CN103159695B - 可抑制hiv复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

可抑制hiv复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供可作为HIV复制抑制剂的通式I的2,4,5-三取代噻唑类化合物及其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，还提供通式I化合物的制备方法，并包含通式I化合物的药物组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防HIV感染所致疾病。

Description

可抑制HIV复制并对耐药HIV病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及可抑制HIV复制的2,4,5-三取代噻唑类化合物，及其它们的制备方法和包含它们的组合药物以及用它们制备抗HIV药物的用途，并包括它们在医疗领域的运用。
背景技术
人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是一种RNA病毒，它通过感染人体免疫系统的T淋巴细胞而使得人体免疫系统的功能遭受严重的破坏，导致死亡。由该病毒所导致的疾病称为获得性免疫缺陷综合症（acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS），也称之为艾滋病。
根据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的统计数据，自1981年，在美国发现首例艾滋病至今，已有超过6000万感染了艾滋病病毒，并造成大约2500万人的死亡。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）发布的《2011年全球艾滋病流行状况报告》表明，截止到2010年年底，全球艾滋病病毒感染人数共为3400万[3160万-3520万]，其中2010年艾滋病新发感染人数为270万[240万-290万]，死亡人数为180万[160万-190万]。与2005年相比，2010年艾滋病的死亡人数已经从220万(210万-250万)降低到180万(160万-190万)。自从1995年，在低收入和中等收入国家通过艾滋病治疗已经挽救了大约250万人的生命。截至2011年底，估计我国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人总数为78万人，其中艾滋病病人15.4万人。2011年当年新增艾滋病病毒4.8万人，2011年艾滋病相关死亡2.8万人。通报还显示，我国的艾滋病疫情持续上升，但上升幅度减小，另外，在局部地区和特定人群中疫情严重，所以对于艾滋病的防治工作依旧需要深入开展。
目前发现的HIV主要分为两种类型：HIV-1和HIV-2型，在世界范围内流行的主要是HIV-1型，而HIV-2型主要是流行于非洲西部地区，目前研发的药物主要是针对HIV-1型。由于缺乏有效的HIV疫苗和HIV高度的变异性，所以研究开发出高效抗HIV的药物仍是目前对抗艾滋病的工作重点。截止2011年，已有26种药物获得批准上市用于治疗艾滋病（主要针对HIV-1型），按照这些药物的作用机制可以将它们分为五类：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂和进入抑制剂，其中可将逆转录酶抑制剂继续细分为核苷（酸）类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂（Bingjie Qin,Xingkai Jiang,Hong Lu,et al.J.Med.Chem.2010,53,4906–4916）。临床上使用这些药物，通过高效抗逆转录疗法（highly active antiretroviraltherapy，HAART，俗称“鸡尾酒”疗法），有效地降低了HIV-1感染者的发病率和死亡率，使病人的生命得以延长。但是由于这些药物不能完全将病人体内的病毒去除，病毒仍然在病人体内低水平复制，一旦停药，病毒很快就会恢复到或超过用药前的水平。另外，随着越来越多的耐药性HIV变异株的出现，HAART对一些病人的疗效已经大打折扣。所有的这些问题都是对艾滋病治疗的极大挑战，因此研究开发出能彻底清除病毒或高效抑制病毒复制的新药一直都是人们研究的热点。
HIV-1逆转录酶是由P66和P51两个亚基组成的异二聚体酶，在p66的N端是该酶的结构域，其外形结构和人的右手相似，可细分为手指、手掌、拇指和链接域等4个亚结构域，酶的催化活性中心就处于p66的手掌区域，在与该催化活性中心相邻的地方有一个可变构的疏水性非核苷类抑制剂结合口袋（nonnucleoside inhibitor-biding pocket,NNIBP）（Das,Kalyan;Lewi,Paul J.;Hughes,Stephen H.;Arnold,Eddy.Prog Biophys Mol Biol,2005,88:209-231），其就是非核苷类逆转录酶抑制剂的作用位点。HIV-1逆转录酶是病毒复制周期中至关重要的一种酶，其具有以RNA为模板的DNA聚合酶活性（催化合成负链DNA）、核糖核酸酶H（RNase H）活性（水解引物tRNA和DNA-RNA双链体中的基因组RNA）和以DNA为模板的DNA聚合酶活性（催化合成正链DNA），它的催化作用是以原病毒RNA为模板逆转录合成出双链的病毒DNA（合成的病毒DNA通过整合酶的作用整合进入宿主细胞的染色体中）（Sarafianos Stefan G.;Marchand Bruno;Das Kalyan;et al.J.Mol.Biol.2009,385(3),693-713;De Clercq Erik Nat.Rev.Drug.Discov.2007,6(12),1001-1019）。正是因为逆转录酶在病毒复制周期中的不可缺性使得它一直以来都备受关注，许多研究者都以其为靶点，设计合成出一系列逆转录酶抑制剂。在目前上市的逆转录酶抑制剂中有8个为核苷（酸）类抑制剂和5个为非核苷类抑制剂，后者分别是奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林和利匹韦林。
非核苷类逆转录酶抑制剂是高效抗逆转录病毒治疗中的一类重要药物，通常与核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂共同应用。随着高效抗逆转录病毒治疗的长期广泛使用，HIV出现稳定的耐药性变异并传播，导致治疗失败。据统计，临床至少有50%患者体内至少存在一种耐药突变病毒。非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑已经应用于临床十余年，已出现了稳定的耐药突变病毒，据2010年数据显示，前8种耐药突变发生率超过20%（http://hivdb.stanford.edu/pages/phenoSummary/Pheno.NNRTI.Simple.html），且具有多药耐药的特点。因此，研发新型非核苷类逆转录酶抑制剂仍然是抗艾滋病药物研发的重点。
表：三种逆转录酶耐药突变位点、临床发病几率及NNRTIs耐药倍数
发明内容
本发明的目的是研究开发一类新型的非核苷类复制抑制剂，通过抑制HIV的复制环节进而达到抗HIV的目的。
经过本发明人的研究发现，具有下面通式I的化合物具有抗HIV的活性，能够抑制HIV的复制，且对耐药毒株也有良好的抑制作用，因此可以用于治疗因HIV导致的艾滋病。
本发明的一个方面涉及通式I的化合物，或其所有可能的异构体，前药及其可药用盐和各种溶剂合物包括水合物：
其中：
X选自-CHR5-、-O-、-S-、-NH-或-(C=O)-；
R1选自氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基、萘基-C0-C6烷基、取代及未被取代的五元或六元杂环基-C0-C6烷基等，其中的苯基和萘基未被取代或被一个、两个或三个独立选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基等取代基取代；并且其中的五元或六元杂环含有一个或两个独立选自N、O和S的杂原子并且可以与苯环形成稠合杂环，所述杂环例如为吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉等，所述杂环可以任选被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、硝基、氨基、羟基或氰基等所取代；
R2选自苯基-C0-C6烷基、萘基-C0-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基-C0-C6烷基、C3-C10环烷基、取代及未被取代的五元或六元杂环基或羟基、氨基、卤素等，其中的苯基和萘基未被取代或被一个、两个或三个独立选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基等取代基取代；并且其中的烷基和环烷基可以任选被羟基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基等所取代；或任选被-O-、-S-、-NH-等所间隔；另外其中的五元或六元杂环含有一个或两个独立选自N、O和S的杂原子并且可以与苯环形成稠合杂环，所述杂环例如为吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉等，所述杂环可以任选被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、硝基、氨基、羟基或氰基等所取代；
R3和R4相互独立选自氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基、萘基-C0-C6烷基、苯并杂环基-C0-C6烷基、或取代或未被取代的五元或六元杂环基等，其中的苯基、萘基和苯并杂环基未被取代或被一个、两个或三个独立选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基等取代基取代；其中的五元或六元杂环含有一个或两个独立选自N、O和S的杂原子并且可以与苯环形成稠合杂环，所述杂环例如为吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、二氢吡咯、二氢呋喃、吡啶、嘧啶、喹啉等，所述杂环可以任选被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、硝基、氨基、羟基或氰基等所取代；或者R3和R4与其所连接的氮原子共同形成一个五元或六元杂环，该杂环可以含有另外一个或两个独立选自N、O和S的杂原子并且可以与苯环形成稠合杂环，所述杂环例如为吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯、咪唑烷、噻唑烷、噁唑烷、吲哚、二氢吲哚等，所述杂环可以任选被被取代或未被取代的苯基C0-C6烷基，羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、卤素、硝基、氰基等所取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、羟基、巯基、氰基、卤素、氨基等。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物的制备方法。
本发明的再一个方面涉及包含本发明通式I化合物或其所有可能异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体的药物组合物。
本发明进一步的一个方面涉及包含本发明通式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防HIV感染所致疾病。
本文使用的术语“C0-C6烷基”和“C1-C6烷基”，不管是其自身还是作为其它更大基团如C1-C6烷氧基的一部分，均指直链或支链的含有1-6个碳原子的原子团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
本文使用的术语“C1-C6-烷氧基”是指“C1-C6烷基-O-”，烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文使用的术语“C1-C6卤代烷基”是指其中1个或多个氢被卤素原子取代的C1-C6烷基，这里特别需要提到的是三氟甲基（-CF3）。
本文使用的术语“卤素（卤代）”是指氟（氟代）、氯（氯代）、溴（溴代）或碘（碘代）”。
本文使用的术语“芳基”指5-14元的取代的或非取代的芳环系统，或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统，包括但是并不局限于苯基和萘基。
在优选的实施方式中，本发明所述的化合物为具有通式Ia的化合物：
其中，R1选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的苯基，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、苯基-C1-C6烷基，所述杂环选自呋喃、吡啶、吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、嘧啶或喹啉等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R3选自C1-C6烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C6烷基、取代或未取代的萘基-C1-C6烷基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、或取代或未取代的苯并杂环基-C1-C6烷基等，所述杂环选自呋喃、二氢呋喃、吡啶、吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、二氢吡咯、嘧啶或喹啉等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R4选自氢、C1-C6烷基等；
或者R3和R4与其所连接的氮原子共同形成一个取代或未取代的五元或六元杂环，所述杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯、咪唑烷、噻唑烷、噁唑烷、吲哚或二氢吲哚等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、羟基、巯基、氰基、卤素、氨基等。
本发明代表性的通式Ia的化合物，其中
R1选自氢、C1-C3烷基、取代或未取代的苯基等，所述取代是指被一个或二个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、苯基-C1-C3烷基等，所述杂环选自呋喃或吡啶等，所述取代是指被一个或二个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；
R3选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C3烷基、取代或未取代的萘基-C1-C3烷基、取代或未取代的杂环基-C1-C3烷基、或取代或未取代的苯并杂环基-C1-C3烷基等，所述杂环选自呋喃、二氢呋喃、二氢吡咯、吡咯或吡啶等，所述取代是指被一个、二个或三个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；
R4选自氢、C1-C3烷基等；
或者R3和R4与其所连接的氮原子共同形成一个未取代的五元或六元杂环，所述杂环选自吗啉、哌嗪或哌啶等。
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述的化合物为具有通式Ib的化合物：
其中，
X选自-O-,-S-、-NH-或-(C=O)-等；
R1选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的苯基等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、苯基-C1-C6烷基等，所述杂环选自呋喃、吡啶、吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、嘧啶或喹啉等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C6烷基、取代或未取代的萘基-C1-C6烷基、取代或未取代的杂环基-C1-C6烷基、或取代或未取代的苯并杂环基-C1-C6烷基等，所述杂环选自呋喃、二氢呋喃、吡啶、吗啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、二氢吡咯、吡咯、嘧啶或喹啉等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代；
R4选自氢、C1-C6烷基等；
或者R3和R4与其所连接的氮原子共同形成一个取代或未取代的五元或六元杂环，所述杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯、咪唑烷、噻唑烷、噁唑烷、吲哚或二氢吲哚等，所述取代是指被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基等取代基所取代。
本发明代表性的通式Ib的化合物，其中
X为O或S等；
R1选自氢、C1-C3烷基、取代或未取代的苯基等，所述取代是指被一个、二个或三个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、苯基-C1-C3烷基等，所述杂环选自呋喃或吡啶等，所述取代是指被一个或二个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；
R3选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C3烷基、取代或未取代的萘基-C1-C3烷基、取代或未取代的杂环基-C1-C3烷基、或取代或未取代的苯并杂环基-C1-C3烷基等，所述杂环选自呋喃、二氢呋喃、二氢吡咯、吡咯或吡啶等，所述取代是指被一个、二个或三个选自卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；
R4选自氢、C1-C3烷基等；
或者R3和R4与其所连接的氮原子共同形成一个未取代的五元或六元杂环，所述杂环选自吗啉、哌嗪或哌啶等。
更进一步优选的式Ia化合物选自：
(1)N-苄基-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(2)N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(3)N-(3-甲氧基-4-羟基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(4)N-(硝基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(5)N-(4-氟苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(6)N-(呋喃-2-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(7)N-(3-硝基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(8)N-(4-N，N-二乙基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(9)N-(萘-2-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(10)N-(吡啶-3-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(11)N-(2,6-二氯苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(12)N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(13)N-(4-N，N-二甲基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(14)N-(4-氰基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(15)N-(4-羟基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(16)N-(4-甲氧基苯基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(17)2-(N，N-二甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑
(18)2-(N，N-二乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑
(19)N-(4-甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基-噻唑-2-胺
(20)2-(N，N-二甲基)-4-(4-羟基苯基)-5-苄基噻唑
(21)2-(N，N-二乙基)-4-(4-羟基苯基)-5-苄基噻唑
(22)N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺
(23)N-苄基-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(24)N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(25)N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺
(26)2-(N，N-二甲基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-苄基噻唑
(27)1-(5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶
(28)2-(N，N-二甲基)-4-(2,5-二羟基苯基)-5-苄基噻唑
(29)2-(5-苄基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-1,4-苯二酚
(30)N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-(硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(31)N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(32)N-(4-氟苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(33)N-(4-硝基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(34)N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苄基)-噻唑-2-胺
(35)N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(36)N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-苯基噻唑-2-胺
(37)N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺
(38)N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2-呋喃基)-噻唑-2-胺
(39)N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-氟苯基)-噻唑-2-胺
(40)N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(41)N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(42)N，5-二(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(43)N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(44)N-(4-氰基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(45)N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-甲基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(46)N-(2-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(47)N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(48)N-(4-硝基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(49)N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺
(50)N-(4-甲氧基苯基)-5苄基-4-苯乙基噻唑-2-胺
(51)N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
(52)1-(5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶
更进一步优选的式Ib化合物选自：
(53)N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺
(54)N-(4-硝基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺
(55)N-(3-硝基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺
(56)N-(萘-1-基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺
(57)N-(4-氟苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺
(58)N，4-二苯基-5-苯氧基噻唑-2-胺
(59)N-(4-氰基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(60)N-(4-甲氧基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(61)N-(4-硝基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(62)N-(4-氟苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(63)N-(萘-1-基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(64)N，2-二苯基-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-噻唑-2-胺
(65)N-(4-氰基苯基)-5-(4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(66)N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺
(67)N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺
(68)[4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(69)(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(70)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺
(71)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺
(72)苯并[1,3]氧杂-5-基甲基-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺
(73)[4-(3,5-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(74)[4-(2,4-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(75)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-萘基-2-基-噻唑-2-基]-胺
(76)[5-(2,6-二氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(77)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺
(78)[5-(2-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(79)[5-(2,6-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(80)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺
(81)[5-(3,5-二氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(82)[5-(4-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺
(83)[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-硝基-苄基)-胺
(84)[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-氨基-苄基)-胺
(85){2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺]-4-苯基-噻唑-5-基}-苯基-甲醇
(86)N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-胺
(87)N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(甲氧基)苄基)噻唑-2-胺
(88)4-(2,4-二氟-苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)-噻唑-2-胺
(89)4-(2,4-二氟苯基)-N-(吲哚-5-基甲基)-5-(2-甲氧基苄基)噻唑-2-胺
(90)4-(2,4-二氟苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基苄基)-噻唑-2-胺
(91)5-(3,5-二氟苄基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺
(92)N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(4-氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-胺
另一方面，本发明涉及通式I化合物的制备方法。通式I的化合物可以已知的或购商可得的化合物为原料，经过人工合成方法制备。如果原料不能购得，则本发明提供它们的制备方法，或通过文献报道的方法制备。
具体地说，本发明提供了制备通式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的方法，接下分别以亚类结构进行描述。
通式Ia化合物的制备方法如下;
(i)在碱性条件（如NaOH溶液）通式I的取代酮和通式II的取代醛缩合得到通式III不饱和酮，然后以10%钯碳为催化剂，还原得到通式IV的化合物，
其中，R1、R2具有如上所述的定义；
(ii)以路易酸如AlCl3为催化剂，在惰性溶剂如氯仿或四氯化碳中，常温将通式IV或IV’的化合物和液溴反应制备得到通式V或V’的α-溴代酮，
其中，R1、R2具有如权利要求1所述的定义；
(iii)以醋酸钠作为缚酸剂，通式V或V’的α-溴代酮和硫脲在低级醇类溶剂如乙醇中回流得到通式VI或VI’的2-氨基噻唑，
其中，R1、R2具有如权利要求1所述的定义；
(iv)通式VII的取代醛和通式VI或VI’的2-氨基噻唑，在催化剂对甲苯磺酸的存在下，在甲苯中回流反应制备得到通式为VIII或VIII’的取代席夫碱，
其中，R3’比R3少一个碳，R1、R2、R3具有如权利要求1所述的定义；
(v)当通式Ia或Ia’的R4为氢时，用下列方法制备通式Ia或Ia’的化合物：以低级醇类如甲醇为溶剂，常用金属还原剂如NaBH4为还原剂还原通式VIII或VIII’的取代席夫碱得到通式Ia或Ia’的化合物，
其中，R3’比R3少一个碳，R1、R2、R3具有如权利要求1所述的定义，R4为氢；
(vi)当通式Ia的R4不为氢时，用下列方法制备通式Ia的化合物：将R4为氢的通式Ia的化合物与通式IX的卤代物（A为F、Cl、Br、I），在碱性催化剂如LiOH的存在下制备得到通式Ia的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4具有如上所述的定义；
或者，通式Ia的化合物还可用下列方法制备：(vii)通式V的α-溴代酮和通式X的取代硫脲在低级醇类溶剂如乙醇中加热回流得到通式Ia的化合物，通式X的取代硫脲由商购所得或由文献方法制备而得，
其中，R1、R2、R3、R4具有如上所述的定义；
或者，通式Ia的化合物还可用下列方法制备：(viii)在有机溶剂如乙腈中，在0～10℃的温度范围内，用亚硝酸异戊酯和氯化铜处理通式VI的2-氨基噻唑，得到通式XI的化合物，然后在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在50～150℃的温度范围内，将通式XI的化合物用通式XII的胺或含氮杂环、氢氧化锂一水合物和碘化钾处理得到通式Ia的化合物，XII由商购所得或由文献方法制备而得，
其中，R1、R2、R3、R4具有如上所述的定义。
本发明还提供通式Ib的化合物的制备方法如下：
(i)以AlCl3为催化剂，将通式I的取代乙酮和过量的液溴在常温下反应制备得到通式XIII的溴代酮，通式I的取代乙酮由商购所得或由文献方法制备而得，
其中，R2具有如上所述的定义；
(ii)通式XIII的溴代酮在碳酸钾存在的条件下，用丙酮做溶剂和通式XIV的醇（或胺或硫醇等）回流制备得到通式XV的化合物，
其中，R1、R2、X具有如上所述的定义；
(iii)以路易酸如AlCl3为催化剂，在惰性溶剂如氯仿或四氯化碳中，常温将通式XV的化合物和液溴反应制备得到通式XVI的α-溴代酮，
其中，R1、R2、X具有如上所述的定义；
(iv)通式XVI的α-溴代酮和硫脲在低级醇类溶剂如乙醇中回流得到通式XVII的2-氨基噻唑，
其中，R1、R2、X具有如上所述的定义；
(v)通式VII的取代醛和通式XVII的2-氨基噻唑，在催化剂对加苯磺酸的存在下，在甲苯中回流反应制备得到通式为XVIII的取代席夫碱，
其中，R3’比R3少一个碳，R1、R2、R3、X具有如上所述的定义；
(v)当通式Ib的R4为氢时，用下列方法制备通式Ib的化合物：以低级醇类如甲醇为溶剂，常用金属还原剂如NaBH4为还原剂还原通式XVIII的取代席夫碱得到通式Ib的化合物，
其中，R3’比R3少一个碳，R1、R2、R3、X具有如上所述的定义，R4为氢；
(vi)当通式Ib的R4不为氢时，用下列方法制备通式Ib的化合物：将R4为氢的通式Ib的化合物与通式IX的卤代物（A为F、Cl、Br、I），在碱性催化剂如LiOH的存在下制备得到通式Ib的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、X具有如上所述的定义；
或者，通式Ib的化合物还可用下列方法制备：(vii)通式XVI的α-溴代酮和通式X的取代硫脲在低级醇类溶剂如乙醇中加热回流得到通式Ib的化合物，通式X的取代硫脲由商购所得或由文献方法制备而得，
其中，R1、R2、R3、R4、X具有如上所述的定义；
或者，通式Ib的化合物还可用下列方法制备：(viii)在有机溶剂如乙腈中，在0～10℃的温度范围内，用亚硝酸异戊酯和氯化铜处理通式XVII的2-氨基噻唑，得到通式XIX的化合物，然后在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在50～150℃的温度范围内，将通式XIX的化合物用通式XII的胺或含氮杂环、氢氧化锂一水合物和碘化钾处理得到通式Ib的化合物，XII由商购所得或由文献方法制备而得，
其中，R1、R2、R3、R4、X具有如上所述的定义。
需要说明的是，对通式I或通式Ia或通式Ib化合物中的取代基可以按照本技术领域已知的方法进行官能团转化，例如对于苯环上连接有甲氧基的化合物，可以在二氯甲烷中，在-78~50℃的温度范围内，将其用三溴化硼处理，去除甲基得到相应羟基的化合物，对于有多个苯环上带有甲氧基或苯环上带有多个甲氧基的化合物相应增加三溴化硼的摩尔数即可。
通式I化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库（每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物）为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式I化合物更详尽的资料见实施例。
另一方面，本发明还涉及治疗哺乳动物的与感染HIV所导致的相关疾病的方法，该方法包括用合适的方式对需要治疗的哺乳动物给予有效剂量的通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。本发明还公开了对需要治疗的哺乳动物的给药方式、通式I化合物或其合适的可药用盐或水合物的有效剂量。
另一方面，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产可抑制哺乳动物血浆HIV水平的药物的用途。
另一方面，本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式,这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。
本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量%-98重量%，通常大约占到80重量%。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体（可能包含可食用油），如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
核磁共振氢谱(1H-NMR)用VARIAN公司Mercury型600Mz核磁共振仪和Bruker公司的DPX-300(300MHz)型核磁共振仪测定，TMS为内标；电喷雾质谱(ESI-HRMS)用Bruker公司APEXIIFT-ICR型质谱仪测定；熔点用上海易测仪器设备有限公司的WRS-1B型数字熔点仪测定，温度未校正。实验所用溶剂和试剂均为分析纯或化学纯。所有石油醚均为60-90℃沸程的。
实施例
实施例1N-苄基-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
步骤1(E)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮的制备
将0.57g(3.8mmol)对甲氧基苯乙酮置于25mL三口瓶中，加入6mL无水乙醇，加入5.7mL氢氧化钠溶液，搅拌5min后，在冰水浴条件下，分批加入0.51g(3.8mmol)苯甲醛，保持冰水浴4h，TLC监测反应完全，过滤，水洗，乙醇重结晶，得浅黄色固体0.81g，产率90.0%。
步骤21-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-1-酮的制备
将3.66g(15.39mmol)步骤1制备的(E)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮溶于80mL乙酸乙酯中，加入催化量Pd/C，催化氢化2h后，过滤，降压旋蒸，得3.68g透明油状物，产率99.6%，m.p.96.5-97.2℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.05(t,J=8.16Hz,2H,ArCH2),3.25(t,J=8.16Hz,2H,COCH2),3.86(s,3H,OCH3),6.92(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.18~7.32(5H,m,ArH),7.94(d,J=9.00Hz,2H,ArH);EI-MSm/e(%):240.1(M+,37),135(100).
步骤32-溴-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮的制备
于500mL的三颈瓶中加入27.43g由步骤2制备的1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮(115.4mmol)、100mL氯仿和催化量的三氯化铝,常温搅拌下滴加溶解在30mL氯仿中的液溴18.44g(115.4mmol)，控制滴加速度，使得滴加后的溶液的黄色很快褪去，加完后常温搅拌1h后，转入分液漏斗中，水洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤并减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(13:1)洗涤脱得到产物36.3g，黄色液体，用无水乙醇重结晶得到白色固体，收率98.9%，m.p.57.4-58.3℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.34(dd,J=14.28,7.00Hz,1H,ArCH2),3.66(dd,J=14.28,7.00Hz,1H,ArCH2),3.13(s,3H,OCH3),5.29(t,J=7.32Hz,1H,CHBr),6.91(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.18~7.32(m,5H,ArH),7.94(d,J=9.00Hz,2H,ArH).
步骤45-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺的制备
于500mL茄形烧瓶中加入36.30g(114.2mmol)由步骤3方法制备的2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮和150mL无水乙醇，搅拌下加入研碎的8.78g(115.4mmol)硫脲和9.46g(115.4mmol)无水乙酸钠，室温下搅拌1h，回流2h，冷却至室温，析出白色固体，过滤，用水洗涤，干燥得到产物33.37g，TLC显示单一斑点，未进一步纯化，收率98.6%，m.p.177-178℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.76(s,3H,OCH3),4.04(s,2H,CH2),6.82(s,2H,NH2),6.93(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.18~7.35(m,5H,ArH),7.46(d,J=9.00Hz,2H,ArH);EI-MSm/e(%):296.1(M+,100),219.0(19);HREI-MSCalcd.for C17H16N2OS:296.0983,found:296.0978;Anal.Calcd.for C17H16N2OS:C 68.89,H 5.44,N 9.45;found:C 69.08,H 5.32,N 9.57.
步骤5(E)-5-苄基-N-苯烯基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
于100mL装有分水器的茄形瓶中加入2.00g(6.7mmol)步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和1.43g(13.5mmol)的苯甲醛。加入30mL甲苯和催化量的对甲苯苯磺酸，加热回流40h后，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得黄色固体粗品，石油醚和乙酸乙酯重结晶，得黄色固体2.25g，收率85.0%，m.p.148.8-150.1℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.85(s,3H,OCH3),4.27(s,2H,ArCH2),6.95~7.97(m,14H,ArH),8.95(s,1H,CH);ESI-MS m/z:297([M+H]+).
步骤6N-苄基-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
于100mL茄形瓶中加入1.20g(3.5mmol)由步骤5制备的(E)-5-苄基-N-苯烯基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺，加入20mL甲醇溶剂，形成悬浊液，磁力搅拌半小时后，小心加入硼氢化钠，继续在常温下搅拌1h，TLC跟踪显示原料作用完全，减压蒸除溶剂，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩，得白色固体1.15g，收率95.0%，m.p.145.7-146.5℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.86(s,3H,OCH3),4.09(d,2H,J=6.0Hz,ArCH2),4.40(s,2H,ArCH2),5.65(br,1H,NH),6.86~6.98(m,2H,ArH),7.22~7.34(m,10H,ArH),7.50~7.63(m,2H,ArH);ESI-MS m/z:387([M+H]+).
实施例2N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对甲氧基苯甲醛为原料，得白色固体，产率85.0%，m.p.151.2.7-152.4℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.80(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3),4.00(d,2H,J=6.0Hz,ArCH2),4.35(s,2H,ArCH2),5.35(br,1H,NH),6.85~6.91(m,4H,ArH),7.21~7.33(m,7H,ArH),7.49~7.52(m,2H,ArH);ESI-MS m/z:417([M+H]+).
实施例3N-(3-甲氧基-4-羟基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料，得白色固体，产率73.0%，m.p.137-138℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.81(s,3H,OCH3),4.10(s,2H,ArCH2),4.39(s,2H,ArCH2),5.80(br,1H,NH),6.90(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.02(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.23~7.33(m,7H,ArH),7.50(d,J=7.5Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:433([M+H]+).
实施例4N-(硝基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对硝基苯甲醛为原料，得淡黄色固体，产率65.0%，m.p.161.9-163.4℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.80(s,3H,OCH3),4.07(s,2H,ArCH2),4.53(s,2H,ArCH2),6.50(br,1H,NH),6.88(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.19(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.23~7.48(m,5H,ArH),7.50(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.50(d,J=7.2Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:432([M+H]+).
实施例5N-(4-氟苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对氟苯甲醛为原料，得白色固体，产率62.0%，m.p.123.4-123.8℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.81(s,3H,OCH3),4.10(s,2H,ArCH2),4.39(s,2H,ArCH2),5.80(br,1H,NH),6.90(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.02(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.23~7.33(m,7H,ArH),7.50(d,J=7.5Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:477([M+H]+).
实施例6N-(呋喃-2-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和呋喃甲醛为原料，得产物，产率94.0%,m.p.126.0-127.0℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.81(s,3H,OCH3),4.10(s,2H,ArCH2),4.41(s,2H,ArCH2),5.46(s,1H,NH),6.27~7.36(m,3H,ArH),6.90(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.50(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.21~7.32(m,5H,ArH);ESI-MS m/z:377([M+H]+).
实施例7N-(3-硝基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和3-硝基苯甲醛为原料，产率91.0%，m.p.151.0-152.0℃。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:3.80(s,3H,OCH3),4.08(s,2H,ArCH2),4.55(s,2H,ArCH2),5.75(br,1H,NH),6.94(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.41(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.20~7.31(m,5H,ArH),7.49~8.24(m,4H,ArH);ESI-MS m/z:432([M+H]+).
实施例8N-(4-N，N-二乙基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和4-N，N-二乙基苯甲醛为原料，产率89.0%，m.p.121.0-122.0℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:1.15(t,6H,CH3),3.34(q,4H,CH2),3.81(s,3H,OCH3),4.10(s,2H,ArCH2),4.27(d,2H,ArCH2),5.31(br,1H,NH),6.64(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.18(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.23(d,J=8.40Hz,2H,ArH)7.51(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.22~7.32(m,5H,ArH);ESI-MS m/z:458([M+H]+).
实施例9N-(萘-2-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和2-萘甲醛为原料，产率73.0%，m.p.150.0-151.0℃。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:3.79(s,3H,OCH3),4.07(s,2H,ArCH2),4.54(s,2H,ArCH2),6.09(br,1H,NH),6.87(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.50(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.20~7.30(m,5H,ArH),7.43~7.83(m,7H,ArH);ESI-MS m/z:437([M+H]+).
实施例10N-(吡啶-3-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和3-吡啶甲醛为原料，产率75.0%，m.p.145-146℃。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:3.80(s,3H,OCH3),4.08(s,2H,ArCH2),4.42(s,2H,ArCH2),6.01(br,1H,NH),6.88(d,J=9.60Hz,2H,ArH),7.48(d,J=9.60Hz,2H,ArH),7.21~7.30(m,5H,ArH),7.48~8.58(m,4H,ArH);ESI-MS m/z:388([M+H]+).
实施例11N-(2,6-二氯苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和2,6-二氯苯甲醛为原料，产率92.0%，m.p.175.0-176.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.77(s,3H,OCH3),4.06(s,2H,ArCH2),4.65(d,2H,ArCH2),6.96(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.50(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.20~7.31(m,5H,ArH),7.38~7.53(m,4H,ArH),7.66(br,1H,NH),;ESI-MS m/z:456([M+H]+).
实施例12N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，得白色固体，产率72.5%，m.p.126.5-128.3℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,9H,3×OCH3)，4.10(s,2H,ArCH2),4.34(s,2H,ArCH2),5.93(br,1H,NH),6.57(s,2H,ArH),6.91(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.23~7.32(m,5H,ArH),7.51(d,J=8.4Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:477([M+H]+).
实施例13N-(4-N，N-二甲基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和N，N-二甲基苯甲醛为原料，产率89.0%,m.p.118.0-119.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.85(s,6H,CH3),3.76(s,3H,OCH3),4.04(s,2H,ArCH2),4.27(d,2H,ArCH2),6.82(d,J=9.00Hz,2H,ArH),6.95(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.17~7.22(m,5H,ArH),7.30(t,2H,ArH),7.49(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.77(t,1H,NH);ESI-MS m/z:430([M+H]+).
实施例14N-(4-氰基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对氰基苯甲醛为原料，产率73.0%，m.p.164.0-165.0℃。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.75(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,ArCH2),4.52(d,2H,ArCH2),6.93(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.18~7.31(m,5H,ArH),7.45(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.55(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.80(d,J=8.40Hz,2H,ArH),8.04(t,1H,NH);ESI-MSm/z:412([M+H]+).
实施例15N-(4-羟基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对羟基苯甲醛为原料，产率96.0%，m.p.202.0-203.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.76(s,3H,OCH3),4.04(s,2H,ArCH2),4.28(d,2H,ArCH2),6.70(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.80(br,1H,NH),7.14~7.55(m,5H,ArH),7.30(t,2H,ArH),7.48(d,J=8.40Hz,2H,ArH),9.29(s,1H,OH);ESI-MS m/z:403([M+H]+).
实施例16N-(4-甲氧基苯基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
将实施例1步骤3制备的2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮溶于乙醇中，加入N-(4-甲氧基苯基)硫脲，加热回流4h，冷却，加入蒸馏水稀释，用氨水调节pH约为8，室温搅拌2h，抽滤，水洗滤饼，真空干燥，用乙醇重结晶，得固体，产率50.0%。
实施例172-(N，N-二甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑的制备
步骤15-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑的制备
于250mL三颈瓶中加入10.00g(33.7mmol)由实施例1制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和100mL乙腈，搅拌溶解，盐水浴冷却至0℃左右，加入5.90g(50.6mmol)的亚硝酸异戊酯，并在此温度下搅拌20min，分步加入6.90g(5.0mmol)氯化铜二水合物，搅拌1h后升至室温搅拌2h，旋转蒸发除去乙腈，残余物中加入100mL乙酸乙酯，水洗(2×30mL)，饱和食盐水洗涤，1M的盐酸洗涤，再用水洗后，无水硫酸钠干燥，旋干后得棕色粗品经硅胶柱层析，以石油醚和乙酸乙酯50:1洗脱得淡黄色固体6.50g,收率61.0%，m.p.78.6-79.3℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.84(s,3H,OCH3),4.21(s,2H,CH2),6.95(d,J=8.96Hz,2H,ArH),7.18~7.38(m,5H,ArH),7.54(d,J＝8.96Hz,2H,ArH).
步骤22-(N，N-二甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑的制备
于100mL的茄形瓶中加入由步骤1制备的5-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑和DMF,加热至120℃磁力搅拌12h后，经TLC检测原料作用完毕，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩为棕色油状物，经柱层析，得白色固体为108mg，收率为21.4%，m.p.121.1-122.0℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.04(s,3H,2×NCH3),3.84(s,3H,OCH3),4.21(s,2H,CH2),6.95(d,J=8.96Hz,2H,ArH),7.18~7.38(m,5H,ArH),7.54(d,J=8.96Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:325([M+H]+).
实施例182-(N，N-二乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑的制备
采用与实施例17步骤2类似的方法制备，以实施例17步骤1制备的5-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑和二乙胺为原料，得白色固体，收率为63.1%,m.p.83.2.7-83.6℃。1.22(t,J=7.20Hz,6H,2×CH3),3.46(q,J=7.20Hz,3H,2×CH2),3.81(s,3H,OCH3),4.10(s,2H,ArCH2),6.8~6.92(m,2H,ArH)7.22~7.34(m,5H,ArH)7.52~7.57(m,2H,ArH);ESI-MS m/z:353([M+H]+).
实施例19N-(4-甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基-噻唑-2-胺的制备
在50mL茄形瓶中加入实施例17步骤1制备的5-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑0.4g(1.45mmol)、对甲氧基苯乙胺0.6g(4.36mmol)、一水合氢氧化锂0.1g(2.61mmol)、10mL DMF和0.3mL水，待其回流时，加入催化量得碘化钾，8h后，TLC监测反应完全。向反应液中加入20mL 1M的盐酸，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相分别用1M的盐酸、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析(EA:PE=1:15-1:5)，得白色固体0.31g。产率50.0%，m.p.153.0-154.0℃。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.79(t,2H,CH2),3.37(q,2H,CH2),3.71(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,ArCH2),6.85(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.95(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.15(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.18~7.32(m,5H,ArH),7.49(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.50(s,1H,NH).
实施例202-(N，N-二甲基)-4-(4-羟基苯基)-5-苄基噻唑的制备
于100mL的三颈瓶中加入0.15g(0.46mmol)由实施例17制备的2-(N，N-二甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑，加入25mL的经干燥的二氯甲烷溶解搅拌，冷却至－20℃，逐滴加入溶解在二氯甲烷中的三溴化硼3mL(3mmol),并在此温度下搅拌1h，缓慢升至室温并在室温下搅拌2h，加入2g冰淬灭，加入水洗涤，饱和碳酸氢钠3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸得固体91mg，收率63.2%，m.p.245.3-245.9℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.49(s,6H,2×NCH3),3.99(s,2H,CH2),6.88~7.39(m,9H,ArH),10.01(br,1H,OH);ESI-MS m/z:310([M+H]+).
实施例212-(N，N-二乙基)-4-(4-羟基苯基)-5-苄基噻唑的制备
采用与实施例20类似的制备方法，以由实施例18制备的2-(N，N-二乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑为原料，得淡黄色固体，收率为18.1%,m.p.173.1-174.5℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.19(t,J=6.9Hz,6H,2×CH3),3.55(q,J=6.9Hz,2H,2×CH2),3.99(s,2H,ArCH2),6.90~6.92(m,3H,ArH),7.20~7.40(m,5H,ArH);ESI-MSm/z:339([M+H]+).
实施例22N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺的制备
步骤15-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺的制备
在50mL的茄形瓶中加入实例1步骤4制备的5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺1.0g(3.40mmol)和10mL干燥的CH2Cl2，在-10℃下滴加7.5mL 1M BBr3(7.50mmol)的CH2Cl2溶液，在此温度下搅拌1h，室温反应2h，TLC监测反应完全。将反应液缓慢倾入到冰水中，CH2Cl2萃取(10mL×3)，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得白色固体0.87g。产率91.0%，m.p.194.0-195.0℃。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.06(s,2H,CH2),6.84(s,2H,NH2),6.83~7.31(m,9H,ArH),9.19(s,1H,OH).
步骤2(E)-5-苄基-2-N-(4-甲氧基亚苄基)-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用与实施例1步骤5类似的方法制备,以由步骤1制备的5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺和对甲氧基苯甲醛为原料，以TsOH为催化剂，在甲苯中回流，得亮黄色固体，产率61.0%,m.p.183.0-184.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.73(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,ArCH2),6.77~7.35(m,13H,ArH),8.82(s,1H,CH),9.48(s,1H,OH).
步骤32-(N-4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻唑-2-胺的制备
采用与实施例1步骤6类似的方法制备，以由步骤3制备的(E)-5-苄基-2-N-(4-甲氧基亚苄基)-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺和NaBH4为原料，室温下于甲醇中搅拌，得白色固体，产率94.0%，m.p.191.0-192.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.72(s,3H,OCH3),4.02(s,2H,ArCH2),4.33(s,2H,ArCH2),6.76(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.89(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.17~7.29(m,7H,ArH),7.36(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.82(br,1H,NH),9.49(s,1H,OH);ESI-MS m/z:403([M+H]+),Calcd.For C24H22N2O2S:402.
实施例23N-苄基-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
步骤11-(2,5-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮的制备
采用实施例1步骤1和步骤2的制备方法，以2,5-二甲氧基苯乙酮和苯甲醛为原料，得白色固体，收率77.0%，m.p.54.7~56.7℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.05(t,J＝8.16Hz,2H,ArCH2),3.25(t,J＝8.16Hz,2H,COCH2),3.86(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),6.92~7.94(m,8H,ArH).
步骤22-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的制备方法，以步骤1制备的1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮和液溴为原料，得白色固体，收率48.0%，m.p.79.4~80.1℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.26(dd,J＝14.28,7.50Hz，1H,ArCH2),3.66(dd,J＝14.28,7.50Hz,1H,ArCH2),3.69(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),5.66(t,J＝7.32Hz,1H,6.86~7.31(m,8H,ArH).
步骤35-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的制备方法，以步骤2制备的2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮、硫脲和乙酸钠为原料，得白色固体，收率69.0%。m.p.144.1~144.8℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.65(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3),3.73(s,2H,CH2),6.74~7.29(m,8H,ArH).
步骤4N-苄基-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以步骤3制备的5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和苯甲醛为原料，得白色固体，产率63.5%,m.p.138.7-139.6℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.71(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),4.39(d,2H,J=6.0Hz,ArCH2),4.35(s,2H,ArCH2),5.35(br,1H,NH),6.85~6.91(m,4H,ArH),7.21~7.33(m,7H,ArH),7.49~7.52(m,2H,ArH);ESI-MS m/z:417([M+H]+).
实施例24N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例23步骤3制备的5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对甲氧基苯甲醛为原料，得白色固体，产率65.1%，m.p.162.3-163.8℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.85(3H,s,OCH3),3.93(3H,s,2×OCH3),3.94(3H,s,OCH3),4.38(2H,s,ArCH2),6.95~6.99(2H,m,ArH),7.22(2H,s,ArH),7.40(2H,d,J=8.76Hz,ArH),7.56(2H,dd,J=2.10Hz,6.99Hz ArH),8.19(2H,dd,J=1.90Hz,2.13Hz,ArH),8.85(1H,s,CH);ESI-MS m/z:447([M+H]+).
实施例25N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例23步骤3制备的5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，得白色固体，收率88.2%，m.p.136.8-137.2℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.70(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,2×OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.86(s,2H,ArCH2),4.30(s,2H,ArCH2),5.68(br,1H,NH),6.54(s,2H,ArH),6.85~7.26(m,9H,ArH);ESI-MS m/z:507([M+H]+).
实施例26  2-(N，N-二甲基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-苄基噻唑的制备
步骤15-苄基-2-氯-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑的制备
采用实施例17步骤1的制备方法，以实施例23制备步骤3的5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺的制备为原料，得白色固体，收率42.0%，m.p.67.4~68.1℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.65(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3),3.73(s,2H,CH2),6.74~7.29(m,8H,ArH).
步骤22-(N，N-二甲基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-苄基噻唑的制备
采用实施例17步骤2的制备方法，以步骤1制备的5-苄基-2-氯-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑和DMF为原料，得淡黄色固体，收率为26.4%,m.p.138.7-139.6℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.05(s,3H,2×NCH3),3.71(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.85(s,2H,CH2),6.82~7.28(m,8H,ArH);ESI-MS m/z:355([M+H]+).
实施例27  1-(5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶的制备
采用实施例17步骤2的制备方法，以实施例26步骤1制备的5-苄基-2-氯-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑和六氢吡啶为原料，得白色固体，收率为32.6%,m.p.101.5-102.3℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.59~1.67(m,6H,3×CH2),3.39(d,J=8.4Hz,4H,2×CH2),3.70(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.86(s,2H,ArCH2),6.81~7.28(m,8H,ArH);ESI-MS m/z:395([M+H]+).
实施例282-(N，N-二甲基)-4-(2,5-二羟基苯基)-5-苄基噻唑的制备
采用实施例20的制备方法，以由实施例26制备的2-(N，N-二甲基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-苄基噻唑为原料，得淡黄色固体，收率为92.0%，m.p.245.3-245.9℃(Dec)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.18(s,6H,2×NCH3),3.87(s,2H,CH2),6.72~7.36(m,8H,ArH),10.01(br,1H,OH);ESI-MS m/z:327([M+H]+).
实施例292-(5-苄基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-1,4-苯二酚的制备
采用实施例20的制备方法，以由实施例27制备的1-(5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶为原料，得固体，产率50.0%。
实施例30N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
步骤1  1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-丙烷-1-酮的制备
采用与实施例1步骤1和步骤2的制备方法，以对甲氧基苯乙酮和对硝基苯甲醛为原料，得白色固体，收率83.0%，m.p.123.0-125.0℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.18(t,J=7.00Hz,2H,CH2),3.30(t,J=7.00Hz,2H,CH2),3.87(3H,s,OCH3),6.93(d,J=8.96Hz,2H,ArH),7.42(d,J=8.60Hz,2H,ArH),7.93(d,J=8.96Hz,2H,ArH),8.15(d,J=8.60Hz,2H,ArH);EI-MSm/e(%):285.0(M+,62),134(100).
步骤22-溴-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-丙烷-1-酮的制备
采用与实施例1步骤3类似的方法制备，以步骤1制备的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-丙烷-1-酮和液溴为原料，得白色固体，收率82.0%，m.p.120.0-122.0℃。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.46(dd,J=14.28,7.28Hz,1H,CH2),3.74(dd,J=14.28,7.28Hz,1H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),5.27(t,J=7.28Hz,1H,CHBr),6.94(d,J=8.96Hz,2H,ArH),7.46(d,J=8.60Hz,2H,ArH),7.96(d,J=8.96Hz,2H,ArH),8.16(d,J=8.60Hz,2H,ArH);ESI-MS:366.1(M+2,93),364.2(M,100).
步骤35-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用与实施例1步骤4类似的方法制备，以步骤2制备的2-溴-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-丙烷-1-酮、硫脲和乙酸钠为原料，得白色固体，收率69.0%，m.p.209.0-210.0℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.34(s,3H,OCH3),4.20(s,2H,CH2),6.93(s,2H,NH2),6.95(d,J=8.72Hz,2H,ArH),7.43~7.46(m,4H,ArH),8.19(d,J=8.72Hz,2H,ArH);EI-MSm/e(%):341.2(M+,100),219.1(14);HREI-MS Calcd.forC17H15N3O3S:341.0834,found:341.0834;Anal.Calcd.for C17H15N3O3S:C 59.81,H 4.43,N 12.31;found:C 59.76,H 4.36,N 12.05.
步骤4N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-(硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以步骤3制备的5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，得白色固体，收率71.9%，m.p.116.0-117.0℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,6H,2×OCH3),3.84(s,3H,OCH3),4.20(s,2H,ArCH2),4.35(d,J=4.89Hz,2H,ArCH2),5.67(br,1H,NH),6.57(s,2H,ArH),6.95~6.99(m,2H,ArH),7.22(s,2H,ArH),7.40(d,J=8.76Hz,2H,ArH),7.56(m,2H,ArH),8.19(d,J=8.76Hz,2H,ArH),8.85(s,1H,CH);ESI-MS m/z:522([M+H]+).
实施例31N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例30步骤3制备的5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对甲氧基苯甲醛为原料，产率69.0%，m.p.168.0-169.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.72(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),4.20(s,2H,ArCH2),4.34(d,2H,ArCH2),6.87(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.93(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.27(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.43(dd,4H,ArH),8.16(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.93(t,1H,NH);ESI-MS m/z:462([M+H]+),Calcd.For C25H23N3O4S:461.
实施例32N-(4-氟苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例30步骤3制备的5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对氟苯甲醛为原料，产率63.0%,m.p.156.0-157.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.75(s,3H,OCH3),4.21(d,2H,ArCH2),4.42(d,2H,ArCH2),6.94(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.16(t,2H,ArH),7.39~7.46(m,6H,ArH),8.02(t,1H,NH),8.18(d,J=9.00Hz,2H,ArH).
实施例33N-(4-硝基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5和步骤6的制备方法，以实施例30步骤3制备的5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺和对硝基苯甲醛为原料，产率80.0%，m.p.175.0-176.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.80(s,3H,OCH3),4.27(s,2H,ArCH2),4.65(d,2H,ArCH2),6.99(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.48(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.51(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.68(d,J=8.40Hz,2H,ArH),8.23(d,J=8.40Hz,2H,ArH),8.25(t,1H,NH),8.27(d,J=9.00Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:477([M+H]+),Calcd.For C24H20N4O5S:476.
实施例34N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苄基)-噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，白色固体，产率99.0%，m.p.127.0-128.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.72(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),4.03(s,2H,ArCH2),4.33(d,2H,ArCH2),6.89(d,J=9.60Hz,2H,ArH),6.95(d,J=9.60Hz,2H,ArH),7.12(t,2H,ArH),7.20(q,2H,ArH),7.28(d,J=9.60Hz,2H,ArH),7.47(d,J=9.60Hz,2H,ArH),7.86(t,1H,NH);ESI-MS m/z:435([M+H]+),Calcd.For C25H23FN2O2S:434.
实施例35N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，产率90.0%，m.p.132.0-133.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.70(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.97(s,2H,ArCH2),4.33(d,2H,ArCH2),6.86(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.89(d,J=9.00Hz,2H,ArH),6.95(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.09(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.27(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.48(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.87(br,1H,NH).
实施例36N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，产率91.0%，m.p.114.0-115.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.71(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,ArCH2),4.33(d,2H,ArCH2),6.87(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.16~7.29(m,8H,ArH),7.38(t,2H,ArH),7.54(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.87(t,1H,NH).
实施例37 N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，产率99.0%。m.p.123.0-124.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.28(s,3H,CH3),3.72(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),4.33(d,2H,ArCH2),6.89(d,J=9.00Hz,2H,ArH),6.95(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.29(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.50(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.81(br,1H,NH);ESI-MS m/z:341([M+H]+),Calcd.For C19H20N2O2S:340.
实施例38N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2-呋喃基)-噻唑-2-胺
采用合成实施例1的方法，运用相应的原料制备的产物，产率95.0%，m.p.126.0-127.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.72(s,3H,OCH3),4.23(s,2H,ArCH2),4.32(d,2H,ArCH2),6.54(t,1H,ArH),6.90(t,1H,ArH),6.88(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.18~7.29(m,7H,ArH),7.69(s,1H,ArH),7.94(br,1H,NH);ESI-MS m/z:377([M+H]+),Calcd.For C22H20N2O2S:376.
实施例39N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-氟苯基)-噻唑-2-胺
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，产率93.0%，m.p.139.0-140.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.73(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,ArCH2),4.34(d,2H,ArCH2),6.89(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.18~7.31(m,9H,ArH),7.58(m,2H,ArH),7.93(br,1H,NH);ESI-MS m/z:405([M+H]+),Calcd.For C24H21FN2OS:404.
实施例40N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，白色固体，产率94.0%，m.p.138.1-138.9℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.72(s,3H,OCH3),4.17(s,2H,ArCH2),4.34(d,2H,ArCH2),6.89(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.28(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.30(t,1H,ArH),7.36~7.39(m,4H,ArH),7.52(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.77(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.98(br,1H,NH);ESI-MS m/z:412([M+H]+).
实施例41N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，得黄色固体，产率51.8%，m.p.127.4-128.3℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.80(s,3H,OCH3),4.18(s,2H,ArCH2),4.41(d,2H,J＝5.4Hz,ArCH2NH),6.92(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),6.99(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.25(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.30(t,2H,J＝7.2Hz,ArH),7.39(m,4H,ArH),7.52(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.77(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.86(t,1H,J＝5.4Hz,NH).ESI-MS m/z:Calcd.For C25H21N3OS:411,found:412([M+H]+),
实施例42N，5-二(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，得黄色固体，产率61.3%，m.p.183.0-184.1℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.19(s,2H,ArCH2),4.55(d,2H,J＝6.0Hz,ArCH2NH),7.30(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.38(m,4H,ArH),7.50(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.55(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.78(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.81(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),8.17(t,1H,J＝6.0Hz,NH).ESI-MS m/z:Calcd.For C25H18N4S:406,found:407([M+H]+).
实施例43N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，白色固体，产率96.3%，m.p.144.7-145.2℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.77(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3),4.03(s,2H,ArCH2),4.39(d,2H,ArCH2),6.92(t,J=9.00Hz,1H,ArH),6.94(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.03(d,J=9.00Hz,1H,ArH),7.11(d,J=6.60Hz,1H,ArH),7.27(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.34(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.35(t,J=6.60Hz,1H,ArH),7.43(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.60(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.98(t,1H,NH);ESI-MS m/z:417([M+H]+).
实施例44N-(4-氰基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，得浅黄色固体，产率41.5%，m.p.121.0-121.9℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.75(s,3H,OCH3),3.99(s,2H,ArCH2),4.53(d,2H,J＝6.0Hz,ArCH2NH),6.88(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),6.98(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.07(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.23(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.29(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.38(t,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.52(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.55(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.80(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),8.03(t,1H,J＝6.0Hz,NH).ESI-MS m/z:Calcd.For C25H21N3OS:411,found:412([M+H]+),
实施例45N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-甲基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，得白色固体，产率55.1%，m.p.128.5-129.5℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.14(t,2H,J＝8.4Hz,CH2CH2),3.75(s,3H,OCH3),3.98(s,2H,ArCH2),4.31(d,2H,J＝6.0Hz,ArCH2N),4.49(t,2H,J＝8.4Hz,CH2CH2),6.70(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),6.88(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),6.98(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.07(d,2H,J＝7.2Hz,ArH),7.22(m,2H,ArH),7.30(t,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.39(t,2H,J＝7.2Hz,ArH),7.56(d,2H,J＝7.2Hz,ArH),7.80(t,1H,J＝6.0Hz,NH).ESI-MS m/z:429([M+H]+).
实施例46N-(2-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，得白色固体，产率48.7%，m.p.111.0-111.8℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.76(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),3.98(s,2H,ArCH2),4.40(d,2H,J＝6.0Hz,ArCH2NH),6.89(m,2H,ArH),6.98(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.07(d,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.23(m,2H,ArH),7.29(m,2H,ArH),7.39(m,2H,ArH),7.53(m,2H,ArH),7.72(t,1H,J＝6.0Hz,NH).ESI-MS m/z:Calcd.For C25H24N2O2S:416,found:417([M+H]+),
实施例47N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
步骤1(E)-3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮的制备
将0.4g(3.80mmol)苯乙酮置于25mL三口瓶中，加入6mL无水乙醇，加入5mL氢氧化钠溶液，搅拌5min后，在冰水浴条件下，分批加入0.5g(3.80mmol)2-甲氧基苯甲醛,保持冰水浴4h，TLC监测反应完全，过滤，水洗，乙醇重结晶，得浅黄色固体0.8g，产率90.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.94(s,3H,CH3O),6.97(d,J=7.80Hz,1H,ArH),7.02(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.41(m,J=7.20Hz,1H,ArH),7.52(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.58(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.66(d,J=15.60Hz,1H,CH=CH),7.67(d,J=7.20Hz,1H,ArH),8.04(d,J=7.80Hz,2H,ArH),8.14(d,J=15.60Hz,1H,CH=CH).
步骤2  3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-酮的制备
将3.6g(15.39mmol)步骤1制备的(E)-3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮溶于80mL乙酸乙酯中，加入催化量Pd/C，催化氢化2h后，过滤，降压旋蒸，得3.6g透明油状物，产率99.6%，直接投入下一步；
步骤3  2-溴代3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-酮的制备
将3.6g(15.31mmol)步骤2制备的3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-酮置于250mL三颈瓶中，加入30mL氯仿和催化量三氯化铝，搅拌滴加溶于60mL氯仿的的液溴，滴毕，常温搅拌3h后将反应物倒入冰水中，分离有机相，分别用蒸馏水，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸得浅黄色固体，直接投入下一步；
步骤4  N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
将0.5g步骤3制备的2-溴代3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-酮溶于10mL无水乙醇中，加入0.2g(1.57mmol)N-对甲氧基苯基硫脲，加热回流3h，TLC监测反应完全，停止反应，冷却，加入25mL水稀释反应液，用氨水调节pH约为8，常温搅拌2h，过滤，水洗滤饼，干燥，乙醇重结晶得米黄色固体0.3g，产率51.1%，m.p.138.1-139.2℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.71(s,3H,CH3O),3.77(s,3H,CH3O),4.06(s,2H,ArCH2),6.90(t,J=9.00Hz,J=2.40Hz,3H,ArH),7.00(d,J=2.40Hz,1H,ArH),7.11(d,J=7.20Hz,1H,ArH),7.24(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.35(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.44(t,J=7.20Hz,2H,ArH),7.53(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.62(d,J=7.20Hz,2H,ArH),9.81(s,1H,NH);ESI-MS m/z:403([M+H]+).
实施例48N-(4-硝基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例47的制备方法，运用相应的原料，得黄色固体，产率26.3%，m.p.163.0-164.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.78(s,3H,CH3O),4.13(s,2H,ArCH2),6.91(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.01(d,J=8.40Hz,1H,ArH),7.12(d,J=7.20Hz,1H,ArH),7.26(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.39(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.48(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.68(d,J=7.20Hz,2H,ArH),7.83(d,J=9.00Hz,2H,ArH),8.21(d,J=9.00Hz,2H,ArH),10.85(s,1H,NH);ESI-MS m/z:418([M+H]+).
实施例49N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例47的制备方法，运用相应的原料，得黄色固体，产率79.3%，m.p.164.1-165.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.71(s,3H,CH3O),4.27(s,2H,ArCH2),6.90(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.35(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.43(m,4H,ArH),7.53(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.60(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.79(d,J=7.80Hz,2H,ArH),9.92(s,1H,NH);ESI-MS m/z:398([M+H]+).
实施例50N-(4-甲氧基苯基)-5苄基-4-苯乙基噻唑-2-胺的制备
采用合成实施例1的制备方法，使用相应的原料制备得目标物，白色固体，产率84.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.71(t,J=7.20Hz,2H,CH2CH2),2.84(t,J=7.20Hz,2H,CH2CH2),3.71(s,2H,ArCH2),3.72(s,3H,CH3O),4.29(d,J=6.60Hz,2H,NHCH2),6.88(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.99(d,J=7.20Hz,2H,ArH),7.13~7.27(m,10H,ArH),ESI-MS m/z:415([M+H]+).
实施例51N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺的制备
在50mL茄形瓶中加入实施例9的N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺0.1g(0.24mmol)、8mL干燥的DMF和10mg(0.42mmol)NaH，室温搅拌15min后，加入70mg(0.48mmol)CH3I，40℃加热反应2.5h，TLC监测反应完全。向反应液中加入5mL浓氨水搅拌10min，再加入10mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相分别用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析(EA:PE=1:6)，得淡绿色油状物70mg。产率68.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.93(s,3H,CH3),3.72(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),4.09(s,2H,ArCH2),4.56(s,2H,ArCH2),6.90(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.97(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.20~7.35(m,5H,ArH),7.31(t,3H,ArH),7.52(d,J=9.00Hz,2H,ArH)。ESI-MS m/z:431([M+H]+).
实施例521-(5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-基)哌啶的制备
步骤11-(5-苄基-4-(4-甲氧基基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶的制备
采用与实施例17步骤2类似的方法制备，以实施例17步骤1制备的5-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑和六氢吡啶为原料，产率35%。
步骤21-(5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-基)哌啶的制备
采用实施例20类似的制备方法，以由步骤1制备的1-(5-苄基-4-(4-甲氧基基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶为原料，得淡黄色固体，收率为85.4%,m.p.202.1-203.5℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.64(t,J=7.2Hz,6H,3×CH2),3.62(q,J=7.2Hz,4H,2×CH2),4.06(s,2H,ArCH2),6.15(br,1H,OH);6.67~6.72(m,2H,ArH),7.19~7.40(m,7H,ArH);ESI-MS m/z:351([M+H]+).
实施例53N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
步骤12-溴代苯乙酮的制备
将1.0g(8.56mmol)苯乙酮溶于10mL氯仿中，加入催化量三氯化铝，搅拌下加入溶于20mL氯仿中的1.6g液溴，滴毕，室温搅拌3h，TLC监测反应完全，将反应物倒入冰水中，分离有机相，分别用蒸馏水，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸得浅黄色固体1.6g，产率97.5%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:4.46(s,2H,CH2),7.50(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.62(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=7.80Hz,J=7.20Hz,2H,ArH)；
步骤22-苯氧基-1-苯乙酮的制备
将0.6g(7.12mmol)苯酚和0.6g(4.64mmol)碳酸钾溶于丙酮中，室温搅拌30min，加入0.6g(3.09mmol)步骤1制备的2-溴代苯乙酮，加热回流4h，减压旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯溶解，分别用蒸馏水，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸的黄色油状物，用异丙醇重结晶得白色固体0.414g，产率63.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:5.27(s,2H,CH2),6.95(d,J=8.40Hz,2H,ArH),6.99(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.29(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.50(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.62(t,J=8.40Hz,1H,ArH),8.01(d,J=8.40Hz,2H,ArH).
步骤32-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮的制备
将0.5g(2.36mmol)步骤2制备的2-苯氧基-1-苯乙酮溶于10mL氯仿中，加入催化量三氯化铝，滴加溶于20mL氯仿中的0.4g(2.83mmol)液溴，滴毕，室温搅拌4h，将反应液倒入冰水中，分离有机相，分别用蒸馏水，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸得浅黄色固体，直接投入下一步；
步骤4N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
将0.5g步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮溶于10mL无水乙醇中，加入0.3g(1.81mmol)N-对甲氧基苯基硫脲，加热回流3h，冷却，加入25mL水稀释，用氨水调节pH值约为8，室温搅拌2h，抽滤，真空干燥，乙醇重结晶得0.19g米黄色固体，产率28.0%，m.p.144.0-144.9℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.80(s,3H,CH3O),7.00(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.19~7.23(q,J=8.40Hz,J=7.80Hz,3H,ArH),7.33(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.44~7.47(q,4H，ArH)，7.66(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.92(d,J=7.80Hz,2H,ArH),10.04(s,1H,NH);ESI-MS m/z:375([M+H]+).
实施例54N-(4-硝基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例53步骤4的制备方法，以实施例53步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮和N-(4-硝基苯基)硫脲为原料，得黄色固体，产率65.6%，m.p.185.7-186.8℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.17(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.20(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.32(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.40~7.44(m,4H,ArH),7.92(d,J=8.40Hz,4H,ArH),8.27(d,J=9.00Hz),10.99(s,1H,NH);ESI-MS m/z:390([M+H]+).
实施例55N-(3-硝基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例53步骤4的制备方法，以实施例53步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮和N-(3-硝基苯基)硫脲为原料，得黄色固体，产率32.9%，m.p.166.6-167.8℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.17(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.20(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.31(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.40~7.44(q,4H,ArH),7.64(t,J=8.40Hz,1H,ArH),7.84(d,J=7.80Hz,1H,ArH),7.93(t,J=7.80Hz,3H,ArH),10.75(s,1H,NH);ESI-MSm/z:390([M+H]+).
实施例56N-(萘-1-基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例53步骤4的制备方法，以实施例53步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮和N-(萘-1-基)硫脲为原料，得白色固体，产率56.1%，m.p.163.3-164.3℃。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.15(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.19(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.27(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.38~7.41(q,4H,ArH),7.53~7.60(m,3H,ArH),7.67(d,J=8.40Hz,1H,ArH),7.87(d,J=7.20Hz,2H,ArH),7.95(d,J=7.80Hz,1H,ArH),8.32(q,2H,ArH),10.10(s,1H.NH);ESI-MS m/z:395([M+H]+).
实施例57N-(4-氟苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例53步骤4的制备方法，以实施例53步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮和N-(4-氟苯基)硫脲为原料，得白色固体，产率63.0%，m.p.151.0-151.6℃。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.14~7.21(m,5H,ArH),7.28(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.39~7.42(m,4H,ArH),7.72~7.74(dd,2H,ArH),7.87(d,J=8.40Hz,2H,ArH),10.22(s,1H,NH);ESI-MS m/z:363([M+H]+).
实施例58N，4-二苯基-5-苯氧基噻唑-2-胺的制备
采用实施例53步骤4的制备方法，以实施例53步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮和N-苯基硫脲为原料，得白色固体，产率34.0%，m.p.125.2-126.2℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:6.98(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.15(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.18(d,J=8.40Hz,2H,ArH),7.28(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.35(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.40(t,J=7.20Hz,4H,ArH),7.69(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.87(d,J=7.80Hz,2H,ArH),10.18(s,1H,NH);ESI-MS m/z:345([M+H]+).
实施例59N-(4-氰基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
步骤12-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮的制备
采用实施例53步骤2的制备方法，以由实施例53步骤1制备的2-溴代苯乙酮和4-羟基-3.5-二甲基苯甲腈为原料，得黄色固体，产率89.5%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:2.33(s,6H,CH3),5.13(s,2H,CH2),7.35(s,2H,ArH),7.51(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.63(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.95(d,J=7.80Hz,2H,ArH).
步骤22-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮的制备
采用实施例53步骤3的制备方法，以由步骤1制备的2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和液溴为原料，得浅黄色固体，直接投入下一步；
步骤3N-(4-氰基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由步骤2制备的2-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(4-氰基苯基)硫脲为原料，得微黄色固体，产率79.1％，m.p.198.2-198.7℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.27(s,6H,CH3),7.34(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.50(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.76~7.79(t,6H,ArH),8.07(d,J=8.40Hz,2H,ArH),10.48(s,1H,NH);ESI-MS m/z:423([M+H]+).
实施例60N-(4-甲氧基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由实施例59步骤2制备的2-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(4-甲氧基苯基)硫脲为原料，得黄绿色固体，产率59.0%。m.p.162.2-163.1℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.26(s,6H,CH3),3.72(s,3H,OCH3),6.91(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.32(t.J=7.20Hz,1H,ArH),7.47(t,J=7.20Hz,2H,ArH),7.51(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.74(s,2H,ArH),8.05(d,J=8.40Hz,2H,ArH),9.69(s,1H,NH);ESI-MS m/z:428([M+H]+).
实施例61N-(4-硝基苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由实施例59步骤2制备的2-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(4-硝基苯基)硫脲为原料，得黄色固体，产率55.5%。m.p.212.2-213.1℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.28(s,6H,CH3),7.35(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.51(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.77(s,2H,ArH),7.83(d,J=9.60Hz,2H,ArH),8.11(d,J=7.20Hz,2H,ArH),8.24(d,J=9.60Hz),10.72(s,1H,NH);ESI-MS m/z:443([M+H]+).
实施例62N-(4-氟苯基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由实施例59步骤2制备的2-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(4-氟苯基)硫脲为原料，得白色固体，产率42.9%。m.p.162.4-163.6℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.27(s,6H,CH3),7.17(t,J=8.40Hz,2H,ArH),7.32(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.48(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.64(m,2H,ArH),7.75(s,2H,ArH),8.05(d,J=7.80Hz,2H,ArH),9.93(s,1H,NH);ESI-MS m/z:416([M+H]+).
实施例63N-(萘-1-基)-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由实施例59步骤2制备的2-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(萘-1-基)硫脲为原料，得白色固体，产率51.1%。mp:184.9-185.1℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.28(s,6H,CH3),7.32(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.48(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.51~7.56(m,3H,ArH),7.63(d,J=8.40Hz,1H,ArH),7.74(s,2H,ArH),7.92(d,J=9.00Hz,1H,ArH),8.06(d,J=7.80Hz,2H,ArH),8.23(d,J=9.00Hz,1H,ArH),8.28(d,J=7.80Hz,1H,ArH),9.83(s,1H,NH);ESI-MSm/z:448([M+H]+).
实施例64N，2-二苯基-5-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由实施例59步骤2制备的2-溴代-2-(2,6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-苯乙酮和N-苯基硫脲为原料，得黄绿色固体，产率51.8%。m.p.164.0-164.7℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.27(s,6H,CH3),6.95(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.32(m,3H,ArH),7.49(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.61(d,J=7.80Hz,2H,ArH),7.75(s,2H,ArH),8.06(d,J=7.20Hz,2H,ArH),9.91(s,1H,NH),ESI-MS m/z:398([M+H]+).
实施例65N-(4-氰基苯基)-5-(4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
步骤12-(4-硝基苯氧基)-1-苯乙酮的制备
采用实施例53步骤2的制备方法，以由实施例53步骤1制备的2-溴代苯乙酮和4-硝基苯酚为原料，得黄色固体，产率81.2%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:5.43(s,2H,CH2),7.00(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.54(t,J=7.20Hz,2H,ArH),7.66(m,1H,ArH),7.99(d,J=8.40Hz,2H,ArH),8.20(d,J=8.40Hz,2H,ArH).
步骤22-溴代-2-(4-硝基苯氧基)-1-苯乙酮的制备
采用实施例53步骤3的制备方法，以由步骤1制备的2-(4-硝基苯氧基)-1-苯乙酮和液溴为原料，得浅黄色固体，直接投入下一步；
步骤3N-(4-氰基苯基)-5-(4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由步骤2制备的2-溴代-2-(4-硝基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(4-氰基苯基)硫脲为原料，得黄色固体，产率94.2%。m.p.168.2-168.9℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.32(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.41~7.44(m,4H,ArH),7.82(q,4H,ArH),7.88(d,J=8.4Hz,2H,ArH),8.28(d,J=8.40Hz,2H,ArH),10.86(s,1H,NH);ESI-MS m/z:415([M+H]+).
实施例66N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施53步骤4的制备方法，以由实施例65步骤2制备的2-溴代-2-(4-硝基苯氧基)-1-苯乙酮和N-(4-甲氧基苯基)硫脲为原料，得黄色固体，产率92.1%。m.p.149.8-150.6℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.74(s,3H,CH3O),6.95(d,J=9.00Hz,2H,ArH),7.29(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.38~7.42(m,4H,ArH),7.61(dd,J=12.60Hz,J=3.60Hz,2H,ArH),7.81(d,J=7.20Hz,2H,ArH),8.27(dd,J=12.60Hz,J=3.60Hz,2H,ArH),10.11(s,1H,ArH);ESI-MS m/z:420([M+H]+).
实施例67N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
步骤15-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例53步骤4的制备方法，以实施例53步骤3制备的2-溴代-2-苯氧基-1-苯乙酮和硫脲为原料，得肉色固体，产率54.8%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.03(s,2H,NH2),7.12(m,3H,ArH),7.21(t,1H,J=7.2Hz,ArH),7.32(t,2H,J=7.2Hz,ArH),7.38(t,2H,J=7.2Hz,ArH),7.77(d,2H,J=7.2Hz,ArH).
步骤2N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺的制备
采用实施例1的步骤5和步骤6，以由步骤1制备的5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺和对甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率51.4%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.74(s,3H,OCH3),4.42(d,2H,J=6.0Hz,ArCH2N),6.92(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.12(t,3H,J=8.4Hz,ArH),7.22(t,1H,J=7.2Hz,ArH),7.32~7.39(m,6H,ArH),7.81(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.04(t,1H,J=6.0Hz,NH).ESI-MS m/z:389([M+H]+).
实施例68[4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的制备方法，以2,4-二氯苯乙酮和2-甲氧基苯甲醛位原料，得黄色固体，产率90.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.88(s,3H,OCH3),6.93(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.98(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.21(dd,J=16.2,1.8Hz,1H,CH),7.35(dt,J=8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.39(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.43(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.48(d,J=1.8Hz,1H,ArH),7.56(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.79(d,J=16.2Hz,1H,CH).
步骤21-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮为原料，经催化氢化，得透明油状物，产率99.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.02(t,J=7.8Hz,2H,CH2),3.22(t,J=7.8Hz,2H,CH2),3.81(s,3H,OCH3),6.84(d,J=7.8Hz,1H,ArH),6.88(dd,J=7.8,6.0,1H,ArH),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,2H),7.41(dd,J=15.0,5.4Hz,2H,ArH).
步骤32-溴-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的1-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮为原料，与溴素反应，得白色固体，产率95.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.32(dd,J=13.8,7.2Hz,1H,CH2),3.62(dd,J=13.8,7.2Hz,1H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),5.51(t,J=7.2Hz,1H,CH),6.84(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.89(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.29–7.26(m,1H,ArH),7.23(dd,J=10.2,8.4Hz,2H,ArH),7.42–7.35(m,2H,ArH).
步骤44-(2,4-二氯-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮为原料，与硫脲反应，得淡黄色固体，收率86.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.65(s,2H,CH2),3.69(s,3H,OCH3),6.80(s,2H,NH2),6.83(t,J=7.2Hz,1H,ArH),6.91(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.97(dd,J=7.2,1.2Hz,1H,ArH),7.21–7.14(m,1H,ArH),7.39(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.47(dd,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.68(d,J=2.4Hz,1H,ArH).
步骤5[4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的4-(2,4-二氯-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，，收率73.0%，m.p.147.7-148.5℃;1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.11(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.64(s,2H,CH2),3.67(s,3H,OCH3),4.23(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.46(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.66(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.81(t,J=7.8Hz,1H,ArH),6.89(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.97-6.93(m,1H,ArH),7.02(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.18-7.13(m,1H,ArH),7.19(s,1H,ArH),7.38(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.46(dd,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.67(d,J=2.4Hz,1H,ArH),7.80(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:497([M+H]+).
实施例69(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-1,3-二苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和苯甲醛为原料，得黄色固体，产率93.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:7.20-7.95(m,10H,ArH),7.45(d,1H,J＝16.2Hz,CH),7.82(d,1H,J＝16.2Hz,CH)。
步骤21,3-二苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-1,3-二苯基-丙烯酮为原料，得透明油状物，产率99.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.07(t,J=7.8Hz,2H,CH2),3.30(t,J=7.8Hz,2H,CH2),7.19-7.96(m,10H,ArH)。
步骤32-溴-1,3-二苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的1,3-二苯基-丙基-1-酮为原料，与溴素反应，得白色固体，产率89.0%。
步骤45-苄基-4-苯基-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-1,3-二苯基-丙基-1-酮为原料，与硫脲反应，得淡黄色固体，收率86.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.07(s,2H,CH2),6.85(s,2H,NH2),7.21(dd,J=14.4,7.2Hz,3H,ArH),7.34–7.25(m,3H,ArH),7.38(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.53(d,J=7.8Hz,2H,ArH).
步骤5(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率76.0%，m.p.125.3-126.4℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.12(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.05(s,2H,-CH2-),4.30(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.47(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.05(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.19(dd,J=17.4,6.6Hz,4H,ArH),7.29(t,J=7.2Hz,3H,ArH),7.38(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.57-7.52(m,2H,ArH),7.84(t,J=6.0Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:477([M+H]+).
实施例70(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
步骤1(E)-3-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和3-甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率89.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.86(s,3H,OCH3),6.97(ddd,J=8.4,2.4,0.6Hz,1H,ArH),7.17–7.15(m,1H,ArH),7.25(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.34(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.54–7.48(m,3H,CH,ArH),7.61–7.57(m,1H,ArH),7.77(d,J=15.6Hz,1H,CH),8.02(dt,J=8.4,1.8Hz,2H,ArH).
步骤23-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.05(t,J＝7.8Hz,2H),3.30(t,J=7.8Hz,2H),3.80(s,3H),6.76(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.45(dd,J=10.8,4.8Hz,2H),7.58-7.53(m,1H),7.96(dd,J=8.4,1.2Hz,2H).
步骤32-溴-3-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率78.9%。
步骤45-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(3-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率80.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.69(s,3H,OCH3),4.02(s,2H,CH2),6.73(s,1H,ArH),6.80–6.74(m,2H,ArH),6.83(s,2H,NH2),7.21(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.28(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.37(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.52(d,J=7.8Hz,2H,ArH).
步骤5(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率75.0%，m.p.115.8-117.5℃.1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.12(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.68(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,CH2),4.33–4.28(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.47(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.84–6.69(m,3H,ArH),7.05(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.22–7.19(m,1H,ArH),7.29(dd,J=8.4,6.6Hz,1H,ArH),7.38(td,J=7.8,2.4Hz,2H,ArH),7.60–7.42(m,3H,ArH),7.85(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:429([M+H]+).
实施例71(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺的制备
步骤1(E)-4-(2-甲氧基-苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以丙酮和2-甲氧基苯甲醛为原料，得浅黄色固体，产率67.0%。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.39(s,3H,CH3),3.90(s,3H,OCH3),6.76(d,J=16.2Hz,1H,CH),6.93(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.98(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.39–7.35(m,1H,ArH),7.55(dd,J=7.8,1.2Hz,1H,ArH),7.89(d,J=16.2Hz,1H,CH).
步骤24-(2-甲氧基-苯基)-丁基-2-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-4-(2-甲氧基-苯基)-3-丁烯-2-酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤32-溴-4-(2-甲氧基-苯基)-丁基-2-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的4-(2-甲氧基-苯基)-丁基-2-酮和溴素为原料，得白色固体，收率65.0%。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.33(s,3H,-CO-CH3),3.16(dd,J=14.4,7.8Hz,1H,CH2),3.43(dd,J=14.4,7.2Hz,1H,CH2),4.64(t,J=7.2Hz,1H,CHBr),3.83(s,3H,OCH3),6.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.89(td,J=7.2,1.2Hz,1H,ArH),7.15(dd,J=7.2,1.2Hz,1H,ArH),7.24(dd,J=7.8,1.2Hz,1H,ArH).
步骤45-(2-甲氧基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-4-(2-甲氧基-苯基)-丁基-2-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率83.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.04(d,J=3.9Hz,3H,CH3),3.75(s,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),6.50(s,2H,NH2),6.85(t,J=7.4Hz,1H,ArH),6.98-6.89(m,1H,ArH),7.06(d,J=7.4Hz,1H,ArH),7.24-7.12(m,1H,ArH).
步骤5(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(2-甲氧基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率73.0%，m.p.119.9-121.8℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.07(d,J=3.0Hz,3H,CH3),3.13(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.76(s,2H,CH2),3.78(s,3H,OCH3),4.23(d,J=6.0Hz,2H,-NH-CH2-),4.48(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.67(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.86(t,J=7.8Hz,1H,ArH),6.95(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.01(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.07(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.22–7.17(m,1H,ArH),7.55(d,J=6.0Hz,1H,ArH);ESI-MS m/z:367([M+H]+).
实施例72苯并[1,3]氧杂-5-基甲基-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
步骤1(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和2-甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率90.0%，m.p.56.4-56.8℃,1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.94(s,3H,OCH3),6.97(d,J=7.80Hz,1H,ArH),7.02(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.41(m,J=7.20Hz,1H,ArH),7.52(t,J=7.80Hz,2H,ArH),7.58(t,J=7.80Hz,1H,ArH),7.66(d,J=15.60Hz,1H,CH),7.67(d,J=7.20Hz,1H,ArH),8.04(d,J=7.80Hz,2H,ArH),8.14(d,J=15.60Hz,1H,CH).
步骤23-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤32-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率76.0%。
步骤45-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率80.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.76(s,3H,OCH3),3.97(s,2H,CH2),6.79(s,2H,NH2),6.89(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.07(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.23(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.28(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.53(d,J＝7.8Hz,2H,ArH).
步骤52-氯-5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑的制备
于100mL的三颈瓶中加入步骤4制备的5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺0.5g(1.69mmol)，加入5mL乙腈，冰盐浴冷却后，加入0.3g(2.53mmol)亚硝酸异戊酯。在冰盐浴下搅拌30min后，分三次加入0.2g氯化亚铜，搅拌一小时后移至室温，2h后反应完全。柱层析分离得淡黄色油状物，收率45.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.82(s,3H,OCH3),4.18(s,2H,CH2),6.92–6.87(m,2H,ArH),7.08(dd,J=7.2,1.2Hz,1H,ArH),7.25(d,J=1.8Hz,1H,ArH),7.27(dd,J=7.8,1.8Hz,1H,ArH),7.37(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.43(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.65–7.61(m,2H,ArH).
步骤6苯并[1,3]氧杂-5-基甲基-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
于25mL的茄形瓶中加入步骤5制备的2-氯-5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑0.11g(0.35mmol)，加入3mLDMF，然后加入0.16g(1.05mmol)的苯并[1,3]氧杂-5-甲基胺和0.026g(0.63mmol)一水合氢氧化锂，加入催化量的KI，于140℃反应8h，TLC监测反应完全。柱层析分离得灰白色固体，收率56.0%,m.p.121.5-123.4℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.75(s,3H,OCH3),3.98(s,2H,CH2),4.31(d,J=6.0Hz,2H,-NH-CH2-),5.97(s,2H,-O-CH2-O-),6.84(dd,J=16.8,7.8Hz,2H,ArH),6.88(t,J=7.8Hz,1H,ArH),6.92(s,1H,ArH),6.98(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.06(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.22(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.30(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.39(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.55(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.83(t,J=6.0Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:431([M+H]+).
实施例73[4-(3,5-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-1-(3,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以3,5-二氟苯乙酮和2-甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率89.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.93(s,3H,OCH3),6.96(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.02(ddd,J=10.8,6.6,2.4Hz,2H,ArH),7.41(dd,J=8.4,7.2Hz,1H,ArH),7.51(ddd,J=10.8,4.8,1.2Hz,3H,CH,ArH),7.62(d,J=7.8Hz,1H,ArH),8.13(d,J=15.6Hz,1H,CH).
步骤21-(3,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-1-(3,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-1-(3,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的1-(3,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率79.0%。
步骤44-(3,5-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-氨基的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-1-(3,5-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率73.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.77(s,3H,OCH3),4.02(s,2H,CH2),6.96–6.83(m,3H,NH2,ArH),7.00(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.09(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.16(td,J=9.6,2.4Hz,1H,ArH),7.21(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.24(t,J=7.8Hz,1H,ArH).
步骤5[4-(3,5-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的4-(3,5-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-氨基为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率78.0%，m.p.129.3-131.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.15(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.76(s,3H,OCH3),4.04(s,2H,CH2),4.32(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.50(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.70(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.90(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.01(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.11-7.05(m,2H,ArH),7.18(t,J=9.0Hz,1H,ArH),7.24(dd,J=13.8,6.6Hz,4H,ArH),7.91(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:465([M+H]+).
实施例74[4-(2,4-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以2,4-二氟苯乙酮和2-甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率90.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.90(s,3H,OCH3),6.90(ddd,J=10.8,9.0,2.4Hz,1H,ArH),6.94(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.98(dd,J=13.2,5.4Hz,2H,ArH),7.38(dd,J=11.4,4.2Hz,1H,ArH),7.47(dd,J=15.6,3.0Hz,1H,CH),7.61(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.88(dd,J=15.0,8.4Hz,1H,ArH),8.08(d,J=15.6Hz,1H,NH).
步骤21-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例69步骤3的方法，以步骤2制备的1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率88.0%。
步骤44-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率78.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.74(s,3H,OCH3),3.77(s,2H,CH2),6.85(s,2H,NH2),6.89(t,J=7.2Hz,1H,ArH),6.97(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.04(dd,J=7.2,1.2Hz,1H,ArH),7.18(td,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.23(td,J=8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.35(td,J=9.6,2.4Hz,1H,ArH),7.51(dd,J=15.0,8.4Hz,1H,ArH).
步骤5[4-(2,4-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的4-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率72.0%，m.p.126.8-127.7℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.13(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.66(d,J=8.4Hz,3H,OCH3),3.72(s,2H,CH2),4.26(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.48(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.67(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.83(t,J=7.2Hz,1H,ArH),6.91(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.98(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.03(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.23–7.10(m,3H,ArH),7.30(t,J=9.6Hz,1H,ArH),7.47(dd,J=15.6,7.2Hz,1H,ArH),7.81(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:465([M+H]+).
实施例75(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-萘基-2-基-噻唑-2-基]-胺的制备
步骤1(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-萘基-2-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以萘乙酮和2-甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率92.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.94(s,3H,OCH3),6.97(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.03(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.43–7.38(m,1H,ArH),7.58(dd,J=10.8,4.0Hz,1H,ArH),7.64–7.59(m,1H,ArH),7.71(dd,J=7.8,1.2Hz,1H,ArH),7.78(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.91(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.95(d,J=8.4Hz,1H,ArH),8.01(d,J=8.4Hz,1H,ArH),8.12(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,ArH),8.20(d,J=15.6Hz,1H,CH),8.55(s,1H,ArH).
步骤23-(2-甲氧基-苯基)-1-萘基-2-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-萘基-2-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-萘基-2-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(2-甲氧基-苯基)-1-萘基-2-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率78.0%。
步骤45-(2-甲氧基-苄基)-4-萘基-2-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-萘基-2-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率80.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:8.10(s,1H),7.95(dd,J=9.0,5.4Hz,2H),7.92(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.17(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),6.88(s,2H),4.13(s,2H),3.80(d,J=9.0Hz,3H).
步骤5(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-萘基-2-基-噻唑-2-基]-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(2-甲氧基-苄基)-4-萘基-2-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率80.0%，m.p.148.0-148.7℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.14(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.73(s,3H,OCH3),4.07(s,2H,CH2),4.35(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.49(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.70(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.88(t,J=7.2Hz,1H,ArH),6.98(dd,J=13.8,8.4Hz,1H,ArH),7.10(dd,J=10.8,9.0Hz,2H,ArH),7.28–7.18(m,2H,ArH),7.55–7.46(m,2H,ArH),7.73(ddd,J=16.2,8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.90(ddd,J=15.6,10.2,7.2Hz,4H,ArH),8.04(d,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:479([M+H]+).
实施例76[5-(2,6-二氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-3-(2,6-二氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和2,6-二氯苯甲醛为原料，得黄色固体，产率85.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:7.45(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.63–7.58(m,4H,CH,ArH),7.73–7.69(m,2H,ArH),7.81(d,J=16.0Hz,1H,CH),8.08(d,J=7.8Hz,2H,ArH).
步骤23-(2,6-二氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(2,6-二氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤32-溴-3-(2,6-二氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(2,6-二氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率75%。
步骤45-(2,6-二氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(2,6-二氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率70.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.32(s,2H,CH2),6.75(s,2H,NH2),7.32–7.25(m,2H,ArH),7.41(dd,J=16.2,7.8Hz,4H,ArH),7.61–7.56(m,2H,ArH).
步骤5[5-(2,6-二氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(2,6-二氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率76.0%，m.p.147.2-148.9℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.13(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.29(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.36(s,2H,CH2),4.48(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.04(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.19(s,1H,ArH),7.30(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.34(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.44(t,J=6.6Hz,4H,ArH),7.64(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.76(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:467([M+H]+).
实施例77(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
步骤1(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和4-甲氧基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率89.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.86(s,3H,OCH3),6.94(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.42(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.50(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.58(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.61(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.79(d,J=15.6Hz,1H,CH),8.01(d,J=7.2Hz,2H,ArH).
步骤23-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.01(t,J=7.8Hz,2H,CH2),3.41-3.12(m,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),6.83(t,J=9.0Hz,2H,ArH),7.11(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.17(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.31–7.23(m,1H,ArH),7.35(d,J=4.2Hz,1H,ArH),7.45(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.55(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.95(d,J=7.2Hz,1H,ArH).
步骤32-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率81.0%。
步骤45-(4-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率79.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.69(s,3H,OCH3),3.97(s,2H,CH2),6.79(s,2H,NH2),6.89(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.07(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.23(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.28(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.53(d,J＝7.8Hz,2H,ArH).
步骤5(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(4-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(4-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率77.0%，m.p.125.9-127.2℃。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.18(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.75(s,3H,OCH3),3.98(s,2H,CH2),4.31(d,J=6.0Hz,2H,-NH-CH2-),4.56(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.73(d,J=7.8Hz,1H,ArH),6.83(t,J=9.0Hz,2H,ArH),7.07(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.12(dd,J=19.2,8.4Hz,2H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.33-7.27(m,1H,ArH),7.37(dd,J=15.0,6.6Hz,2H,ArH),7.56(dd,J=17.4,7.8Hz,2H,ArH);ESI-MS m/z:429([M+H]+).
实施例78[5-(2-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-3-(2-氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和2-氯苯甲醛为原料，得黄色固体，产率87.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:7.36–7.30(m,2H,ArH),7.45(dd,J=7.8,1.8Hz,1H,ArH),7.49(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.52(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.60(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.76(dd,J=7.2,1.8Hz,1H,ArH),8.02(dd,J=8.4,1.2Hz,2H,ArH),8.18(d,J=15.6Hz,1H,CH).
步骤23-(2-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(2-氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-3-(2-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(2-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率80.0%。
步骤45-(2-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(2-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率78.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.15(s,2H,CH2),6.87(s,2H,NH2),7.34–7.25(m,4H,ArH),7.39(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.47–7.43(m,1H,ArH),7.54–7.49(m,2H,ArH).
步骤5[5-(2-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(2-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-氨基为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率75.0%，m.p.128.5-130.3℃.1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.14(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.15(s,2H,CH2),4.32(d,J=5.6Hz,2H,-NH-CH2-),4.49(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.70(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.07(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.35-7.23(m,4H,ArH),7.39(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.44(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.53(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.87(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-).ESI-MS m/z:433([M+H]+).
实施例79[5-(2,6-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-3-(2,6-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以2,4-二氟苯乙酮和2,6-二氯苯甲醛为原料，得黄色固体，产率74.6%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:6.92(ddd,J=10.8,8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.06–6.99(m,1H,ArH),7.23(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.40(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.58(dd,J=16.2,2.4Hz,1H,CH),7.88(d,J=16.2Hz,1H,CH),7.96(dd,J=15.0,8.4Hz,1H,ArH).
步骤23-(2,6-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(2,6-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-3-(2,6-二氯-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的(E)-3-(2,6-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮和溴素为原料，得白色固体，收率80.0%。
步骤45-(2,6-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(2,6-二氯-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率67.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.03(s,2H,CH2),6.83(s,2H,NH2),7.12(td,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.26(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.32–7.28(m,1H,ArH),7.41(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.50(dd,J=15.6,8.4Hz,1H,ArH).
步骤5[5-(2,6-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(2,6-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率70.0%，m.p.143.8-145.1℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.19-3.07(m,2H,-O-CH2-CH2-),4.07(s,2H,CH2),4.26(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.53-4.45(m,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.03(t,J=9.6Hz,1H,ArH),7.16(dd,J=22.2,13.8Hz,2H,ArH),7.28(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.34(t,J=9.6Hz,1H,ArH),7.43(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.55(dd,J=15.6,7.8Hz,1H,ArH),7.85(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:503([M+H]+).
实施例80(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
步骤1(E)-3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以2,4-二氟苯乙酮和3,5-二氟苯甲醛为原料，得黄色固体，产率79.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:6.87(tt,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),6.93(ddd,J=10.8,8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.02(td,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.15–7.10(m,2H,ArH),7.37(dd,J=15.6,3.0Hz,1H,CH),7.66(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.92(td,J=8.4,6.6Hz,1H,ArH).
步骤23-(3,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-3-(2,6-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2,,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率78.9%。
步骤45-(3,5-二氟-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(2,6-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率79.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.85(s,2H,CH2),6.82(d,J=7.2Hz,2H,ArH),6.97(s,2H,NH2),7.06(t,J=9.6Hz,1H,ArH),7.14(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J=9.64Hz,1H,ArH),7.49(dd,J=15.6,7.8Hz,1H,ArH).
步骤5(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(3,5-二氟-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率76.0%，m.p.112.7-114.4℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.12(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.83(s,2H,CH2),4.27(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.47(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=7.8Hz,1H,ArH),6.79(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.04(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.13(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.19(s,1H,ArH),7.30(t,J=9.6Hz,1H,ArH),7.48(dd,J=15.6,7.8Hz,1H,ArH),7.95(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:471([M+H]+).
实施例81[5-(3,5-二氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和3,5-二氟苯甲醛为原料，得黄色固体，产率95.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:6.86(td,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.15(d,J=6.0Hz,2H,ArH),7.52(dd,J=15.6,6.6Hz,3H,CH,ArH),7.61(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.69(d,J=15.6Hz,1H,CH),8.02(dd,J=8.4,1.2Hz,2H,ArH).
步骤23-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤32-溴-3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-丙基-1酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率89.0%。
步骤45-(3,5-二氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(3,5-二氟-苯基)-1-苯基-丙基-1酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率80.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.12(s,2H,CH2),6.93-6.87(m,2H,ArH),6.95(s,2H,NH2),7.10(tt,J=9.6,2.4Hz,1H,ArH),7.31(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.40(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.51(dd,J=8.4,1.2Hz,2H,ArH).
步骤5[5-(3,5-二氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(3,5-二氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率79.0%，mp:158.4-159.5℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.15(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.11(s,2H,CH2),4.34(dd,J=15.6,6.0Hz,2H,-NH-CH2-),4.49(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.70(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.88(d,J=6.6Hz,2H,ArH),7.09(t,J=9.0Hz,2H,ArH),7.24(d,J=11.4Hz,1H,ArH),7.32(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.40(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.53(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.94(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:435([M+H]+).
实施例82[5-(4-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
步骤1(E)-3-(4-氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和4-氯苯甲醛为原料，得黄色固体，产率87.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:6.94(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.42(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.50(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.58(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.61(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.79(d,J=15.6Hz,1H,CH),8.01(d,J=7.2Hz,2H,ArH).
步骤23-(4-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(4-氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%
步骤32-溴-3-(4-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(4-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率80.0%。
步骤45-(4-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(4-氯-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率78.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.04(s,2H,CH2),6.86(s,2H,NH2),7.19(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.27(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.38-7.32(m,4H,ArH),7.51-7.46(m,2H,ArH).
步骤5[5-(4-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(4-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率76.0%，m.p.137.2-137.8℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.14(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.07(s,2H,CH2),4.33(dd,J=15.6,5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.49(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.70(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.07(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.24–7.18(m,3H,ArH),7.33–7.28(m,1H,ArH),7.42–7.33(m,4H,ArH),7.54(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.90(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:433([M+H]+).
实施例83[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-硝基-苄基)-胺的制备
采用实施例1步骤5,6的方法，以实施例72步骤4制备的化合物5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺和3-硝基苯甲醛为原料，反应完全后，再用硼氢化钠还原，得黄色固体，收率71.0%，m.p.123.1-124.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.75(s,3H,OCH3),3.99(s,2H,CH2),4.57(d,J=6.0Hz,2H,-NH-CH2-),6.88(t,J=7.2Hz,1H,ArH),6.99(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.10–7.05(m,1H,ArH),7.23(dd,J=11.4,4.8Hz,1H,ArH),7.30(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.38(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.54(dd,J=8.4,1.2Hz,2H,ArH),7.65(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.83(d,J=7.8Hz,1H,ArH),8.08(t,J=6.0Hz,1H,-NH-CH2-),8.15–8.10(m,1H,ArH),8.28(s,1H,ArH);ESI-MS m/z:432([M+H]+).
实施例84[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-氨基-苄基)-胺的制备
采用实施例83合成的化合物[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-硝基-苄基)-胺经过催化氢化反应，得淡黄色固体，产率65.0%，m.p.111.0-112.3℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.75(s,3H,OCH3),3.98(s,2H,CH2),4.27(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),5.03(s,2H,NH2),6.43(d,J=7.8Hz,1H,ArH),6.48(d,J=7.8Hz,1H,ArH),6.54(s,1H,ArH),6.88(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.00-6.92(m,2H,ArH),7.07(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.22(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.29(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.38(t,J=7.2Hz,2H,ArH),7.55(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.80(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:402([M+H]+).
实施例85{2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺]-4-苯基-噻唑-5-基}-苯基-甲醇的制备
步骤1  2-溴-1,3-二苯基-丙基-1,3-二酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以2-溴-1,3-二苯基-丙基-1,3-二酮和溴素为原料，得白色固体物，产率86.0%。
步骤2(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基)-苯基-甲基酮的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤1制备的2-溴-1,3-二苯基-丙基-1,3-二酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率78.0%。
步骤3{2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺]-4-苯基-噻唑-5-基}-苯基-甲醇的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤2制备的(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基)-苯基-甲基酮为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率65.0%，m.p.70.5-71.8℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.14(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.31(ddd,J=48.6,14.4,5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.49(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),5.87(d,J=4.2Hz,1H,-CH-OH),6.12(d,J=4.2Hz,1H,-CH-OH),6.70(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.06(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.26–7.20(m,2H,ArH),7.40-7.26(m,4H,ArH),7.44(t,J=7.2Hz,2H,ArH),7.65(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.93(t,J=6.0Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:414([M+H]+).
实施例86N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-胺的制备
步骤1(E)-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以2,4-二氟苯乙酮和2-三氟甲基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率90.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:6.94–6.89(m,1H,ArH)，7.04–6.98(m,1H,ArH)，7.32(dd,J=15.6,3.0Hz,1H,CH),7.51(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.60(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.73(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.82(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.91(dd,J=15.6,8.4Hz,1H,ArH),8.11(d,J=15.6Hz,1H,CH).
步骤21-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.30–3.21(m,4H,-CH2-CH2-),6.86(ddd,J=11.4,8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.00–6.94(m,1H,ArH),7.32(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.38(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.48(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.64(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.97(dt,J=15.6,7.8Hz,1H,ArH).
步骤32-溴-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率88.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.50(dd,J=15.0,7.8Hz,1H,CH2),3.86(dd,J=15.0,6.0Hz,1H,CH2),5.41-5.33(m,1H,CH),6.86(ddd,J=11.4,8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.03–6.94(m,1H,ArH),7.38(d,J=6.0Hz,1H,ArH),7.51–7.45(m,2H,ArH),7.67(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.96(td,J=8.4,6.6Hz,1H,ArH).
步骤44-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-1-(2,4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率78.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.96(s,2H,CH2),6.91(s,2H,NH2),7.11(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.28(t,J=9.0Hz,1H,ArH),7.34(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.42(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.47(dd,J=15.6,7.8Hz,1H,ArH),7.60(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.65(d,J=7.8Hz,1H,ArH).
步骤5N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的4-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-胺为原料，与5-吲哚甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率74.0%，m.p.54.0-55.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.97(s,2H,CH2),4.41(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),6.36(s,1H,ArH),7.06(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.13(t,J=8.4Hz,1H,ArH),7.31(dt,J=22.4,11.4Hz,4H,ArH),7.41(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.50(dd,J=18.6,10.2Hz,2H,ArH),7.58(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.64(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.96(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-),11.02(s,1H,CH-NH),;ESI-MSm/z:500([M+H]+).
实施例87N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(甲氧基)苄基)噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以实施例74制备的4-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与5-吲哚甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率76.0%。m.p.42.0-43.0℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.67(s,3H,OCH3),3.73(s,2H,CH2),4.41(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),6.38(s,1H,ArH),6.83(t,J=7.2Hz,1H,ArH),6.91(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.99(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.07(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.16(dt,J=16.8,8.4Hz,2H,ArH),7.32(dd,J=18.0,9.0Hz,3H,ArH),7.51–7.46(m,2H,ArH),7.86(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-),11.03(s,1H,CH-NH).ESI-MS m/z:462([M+H]+).
实施例884-(2,4-二氟-苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以实施例86制备的4-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率73.0%。m.p.137.0-138.5℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.14(t,J=9.0Hz,2H),3.99(s,2H),4.29(d,J=5.4Hz,1H),4.49(t,J=9.0Hz,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.31(td,J=10.2,2.4Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.51(dd,J=15.6,8.4Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.93(t,J=5.4Hz,1H).ESI-MS m/z:503([M+H]+).
实施例894-(2,4-二氟苯基)-N-(吲哚-5-基甲基)-5-(2-甲氧基苄基)噻唑-2-胺的制备
以实施例87制备的N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(甲氧基)苄基)噻唑-2-胺为原料，用氰基硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率73.0%;m.p.85.3-86.7℃.1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.86(t,J=8.4Hz,2H,-CH2-CH2-NH-),3.38(t,J=8.4Hz,2H,-CH2-CH2-NH-),3.68(s,3H,CH3),3.72(s,2H,CH2),4.17(d,J=5.4Hz,2H,,ArH),5.40(s,1H,,ArH),6.42(d,J=7.8Hz,1H,,ArH),6.87–6.81(m,2H,,ArH),6.92(t,J=7.2Hz,1H,,ArH),7.02-6.96(m,2H,,ArH),7.20-7.12(m,2H,ArH),7.31(t,J=9.0Hz,1H,ArH),7.47(dd,J=15.6,8.4Hz,1H,ArH),7.71(t,J=5.4Hz,1H,-CH2-NH-);ESI-MS m/z:464([M+H]+).
实施例904-(2,4-二氟苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基苄基)-噻唑-2-胺的制备
步骤1(E)-3-(3,5-二甲基-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以2,4-二氟苯乙酮和3,5-二甲基苯甲醛为原料，得黄色固体，产率84.0%。
步骤23-(3,5-二甲基-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(3,5-二甲基-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤32-溴-3-(3,5-二甲基-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(3,5-二甲基-苯基)-1-(2,,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率72.0%。
步骤45-(3,5-二甲基-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(3,5-二甲基-苯基)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率81.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.17(s,6H,CH3),3.61(s,2H,CH2),6.65(s,2H,NH2),6.78(s,1H,ArH),6.83(s,2H,ArH),7.39–7.36(m,1H,ArH),7.44(dd,J=8.4,1.2Hz,1H,ArH),7.67(d,J=1.2Hz,1H,ArH).
步骤54-(2,4-二氟苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基苄基)-噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(3,5-二甲基-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率75.0%,m.p.155.4-156.6℃.1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:2.16(s,6H,CH3),,3.11(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.63(s,2H,CH2),4.24(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.47(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68–6.63(m,3H,ArH),6.77(s,1H,ArH),7.03(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.19(d,J=10.2Hz,1H,ArH),7.39(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.45(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.67(dd,J=14.4,7.2Hz,1H,ArH),7.84(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:463([M+H]+).
实施例915-(3,5-二氟苄基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺的制备
步骤1(E)-3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2-氟-苯基)-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以2,4-二氟苯乙酮和2-氟苯甲醛为原料，得黄色固体，产率85.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:6.86(tt,J=8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.13(dd,J=7.8,1.8Hz,2H,ArH),7.19(dd,J=10.2,8.4Hz,1H,ArH),7.30–7.26(m,1H,ArH),7.38(dd,J=15.6,3.0Hz,1H,CH),7.58–7.53(m,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.84(td,J=7.8,1.8Hz,1H,ArH).
步骤2  3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2-氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2-二氟-苯基)-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤3  2-溴-3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2-氟-苯基)-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2-氟-苯基)-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率80.0%。
步骤4  5-(3,5-二氟-苄基)-4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(3,5-二氟-苯基)-1-(2-氟-苯基)-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率85.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.84(s,2H,CH2),6.82–6.76(m,2H,ArH),6.93(s,2H,NH2),7.03(tt,J=9.6,2.4Hz,1H,ArH),7.27–7.20(m,2H,ArH),7.40–7.36(m,1H,ArH),7.44–7.40(m,1H,ArH).
步骤55-(3,5-二氟苄基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺的制备
采用实施例1步骤5,6的方法，以步骤4制备的5-(3,5-二氟-苄基)-4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率81.0%，m.p.113.7-115.3℃。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.12(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),3.84(s,2H,CH2),4.28(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.47(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.79(d,J=6.6Hz,2H,ArH),7.03(t,J=9.6Hz,2H,ArH),7.28-7.18(m,3H,ArH),7.42(dt,J=13.2,7.2Hz,2H,ArH),7.94(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:453([M+H]+).
实施例92N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(4-氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-胺的制备
步骤1(E)-3-(4-氟-苯基)-1-苯基-丙烯酮的制备
采用实施例1步骤1的方法，以苯乙酮和4-氟苯甲醛为原料，得黄色固体，产率90.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:7.10(t,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H,CH),7.50(t,J=7.8Hz,2H,),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,5.4Hz,2H),7.77(d,J=15.6Hz,1H,CH),8.00(d,J=8.4Hz,2H).
步骤2  3-(4-氟-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤2的方法，以步骤1制备的(E)-3-(4-氟-苯基)-1-苯基-丙烯酮为原料，经过催化氢化反应，得透明油状物，产率99.0%。
步骤3  2-溴-3-(4-氟-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮的制备
采用实施例1步骤3的方法，以步骤2制备的3-(4-氟-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和溴素为原料，得白色固体，收率82.0%。
步骤4  5-(4-氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺的制备
采用实施例1步骤4的方法，以步骤3制备的2-溴-3-(4-氟-苯基)-1-苯基-丙基-1-酮和硫脲为原料，得淡黄色固体，收率85.0%。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:4.04(s,2H,CH2),6.84(s,2H,NH2),7.11(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.23-7.17(m,2H,ArH),7.27(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.36(t,J=7.2Hz,2H,ArH),7.50(d,J=7.8Hz,2H,ArH).
步骤5(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(4-氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺的制备
采用实施例1步骤5，6的方法，以步骤4制备的5-(4-氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2基胺为原料，与2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛反应，反应完全之后，再用硼氢化钠还原，得浅黄色固体，收率83.0%。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.12(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),4.05(s,2H,CH2),4.30(d,J=5.4Hz,2H,-NH-CH2-),4.47(t,J=8.4Hz,2H,-O-CH2-CH2-),6.68(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.05(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.10(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.19(d,J=12.0Hz,3H,ArH),7.29(t,J=7.2Hz,1H,ArH),7.38(t,J=7.2Hz,2H,ArH),7.53(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.86(t,J=5.4Hz,1H,-NH-CH2-);ESI-MS m/z:417([M+H]+).
实施例93药理实验
1.重组病毒筛选模型的原理：
本模型应用了VSVG/HIV重组病毒技术，将表达HIV-1(pNL4-3，可为野生株或含突变位点的耐药株)核心和VSV-G（水泡性口膜炎病毒糖蛋白）的质粒共转染后生成了以VSV-G外壳包裹HIV-1核心的VSVG/HIV病毒颗粒。由于水泡性口膜炎病毒（VSV）的受体广泛存在，因而当用它的外壳糖蛋白VSV-G包裹HIV-1核心，可高效率地将HIV-1核心导入宿主细胞，然后按照HIV-1的方式进行复制。该重组病毒的特点是：HIV-1的基因组中敲除了env、vpr和nef基因，因此使得病毒颗粒仅能单次感染细胞并在感染的细胞内复制，不能再次进行包装和繁殖，因此可以在常规的实验室进行操作；在nef基因的位置引入了报告基因（荧光素酶基因），因此测定报告基因的表达水平（即荧光素酶的活性）可以反映HIV-1的复制水平，该重组病毒检测系统可以作为安全的HIV-1复制抑制剂的筛选模型。同时，我们用流感病毒血凝素蛋白（HA）包裹HIV-1核心，构建HA/HIV重组病毒作为对照，使用VSVG/HIV-1及HA/HIV-1相结合的方法测定化合物的活性，可以排除非HIV-1复制以外因素的干扰。
2.实验方法：
感染前一天，将293T细胞按每孔6×104的密度接种到24孔板上。用DMSO溶解阳性对照化合物（奈拉韦平和依法韦仑）或本发明实施例化合物（母液浓度为10mmol/L，并以此为基础用DMSO稀释）。感染前15分钟将待测化合物/阳性对照化合物加入细胞培养液中（DMSO终浓度为0.1%），以DMSO溶剂作空白对照。再加入0.5ml病毒液（病毒液的滴度为0.3ng p24/ml）。感染后48小时，去除上清，每孔中加入50μl细胞裂解液（Promega）裂解细胞，再将20μl细胞裂解产物加入至30μl荧光素酶底物中（Promega），用FB15荧光检测器（Sirius）仪器测定细胞荧光素酶的相对活性，其活性的强弱反映了HIV-1复制的水平，以DMSO作对照，结果见表1。
表1.部分目标化合物体外抑制野生型HIV-1复制活性评价结果
表2.部分目标化合物体外抑制耐药HIV-1毒株复制活性评价结果

Claims (5)

1.通式I的化合物、其可药用盐，
其中，X为-CHR5-；
R1选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、所述取代是指被一个、二个或三个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代基所取代；
R2选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、杂环基、苯基-C1-C3烷基，所述杂环基选自呋喃或吡啶，所述取代是指被一个、二个或三个选自卤素、硝基、羟基或C1-C3烷氧基取代基所取代；
R3选自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C3烷基、取代或未取代的萘基-C1-C3烷基、取代或未取代的杂环基-C1-C3烷基、或取代或未取代的苯并杂环基-C1-C3烷基，所述杂环选自呋喃、二氢呋喃、吡咯、二氢吡咯或吡啶，所述取代是指被一个、二个或三个选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代基所取代；
R4选自氢、C1-C3烷基；
或者R3和R4与其所连接的氮原子共同形成哌啶；
R5选自氢或羟基。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-苄基-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(3-甲氧基-4-羟基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-硝基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-氟苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(呋喃-2-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(3-硝基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-N,N-二乙基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(萘-2-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(吡啶-3-基甲基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(2,6-二氯苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-N,N-二甲基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-氰基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-羟基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
2-(N,N-二甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑；
2-(N,N-二乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基噻唑；
N-(4-甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-苄基-噻唑-2-胺；
2-(N,N-二甲基)-4-(4-羟基苯基)-5-苄基噻唑；
2-(N,N-二乙基)-4-(4-羟基苯基)-5-苄基噻唑；
N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-胺；
N-苄基-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
2-(N,N-二甲基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-苄基噻唑；
1-(5-苄基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶；
2-(N,N-二甲基)-4-(2,5-二羟基苯基)-5-苄基噻唑；
2-(5-苄基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-1,4-苯二酚；
N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-5-(硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-氟苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-硝基苄基)-5-(4-硝基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苄基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(2-呋喃基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-氟苯基)-噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N,5-二(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-氰基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-甲基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(2-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-硝基苯基)-5-(2-甲氧基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氰基苄基)-4-苯基噻唑-2-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-5苄基-4-苯乙基噻唑-2-胺；
N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)-5-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；
1-(5-苄基-4-(4-羟基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶；
[4-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
(5-苄基-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺；
(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺；
苯并[1,3]氧杂-5-基甲基-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺；
[4-(3,5-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
[4-(2,4-二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(2-甲氧基-苄基)-4-萘基-2-基-噻唑-2-基]-胺；
[5-(2,6-二氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺；
[5-(2-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
[5-(2,6-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-[5-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺；
[5-(3,5-二氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
[5-(4-氯-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺；
[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-硝基-苄基)-胺；
[5-(2-甲氧基-苄基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-氨基-苄基)-胺；
{2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-胺]-4-苯基-噻唑-5-基}-苯基-甲醇；
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-胺；
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(甲氧基)苄基)噻唑-2-胺；
4-(2,4-二氟-苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(2-(三氟甲基)苄基)-噻唑-2-胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(吲哚-5-基甲基)-5-(2-甲氧基苄基)噻唑-2-胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基苄基)-噻唑-2-胺；
5-(3,5-二氟苄基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-氟苯基)噻唑-2-胺；
N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(4-氟-苄基)-4-苯基-噻唑-2-胺。
3.制备权利要求1的化合物的方法，包括如下步骤，其中R1、R2、R3、R4和R5具有如权利要求1所述的定义：
(i)在NaOH溶液下，通式I的取代酮和通式II的取代醛缩合得到通式III不饱和酮，然后以钯碳为催化剂，还原得到通式IV的化合物，
其中，R1、R2具有如权利要求1所述的定义；
(ii)以AlCl3为催化剂，在惰性溶剂氯仿或四氯化碳中，常温将通式IV或IV’的化合物和液溴反应制备得到通式V或V’的α-溴代酮，
其中，R1、R2具有如权利要求1所述的定义；
(iii)以醋酸钠作为缚酸剂，通式V或V’的α-溴代酮和硫脲在低级醇类溶剂乙醇中回流得到通式VI或VI’的2-氨基噻唑，
其中，R1、R2具有如权利要求1所述的定义；
(iv)通式VII的取代醛和通式VI或VI’的2-氨基噻唑，在催化剂对甲苯磺酸的存在下，在甲苯中回流反应制备得到通式为VIII或VIII’的取代席夫碱，
其中，R3’比R3少一个碳，R1、R2、R3具有如权利要求1所述的定义；
(v)当通式Ia或Ia’的R4为氢时，用下列方法制备通式Ia或Ia’的化合物：以低级醇类甲醇为溶剂，常用金属还原剂NaBH4为还原剂还原通式VIII或VIII’的取代席夫碱得到通式Ia或Ia’的化合物，
其中，R3’比R3少一个碳，R1、R2、R3具有如权利要求1所述的定义，R4为氢；
(vi)当通式Ia的R4不为氢时，用下列方法制备通式Ia的化合物：将R4为氢的通式Ia的化合物与通式IX的卤代物，即A为卤素，在碱性催化剂LiOH的存在下制备得到通式Ia的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4具有如权利要求1所述的定义；
或，通式Ia的化合物还可用下列方法制备：(vii)通式V的α-溴代酮和通式X的取代硫脲在低级醇类溶剂乙醇中加热回流得到通式Ia的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4具有如权利要求1所述的定义；
或，通式Ia的化合物还可用下列方法制备：(viii)在有机溶剂乙腈中，在0～10℃的温度范围内，用亚硝酸异戊酯和氯化铜处理通式VI的2-氨基噻唑，得到通式XI的化合物，然后在有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在50～150℃的温度范围内，将通式XI的化合物用通式XII的胺或含氮杂环、氢氧化锂一水合物和碘化钾处理得到通式Ia的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4具有如权利要求1所述的定义。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物、其可药用盐以及至少一种可药用的载体。
5.根据权利要求1或2的化合物、其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防哺乳动物HIV感染所致疾病，即艾滋病，或所述药物为抑制HIV复制的药物。
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