KR20220092918A - Siglec-9 ecd 융합 분자 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

요약서:
본 명세서는 Siglec-9 ECDs 및 Siglec-9 ECD 융합 분자, 그리고 Siglec-9 ECDs 및 Siglec-9 ECD 융합 분자를 이용한 치료 방법에 일반적으로 관계한다.

Description

SIGLEC-9 ECD 융합 분자 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 11월 4일자로 제출된 US 가출원 번호 62/930,227 및 2020년 4월 24일자로 제출된 US 가출원 번호 63/014,940, 그리고 2020년 10월 16일자로 제출된 63/092,753을 우선권으로 주장하며, 이들 모두는 임의의 목적을 위해 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
분야
본 명세서는 Siglec-9 ECD 융합 분자 및 이러한 융합 단백질의 치료요법적 용도에 관계한다.
배경
시알산-결합 Ig-유사 렉틴-9 (Siglec-9)는 미성숙 골수 세포 및 성숙 골수 세포를 비롯한, 면역 세포 및 조혈성 세포, 이를 테면, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 그리고 미세아교세포, 뿐만 아니라 림프구 세포, 이를 테면, 천연 킬러 세포 및 T 세포 하위집단 상에서 발현되는 유형 1, 면역글로블린-유사, 막경유 단백질이다(Crocker et al. (2007) Nat Rev Immunol. 7:255-266; O'Reilly and Paulson (2009) Trends in Pharm. Sci. 30:5:240-248; 그리고 Macauley et al. (2014) Nat. Rev. Imm. 14: 653-666). Siglec-9는 당단백질과 당지질의 시알산 잔기에 결합하는 렉틴의 Siglec 계열의 구성원이다. Siglec 단백질에 대한 잠재적 리간드는 시알릴화 글리칸에 연계된 세라마이드를 포함하는 당지질인, 강글리오시드다. Siglec 리간드의 다양성은 다른 중성당과 시알산을 다른 링키지(분지형 또는 말단형의)에 첨가, 그리고 시알산 자체의 변형에 의해 만들어진다.
인간의 경우 14개의 Siglec 단백질, 그리고 마우스이 경우 9개의 Siglec 단백질이 확인되었는데, 시알산 결합 부위를 함유하는 아미노-말단 V-세트 Ig-유사(IgV) 도메인이 내포된, 2-17개의 세포외 Ig 도메인으로 구성된다. 상기 IgV 도메인은 모티프에 두 개의 방향족 잔기와 한 개의 아르기닌을 함유하는데, 이는 모든 Siglecs에서 상당히 보존되어 있다 (Crocker et al. (2007) Nat Rev Immunol. 7:255-266; McMillan 및 Crocker (2008) Carbohydr Res. 343:2050-2056; Von Gunten and Bochner (2008) Ann NY Acad Sci. 1143:61-82; May et al. (1998) Mol Cell. 1:719-728; Crocker et al. (1999) Biochem J. 341:355-361; 그리고 Crocker and Varki (2001) Trends Immunol. 2:337-342). 상기 리간드 결합는 리간드가 결합된 것과 결합되지 않은 결정 구조에 의해 매핑되었다 (Attrill et al., (2006) J. Biol. Chem.281 32774-32783; Alphey et al. (2003) J. Biol. Chem. 278:5 3372-3377; Varki et al., Glycobiology, 16 pp. 1R-27R; 그리고 May et al. (1998) Mol. Cell 1:5:719-728). 세포막에는 시알산이 풍부하기 때문에, Siglecs에 의한 리간드 결합은 시스 및 트랜스에서 발생할 수 있으며, 이는 기능적 속성에 영향을 미친다. 각 Siglec은 포유동물 세포의 표면에서 발견되는 다양한 유형의 시알릴화 글리칸 결합에 대해 뚜렷한 선호도를 가지고 있다 (Crocker et al. (2007) Nat Rev Immunol. 7:255-266; 그리고 Crocker et al. (2007) Nat Rev Immunol. 7:255-266).
Siglec-9를 비롯한, 대부분의 Siglec 단백질은 이의 세포질 도메인에 하나 또는 그 이상의 면역수용체 티로신-기반 억제성 모티프(ITIM) 서열을 함유하는 억제성 수용체다. 상기 억제성 Siglecs은 면역 기능의 음성 조절자로 작용한다 (Crocker et al. (2007) Nat Rev Immunol. 7:255-266; McMillan 및 Crocker (2008) Carbohydr Res. 343:2050-2056; 그리고 Von Gunten and Bochner (2008) Ann NY Acad Sci. 1143:61-82). 다른 Siglecs는 이의 세포질 도메인에사 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프(ITAM) 서열을 함유하는 활성화 수용체다. 이들 Siglecs는 면역 기능의 양성 조절자로 작용한다 (Macauley SM. et al., (2014) Nature Reviews Immunology 14, 653-666).
상기 Siglec 단백질 패밀리는 종양 발병기전에 중요한 역할을 한다. 많은 인간 종양들은 Siglec-9에 결합하는 시알산 리간드를 강력하게 상향-조절하여, 이는 면역 회피 및 암 진행을 가능하게 할 수 있다(Jandus et al. (2014) J. Clinic. Invest. 124:1810-1820). 대조적으로, 시알산 생합성이 결여된 종양은 생쥐에서 성장을 감소시켰다 (Stanczak et al. (2018) J Clin Invest.128:4912-4923). Siglec-3, 7, 9의 특정 SNPs는 결장직장암 및 폐암 위험 감소와 관련있다(Id.).
특허 출원 및 공보를 비롯한, 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
요약
본 명세서는 Siglec-9 세포외 도메인 (ECD) 융합 단백질, 그리고 암 및 신경퇴행성 질환 치료에 Siglec-9 ECD 융합 단백질을 이용하는 방법에 전반적으로 관계한다.
일부 구체예들에서, 단리된 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 109-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 Siglec-9 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 Siglec-9 IgV 도메인, C2 유형 1 (C2T1) 도메인, 및 C2 유형 2 (C2T2) 도메인을 포함하는 Siglec-9 세포외 도메인 (ECD)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 79-107 및 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 IgV 도메인 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 147 (MPR)에 나타낸 바와 같이, Siglec-9의 막 근위(proximal) 영역을 포함하지 않는다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 Fc 도메인을 더 포함한다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 상기 폴리펩티드의 C-말단에 위치한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG1 아이소형(isotype)을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142 또는 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, (a) FcγRIII에 결합을 감소시키고; (b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고; (c) FcγRIIa에 결합은 증가시키고; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합의 갖는 인간 IgG1 아이소형을 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG4 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145-146으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 11-39, 148-160, 및 168-170중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 49-77, 171-183, 및 191-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 49-77 및 171-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는데, 이의 신호 펩티드는 결여된다.
일부 구체예들에서, 단리된 폴리펩티드는 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하며, 이는 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 단리된 폴리펩티드는 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하며, 이는 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열을 포함하며, 그리고 이 폴리펩티드의 C-말단에 임의선택적으로 위치한 Fc 도메인을 더 포함한다. 임의선택적으로, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소형을 갖는다. 일부 경우들에서, 상기 폴리펩티드는 링커 서열을 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142-144로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142 또는 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 139의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG4 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145-146으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 단리된 폴리펩티드는 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는데, 이는 이의 C-말단에서 Fc 도메인에 연결된 서열 식별 번호: 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호:227의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG1 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142 또는 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, (a) FcγRIII에 결합을 감소시키고; (b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고; (c) FcγRIIa에 결합은 증가시키고; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합의 갖는 인간 IgG1 아이소형을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG4 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145-146으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드가 제공되며, 이것은 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기에는 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하며, 여기에는 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 48의 아미노산 서열을 포함하며, 여기에는 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드가 제공되며, 이는 서열 식별 번호: 207-213의 아미노산 서열, 그리고 이 폴리펩티드의 C-말단에 위치한 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG1 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142 또는 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, (a) FcγRIII에 결합을 감소시키고; (b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고; (c) FcγRIIa에 결합은 증가시키고; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합의 갖는 인간 IgG1 아이소형을 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG4 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145-146으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 161-167중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 신호 펩티드가 결여되어 있는, 서열 식별 번호: 184-190중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 184-190중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드 구체예들중 임의의 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 세포 표면 상의 시알산에 결합할 수 있다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 세포는 종양 세포다. 일부 구체예들에서, 상기 세포는 FcR, 가령, FcRγIIA를 발현시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 세포는 골수 세포다. 일부 구체예들에서, 상기 골수 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 미세아교세포, 및 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)로부터 선택된다.
본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드 구체예들중 임의의 구체예에서, 상기 폴리펩티드는
a) Siglec-3, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, Siglec-10, 및 Siglec-15로부터 선택된 임의의 하나 또는 그 이상의 Siglec 패밀리 구성원의 세포 결합을 차단시키고;
b) IFNγ 발현의 증가 또는 T-세포 증식의 증가를 측정하여 임의선택적으로 결정된 바와 같이, T-세포의 MDSC-매개 억제를 완화시키고;
c) MDSCs를 전-염증성 표현형으로 재-극화시키고(repolarizes);
d) MDSCs 상에 CD86 발현을 증가시키고, MDSCs 상에 CD11b 발현을 증가시키고, 및/또는 MDSCs 상에 CD163 발현을 감소시키고;
e) 종양 대식세포를 M2 표현형로부터 벗어나도록 재-극화시키고;
f) CD163+ 및/또는 CD206+ 대식세포를 감소시키고;
g) MDSCs에서 CCL3, CCL4, CCL5, CCL17, CXCL1, CXCL9, 및 IL-8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 케모킨 발현을 유도하고;
h) 골수 세포들이 종양 미세환경으로 모집되는 것을 감소시키고;
i) 100 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 2 nM 미만, 1-50 nM, 1-25 nM, 1-20 nM, 1-10 nM, 1-5 nM, 또는 1-2 nM의 친화력으로 MDSCs에 결합하고; 또는
j) (a) ~ (i)중 임의의 하나 또는 그 이상을 한다.
이러한 일부 구체예들에서, 상기 MDSCs는 인간 MDSCs이며, 및/또는 상기 대식세포는 인간 대식세포다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 인코드하는 핵산 서열을 포함하는, 단리된 핵산이 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 핵산은 서열 번호: 48-77, 171-193, 및 228-233중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 인코드한다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 핵산은 서열 번호: 10-39, 148-170, 및 227중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 인코드한다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터가 제공된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 단리된 핵산 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 발현시키는 숙주 세포가 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 숙주 세포를 배양시키는 것을 포함하는, 상기 폴리펩티드를 만드는 방법이 제공된다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 단리된 것이다.
각종 구체예들에서, 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 (i) 신호 펩티드를 갖는, 본원에서 기술된 폴리펩티드, 또는 (ii) 신호 펩티드가 결여된, 폴리펩티드; 그리고 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 암이 있는 대상체에게 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 이러한 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 또는 PD-L1의 길항제의 투여를 더 포함하며, 임의선택적으로 이때 상기 PD-1 또는 PD-L1의 길항제는 각각 차례로, PD-1 또는 PD-L1에 결합하는 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 화학치료요법제의 투여를 더 포함한다.
일부 구체예들에서, 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환이 있는 대상체에게 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 이러한 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 기능이상 또는 결함이 있는 미세아교세포를 특징으로 한다. 일부 구체예들에서, 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)를 전-염증성 표현형으로 재-극화시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환이 있는 대상체에게 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 이러한 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 암을 갖고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된다. 일부 경우들에서, 상기 암은 전이성 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 기능이상 또는 결함이 있는 미세아교세포를 특징으로 한다. 일부 구체예들에서, 상기 신경퇴행성 질환은 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 암에 걸린 대상체에서 종양 대식세포를 M2 표현형으로부터 멀어지도록 다시-극화시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 암이 있는 대상체에게 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 이러한 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된다. 일부 경우들에서, 상기 암은 전이성 암이다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 골수 세포를 활성화시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 해당 대상체에게 본원에서 제공된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 이러한 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것이다. 일부 경우들에서, 상기 골수 세포는 미세아교세포다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 암을 갖고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된다. 일부 경우들에서, 상기 암은 전이성 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환을 갖고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 기능이상 또는 결함이 있는 미세아교세포를 특징으로 한다. 일부 구체예들에서, 상기 신경퇴행성 질환은 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증으로부터 선택된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 대표적인 폐 선암종 샘플에서 종양 침윤성 T 세포, 대식세포 및 과립구 상에서 Siglec-9의 표면 발현을 보여준다.
도 2는 인간 Siglec-9의 아미노산 서열 (서열 식별 번호: 1)을 나타낸다. N-말단에서 C-말단으로, 신호 펩티드 서열은 굵게 표시되며; IgV 리간드 결합 도메인은 밑줄로 표시되며, 보존된 Arg은 음영으로 굵게 나타내며); 개재(intervening) 서열은 굵은, 기울기체로 나타내며 (ALTHR; 서열 식별 번호: 3); C2 유형 1 도메인은 기울기체로 나타내며; 개재 서열은 굵은, 기울기체로 나타내며 (LNVSYP; 서열 식별 번호: 4); 그리고 C2 유형 2 도메인은 밑줄친, 기울기체로 나타낸다. ITIM 모티프 (LQYASL; 서열 식별 번호: 5) 및 SLAM-유사 (TEYSEI; 서열 식별 번호: 6) 모티프는 밑줄친, 음영으로 나타낸다. 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1의 아미노산 349-369에 있을 것으로 예상된다.
도 3은 실시예 5에 기술된 바와 같이, pH7.4, 100mM 농도의 NaCl 및 298K에서 특정하게 공작된 Siglec9-IgV 변이체의 가상환경에서의(in silica) 산출된 속성들을 나타낸다.
도 4는 실시예 9에 기재된 바와 같이, T 세포 단독 또는 S9.1-hIgG1(S9-hIgG1)과 접촉된, 골수로부터-파생된 억제자 세포(MDSC)와 공동-배양된 T 세포에 의한 IFNγ 발현을 나타낸다.
도 5는 실시예 10에 기재된 바와 같이, T 세포 단독 또는 Siglec-3 (aS3), Siglec-7 (aS7), Siglec-9 (aS9-1 및 aS9-2), aS3, aS7, 및 aS9-2의 조합 또는 S9.1-hIgG1 (S9-hIgG1)에 접촉된 MDSCs와 공동-배양된 T 세포에 의한 IFNγ 발현을 나타낸다.
도 6은 실시예 11에 기재된 바와 같이, S9.1-hIgG1 (S9-hIgG1) 또는 S9.A-hIgG1 LALAPS (S9-hIgG1 LALAPS)의 농도를 증가시키면서 이들 존재 하에서 MDSCs와 공동-배양된 T 세포에 의한 IFNγ 발현을 나타낸다.
도 7은 실시예 12에 기재된 바와 같이, S9.A-hIgG1 (S9-hIgG1) 또는 S9.A-hIgG1 NSLF (S9-hIgG1 NSLF)와 접촉된 MDSCs로부터 CCL5 (상단) 및 CCL17 (하단) 발현을 나타낸다.
도 8은 실시예 13에 기재된 바와 같이, S9.A-hIgG1 (S9-hIgG1) 또는 S9.A-hIgG1 NSLF (S9-hIgG1 NSLF)와 접촉된 MDSCs로부터 CD86 (상단) 및 CD163 (하단) 발현을 나타낸다.
도 9A-9C는 실시예 14에 기재된 바와 같이, S9.1-hIgG1 (S9-IgG1), S9.A-hIgG1 NSLF (S9-hIgG1 NSLF), 또는 hIgG1 아이소형 대조군으로 처리된 마우스에서 전체 CD45+ 세포와 비교하여, CD14+CD163+ 대식세포의 백분율 (도 9A), 전체 CD45+ 세포와 비교하여 CD14+CD206+ 대식세포의 백분율(도 9B), 그리고 CD14+ 대식세포 상에서 CD206의 표면 발현 (도 9C)을 나타낸다.
도 10은 실시예 15에 기재된 바와 같이, S9.1-hIgG1 (S9-hIgG1), S9.A-hIgG1 NSLF (S9-hIgG1 NSLF), 또는 hIgG1 아이소형 대조군으로 처리된 마우스에서 혈액 마이크로리터당 혈소판, 호중구, 림프구, 및 단핵구의 수를 나타낸다.
도 11은 실시예 16에 기재된 바와 같이, 인간 Siglec-3, Siglec-7, 및 Siglec-9 (S3/7/9 BAC)를 발현시키는 유전자삽입된 C57BL/6 마우스에게 MC38 세포를 이식하고, 항-PD-L1 항체로 처리한 후, 이들 마우스에서 종양 성장을 나타낸다.
도 12는 실시예 17에 기재된 바와 같이, 인간 Siglec-3, Siglec-7, 및 Siglec-9를 발현시키는 유전자삽입된 C57BL/6 마우스에게 MC38 세포를 이식하고, S9.B-mIgG2a (S9-mIgG2a)로 처리한 후, 이들 마우스에서 종양 성장을 나타낸다.
도 13은 실시예 18에 기재된 바와 같이, 인간 Siglec-3, Siglec-7, 및 Siglec-9 발현시키는 유전자삽입된 C57BL/6 마우스에게 MC38 세포를 이식하고, 항-PD-L1 항체 또는 S9.B-mIgG2a (S9-mIgG2a) 및 항-PD-L1 항체의 조합으로 처리한 후, 이들 마우스에서 종양 성장을 나타낸다.
도 14는 실시예 19에 기재된 바와 같이, S9.1-hIgG1 농도를 증가시키면서 이의 존재 하에서, MDSCs 표면에 Siglec-3 (S3-mIgG1), Siglec-5 (S5-mIgG1), Siglec-7 (S7-mIgG1), Siglec-9 (S9-mIgG1), 및 Siglec-10 (S10-mIgG1)의 세포외 도메인 (ECDs)을 포함하는 Fc 융합의 결합을 보여준다.
도 15는 Siglec-9-ECD-Fc 융합 분자 (Siglec-9-Fc)의 작용 기전의 예시적인 모델을 보여준다. Siglec-9-Fc는 이의 Siglec-9 ECD 모이어티를 통하여 암 세포 상의 리간드(시알산)에 결합한다 (좌측 패널). 이론에 얽매이지 않고, 본원의 연구를 바탕으로, Siglec-9-Fc는 골수 세포 상에서 발현된 FcR (가령, FcγRIIA) 및 리간드 (시알산) 모두에 결합하는 것으로 보인다 (우측 패널). 결합은 협동적 결합 (또는 시스) 상호작용을 통하여 Siglec-9-Fc 분자의 각각 차례로 Fc 모이어티 및 Siglec-9 ECD 모이어티를 통하여 일어난다. 결과적으로, Siglec-9-Fc는 FcRs를 발현시키지 않는 세포와 비교하였을 때, 골수 세포에 높은 친화력으로 결합하고, 이러한 결합에 의해 생체내에서 골수 세포를 선호적으로 표적화하고, 그리고 골수 세포가 활성화된다.
도 16A 및 도 16B는 실시예 19에서 기술된 바와 같이, 다른 Siglec-Fc 융합체와 비교하였을 때, S9.A-mIgG1 (S9-mIgG1)는 MDSCs를 독특하게 재-극화시킨다는 것을 보여준다. 세트에서 각 바는 좌에서 우방향으로, S3-mIgG1, S5-mIgG1, S7-mIgG1, S9-mIgG1, S10-mIgG1, 및 mIgG1이다.
도 17은 면역조직화학 (IHC)에 의해 종양 샘플 상에 시알산 발현의 검출을 보여준다.
도 18은 CD86 상향조절 및 CD163 하향조절에 의해 측정하였을 때, 다양한 Siglec-9-Fc 변이체들이 A375 종양 세포에 결합하고, 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)의 재-극화를 보여준다. 도 18은 각 변이체에 대한 용융 온도와 단량체 퍼센트로 측정하였을 때, 생산 수율과 안정성을 보여준다.
도 19A-19C는 다양한 Siglec-9-Fc 변이체들에 대해, MDSC 검정에서 A375 종양 세포 결합과 CD86 유도 간의 상관관계 (도 19A), 생산 수율과 A375 종양 세포 결합 간의 상관관계 (도 19B), 그리고 안정성과 A375 종양 세포 결합 간의 상관관계 (도 19C)를 보여준다.
도 20은 S3/7/9 BAC 마우스에게 B16F10 마우스 흑색종 세포를 정맥내로 주사하고, S9.B-mIgG2a (S9-Fc)로 처리한 경우를 B16F10 마우스 흑색종 세포를 정맥으로 주사하고, 이의 아이소형 대조군으로 처리한 S3/7/9 BAC 마우스와 비교하였을 때, 폐 결절의 감소를 나타낸다.
도 21은 S9.B-mIgG2a 단일요법은 이의 아이소형 대조군과 비교하였을 때, E0771 유전적 동계(syngeneic) 유방 암 모델에서 종양 성장을 억제시킨다는 것을 보여준다.
도 22는 Siglec-9-Fc가 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)에 결합할 때, Fcγ 수용체 참여(engagement) 효과를 결정하기 위한, 유동 세포측정 실험 결과를 나타낸다. 도 22A는 낮은 nM 범위에서 Siglec-9-hIgG1 (S9-hIgG1) NSLF (마름모)이 MDSCs에 결합하는 것을 나타낸다. 도 22B는 Siglec-9-hIgG1 LALAPS(Fc가 침묵하는)의 결합은 Siglec-9-hIgG1 NSLF의 것보다 약 ~75배 더 약하다는 것을 보여준다. 도 22C는 Siglec-9-hIgG1 (서열 식별 번호: 40)가 참조 암 세포주 A549 (이는 임의의 Fcγ 수용체들을 발현시키지 않음)에 결합을 보여준다. 아이소형 대조군의 결합 곡선 (삼각형) 또한 각 도면의 패널에 나타낸다.
도 23은 Siglec-9-hIgG1을 비롯한 다양한 Siglec Fc 융합 분자에 글리칸을 함유하는 각 패널의 시알산 노출 결과를 보여준다. 음영이 짙을 수록 결합 정도는 더 크다는 것을 나타낸다. 도면에서 나타낸 바와 같이, Siglec-9-hIgG1 분자는 다른 Siglec 융합 분자들과 대조적으로, 다양한 시알산 모이어티에 결합한다.
도 24는 Siglec-9-hIgG1 및 Siglec-9-hIgG1 NSLF가 혈액 세포에 결합을 비교한다. 도 24A는 혈액 단핵구에 상기 두 분자의 결합은 평균 형광 강도 (MFI)에 근거하여 비교한다. 도 24B는 몇 가지 혈액 세포 유형에 결합과 관련된 MFI를 나타낸다.
도 25는 T 세포 증식에 있어서 Siglec-9-hIgG1 NSLF의 효과를 나타낸다. 도 25A는 MDSCs의 존재로 두 가지 공여 샘플에서 T-세포 증식이 억제되었으며, 이는 각 샘플 안에 Siglec-9-hIgG1 NSLF에 의해 복원되었음을 보여준다. 도 25B는 T-세포 증식을 복원시키는 Siglec-9-hIgG1 NSLF의 EC50을 결정하기 위해 투야량-반응 곡선을 제공하는데, 이것은 약 1-2 nM이었다.
도 26에서는 Siglec-9-hIgG NSLF를 MDSCs 및 T 세포와 함께 항온처리하였을 때, 인터페론 감마 (IFN-g) 유도에서 Siglec-9-hIgG1과 비교하였을 때, Siglec-9-hIgG1 NSLF는 ~10-배 더 강화된 효능을 보인다는 것을 실증한다.
도 27은 Siglec-9-hIgG1 NSLF는 MDSCs와 함꼐 항온처리하였을 때, 강력한 유전자 발현 프로파일을 유도하고, 이 프로파일은 대식세포 재-극화(repolarization)와 일관됨을 보여준다.
도 28A는 Siglec-9-hIgG1 NSLF가 항-Siglec 15 항체, 항-PD-L1 항체, 및 항-LILRB2 항체와 비교하였을 때, M1 극화를 증가시킨다(CD86의 상향조절)는 것을 보여준다 도 28B는 Siglec-9-hIgG1 NSLF가 항-Siglec 15 항체, 항-PD-L1 항체, 및 항-LILRB2 항체와 비교하였을 때, M2 극화를 증가시킨다(CD206의 하향조절)는 것을 보여준다
도 29는 항-PD-L1 항체와 병용된 Siglec-9-mIgG2a가 마우스에 이식된 E0771 유방 종양 세포의 성장을 아이소형 대조군, 또는 Siglec-9-mIgG2a 단독, 또는 항-PD-L1 항체 단독의 경우보다 더 큰 수준으로 감소시킴을 보여준다.
도 30는 비장 골수 세포로부터 CD86 (도 30A) 또는 CD11b (도 30B) 발현에 있어서 Siglec-9-mIgG2a (위쪽 삼각형) 또는 아이소형 대조군 (mIgG2a) (사각형)의 영향을 보여준다.
도 31은 특정 추가적인 Siglec-9-Fc 변이체들의 속성을 보여준다.
도 32는 변이체 S9.36, S9.37 및 S9.38은 아이소형 대조군 (가장 왼쪽의 빗금친 막대)과 비교하여, Siglec-9-Fc-hIgG1(검정색 막대, 왼쪽에서 두 번째)에 필적하게 거동함을 보여주는데, CD163 발현을 감소시키고 (도 32A), CD206 발현을 감소시키며 (도 32B), CD86 발현은 증가시킨다 (도 32C).
도 33은 시노몰구스 원숭이의 혈청에서 Sigled-9-hIgG1 (채워진 원) 및 Siglec-9-hIgG1 NSLF (비어있는 사각형)의 평균 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 34는 몇 가지 Siglec-9-Fc 변이체들을 Siglec 3/7/9 BAC 유전자삽입된 마우스에게 IV 볼루스 주사 후, 이들의 운동역학적 프로파일을 보여준다.
상기 기재된 다양한 구체예들의 특성 중 하나, 일부 또는 전부는 본 발명의 다른 구체예들을 형성하기 위해 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 구체예들은 하기의 상세한 설명에 의해 추가로 설명된다.
상세한 설명
Siglec-9의 세포외 도메인 및 융합 짝, 가령, Fc 도메인을 포함하는 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 예기치 않게 골수 세포에 협동적 결합을 나타내고, 이러한 결합에 의해 Siglec-9 또는 다른 Siglec 단백질에 대항하는 항체와 비교하여, 이러한 선천적 면역 세포의 강력한 활성화를 초래한다. 이러한 활성화는 예를 들어, 암, 신경퇴행성 장애, 및 면역계가 그렇지 않으면 부적절하게 억제될 수 있는 기타 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 안정성, 용해도, 리간드 결합 및/또는 다른 속성들이 개선되도록 공작된, Siglec-9 세포외 도메인의 변이체들, 그리고 특히 IgV 도메인의 변이체들을 포함하는 폴리펩티드를 본원에서 더 제공한다. 이러한 변이체들은 상기에서 기술된 바와 같이, 면역 반응을 활성화시키기 위한 융합 분자에 유용하다. 기타 발명 및 구체예들이 본원에서 추가로 설명되어 있다.
정의
용어 "Siglec-9 세포외 도메인" 및 "Siglec-9 ECD"는 세포 표면 상의 시알산에 결합하는 Siglec-9의 세포외 도메인 폴리펩티드 또는 이의 단편을 지칭한다. 이 용어에는 천연 및 공작된 변이체들이 내포된다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 Siglec-9의 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD은 Siglec-9의 IgV 도메인과 C2 유형 1 (C2T1) 도메인, 그리고 C2 유형 2 (C2T2) 도메인을 포함한다. 비-제한적인 예시적인 Siglec-9 ECDs는 서열 식별 번호: 78-138에 나타낸다.
용어 "Siglec-9 ECD 융합 분자"는 Siglec-9 ECD 및 공유적으로-부착된 융합 짝, 이를 테면, Fc 도메인, 알부민, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 부착된다. Siglec-9 ECD 융합 분자 (이때 본원에서 이러한 융합 짝은 Fc 도메인인 경우)는 본원에서 "Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자", "Siglec-9 ECD-Fc", 또는 "Siglec-9-Fc"이라고도 지칭될 수 있다. Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자의 비-제한적인 예시는 이들의 연합된 신호 펩티드를 갖는 서열, 또는 이러한 신호 펩티드가 없는 서열을 비롯하여, 서열 식별 번호: 10-77 및 139의 아미노산 서열에 나타낸다.
용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 ~에 결합하다" 또는 표적 모이어티에 "~에 특이적"이란 의미는 비-특이적 상호작용과는 측정가능한 범위에서 상이한 결합을 의미한다. 예를 들면, 대조군 모이어티의 경우, 이들이 테스트 분자에 결합하는 것과 비교하여, 표적 모이어티에 대한 테스트 분자의 결합을 결정함으로써, 특이적 결합을 측정할 수 있다 상기 테스트 분자가 표적 모이어티에 대한 결합이 대조군 모이어티의 결합 친화력보다 적어도 2-배, 또는 적어도 3-배, 또는 적어도 5-배, 또는 적어도 10-배 더 강하다면, 이 테스트 분자는 해당 표적 모이어티에 특이적으로 결합한다. 의심의 소지를 없애기 위해, 특이적 결합이란 테스트 분자가 임의의 다른 모이어티에 결합하자 않는 필요 조건이 있는 것은 아니다.
가령, 본 명세서의 Siglec-9 ECD의 명시된 위치에서 "아미노산 변형"이란 명시된 잔기의 치환 또는 결손, 또는 이러한 명시된 잔기에 인접하게 적어도 한 개의 아미노산 잔기의 삽입을 지칭한다. 명시된 잔기에 "인접하게" 삽입된다는 의미는 이의 하나 내지 두 개 잔기 이내 삽입을 의미한다. 상기 삽입은 명시된 잔기의 N-말단 또는 C-말단에 있을 수 있다. 본원에서 선호되는 아미노산 변형은 치환이다.
용어 "Fc 영역"은 본원에서 고유의 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역이 내포된, 면역글로블린 중쇄의 C-말단 영역을 의미하는 것으로 이용된다. 면역글로블린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 변화될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 아미노산 잔기 Cys226, 또는 Pro230으로부터 이의 카르복실-말단까지 이어지는 폴리펩티드가 내포된 것으로 일반적으로 특정된다. 상기 Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 번호매김 시스템에 따른 잔기 447)은 예를 들면, Fc 영역-함유하는 폴리펩티드의 생성 또는 정제 동안, 또는 상기 Fc 영역-함유하는 폴리펩티드를 인코드하는 핵산의 재조합적 공정에 의해 제거될 수 있다. 본 명세서에서 사용하기 위한 적합한 고유의-서열 Fc 영역에는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4가 내포된다.
"고유한 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 선천적 서열 인간 Fc 영역은 선천적 서열 인간 IgG1 Fc 영역 (비-A 및 A 동종이형); 선천적 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 선천적 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 그리고 선천적 서열 인간 IgG4 Fc 영역, 뿐만 아니라 이들의 자연발생 변이체를 포함한다.
"변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환(들)에 의해서 선천적 서열 Fc 영역의 것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 선천적 서열 Fc 영역 과 비교하여 선천적 서열 Fc 영역 내에 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들면, 약 1개 내지 약 10개 아미노산 치환, 그리고 바람직하게는 약 1개 내지 약 5개 아미노산 치환을 갖는다. 본원에서 변이체 Fc 영역은 바람직하게는, 선천적 서열 Fc 영역과 적어도 약 80% 상동성, 그리고 가장 바람직하게는 그것과 적어도 약 90% 상동성, 더욱 바람직하게는 그것과 적어도 약 95% 상동성을 소유할 것이다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"는 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 설명한다. 바람직한 FcR은 고유의 서열 인간 FcR이다. 더욱이, 선호되는 FcR은 IgG Fc 영역 (감마 수용체)에 결합하는 것이며, 대립유전자 변이체 및 이들 수용체의 대체 스플라이스된 형태를 비롯한 FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 서브클래스 수용체들이 내포되며, FcγRII 수용체들에는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")가 내포되며, 이들은 이들의 세포질 도메인에서 주로 상이한 유사 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 이의 세포질 도메인 안에 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 ("ITAM")를 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 이의 세포질 도메인 안에 면역수용체 티로신-기반의 억제 모티프 ("ITIM")를 함유한다. 다른 FcRs는 본원에서 "FcR"이라는 용어에 의해 포괄된다. FcR은 Fc 영역을 포함하는 분자의 혈청 반감기를 또한 증가시킬 수 있다.
생체내 FcR에 대한 결합 및 인간 FcR 고-친화력 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 가령, 인간 FcR를 발현시키는 이식유전자를 가진(transgenic) 마우스 또는 형질감염된 인간 세포 계통, 또는 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여된 영장류에서 분석될 수 있다. WO 2004/42072 (Presta)는 FcRs에 결합을 개선 또는 감소시키는 Fc 영역 변이체를 기술한다. 가령, Shields et al., J.Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001) 참고.
본원에서 사용된 바와 같이, 참조 폴리펩티드 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성 퍼센트 (%)" 및 "상동성"은 서열들을 정렬하고 필요에 따라, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 참조 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기들과 동일한, 문제의 서열의 아미노산 잔기들의 백분율로 정의되며, 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 MEGALIGN™ (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방법으로 성취될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체-길이에 대해 최대 정렬을 달성하는데 필요한, 당분야에 공지된 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다.
폴리펩티드, 이를 테면, 본 명세서의 Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드를 인코드하는 "단리된" 핵산 분자는 그것이 생성된 환경에서 통상적으로 관련된 최소한 하나의 오염 분자로부터 확인되고, 그리고 이로부터 분리된 핵산 분자이다. 바람직하게는, 상기 단리된 핵산은 이의 생산 환경과 연합된 대부분의 또는 실질적으로 모든 다른 성분들과 연합되지 않는다. 본원의 폴리펩티드를 인코드하는 단리된 핵산 분자는 세포에서 자연적으로 존재하는 핵산과는 구별된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "벡터"는 그것이 연계되어 있는 또다른 핵산을 전달할 수 있는 핵산 분자를 지칭하고자 한다. 벡터의 한 가지 유형은 "플라스미드"로써, 이는 추가적인 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥으로 된 DNA를 의미한다. 또다른 유형의 벡터는 파아지 벡터다. 또다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서 추가 DNA 세그먼트는 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 원점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜성 포유동물 벡터)는 숙주 세포에 도입될 때, 당해 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있으며, 이로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 이들이 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터를 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히 "발현 벡터")라고 지칭한다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태다. 본 명세서에서 "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 벡터 형태이므로, 서로 혼용될 수 있다.
본원에서 호환적으로 사용되는, "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하며, DNA 및 RNA가 내포된다. 이 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소 또는 합성 반응에 의해 중합체 안으로 혼입될 수 있는 임의의 물질일 수 있다.
"숙주 세포"에는 벡터(들) 또는 다른 외인성 핵산, 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 삽입물(들)을 함유할 수 있거나, 또는 함유하는 개별 세포 또는 세포 배양물이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터 또는 기타 외인성 핵산은 숙주 세포의 게놈에 통합된다. 숙주 세포에는 단일 숙주 세포의 자손이 내포되며, 이들 자손은 자연적, 우발적 또는 의도적 돌연변이로 인해 원래의 부모 세포와 필연적으로 완전히 동일하지 않을 수 있다(형태 또는 게놈 DNA 보체에서). 숙주 세포에는 본 발명의 폴리뉴클레오티드(들)를 포함하는 세포(가령, 이들에 의해 형질감염된)들이 내포된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "담체"에는 사용된 투여량 및 농도로 세포 또는 포유 동물에 노출될 때 비독성인 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제가 내포된다. 종종 생리학적으로 허용되는 담체는 수성 pH 완충용액이다. 생리학적으로 수용가능한 담체의 예로는 완충액, 이를 테면, 인산염, 시트르산염, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량 (약 10개 미만의 아미노산 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 이를 테면, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 폴리머 이를 테면, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 이를 테면, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린이 포함된 기타 탄수화물; 킬레이트 물질들, 이를 테면 EDTA; 슈가 알코올, 이를 테면, 만니톨, 또는 솔비톨; 염-형성 카운터-이온, 이를 테면, 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 이를 테면, TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 PLURONICS™이 내포된다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"에는 개체에서 특정 질환, 장애 또는 병태의 발생 또는 재발과 관련하여 예방을 제공하는 것이 내포된다. 개체는 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉬운 경향이 있거나, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태가 발생할 위험이 있지만, 아직 이러한 질환, 장애 또는 병태로 진단되지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질환, 장애, 또는 병태이 발병할 "위험이 있는(at risk)" 개체는 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 갖거나 또는 갖지 않을 수 있으며, 본 명세서에 기재된 치료 방법 전, 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타내거나 또는 나타내지 않을 수 있다. "위험에 처한"이란 개체가 본 명세서에 기재되고, 당업계에 공지된 바와 같이, 특정 질환, 장애 또는 병태의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 매개변수인 하나 또는 그 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 의미한다. 하나 또는 그 이상 위험 인자를 갖는 개체는 하나 또는 그 이상 위험 인자를 보유하지 않는 개체보다 특정 질환, 장애 또는 병태의 발병 가능성이 더 높다.
본원에 사용된, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 및 이와 유사한 것들은 치료되는 개체에서 임상 병리의 자연적 경과를 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과에는 특정 질환, 장애 또는 병태의 진행 속도 감소, 병리학적 상태의 개선 또는 완화, 또는 개선된 예후, 및/또는 특정 질병, 장애 또는 상태의 증상 경감 또는 감소가 내포된다. 예를 들어, 특정 질환, 장애 또는 병태와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상이 완화되거나 또는 사라진 경우, 개체는 성공적으로 "치료"된다. 특정 구체예들에서, 환자가 다음중 하나 또는 그 이상을 나타낸다면, 본 발명의 방법에 따른 암이 성공적으로 "치료된" 것이다: 암세포 수의 감소 또는 완전한 부재; 종양 크기의 감소; 예를 들어, 암이 연조직 및 뼈로 확산되는 것을 비롯한, 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제 또는 부재; 종양 전이의 억제 또는 부재; 종양 성장의 억제 또는 부재; 특정 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상 완화; 이환율 및 사망률 감소; 삶의 질 향상; 종양의 종양원성, 종양원성 빈도, 또는 종양원성 능력의 감소; 종양에서 암 줄기 세포의 수 또는 빈도 감소; 종양형성 세포의 비-종양형성 상태로의 분화; 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 전체 생존(OS), 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정 질환(SD)의 증가; 진행성 질환(PD)의 감소; 진행 시간 단축(TTP); 또는 이들의 임의의 조합.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여", 및 이와 유사한 것은 치료요법제, 이를 테면, Siglec-9 ECD 융합 분자 (가령, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자)의 전달에 이용될 수 있는 방법을 지칭한다. 본원에 기술된 제제 및 방법과 함께 사용할 수 있는 투여 기술은 다음에서 찾을 수 있다: 가령, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current edition, Pergamon; 그리고 Remington's, Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.
특정 구체예들에서, "효과량"이란 필요한 치료 또는 예방 결과 달성에 필요한 투여량 및 필요한 시간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 효과량은 한 번 또는 그 이상의 투여로 제공될 수 있다. 본 명세서의 효과량은 질환 상태, 개체의 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 치료의 능력에 따라 달라질 수 있다. 효과량이란 해당 치료의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 양을 또한 말한다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 또는 원하는 결과에는 해당 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 비롯한, 해당 질환의 발병 동안 해당 질환의 위험 제거 또는 감소, 중증도 감소 또는 질환 발병 지연과 같은 결과가 내포된다. 치료요법적 사용의 경우, 유익하거나 원하는 결과에는 해당 질환으로 인한 하나 또는 그 이상의 증상 감소, 해당 질환으로 고통받는 사람들의 삶의 질 향상, 해당 질환 치료에 필요한 다른 약물의 복용량 감소, 또다른 약물의 효과 향상, 이를 테면, 해당 질환을 표적화, 해당 질환의 진행 지연, 및/또는 생존의 연장과 같은 임상 결과가 내포된다. 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 효과량은 직접 또는 간접적으로 예방적 또는 치료요법적 처리를 이루는데 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물의 효과량은 또다른 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께 달성되거나 또는 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "효과량"은 하나 또는 그 이상의 치료요법제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제가 주어진 효과량에서 만약 하나 또는 그 이상의 다른 제제와 함께 병용한다는 경우, 원하는 결과가 되거나, 또는 이를 성취할 수 있다.
치료, 예방 또는 위험 감소를 목적으로 하는 "개체" 또는 "대상체" 또는 "환자"는 인간, 가축 및 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 이를 테면, 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 햄스터, 저빌, 쥐, 흰 족제비, 쥐, 고양이 및 이와 유사한 것들을 비롯한, 포유동물로 분류되는 모든 동물을 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 개체는 인간이다.
"암" 및 "암성(cancerous)"이라는 용어는 세포 집단이 조절불능의 세포 성장을 특징으로 하는 포유 동물의 생리학적 상태을 지칭하거나 또는 기술한다. 상기 암은 원발성 종양이거나, 또는 진행성 또는 전이성 암일 수 있다. "불응성(refractory)" 암이란 항-종양 치료가 암 환자에게 투여되었음에도 불구하고, 진행되는 암이다. "재발성" 암, 또는 "재발된" 암이란 초기 치료에 대한 반응 후, 초기 부위 또는 먼 부위에서 다시 자란 암이다. "재발된(relapsed)" 환자는 치료 후 암의 징후 또는 증상이 있는 환자다. 임의선택적으로, 상기 환자는 보완 또는 신보완 요법 후 재발되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 작용제 또는 조성물을 다른 작용제 또는 조성물과 "병용하여(in conjunction)" 또는 "조합으로(in combination)" 투여하는 것은 동시 투여 및/또는 상이한 시간에서의 투여가 내포된다. 병용 투여는 또한 상이한 투여 빈도 또는 간격을 포괄하고, 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 사용하는 것을 비롯한, 공동-제형로서의 투여 또는 별개의 조성물로서의 투여를 또한 포괄한다. 일부 구체예들에서, 병용 투여는 동일한 치료 요법의 일부로서 투여를 의미한다. 일부 구체예들에서, 다른 작용제와 조합하여 작용제를 투여하면, "상승작용(synergy)" 또는 "상승 효과"가 발생하는데, 즉, 작용제들을 함께 사용할 때 달성되는 효과가 해당 작용제를 개별적으로 사용하여 발생하는 효과의 합보다 크다. 일부 구체예들에서, 작용제를 다른 작용제와 조합하여 투여하면 "부가적" 효과가 발생하는데, 즉, 작용제들을 함께 사용할 때 달성되는 효과는 작용제를 개별적으로 사용하여 발생하는 효과의 합과 대등하다.
본원에서 사용되는 용어 "약(about)"은 본 발명의 기술 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본원의 값 또는 매개변수에 대한 "약"의 지칭은 그 값 또는 매개변수 그 자체(per se)에 관한 구체예들을 포함 (및 설명)한다.
본 명세서와 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수("a", "an" 및 "the")형은 다른 명시적인 언급이 없는 한, 복수 개념을 포함한다는 것으로 주지되어야 한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 구체예는 측면들 및 구체예들로 "~로 구성되는(consisting)" 및 "본질적으로 ~로 구성되는(consisting essentially of)" 것들이 내포되는 것으로 이해된다.
Siglec-9 세포외 도메인을 포함하는 폴리펩티드
일부 구체예들에서, 본원의 임의의 구체예들에 따른 Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 본원에서 기술된 바와 같이, 특징, 단일로 또는 조합중 임의의 것에 통합될 수 있다.
Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 특정 구체예들에서, 상기 Siglec-9 IgV 도메인은 인간 Siglec-9의 서열 식별 번호: 1의 아미노산 20-140을 포함한다. 도 2 참고. 본원의 실시예 2에 나타낸 바와 같이, IgV Siglec-9의 도메인은 세포 표면 상의 시알산에 충분히 결합한다. 일부 구체예들에서, IgV 도메인, C2 유형 1 (C2T1) 도메인, 및 C2 유형 2 (C2T2) 도메인을 포함하는 Siglec-9 세포외 도메인 (ECD)을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다. 상기 Siglec-9 C2T1 도메인은 인간 Siglec-9의 서열 식별 번호: 1의 아미노산 146-229를 포함하고, 상기 Siglec-9 C2T2 도메인은 인간 Siglec-9의 서열 식별 번호: 1아미노산 236-336을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 1의 아미노산 20-336 (임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형을 갖는)을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 1의 아미노산 20-336을 포함하고, 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형을 갖고, N-말단 및/또는 C-말단에 임의선택적으로 1~5개의 아미노산 결손되거나, 또는 추가된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 IgV, C2T1 및 C2T2 도메인을 포함할 수 있지만, 그러나, 예를 들면, ECD의 마지막 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 C-말단 (막 근위) 아미노산이 결여될 수 있다. ECD의 12개 C-말단 (막 근위) 아미노산은 서열 식별 번호: 147에 나타낸다. 예를 들면, IgV, C2T1 및 C2T2 도메인을 포함하고, C-말단 막 근위 영역이 결여된 서열 식별 번호: 78이 예시가 된다.
일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 이 폴리펩티드의 안정성을 개선시키고, 시알산에 대한 결합 친화력을 개선시키고, 상기 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드의 약력학적 속성 (가령, 반감기, Cmax, 또는 AUC)를 개선시키고, 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 위해, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는 Siglec-9 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 108-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 Siglec-9 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 109-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 Siglec-9 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 108-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, 임의선택적으로 N-말단 및/또는 C-말단에 1~5개의 아미노산의 결손 또는 추가된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 109-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, 임의선택적으로 N-말단 및/또는 C-말단에 1~5개의 아미노산의 결손 또는 추가된 Siglec-9 IgV 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 IgV 도메인의 C-말단에 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 Siglec-9 ECD의 도메인을 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 207-213중 임의의 하나의 Siglec-9 ECD을 포함한다. 하기 서열 표는 본원에 열거된 서열 식별 번호에 상응하는 서열을 도시한다. 많은 경우에, 표에서 아미노산 치환의 위치는 밑줄을 긋거나, 굵게 밑줄을 긋는 것과 같이, 돌연변이된 잔기들로 나타낸다.
일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 이 폴리펩티드의 안정성을 개선시키고, 시알산에 대한 결합 친화력을 개선시키고, 상기 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드의 약력학적 속성을 개선시키고, 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 위해, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는 Siglec-9 ECD를 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 78-107, 138, 및 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 Siglec-9 ECD를 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 78-107, 138, 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, 임의선택적으로 N-말단 및/또는 C-말단에 1~5개의 아미노산의 결손 또는 추가된 Siglec-9 ECD를 포함한다.
본원에서 제공된 임의의 구체예들에서, 폴리펩티드는 융합 짝을 더 포함한다. 비-제한적인 예시적인 융합 짝에는 Fc 도메인, 알부민, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Siglec-9 ECD의 C-말단에 공유적으로 연계된다. 일부 측면들에서, 상기 융합 짝은 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 본원에서 제공된 Siglec-9 ECD 및 Fc 도메인을 포함하고, 이때 상기 Fc 도메인은 개재된(intervening) 링커 서열에 의해, 또는 이러한 링커 없이, 해당 Siglec-9 ECD의 C-말단에 임의선택적으로 융합된다. 본원에서 이용된 "링커 서열"이란 고유의 Siglec-9 ECD 또는 이의 융합 짝 (가령, Fc 도메인)에서 볼 수 없는 폴리펩티드 서열을 지칭하며, 이때 이러한 폴리펩티드 서열은 상기 Siglec-9 ECD와 이의 융합 짝 사이에 배치된다. 일부 구체예들에서, 링커 서열은 약 4개 내지 25개 아미노산일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 링커 서열 없이, C-말단에 융합된다. 각종 구체예들에서, 폴리펩티드는 Siglec-9 ECD 및 IgG1 Fc 도메인, 가령, 서열 식별 번호: 142의 IgG1 Fc 도메인을 포함하다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 NSLF 치환을 포함하는, 가령, 서열 식별 번호: 143을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 K322A 치환을 포함하는, 가령, 서열 식별 번호: 144를을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 IgG4 Fc 도메인 또는 S228P 치환을 포함하는 IgG4 Fc 도메인 (가령, 차례로 서열 식별 번호: 145 또는 146에 나타낸 것과 같은)을 포함한다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 10-39, 148-160, 및 168-170중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 40-77, 171-183, 및 191-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 임의선택적으로 신호 서열이 결여되어 있다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD IgV Siglec-9의 도메인 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 109-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 IgV, C2T1, 및 C2T2 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 147 (MPR)의 막 근위 영역 서열이 결여된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 IgV, C2T1, 및 C2T2 도메인을 포함하고, MPR는 결여되어 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 79-107 및 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 79-107 및 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 서열 식별 번호: 147의 MPR은 결여된다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 79-107 및 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 측면들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 ECD 및 융합 짝을 포함하는, Siglec-9 ECD 융합 분자의 일부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc, 알부민, 또는 PEG이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이며, 이것은 해당 분자의 C-말단에 위치한다 (즉, 상기 Fc는 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 직접적으로 부착되거나, 또는 링커를 통하여 부착된다). 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 49-77 및 171-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 신호 서열은 결여된다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 49-77 및 171-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 신호 서열이 내포되어 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 49-77 및 171-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열로 구성되며, 신호 서열은 결여된다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 49-77 및 171-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열로 구성되며, 신호 서열이 내포되어 있다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 147의 막 근위 영역 서열 (MPR)이 결여된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 신호 서열이 결여된, 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되지만, 이때 상기 Siglec-9 ECD는 상기 신호 서열이 내포된 서열 식별 번호: 138을 인코드하는 핵산으로부터 발현되었다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 ECD 및 융합 짝을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc, 알부민, 또는 PEG일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이며, 이것은 해당 분자의 C-말단에 위치한다 (즉, 상기 Fc는 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 직접적으로 부착되거나, 또는 링커를 통하여 부착된다). 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 139의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 78의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 147 (MPR)의 막 근위 영역 서열이 결여된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 78의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 ECD 및 융합 짝을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc, 알부민, 또는 PEG일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이며, 이것은 해당 분자의 C-말단에 위치한다 (즉, 상기 Fc는 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 직접적으로 부착되거나, 또는 링커를 통하여 부착된다). 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 IgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 Fc 도메인 또는 또다른 융합 짝, 이를 테면, 알부민 또는 PEG의 C-말단에, 임의선택적으로 링커를 통하여, 또는 직접적으로 결합된, 서열 식별 번호: 78의 Siglec-9 ECD를 포함한다. 일부 구체예들에서, 서열 식별 번호: 78은 이의 C-말단에서 Fc 도메인에 직접적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 서열 식별 번호: 78은 이의 C-말단에서 Fc 도메인에 링커를 통하여 연계된다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열의 C-말단이 인간 IgG1 또는 IgG4 아이소형 Fc 도메인, 이를 테면, 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나를 포함하는 Fc에 결합된 서열 식별 번호: 78의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 146을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 10의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 10의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 227의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 227의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열의 C-말단이 Fc 도메인에 연결된 서열 식별 번호: 78의 아미노산 서열을 포함하고, 이때 상기 분자는 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열의 C-말단이 Fc 도메인에 연결된 서열 식별 번호: 78의 아미노산 서열을 포함하고, 이때 상기 분자는 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 이의 연합된 신호 펩티드가 내포되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 48의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 48의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 228의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 228의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 229의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 229의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 230의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 230의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 231의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 231의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 232의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 232의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 233의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 서열 식별 번호: 233의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 218의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 198의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 218 또는 198의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 식별 번호: 147의 막 근위 영역 (MPR) 서열은 결여되어 있다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 198의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 ECD 및 융합 짝을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc, 알부민, 또는 PEG일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이며, 이것은 해당 분자의 C-말단에 위치한다 (즉, 상기 Fc는 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 직접적으로 부착되거나, 또는 링커를 통하여 부착된다). 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 신호 서열을 포함한다. 다른 구체예들에서, 분자는 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 152의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 152의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 168의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 168의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호:175의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 175의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 191의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 191의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 219의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 199의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 219 또는 199의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 식별 번호: 147의 막 근위 영역 (MPR) 서열은 결여되어 있다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 199의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 ECD 및 융합 짝을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc, 알부민, 또는 PEG일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이며, 이것은 해당 분자의 C-말단에 위치한다 (즉, 상기 Fc는 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 직접적으로 부착되거나, 또는 링커를 통하여 부착된다). 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 신호 서열을 포함한다. 다른 구체예들에서, 분자는 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 153의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 153의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 169의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 169의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호:176의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 열 식별 번호: 176의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 192의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 192의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 220의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 200의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 220 또는 200의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 식별 번호: 147의 막 근위 영역 (MPR) 서열은 결여되어 있다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 서열 식별 번호: 200의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우들에서, 상기 Siglec-9 ECD는 ECD 및 융합 짝을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc, 알부민, 또는 PEG일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이다. 일부 구체예들에서, 상기 융합 짝은 Fc이며, 이것은 해당 분자의 C-말단에 위치한다 (즉, 상기 Fc는 상기 Siglec-9 ECD의 C-말단에 직접적으로 부착되거나, 또는 링커를 통하여 부착된다). 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 신호 서열을 포함한다. 다른 구체예들에서, 분자는 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 154의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 154의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 170의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 170의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호:177의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 177의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 193의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 193의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열의 C-말단이 Fc 도메인에 결합된, 서열 식별 번호: 207-213중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 결합은 직접적이다. 다른 경우들에서, 결합은 링커를 통하여 결합된다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 인간 IgG1 (hIgG1)이다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 S228P 치환이 있는, 또는 이러한 치환이 없는 인간 IgG4이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 Fc는 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 161-167중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 184-190중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 이의 연합된 신호 펩티드는 결여되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열 식별 번호: 184-190중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 이의 연합된 신호 펩티드가 내포되어 있다.
예시적인 Fc 도메인
본원에서 제공된 일부 구체예들에서 Siglec-9 ECD 융합 분자중 임의의 하나의 일부 구체예들에서, 상기 융합 분자는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및/또는 IgG4 아이소형이다.
본원에서 제공된 Siglec-9 ECD 융합 분자들중 임의의 분자의 특정 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG1 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 뮤린 IgG1 Fc 도메인을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 가령, 서열 식별 번호: 142에서 제공된 것과 같은 인간 IgG1 Fc 도메인 (hIgG1)을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자의 인간 IgG1 Fc 도메인은 활성화 Fc 수용체에 결합한다. 서특정 구체예들에, 상기 활성화 Fc 수용체는 FcγRI, FcγRIIa 및 IIc, 및 FcγRIIIa 그리고 IIIb중 임의의 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자의 인간 IgG1 Fc 도메인은 FcγRIII에 결합 (CD16) 및/또는 C1q에 결합하지 않거나, 또는 이에 결합하는 것이 감소되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자의 인간 IgG1 Fc 도메인은 차례로 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고, 이들 각 경우에서 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자가 결합된 세포, 가령, 골수 세포의 원치않은 사멸을 감소시킬 수 있다. 상기 효과는 특정 아미노산 변형, 가령, "NSLF" 돌연변이에 의해 이루어질 수 있는데, 이때 IgG1 Fc 도메인은 가령, 서열 식별 번호: 143에 나타낸 바와 같이, 돌연변이 N325S 및 L328F (IgG1 Fc 도메인의 EU 번호매김에 따른)를 함유한다. 또다른 구체예에서, 상기 인간 IgG1 Fc 도메인은 가령, 서열 식별 번호: 144에서 제공된 바와 같이, K322A에 대응하는 돌연변이 (EU 번호매김)를 포함한다.
IgG1 Fc 도메인에 대한 예시적인 변형은 하기 표 A에 열거된다.
표 A: IgG1 Fc 도메인에 대한 예시적인 변형
Figure pct00001
예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143을 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다.
일부 구체예들에서, 치환 및 변이는 예를 들면, 시험관내에서 FcRn에 이의 결합을 개선시키고, 따라서 생체에서 재순환되는 이의 능력을 잠재적으로 개선시키기 위해, Siglec-9-hIgG1 NSLF의 Fc 영역 (가령, 서열 식별 번호:45 참고)에 또한 만들 수 있다. 예시적인 치환 및 변이에는 "YTE" 및 "LS" 치환, 및 시스테인-함유하는 루프 삽입이 내포된다(Dall' Acqua et al. (2002) J. Immunol. 169:5171-5180; Zalevsky et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:157-159; 그리고 US 특허 번호 9,688,756에 기술된 바와 같이, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨). 일부 구체예들에서, Fc 도메인은 서열 식별 번호: 228-230에 나타낸 바와 같은 서열을 보유할 수 있다(이때 치환 및 변이는 본원의 서열 표에 이중-밑줄로 표시된 잔기로 나타냄). 변형된 구조체들은 시험관 내에서, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명을 통해 FcRn에 대한 개선된 결합에 대해 시험될 수 있고, 그 다음 생체내에서 약동학(PK) 및 약력학(PD)에 대해 시험될 수 있다. 변형된 Fc 구조체들은 이 Fc에서 "YTE" 또는 "LS" 치환 또는 시스테인-함유하는 루프 삽입을 또한 함유할 수 있지만, 그러나 NSLF 치환은 함유하지 않을 수 있다. 이러한 구조체들은 서열 식별 번호: 231-233에 나타낸다.
본원에서 제공된 Siglec-9 ECD 융합 분자들중 임의의 분자의 특정 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG2 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 뮤린 IgG2 Fc 도메인, 가령, 뮤린 IgG2a (mIgG2a)를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 인간 IgG2 Fc 도메인 (hIgG2)을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자의 인간 IgG2 Fc 도메인은 활성화 Fc 수용체에 결합한다. 특정 구체예들에서, 상기 활성화 Fc 수용체는 FcγRI, FcγRIIa 및 IIc, 및 FcγRIIIa 그리고 IIIb중 임의의 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다.
본원에서 제공된 Siglec-9 ECD 융합 분자들중 임의의 분자의 특정 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG4 아이소형을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 가령, 서열 식별 번호: 145에서 제공된 것과 같은 인간 IgG4 Fc 도메인 (hIgG4)을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자의 인간 IgG4 Fc 영역은 활성화 Fc 수용체에 결합한다. 특정 구체예들에서, 상기 활성화 Fc 수용체는 FcγRI, FcγRIIa 및 IIc, 및 FcγRIIIa 그리고 IIIb중 임의의 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다. 특정 구체예들에서, 상기 인간 IgG4 Fc 영역은 가령, 서열 식별 번호: 146에서 제공된 바와 같이, S228P에 대응하는 돌연변이 (EU 번호매김)를 포함한다.
폴리펩티드 변이체들
본원에서 제공된 폴리펩티드들중 임의의 폴리펩티드의 일부 구체예들에서, 아미노산 서열 변이체들이 고려된다. 예를 들면, 상기 폴리펩티드의 상기 결합 친화력 및/또는 다른 생물학적 성질들을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다.
치환, 삽입, 및 결손 변이체들
본원에서 제공된 폴리펩티드들중 임의의 폴리펩티드의 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 폴리펩티드 변이체들이 제공된다. 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체들은 상기 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 안으로 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은 예를 들면, 이 폴리펩티드의 아미노산 서열 안에 잔기의 결손 및/또는 삽입 및/또는 잔기의 치환을 포함한다.
표 B: 아미노산 치환
Figure pct00002
폴리펩티드의 생물학적 성질에 있어서 변형은 (a) 시트 또는 나선 형태와 같이 치환 영역에서 폴리펩티드 기본골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측부의 벌크(bulk) 유지에 대한 효과가 상이한 치환체들을 선택함으로써 달성된다. 자연적으로 발생하는 잔기들은 공통의 사슬 특성에 기초하여 그룹으로 나누어진다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 방향성에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 그리고
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
예를 들면, 비-보존성 치환은 이러한 클래스 중 하나의 구성원을 다른 클래스의 구성원으로의 교환이 연루될 수 있다. 이러한 치환된 잔기는 예를 들어, 비-인간 폴리펩티드와 상동성인 인간 폴리펩티드의 영역 내로, 또는 이 분자의 비-상동성 영역 내로 도입될 수 있다.
특정 구체예들에 따르면, 본원에 기재된 폴리펩티드를 변경함에 있어서, 아미노산의 소수성 지수가 고려될 수 있다. 각 아미노산에 이의 소수성과 전하 특성을 기반으로 소수성 지수가 할당되었다. 이 지수들은 다음과 같다: 이소류신(+4.5); 발린(+4.2); 류신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스틴(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글리신(-0.4); 트레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 티로신(-1.3); 프롤린(-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 리신(-3.9); 그리고 아르기닌 (-4.5).
단백질에서 상호작용적 생물학적 기능을 부여하는 데 있어서, 소수성 아미노산 지수의 중요성은 당업계에서 이해된다. Kyte et al. J. Mal. Biol., 157:105-131 (1982). 특정 아미노산들은 유사한 수치요법(hydropathic) 지수 또는 점수를 갖는 다른 아미노산으로 대체될 수 있으며, 여전히 유사한 생물학적 활성을 유지한다. 특정 구체예들에서, 소수성 지수에 기초하여 변경을 함에 있어서, 소수성 지수가 ±2 이내인 아미노산의 치환이 포함된다. 특정 구체예들에서, 치환은 ±1 이내의 것이 내포되며, 특정 구체예들에서, ±0.5 이내의 것들이 내포된다.
또한, 유사 아미노산의 치환은 친수성을 기반으로 효과적으로 이루어질 수 있으며, 특히, 이에 의해 생성된 생물학적으로 기능적인 단백질 또는 펩티드는 본 경우와 같이, 면역학적 구체예들에서 사용하도록 의도된다. 특정 구체예들에서, 인접 아미노산의 친수성에 의해 좌우되는 단백질의 최대 국소 평균 친수성은 해당 단백질의 면역원성 및 항원성, 즉, 해당 단백질의 생물학적 특성과 상관관계가 있다.
이러한 아미노산 잔기에 다음과 같은 친수성 값이 할당되었다: 아르기닌 (+3.0); 리신(+3.0±1); 아스파르테이트(+3.0±1); 글루타메이트(+3.0±1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글리신(0); 트레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5±1); 알라닌(-0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 류신(-1.8); 이소류신(-1.8); 티로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5) 및 트립토판(-3.4). 유사한 친수성 값에 기초하여 변경하는 경우, 특정 구체예들에서, 친수성 값이 ±2 이내인 아미노산의 치환이 내포되며, 특정 구체예들에서, ±1 이내의 것들이 내포되고, 특정 실시예들에서 ±0.5 이내의 것들이 내포된다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기에서 100개 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 폴리펩티드에 이르는 길이 범위의 아미노-및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열-내 삽입을 포함한다.
상기 폴리펩티드의 적절한 형태에 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기는 일반적으로, 세린과 같은 또 다른 아미노산으로 치환되어 분자의 산화 안정성을 향상시키고 비정상적인 가교 결합을 방지할 수 있다. 반대로, 폴리펩티드 안정성을 향상시키기 위해 시스테인 결합(들)을 이 폴리펩티드에 첨가할 수 있다.
기타 폴리펩티드 변형
상기 폴리펩티드들중 임의의 폴리펩티드의 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 유도체다. "유도체"라는 용어는 아미노산 (또는 핵산)의 삽입, 결실 또는 치환 이외의 화학적 변형이 내포된 분자를 지칭한다. 특정 구체예들에서, 유도체는 중합체, 지질, 또는 기타 유기 모이어티 또는 무기 모이어티와의 화학적 결합을 비롯한, 그러나, 이에 국한되지 않는 공유적 변형을 포함한다. 특정 구체예들에서, 화학적으로 변형된 폴리펩티드는 화학적으로 변형되지 않은 폴리펩티드보다 더 큰 순환 반감기를 가질 수 있다. 특정 구체예들에서, 화학적으로 변형된 폴리펩티드는 원하는 세포, 조직 및/또는 장기에 대한 개선된 표적화 능력을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 유도체 폴리펩티드는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 하나 또는 그 이상의 수용성 중합체 부착물을 포함하도록 공유적으로 변형된다. 가령, U.S. 특허 번호 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 및 4179337 참고. 특정 구체예들에서, 유도체 폴리펩티드는 하나 또는 그 이상의 중합체에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다; 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 셀룰로오스, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공-중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/무수 말레산 공중합체, 폴리아미노산 (동종-중합체 또는 무작위 공중합체), 폴리(N-비닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 동종-중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공-중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(가령, 글리세롤) 및 폴리비닐 알코올, 뿐만 아니라 이러한 중합체들의 혼합물.
특정 구체예들에서, 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 소단위에 의해 공유적으로 변형된다. 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 물-가용성 중합체는 하나 또는 그 이상의 특이적 위치, 예를 들면, 유도체의 아미노 말단에 결합된다 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 물-가용성 중합체는 유도체의 하나 또는 그 이상의 측쇄에 무작위로 부착된다. 특정 구체예들에서, PEG는 폴리펩티드의 치료요법적 능력을 개선시키기 위해 이용된다. 이러한 특정 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 6133426(이는 임의의 목적으로 본원의 참고자료에 편입됨)에서 논의된다.
핵산, 벡터, 및 숙주 세포
본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자는 재조합 방법 및 조성물을 이용하여 생성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자들중 임의의 분자를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산이 제공된다. 예를 들면, 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 10-39, 78, 138, 148-170, 및227중 임의의 하나의 폴리펩티드를 인코드한다. 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 45-77, 171-193, 및 228-233중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 인코드할 수 있다.
일부 구체예들에서, 핵산은 신호 서열이 내포된 Siglec-9 ECD 융합 분자를 인코드한다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 서열은 고유의 신호 서열이다. 고유의 인간 Siglec-9 신호 서열은 서열 식별 번호: 140에 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 서열은 비-고유의 신호 서열이다. 당업자는 암호화된 폴리펩티드의 세포내 트래피킹(trafficking), 신호 서열의 절단, 그리고 세포로부터 인코드된 상기 폴리펩티드의 분비에 적절하게 영향을 미치는 임의의 신호 서열이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 핵산은 고유의 인간 Siglec-9 신호 서열에 비교하여, 상기 인코드된 폴리펩티드의 세포내 트래피킹, 상기 인코드된 폴리펩티드의 신호 서열 절단 및/또는 분비 (효율 및/또는 수율)를 개선시키는 신호 서열을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자를 인코드한다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 핵산은 신호 서열을 포함하는 Siglec-9 ECD 융합 분자를 인코드하며, 이때 상기 신호 서열은 서열 식별 번호: 141의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 서열 식별 번호: 141의 신호 서열은 Siglec-9 ECD 융합 분자의 생산을 개선시킨다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 10의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 48의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 139의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 227의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 228의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 229의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 230의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 231의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 232의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 233의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 48의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 198의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 199의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 200의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 218의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 219의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 220의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 152의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 153의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 154의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 168의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 169의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 170의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 175의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 176의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 177의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 191의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 192의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 본원의 핵산은 서열 식별 번호: 193의 아미노산 서열을 인코드할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 핵산들중 임의의 하나를 포함하는 하나 또는 그 이상의 벡터 (가령, 발현 벡터)가 제공된다. 일부 구체예들에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 숙주 세포는 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자를 인코드하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다(가령, 이 벡터가 형질도입된). 일부 구체예들에서, 숙주 세포는 진핵생물, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프구양 세포 (예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 본 명세서의 숙주 세포는 단리된 세포, 시험관내 배양 세포, 및 생체외 배양 세포들이 또한 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 만드는 방법들이 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자의 발현에 적합한 조건 하에, 이 Siglec-9 ECD 융합 분자를 인코드하는 핵산을 포함하는 본 명세서의 숙주 세포를 배양하는 것이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 상기 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 후속적으로 회수된다.
본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자의 재조합적 생산을 위해, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자를 인코드하는 핵산이 단리되고, 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 또는 그 이상의 벡터에 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 과정에 의해 용이하게 단리되고, 서열화된다.
본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자들중 임의의 것을 인코드하는 핵산 서열을 포함하는 적합한 벡터에는 클로닝 벡터 및 발현 벡터들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 적합한 클로닝 벡터는 표준 기술에 따라 작제될 수 있거나, 또는 당업계에서 이용가능한 다수의 클로닝 벡터로부터 선택될 수 있다. 선택된 클로닝 벡터는 사용하고자 하는 숙주 세포에 따라 다양할 수 있지만, 유용한 클로닝 벡터는 일반적으로 자가-복제 능력이 있고, 특정 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 보유할 수 있으며, 및/또는 벡터를 포함하는 클론 선택에 이용될 수 있는 마커의 유전자를 운반할 수 있다. 적합한 예시에는 플라스미드 및 박테리아 바이러스, 가령, pUC18, pUC19, Bluescript (가령, pBS SK+) 및 이의 유도체들, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, 파아지 DNAs, 및 셔틀 벡터, 이를 테면, pSA3 및 pAT28이 내포된다. 이들 벡터 및 기타 많은 클로닝 벡터는 BioRad, Strategene 및 Invitrogen과 같은 상용 공급업체에서 구할 수 있다.
Siglec-9 ECD 융합 분자-인코딩된 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포에는 원핵 또는 진핵 세포들이 내포된다. 예를 들면, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자는 특히 글리코실화 및 Fc 작동체 기능이 이 분자의 활성에 기여할 때, 진핵생물에서 생성될 수 있다.
원핵세포에 추가적으로, 진핵 미생물, 이를 테면 섬유성 곰팡이 또는 효모는 Siglec-9 ECD 융합 분자-인코딩 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 글리코실화 경로가 "인간화되고", 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 글리코실화 패턴을 가진 Siglec-9 ECD 융합 분자가 생산되는 곰팡이 및 효모 균주가 포함된다.(가령, Gerngross Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004); 그리고 Li et al. Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)).
척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 예로는 SV40에 의해 형질변환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예로써, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에서 설명된 293 또는 293 세포들), 이들은 본원의 실시예의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 재조합적으로 생산하는데 이용되었으며; 아기 햄스터 신장 세포들 (BHK); 마우스 세르톨리 세포들 (예로써, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에서 설명된 TM4 세포들); 원숭이 신장 세포들 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포들 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포들 (HELA); 갯과 신장 세포들 (MDCK; 버팔로 렛 간 세포들 (BRL 3A); 인간 폐 세포들 (W138); 인간 간 세포들 (Hep G2); 마우스 유방 종양 (MMT 060562); 예로써, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명된 TRI 세포들; MRC 5 세포들; 그리고 FS4 세포들이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포계통은 DHFR-CHO 세포 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))을 포함하는 중국 헴스터 난소(CHO) 세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 그리고 골수종 세포계통, 이를 테면 Y0, NS0 및 Sp2/0들이다.
Siglec-9 ECD 융합 분자의 예시적인 활성
Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드가 본원에서 제공되며, 이때 상기 폴리펩티드는 세포 표면 상의 시알산에 결합한다. 상기 Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자일 수 있다. Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 세포의 표면 상에 있는 시알산을 포함하는 세포에 100 nM 미만, 또는 90 nM 미만, 또는 80 nM 미만, 또는 70 nM 미만, 또는 60 nM 미만, 또는 50 nM 미만, 또는 40 nM 미만, 또는 30 nM 미만의 친화력 (Kd)으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 세포의 표면 상에 있는 시알산을 포함하는 세포에 0.1-100 nM, 또는 0.1-90 nM, 또는 0.1-80 nM, 또는 0.1-70 nM, 또는 0.1-60 nM, 또는 0.1-50 nM, 또는 0.1-40 nM, 또는 0.1-30 nM의 친화력 (Kd)으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 또는 Siglec-9 ECD 융합 분자는 MDSCs에 예를 들면, 100 nM 미만, 또는 90 nM 미만, 또는 80 nM 미만, 또는 70 nM 미만, 또는 60 nM 미만, 또는 50 nM 미만, 또는 40 nM 미만, 또는 30 nM 미만, 또는 25 nM 미만, 또는 20 nM 미만, 또는 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만, 또는 2 nM 미만, 또는 0.1-50 nM, 또는 1-50 nM, 또는 1-25 nM, 또는 1-20 nM, 또는 1-10 nM, 또는 1-5 nM, 또는 1-2 nM의 Kd로 결합할 수 있다. 각종 구체예들에서, 상기 세포는 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)이다. 일부 경우들에서, 상기 MDSCs는 인간 MDSCs이다.
친화력을 결정하는 비-제한적인 예시적인 검정은 다음과 같다. MDSCs, 이를 테면, 인간 MDSCs는 단리되고, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 Fc 융합 분자의 적정 량(titrating amounts)과 함께 항온처리된다. 형광적으로-테그된 항-Fc 도메인 항체 (가령, IgG1 Fc 도메인에 결합하는 항체)를 이용하여 탐지하고, 결합은 유동 세포측정에 의해 평가된다. 일부 구체예들에서, 상기 MDSCs에 대한 형광적으로-테그된 항-Fc 도메인 항체의 배경 결합을 감소시키기 위해, 상기 융합 분자에 비-인간 Fc도메인 (가령, 마우스 IgG1 Fc 도메인)이 이용된다. 실시예 7에서 예시적인 검정이 제공된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)를 재-극화시킨다. 상기 Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자일 수 있다. MDSCs의 재-극화는 예를 들면, 상기 폴리펩티드와 함께 항온처리된 MDSCs로부터 케모킨 발현 증가를 측정함으로써, 결정될 수 있다. MDSCs의 재-극화를 나타내는, 발현이 증가된 비-제한적인 예시적인 케모킨에는 CCL3, CCL4, CCL5, CCL17, CXCL1, CXCL9, 및 IL-8이 내포된다. 재-극화를 결정하기 위한 검정은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 그 이상의 케모킨의 발현을 측정할 수 있다. Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드의 존재 하에서 배양된 MDSCs 상에서 CD86 발현 및/또는 CD163 발현을 측정함으로써, 또한 MDSCs의 재-극화를 결정할 수 있다. CD86은 전-염증성 마커이며, CD86 발현의 증가는 MDSC의 재-극화와 일치한다. CD163은 M2 대식세포 마커이며, CD163 발현의 감소는 MDSC가 전-염증성 표현형으로 재-극화되는 것과 일치한다. 실시예 8에서 예시적인 검정이 제공된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 T 세포의 MDSC-매개된 억제를 완화시킨다. 상기 Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자일 수 있다. T 세포의 MDSC-매개된 억제의 완화를 결정하기 위한 비-제한적인 예시적인 분석은 다음과 같다. MDSCs는 단리되고, 가령, 상기 폴리펩티드와 함께, 48 시간 동안 항온처리된다. 그 다음, 상기 MDSCs는 단리된 T 세포 (가령, CD8+ T 세포) 및 T-세포 활성화제, 이를 테면, Dynabeads® 인간 T-활성화제 CD3/CD28와 함께 공동-배양된다. T 세포 활성화는 IFNγ 발현의 측정에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, MDSCs를 상기 Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드와 함께 항온처리하였을 때, 대조군 폴리펩티드와 비교하여, IFNγ 발현이 증가되며, 이것은 T 세포 활성화를 나타낸다. 실시예 9에서 예시적인 검정이 제공된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD를 포함하는 폴리펩티드는 다른 Siglecs들이 MDSCs에 결합하는 것을 차단시킨다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 Siglec-3, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, 및/또는 Siglec-10이 MDSCs에 결합하는 것을 차단시킨다. 결합은 예를 들어, Kd를 측정하기 위해 본원에서 설명된 유동 세포측정 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 실시예 19에서 예시적인 검정이 제공된다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자는 서열의 C-말단이 Fc 도메인에 직접적으로, 또는 링커 분자를 통하여 결합된, 서열 식별 번호: 78의 아미노산 서열, 이를 테면, 서열 식별 번호: 10의 아미노산 서열 또는 서열 식별 번호: 227의 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이들 서열에는 신호 서열이 있거나, 또는 없을 수 있다. 이러한 경우의 일부에서, 상기 분자는 MDSCs, 이를 테면, 인간 MDSCs에 예를 들면, 100 nM 미만, 또는 90 nM 미만, 또는 80 nM 미만, 또는 70 nM 미만, 또는 60 nM 미만, 또는 50 nM 미만, 또는 40 nM 미만, 또는 30 nM 미만, 또는 25 nM 미만, 또는 20 nM 미만, 또는 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만, 또는 2 nM 미만, 또는 0.1-50 nM, 또는 1-50 nM, 또는 1-25 nM, 또는 1-20 nM, 또는 1-10 nM, 또는 1-5 nM, 또는 1-2 nM의 Kd로 결합할 수 있다.
예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음의 속성을 갖는 hIgG1 아이소형을 갖는다: a) FcγRIII에 결합 감소; b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ATCC) 감소 및/또는 보체 결합 활성 감소; c) FcγRIIa에 결합 증가; 또는 a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143을 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 N325S 치환 및 L328F (NSLF) 치환을 갖는, 인간 IgG1 아이소형을 포함한다. 이러한 경우의 일부에서, 이러한 분자는 또한 동일한 아미노산 서열을 갖지만, 이의 C-말단에서 hIgG1 야생형 Fc 분자에 연결된 Siglec-9 ECD와 비교하여, MDSCs의 존재 하에 IFNγ 생성 유도에 있어서 증가된 효능을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 분자는 예를 들어 IFNγ 발현의 증가 또는 T-세포 증식의 증가를 측정함으로써 결정하였을 때, T-세포의 MDSC-매개된 억제를 완화할 수 있다. 일부 경우들에서, 이러한 분자는 MDSCs 상에서 CD86의 발현을 증가시킬 수 있거나, 및/또는 MDSCs 상에서 CD206의 발현을 감소시킬 수 있다. 일부 경우들에서, 이러한 분자는 동일한 아미노산 서열을 갖지만, 그러나 이의 C-말단이 hIgG1 야생형 Fc에 결합된, Siglec-9 ECD를 포함하는 분자의 Kd 보다는 더 낮은 값으로, MDSCs, 이를 테면, 인간 MDSCs에 또한 결합할 수 있다.
약제학적 조성물/제형
Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자, 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 생리학적으로 수용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제에서 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자(원하는 정도의 순도를 갖는)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa.). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제는 이들이 사용된 용량 및 농도에서 수령자에게 무-독성이다.
각종 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자를 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체와 함께 제형으로 제공된다 (가령, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)). 비경구 투여에 적합한 제형에는 수성 및 비수성, 등장성 멸균 주사 용액이 내포되는데, 이것은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제 및 보존제를 포함할 수 있다.
치료요법적 용도
본원에서 논의된 바와 같이, Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 질환 및 장애를 예방하고, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이를 치료하는데 이용될 수 있다. 또한, Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)가 전-염증성 표현형으로 재-극화시키는 방법에 이용될 수 있으며, 가령, 이때 상기 대상체는 하기에서 기술된 바와 같이, 암 또는 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환이 있다. Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 골수 세포를 활성화시키는 방법에 또한 이용될 수 있으며, 가령, 이때 상기 대상체는 하기에서 기술된 바와 같이, 암 또는 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환이 있다. Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 본원에서 기술된 바와 같이, 암이 있는 대상체에서 종양 대식세포를 M2 표현형으로부터 멀어지도록 재-극화시키는 방법에 더 이용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 치료요법제로 이용된다. 치료 요법은 대상체, 예를 들어, Siglec-9 ECD 융합 분자를 사용한 치료로부터 이익을 얻게 될 질환 또는 장애를 앓고 있는(또는 발병할 위험이 있는) 인간 환자를 확인함으로써 수행된다.
하기에서 더 상세하게 기술된 바와 같이, Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 본 명세서에 제공된 질환 또는 병리 치료에 사용되는 추가 치료요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "~와 조합하여(in combination)" 및 "~와 병용하여(in conjunction)"는 본 명세서에서 호환사용된다. Siglec-9 ECD 융합 분자와 조합하여 투여되는 추가 치료요법제는 Siglec-9 ECD 융합 분자 투여-전, 투여-후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 치료될 상기 질환 또는 장애는 암이다. 특정 구체예들에서, 상기 암은 고형 종양이다. 상기 고형 종양은 골수 세포, 가령, 대식세포, 단핵구, 미세아교세포 (CNS에서), 수지상 세포, 호중구, 및/또는 과립구를 포함하는 종양 미세환경과 연합될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 종양 미세환경은 대식세포 및 단핵구를 포함한다. 특정 구체예들에서, 골수 세포는 종양이 면역계를 회피할 수 있는 면역억제성 종양 미세환경을 만든다. 본원에서 Siglec-9 ECD 융합 분자를 사용한 치료는 골수 세포를 활성화시키고, 항-종양 면역 반응을 촉진함으로써 이러한 억제를 해소시킬 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 방법에 의해 예방되거나, 또는 치료될 암에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 편평 세포 암종(예: 상피 편평 세포 암종), 폐암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 편평 비-소 세포 폐암, 폐 선암종, 폐의 편평 상피 암종, 비-편평 비-소 세포 NSCLC, 신경교종, 복막암, 간세포암, 위암 또는 위장암 및 위장관 기질암을 비롯한 위장암, 신장암(가령, 투명 세포 암종), 난소암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 간 암종, 콩팥암(가령, 신 세포 암종(RCC)), 전립선암(가령, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 갑상선암, 신경모세포종, 육종, 췌장암, 뇌암(가령, 교모세포종(다형성 교모세포종)과 같은 성상세포종), 자궁경부암, 방광암, 간암, 유방암(가령, 삼중 음성 유방암), 그리고 두경부암(두경부 편평 세포 암종), 흑색종(가령, 피부 또는 안내 악성 흑색종과 같은 전이성 악성 흑색종), 갑상선암, 뼈암, 피부암, 자궁암, 항문암, 고환암, 나팔관 암종, 외음부암, 담관암 및 식도암. 특정 구체예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 방법에 의해 예방되거나, 또는 치료될 암에는 조혈성 암, 이를 테면, 백혈병, 림프종, 또는 골수종이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 초기 단계 암 또는 말기 암일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 원발성 종양일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 임의의 상기 유형의 암으로부터 유래된 제 2 부위의 전이성 종양일 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 암이 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 개체는 효과량의 Siglec-9 ECD 융합 분자, 예를 들어, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자를 개체에게 투여함으로써, 체크포인트 억제제 요법에 불응성인 암을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 PD-1 또는 PD-L1 길항제, 가령, PD-1 또는 PD-L1 항체, 이를 테면, 하기에서 열거된 것들을 이용하는 치료요법에 불응성인 암을 가지고 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 암이 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 개체는 치료요법적으로 효과량의 Siglec-9 ECD 융합 분자, 예를 들어, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자를 개체에게 투여함으로써, 체크포인트 억제제 요법 이후 재발된 암을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 PD-1 또는 PD-L1 길항제, 가령, PD-1 또는 PD-L1 항체, 이를 테면, 하기에서 열거된 것들을 이용하는 치료요법 이후 재발된 암을 가지고 있다.
일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, 본 명세서의 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자는 억제성 면역 체크포인트 분자의 길항제와 병용하여 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 억제성 체크포인트 분자는 PD-1 (에정된 세포 사멸 단백질-1) 또는 이의 리간드 PD-L1 (에정된 사멸 리간드-1)이다. 일부 구체예들에서, PD-1의 길항제는 PD-1에 대한 항체다. PD-1 항체에는 예를 들면, OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493), 캄렐리주맙 (SHR-1210), 티스레리주맙 (BGB-A317), 또는 스파르탈리주맙 (NPVPDR001, NVS240118, PDR001)이 내포된다. IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인을 포함하는 재조합 단백질(AMP-224로 지칭됨)은 PD-1 수용체를 길항하는데 또한 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, PD-L1의 길항제는 PD-L1에 대한 항체다. PD-L1 항체에는 예를 들면, TECENTRIQ (아테졸리주맙), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (W02007/005874), MSB00107I8C (WO2013/79174) 또는 rHigM12B7가 내포된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 Siglec-9 ECD 융합 분자는 방사선 요법 및/또는 화학치료요법제와 조합하여 투여된다.
일부 구체예들에서, 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자를 투여하는 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애는 기능이상 (가령, 과소활성) 또는 결함이 있는 미세아교세포를 특징으로 한다. 미세아교세포는 뇌에 특이적으로 상주하는 선천적 면역 세포로써, 대식세포로 작용하여 식세포 작용 과정을 통해 파편과 죽은 뉴런을 제거하고, 뇌 건강을 유지하기 위한 기타 지원 기능을 제공한다. 이론에 제한되지 않고, Siglec-9 ECD 융합 분자에 의한 미세아교세포의 활성화에 의해 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애를 치료할 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애 증상을 가지고 있으며, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 상기 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애를 치료한다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애의 위험이 있으며, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 이들 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애 위험을 감소시키고, 이의 발병을 지연, 또는 방지한다. 일부 구체예들에서, 상기 신경학적 장애 또는 신경퇴행성 장애는 치매, 전두측두엽 치매를 비롯한 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증으로부터 선택된다.
치매
치매는 기존 손상이 없는 사람에게서 전반적인 인지 능력이 정상적인 노화에서 에측되는 것 이상으로 심각하게 상실되는 것으로 나타나는 비-특이적 증후군(즉, 일련의 징후 및 증상)이다. 치매는 독특한 전체적인 뇌 손상의 결과로 고정된 상태(static)일 수 있다. 대안적으로, 치매는 진행되어, 신체의 손상이나 질환으로 인해 오랜-기간에 걸쳐 쇠퇴할 수 있다. 치매는 노인 인구에서 훨씬 더 흔하지만, 65세 이전에도 발생할 수 있다. 치매의 영향을 받는 인지 영역에는 기억력, 주의 집중 시간, 언어 및 문제 해결이 내포되지만, 그러나 이에 국한되지 않는다. 일반적으로, 치매 진단을 받기 전에 증상이 최소 6개월 동안 나타나야 한다.
치매의 예시적인 형태는 전두측두엽 치매, 알츠하이머 질환, 혈관성 치매, 의미적 치매(semantic dementia) 및 루이소체를 동반한 치매가 내포되나, 그러나, 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 치매를 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치매를 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 치매가 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
전두 측두엽 치매
전두 측두엽 치매 (FTD)는 뇌의 전두엽이 점진적으로 악화되어 발생하는 병태다. 시간이 지남에 따라 퇴행은 측두엽으로 진행될 수 있다. 알츠하이머질환 (AD)에 이어 두 번째로 유병률이 높은 FTD는 초로기(pre-senile) 치매 사례의 20%를 차지한다. FTD의 임상 특징에는 기억력 결핍, 거동 이상, 성격 변화, 그리고 언어 장애가 내포된다(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615-1621 (2002)).
FTD 사례의 상당 부분은 상염색체 우성 방식으로 유전되지만, 그러나 한 가족에서도 증상은 거동 장애가 있는 FTD에서 원발성 진행성 실어증, 피질-기저 신경절 퇴행에 이르기까지 범위에 걸쳐 있을 수 있다. 대부분의 신경퇴행성 질환과 마찬가지로, FTD는 병든 뇌에서 특정 단백질 응집체의 병리학적 존재에 의해 특징화될 수 있다. 역사적으로, FTD에 대한 첫 번째 설명은 신경섬유 엉킴 또는 Pick 체(body)에서 과다-인산화된 Tau 단백질의 신경내 축적의 존재를 인식했다. 미세소관 관련 단백질 Tau의 인과적 역할은 여러 가족에서 Tau 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이 식별에 의해 뒷받침되었다 (Hutton, M., et al., Nature 393:702-705 (1998). 그러나, 대부분의 FTD 뇌는 과다-인산화된 Tau의 축적을 나타내지 않지만, 유비퀴틴(Ub) 및 TAR DNA 결합 단백질(TDP43)에 대한 면역 반응성을 나타낸다(Neumann, M., et al., Arch. Neurol. 64:1388-1394 (2007)). Ub 포집(FTD-U)이 있는 FTD 사례의 대부분은 Progranulin 유전자에 돌연변이가 있는 것으로 나타났다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 FTD를 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 FTD를 갖고 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
알츠하이머 질환
알츠하이머 질환 (AD)은 치매의 가장 흔한 형태다. 이 질환에 대한 치료법은 없으며, 진행됨에 따라 악화되어 결국 사망에 이르게 된다. 대부분의 경우, AD는 65세 이상의 사람들에게서 진단된다. 그러나, 덜 빈번하지만 조기-발병 알츠하이머는 훨씬 더 일찍 발생할 수 있다. 알츠하이머병의 일반적인 증상에는 최근 사건을 기억하는 데 어려움과 같은 거동적 증상; 인지 증상, 혼란, 과민성 및 공격성, 기분 변화, 언어 장애 및 오랜-기간 기억 상실이 내포된다. 이 질환이 진행됨에 따라 신체 기능이 상실되어, 궁극적으로 사망에 이르게 된다. 알츠하이머 질환은 분명하게 나타나기 전, 다양한 시간 동안 모르는 상태로 진행되며, 수년 동안 진단받지 않은 상태로 진행될 수 있다.
또한, 염색체 19의 Siglec-9 유전자좌에 있는 SNP인 rs2075803의 소수 대립형질 유전자가 혈장의 Siglec-9 수준 증가 및 알츠하이머 질환 위험 모두와 관련이 있다는 관찰 결과가 본원에서 보고된다. 추가적으로, 염색체 19의 Siglec-7 유전자좌에 있는 SNP인 rs12983058의 소수 대립형질 유전자가 혈장의 Siglec-7 수준 증가 및 알츠하이머 질환 위험 모두와 관련이 있다는 관찰 결과가 본원에서 보고된다.
따라서, 일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 알츠하이머 질환을 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 알츠하이머 질환이 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
파킨슨 질환
특발성 또는 원발성 파킨슨 질환, 저-운동성 경직 증후군(HRS) 또는 떨림 마비(paralysis agitans)로 지칭될 수 있는 파킨슨 질환은 운동 시스템 제어에 영향을 미치는 신경퇴행성 뇌 장애다. 뇌에서 도파민 생성 세포의 점진적인 사멸은 파킨슨의 주요 증상으로 이어진다. 대부분의 경우 파킨슨 질환은 50세 이상의 사람들에게서 진단된다. 파킨슨 질환은 대부분의 사람들에게 특발성(알려진 원인 없음)이다. 그러나, 유전적 요인도 이 질환에 또한 역할을 한다.
파킨슨 질환의 증상에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 손, 팔, 다리, 턱, 얼굴의 떨림, 팔다리와 몸통의 근육 경직, 움직임의 둔화(운동느림증), 자세 불안정, 보행 장애, 신경정신과적 문제, 언어 또는 행동의 변화, 우울증, 불안, 통증, 정신병, 치매, 환각 및 수면 장애.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 파킨슨 질환을 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 파킨슨 질환이 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
근위축 측삭 경화증 (ALS)
본원에서 사용된 바와 같이, 근위축 측삭 경화증 (ALS) 또는, 운동 신경 질환 또는, 루게릭(Lou Gehrig) 질환은 호환사용되며, 빠르게 진행되는 쇠약, 근육 위축 및 연축, 근육 경련, 말하기 어려움(구음 장애), 삼키기 어려움(삼킴곤란) 및 호흡이 어려움(호흡곤란)을 특징으로 하는 다양한 병인을 가진 쇠약하게 하는 질환을 지칭한다.
Progranulin이 ALS에서 역할을 하는 것으로 나타났고 (Schymick, JC et al., (2007) J[0343] Neurol Neurosurg Psychiatry.;78:754-6), 그리고 TDP-43과 같은 단백질을 유발하는 ALS로 인한 손상을 다시 보호한다(Laird, AS et al., (2010). PLoS ONE 5: e13368). 또한, pro-NGF가 척수 손상 후 희소돌기아교세포와 피질척수 뉴런의 p75 매개된 사멸을 유도한다는 것이 입증되었다 (Beatty et al., Neuron (2002),36, pp. 375-386; Giehl et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA (2004), 101, pp 6226-30).
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 ALS를 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 근위축측삭경화증이 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
헌팅턴 질환
헌팅턴 질환 (HD)은 헌팅틴 유전자(HTT)의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 유발되는 유전성 신경퇴행성 질환이다. 헌팅틴(Huntingtin) 유전자 내에서 사이토킨-아데닌-구아닌(CAG) 삼중항 반복의 확장으로 이 유전자에 의해 인코드된 헌팅틴 단백질(Htt)의 돌연변이 형태가 만들어진다. 이 돌연변이 헌팅틴 단백질(mHtt)은 독성이 있으며, 신경 세포 사멸에 기여한다. 헌팅턴 질환의 증상은 모든 연령에서 나타날 수 있지만, 35세~44세 사이에 가장 흔하게 나타난다.
헌팅턴 질환의 증상에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 운동 조절 문제, 경련, 무작위 움직임(무도증), 비정상적인 안구 운동, 균형 장애, 발작, 씹기 어려움, 삼키기 어려움, 인지 문제, 언어 변화, 기억력 결핍, 사고 장애, 불면증, 피로, 치매, 성격 변화, 우울증, 불안 및 강박 행동.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 헌팅턴 질환 (HD)을 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 헌팅턴 질환이 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
타우병증 질환
타우병증 질환 또는 타우병증(Tauopathies)은 뇌 내에서 미세소관-연합된 단백질 tau의 응집에 의해 유발되는 일종의 신경퇴행성 질환이다. 알츠하이머 질환 (AD)은 가장 잘 알려진 타우병증 질환이며, 불용성 신경원섬유 엉킴(NFTs)의 형태로 뉴런 내에 tau 단백질 축적을 수반한다. 기타 타우병증 질환 및 장애네는 진행성 핵상 마비, 치매 푸길리스티카(염색성 외상성 뇌병증), 전두측두엽 치매 및 염색체 17번과 연계된 파킨슨증, 리티코-보디그(Lytico-Bodig) 질환(괌의 파킨슨-치매 복합체), 얽힘-우세 치매, 신경교종 및 신경절 세포종, 수막혈관종증, 아급성 경화성 범뇌염, 납 뇌병증, 결절성 경화증, 힐러보르덴-슈파츠(Hallervorden-Spatz) 질환, 지방갈색소증, 픽(Pick) 질환, 피질기저 퇴행, 호은성입자 질환 (AGD), 헌팅턴 질환, 및 전두측두엽 변성이 내포된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 타우병증 질환을 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 타우병증 질환이 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
다발성 경화증
다발성 경화증 (MS)은 파종성 경화증 또는 파종성 뇌척수염이라고도 한다. MS는 뇌와 척수의 축삭 주위에 있는 지방 수초가 손상되어 탈수초와 흉터, 뿐만 아니라 광범위한 징후와 증상을 유발하는 염증성 질환이다. MS는 뇌와 척수의 신경 세포가 서로 효과적으로 의사 소통하는 능력에 영향을 미친다. 신경 세포는 수초(myelin)라는 절연 물질 내에 포함된 축삭(axons)이라는 긴 섬유 아래로 활동 전위라는 전기 신호를 보내 통신한다. MS에서, 신체의 면역 체계는 미엘린을 공격하고 손상시킨다. 미엘린이 손실되면, 축삭은 더 이상 신호를 효과적으로 전달할 수 없다. MS 발병은 일반적으로 젊은 성인에서 발생하며 여성에게 더 흔하다.
MS의 증상에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 감도 상실 또는 따끔거림과 같은 감각 변화; 감각 저하 및 감각 이상과 같은 따끔 거림 또는 무감각; 근육 약화; 간헐성 경련; 근육 경련; 이동의 어려움; 운동 실조증과 같은 조정 및 균형의 어려움; 구음 장애와 같은 언어 문제 또는 연하곤란과 같은 연하 문제; 안진, 포스펜을 포함한 시신경염 및 복시와 같은 시각 문제; 피로; 급성 또는 만성 통증; 그리고 방광 및 장 장애; 다양한 정도의 인지 장애; 우울증이나 불안정한 기분의 정서적 증상; 유포트(Uhthoffs) 현상, 이것은 평소보다 높은 온도에 노출되어 기존 증상이 악화되는 현상; 그리고 레르미트 징후(Lhermitte's sign), 이것은 목을 구부릴 때 등으로 흐르는 전기적인 감각이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 투여하여 MS를 예방, 이의 위험을 감소시키거나, 및/또는 치료할 수 있다. 일부 구체예들에서, Siglec-9 ECD 융합 분자의 투여는 MS가 있는 개체에서 하나 또는 그 이상의 Siglec-9 활성을 조절할 수 있다.
투여
Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, 본 명세서에서 제공된 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자 (그리고 임의의 추가 치료요법제)는 비경구, 폐내, 비강내, 종양내, 병변내 투여, 뇌척수내, 두개내, 척수내, 활막내, 척추강내, 경구, 국소 또는 흡입 경로를 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 볼루스(bolus)로서의 정맥내 투여 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입, 동맥-내, 관절내, 복강내 또는 피하 투여가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 투여는 정맥내 투여이다. 일부 구체예들에서, 상기 투여는 피하 투여다. 투약(dosing)은 부분적으로 투여가 잠시 동안인지 또는 만성적인지에 따라, 예를 들면, 주사, 이를 테면 정맥 또는 피부아래 주사에 의한 것일 수 있다. 다양한 시점에 걸쳐 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여, 그리고 펄스 주입을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 다양한 투약 일정이 고려된다.
질환의 방지 또는 치료를 위하여, 본 발명의 Siglec-9 ECD 융합 분자, 이를 테면, Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자 (단독으로 이용되거나 또는 하나 또는 그 이상의 다른 추가 치료 물질들과 복합되어)의 적절한 투여량(dosage)은 치료될 질환의 유형, 항체 또는 면역콘쥬게이트의 유형, 질환의 심각성 및 과정, 상기 융합 분자가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 기존 치료, 환자의 임상적 병력 그리고 상기 융합 분자에 대한 반응, 그리고 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 상기 융합 분자는 한 번에 또는 일련의 치료 일정에 걸쳐 환자에게 적절하게 투여된다.
진단적 용도
일부 구체예들에서, 본원에 제공된 Siglec-9 ECD 융합 분자는 샘플 또는 개체에서 Siglec 리간드, 예를 들어, 시알산의 존재 검출에 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "검출"은 정량적 또는 정성적 검출을 포괄한다. 개체, 또는 개체로부터 유래된 조직 샘플에서 시알산의 검출과 같은 진단 목적을 위해, 본 개시내용의 Siglec-9 ECD 융합 분자를 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 개체는 인간이다.
상기 검출 방법은 시알산-결합된 Siglec-9 ECD 융합 분자의 정량화와 관련될 수 있다. 생물학적 샘플에서 이러한 검출은 면역형광 현미경, 면역세포화학, 면역조직화학, ELISA, FACS 분석, 면역침전 또는 미세양전자 방출 단층촬영을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 실행할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 Siglec-9 ECD 융합 분자는 예를 들어, 18F로 방사성 라벨되고, 후속적으로 마이크로-양전자 방출 단층촬영 분석을 사용하여 검출된다. 시알산 결합은 양전자 방출 단층 촬영(PET), X-선 컴퓨터 단층 촬영, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 컴퓨터 축 단층 촬영(CAT)과 같은 비-침습적 기술을 사용하여 또한 환자에서 정량화될 수 있다.
제조 물품
Siglec-9 ECD 융합 분자, 가령, 본원에서 기술된 Siglec-9 ECD-Fc 융합 분자를 포함하는 제조 물품(가령, 키트)가 보원에서 제공된다. 제조 물품에는 본 명세서에 기재된 Siglec-9 ECD 융합 분자를 포함하는 하나 또는 그 이상의 용기가 내포될 수 있다. 용기는 바이알, 병, 자르(jars), 가요성 포장 (예를 들어, 밀봉된 Mylar 또는 비닐 봉지) 및 이와 유사한 것이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는, 임의의 적합한 포장이 될 수 있다. 상기 용기는 단위 투여분량(doses), 벌크 패키지(예: 다중-투여분량 패키지) 또는 하위-단위 투여분량일 수 있다.
일부 구체예들에서, 키트에는 제 2 제제가 추가 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 제제는 주사용 정균수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 약제학적으로 허용되는 완충제 또는 희석제다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 제제는 상기 기재된 바와 같은 약학적 활성제다.
제조 물품들중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 제조 물품에는 본 개시내용의 방법에 따른 사용 설명서가 추가 내포된다. 이러한 지침에는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투약 일정 및 투여 경로에 대한 정보가 내포된다. 일부 구체예들에서, 이들 지침은 본 명세서의 임의의 방법에 따라, 다음에서 선택된 질환, 장애, 또는 손상을 갖는 개체에서 이를 방지, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 치료하기 위해 본 명세서의 Siglec-9 ECD 융합 분자 투여를 위한 설명을 포함한다: 편평 세포 암종(예: 상피 편평 세포 암종), 폐암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 편평 비-소 세포 폐암, 폐 선암종, 폐의 편평 상피 암종, 비-편평 비-소 세포 NSCLC, 신경교종, 복막암, 간세포암, 위암 또는 위장암 및 위장관 기질암을 비롯한 위장암, 신장암(가령, 투명 세포 암종), 난소암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 간 암종, 콩팥암(가령, 신 세포 암종(RCC)), 전립선암(가령, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 뇌암(가령, 교모세포종(다형성 교모세포종)과 같은 성상세포종), 자궁경부암, 방광암, 간암, 유방암(가령, 삼중 음성 유방암), 그리고 두경부암(두경부 편평 세포 암종), 흑색종(가령, 피부 또는 안내 악성 흑색종과 같은 전이성 악성 흑색종), 갑상선암, 뼈암, 피부암, 자궁암, 항문암, 고환암, 나팔관 암종, 외음부암, 담관암 및 식도암, 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머 질환, 혈관성 치매 및 경도인지 장애가 내포된 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증 질환, 다발성 경화증, 면역-매개된 신경병증 (이를 테면, 신경병증 통증), 나수-하콜라(Nasu- Hakola) 질환, 소아-발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)를 동반한 성인-발병 백질뇌증. 일부 구체예들에서, 상기 지침에는 Siglec-9 ECD 융합 분자 및 제 2 제제(가령, 제 2 약제학적 활성제)의 사용 설명서가 내포된다.
본 명세서는 하기 실시예들을 참조하면 더욱 충분히 이해될 것이다. 이들은 하지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 명세서 전체에 걸친 모든 인용은 참고로 명시적으로 포함된다.
실시예
다음 실시예들은 제한이 아닌 예시로서 제공된다. 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 매개변수를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1: Siglec-9는 인간 종양의 골수 세포 표면 상에 발현된다
인간 종양에서 면역 세포 상에 Siglec-9의 발현을 조사하기 위해, 갓 절제된 원발성 인간 종양을 효소 소화에 의해 처리한 후, 유동 세포측정 분석을 수행했다. 도 1에 나타낸 것과 같이, 대표적인 폐 선암종 샘플에서 Siglec-9는 종양 침윤성 대식세포 및 과립구 표면에서 검출되었지만, T 세포에서는 검출되지 않았다. 결장직장암, 간암, 난소암, 및 두경부암 샘플에서 유사한 Siglec-9 발현 프로파일이 관찰되었다. Siglec-9 골수 세포 발현의 추가 특성화에서 Siglec-9 발현이 HLA-DRlo 세포에서 가장 높은 것으로 나타났으며, 이는 골수 유래 억제 세포(MDSCs)로 특징화될 수 있다.
실시예 2: Siglec-9 ECD 도메인은 결합 및 효과적인 재조합 발현을 보인다
A375 흑색종 세포에 대한 발현 및 결합 효율에 대해 Siglec-9-hIgG1 절두 변이체들을 평가하였다. Siglec-9의 ECD는 3개 도메인으로 구성된다: 리간드-결합 IgV 도메인은 N-말단에 위치하며, 이어서 C2T1 및 C2T2 도메인이 있다. 이들 세 개 도메인중, C2T2 도메인은 혈장 막에 가장 근접하게 위치한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 3개 도메인 모두를 포함하는 Siglec-9 ECD-Fc 변이체만이 Expi293 세포에서 효율적으로 발현되었다. Siglec-9-hIgG1 결합을 검출하기 위해, A375 세포를 250 μg/ml의 Siglec-9 ECD-Fc 변이체와 함께 어둠 속에서 얼음 위에서 2시간 동안 항온처리한 다음, 형광적으로 콘쥬게이트된 항-인간 IgG(Jackson Immunoresearch)와 30분 항온처리하였다. 결합은 BD FACS Canto를 사용하여 유동 세포측정 분석으로 평가하고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석했다. 표 1의 데이터는 IgV 도메인이 A375 세포에 결합하는 데 필요함을 보여주는데, 이는 Siglec-9 ECD에서 주요 리간드 인식 도메인으로 기능하는 IgV 도메인과 일치한다.
표 1: Siglec-9 ECD-Fc 변이체들의 발현 및 세포 결합
Figure pct00003
실시예 3: Siglec9-Fc융합 단백질 공작: 상동성 모델링
Siglec9-IgV 상동성 모델을 만들기 위해, Siglec9-Fc 융합 단백질을 공작하였고, 이로 인하여 용해도를 개선하고 전하 분포를 재조정하기 위한 돌연변이 설계를 가능하게 된다. 구조-기반 단백질 상동성 모델링 및 안정성 계산은 MOE(Molecular Operating Environment, Chemical Computing Group, Montreal, Canada)의 단백질 모델링 및 단백질 설계 모듈을 활용하여, 용해도 및 표면 전하 재분배가 개선된 Siglec-9 변이체 설계에 사용되었다.
간략하게 설명하자면, Siglec9 IgV 도메인("HM_S9")의 상동성 모델은 MOE 2019.01 (Molecular Operating Environment (MOE). Montreal (QC, Canada): Chemical Computing Group ULC.; 2019 January)에서 Protein Modeler 애플리케이션을 사용하여 생성되었다. 상기 Siglec9-IgV의 원발성 아미노산 서열 (서열 식별 번호: 7)을 쿼리(query) 서열로 사용하였고, 이는 도 2에 나타낸다. 상동성 검색이 수행되었으며, Protein Data Bank(www(dot) rcsb(dot) org/)의 PDB_ID 1O7V(Siglec-7의 고해상도 구조)가 쿼리에 대한 주형으로 사용되었으며, 이는 해당 주형에 대해 대략 73% 동일하다. 개선된(refined) 모델을 생성하기 위해, MOE 2019.01에서 Amber10: EHT forcefield를 사용하여 단백질 상동성 모델링 전반에 걸친 에너지 최소화를 수행했다.
다음으로, 잠재적으로 문제가 있는 단백질-단백질 상호작용과 관련된 잔기들을 식별해내기 위해, 개선된 HM_S9 모델을 사용하여 정전기 및 소수성 표면 패치를 계산했다. 이것은 실리카(in silica) 분석에서 상대적으로 약한 비-공유 상호작용으로부터 일반적으로 발생하는 가역적 응집 예측에 사용할 수 있다. 소수성 상호 작용은 거대 분자 간의 고-친화력 비-특이적 상호 작용에 기여할 수 있다 (Wildman, S.A., Crippen, G.M.; Prediction of Physiochemical Parameters by Atomic Contributions; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39 (1999) 868-873). 또한, 항체를 비롯한, 많은 단백질에서 정전기적 상호작용은 자가 결합 응집체를 형성하는 것과 관련이 있다(Sharp K., Honig B.; Electrostatic Interactions in Macromolecules: Theory and Applications. Ann. Rev. Biophys. Biophys. Chem. 19 (1990) 301-332).
여러 양전하 및 소수성 표면 패치가 확인되었다. 실리카 부위-지향된 돌연변이 유발은 IGV 도메인에서 동시에 소수성 패치, 양전하 패치 또는 소수성 플러스 양전하 패치를 표적으로 하는 MOE의 잔기 스캐닝 기능을 사용하여 수행되었다. 각 변이체에 단일, 이중, 삼중 또는 사중 돌연변이가 도입되었다. 이들 돌연변이는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 리신, 세린, 트레오닌, 티로신 및 발린 중에서 선택되었다.
대략적으로 50,000개의 돌연변이체를 샘플링하고, 안정성 변화에 대해 계산했다.
개선된 안정성, 감소된 양전하 패치 및 감소된 소수성 패치를 기반으로, 기능, 발현, 용해도 및 안정성에 대해 구축되고, 테스트된 돌연변이체를 선택했다. 부모 Siglec-9-Fc는 서열 식별 번호: 10에 나타낸다. 아미노산 50-53에서 서열 "WIYP"는 S9.2-S9.7에서 나타낸 네 개 아미노단으로 대체된다 (차례로, 서열 식별 번호: 11-16; DIEG, 서열 식별 번호: 11; SIET, 서열 식별 번호: 12; SIEP, 서열 식별 번호: 13; DIEP, 서열 식별 번호: 14; YQES, 서열 식별 번호: 15; THET, 서열 식별 번호: 16). S9.8-S9.22 (서열 식별 번호: 17-31)에서, 표시된 치환이 만들어진다. 특정 서열 표 참고. (돌연변이된 잔기의 번호매김은 MOE에 의한 분자 모델링의 결과로 조정된다. 성숙 폴리펩티드 서열의 첫 번째 아미노산(SKLL...의 S)은 8번 잔기다.
실시예 4: Siglec9-Fc 융합 단백질 공작: 루프 잔기 대체
Siglec-7의 고해상도 결정 구조를 Siglec-9 모델과 비교했다(Alpheny, M.S., et al; High Resolution Crystal Structures of Siglec-7, Insights into Ligand Specificity in the Siglec Family; J. Biol. Chem. 278 (2003) 3372-3377). VDSQTDSD(서열 식별 번호: 8)로 구성된 음으로 하전된 Siglec-7 루프와 비교할 때, SHGWIYPG(서열 식별 번호: 9)로 구성된 등배체(isosteric) Siglec-9 루프는 더 큰 소수성 표면을 생성한다. 따라서, 체계적인 가상환경(in silico) 루프 스와핑 단백질 공학이 적용되었다; Siglec-7 루프의 각 아미노산은 Siglec-9 잔기로 대체되거나, 또는 최대 8개 잔기까지 Siglec-7 잔기로 유지되었고, 이로써 255개의 돌연변이체와 1개의 야생형 변이체를 비롯한, 총 256개의 변이체가 생성되었다. 256개 변이체들 모든 에 대해 안정성 변화가 계산되었다. 개선된 안정성, 감소된 양전하 패치 및 감소된 소수성 패치를 기반으로, 추가 특성화를 위해 돌연변이체가 선택되었다. 이들 돌연변이체, S9.23-S9.39의 아미노산 서열은 서열 식별 번호: 32-39에 나타낸다.
실시예 5: 상기 공작된 Siglec9-IgV 변이체들의 개선된 가상환경에서의 속성
안정성 변화(음수일수록 더 안정적), 소수성 단백질 패치 면적, 양전하 단백질 패치 면적, 음전하 단백질 패치 면적, 등전점, 순전하를 비롯한, 가상환경에서 생물리학적 속성들은 pH7.4, 100 mM 농도의 NaCl, 및 298K에서 산출되었고, 부모계 구조체와 비교하였다. 이들 결과는 도 3에 나타낸다. "안정성 변경" 열에 있는 음수 값은 증가된 안정성을 나타낸다. 안정성 변화의 개선은 주로 전하의 재분배 및 노출된 소수성 표면적의 감소에 기인한다. 이러한 변화는 일반적으로 단백질 발현과 생산을 증가시킨다.
실시예 6: Siglec-9-Fc는 FcR-음성 세포주에 적당한 친화도로 결합한다
S9.1-hIgG1 변이체 (서열 식별 번호: 10)를 이용하여 암 세포주 패널에 Siglec-9-Fc 결합을 평가하였다. S9.1-hIgG1은 고유의 서열 Siglec-9 ECD를 함유하고, 이때 아미노산 잔기 LQSKATSGVTQG (서열 식별 번호: 147)가 결손되며(이러한 결손은 C2T2 도메인 이후, 그리고 막경유 도메인 전에 일어나며), 생산 동안 신호 서열은 절단된다. S9.1-hIgG1의 적정량(titrating amount)을 실질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같이, 표 2에 열거된 암 세포주와 함께 항온처리하였다. FACS Kd는 Drake and Klakamp, Journal of Immunological Methods, 2007에 설명된 대로 실질적으로 계산되었다.
표 2: 다양한 세포주에 대한 S9.1-hIgG1의 친화력
Figure pct00004
표 2에 나타낸 것과 같이, S9.1-hIgG1은 다른 암 세포주와 비교하였을 때, K562 백혈병 세포에 더 높은 친화력으로 결합하였다. K562 세포는 골수 계통의 세포에서 파생되기 때문에, 이들 세포는 표면에 FcR을 발현하지만, 다른 암세포주는 그렇지 않다. 따라서, 이론에 얽매이지 않고, S9.1-hIgG1은 백혈병 세포 상에 FcR 및 시알산 모두에 결합하여 FcRs를 발현시키지 않은 암 세포 상에서 S9.1-hIgG1가 시알산에만 결합하는 경우와 비교하였을 때, 협동적 결합 효과를 초래하는 것으로 보인다(실시예 7 참고). 이것으로 테스트된 다른 암세포와 비교하였을 때, K562 세포에 대한 S9.1-hIgG1의 향상된 친화성을 부분적으로 설명할 수 있다.
실시예 7: Siglec-9-Fc는 골수로부터-파생된 억제자 세포에 높은 친화력으로 결합한다.
원발성 인간 세포에 Siglec-9-Fc 결합을 검사하기 위해, S9.A-mIgG1을 이용하여 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)에 대한 Siglec-9-Fc의 친화력을 평가하였다. S9.A-mIgG1 (서열 식별 번호: 43)은 뮤린 IgG1 Fc 도메인에 7개 아미노산 링커를 통하여 융합된 전장의 Siglec-9 ECD (서열 식별 번호: 1의 아미노산 잔기 1-348)을 함유하며, 신호 서열은 생산 동안 절단된다. MDSCs는 실질적으로 다음과 같이 생성되었다: CD14+ 단핵구는 RosetteSep 인간 단핵구 농축 칵테일 키트(StemCell)를 사용하여, 건강한 인간 공여자로부터 단리되었고, 10ng/ml hGM-CSF(R&D) 및 10ng/ml의 hIL-6(R&D)를 함유하는 RPMI 배지에서 37℃ 및 5% CO2에서 7일 동안 분화되었다. 세포 결합은 어두운 상태에서 얼음 위에서 2시간 동안 적정량(titrating amounts)의 S9.A-mIgG1과 함께 MDSCs를 항온처리한 후, 형광적으로-콘쥬게이트된 항-마우스 IgG(Jackson Immunoresearch)와 함께 30분간 항온처리함으로써 평가되었다. 결합은 BD FACS Canto를 사용하여 유동 세포측정 분석으로 평가하고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석했다. MDSCs 상에서 항-인간 검출이 엄청나게 높은 배경 결합을 초래하기 때문에, 뮤린 Fc를 갖는 변이체 S9.A-mIgG1이 사용되었다. 표 3에 나타낸 바와 같이, S9.A-mIgG1에 대한 MDSCs 상에서 계산된 FACS Kd는 3명의 독립적인 공여자의 경우, 낮은 nM 범위에 있었고, 참조 암 세포주, A549 (폐암 상피 세포주)에서 ~10-100배 더 약했다. 이러한 연구에서 Siglec-9-Fc가 암 세포보다 골수 세포, 이를 테면, MDSCs에 더 높은 친화력으로 결합한다는 것을 보여준다. 따라서, 이러한 연구는 Siglec-9-Fc가 FcRs을 발현하지 않는 암 세포의 시알산에만 결합하는 것과 비교하였을 때, Siglec-9-Fc가 골수 세포의 FcR과 시알산 모두에 결합하는 협동적 결합 기전에 대한 추가 증거를 제공한다. 이것으로 FcRs를 발현하지 않는 A549 폐암 세포주와 비교하였을 때, MDSCs에 대한 S9.A-mIgG1의 향상된 친화력을 설명할 수 있다.
도 15는 Siglec-9-ECD-Fc 융합 분자 (Siglec-9-Fc)의 작용 기전의 예시적인 모델을 보여준다. Siglec-9-Fc는 이의 Siglec-9 ECD 모이어티를 통하여 암 세포 상의 리간드(시알산)에 결합한다 (좌측 패널). 이론에 얽매이지 않고, 본원의 연구를 바탕으로, Siglec-9-Fc는 골수 세포 상에서 발현된 FcR 및 리간드 (시알산) 모두에 결합하는 것으로 보인다 (우측 패널). 결합은 협동적 결합 (또는 시스) 상호작용을 통하여 Siglec-9-Fc 분자의 각각 차례로 Fc 모이어티 및 Siglec-9 ECD 모이어티를 통하여 일어난다. 결과적으로, Siglec-9-Fc는 FcRs를 발현시키지 않는 세포와 비교하였을 때, 골수 세포에 높은 친화력으로 결합하고, 이러한 결합에 의해 생체내에서 골수 세포를 선호적으로 표적화한다.
표 3: 3명의 기증자와 A549 세포의 MDSCs에 대한 S9.A-mIgG1의 친화력
Figure pct00005
실시예 8: Siglec-9-Fc는 MDSCs를 강력하게 재-극화시킨다.
MDSCs를 재-극화시키는 S9.A-hIgG1 (서열 식별 번호: 40) 및 S9.A-hIgG1 LALAPS (서열 식별 번호: 42)의 능력에 대해 평가하였다. S9.A-hIgG1 (서열 식별 번호: 40) 및 S9.A-hIgG1 LALAPS (서열 식별 번호: 42)는 인간 IgG1 Fc 도메인에 7개 아미노산 링커를 통하여 융합된 전장의 Siglec-9 ECD (서열 식별 번호: 1의 아미노산 잔기 1-348)을 함유하며, 신호 서열은 생산 동안 절단된다. S9.A-hIgG1의 경우, 상기 인간 IgG1 Fc 도메인은 고유의 서열 hIgG1이며, S9.A-hIgG1 LALAPS의 경우, 상기 인간 IgG1 Fc 도메인은 "LALAPS" 치환을 함유한다. 이전에 설명된 바와 같이, LALAPS는 Fc-FcR 상호작용을 실질적으로 없앤다.
인간 MDSCs는 실시예 7에서 기술된 바와 같이 CD14+ 단핵구로부터 생성되었고, 그 다음 10μg/ml의 S9.A-hIgG1 또는 S9.A-hIgG1 LALAPS와 함께, 48 시간 동안, 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 상청액을 수확하고, 분비된 케모킨을 LEGENDplex Human Proinflammatory Chemokine Panel 키트(Biolegend)를 사용하여 분석했다. 표 4에 나타낸 바와 같이, S9.A-hIgG1은 MDSCs를 전-염증성 표현형으로 강력하게 재-극화시킨 반면, S9.A-hIgG1 LALAPS는 그 효과가 훨씬 적었다. 이것은 리간드(시알산) 결합에 더하여, FcR 결합이 MDSCs를 재-극화시키는 Siglec-9-Fc의 능력을 상당히 향상시킨다는 것을 보여준다.
표 4: S9.A-hIgG1 또는 S9.A-hIgG1 LALAPS와 함께 항온처리된 MDSCs로부터 케모킨 발현
Figure pct00006
표 4의 단위는 pg/ml이다. 결과는 4명의 공여자로부터 합산한, 평균 ± SEM으로 표시된다. 기울기체로 나타낸 숫자는 양면 t-검정에서 Siglec-9-Fc 변이체를 hIgG1 아이소형 대조군과 비교할 때, p<0.05를 나타낸다.
실시예 9: Siglec-9는 T 세포의 MDSC-매개된 억제를 완화시킨다
S9.1-hIgG1 (서열 식별 번호: 10) 처리의 효과를 인간 MDSC-T 세포 공동-배양 시스템에서 평가하였다. 간략하게 설명하자면, 인간 MDSCs를 실시예 7에서 기술된 바와 같이 만들었다. 자가 CD8+ T 세포는 RosetteSep™ Human CD8+ T Cell Enrichment Cocktail 키트(StemCell)를 사용하여 혈액으로부터 단리했다. MDSCs는 37℃, 5% CO2에서 48 시간 동안, 10 μg/ml의 S9.1-hIgG1 또는 IgG 대조군으로 처리한 후, Dynabeads® 인간 T-활성화제 CD3/CD28 존재 하에서, 1:2:2의 MDSC:T 세포:Dynabeads® 비율에서 자가 CD8+ T 세포와 함께 공동-배양한다. 일부 조건에서, CD3/CD28 Dynabeads®와 함께 항온처리된 CD8+ T 세포는 오로지 S9.1-hIgG1으로만 처리되었다. 모든 세포 조건을 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 배양한 후, ELISA(Thermo Fisher)에 의해 배양 상청액에서 IFNγ를 정량화하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, S9.1-hIgG1 (도 4에서 "S9-hIgG1"로도 칭함)은 T 세포의 MDSC-매개된 억제를 강력하게 완화시켰다. S9.1-hIgG1은 또한 CD3/CD28 Dynabeads®의 존재 하에 배양된 CD8+ T 세포에 영향을 또한 미쳤지만, MDSCs는 그렇지 않았다. 단독으로 배양된 S9.1-hIgG1로 처리된 MDSCs는 <20 pg/ml의 IFNγ를 생성했다(데이터는 표시되지 않음). 평균 ± SEM로 표시된다. 이들 연구는 한편으로 Siglec-9-Fc가 MDSCs가 없을 때 T 세포 활성화를 향상시킬 수 있으면서, 골수 세포 면역 억제 신호를 완화함으로써, 가령, 골수 세포에서 Siglec 리간드의 결합을 차단함으로써, MDSCs의 존재 하에서 T 세포 활성화를 더욱 강력하게 향상시킬 수 있음을 보여준다.
실시예 10: Siglec-9-Fc는 Siglec 항체가 아닌, T 세포의 MDSC-매개된 억제를 완화시킨다
T 세포의 MDSC-매개된 억제를 완화시키는 S9.A-hIgG1 (서열 식별 번호: 40)의 능력을 기능성 항-Siglec 항체 패널과 직접 비교하였다. MDSCs 및 자가 CD8+ T 세포를 실시예 9에 기재된 바와 같이 공동-배양을 위해 준비하였다. MDSCs를 15μg/ml의 S9.A-hIgG1, 또는 표적 수용체 하향조절을 유도하거나 또는 동족 리간드 결합을 차단시키는 Siglec-3, Siglec-7 또는 Siglec-9에 대항하는 항체로 48시간 동안 처리한 후, CD8+ T 세포 및 CD3/CD28 Dynabeads®와 4일 동안 공동-배양했다. IFNγ는 ELISA에 의해 배양 상청액에서 평가되었다.
도 5에 나타낸 것과 같이, 항-Siglec 항체 단독 또는 조합은 S9.A-hIgG1 만큼 효과적으로 T 세포의 MDSC-매개된 억제를 완화할 수 없었다. 평균 ± SEM이 표시된다. aS9-1 및 aS9-2는 두 가지 상이한 Siglec-9 항체다. p-값은 S9.A-hIgG1을 삼중 항체 조합 조건과 비교하여 결정하였다. 이 연구는 도 15에 표시된 협동적 결합 기전의 추가 증거를 제공한다. Siglec-9-Fc는 이러한 기전을 달성할 수 있는 반면, 항-Siglec-9 항체를 포함한 항-Siglec 항체는 그렇지 않다. 추가적으로, 상업적으로 이용가능한 인간 Siglec-9-Fc 융합 단백질을 얻었고 (R&D Systems Catalog #1139-SL-050, "Recombinant Human Siglec-9 Fc Chimera Protein, CF", www(dot) rndsystems(dot) com), 위의 검정에서 테스트되었다. 그것은 유의적인 활성을 보이지 않았다(데이터는 표시되지 않음).
실시예 11: 무손상 FcR 결합을 갖는 Siglec-9-Fc는 T 세포의 MDSC-매개된 억제를 강력하게 완화시킨다.
S9.1-hIgG1 (서열 식별 번호: 10)의 효능을 인간 MDSC-T 세포 공동-배양 시스템에서 S9.A-hIgG1 LALAPS (서열 식별 번호: 42)와 비교하였다. MDSCs 및 자가 CD8+ T 세포를 실시예 9에 기재된 바와 같이 공동-배양을 위해 준비하였다. MDSCs를 표시된 양의 S9.1-hIgG1, S9.A-hIgG1 LALAPS, 또는 아이소형 대조군으로 48 시간 동안 처리하고, CD8+ T 세포 및 CD3/CD28 Dynabeads®와 4일 동안 공동-배양했다. IFNγ는 ELISA에 의해 배양 상청액에서 평가되었다.
도 6에 나타낸 것과 같이, 무손상 FcR 결합을 갖는 S9.1-hIgG1은 상기 LALAPS 변이체와 비교하였을 때, T 세포의 MDSC-매개된 억제의 완화에 훨씬 더 강력하다. 이 검정에서 S9.1-hIgG1에 대한 EC50은 17.5 nM으로 계산되었으며, 이는 표 3에 기재된 MDSCs에 대한 FACS Kd 범위에 있다. 또한, 이러한 결과는 표 4의 데이터와 일치하며, 이는 무손상 FcR 참여를 갖는 Siglec-9-Fc가 LALAPS 돌연변이를 갖는 Siglec-9-Fc 변이체와 비교하였을 때, 케모킨 생성에 의해 측정된 바와 같이, MDSCs를 재-극화시키는데 더 강력함을 보여준다.
실시예 12: Siglec-9-hIgG1 및 Siglec-9-hIgG1 NSLF 는 투여분량 의존적 방식으로 MDSCs를 동등하게 재-극화시킨다.
융합 단백질의 Fc 부분에 NSLF 돌연변이를 함유하는 Siglec-9-Fc의 변이체가 인간 MDSCs를 재-극화시키는 능력에 대해 평가되었다. NSLF 돌연변이는 인간 IgG1 Fc 및 인간 C1q(보체 성분 1q) 및 인간 CD16/FcRIII 사이의 상호작용을 방해하고, 이로써 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC)이 유도된다. MDSCs는 기존에 설명한 대로, CD14+ 단핵구로부터 생성되었다. 7일차 시점에 MDSCs를 37℃및 5% CO2에서 48시간 동안 표시된 양의 S9.A-hIgG1 (서열 식별 번호: 40) 또는 S9.A-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 41)로 처리했다. 상청액을 수확하고, 분비된 케모킨을 LEGENDplex™ Human Proinflammatory Chemokine Panel 키트(Biolegend)를 사용하여 분석했다.
도 7 은 S9.A-hIgG1 및 S9.A-hIgG1 NSLF가 대표적인 케모킨 CCL5 및 CCL17의 유사한 증가에 의해 입증된 바와 같이, MDSCs를 동등하게 재-극화시켰음을 보여준다. 이러한 연구는 Siglec-9-Fc 활성에 보체 고정 및 ADCC가 필요하지 않음을 보여준다. 더욱이, NSLF를 함유하는 hIgG1을 사용하여 골수 세포에 대한 원하는 효과를 달성하는 능력은 그렇지 않을 경우, 보체 및 ADCC의 활성화로 인해 발생할 수 있는 유해한 영향의 기회를 감소시킨다.
실시예 13: Siglec-9-hIgG1 및 Siglec-9-hIgG1 NSLF는 MDSCs에서 CD86 발현을 증가시키고, CD163 발현을 감소시킨다.
인간 MDSCs는 기존에 설명한 대로, CD14+ 단핵구로부터 생성되었다. 7일차 시점에 MDSCs를 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 표시된 양의 S9.A-hIgG1 (서열 식별 번호: 40) 또는 S9.A-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 41)로 처리했고, 그 다음 CD86 (전-염증성 마커) 및 CD163 (M2 대식세포 마커)의 발현은 항-CD86 항체 (클론 IT2.2, Biolegend) 및 항-CD163 항체 (클론 GHI/61, BD)을 이용하여 정량화하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이, S9.A-hIgG1 또는 S9.A-hIgG1 NSLF를 사용한 치료로 CD86의 용량 의존적 증가와 CD163이 감소되었으며, 이는 MDSCs가 전-염증성 표현형으로 재-극화되는 것과 일치한다(가령, M2 면역억제성 표현형으로부터 M1 활성화 표현형으로). 평균 ± SEM로 표시된다.
실시예 14: Siglec-9-hIgG1 및 Siglec-9-hIgG1 NSLF는 인간화된 마우스의 생체내 종양 대식세포를 재-극화시킨다.
생체내 Siglec-9-Fc 치료 효과를 인간화된 마우스 모델을 이용하여 평가하였다. 인간 IL-3 및 GM-CSF 이식유전자를 발현시키는 면역결핍 HuNOG-EXL 마우스에 인간 CD34+ 조혈 전구 세포(Taconic)를 생착시켜, 인간 면역 반응을 효과적으로 재구성했다. 상기 마우스에게 3x106의 A375 인간 흑색종 세포를 피하 이식했다. 16일 후, 종양이 대략 300mm3였을 때, 이들 마우스는 3일 간격으로 두 차례 10mg/kg의 S9.1-hIgG1 (서열 식별 번호: 10), S9.A-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 41), 또는 hIgG1 아이소형 대조군을 복강내(i.p.) 주사했다. 2차 투약 후, 24시간 시점에서 조직을 분석하였다.
도 9A-9C에서 나타낸 바와 같이, S9.1-hIgG1 또는 S9.A-hIgG1 NSLF을 이용한 생체내 처리는 인간 MDSCs에서 관찰된 시험관 내 결과를 확인했다. 인간 CD45+ 세포에 대한 M2-유사 CD14+CD163+ 대식세포의 백분율은 아이소형 대조군과 비교하였을 때, Siglec-9-Fc 처리된 마우스의 종양에서 감소하였다. 도 9A 참고. (S9.1-hIgG1은 도 9A에 나타낸 실험에서 S9.A-hIgG1 NSLF보다 더 강력한 생체내 효과를 만들었다; 그러나, S9.A-hIgG1 NSLF는 반복된 실험에서 S9.1-hIgG1보다 더 강력한 생체내 효과를 만들었다(데이터는 표시되지 않음). 표면 마커 CD206에 의해 확인된 M2 대식세포는 Siglec-9-Fc로 처리된 마우스의 종양에서도 또한 감소했다. 도 9B 참고. 또한, 종양의 CD14+ 대식세포에서 CD206의 표면 발현이 감소했다. 도 9C 참고. 도 9B 및 도 9C에 있어서, S9.1-hIgG1은 S9.A-hIgG1 NSLF와 비교하여 더 강력한 생체내 효과를 만들었다. 평균은 도 9의 각 패널에 표시된다.
실시예 15: Siglec-9-Fc는 인간화된 마우스에서 생체내에서 혈액 세포 고갈을 초래하지 않는다
S9.1-hIgG1 또는 S9.A-hIgG1 NSLF로 처리된, 종양-보유 HuNOG-EXL 마우스를 표준 완전 혈액 카운트를 기준으로, 혈액 세포 고갈에 대해 또한 평가하였다. 심장 천자를 통해 조직 수확 당일(두 번째 10mg/kg 투약-후 24시간 시점)에 혈액을 수집하고, 헤파린-함유 혈액 수집 튜브에 혈액에 넣었다.
도 10은 S9.1-hIgG1 또는 S9.A-hIgG1 NSLF 어느 것도 아이소형 대조군과 비교하였을 때, 혈핵 세포 조성에 상당한 변화를 초래하지 않았음을 보여준다(평균을 나타냄). S9-hIgG1은 CD16/FcRIII와 결합하여 ADCC를 유도할 수 있지만, 놀랍게도 주요 혈액 세포 유형의 고갈은 관찰되지 않았다.
실시예 16: Siglec-3/7/9 BAC 유전자삽입된 마우스는 MC38 종양 성장과 관련하여, 항-PD-L1 치료에 대한 반응성이 덜 하다.
인간 Siglec-3, Siglec-7 및 Siglec-9를 발현하는 박테리아 인공 염색체(BAC) 유전자삽입된 C57BL/6 마우스를 만들고, 이 마우스에서 MC38 유전적 동계 종양 성장을 평가했다. S3/7/9 BAC 마우스에게 MC38 세포(뮤린 결장 선암종 세포주)를 피하 이식하고, 종양이 평균 100 mm3에 도달하면, 이 마우스에게 i.p.로 3 mg/kg의 항-PD-L1 항체(BM1)를 3주 동안, 주당 2회 처리하였다.
도 11에 나타낸 바와 같이, S3/7/9 BAC 마우스는 WT 대조군에 비해 항-PD-L1 치료에 대한 반응이 덜 했다. 평균 ± SEM로 표시된다. 이러한 연구는 Siglec 단백질 기능을 차단시키-면, 항PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법과 같은, PD-1 또는 PD-L1을 억제하는 치료에 대한 반응을 개선할 수 있음을 보여준다.
실시예 17: Siglec-9-Fc 단일요법은 MC38 종양 성장을 지연시킨다.
Siglec-9-mIgG2a (S9.B-mIgG2a; 서열 식별 번호: 44)를 만들어서, Fc-FcR 상호작용을 최대화 시킬 수 있는 Fc를 갖는 마우스 유전적 동계 종양 모델에서 Siglec-9-Fc 효과를 분석하였다. S3/7/9 BAC 마우스에게 MC38 세포를 피하 이식하였다. 일단 종양이 평균 100 mm3에 도달하면, 이들 마우스를 10 mg/kg의 S9.B-mIgG2a를 3주 동안 주당 2회, i.p.로 처리하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, S9.B-mIgG2a는 아이소형 대조군과 비교하였을 때, MC38 종양 성장을 지연시키는데, 생착 후 22일 시점에 20%의 종양 성장 억제가 있었다. 평균 ± SEM로 표시된다.
실시예 18: MC38 종양 성장을 감소시키기 위해, Siglec-9-Fc는 항-PD-L1과 조합된다.
S3/7/9 BAC 마우스에게 MC38 세포를 피하 이식하였다. 일단 종양이 평균 100 mm3에 도달하면, 이들 마우스를 10 mg/kg의 S9.B-mIgG2a 및 3 mg/kg 항-PD-L1 항체를 3주 동안 주당 2회, i.p.로 처리하였다.
도 13에 나타낸 바와 같이, Siglec-9-Fc와 항-PD-L1 항체의 조합으로 항-PD-L1 항체 치료 단독보다 MC38 종양 성장이 더 큰 수준으로 감소되었다. 생착 후 20일 시점에서, 항-PD-L1 항체 단일요법과 비교하였을 때, 41%의 종양 성장 억제가 있었다. 평균 ± SEM로 표시된다. 이들 결과에서 Siglec-9-Fc와 PD-1 또는 PD-L1 억제제, 이를 테면, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 항-종양 반응을 개서시킬 수 있다.
실시예 19: Siglec-9-Fc 는 여러 Siglec 패밀리 구성원의 세포 결합을 차단할 수 있다.
인간 MDSCs는 기존에 설명한 대로, CD14+ 단핵구로부터 생성되었다. 7일차 시점에, MDSCs를 어둠 하에서 얼음 위에서 20분 동안 적정량(titrating amounts)의 S9.1-hIgG1과 함께 먼저 항온처리한 다음, 어둠 속에서 얼음 위에서 추가 2시간 동안 마우스 IgG1 융합 단백질인 표시된 Siglec 패밀리 구성원과 함께 항온처리했다. 결합은 형광적으로-콘쥬게이트된 항-마우스 IgG (Jackson lmmunoresearch)로 검출되었고, 유동 세포측정으로 분석되었다. 각 Siglec 패밀리 구성원의 세포 결합은 비-차단 대조군(S9.1-hIgG1이 추가되지 않음)으로 정규화되었다.
도 14에 나타낸 바와 같이, S9.1-hIgG1은 MDSCs 표면에 Siglec-3, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, 및 Siglec-10의 결합을 차단시켰다. 이러한 연구에서 Siglec-9-Fc가 여러 Siglec 단백질의 활성을 강력하게 억제한다는 점에서 유익하다는 것을 보여준다.
S.9A-mIgG1 및 기타 Siglec 단백질-mIgG1 Fc 도메인 융합을 사용하여, 실시예 13 및 14에 기재된 것과 유사한 재-극화 실험을 수행하였다. 도 16A 및 도 16B에 나타낸 바와 같이, Siglec-9-Fc는 다른 Siglec-Fc 융합체와 비교하였을 때, MDSCs를 독특하게 재-극화시킨다. CD40 및 CD86 마커가 증가하였고, CD163 및 CD206이 감소하였고, 이것은 MDSCs가 전-염증성 표현형으로 더욱 재-극화됨을 나타낸다.
실시예 20: 안정성, 결합 친화력, 기능, 및 약동학 속성에 대한 Siglec-9-Fc 변이체들의 분석.
Siglec-9-Fc 변이체들은 단백질 열 변위(shift) 분석 및 40℃에서 확장된 배양으로 안정성을 평가받는다. 열 변위 분석의 경우, 실시간 PCR 기계를 사용하여 용융 온도가 결정된다. 상기 Siglec-9-Fc 변이체들의 결합 친화력은 실시예 2에 기재된 바와 같이, A375 인간 흑색종 세포 상에서 유동 세포측정에 의해 측정된다. 생물학적 기능은 실시예 9에 기술된 바와 같이, MDSC-T 세포 공동-배양 검정에서 MDSC-매개된 억제를 완화시키는 능력으로 평가된다. 약동학 (PK) 속성은 Matrigel 플레이트를 사용한 세포외 기질 결합 검정을 사용하여, 시험관 내에서 평가하거나 또는 마우스에서 표준 PK 평가를 통해 생체 내에서 평가된다.
실시예 21: Siglec-9-Fc로 처리한 후, 인간화된 마우스에서 약력학적 마커의 평가.
인간화된 마우스를 실시예 14에 기재된 바와 같이 생성하였다. 이들 마우스에게 3x106의 A375 인간 흑색종 세포를 피하 이식했다. 2-3 주 이후, 상기 종양이 대략 300 mm3에 이를 때, 이들 마우스에게 10 mg/kg의 Siglec-9-Fc 또는 hIgG1 아이소형 대조군으로 3일 간격으로 두 차례, ip 주사하였다. 2차 투약 후, 24시간 시점에서 조직을 분석하였다. 약력학(PD) 효과는 LEGENDplex(Biolegend) 사이토킨 및 케모킨 패널 키트 또는 표준 샌드위치 ELISA를 사용하여 혈청에서 평가된다. 별도로, 인간 CD45 MicroBeads(Miltenyi)를 사용하여 비장 및 종양에서 인간 CD45+ 세포를 단리하고, Nanostring Myeloid Innate Immunity Panel을 사용하여 전사 발현 프로파일을 생성한다.
실시예 22: 유전적 동계 종양 모델 연구에서 항-PD-L1 또는 항-TRP1과 Siglec-9-Fc의 조합 효과 분석
유전적 동계 종양 세포주는 S3/7/9 BAC 마우스에게 정맥 주사 또는 피하 이식된다. 피하 환경에서, 종양이 평균 100 mm3에 도달하면, 이들 마우스를 10 mg/kg의 Siglec-9-Fc를 단독으로, 또는 3 mg/kg의 항-PD-L1 항체와 조합하여, 3주 동안 주당 2회, i.p.로 처리한다. 종양 성장은 캘리퍼스를 사용하여, 주당 2-3회 측정된다. 실험 종점은 50일이거나, 또는 종양이 2000 mm3에 도달했을 때, 종양 성장 감소, 생존 증가, 종양 내 T 세포 유입 증가, 그리고 종양 대식세포에서 CD163 또는 CD206의 감소는 Siglec-9-Fc의 항-암 효과의 지표 중 일부이다.
정맥 내 설정에서, B16F10 마우스 흑색종 세포는 꼬리 정맥을 통해 주사된다. 생착 후 24 시간 시점에서, 마우스를 항-TRP1 항체로 i.p. 처리하면, 이는 B16F10 세포 상에서 상당히 발현되는 종양 항원을 인지하고, 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC) 및 항체-의존적 세포성 포식 작용 (ADCP)을 통하여 종양 세포 사멸로 이어진다. 연구가 끝날 때까지 주당 2회, 마우스를 또한 Siglec-9-Fc 단독으로, 또는 항-TRP1 항체와 병용하여 i.p. 처리할 수도 있을 것이다. 일반적인 연구 기간은 대략적으로 2주다. 연구가 끝날 시점에, 마우스의 폐를 수거하고, 종양 결절을 계수한다. 종양 결절의 감소는 Siglec-9-Fc 치료의 항-암 효과를 나타낸다.
실시예 23: 대식세포 세포 표면 마커에 대한 Siglec-9-Fc의 효과
CNS와 말초 장기 모두에서 골수 세포는 이들의 표현형과 기능이 본질적으로 가소성이다. 이것은 시험관 내 대식세포에 의해 모델링될 수 있으며, 이는 상이한 식작용 및 염증성 잠재력, 표현형 및 활성을 보이는 M1 유형 및 M2 유형의 대식세포로 나눌 수 있다. 말초 기관에서, M1 표현형과 관련된 대식세포는 더욱 전-염증성 및 항-균성인 것으로 생각되는 반면, M2-유사 대식세포는 보다 더 항상성 및 항-염증성인 것으로 생각된다. CNS 내에서, 항상성 조건에서 미세아교세포는 CD200R, CD163과 같은 M2 마커를 또한 발현시키며, 이것은 이들 세포 유형의 조절 기능을 시사한다.
다양한 M1 및 M2 대식세포 표면 마커에 대한 Siglec-9-Fc의 효과는 다음과 같이 조사된다. 인간 원발성 대식세포는 48시간 동안 완전한 RPMI1640에서 Siglec-9-Fc (가령, 10 μg/ml)로 처리된다. 그 다음, 이들 세포는 수거되고, M1 마커에 특이적인 항체 (이를 테면, CD16, MHC 클래스 II, CD86), M2 마커에 특이적인 항체 (이를 테면, CD200R, Dectin-1, CD163), 및 범(pan)-대식세포 마커(CD14를 비롯한), 그리고 기타등등을 이용하여 유동 세포측정을 받게 된다.
실시예 24: 종양 세포상에서 시알산 발현
다양한 종양 유형 Fc 상에 시알산 발현은 면역조직화학에 의해 평가된다. 인간의 부신, 방광, 유방, 뼈, 뇌, 식도, 위, 소장, 결장, 직장, 신장, 간, 폐, 림프종, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 고환, 갑상선 및 자궁암 샘플을 함유하는 종양 다중-어레이(Pantomics)를 0.1μg/ml S9.A-mIgG1로 착색하고, 비색 검출로 시각화했다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 종양 샘플은 염색의 강도 및 유병률을 기준으로 정성적으로 점수를 매겼다(1+ 저-강도 및/또는 낮은 유병률, 2+ 중등 강도 또는 중등 유병률, 3+ 고-강도 또는 높은 유병률). 여러 종양 유형에 대한 점수는 표 5에 요약되어 있다.
표 5: 다양한 인간 암에서 시알산 착색 강도
Figure pct00007
Siglec-9-Fc의 결합은 모든 종양 유형에 걸쳐 관찰되었으며, 이는 상기 종양 샘플들에서 시알산을 발현시키는 세포가 존재함을 나타낸다. 따라서, 이들 종양 유형이 Siglec-9-Fc의 표적이 될 수 있다. 2+ 이상의 착색 강도를 달성하는 종양 유형은 Siglec-9-Fc의 더 효과적인 표적이 될 수 있음을 나타낸다.
실시예 25: 종양 세포에 Siglec-9-Fc 변이체들의 결합
실시예 6(결합) 및 실시예 13(MDSC 활성/마커 발현)에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, S9.1 Fc의 변이체를 발현시키고, 종양 세포에 대한 결합 및 MDSCs에 대한 기능적 활성에 대해 시험하였다. 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 단량체 함량에 대해 변이체를 또한 테스트하였고, 단백질 열 변위 분석 및 40℃에서 확장된 항온처리로 안정성을 테스트했다. 열 변의 분석의 경우, 실-시간 PCR 기계를 사용하여 용융 온도가 결정되었다.
도 18에 데이터들이 요약된다. S9.1 Fc의 변이체들은 CD86의 유도 또는 CD163의 하향조절에 의해 측정된 바와 같이, A375 종양 세포에 대한 감소된 결합 및 MDSCs에 대한 감소된 기능적 활성을 나타냈다. 상관성 분석에 따르면, 종양 세포에 결합은 CD86의 유도와 직접적인 상관관계가 있음을 보여주었다 (도 19A). CD163에 대해서도 유사한 경향이 관찰되었다(데이터는 표시되지 않음). S9.1 Fc의 변이체는 일반적으로 단백질의 생산 수율과 안정성에 중립적이거나, 또는 긍정적인 영향을 미쳤다. 그러나, 수율 또는 열 안정성의 증가는 종양 세포에 대한 결합과 반비례하였다 (도 19B, 도 19C). 이러한 데이터에서 S9.1 Fc의 특정 변이체들의 발현 또는 단백질 안정성을 개선했지만, 그러나 약리학적 효능이 감소되었음이 입증되었다.
실시예 26: 정맥내 종양 전이 모델에서 Siglec-9-Fc는 폐 결절을 감소시킨다.
정맥내 종양 환경에서, Siglec-9-mIgG2a의 효과를 분석하기 위해, B16F10 마우스 흑색종 세포를 꼬리 정맥을 통해 S3/7/9 BAC 또는 WT 마우스에게 주사하였다. 생착 후 24 시간 시점에서, 모든 마우스를 27μg의 항-TRP1로 i.p. 처리하면, 이는 B16F10 세포 상에서 상당히 발현되는 종양 항원을 인지하고, 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC) 및 항체-의존적 세포성 포식 작용 (ADCP)을 통하여 종양 세포 사멸로 이어진다. 또한, 이식-후, 24시간 시점에서 시작하여, 마우스를 연구가 끝날 때까지 10mg/kg S9.B-mIgG2a 또는 mIgG2a 아이소형 대조군으로 3일에 한 번씩 i.p.로 복강내로 처리하였다. 이식-후 15일 시점에, 마우스로부터 폐를 수거하였고, 종양 결절을 계수하였다.
도 20에 나타낸 바와 같이, S9.B-mIgG2a (S9-Fc)로 처리된 S3/7/9 BAC 마우스는 아이소형 대조군으로 처리된 S3/7/9 BAC 마우스와 비교하였을 때, 폐 결절의 유의적인 감소가 있었다. 평균을 나타낸다. **p<0.01, 양-측 t-테스트. 이러한 결과는 Siglec-9-Fc가 전이성 암 치료에 효과적일 수 있음을 시사한다. 더욱이, 이 결과는 또한 Siglec-9-Fc가 항-TRP1의 ADCC 및/또는 ADCP 활성을 향상시킨다는 것을 시사한다.
실시예 27: Siglec-9-Fc 단일요법은 E0771 종양 성장을 유의적으로 억제한다.
고형 종양 성장을 감소시키는 Siglec-9-Fc의 능력은 E0771 유전적 동계 유방 암 모델에서 테스트되었다. 이 종양 모델은 골수 세포 함량이 상대적으로 풍부하다. S3/7/9 BAC 마우스에게 E0771 세포를 피하 이식하였다. 일단 종양이 평균 100 mm3에 도달하면, 이들 마우스를 20 mg/kg의 S9.B-mIgG2a 또는 아이소형 대조군를 3주 동안 주당 2회, i.p.로 처리하였다.
도 21에 나타낸 바와 같이, S9.B-mIgG2a 단일요법은 아이소형 대조군과 비교하였을 때, 종양 성장을 억제시킨다. 평균 ± SEM로 표시된다. *p<0.05, 모든 시점에서 양-측t-테스트를 나타낸다. 이러한 데이터는 Siglec-9-Fc가 골수 세포가 존재하는 종양 치료에 효능이 있음을 나타낸다.
실시예 28: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 시알산과 Fcγ 수용체 사이에서 협동적 결합을 나타낸다
Siglec-9-Fc의 결합에서 Fcγ 수용체 참여 효과를 결정하기 위해, S9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 48, 생성동안 신호 서열은 절단됨) 및 S9.A-hIgG1 LALAPS (서열 식별 번호: 42, 생성동안 신호 서열은 절단됨)를 MDSCs에 대한 결합에 대해 테스트하였다. MDSCs를 이전에 설명한 대로 생성하였고, 어둠 하에서 얼음 위에서 2시간 동안 적정량(titrating amounts)의 S9-hIgG1 NSLF와 함께 항온처리 후, 형광적으로-콘쥬게이트된 항-마우스 IgG(Jackson Immunoresearch)와 함께 30분간 항온처리했다. 결합은 BD FACS Canto를 사용하여 유동 세포측정 분석으로 평가하였고, FlowJo™ 소프트웨어를 사용하여 분석했다. 도 22에 나타낸 바와 같이, S9-hIgG1 NSLF에 대한 MDSCs에서 계산된 FACS Kd는 낮은 nM 범위에 있었고(도 22A), S9.A-hIgG1 LALAPS는 ~75배 더 약했다(도 22B). S9.A-hIgG1 LALAPS에 대해 계산된 FACS Kd는 Fcγ 수용체를 발현하지 않는 참조 암 세포주 A549에서 S9.A-hIgG1 (서열 식별 번호: 40)에 대해 이전에 계산된 FACS Kd와 더욱 유사했다 (도 22C). 이들 연구에서 Fc-Fcγ 수용체 결합이 온전할 때, Siglec-9-Fc는 인간 원발성 골수 세포에 더 높은 친화력으로 결합하고, 협동적 결합 기전에 대한 추가 증거를 제공한다는 것을 보여준다.
실시예 29: Siglec-9-Fc는 시알산 모이어티의 광범위한 결합을 보여준다.
확실히 구별되는 시알산 글리칸에 대한 몇 가지 Siglecs의 결합을 평가하기 위해, 시알산 함유하는 글리칸과, 시알산이 없는 글리칸을 비롯한, 300가지 상이한 글리칸 모이어티로 구성된 글리칸 어레이를 Siglec-3-Fc, Siglec-5-Fc, Siglec-7-Fc, Siglec-10-Fc 및 Siglec-15-Fc (R&D systems); Siglec-9-hIgG1 (서열 식별 번호:40, 생성동안 신호 서열은 절단됨); 또는 아이소형 대조군으로 착색시켰다. 결합은 형광적으로 라벨된 항-인간 항체를 이용하여 평가하였다. 데이터를 정규화하였고, 정규화된 형광 값을 계산했다. 시알산 함유하는 글리칸의 하위집단에 대한 착색은 도 23에 나타낸다. Siglec-9-hIgG1은 많은 유형의 시알산 모이어티에 강력하게 결합하지만, 그러나, 모든 유형의 시알산 모이어티에 강력한 결합을 나타내지는 않았다. Siglec-3-Fc, Siglec-5-Fc, Siglec-7-Fc, Siglec-10-Fc 및 Siglec-15-Fc의 결합이 일반적으로 더 제한되었다. Siglec-9-hIgG1는 모든 Siglec 10 및 15 리간드에 결합하였고, 대부분의 Siglec 3 및 7 리간드에 결합하였고, 그리고 Siglec 5 리간드에는 약 절반 정도만 결합하였다. 이들 결과에서 Siglec-9-hIgG1은 다른 Siglec-Fc 구조체들과과 비교하여, 다수의 상이한 Siglec 리간드의 효율적인 차단제이며, 따라서 치료요법적 환경에서 이점을 가질 수 있음을 보여준다.
실시예 30: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 인간 혈액에서 Siglec-9-hIgG1와 비교하였을 때, 선천적 면역 세포에 강화된 결합을 보인다
Siglec-9-Fc의 협동적 결합이 전혈에서 발생할 수 있음을 추가로 입증하기 위해, 건강한 인간 공여자의 혈액에서 Siglec-9-Fc의 결합을 평가했다. 100 μl의 전혈을 Alexa 647-콘쥬게이트된 S9-hIgG1 (서열 식별 번호: 48, 생성동안 신호 서열은 절단됨) 또는 S9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 45, 생성동안 신호 서열은 절단됨)의 일련의 희석물과 항온처리하였다. 적혈액 세포 (RBCs)를 용해시켰고, 모든 샘플은 BD Fortessa™에서 구하였다. 평균 형광 강도 (MFI) 및 IgG에 대한 상대적 결합 %를 산출하였다. S9-hIgG1 NSLF는 S9-hIgG1와 비교하였을 때, 혈액 단핵구에 강화된 결합을 보였다 (도 24A). 이것은 야생형 hIgG1과 비교하였을 때, FcγRIIa에 대한 S9-hIgG1 NSLF의 친화력의 원하는 증가와 일치된다. S9-hIgG1 NSLF의 최고 결합이 단핵구에서 관찰되었고, 과립구, NK 세포 및 B 세포에서는 더 낮은 수준의 결합이 관찰되었고, 그리고 T 세포 및 혈소판에서는 최저 결합이 관찰되었다 (도 24B). 이들 데이터는 혈청 면역블로블린 존재 하에서, Siglec-9-Fc는 면역 세포, 특히 단핵구, 과립구, 및 NK 세포에 결합한다는 것을 입증한다.
실시예 31: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 T 세포 증식을 복구시킨다
Siglec-9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호:45, 생성동안 신호 서열은 절단됨)의 효과는 실시예 10 및 도 5에서 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 결정되었다. GM-CSF 및 IL-6과 함께 5-6일 동안 배양함으로써, 인간 단핵구로부터 MDSCs를 생성시켰다. MDSCs를 수거하였고, 항-CD3 및 항-CD28 항체 존재 하에, 그리고 Siglec-9-hIgG1 NSLF 또는 대조군 IgG중 하나 존재 하에, 자가 CD8+ T 세포와 함께 공동-배양하였다. 3-5일 후, T-세포 증식을 평가하였다. 도 25A에 나타낸 바와 같이, MDSCs의 존재로 T-세포 증식이 억제되었으며, 이는 Siglec-9-hIgG1 NSLF에 의해 복구되었다. Siglec-9-hIgG1 NSLF의 효능은 도 25B에 나타낸 바와 같이, 투약 반응에서 평가되었다. T 세포 증식 복구에서 한 자리 수 nM의 EC50 (~1-2nM)이 관찰되었다.
실시예 32: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 Siglec-9-hIgG1과 비교하였을 때, 증가된 효능을 보인다
Siglec-9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호:45, 생성동안 신호 서열은 절단됨)를 실시예 10에서 기술된 MDSC T 세포 검정에서 Siglec-9-hIgG1 (서열 식별 번호:48,생성동안 신호 서열은 절단됨)과 직접적으로 비교하였다. 도 26에 나타낸 바와 같이, Siglec-9-hIgG1 NSLF는 Siglec-9-hIgG1과 비교하였을 때, ~10-배 더 효능이 강화됨을 입증하였다. 이를 함께 고려하면, 이들 데이터는 T 세포의 골수 억제 완화에 있어서 Siglec-9-hIgG1 NSLF의 강력한 효과를 입증한다.
실시예 33: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 재-극화와 일관된 사이토킨 발현을 유도한다. Siglec-9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 45, 생성동안 신호 서열은 절단됨)에 의한 상이한 사이토킨, 케모킨, 및 공동-자극 분자의 유도는 MDSCs 상에서 RNAseq에 의해 분석되었다. 도 27에 나타낸 바와 같이, Siglec-9-hIgG1 NSLF는 MDSCs와 함꼐 항온처리하였을 때, 강력한 유전자 발현 프로파일을 유도하고, 이 프로파일은 재-극화와 일관됨을 보여준다. 대식세포 및 수지상 세포에서도 유사한 프로파일이 또한 관찰되었다 (데이터는 나타내지 않음).
실시예 34: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 다른 체크포인트 경로보다 억제성 골수 세포를 더 잘 재-극화시킨다
Siglec-9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호: 45, 생성동안 신호 서열은 절단됨)를 억제성 골수 세포를 재-극화시키는 능력에 대해 다른 면역 체크포인트 경로를 표적으로 하는 항체와 직접적으로 비교했다. 도 28에 나타낸 바와 같이, Siglec-9-hIgG1 NSLF는 이들 항체와 비교하였을 때, MDSCs의 재-극화에 매우 효과적이다. 항-Siglec-15, 항-LILRB2, 및 항-PD-L1는 MDSCs 표면에서 Siglec-9-hIgG1 NSLF에 의한 수준 만큼 CD86 상향조절 또는 CD206 하향조절할 수 없다. 이들 결과는 Siglec-9-hIgG1 NSLF가 체크포인트 억제제보다 잠재적으로 더 효과적인 매우 효과적인 치료법이 될 가능성을 보여준다.
실시예 35: Siglec-9-Fc는 E0771 종양 성장을 감소시키기 위해 항-PD-L1와 조합된다
실시예 27에서 기술된 방법을 이용하여, 항-PD-L1과 조합된 Siglec-9-Fc의 효과를 결정하였다. S3/7/9 BAC 마우스에게 E0771 세포를 피하 이식하였다. 일단 종양이 평균 100 mm3에 도달하면, 이들 마우스를 20 mg/kg의 S9.B-mIgG2a 및 10 mg/kg 항-PD-L1 항체를 3주 동안 주당 2회, i.p.로 처리하였다. 도 29에 나타낸 바와 같이, 항-PD-L1 항체와 Siglec-9-Fc의 조합은 Siglec-9-Fc 또는 항-PD-L1 항체 치료 단독보다 더 큰 수준으로 E0771 종양 성장을 감소시켰다. 생착 후 25일 시점에서, Siglec-9-Fc 단일요법과 비교하였을 때, 58%의 종양 성장 억제가 있었다. 평균 ± SEM로 표시된다. 이들 결과에서 Siglec-9-Fc와 PD-1 또는 PD-L1 억제제, 이를 테면, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 항-종양 반응을 개서시킬 수 있다.
실시예 36: Siglec-9-Fc의잠재적 약력학적 마커
작용 기전을 설명하고, 잠재적인 약력학적(PD) 마커를 식별하기 위해, 면역 모니터링 연구가 수행되었다. E0771 종양 세포를 마우스에게 접종하였고, 평균 용적 100 mm3 에서 무작위로 2개 군으로 나누었고, S9.B-mIgG2a (서열 식별 번호: 44, 생성동안 신호 서열은 절단됨) 또는 아이소형 대조군으로 매 3-4일 마다 3회 투약하였다. 최종 투약 후 24-시간 시점에, 마우스들을 안락사시켰고, 유동 세포측정 분석을 위해 비장 및 종양을 수거하였다. CD11b는 접착, 이동, 식세포작용 및 세포 활성화 조절을 비롯하 골수 세포 기능의 다면-발현성(pleiotropic) 조절자이다. S9.B-mIgG2는 비장 골수 세포 상에서 CD11b 및 CD86 발현의 유의적 증가를 유도하였다 (도 30). 비장 골수 세포의 이러한 변화는 인간 MDSCs에서 관찰된 것과 일치하며, Siglec-9-Fc가 잠재적인 약력학적 마커임을 나타낸다.
실시예 37: IgV 도메인 내부 및 외부에서 추가 Siglec-9 변이체
안정성 및/또는 PK와 같은 속성들을 잠재적으로 개선할 수 있는 추가 Siglec-9-Fc 변이체가 만들어졌다. 만들어진 특정 변이체가 도 31에 도시되어 있고, 고려된 모든 변이체가 아래의 서열 표에 내포되어 있다. S9.32-S9.38로 지정된 변이체들에서, IgV 도메인의 원하지 않는 소수성 패치에 있는 단일 트립토판(W38)이 소수성이 약한 잔기로 대체되었다. S9.39 및 S9.41-S9.45로 지정된 변이체들은 원치 않는 소수성 패치의 효과를 잠재적으로 추가로 감소시키기 위해, IgV 도메인에 추가 치환을 함유한다. S9.47-S9.53으로 지정된 변이체들은 잠재적으로 안정성을 부여하기 위해, IgV 도메인 외부에 치환을 함유한다. 도 31에 나타낸 바와 같이, 특정 속성에 대해 이들 일부 변이체들을 테스트하였다. 추가적으로, 특정 변이체들이 MDSCs에서 재-극화 마커에 대한 효과를 조사하기 위해, 실시예 13에 기술된 것과 유사한 분석에서 테스트되었다. 도 32에 나타낸 바와 같이, 변이체 S9.36, S9.37 및 S9.38은 Siglec-9-Fc-hIgG1과 필적하는 수준으로 거동하였는데, CD163의 감소 (도 32A) 그리고 CD206의 감소 (도 32B) 그리고 CD86의 증가를 보인다 (도 32C).
실시예 38: FcRn 결합 및 반감기 개선을 위한 Fc 변이체들
반감기를 잠재적으로 개선하기 위해, Siglec-9-hIgG1 NSLF(서열 식별 번호:45)의 Fc 영역에서 추가 치환 및 변형이 이루어졌다. Siglec-9-hIgG1 NSLF가 생체 내 세포에 의해 취입될 때, Siglec-9-hIgG1 NSLF의 Fc 영역은 엔도솜의 산성 환경에서 신생 Fc 수용체(FcRn)에 의해 결합하는 것으로 예상된다. 이 결합의 결과로써, Siglec-9-hIgG1 NSLF는 산성 엔도솜 내에서 분해되는 대신, 생리학적 pH 조건에서 세포 표면으로 다시 유도되어, 세포외 환경으로 방출될 것이다. 내재화 후, Siglec-9-hIgG1 NSLF를 세포외 환경으로 "재순환"시킴으로써, 이 과정은 순환계에서 Siglec-9-hIgG1 NSLF의 양을 증가시켜, 반감기를 개선할 수 있다. 이것은 다시, 투여량을 더 낮게, 또는 투약을 덜 빈번하게 할 수 있다.
따라서, Siglec-9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호:45)의 Fc 영역에서 치환 및 변이가 이루어져, 시험관 내에서 FcRn에 대한 이들의 결합을 개선하고, 따라서 잠재적으로 생체내 재순환 능력을 개선할 수 있다. 이러한 치환 및 변이에는 "YTE" 및 "LS" 치환, 및 시스테인-함유하는 루프 삽입이 내포된다(Dall' Acqua et al. (2002) J. Immunol. 169:5171-5180; Zalevsky et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:157-159; 그리고 US 특허 번호 9,688,756에 기술된 바와 같이, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨). 생성된 변형 구조체들의 서열은 서열 식별 번호: 228-230에 나타낸다(이때, 치환 및 변이는 본원의 서열 표에 이중-밑줄로 표시된 잔기로 나타냄). 이들 변형된 구조체는 시험관 내에서, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명을 통해 FcRn에 대한 개선된 결합에 대해 테스트되고, 그 다음 생체내에서 PK 및 PD에 대해 테스트된다. Fc에서 "YTE" 또는 "LS" 치환, 또는 루프 삽입을 함유하지만 NSLF 치환은 함유하지 않는 시스테인을 함유하는 변형된 구조체들도 또한 고려된다. 이들 구조체는 서열 식별 번호: 231-233에 나타낸다.
실시예 39: Siglec-9-hIgG1 NSLF는 Siglec-9-hIgG1과 비교하여 개선된 혈청 PK를 갖는다
Siglec-9-hIgG1 NSLF (서열 식별 번호:45, 생성동안 신호 서열은 절단됨) 및 Siglec-9-hIgG1 (서열 식별 번호:48, 생성동안 신호 서열은 절단됨)의 약동학 속성을 비교하였다. 시노몰구스 원숭이에게 80 mg/kg의 Siglec-9-hIgG1 또는 Siglec-9-hIgG1 NSLF를 IV로 단일 투약 주사하였다. 사이노몰구스 원숭이의 혈청에서 Siglec-9-hIgG1 및 Siglec-9-hIgG1 NSLF에 대한 평균 농도-시간 프로파일이 결정되었다. 도 33는 Siglec-9-hIgG1 NSLF (사각)가 Siglec-9-hIgG1 (원) 보다 개선된 PK를 가진다는 것을 보여준다.
실시예 40: Siglec-9-Fc 변이체들의 약동학 속성
실시예 37에서 기술된 바와 같이, 특정 Siglec-9-Fc 변이체들의 약동학 속성이 결정되었다. S9.1, S9.36, S9.37, S9.38, 및 S9.45는 Siglec 3/7/9 BAC 유전자삽입된 마우스에게 IV 볼루스 주사를 통해 단일 투약되었다. 도 34에 나타낸 바와 같이, S9.37는 Cmax 및 AUC0-inf의 증가를 나타내었다. 평균 T1/2는 다른 변이체들과 유사하지만, 특히 AUC의 증가는 다른 변이체들과 비교하였을 때, S9.37의 향상된 노출(생체이용률)을 나타낼 수 있다.
특정 서열들의 표
아래 표에서 특정 서열 식별 번호:에서 굵고 밑줄 친 잔기는 변이체 Siglec-9 ECD 서열이 고유의 Siglec-9 ECD 서열과는 상이한 잔기를 나타낸다. 서열 식별 번호: 228-233에서 이중-밑줄로 표시된 잔기는 변이체 Fc 도메인 잔기를 나타낸다. 일부 경우들에서, 아래의 서열 식별 번호 내의 위치와 굵고 밑줄이 그어진 돌연변이 잔기를 비교할 때 알 수 있는 바와 같이, "설명" 컬럼에서 특정 Siglec-9 변이체의 이름에 사용된 잔기 번호(예: S35X)는 "서열" 컬럼의 서열 식별 번호에 있는 잔기 번호와 일치하지 않을 수 있다(예: 신호 서열의 부재 또는 존재로 인하여).
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SEQUENCE LISTING <110> ALECTOR LLC <120> SIGLEC-9 ECD FUSION MOLECULES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 01209-0008-00PCT <140> PCT/US20/58687 <141> 2020-11-03 <150> US 62/930,227 <151> 2019-11-04 <150> US 63/014,940 <151> 2020-04-24 <150> US 63/092,753 <151> 2020-10-16 <160> 239 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 463 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Gly Arg Glu Arg Ala Glu 1 5 10 15 Gly Gln Thr Ser Lys Leu Leu Thr Met Gln Ser Ser Val Thr Val Gln 20 25 30 Glu Gly Leu Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Ser His 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Pro Val Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu 50 55 60 Gly Ala Asn Thr Asp Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Ala 65 70 75 80 Arg Ala Val Trp Glu Glu Thr Arg Asp Arg Phe His Leu Leu Gly Asp 85 90 95 Pro His Thr Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile Arg Asp Ala Arg Arg Ser 100 105 110 Asp Ala Gly Arg Tyr Phe Phe Arg Met Glu Lys Gly Ser Ile Lys Trp 115 120 125 Asn Tyr Lys His His Arg Leu Ser Val Asn Val Thr Ala Leu Thr His 130 135 140 Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser Gly Cys Pro Gln 145 150 155 160 Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro 165 170 175 Met Ile Ser Trp Ile Gly Thr Ser Val Ser Pro Leu Asp Pro Ser Thr 180 185 190 Thr Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Ile Pro Gln Pro Gln Asp His Gly 195 200 205 Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Phe Pro Gly Ala Ser Val Thr Thr 210 215 220 Asn Lys Thr Val His Leu Asn Val Ser Tyr Pro Pro Gln Asn Leu Thr 225 230 235 240 Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Gly Thr Val Ser Thr Val Leu Gly Asn 245 250 255 Gly Ser Ser Leu Ser Leu Pro Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu Val Cys 260 265 270 Ala Val Asp Ala Val Asp Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Leu Ser 275 280 285 Trp Arg Gly Leu Thr Leu Cys Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Gly Val 290 295 300 Leu Glu Leu Pro Trp Val His Leu Arg Asp Ala Ala Glu Phe Thr Cys 305 310 315 320 Arg Ala Gln Asn Pro Leu Gly Ser Gln Gln Val Tyr Leu Asn Val Ser 325 330 335 Leu Gln Ser Lys Ala Thr Ser Gly Val Thr Gln Gly Val Val Gly Gly 340 345 350 Ala Gly Ala Thr Ala Leu Val Phe Leu Ser Phe Cys Val Ile Phe Val 355 360 365 Val Val Arg Ser Cys Arg Lys Lys Ser Ala Arg Pro Ala Ala Gly Val 370 375 380 Gly Asp Thr Gly Ile Glu Asp Ala Asn Ala Val Arg Gly Ser Ala Ser 385 390 395 400 Gln Gly Pro Leu Thr Glu Pro Trp Ala Glu Asp Ser Pro Pro Asp Gln 405 410 415 Pro Pro Pro Ala Ser Ala Arg Ser Ser Val Gly Glu Gly Glu Leu Gln 420 425 430 Tyr Ala Ser Leu Ser Phe Gln Met Val Lys Pro Trp Asp Ser Arg Gly 435 440 445 Gln Glu Ala Thr Asp Thr Glu Tyr Ser Glu Ile Lys Ile His Arg 450 455 460 <210> 2 <211> 444 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser Lys Leu Leu Thr Met Gln Ser Ser Val Thr Val Gln Glu Gly Leu 1 5 10 15 Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Ser His Gly Trp Ile 20 25 30 Tyr Pro Gly Pro Val Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly Ala Asn 35 40 45 Thr Asp Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Ala Arg Ala Val 50 55 60 Trp Glu Glu Thr Arg Asp Arg Phe His Leu Leu Gly Asp Pro His Thr 65 70 75 80 Lys Asn Cys 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Met Glu Lys Gly Ser Ile Lys Trp 115 120 125 Asn Tyr Lys His His Arg Leu Ser Val Asn Val Thr Ala Leu Thr His 130 135 140 Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser Gly Cys Pro Gln 145 150 155 160 Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro 165 170 175 Met Ile Ser Trp Ile Gly Thr Ser Val Ser Pro Leu Asp Pro Ser Thr 180 185 190 Thr Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Ile Pro Gln Pro Gln Asp His Gly 195 200 205 Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Phe Pro Gly Ala Ser Val Thr Thr 210 215 220 Asn Lys Thr Val His Leu Asn Val Ser Tyr Pro Pro Gln Asn Leu Thr 225 230 235 240 Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Gly Thr Val Ser Thr Val Leu Gly Asn 245 250 255 Gly Ser Ser Leu Ser Leu Pro Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu Val Cys 260 265 270 Ala Val Asp Ala Val Asp Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Leu Ser 275 280 285 Trp Arg Gly Leu Thr Leu Cys Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Gly Val 290 295 300 Leu Glu Leu Pro Trp Val His Leu Arg Asp Ala Ala Glu Phe Thr Cys 305 310 315 320 Arg Ala Gln Asn Pro Leu Gly Ser Gln Gln Val Tyr Leu Asn Val Ser 325 330 335 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 340 345 350 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 355 360 365 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 370 375 380 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 385 390 395 400 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 405 410 415 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 420 425 430 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 435 440 445 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 450 455 460 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 465 470 475 480 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 485 490 495 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 500 505 510 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 515 520 525 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 530 535 540 Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys 545 550 555 560 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 565 <210> 233 <211> 580 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> S9.1-hIgG1 LV5-112 <400> 233 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Ser Lys Leu Leu Thr Met Gln Ser Ser Val Thr Val Gln 20 25 30 Glu Gly Leu Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Ser His 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Pro Val Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu 50 55 60 Gly Ala Asn Thr Asp Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Ala 65 70 75 80 Arg Ala Val Trp Glu Glu Thr Arg Asp Arg Phe His Leu Leu Gly Asp 85 90 95 Pro His Thr Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile Arg Asp Ala Arg Arg Ser 100 105 110 Asp Ala Gly Arg Tyr Phe Phe Arg Met Glu Lys Gly Ser Ile Lys Trp 115 120 125 Asn Tyr Lys His His Arg Leu Ser Val Asn Val Thr Ala Leu Thr His 130 135 140 Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser Gly Cys Pro Gln 145 150 155 160 Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro 165 170 175 Met Ile Ser Trp Ile Gly Thr Ser Val Ser Pro Leu Asp Pro Ser Thr 180 185 190 Thr Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Ile Pro Gln Pro Gln Asp His Gly 195 200 205 Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Phe Pro Gly Ala Ser Val Thr Thr 210 215 220 Asn Lys Thr Val His Leu Asn Val Ser Tyr Pro Pro Gln Asn Leu Thr 225 230 235 240 Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Gly Thr Val Ser Thr Val Leu Gly Asn 245 250 255 Gly Ser Ser Leu Ser Leu Pro Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu Val Cys 260 265 270 Ala Val Asp Ala Val Asp Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Leu Ser 275 280 285 Trp Arg Gly Leu Thr Leu Cys Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Gly Val 290 295 300 Leu Glu Leu Pro Trp Val His Leu Arg Asp Ala Ala Glu Phe Thr Cys 305 310 315 320 Arg Ala Gln Asn Pro Leu Gly Ser Gln Gln Val Tyr Leu Asn Val Ser 325 330 335 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 340 345 350 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 355 360 365 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 370 375 380 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 385 390 395 400 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 405 410 415 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 420 425 430 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 435 440 445 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 450 455 460 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 465 470 475 480 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 485 490 495 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gly Cys Ala Leu Tyr Pro 500 505 510 Thr Asn Cys Gly Gly Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 515 520 525 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 530 535 540 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 545 550 555 560 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 565 570 575 Ser Pro Gly Lys 580 <210> 234 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 NSLF YTE <400> 234 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala 100 105 110 Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 235 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 NSLF LS <400> 235 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala 100 105 110 Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 236 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 NSLF LV5-112 <400> 236 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Ser Lys Ala 100 105 110 Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gly Cys Ala Leu Tyr Pro 165 170 175 Thr Asn Cys Gly Gly Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 180 185 190 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 195 200 205 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 210 215 220 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 225 230 235 240 Ser Pro Gly Lys <210> 237 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 YTE <400> 237 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 238 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 LS <400> 238 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 239 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 LV5-112 <400> 239 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gly Cys Ala Leu Tyr Pro 165 170 175 Thr Asn Cys Gly Gly Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 180 185 190 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 195 200 205 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 210 215 220 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 225 230 235 240 Ser Pro Gly Lys

Claims (97)

  1. 서열 식별 번호: 109-137 및 214-226중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 Siglec-9 IgV 도메인을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 Siglec-9 IgV 도메인, C2 유형 1 (C2T1) 도메인, 및 C2 유형 2 (C2T2) 도메인을 포함하는 Siglec-9 세포외 도메인 (ECD)을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 79-107 및 194-206중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  4. 청구항 1-3중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 Fc 도메인을 더 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  5. 청구항 4에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 상기 폴리펩티드의 C-말단에 위치한, 단리된 폴리펩티드.
  6. 청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드.
  7. 청구항 6에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음을 갖는 인간 IgG1 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드:
    a) FcγRIII에 결합을 감소시키고;
    b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고;
    c) FcγRIIa에 결합은 증가시키고; 또는
    d) a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  9. 청구항 8에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142 또는 143의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  10. 청구항 6 또는 7에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 11-39, 148-160, 및 168-170중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  11. 청구항 10에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 49-77, 171-183, 및 191-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  12. 서열 식별 번호: 49-77 및 171-193중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 이의 신호 펩티드는 결여된, 폴리펩티드.
  13. 청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG4 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드.
  14. 청구항 13에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  15. 서열 식별 번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  16. 청구항 15에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 Fc 도메인을 더 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  17. 청구항 16에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 상기 폴리펩티드의 C-말단에 위치한, 단리된 폴리펩티드.
  18. 청구항 17에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드.
  19. 청구항 18에 있어서, 링커 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  20. 청구항 18 또는 19에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142-144중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  21. 청구항 20에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142 또는 143의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  22. 청구항 19에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  23. 청구항 17에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG4 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드.
  24. 청구항 23에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  25. 서열의 C-말단이 Fc 도메인에 연결된 서열 식별 번호: 78의 단리된 폴리펩티드.
  26. 청구항 25에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 또는 IgG4 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드.
  27. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음을 갖는 인간 IgG1 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드:
    a) FcγRIII에 결합을 감소시키고;
    b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고;
    c) FcγRIIa에 결합은 증가시키고; 또는
    d) a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합.
  28. 청구항 26 또는 27에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소형을 갖고, 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  29. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  30. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  31. 청구항 26 또는 27에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  32. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  33. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG4 아이소형을 갖고, 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  34. 청구항 25에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있는, 단리된 폴리펩티드.
  35. 청구항 34에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45-48 및 228-233중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 단리된 폴리펩티드.
  36. 청구항 34에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하고, 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있는,단리된 폴리펩티드.
  37. 청구항 36에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  38. 청구항 34에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 48의 아미노산 서열을 포함하고, 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있는,단리된 폴리펩티드.
  39. 서열 식별 번호: 207-213중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열과, 상기 폴리펩티드의 C-말단에 위치한 Fc 도메인을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  40. 청구항 39에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 또는 IgG4 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드.
  41. 청구항 40에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 서열 식별 번호: 142의 IgG1 폴리펩티드와 비교하였을 때, 다음을 갖는 인간 IgG1 아이소형을 갖는, 단리된 폴리펩티드:
    a) FcγRIII에 결합을 감소시키고;
    b) 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고 및/또는 보체 결합 활성을 감소시키고;
    c) FcγRIIa에 결합은 증가시키고; 또는
    d) a), b), 및/또는 c)의 임의의 조합.
  42. 청구항 40 또는 41에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소형을 갖고, 서열 식별 번호: 142-144 및 234-239중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  43. 청구항 39에 있어서, 서열 식별 번호: 161-167중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  44. 청구항 40에 있어서, 서열 식별 번호: 184-190중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 이의 연합된 신호 펩티드가 결여되어 있는, 단리된 폴리펩티드.
  45. 청구항 44에 있어서, 서열 식별 번호: 184-190중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  46. 청구항 40에 있어서, 이때 상기 Fc 도메인은 인간 IgG4 아이소형을 갖고, 서열 식별 번호: 145 또는 146의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩티드.
  47. 청구항 1-46중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는 세포 표면 상의 시알산에 결합하는, 단리된 폴리펩티드.
  48. 청구항 47에 있어서, 이때 상기 세포는 종양 세포인, 단리된 폴리펩티드.
  49. 청구항 47에 있어서, 이때 상기 세포는 FcR을 발현시키는, 단리된 폴리펩티드.
  50. 청구항 47에 있어서, 이때 상기 세포는 골수 세포인, 단리된 폴리펩티드.
  51. 청구항 50에 있어서, 이때 상기 골수 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 미세아교세포, 및 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)로부터 선택된, 단리된 폴리펩티드.
  52. 청구항 1-51중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 폴리펩티드는
    a) Siglec-3, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, Siglec-10, 및 Siglec-15로부터 선택된 임의의 하나 또는 그 이상의 Siglec 패밀리 구성원의 세포 결합을 차단시키고;
    b) IFNγ 발현의 증가 또는 T-세포 증식의 증가를 측정하여 임의선택적으로 결정된 바와 같이, T-세포의 MDSC-매개 억제를 완화시키고;
    c) MDSCs를 전-염증성 표현형으로 재-극화시키고(repolarizes);
    d) MDSCs 상에 CD86 발현을 증가시키고, MDSCs 상에 CD11b 발현을 증가시키고, 및/또는 MDSCs 상에 CD163 발현을 감소시키고;
    e) 종양 대식세포를 M2 표현형로부터 벗어나도록 재-극화시키고;
    f) CD163+ 및/또는 CD206+ 대식세포를 감소시키고;
    g) MDSCs에서 CCL3, CCL4, CCL5, CCL17, CXCL1, CXCL9, 및 IL-8로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 케모킨 발현을 유도하고;
    h) 골수 세포들이 종양 미세환경으로 모집되는 것을 감소시키고; 또는
    i) 100 nM 미만, 50 nM 미만, 25 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 2 nM 미만, 1-50 nM, 1-25 nM, 1-20 nM, 1-10 nM, 1-5 nM, 또는 1-2 nM의 친화력으로 MDSCs에 결합하고;
    j) (a) ~ (i)중 임의의 하나 또는 그 이상인, 단리된 폴리펩티드.
  53. 청구항 52에 있어서, 이때 상기 MDSCs는 인간 MDSCs 및/또는 상기 대식세포는 인간 대식세포인, 단리된 폴리펩티드.
  54. 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 단리된 폴리펩티드를 인코드하는 핵산 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
  55. 청구항 54에 있어서, 이때 상기 단리된 핵산은 서열 식별 번호: 45-77, 171-193, 및 228-233중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 인코드하는, 단리된 핵산.
  56. 청구항 54에 있어서, 이때 상기 단리된 핵산은 서열 식별 번호: 10-39, 148-170, 및 227중 임의의 하나에서 선택된 아미노산 서열을 인코드하는, 단리된 핵산.
  57. 청구항 54-56중 임의의 한 항에 따른 단리된 핵산을 포함하는, 발현 벡터.
  58. 청구항 54-56중 임의의 한 항에 따른 단리된 핵산 또는 청구항 57의 발현 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
  59. 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 단리된 폴리펩티드를 발현시키는, 숙주 세포.
  60. 청구항 58 또는 청구항 59에 따른 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 폴리펩티드를 만드는 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 폴리펩티드를 단리시키는 것을 포함하는, 방법.
  62. 청구항 1-53중 임의의 하나에 따른 폴리펩티드 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  63. (i) 청구항 7, 10, 12, 27, 31, 32, 34, 36, 38, 41, 43 및 44중 임의의 한 항에 따른 폴리핍티드, 또는 (ii) 신호 펩티드가 결여된 청구항 22의 폴리펩티드; 그리고 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 상기 청구항 62 또는 청구항 63의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 청구항 7, 10, 12, 27, 31, 32, 34, 36, 38, 41, 43 및 44중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  66. 청구항 64 또는 청구항 65에 있어서, 이때 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양인, 방법.
  67. 청구항 64-66중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된, 방법.
  68. 청구항 64-67중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 전이성 암인, 방법.
  69. 청구항 64-68중 임의의 한 항에 있어서, PD-1 또는 PD-L1의 길항제를 투여하는 것을 더 포함하며, 임의선택적으로 이때 상기 PD-1 또는 PD-L1의 길항제는 차례로 PD-1 또는 PD-L1에 결합하는 항체인, 방법.
  70. 청구항 64-69중 임의의 한 항에 있어서, 화학치료요법제 투여를 더 포함하는, 방법.
  71. 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환이 있는 대상체에게 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 청구항 62 또는 청구항 63의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  72. 청구항 71에 있어서, 청구항 7, 10, 12, 27, 31, 32, 34, 36, 38, 41, 43 및 44중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  73. 청구항 71 또는 청구항 72에 있어서, 이때 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 기능이상 또는 결함이 있는 미세아교세포를 특징으로 하는, 방법.
  74. 청구항 71-73중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증으로부터 선택되는, 방법.
  75. 대상체에서 골수로부터-파생된 억제자 세포 (MDSCs)를 전-염증성 표현형으로 재-극화시키는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 대상체에게 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 상기 청구항 62 또는 청구항 63의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, 청구항 7, 10, 12, 27, 31, 32, 34, 36, 38, 41, 43 및 44중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  77. 청구항 75 또는 청구항 76에 있어서, 이때 상기 대상체는 암을 가지고 있는, 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 이때 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양인, 방법.
  79. 청구항 77 또는 청구항 78에 있어서, 이때 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된, 방법.
  80. 청구항 77-79중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 전이성 암인, 방법.
  81. 청구항 75 또는 76에 있어서, 이때 상기 대상체는 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환을 가지고 있는, 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 이때 상기 신경학적 질환 또는 신경퇴행성 질환은 기능이상 또는 결함이 있는 미세아교세포를 특징으로 하는, 방법.
  83. 청구항 81 또는 82에 있어서, 이때 상기 신경퇴행성 질환은 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증으로부터 선택되는, 방법.
  84. 암이 있는 대상체에서 종양 대식세포를 M2 표현형으로부터 멀어지도록 재-극화시키는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 대상체에게 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 상기 청구항 62 또는 청구항 63의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  85. 청구항 81에 있어서, 청구항 7, 10, 12, 27, 31, 32, 34, 36, 38, 41, 43 및 44중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  86. 청구항 84 또는 청구항 85에 있어서, 이때 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양인, 방법.
  87. 청구항 84-86중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된, 방법.
  88. 청구항 84-87중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 전이성 암인, 방법.
  89. 대상체에서 골수 세포를 활성화시키는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 대상체에게 청구항 1-53중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 청구항 62 또는 청구항 63의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  90. 청구항 89에 있어서, 청구항 7, 10, 12, 27, 31, 32, 34, 36, 38, 41, 43 및 44중 임의의 한 항에 따른 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  91. 청구항 89 또는 90에 있어서, 이때 상기 골수 세포는 미세아교세포인, 방법.
  92. 청구항 89-91중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 암을 갖고 있는, 방법.
  93. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 암은 골수 세포를 포함하는 종양 미세환경과 연합된 고형 종양인, 방법.
  94. 청구항 92 또는 93에 있어서, 이때 상기 암은 신장 세포 암종, 육종, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 결장직장암, 폐암, 흑색종, 방광암, 두경부암, 유방암 및 자궁암에서 선택된, 방법.
  95. 청구항 92-94중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 전이성 암인, 방법.
  96. 청구항 89, 90, 또는 91에 있어서, 이때 상기 대상체는 신경퇴행성 질환을 가지고 있는, 방법.
  97. 청구항 96에 있어서, 이때 상기 신경퇴행성 질환은 치매, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 경도인지장애, 파킨슨 질환 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 타우병증, 다발성 경화증, 면역매개 신경병증(신경병증성 통증 등), 나수-하콜라(Nasu-Hakola) 질환, 소아 발병 백질뇌병증 및 축삭 회전 타원체 및 착색 신경교(ALSP)가 있는 성인 발병 백질뇌증으로부터 선택되는, 방법.
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