびＰＤ１のような複数の活性化マーカーの測定と組み合わせることができる。
特に、野生型Ｃ５７Ｂｌ６マウスに２×１０×６個のＣＦＳＥ標識ＯＴ－Ｉ Ｔ細胞を与え、１日後に２．５μｇのＯＶＡ－３０の静脈内投与によってワクチン接種した。次いで、マウスを、ビヒクルのみ、本発明のＤＧＫζ阻害剤を単独で、または他の免疫調節剤と組み合わせて投与される群に分けた。マウスを２～２０日間処置し、脾臓、血液およびリンパ節のＴ細胞組成（トランスファーされたＯＴ－１細胞を含む）をＦＡＣＳによって分析した。
イン・ビボ同系腫瘍モデル
マウスを６～８週齢の研究に割り当てた。動物飼育、飼養および健康状態は、動物福祉ガイドラインに従った。同系腫瘍細胞株を適切な培地で培養し、接種前に少なくとも３回分割した。雌マウスに、モデルに応じて、培地または培地／マトリゲル混合物ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、またはｉ．ｐ．中の適切な量の腫瘍細胞を接種した。４～１０日後、マウスは無作為化され、腫瘍が約４０～７０ｍｍ２に達した時点で治療を開始した。
腫瘍サイズは、長さ（ａ）および幅（ｂ）を決定するキャリパーを用いて測定した。腫瘍体積を以下に従って計算した：
ｖ＝（ａｘｂ＾２）／２
単剤療法および併用療法の有意性は２－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ分析によって決定された対照群に対して計算された。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2023522251000278
     〔式中：
    Ｒ１は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール基を表し、
    ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－基中のフェニル基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または、前記フェニルもしくは６員のヘテロアリール基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ２－Ｏ－、および－Ｏ－ＣＦ２－ＣＦ２－Ｏ－から選択される２価の基を形成し、
    または
    Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、およびＣ１－Ｃ３－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい５員のヘテロアリール基を表し；
    Ｒ２は、基
    Figure 2023522251000279
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３は、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ４は、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい５員のヘテロアリール基を表し、
    ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－から選択される基を表し、
    または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ７は、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２および－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ９は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（５員または６員のヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはオキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体、ならびに前記（５員または６員のヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内の５員または６員ヘテロアリール基および前記５員または６員のヘテロアリール基自体は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－および（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記フェニルおよび前記５員または６員のヘテロアリール基、ならびに前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含有５～１１員のヘテロシクロアルキル基を表し、これらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（フェノキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
    および、前記（フェノキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基を含む、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
    Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
    Ｒ２０は、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ４－アルケニル、Ｃ３－Ｃ４－アルキニル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式のＣ５－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式の４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式の５～１１員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式のＣ５－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式の４～７員のヘテロシクロアルキル、二環式の５～１１員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～１０員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～１０員のヘテロアリール置換基自体は、ハロゲン原子またはシアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式のＣ５－Ｃ１１－シクロアルキル、アダマンチル、単環式の４～７員のヘテロシクロアルキルおよび二環式の５～１１員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキルおよびＣ１－Ｃ４－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
    および、前記フェニル、ナフチルおよび５～１０員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
    Ｒ２１は、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表し、
    または
    Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよく、およびハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、および
    Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル基を表す〕
    の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  2. Ｒ１が、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ）５（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２、または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
    ここで、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－基中のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
    または
    Ｒ１が、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－アルコキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよいピラゾリル基を表し；
    Ｒ２が、基
    Figure 2023522251000280
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３が、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ４が、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基を表し、
    ここで、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
    または
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ７が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ８が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ９が、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはオキソおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはシアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ３－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｎ）－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－および（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－ハロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基、または二環式窒素含５～１０員のヘテロシクロアルキル基を表し、それらは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、および単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、前記（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、二環式Ｃ５－Ｃ１１－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－基内のフェニル基を含む、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ１７が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル基を表し；
    Ｒ２０が、水素原子またはＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、前記Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、単環式４～７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５～６員のヘテロアリールから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール置換基自体は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび単環式４～７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２または３回置換されていてもよく、
    および、前記フェニルおよび５～６員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく、
    Ｒ２１が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
    または
    Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルキル、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ４－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２－ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されている単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ２２およびＲ２３が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、および
    Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表す
    請求項１に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  3. Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシおよび－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
    または前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－から選択される二価の基を形成し、
    または
    Ｒ１が、１個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
    Ｒ２が、基
    Figure 2023522251000281
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３が、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ４が、
    Figure 2023522251000282
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに独立して、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはＣ１－Ｃ４－アルキル、（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１７、フェニルおよびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基を表し、
    ここで、フェニル基およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    から選択される基を表し；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し、
    または
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはヒドロキシおよびＣ１－Ｃ２－アルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ７が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ８が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ９が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、Ｃ２－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－シクロアルキル－（Ｃ＝Ｏ）－基内のＣ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣ１－Ｃ２－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－および（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよび（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－フルオロアルキル、（シアノ）－Ｃ１－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子、またはメチルおよびシクロプロピルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、フェニルおよびピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される５員または６員のヘテロアリール基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはオキソ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよびＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基で、１回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ１７が、Ｃ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ２０が、水素原子またはＣ１－Ｃ３－アルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記Ｃ１－Ｃ３－アルキル基は、フッ素原子またはヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシおよびフェニルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、前記フェニル自体は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記フェニル基は、フッ素原子および塩素原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよく；
    Ｒ２１が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    または
    Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはシアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、ベンジル、（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣ３－Ｃ４－シクロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表す
    請求項１または２に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  4. Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子および臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から独立して選択される置換基で、１回または２回置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル基を表し、
    または、前記フェニルまたはピリジニル基の隣接する炭素原子に結合する２個の置換基は、一緒になって、二価の基－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－を形成し；
    Ｒ２が、基
    Figure 2023522251000283
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３が、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000284
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    を表し、
    または
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000285
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    を表し；
    Ｒ７が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ８が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ９が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）およびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（フェニル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびＣ１－フルオロアルキルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－Ｃ３－アルキル－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、および前記（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－基内のＣ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、フェニルおよびピリジニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ２０が、ベンジルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記フェニル基、および前記ベンジル基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、および
    Ｒ２１が、水素原子またはメチル基を表す
    請求項１、２または３に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  5. Ｒ１が、基
    Figure 2023522251000286
     〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ２が、基
    Figure 2023522251000287
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３が、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000288
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ）－（Ｃ１－アルキル）－、（Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）およびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    を表し、
    または
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000289
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノ、Ｃ１－Ｃ２－アルキルおよび－ＯＲ９から選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    を表し；
    Ｒ７が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ８が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ９が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ）－Ｃ２－アルキル－およびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルおよび（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ７－シクロアルキルは、フッ素原子またはメチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    および、前記（ベンジル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基内のフェニル基は、フッ素原子、塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フッ素原子またはシアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１、２または３回置換されていてもよい単環式窒素含有４～７員のヘテロシクロアルキル基を表し；
    Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、（Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルコキシ）－Ｃ２－アルキル－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｙ１が、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝、－Ｃ（ＣＮ）＝または－Ｎ＝を表し、および
    Ｒ２６が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す
    請求項１、２または３に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  6. Ｒ１が、基
    Figure 2023522251000290
     〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ２が、基
    Figure 2023522251000291
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３が、メチルおよび－ＮＨ２から選択される基を表し；
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000292
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基を表す〕
    を表し、
    または
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000293
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    を表し；
    Ｒ７が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル基を表し；
    Ｒ８が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ９が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｙ１が、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝または－Ｎ＝を表し、および
    Ｒ２６が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはジフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す
    請求項１、２、３、４または５に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  7. Ｒ１が、基
    Figure 2023522251000294
     〔式中、「＊＊」は、Ｒ１が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ２が、基
    Figure 2023522251000295
     〔式中、「＊」は、Ｒ２が結合している窒素原子への結合点を示す〕
    を表し；
    Ｒ３が、－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000296
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ａは、塩素原子または臭素原子、または（（Ｒ９）Ｏ）－（Ｃ１－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、－ＯＲ９および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される基を表す〕
    を表し、
    または
    Ｒ４が、基
    Figure 2023522251000297
     〔式中、「＃」は、Ｒ４が結合しているカルボニル基への結合点を示し、
    および、ここで、
    Ｒ４ｂは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、フェニル基は、フッ素原子および塩素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよい〕
    を表し；
    Ｒ７が、メチル基を表し；
    Ｒ８が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を表し；
    Ｒ９が、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、ベンジル、Ｃ１－Ｃ２－フルオロアルキルおよびフェニルから選択される基を表し、
    ここで、前記ベンジル基内のフェニル基および前記フェニル基自体は、フッ素原子および塩素原子、またはシアノおよびメチルから選択される基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれの出現から独立して、水素原子またはＣ１－Ｃ２－アルキル、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、フェニルおよびピリジニルから選択される基を表し、
    ここで、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキルは、フッ素原子およびメチル基から独立して選択される各置換基で、１または２回置換されていてもよく；
    Ｙ１が、－Ｃ（Ｈ）＝、－Ｃ（Ｆ）＝、－Ｃ（Ｃｌ）＝または－Ｎ＝を表し、および
    Ｒ２６が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、またはジフルオロメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す
    請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  8. ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ベンジルオキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    （Ｒ）－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    （Ｓ）－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２，４－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（４－クロロフェニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ブロモイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    （Ｒ）－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ブロモイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    （Ｓ）－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ブロモイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（３－ピリジル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（４－ピリジル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－エチル ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－カルボキシレート、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－フェニルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（ｃｉｓ）－２－フルオロシクロプロピル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルピラゾール－４－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（モルホリン－４－カルボニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－ピリミジン－５－イル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－シクロプロピル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（４－ピリジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（アゼチジン－１－カルボニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ピロリジン－１－カルボニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３－ピリジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－シクロブチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－シクロプロピルシクロプロピル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－シクロペンチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ピペリジン－１－カルボニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２－ピリジル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－イソプロピル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（シアノメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジメチルシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（ｃｉｓ－３－フルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジメチルシクロペンチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（立体異性体の混合物）、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－シクロペンチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－シクロペンチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－３，４－ジフルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］－Ｎ－シクロペンチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－シクロペンチルイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ジフルオロメトキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニルイソチアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２，３－ジメチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［［（１－メチルシクロペンチル）アミノ］メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（シクロペンチルアミノ）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（１－ピペリジルメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（４－シアノフェノキシ）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－［５－［４－アミノ－２－（Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－アニリノ）チアゾール－５－カルボニル］イソオキサゾール－３－イル］メチル Ｎ－フェニルカルバメート、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－フルオロフェニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－ピリジル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（２－メトキシフェニル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（６－メトキシ－３－ピリジル）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（１－フェニルトリアゾール－４－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（４，４－ジフルオロ－３－メチル－１－ピペリジル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（立体異性体の混合物）、
    ２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－［（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド（立体異性体の混合物）、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（シクロブトキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（シクロブチルメトキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキソキシ）イソオキサゾール－５－カルボニル］チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド、および
    ｒａｃ－２－（Ｎ－［４－アミノ－５－（３－イソプロポキシイソオキサゾール－５－カルボニル）チアゾール－２－イル］－４－フルオロ－アニリノ）プロパンアミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、またはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  9. 疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  10. 請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物および１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. ・ １以上の第１の活性成分、特に請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、および
    ・ １以上のさらなる活性成分、特に免疫チェックポイント阻害剤
    を含む医薬組合せ。
  12. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ａＰＤ－１／－Ｌ１軸アンタゴニストである、請求項１１に記載の医薬組合せ。
  13. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＤＧＫαの阻害剤である、請求項１１に記載の医薬組合せ。
  14. 疾患の治療または予防のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 疾患が、癌、または免疫応答の調節不全を伴う状態または異常なＤＧＫζシグナル伝達に関連する障害、例えば、液性および固形腫瘍などである、請求項９、１４または１５に記載の使用。
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