KR20050006126A - 당뇨병 및 기타 질환 치료용 헤테로시클릭 아미드 유도체 - Google Patents

당뇨병 및 기타 질환 치료용 헤테로시클릭 아미드 유도체 Download PDF

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KR20050006126A
KR20050006126A KR10-2004-7014099A KR20047014099A KR20050006126A KR 20050006126 A KR20050006126 A KR 20050006126A KR 20047014099 A KR20047014099 A KR 20047014099A KR 20050006126 A KR20050006126 A KR 20050006126A
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후시엔 에이. 알-샴마
안드레아 판쥴 지아치노
까린 자쿠보윅즈-자일라르돈
지안후아 구어
모하메드 바우드제랄
제임스 더블유. 자프
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인사이트 샌 디에고 인코포레이티드
오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (200) 의 특정 치환된 헤테로사이클, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다;
[식중, B, H, I, J 및 K 는 Ar5와 함께, 하나 이상의 아미드 잔기를 함유하는 고리를 형성하고; W, X, Y 및 Z 는 함께 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 잔기를 형성한다].
본 화합물은, 2형 당뇨병, 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 지질 및 탄수화물 대산의 관련 질병과 같은 질환의 치료에 있어서 유용하다. 또한, 본 화합물은 비조절 증식 질환, 예컨대 일반적으로는 암 (유방암 포함)의 치료에 유용하다.

Description

당뇨병 및 기타 질환 치료용 헤테로시클릭 아미드 유도체{HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OTHER DISEASES}
비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM) 으로도 또한 불려지는 2형 당뇨병은 선진국에서 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90% 사이가 앓는다. 미국에서만, 약 150 만명의 사람, 그리고 전세계적으로는 1000 만명의 사람이 걸려있다. 이 질환은 후기 개시 질환이고, 과체중 사람에게서 종종 발생하기 때문에, 이 질환으로 고생하는 사람의 수는 더 증가할 것으로 예상할 수 있다. 2형 당뇨병으로 고생하는 환자는 통상적으로 여전히 인슐린을 생성하지만, 그 자신의 인슐린에 대해, 그리고 인슐린 요법에 대해 점차적으로 내성이게 된다.
환자에게 자신의 인슐린 (인슐린 감작자(sensitizer)) 에 대해 재감작되도록 하는 새로운 부류의 약물이 도입되었고, 이에 따라 혈액 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준을 감소시켜, 외생성 인슐린에 대한 요구를 없애거나 적어도 감소시켰다. 트로글리타존 (Troglitazone; ResulinTM) 및 로시글리타존 (rosiglitazone; AvandiaTM) 은 미국 및 몇몇 나라에서 2형 당뇨병의 치료를 위해 승인된 이런 부류의 약물 중 제 1 대표예들이다. 그러나, 현재 승인된 화합물은 드물지만 심각한 간독성을 가질 수 있고, 이들은 인간에게서 체중을 증가시킬 수 있다. 이러한 부작용은 수십년 이상 동안 치료를 요구할 수 있는 환자에게 주요한 관심사이다. 따라서, 2형 당뇨병 및 관련된 질환의 치룔를 위한 새롭고 더욱 우수한 약물이 요구된다. 특히, 혈당 수준을 조절할 수 있고, 동시에 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 조절할 수 있는 약물이 바람직하다. 콜레스테롤의 상승된 수준은, 수많은 2형 당뇨병 환자에서 사망의 원인이 되는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 및 심장 질환을 유발한다.
또한, 암과 같은 비조절 세포 증식 질환을 치료하기 위해 더욱 효과적인 약물에 대한 요구가 있다. 강한 세포 분화 활성을 갖는 특정 분자는 암 세포, 특히 유방암의 비조절 세포 증식을 억제할 수 있다.
당뇨병 및 탄수화물 대사 질환의 치료를 위해 효과적일 수 있는 소형 분자는 2000 년 8 월 31 일 자로 출원된 U.S. 특허출원 제 09/652,810 호 (1999 년 8 월 31 일자로 출원된 U.S. 가출원 제 60/151,670 호에 대한 우선권 주장 출원) 에 기초한, 2003년 2월 4일자로 발행 U.S. 특허 제 6,515,003 호에 개시되어 있다. 특정 암의 치료에 유용할 수 있는 관련 소형 분자는 2001년 3월 8일자로 공개된 PCT 특허출원 WO 01/16122 (상기 언급한 바와 동일한 U.S. 가출원 제 60/151,670 호에대한 우선권 주장 출원) 에 공개되어 있다. 상기 언급된 특허 문헌의 개시내용은, 이들의 화학 구조 개시, 이들 화합물의 생물학적 활성의 교시, 및 약학적 조성물로서의 이들의 사용 방법에 대해서, 참고로 본원에 통합된다.
그러나, 암 치료, 및 2 형 당뇨병 및 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한 탄수화물 및/또는 지질 대사의 관련 질환 치료를 위한 효과적인 약물에 대한 지속적인 요구가 존재한다. 특히, 당뇨병의 혈당 수준을 조절할 수 있고, 동시에 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 조절함으로써, 아테롬성 동맥경화증을 완화시키거나 예방하는 새로운 약물에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
관련출원
본 출원은 2002년 3 월 8 일자로 출원된 US 가출원 제 60/362,702 호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 개시내용은 본원의 참조문헌으로 전체적으로 본원에 통합된다.
발명의 개요
본 발명의 일부 구현예는 하기의 구조를 갖는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중,
a) Ar5은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
b) B, H, I, J 및 K 는 -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R101)-, -N(R102)-, -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)- 또는 -C(R107)(R108)- 로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 B, H, I, J 또는 K 중 하나 또는 둘은 임의로 존재할 수 있고;
i) R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
ii) 두 개의 B, H, I, J 및 K 는 하기의 구조를 갖는 적어도 하나의 라디칼을 형성하고:
(식중, Rx는 R101또는 R102라디칼이다);
iii) B, H, I, J 및 K 와 함께 Ar5는 2 내지 24 개의 탄소원자를 포함하고;
c) Ar6는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
d) R109는 수소, 히드록시, 또는 유기 라디칼이고;
e) ----- 는 존재 또는 부재이고;
f) HAr 은 하기의 구조를 갖는 헤테로사이클이다:
].
상기 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 B, H, I, J 및 K 잔기를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 갖고, 여기에서 헤테로시클릭 고리는하기의 구조를 갖는 아미드 잔기를 포함한다:
아미드 잔기를 포함하는 헤테로시클릭 아미드 화합물은 혈청 혈당 수준을 포함하여 탄수화물 대사를 이롭게 조절하는 예상치 못한 활성을 갖는 것으로 발견되었다. 헤테로시클릭 아미드 화합물은 또한 지질 대시의 예상치 못하게 효과적인 조절자인 것으로 발견되었고, 따라서 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 헤테로시클릭 아미드 화합물은 탄수화물 및 지질 대사를 동시에 그리고 이롭게 조절할 수 있어, 혈청 글루코오스, 혈청 트리글리세라이드 및 혈청 콜레스테롤의 수준을 동시에 감소시킨다. 결과적으로, 2형 당뇨병의 치료와, 종종 당뇨병에 관련된 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 및/또는 아테롬성 동맥경화증의 동시 치료에 예상치 못하게도 유용한 것으로 발견되었다. 본 발명의 헤테로시클릭 아미드 화합물은 또한, 종래 기술의 화합물과 비교하여 예상치 못하게 우수한 경구 생체이용성을 포함하여, 예상치 못하게도 우수한 약학적 특성을 갖는 것으로 발견되었다.
또한, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은, 특정한 자명하게 공지된 전구-지방세포 (pre-adipocyte) 의 세포주에서 지방세포 분화를 유도하는 활성을 나타낸다. 이들 세포주의 분화를 유도하는 화합물의 능력은, 또한 항암 활성과 상호관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 본 발명의 헤테로시클릭 화합물은 비조절증식 질환의 치료에 있어서의 유용성에 대해 시험되었다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 화합물은, 유방암의 생체내 랫트 모델에서 유방암 세포의 치료에 대해 예상치 못하게 효과적인 결과를 나타내었다.
본 발명의 아미드 화합물의 다른 구현예, 및 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물은, 본 명세서 및 하기의 상세한 설명에 더욱 구체적으로 기술할 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 본원에 개시된 아미드 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 비조절 세포 증식 질환을 갖는 것으로 진단된 포유동물에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법, 및 비조절 세포 증식 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 이점은 하기의 상세한 설명에 부분적으로 기재할 것이고, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 자명하거나, 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 청구범위에서 지적된 요소 및 조합에 의해서 현실화되거나 수득될 것이다. 상기 일반적인 상세한 설명 및 하기의 상세한 설명 모두는 예시,설명일 뿐이며, 청구된 본 발명을 한정하지 않는다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 3T3-L1pre-지방세포에서 지방세포로의 분화를 유도하기 위한 본 발명의 일부 화합물의 능력에 대한 실험관내 스크리닝 검사의 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 d 는, 경구 투여할 경우, 화합물을 투여하지 않은 대조군 KKA y 마우스와 비교하여, KKA y 마우스의 혈청 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준을 동시에 감소시키는 특정 화합물 1, 2, 11, 13 및 25 의 능력을 나타낸다.
도 2e 는, 경구 투여할 경우, 화합물을 투여하지 않은 대조군 KKA y 마우스와 비교하여, 다양한 투여 수준에서 혈청 글루코오스, 혈청 트리글리세라이드 및 혈청 콜레스테롤 수준을 동시에 감소시키는 화합물 25 의 능력을 나타낸다.
도 3 은 2형 당뇨병db/db마우수 모델에서 화합물 25 의 글루코오스 및 트리글리세라이드 감소 활성을 나타낸다.
도 4 는 대식세포로부터 콜레스테롤 유출을 증가시키는 화합물 2 의 능력을 나타낸다.
도 5a 내지 c 는 Sprague Dawley 랫트에서 총 콜레스테롤 및 LDL (저급 콜레스테롤)를 감소시키면서, HDL (고급 콜레스테롤)를 증가시키는 화합물 2, 6 및 25 의 능력을 나타낸다.
도 6 은 Sprague Dawley 랫트에서 발암물질 유도 포유동물 종양의 진행 수를 감소시키고, 정지 및 퇴행 종양의 수를 증가시키는 본 화합물의 능력을 나타낸다.
도 7 은 비교 화합물 24 와 비교하여, 화합물 25 의 예상치 못하게 개선된 경구 생체이용성을 나타낸다.
도 8 은 본원에 개시된 소정의 화합물의 합성 방법의 예를 나타낸다.
도 9 는 본원에 개시된 화합물의 합성 방법의 예를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 본 발명의 각종 구현예에 대한 하기의 상세한 설명 및 거기에 포함된 실시예를 참조로 하여, 그리고 도면 및 이에 대한 상기 및 하기의 설명을 참조로 하여, 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 화합물, 조성물 및/또는 방법을 개시 및 설명하기 전에, 본 발명이 특정 합성 방법, 특정 약학적 담체 또는 제형, 또는 본 발명의 화합물의 특정 투여 방식에 한정되지 않고, 물론 다양할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 용어가 특정 구현예만을 기술하는 목적으로 위한 것으로, 한정을 의도하지는 않는다.
본 발명은, 예를 들어 지질 및/또는 탄수화물 대사를 조절하고, 특히 2형 당뇨병과 같은 당뇨병의 치료 및 기타 질환의 치료에 유용한 헤테로시클릭 아미드 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 포유 동물에서 경구 투약 후 이들의 높은 혈액 수준에 의해 나타내어지는 바와 같이, 예상치 못하게 우수한 경구 생체이용성을 나타낸다. 경구 생체이용성은 자가 투여와 함께 만성 환자에게서의 사용을 위한 경구 투여를 가능하게 하며, 기타 투여 수단보다 비용을 감소시킨다. 본원에 개시된 화합물은, 포유동물 및/또는 인간에게서 2형 당뇨병 및/또는 기타 질환 상태, 예컨대 아테롬성 동맥경화증 및 및 염증 및/또는 비조절 증식에 관련된 질환 (유방암과 같은 암 포함)을 예방, 경감 또는 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
정의
상세한 설명 및 본원에 기새된 식에 있어서, 하기의 용어가 여기에서 정의된다.
"임의" 또는 "임의적으로"는 이후의 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이런 기재는 상기 사건 또는 상환이 방생하는 예 및 발생하지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의 치환된 저급 알킬" 의 문구는, 저급 알킬기가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이런 기재는 비치환 저급 알킬 및 치환이 존재하는 저급 알킬을 모두 포함한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형태 "a", "an" 및 "the" 는 문구가 명백히 달리 지적하지 않는다면, 복수 참조물도 포함한다는 것을 유념해야만 한다. 이를테면, 예를 들어, "방향족 화합물" 에 대한 참조는 방향족 화하물의 혼합물을 포함한다.
종종, "약" 하나의 특정값에서, 및/또는 "약" 또다른 특정값까지로서 범위를 본원에서 표현한다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또다른 구현예는 하나의 특정값에서 및/또는 다른 특정값까지를 포함한다. 유사하게, 앞에서 "약" 을 사용하는 것에 의해서 값이 대략적으로 표현되는 경우, 특정 값은 또 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 각각의 범위의 말단점이 다른 말단점과 관련하여 둘다 중요하고, 다른 말단점과는 독립적임이 이해될 것이다.
"약학적으로 허용가능한" 은 생물학적 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 물질, 즉 이 물질이 임상적으로 허용가능하지 않은 생물학적 활성을 유발하지 않고, 그리고 약학적 조성물 내에 함유된 임의의 다른 성분들과 해로운 방식으로상호작용하지 않으면서, 관련 활성 화합물을 개체에 투여할 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 제공된 "유효량" 의 용어는, 목적된 기능, 예컨대 유전자 발현, 단백질 기능 또는 병상의 목적된 조절을 제공하기 위해 충분한 화합물의 양을 의미한다. 하기에 나타낸 바와 같이, 요구되는 정확한 양은 종, 나이, 환자의 일반적인 조건, 치료할 질환의 혹독성, 사용된 특정 화합물, 투여 방식 등에 따라 환자마다 다양할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량" 을 구체화하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 적절한 유효량은 단지 통상적인 실험을 사용함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "알킬"은, 비시클릭 알칸으로부터 하나의 수소를 제거, 및 비수소 기 또는 잔기에 대한 치환에 의해 변형된 비시클릭 알칸 화합물과 구조적으로 유사한 탄화수소기 또는 잔기를 나타낸다. 알킬은 탄소수 1 내지 12, 또는 탄소수 1 내지 8, 또는 탄소수 1 내지 6 의 비시클릭, 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 포함한다. 이러한 알킬 라디칼의 예는, include 메틸, 에틸,n-프로필,이소-프로필,n-부틸,sec-부틸,t-부틸, 아밀,t-아밀,n-펜틸 등을 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 비시클릭, 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 포함한다.
용어 "치환된 알킬" 은 하나, 둘 또는 그 이상의 추가적인 유기 또는 무기 치환기로 추가로 치환된 상기와 유사한 알킬 라디칼을 나타낸다. 적당한 치환기는, 한정되지는 않지만, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴을 포함한다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 용어 치환된 알킬은, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기, 하나, 둘 또는 세 개의 기로 치환된 탄소수 1 내지 12 의 상기 정의의 라디칼을 나타낸다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 정의의 알킬 잔기를 나타낸다. 예는, 한정되지는 않지만, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥사닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐 등을 포함한다. 용어 알케닐은 직쇄 및 분지쇄의 디엔 및 트리엔을 포함한다.
용어 "치환된 알케닐"은, 할로겐, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카보알콕시,알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 기로 치환된 상기 정의의 알케닐 잔기를 나타낸다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 상기 정의의 잔기를 나타낸다. 예는, 한정되지 않지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다. 용어 "알키닐"은 디 및 트리-인(yne)을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은, 할로겐, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 할로알콕시로 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 기로 치환된 상기 정의의 알키닐 잔기를 나타낸다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "시클로알킬"은, 시클릭 알칸으로부터의 하나의 수소의 제거 및 비-수소 기 또는 잔기의 치환에 의해 병형된 시클릭 알칸 화합물과 구조적으로 유사한 탄화수소 기 또는 잔기를 나타낸다. 시클로알킬기, 또는 잔기 라디칼은, 3 내지 18 개의 탄소, 또는 바람직하게는 4 내지 12 개의 탄소, 또는 5 내지 8 개의 탄소를 함유한다. 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데카히드로나프틸, 아다만틸 등의 잔기를 포함한다. 용어 시클로알킬은 3 내지 8 개의 탄소를 함유하는 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 나타낸다. 용어 치환된 시클로알킬은 할로겐, 알킬, 히드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 아미노, 모노-치환된 아미노 또는 디-치환된 아미노로부터 선택된 하나 또는 두개의 기로 더 치환된 상기 정의의 시클로알킬을 나타낸다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "치환된 시클로알킬"은, 한정되지는 않지만, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 아미노, 모노-치환된 아미노 또는 디-치환된 아미노를 포함할 수 있는 하나, 둘 또는 그 이상의 추가적인 유기 또는 무기기로 더 치환된 상기 정의의 시클로알킬 잔기를 나타낸다. 시클로알킬이 하나 초과의 치환기로 치환되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 정의의 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 예는, 한정되지는 않지만, 시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 2-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥실, 2-시클로헥실, 3-시클로헥실 등을 포함한다. 용어 치환된 시클로알케닐은 할로겐, 알킬, 히드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 아미노, 모노-치환된 아미노 또는 디-치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환된 상기 정의의 시클로알킬을 나타낸다. 시클로알케닐이 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 산소에 직접적으로 부착되어 에테르 잔기를 형성하는 상기 정의의 알킬 잔기를 나타낸다. 예는, 메톡시, 에톡시,n-프로폭시,이소-프로폭시,n-부톡시,t-부톡시,이소-부톡시 등을 포함한다.
용어 "치환된 알콕시"는, 한정되지는 않지만, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 할로알콕시을 포함하는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 기로 치환된 상기 정의의 알콕시 잔기를 나타낸다. 하나 초과의 기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "모노-치환된 아미노"는, 한정되지는 않지만, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴알킬을 포함하는 하나의 유기 치환기로 치환된 아미노를 나타내고, 여기에서 이 용어는 상기에서 확인된 것과 동일한 정의를 갖는다.
용어 "디-치환된 아미노"는, 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴알킬로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 두 개의 라디칼로 치환된 아미노 잔기를 나타내고, 여기에서, 이 용어는 전반적으로 발견되는 것과 동일한 정의를 갖는다. 일부 실시예는, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소, 예컨대 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등으로 치환된 상기 정의의 알킬 잔기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시"는, 산소에 직접적으로 부착되어 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 형성하는 상기 정의의 할로알킬 잔기를 나타낸다.
용어 "아실"은, 1 내지 8 개의 탄소를 함유하는 R-C(O)- 잔기를 나타낸다. 예는, 한정되지는 않지만, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일,이소-부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등을 포함한다.
용어 "아실옥시"는, 산소에 직접적으로 연결되어 R-C(O)O- 잔기를 형성하는 상기 정의의 아실 라디칼을 나타낸다. 예는, 한정되지는 않지만, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시,이소-부타노일옥시, 벤조일옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 하나 이상의 6원 방향족 "벤젠" 잔기를 갖는 탄소수 6 내지 18, 바람직하게는 탄소수 6 내지 12 의 고리 라디칼을 나타낸다. 이러한 아릴 라디칼의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "치환된 아릴"은, 한정되지는 않지만, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 (이 용어는 본원에 정의되어 있음) 을 포함하는 하나 이상, 또는 1, 2 또는 3 개의 유기 또는 무기 치환기로 치환된, 상기 정의의 아릴 고리 라디칼을 나타낸다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 아릴 방향족 고리의 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 탄소가 한정되지는 않지만, 질소, 산소, 및 황 원자를 포함하는 헤테로원자로 대체된 상기 정의의 아릴 고리 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 피리딜, 비피리딜, 푸라닐 및 티오푸라닐 잔기를 포함한다. 치환된 "헤테로아릴" 잔기는, 헤테로방향족 고리의 탄소 원자에 결합되는, 아릴기에 대해 본원의 상기에서 언급된 것으로서 하나 이상의 유기 또는 무기 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 상기 기를 가질 수 있다. 유기 치환기는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기에 관한 것이다.
용어 "티오알킬"은, 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형 술파이드 라디칼을 나타낸다. 예는, 메틸술파이드, 에틸 술파이드, 이소프로필술파이드 등을 포함한다.
용어 "티오할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 티오알킬 라디칼을 나타낸다. 예는 트리플루오로메틸티오, 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등을 포함한다.
용어 "카보알콕시"는 카르복실산의 알킬 에스테르에 관한 것으로, 여기에서 알킬은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 예는, 카보메톡시, 카보에톡시, 카보이소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알킬카복사미드"는, 아미드의 아민에 부착된 단일 알킬기를 나타내며, 여기에서 알킬은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 예는,N-메틸카복사미드,N-에틸카복사미드,N-(이소-프로필)카복사미드 등을 포함한다. 용어 치환된 알킬카복사미드는 아미드의 아민에 부착된 상기 정의의 단일 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "디알킬카복사미드"는 아미드의 아민에 부착된 동일하거나 상이한 두 개의 알킬 또는 아릴알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 상기와 동일한 정의를 갖는다. 디알킬카복사미드의 예는N,N-디메틸카복사미드,N-메틸-N-에틸카복사미드 등을 포함한다. 용어 "치환된 디알킬카복사미드"는, 아미드의 아민에 부착된 두 개의 알킬기를 나타내고, 이때 하나 또는 두 개의 기는 상기 정의된 "치환된 알킬"이다. 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있다는 것이 이해된다. 예는,N,N-디벤질카복사미드, N-벤질-N-메틸카복사미드 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은, 상기 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴기로 치환된 알킬렌, 예컨대 CH2- 를 정의한다. "아릴알킬"의 예는 벤질, 펜에틸렌 등을 포함한다.
본 명세서 및 결론적인 청구범위에서 사용된 화학물질 종류의 잔기는, 구조적 단편 또는 부분구조가 실제로 화학물질 종류로부터 수득되는지에 상관없이, 특정한 반응식에서 화학물질 종류의 수득된 생성물, 또는 후속적인 형성 또는 화학적 생성물인 구조적 단편 또는 부분구조에 관한 것이다. 따라서, 폴리에스테르내 에틸렌 글리콜 잔기는, 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르의 제조에 사용되는지에 상관없이, 폴리에스테르내 하나 이상의 -OCH2CH2O- 반복부에 관한 것이다. 유사하게, 화학적 화합물내 2,4-티아졸리딘디온 잔기는, 잔기가 화합물의 생성을 위해서 2,4-티아졸리딘디온의 반응에서 의해 수득되었는지에 상관없이, 하나 이상의 -2,4-티아졸리딘디온 부분구조에 관한 것이다.
용어 "유기 잔기"는 잔기를 함유하는 탄소, 즉 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하며, 한정되지는 않지만, 상기 정의된 탄소 함유 기, 잔기 또는 라디칼을 포함한다. 유기 잔기는 각종 헤테로원자를 함유할 수 있거나, 산소, 질소, 황, 인 등을포함하는 헤테로원자를 통해 또다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는, 한정되지는 않지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 모노 또는 디-치환된 아미노, 아미드기 등을 포함한다. 유기 잔기는, 바람직하게는 1 내지 18 개의 탄소원자, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"의 매우 유사한 동의어는 본 명세서 및 최종 청구범위에서 사용된 용어 "라디칼"이고, 분자가 어떻게 제조되었는지에 상관없이, 본원에 기재된 분자의 단편, 기 또는 하위구조에 관한 것이다. 예를 들어, 특정 화합물내 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물 제조에 사용되었는지에 상관없이, 하기의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 라디칼 (예컨대, 알킬) 은, 하나 이상의 치환 라디칼을 그에 결합시키는 것에 의해 추가로 변형시킬 수 있다 (즉, 치환된 알킬). 소정의 라디칼내 원자수는, 본원에서 달리 지적하지 않는다면, 중요하지 않다.
용어로서 정의되고 본원에서 사용된 "무기 라디칼"은, 탄소 원자를 함유하지 않고, 따라서 단지 탄소 이외의 워자를 포함한다. 무기 라디칼은, 수소, 질소, 산소, 실리콘, 인, 황, 셀레늄, 및 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자의 결합 조합을 포함하고, 이는 이의 화학적으로 안정한 조합으로 개별적으로 또는 함께 결합되어 존재할 수 있다. 무기 라디칼은 10 개 이하, 바람직하게는 1 내지 6 개, 또는 1 내지 4 개의 함께 결합하는 상기 나열된 무기원자를 갖는다. 무기 라디칼의 예는, 한정되지는 않지만, 통상적으로 공지된 무기 라디칼인 아미노, 히드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 술페이트, 포스페이트 등을 포함한다. 무기 라디칼은, 금속 이온이 음이온성 무기 라디칼, 예컨대 술페이트, 포스페이트 또는 기타 음이온성 무기 라디칼에 대한 약학적으로 허용가능한 양이온으로서 역할할 수 있을지라도, 주기율 표의 금속성 원소 (예컨대, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 란탄계 금속, 액티나이드계 금속)가 그에 결합하지는 않는다. 무기 라디칼은, 본원에서 달리 구체적으로 나타내지 않으면, 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄 알르센, 주석, 납 또는 텔루늄과 같은 비금속 원소, 또는 희기체 원소를 포함하지 않는다.
본원에서 용어로서 정의되고 사용된 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들어 1 내지 26 개의 탄소 원자, 1 내지 18 개의 탄소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 종종, 유기 라디칼은 유기 라디칼의 탄소 원자의 일부 이상에 결합된 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 하나의 예는 5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구현예에서, 유기 라디칼은, 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하여, 그에 또는 그안에 결합된 1 내지 10 개의 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는, 한정되지는 않지만, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드, 치환된 디알킬카복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 포함하며, 여기에서 상기 용어들은 본원에서 따로 정의된다. 헤테로 원자를 포함하는 유기 라디칼의 일부 비제한 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본원에서 정의되고 본 실시예에서 사용된 용어 "아미드"는, 질소 원자에 결합된 카르보닐 (CO) 기를 함유하는 관능기 또는 잔기, 즉 하기의 구조식을 갖는 잔기에 관한 것이다:
상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 위해, 상기 관능기 또는 잔기를 포함하는 임의의 분자 또는 화합물은, 세 가지의 불특정화 치환기의 동질성에 상관없이, 아미드로 불려질 수 있다는 것이 이해되어야만 한다. 예를 들어, 카르보닐 탄소 및 불특정화된 질소 치환기중 하나가 탄소에 결합된다면, 수득된 화합물은 본원에서 "아미드"로 언급될 것이다. 그럼에도 불구하고, 카르보닐기의 치환기가 하기에서보는 바와 같이 두번째 질소원자라면, 수많은 당업자가 종종 더욱 구체적인 용어, 예컨대 "우레아" 를 종종 사용하더라도, 수득된 화합물은 본원에서 여전히 "아미드"로 불려질 것이다. 유사하게, 카르보닐기의 치환기가 산소라면, 더욱 구체적인 용어로서 "우레탄" 이 대안적으로 사용될 수 있더라도, 본원에서 이 화합물은 여전히 아미드로 불려질 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명의 일부 개시된 구현예는 화학식 (200) 의 화합물의 속 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중,
a) B, H, I, J 및 K 잔기는 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R101)-,-N(R102)-, -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)-, 또는 -C(R107)(R108)- 잔기로부터 선택되고, B, H, I, J 또는 K 잔기 중 0 내지 2 개는 부재일 수 있으며; 여기에서,
i) R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기로부터 선택되거나; 또는 R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108잔기중 2 개는 서로 연결되어 1 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 로부터 선택된 0 내지 3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는 엑소시클릭(exocylic) 치환기 잔기를 형성할 수 있고;
ii) B, H, I, J 및 K 는 Ar5와 함께, 하기 구조식을 갖는 하나 이상의 아미드 잔기를 포함하는 고리를 형성하고:
(식중, Rx는 R101또는 R102잔기이다);
b) Ar5는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 으로부터 선택된 0 내지 3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 잔기이고;
c) Ar6는 2 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 으로부터 선택된 0 내지 3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 잔기이고;
d) R109는 수소, 히드록시 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기이고;
e) ----- 는 존재 또는 부재이고;
f) W, X, Y 및 Z 는, 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O- 또는 -NH- 이거나 이와 함게, 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 잔기를 형성한다].
바로 앞에서 언급한 구현예에서, 상기 W, X, Y 및 Z 라디칼은 탄소 원자와 함께, 하기의 그림에서 나타낸 바와 같이, 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 잔기로부터 선택된 4 가지의 개별적인 5원 헤테로사이클 중 하나를 형성한다:
언급의 용이성 및 간결성을 위해서, 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 헤테로시클릭 잔기는 통칭적으로 HAr 헤테로시클릭 잔기 또는 라디칼로서 불려질 수 있다. HAr 용어가사용되는 경우, 상기 화학식200에 속하는 화합물의 속에 밀접하게 관련된 본 발명을 구현하는 또다른 기술이 언급될 수 있다. 이런 대안적인 기술은 하기 구조를 갖는 화합물의 속 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중,
a) Ar5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
b) B, H, I, J 및 K 는 -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R101)-, -N(R102)-, -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)-, 또는 -C(R107)(R108)- 로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 B, H, I, J 또는 K 중 하나 또는 두 개는 임의로 부재일 수 있고;
i) R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 12 개의 탄소원자를 포함하는 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
ii) B, H, I, J 및 K 중 2 개는 하기의 구조를 갖는 하나 이상의 라디칼을 형성하고:
(식중, Rx는 R101또는 R102라디칼이다);
iii) Ar5는 B, H, I, J 및 K 와 함께, 2 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하고;
c) Ar6는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 2 내지 18 개의 탄소 원자를 포함하는 치환된 헤테로아릴이고;
d) R109는 수소, 히드록시, 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 라디칼이고;
e) ----- 는 존재 또는 부재이고;
f) HAr 은 하기의 구조를 갖는 헤테로사이클이다:
].
하기에 언급된 바람직한 기술은, 합당한 가능성 있는 확장으로, 바로 앞에서 언급한 본 발명의 화합물의 두 개의 또다른 기술중 하나로 적용가능한 것으로 언급된다
Ar5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 잔기 또는 라디칼이다. 수반된 정의에서 나타낸 바와 같이, 아릴 라디칼는 그에 하나 이상의 6원방향족 "벤젠" 잔기를 갖지만, 추가적인 방향족 고리가 그에 부착되어, 예를 들어 나프탈렌 또는 비페닐 라디칼을 형성할 수 있다. 아릴 고리 잔기는 Ar6라디칼에 결합되고, 그에 B, H, I, J 및 K 잔기중 하나 이상을 포함하는 비-방향족 고리 잔기가 결합된다. 수많은 구현예에서, Ar5는 하나 이상의 추가적인 유기 또는 무기 라디칼 또는 잔기로 임의로 추가 치환될 수 있는 벤젠 라디칼이다.
또한, Ar5는 헤테로아릴 라디칼 또는 잔기를 포함할 수 있으며, 이 용어는 본원에서 따로 정의되어 있다. 헤테로아릴 고리 잔기는 Ar6라디칼 및 B, H, I, J 및 K 잔기중 하나 이상을 포함하는 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기에 결합된다. 수많은 구현예에서, Ar5는 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리 잔기는, "치환된 아릴" 또는 "치환된 헤테로아릴" 잔기 또는 라디칼 (이 용어는 본원에 따로 정의되어 있다)을 포함하도록, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합된 하나, 둘 또는 그 이상의 추가적인 치환기 잔기 또는 라디칼을 임의로 그리고 추가적으로 갖는다. 추가 치환기는 유기 잔기, 무기 라디칼, 또는 유기 라디칼 (이들 용어는 본원에 따로 정의되어 있다) 로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Ar5아릴 또는 헤테로아릴 고리는, 할로겐, 아미노, 또는 알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 추가 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, Ar5는 할로겐, 아미노, 또는 알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 라디칼로부터 선택된 하나의 추가 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이다. 벤젠 고리 및 하나의 추가 치환기를 포함하는, 치환된 Ar5라디칼의 예는, 하기에나타낸 구조식을 갖는 라디칼일 수 있고, 여기에서 Ra는 추가적인 치환기 잔기 또는 라디칼이다.
바로 앞의 도면에서 또한 나타내고 본원에서 따로 나타낸 바와 같이, Ar5라디칼은 또한, B, H, I, J 및 K 잔기 중 하나 이상을 포함하는 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기에 결합되고, 여기에서 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기는 Ar5아릴 또는 헤테로아릴 고리상의 인접 탄소 원자에 결합된다. B, H, I, J 및 K 잔기 중 하나 또는 둘은 임의로는 부재일 수 있다. 따라서, 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기는 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 여기에서 Ar5아릴 또는 헤테로아릴 고리의 일부인 탄소는 또한 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기의 일부인 것으로 고려된다.
B, H, I, J 및 K 잔기는 -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R101)-, -N(R102)-, -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)- 또는 -C(R107)(R108)- 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 단 B, H, I, J 및 K 중 둘은 하기에서 추가로 언급한 바와 같이, 아미드 잔기를 형성해야만 한다. R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 수많은 구현예에서, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108에 대한 적당한 유기 라디칼은 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 저급 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸은 특히 적합한 R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107또는 R108치환기이다.
이론에 의해 한정되길 바라지는 않지만, 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기 및 Ar5에 대한 임의의 추가적인 치환기 라디칼과 함께 Ar5라디칼을 포함하는 본 발명의 헤테로시클릭 아미드 화합물은, 본 발명의 화합물이 표적 생물학적 분자의 결합 영역과 상호작용하고, 채워지고, 체결되어 화합물과 생물학적 표적 분자내의 결합 부위의 효과적인 결합에 기여하도록 하는데 적합한 기하학적 배치, 크기 및 극성을 Ar5라디칼이 갖도록 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, Ar5라디칼은 비-방향족 헤테로시클릭 고리 잔기 및 Ar5에 대한 임의의 추가적인 치환기 라디칼과 함께, 2 내지 24 개의 탄소 원자, 또는 3 내지 20 개의 탄소 원자, 또는 4 내지 18 개의 탄소 원자, 또는 5 내지 16 개의 탄소 원자를 포함한다.
본 발명의 모든 화합물의 경우, B, H, I, J 및 K 잔기는 Ar5와 함께 하나 이상의 아미드 잔기를 함유하는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성함을 유념해야만 한다. 본 명세서를 위해 본원에서 따로 정의되어 있는 아미드 잔기는 하기에나타낸 구조를 갖고, 여기에서 Rx는 R101또는 R102잔기이다.
아미드 잔기는 B, H, I, J 및 K 를 포함하는 비-방향족 헤테로시클릭 고리내에 함유된다. 따라서, 본 발명의 하나의 구현예에서, Ar5고리 및 B, H, I, J 및 K 를 포함하는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 고리 라디칼은 바로 뒤에 나타낸 구조식을 가질 수 있다:
[식중, Rx는 R101또는 R102잔기이다].
상기 구현예에서, J 원자 또는 잔기는 가종 대안중 하나 일 수 있다. J 원자 또는 잔기가 -C(R103)(R104)- 잔기이면, 수득되는 구조는 하기일 수 있다:
카르보닐 탄소가 또다른 탄소에 결합되어 있는 아미드기를 포함하는 이러한 시클릭 화합물은 종종 "락탐"이라 불려진다.
또한, J 가 산소 원자라면, 수득된 화합물은 "시클릭 카바메이트"라 불려지고, 하기의 구조를 가질 수 있다:
J 원자 또는 잔기가 -N(R102)- 잔기라면, 수득된 화합물은 "시클릭 우레아"라 불려지고, 하기의 구조를 가질 수 있다:
상기 언급한 각종 구현예에서, B, H, I, J 또는 K 잔기 중 0, 1 또는 2 개가 부재일 수 있음이 이해되어야만 한다. 전형적으로, B 및 K 잔기는 Ar5아릴 또는 헤테로아릴 고리상의 두 개의 인접 탄소 원자에 결합된다. 따라서, B, H, I, J 및 K 잔기를 포함하는 고리는 종종 5, 6 또는 7 개의 고리원자를 포함하고, B, H, I, J 및 K 잔기는 하나 이상의 아미드 잔기를 형성한다.
일부 구현예에서, B, H, I, J 및 K 는 Ar5와 함께, 화학식 (205a-k) 중 하나를 갖는, 하나 이상의 아미드 잔기를 함유하는 고리를 형성하며, 이때 Ar5는 벤젠 또는 치환된 벤젠 라디칼이다. 또한, Ar5가 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 피리미덴, 피라진 등인 유사한 구조가 형성될 수 있다:
상기 도면에서, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107, R108, R110, R111또는 R112는, 한정되지는 않지만, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실 또는 아미노와 같은 무기 치환기를 포함하는 무기 치환기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107, R108, R110, R111또는 R112는 또한, 유기 잔기 또는 유기 라디칼 (이러한 용어는 본원에 따로 정의가 되어 있다) 로부터 독립적으로선택될 수 있다. 적당한 유기 잔기 또는 라디칼의 예는, 한정되지는 않지만, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실옥시, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 알킬우레아, 아릴우레아, 알킬카바메이트, 아릴카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 티오할로알킬, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드 또는 치환된 디알킬카복사미드 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 바람직한 R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107, R108, R110, R111또는 R112기는, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시 잔기, 특히 1 내지 12 개의 탄소, 1 내지 6 개의 탄소, 또는 1 내지 4 개의 탄소를 포함하는 것들이다.
일부 구현예에서, 아미드기의 질소 원자에 결합된 잔기 (즉, R101또는 R102) 는 수소, 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 라디칼일 수 있다. 일부 구현예에서, R101또는 R102는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, 메틸, 에틸, 또는 i-프로필 라디칼은 바람직한 R101또는 R102잔기이다.
본 발명의 일부 구현예는 화학식 (206) 의 락탐 화합물에 관한 것이다.
:
본 발명의 일부 구현예는 화학식 (207) 의 락탐 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 일부 구현예는 화학식 (208) 의 화합물에 관한 것이다:
일부 구현예에서, R101은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이다. R101의 일부예는 C1-C12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 다른 구현예에서, R101은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 여전히 다른 예에서, R101는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 또다른 예에서, R101는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 일부 구현예는 화학식 (200) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)- 또는 -C(R107)(R108)- 중 두 개의 R 치환기는 함께 고리 내에 O, S 또는 N-알킬 원자기를 임의로 함유할 수 있는 엑소시클릭 시클로알킬 고리를 형성한다. 수많은 구현예에서, 엑소시클릭 시클로알킬 고리는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 포함한다. 대표예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 엑소시클릭 고리를 포함한다. -C(R103)(R104)- 가 함께 엑소시클릭 시클로알킬를 형성하는 5원 락탐 고리를 포함하는 화합물의 대표예는, 화학식 (209a-c) 의 화합물을 포함한다.
엑소시클릭 고리의 탄소 중 하나 또는 두 개는 O, S 또는 N-알킬 잔기로 임의로 대체되어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피롤리디닐, 및 테트라히드로티오푸라닐 및 기타 엑소시클릭 고리 라디칼를 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는 -C(R105)(R106)- 가 O, S 또는 N-알킬로 임의 치환된 엑소시클릭 시클로알킬을 형성하는 화합물에 관한 것이다. -C(R103)(R104)- 가 함께 O, S 또는 N-알킬로 임의 치환된 시클로알킬을 형성하는 (205b) 에 대한 화합물의대표예는 화학식 (209d-f) 의 것들을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예는 -C(R107)(R108)- 가 O, S 또는 N-알킬로 임의 치환된 시클로알킬을 형성하는 화학식 (200) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 구현예는, -C(R103)(R104)-,-C(R105)(R106)- 및 -C(R107)(R108)- 가 독립적으로 O, S 또는 N-알킬로 임의 치환된 시클로알킬을 형성하는 화학식 (200) 의 화합물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, R101는 아릴 알킬, 치환된-아릴 알킬 및 헤테로아릴 알킬을 포함하는 치환된 알킬이다. 일부 대표예는 화학식 (210a-b)의 것들이다:
[식중, R115, R116, R117, R118및 R119는 독립적으로 또는 함께 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아실옥시, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 알킬우레아, 아릴우레아, 알킬카바메이트,아릴카바메이트, 헤테로아릴, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 티오할로알킬, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드 또는 치환된 디알킬카복사미드이고; Nx는 고리내의 질소수를 나타내어서 (식중, x 는 1, 2 또는 3 이다), 따라서 치환된 또는 비치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐 을 각각 형성한다].
일부 구현예에서, R101는 헤테로아릴 알킬을 포함하는 치환된 알킬이다. 일부 흥미로운 헤테로아릴 잔기는 5원 고리이고, 일부 예는 한정되지는 않지만, 화학식 (212a-x)의 것들을 포함한다:
[식중, R115, R116, R117, R118및 R119는 독립적으로 또는 함께 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아실옥시, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알킬술폰아미드, 치환된 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 헤테로아릴술폰아미드, 알킬우레아, 알킬티오우레아, 아릴우레아, 아실, 치환된 아실, 알킬카바메이트, 아릴카바메이트, 알킬티오카바메이트, 치환된 알킬티오카바메이트, 아릴티오카바메이트, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 알킬sulfoxide, 알킬술포닐, 티오할로알킬, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드 또는 치환된 디알킬카복사미드이다].
N-R222가 수소인 헤테로아릴 잔기를 갖는 화학식 (200) 의 화합물은 호변체( tautomer)가 가능하고 이는 본 발명의 범위내임이 이해된다. 예를 들어, 트리아졸 (212e) 은, R117가 수소인 경우, 몇가지 호변체성 형태로 존재할 수 있다. 이러한형태는 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
다양한 호변체 형태로서 존재할 수 있는 다른 대표적인 구조는, 예를 들어 (212i), (212m), (212t) 및 (212u) 를 포함한다.
본 발명의 화합물은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 잔기 (이러한 용어는 본원에 따로 정의되어 있음) 인 Ar6고리 라디칼를 포함한다. Ar6는 Ar5의 방향족 고리 및 가교 탄소 원자에 결합하고, HAr 헤테로사이클에 결합한다.
Ar6의 방향족 고리를 포함하는 원자는 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 치환기에 임의로 결합하여, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리 (이러한 용어는 본원에 따라 정의되어 있다)를 형성할 수 있다.
Ar6에 결합되는 임의의 치환기 잔기 또는 라디칼은 무기 또는 유기 라디칼 (이러한 용어는 본원에 따라 정의되어 있다) 로부터 선택될 수 있다. 이론에 의해한정되는 것을 바라지는 않지만, 임의의 추가적인 치환기 라디칼과 함께 Ar6라디칼을 포함하는 본 발명의 헤테로시클릭 아미드 화합물은, 본 발명의 화합물이 표적 생물학적 분자의 결합 영역과 상호작용하고, 채워지고, 체결되어 화합물과 생물학적 표적 분자내의 결합 부위의 효과적인 결합에 기여하도록 하는데 적합한 기하학적 배치, 크기 및 극성을 Ar6라디칼이 갖도록 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, Ar6아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은, 임의의 추가적인 치환기 라디칼과 함께, 2 내지 18 개의 탄소 원자, 또는 3 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 4 내지 10 개의 탄소 원자, 또는 5 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다.
수많은 구현예에서, Ar6는 치환된 또는 비치환된 6원 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼, 예컨대 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 또는 피라진 고리 라디칼이다. 이러한 구현예에서, Ar5로의, 그리고 HAr 헤테로사이클에 가교되는 탄소원자로의 결합의 임의의 상대적 배향 (즉, 오르토, 메타 또는 파라)이 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 일부 구현예에서, Ar5로의, 그리고 HAr 헤테로사이클에 가교되는 탄소원자로의 결합의 메타 배향이 더욱 우수한 생물학적 활성을 제공할 수 있다. 이러한 메타 Ar6고리는 상기 언급한 바와 같이 추가적인 치환기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, Ar6는 하기 화학식 (215a), (215b), (215c) 또는 (215d) 를 갖는다:
[식중, R125, R126, R127및 R128는, 한정되지는 않지만, 수소, 할로겐, 니트로, 히드록실, 또는 아미노, 또는 유기 잔기 또는 라디칼 (이의 예에는, 한정되지는 않지만, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시아노, 아실옥시, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 알킬우레아, 아릴우레아, 알킬카바메이트, 아릴카바메이트, 헤테로아릴, 알콕시, 할로알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 티오할로알킬, 카르복시, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 치환된 알킬카복사미드, 디알킬카복사미드 또는 치환된 디알킬카복사미드 잔기을 포함한다) 를 포함하는 무기 치환기로부터 독립적으로 선택될 수 있다].
화학식 (215a-d) 의 Ar6고리를 포함하는 본 발명의 일부 화합물에서, R125는 수소가 아니다. 효과에 대한 생화학적 토대가 반드시 자명하게 이해될 필요가 없을 수 있지만, 비-수소 R125치환기의 존재는 지질 또는 탄수화물 대사를 조절하고/거나, 항-당뇨병 및/또는 항-콜레스테롤 활성 생성하기 위한 약제로서의 활성을 현저하고 예상치 못하게 개선시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 바람직한 R125잔기는 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 모노-치환된 아미노, 또는 디-치환된 아미노 잔기, 특히 1 내지 6 개의 탄소, 또는 1 내지 4 개의 탄소를 포함하는 것들이다. 예상치 못한 우수한 생물학적 활성은 종종, 화학식 (217a), (217b), (217c) 또는 (217d) 를 포함하는 Ar6라디칼이 수득되도록 R125가 소형 유기 라디칼, 예컨대 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 또는 불소 라디칼인 경우 수득될 수 있다:
[식중, R126, R127및 R128는 독립적으로 또는 함께 수소 또는 할로겐이다].
본 발명의 화합물은, Ar6라디칼 및 HAr 헤테로시클릭 라디칼을 가교하거나 연결하도록 Ar6라디칼 및 HAr 헤테로시클릭 라디칼 모두에 결합되는 탄소 원자를 갖는다. 가교 탄소 원자는, 수소, 히드록시, 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 포함하는 유기 잔기로부터 선택될 수 있는 R109치환기를 갖는다. 일부 구현예에서, R109는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 라디칼로부터 선택된다. 수많은 구현예에서, R109는 수소이다.
일부 구현예에서, ---- 는 결합의 존재를 나타내고, 이런 화합물은 화학식 (220) 을 갖는 벤질리덴 화합물이다:
----- 가 존재하는 경우, 벤질리덴 탄소 및 HAr 헤테로사이클 사이의 탄소-탄소 결합의E및Z배치 모두는 본 발명의 범위내이다. 이성질체는 우세하거나, 정제된 형태 또는E및Z이성질체의 동일한 비율을 갖거나 갖지 않을 수 있는 혼합물 형태로로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (200) 의 2,4-티아졸리딘디온 및 2-티옥소-4-티아졸리딘디온은 각각 하기의 구조를 가질 수 있다:
두 이성질체 중 단지 하나가 본 명세서 및 청구범위내에서 보여지는 경우, 문맥에서 단일 이성질체가 의도된다는 것이 명시되지 않았다면, 이의 두 이성질체 및 혼합물 모두를 의도하는 것으로 가정되어야만 한다.
일부 구현예에서, ---- 는 결합 부재를 나타내고, 이런 화합물은 벤질 탄소 및 HAr 고리 사이에 단일 탄소-탄소 결합을 갖는 벤질 화합물이며, 이 화합물 화학식 (222) 를 갖는다:
이미 상기에 나타낸 바와 같이, W, X, Y 및 Z 기를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리 라디칼은, 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 잔기로부터 선택된 4 가지의 헤테로사이클 중 하나를 형성하고, 이는 총칭적으로 HAr 헤테로사이클로 불려질 수 있다. 4 가지 가능한 HAr 헤테로시클릭 잔기는 하기 도면에 나타내어진다:
상기에 나타낸 4 가지 모든 HAr 헤테로사이클은 수소 원자에 결합된 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 4 가지 모든 HAr 헤테로사이클의 질소 결합된 수소 원자는, 충분히 산성인 것으로 알려져 있어, 통상적인 실험 염기, 예컨대 유기 아민 화합물, 수산화물염 등과 반응한다.
4 가지 HAr 헤테로사이클의 산성도는, 적당한 염기와의 반응에 의한 본 발명의 화합물의 염의 용이한 제조 방법을 제공하여, 본 발명의 화합물로부터의 음이온및 사용된 염기로부터 유도된 양이온을 생성한다. 이러한 반응에 의해 형성된 염은 하기의 구조를 갖는다:
폭넓게 다양한 염기가, 1가 알칼리 금속 수산화물, 2가 알칼리토금속 수산화물, 또는 알루미늄과 같은 3가 금속염을 포함하는 염기를 포함하는 상기 염을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 1차, 2차 또는 3차 아민과 같은 유기 염기는 본 발명의 화합물의 산성 수소와 반응하여, 암모늄염을 형성할 수 있다. 염기 및/또는 그의 회합된 양이온은, 목적된 염의 형성 후의 염이 목적하는 용해도, 독성 및/또는 생체이용성 특성을 제공하도록 선택된다. 염 및/또는 수득된 양이온의 성질은, 본 발명의 화합물의 성질, 및 사용될 약학적 조성물의 성질 및 그의 고체 또는 액체로서의 물성 형태, 및 사용된 임의의 용매 및/또는 담체의 특성에 따라 다소 가변적이다.
그럼에도 불구하고, 미국 식약청 (the United States Food and Drug Administration)은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 양이온; 산성 화합물과 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에타놀아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, t-부틸아민 및 트리(히드록시메틸)아미노메탄 ("Tris") 과의 반응에 의해 형성된 암모늄염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염을 위한 약학적으로 허용가능한 양이온의 목록을 공표하였다. 감소된 FDA 조절 재검사의 가능성으로 인해, 이러한 "약학적으로 허용가능한 염"이 종종 사용되고/거나 본 발명에서의 단순한 사용을 위해 평가된다. 실시예 25 는 본 발명의 화합물의 특히 유용한 "Tris" 염의 합성예를 제공한다.
또한, 본원에 개시된 한 이상의 화합물은 화합물내에 내부적으로 함유되어 있는 질소, 예컨대 아민, 아닐린, 치환된 아닐린, 피리딜 등의 잔기와 HAr 기의 산성 수소와의 반응에 의해 형성된 쯔비터이온성 염을 포함할 수 있다. 또한, 화합물내에 내부적으로 함유되어 있는 염기성 질소는 외부 산, 예컨대 HCl, 황산, 카르복실산 등과 반응할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 다양한 호변체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 2,4-티아졸리딘디온-함유 화합물은 호변체 (224a), (224b) 및 (224c) 의 형태로 존재할 수 있다.
호변체는 또한 헤테로사이클 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온을 함유하는 본 발명의 화합물의 경우에도 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해된다. 편리하게는, 모든 호변체는 단일화학식으로 본원에 나타내어질 수 있지만, 모든 호변체가 본 발명의 범위내임이 이해된다.
본 발명의 선택된 화합물은 또한 상기한 가장 넓은 구현예 보다 더욱 좁게 기술될 수 있다. 이러한 좁은 기술의 두 가지 예는 하기에 기재되어 있지만, 다양한 관련 용어 및 기호의 의미는 상기 상세한 설명에서의 용어 및 기호와 동일한 것으로 의도된다.
본 발명의 하나의 좁은 기술에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중,
a) 하기의 잔기는,
하기의 구조를 갖는다:
(식중, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R110, R111및 R112는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다);
b) Ar6는 하기의 구조를 갖는다:
[식중, R125는 할로겐, 또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의탄소 원자를 포함하는 유기 치환기 잔기이고; R126, R127및 R128는 수소, 할로겐, 아미노, 및/또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 아실옥시, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택되는 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 유기 치환기로부터 독립적으로 선택된다;
c) ----- 는 존재 또는 부재이다;
d) W, X, Y 및 Z 는 함께 하기의 구조를 갖는 헤테로시클릭 라디칼을 형성한다:
].
본 발명의 또다른 좁은 기술에 있어서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중,
a) 하기의 잔기는
하기의 구조를 갖는다:
(식중, R101,R103, R104, R105, R106및 R110은 수소, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로부터 독립적으로 선택된다).
b) Ar6은 하기의 구조를 갖는다:
(식중, R126, R127및 R128는 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다);
c) W, X, Y 및 Z 는 함께 하기의 구조를 갖는 헤테로시클릭 라디칼을 형성한다:
].
본 발명은 또한, 한정되지는 않지만, 실시예에 기재된 특정 종류의 화합물또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
본 발명의 화합물의 제조방법
다양한 합성 방법들이 본 명세서에 개시된 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 대표적인 일련의 합성경로를 Ar5라디칼 및 아미드기를 함유하는 부착된 비방향족 헤테로시클릭 고리의 전구체들의 합성에 대하여 도 8에 나타내었다. 도 8에 그 합성경로를 나타낸 합성 전구체들은, Ar6와 커플링된 후, 이어서 도 9에 예시된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제공하게 된다.
Ar5라디칼의 전구체들의 한 합성 방법을 도 8에 나타내었으며, 이는 구조(230)의 아닐린으로부터 시작되고, 이러한 아닐린의 다수는 밀워키, 위스콘신 (Milwaukee Wisconsin) 소재의 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)와 같은 공급자로부터 상업적으로 입수가능하다. 구조(230)의 화합물들은 아크릴산의 적절히 치환된 산 염화물 유도체와 커플링되어 아미드(232)를 제공할 수 있다. R103, R105및 R106기들은 적절히 치환된 아크릴산 염화물의 선택에 의해 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있다. 그러한 아크릴산 염화물은 적정 알데히드 및 케톤과 할로아세트산 유도체의 인 일리드와의 위팅(Witting) 반응 산물과 같은 것을 포함하는, 다양한 공지의 방법에 의해 수득할 수 있다. 아미드(232)도 카르복실산 및 예로서, 카르보디이미드와 같은 커플링제를 사용하는 당 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 아미드(232)는 루이스산 환형화를 통해 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(234)으로 전환된다. 이 공정에 사용될 수 있는 루이스 산으로는, 예로서 AlCl3이 있다. 무기산도 동일한 환형화를 수행할 수 있을 것이다. 이 단계에서 R101-LG (여기서, LG 는 이탈기, 예로서 Cl, Br, I, OTf 등이다)를 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(234)의 질소 음이온과 반응시킴으로써, R101을 도입하여 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(236)을 제공할 수 있다. 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(234)의 음이온은 예로서, KOH/DMSO, NaH 등과 같은 염기를 사용하여 생성될 수 있다.
예로서, 다른 방법은 산 염화물과 커플링되어 아미드(238)를 제공할 수 있는 아닐린(237)의 이용을 포함한다. 적절한 산 염화물의 선택에 의해 R103및 R104기들을 본 발명의 화합물 내로 도입시킬 수 있다. 아미드(238)은 카르복실산 및 예로서, 카르보디이미드와 같은 커플링제를 이용하는 당 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수도 있다. 이 단계에서, R101-LG (여기서, LG 는 이탈기, 예로서 Cl, Br, I, OTf 등이다)를 아미드(238)의 질소 음이온과 반응시킴으로써, R101을 도입하여 아미드(240)를 제공할 수 있다. 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌(242)은 Pd-보조 환형화를 통해 아미드로부터 제조될 수 있다. 예로서 트리시클로헥실-포스핀과 같은, Pd 와의 다양한 리간드가 이용될 수 있다. 아미드(242)의 메톡시기는 당 분야에 알려진 각종 방법을 사용하여, 예로서 BBr3를 사용하여 페놀로 전환될 수 있다. 생성된 페놀(244)은, 트리플산 무수물 또는 Ar6와의 커플링에 적합한 유사한 시약을 사용하여, 트리플레이트(246) 등으로 전환될 수 있다.
또다른 방법은 예로서, 옥시릴 클로라이드와 축합되어 퀴녹살린-2,3-디온(250)을 제공할 수 있는, 쉽게 입수가능한 구조(248)의 페닐렌 디아민의 이용을 포함한다. R101은, R101-LG (여기서, LG 는 이탈기, 예로서 Cl, Br, I, OTf 등이다)를 퀴녹살린-2,3-디온(250)의 질소 음이온과 반응시킴으로써 도입할 수 있다. R102는, R102-LG (여기서, LG 는 이탈기, 예로서 Cl, Br, I, OTf 등이다)를 퀴녹살린-2,3-디온(250)의 질소 음이온과 반응시킴으로써 도입할 수 있다. R101및 R102는 동일하거나 상이할 수 있다. 퀴녹살린-2,3-디온(252)은, 예로서 Br2또는 균등물을 아세트산과 같은 적정 용매 중에서 사용하는 당 기술분야에 알려진 방법으로 브롬화되어, 퀴녹살린-2,3-디온(254)을 제공할 수 있다. 브롬화는 R101및 R102의 도입 전에 실시할 수도 있다.
각종 합성방법들이 Ar5및 Ar6의 커플링에 사용될 수 있다. 대표적인 일련의 합성 경로를 도 9 에 나타내었다. 예로서, 한 방법은 화학식(262) (R140=H)의 보론산을, 예로서 R150=Br, I, Cl, 트리플레이트 등과 같은 화학식(264)의 적당한 카르보닐 함유 아릴과 함께 커플링하여, 포르밀기(즉, R109=H)와 같은 카르보닐기로 치환된 바이아릴(biaryl)(266)을 제공하는 것을 포함한다. 다르게는, 보론산(262)은, R150=Br, I, Cl, 트리플레이트 등인 경우와 같은 아릴(268)과 커플링되어, 바이아릴(270)을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 당 분야에 알려진 기술, 예로서 빌스메이어(Vilsmeier) 또는 빌스메이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응, 가터만(Gatterman) 반응, 더프 (Duff) 반응, 레이머-티에만 (Reimer-Tiemann) 반응 또는 유사 반응을 사용하여 포르밀화된다. 바이아릴 (266) 및 (270)의 형성에 대해 기재한 것과 같은 커플링 반응들은, R140이 보론과 함께 형성하는 피나콜 보레이트 에스테르와 같은 보론산 에스테르를 사용하여 수행될 수도 있다 (피나콜 에스테르의 형성: Ishiyama, T., 등.,J. Org. Chem. 1995,60,7508-7510, Ishiyama, T., 등,Tetrahedron Letters 1997,38,3447-3450; 피나콜 에스테르의 커플링: Firooznia, F. 등,Tetrahedron Letters 1999,40, 213-216, Manickam, G. 등,Synthesis 2000, 442-446; 상기 4 개의 인용문헌 모두는 본 명세서에 참고로서 반영된다). 아릴(268)의 예에서 R150이 트리플레이트인 경우, 이는 대응 페놀로부터 공지의 방법에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
바이아릴(270)도 예로서, 프리에델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화 반응 (산 염화물을 사용) 등에 의해 아실화되어 R109가 수소가 아닌 바이아릴(266)을 제공할 수도 있다. 다르게는, 2단계 방법으로, 바이아릴(270)을 먼저, 브롬화와 같은 할로겐화 수행 단계에 의해 포르밀화하여 바이아릴(272)을 제공하고, 이어서 Iida 등, Tetrahedron Letters2001,42, 4841-4844 에 기재된 것과 같은 알킬 리튬 또는 리튬 트리부틸마그네세이트 복합체를 사용하여 할로겐-금속 교환 반응 및 당 기술분야에서 알려진 DMF 또는 균등물과의 반응에 의해, R109가 H 인 바이아릴(266)을 제공한다. 바이아릴(266)의 카르보닐기는 이어서, 예로서 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온과 같이 활성 메틸렌 성분을 갖는 헤테로사이클과 축합되어 벤질리덴(274)을 제공할 수 있다. 바이아릴(266)의 카르보닐기는 또한 나트륨 보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등으로 환원되어 벤질 알코올(276, R160=OH)을 제공하고, HBr 을 사용하여 또는 PPh3/CBr4와 같은 당 기술분야에 알려진 다른 방법을 사용하여 벤질 브로마이드(278, R160=Br)로 전환되거나, 또는 예로서 메실레이트 또는 요오다이드와 같은 다른 이탈기로 전환될 수도 있다. 벤질 브로마이드(278, R160=Br) 또는 유사 화합물을 2,4-티아졸리딘디온의 음이온(들)과 반응시켜 바이아릴[(280), 여기에서: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- 및 Z = -S-]을 제공한다. 유사하게, 본 명세서에 개시된 다른 헤테로사이클의 음이온들을 사용할 수 있다. 다르게는, 바이아릴[(280), 여기에서: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- 및 Z = -S-]은, THF/피리딘 중의 Pd/C, Mg/MeOH, LiBH4등의 존재하에서의 수소화와 같은 당 분야에 알려진 방법을 사용하여, 벤질리덴[(274), 여기에서: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- 및 Z = -S-]을 환원시켜 제조할 수 있다. 벤질리덴 화합물을 벤질 화합물로 환원시키는데 적당한 다수의 방법들 (수소화, 금속 하이드라이드 시약과의 반응 또는 금속 환원물의 용해)은 당업자에게 알려져 있으며, 그러한 방법들은 본 발명의 방법에 적용될 수 있다.
다른 방법에서, 커플링이 R150=Br, I, Cl, 트리플레이트 등과 같은 아릴(282)및 보론산 (284, R140=H 또는 알킬) 사이에서 일어나 상기 언급된 바이아릴(266)을 제공할 수 있다. 또한, 아릴(282)은 보론산(286)과 커플링되어 바이아릴(270)을 제공할 수 있다. 상기 기재된 것과 동일한 전략을 사용하여 바이아릴(270)을 바이아릴(266)로 전환시킬 수 있다.
두 아릴 고리의 커플링은 아릴 보론산 또는 에스테르를 아릴 할라이드 (예로서, 요오도, 브로모 또는 클로로), 트리플레이트 또는 디아조늄 테트라플루오로보레이트와 함께 사용하여 하기 문헌에서 각각 기재된 바와 같이 수행할 수 있다: Suzuki,Pure & Applied Chem.,66:213-222 (1994), Miyaura and Suzuki,Chem. Rev.95:2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura 및 Suzuki,Synlett. 207-210 (1992), Littke 및 Fu,Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388 (1998), Indolese,Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997), Firooznia,등,Tetrahedron Letters40:213-216 (1999), 및 Darses, 등,Bull. Soc. Chim. Fr.133:1095-1102 (1996); 이들 모두는 참고로서 본 명세서에 반영된다. 이러한 커플링 반응에 따르면, (262) 및 (264)와 같은 전구체들이 이용될 수 있다:
식 중, R140은 알킬, 시클로알킬 (즉, 피나콜)이거나 또는 수소이고, R150은 할라이드 (예로서, 요오도, 브로모 또는 클로로), 트리플레이트 또는 디아조늄 테트라플루오로보레이트이다. 다르게는, 상기 커플링기들은 예로서 (282) 및 (284)를 사용하여 역전되어 동일한 커플링 생성물을 달성할 수 있다는 것을 알 수 있다:
식 중, R140및 R150은 상기 기재한 것과 동일한 의미를 갖는다. 상기 언급된 전구체들의 제조는 당업자가 쉽게 이용할 수 있는 방법에 의해 실시될 수 있다. 예로서, 보론산 에스테르는, 아릴(282, 여기에서 R150=할라이드)로부터 그 할라이드의 대응 아릴 리튬으로 전환시키고, 이어서 트리알킬 보레이트 처리함으로써 제조될 수 있다. 아릴(282, 여기에서 R150=트리플레이트)과 같이 트리플레이트로부터 피나콜 보론산 에스테르를 제조하는 방법은 당 분야에 알려져 있다. 커플링 반응은 아릴아연 할라이드 및 아릴 할라이드 또는 트리플레이트 사이에서 수행될 수도 있다. 다르게는, 상기 커플링 반응은 또한 아릴 트리알킬주석 유도체 및 아릴 할라이드 또는 트리플레이트를 사용하여 실시될 수도 있다. 이들 커플링 방법은 Stanforth,Tetrahedron54:263-303 (1998)에 의해 검토되었으며, 본 명세서에 참고로서 반영된다. 일반적으로, 특정 커플링 단계의 이용은 이용가능한 전구체, 화학선택성, 위치선택성 및 입체 배치를 고려하여 선택된다.
바이아릴 카르보닐 함유 유도체(예로서, 도 9의 화합물(266))의, 2,4-티아졸리딘디온과 같은 적합한 활성 메틸렌 화합물과의 축합반응은 당 분야에 알려진 방법을 사용항 수행될 수 있다. 예로서, 본 명세서에 참고로서 반영되는 Tietze and Beifuss,Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press), 2:341-394, (1991)에 기재된 것과 같이, 커플링 반응으로부터의 바이아릴 카르보닐 생성물을 활성 메틸렌 화합물과 축합하여 화학식(200)(즉, ----- 은 결합)의 벤질리덴 화합물을 제공할 수 있다. 하기 나타낸 바와 같이, 거기 결합된 히드록실기를 갖는 중간체가 바이아릴 카르보닐 함유 유도체와 활성 메틸렌 화합물의 축합 동안 형성될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
중간체(267)의 히드록실기들은 종종 축합반응 동안 (물로서) 제거되어 바람직한 벤질리덴 화합물을 형성한다. 그렇지만, 단리 또는 히드록실 함유 중간체의 추가적인 이용을 위해 반응 조건을 변경할 수 있으며, 이러한 구현예들은 본 발명의 범주에 속한다. 상기 축합반응에 효과적인 촉매들은, 자유 염기 또는 아세트산과 같은 유기산과의 아민 염 형태로서, 암모니아, 일차, 이차 및 삼차 아민으로부터 선택될 수 있다. 촉매들의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 디에틸아민 및 이들의 아세테이트 염이 있다. 무기 촉매도 상기 축합반응에 사용될 수 있다. 무기 촉매는, 이에 제한되지는 않지만, 사염화티타늄 및 피리딘과 같은 삼차 염기; 및 비활성 용매계 중의 산화마그네슘 또는 산화아연을 포함한다. 이러한 유형의축합은 매우 용매 의존적일 수 있으며, 이는 특정 촉매와 최적의 용매를 알아내기 위해서는 일련의 정해진 실험이 요구될 수 있다는 것을 이해해야 하며, 바람직한 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔; 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 교시 및 개시를 고려하여, 일부 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) i) 하기 구조를 갖는 Ar5전구체 화합물을:
ii) 하기 구조를 갖는 Ar6전구체 화합물과 커플링시켜,
iii) 하기 구조를 갖는 카르보닐 함유 전구체 화합물을 형성하는 단계;
b) 카르보닐 함유 전구체의 카르보닐이 HAr 헤테로사이클에 결합되도록 카르보닐 함유 전구체 화합물을 추가로 반응시키는 단계.
본 발명의 화합물의 제조방법은, 상기 추가의 반응이 상기 카르보닐 함유 전구체 화합물과 하기 구조를 갖는 화합물의 축합반응을 포함하는 단계를 추가로 포함한다:
합성 유기 화학 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 각종 합성 전략, 유기 반응 및/또는 관능기 치환은 상기 명백히 기재된 것들 외의 다수의 전략, 반응 또는 절차에 의해 수행될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물을 유도하는 합성 단계들에 사용될 수 있는 다른 합성 절차들에 대한 참조는 예로서, March, J.,Advanced Organic Chemistry, 4 th Edition, Weiley-Interscience (1992); 또는 Larock, R. C.,Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc. (1989) 에서 찾을 수 있으며, 이들 모두 본 명세서에 참고로서 반영된다.
약학 조성물
여기 기재된 화합물들은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 상기 유효 성분을 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 이에 따른 또다른 구현예는 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로, 다른 치료 및/또는 예방성분과 함께 함유하는 약학 조성물의 용도이다. 상기 담체(들)은 조성물의 다른 성분들과 상용될 수 있고 그의 수용체에게 지나치게 유해하지 않다는 의미로서 "허용가능" 한 것이어야 한다.
약학 조성물은 경구, 장내, 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함), 국소, 비강, 질내, 안내, 설하 또는 흡입 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 조성물은 적당한 경우, 별개의 단위 투여로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 유효 화합물을 액상의 담체, 고체 매트릭스, 반고체 담체, 미세하게 분리된 고체 담체 또는 이들의 조합물과 연합시키는 단계, 및 그 후 필요한 경우, 상기 생성물을 바람직한 전달 시스템으로 형성하는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 예정된 양의 유효성분을 각각 함유하는 별개의 단위 투여 형태, 예로서 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 교갑 또는 정제로서; 산제 또는 과립제로서; 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 제공될 수 있다. 유효 성분은 또한, 환약, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제들을 함유할 수 있다. 정제는 당 기술분야에 공지된 방법에 따라, 예로서 장내 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제들은 예로서, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르 (elixir) 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비이클 (vehicle)로 구성되는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비이클 (식용 오일 포함), 또는 하나 이상의 보존제와 같은 통상적인 첨가제들을 함유할 수 있다.
상기 화합물들은 비경구 (예로서, 주사, 예로서 환약 주사 또는 연속 주입)투여용으로 제형화될 수도 있으며, 앰플, 예비충전된 주사기, 소형 환약 주입 용기 또는 보존제가 첨가된 다중 투여 용기의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비이클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 유효 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되어, 사용 전에 적합한 비이클, 예로서 멸균수, 무발열원수로 구성되어 사용되는 산제 형일 수 있다.
표피에의 국소 투여의 경우, 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 유효 성분의 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 적합한 경피 전달 시스템들은 본 명세서에 참고로서 반영된 Fisher 등의 미국특허 제 4,788,603 호, 또는 Bawas 등의 U.S. 미국특허 제 4,931,279호, 제 4,668,504 호 및 제 4,713,224호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로서 반영되었다. 연고 및 크림은 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여, 예로서, 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수도 있다. 유효 성분은 또한 예로서, 본 명세서에 참고로서 반영된 미국특허 제 4,140,122 호, 제 4383,529 호 또는 제 4,051,842호에 개시된 것과 같은 전리요법 (iontophoresis)을 통해 전달될 수도 있다.
구강 내 국소 투여에 적합한 조성물은, 풍미화된 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아라비아고무 (acacia) 또는 트라가칸트 (tragacanth) 중에 유효 성분을함유하는 마름모형 정제 (lozenge); 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아라비아고무와 같은 비활성 베이스 중에 유효 성분을 함유하는 패스틸 (pastille); 점막부착성 (mucoadherent) 겔 및 적합한 액상 담체 중에 유효 성분을 함유하는 구강 헹굼제와 같은 단위 투여 형태를 포함한다.
바람직한 경우, 상기 기재된 조성물은, 예로서 천연 겔, 합성 중합체 겔 또는 그의 혼합물을 함유하는 특정 친수성 중합체 매트릭스와의 조합에 의해, 사용된 유효 성분의 지속된 방출을 제공하도록 조정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 풍미제, 착색제, 항균제 또는 보존제와 같은 다른 보조제를 함유할 수도 있다.
따라서, 일부 구현예들에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 포유류에서 당뇨병, 암 또는 동맥경화증을 효과적으로 치료하거나, 또는 지방 대사, 탄수화물 대사, 지방 및 탄수화물 대사 또는 지방세포 분화를 변조하는데 사용될 수 있는 양으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 대한 생물학적 활성의 시험
본 발명의 화합물들은, 인간의 질병과 상관되거나 또는 그를 나타내는 다수의 시험관내 및 생체내 생물학적 분석 모두에서 유효한 화합물인 것으로 발견되었다.
예로서, 본 발명의 화합물들 중 다수가 전구 지방세포의 지방세포로의 분화를 유도할 수 있다. 이러한 생물학적 활성 (Harris 및 Kletzien,Mol.Pharmacol., 45:439-445 (1194); Wilson 등,J. Med. Chem.39:665-668 (1995))은 인간에서 항당뇨 활성을 갖는 특정 화합물에 대해 관찰되어졌으며 (Teboul 등,J. Biol. Chem.270:28183-28187 (1995)), 당 기술분야에서 항당뇨 활성에 대한 신규 화합물들을 스크리닝 (screening)하는데 많이 사용되어 왔다. 상기 화합물의 지방세포의 세포들의 계통 분화를 유도하는 능력은, 상기 화합물의 유방암, 전립선암 및 기타 암과 같은 증식성 질병을 포함하는 기타 질병들을 치료 또는 예방하는 능력과도 상관될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 실시예 26에 기재된 것과 같이, 시험관 내 지방세포 분화 분석으로 스크리닝되었다. 마우스 전구 지방세포 3T3-L1 세포들을 10-6M 이하의 화합물 농도로 7 일 동안 처리하였다. 지방세포로 분화된 전구 지방세포들은 지방을 축적하기 시작하고, 이에 따라 지방 함량의 증가가 나타날 수 있었다. 시험 결과를 도 1 에 나타내었으며, 여기에서 본 발명의 화합물로 처리한 후 세포들의 지방 함량은 화합물의 종류와 적용된 농도의 함수로서 나타내었다. 상기 세포들의 상대 지방 함량을, 지방세포 분화의 잠재적인 유도제이며 또한 당뇨병 치료에 유용한 화합물인 것으로 나타난 화합물 24의 적용에 의해 수득된 결과에 대해 도 1 에 도시하였다.
도 1 및/또는 실시예 26 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 그 제조방법이 실시예들에 기재된 화합물들 중 일부는, 1×10-10M과 같이 낮은 범위의 농도에서 전구 지방세포들의 분화를 유도하였으며, 따라서 생체내 시험을 더 진행할 만큼 충분한 생물학적 활성의 양성적인 징후를 나타내었다.
지방세포 분화에 대한 유효성 및/또는 활성에 대한 본 발명의 여러 화합물들의 활성을 설명하기 위하여, 본 화합물을 마우스 전구 지방세포 3T3-1 세포에 약 1×10-6M의 농도로 약 7 일 동안 적용하고, 세포의 지방함량의 증가를 측정할 수 있다. 본 화합물들은, 유도된 지방 축적이, 마우스 전구 지방세포 3T3-L1 세포의 대조 배양액에 약 1×10-7M 의 농도로 적용된 경우, 5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리딘]-티아졸리딘-2,4-디온에 의해 유도된 지방 축적의 약 20% 이상, 또는 약 40 % 이상인 경우, 지방세포 분화에 활성이 있는 것으로 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항당뇨제로서의 기능하는 능력은 제 2 형 당뇨병에 대한 특정의 알려진 동물 모델에서 생체내 시험으로 설명될 수 있다 [Coleman, D.L, Diabetes, vol. 31, suppl 1, pp 1-6 (1982); Chang A, Y. 등, diabetes, pp 466-470, (1986)]. 이들 알려진 동물 모델은 그 중,db/db마우스들,ob/ob마우스들, 및 KKAy마우스들을 포함한다.
KKA y 마우스들에서의 당뇨병 및 지방 대사 효능 시험
(도 2a-e 및 실시예 27 의 결과 참조)
세 개의 마우스 모델들 중, KKAy마우스들은 고혈당증, 고트리글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함하는 제 2 형 당뇨병의 가장 심한 증세들을 나타내었으며, 따라서 종종 가장 치료하기가 어렵다.
도 2a-2e 로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 KKAy마우스들에서 혈청 포도당, 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 동시에 유익하게 감소시키는데 매우 유효한 것으로 발견되었다.
db/db 돌연변이 마우스들에서의 당뇨병 및 지방 대사 효능 시험
(도 3 및 실시예 28 의 결과 참조)
db/db마우스들,ob/ob마우스들 모두 제 2 형 당뇨병의 모델로 고려되지만, 이들 모델에서 당뇨병의 심각성은 KKAy마우스들에서보다 덜 현저하다. 그러나, 이들은 제 2 형 당뇨병 치료에 대한 화합물의 효능을 증명하는 도구로서 여전히 사용된다. 도 3 으로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 화합물 25 는db/db마우스들에서 혈청 포도당 및 혈청 트리글리세라이드를 동시에 유익하게 감소시키는데 매우 유효한 것으로 발견되었다.
마크로파지 폼 (foam) 세포로부터의 콜레스테롤 유출 유도 활성
(도 4 및 실시예 29 참조)
상승된 수준의 콜레스테롤은 동맥경화증 및 심장 질환을 일으키며, 많은 제 2 형 당뇨 환자에서 이는 사인(cause of death)이 된다. 동맥경화성 병변 (lesion)은 콜레스테롤 부하된 마크로파지 폼 세포로부터 기인한다 [Gown, 등 (1986) Am. J. Phathol. 125, 191-207]. 시험관 내 시험에서, 세포 배양액 중에 콜레스테롤 부하된 마크로파지는 과량의 콜레스테롤을 덜어낼 수 있으며 (unload),이는 "콜레스테롤 유출 분석" 으로 측정될 수 있다 (실시예 29 참조). 상기 마크로파지 폼 세포로부터 방출된 콜레스테롤은 간에 의해 대사되어 신체로부터 제거될 수 있다. 따라서, 동맥경화성 병변에서 마크로파지로부터의 콜레스테롤 유출을 증가시키는 신규 치료제는 비만 및 당뇨병 환자에서 관상동맥성 질환을 가진 환자들에 대한 결과를 향상시킨다.
도 4 로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 화합물 2 는 마크로파지 폼 세포로부터의 콜레스테롤 유출을 유도하는데 효과적임을 발견하였으며, 이는 상기 화합물의 동맥경화의 제어 및/또는 치료에의 용도를 표시하는 것이다.
식이유도된 고콜레스테롤혈증 스프래그 덜리 래트 (Sprague Dawley Rat)에서 HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준의 변조에 대한 활성
(도 5 및 실시예 30의 결과 참조)
콜레스테롤과 같은 특정 지방을 감소시키거나 또는 좋은 콜레스테롤 대 나쁜 콜레스테롤, 즉 HDL 대 LDL 의 비를 변화시키는 화합물의 능력은 동물 모델에서 측정될 수 있다. 이러한 시험에 일반적으로 사용되는 한 동물 모델은 식이유도된 고콜레스테롤혈증 야생형 스프래그 덜리 래트이다 (실시예 30 참조).
도 5a-c 로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 화합물 2, 6 및 25 가 식이유도된 고콜레스테롤혈증 스프래그 덜리 래트에서 HDL 및 LDL 의 예기치못한 유익한 변조를 제공한다는 것을 발견하였으며, 이는 당뇨 환자에서의 동맥경화의 제어 및/또는 치료에 대한 현저한 잠재성을 나타내는 것이다.
야생형 스프래그 덜리 래트에서 발암원성 유도된 유방 종양에서 유방암 종양진행에 대한 영향
(도 6 및 실시예 31 참조)
본 화합물의 항유방암제로서 기능하는 능력은, 야생형 스프래그 덜리 래트에서 발암원성 유도된 유방종양에 대한 생체내 시험으로 설명될 수 있다 [Thompson H. J 등, Carcinogenesis, 13(9), 1535-1539 (1992)].
도 6 으로부터 용이하게 알 수 있는 바와 같이, 화합물 6, 11, 13 및 25 는 예기치 않게 스프래그 덜리 래트에서 유방암 종양의 성장을 느리게 하거나 또는 역행시킨다는 것을 발견하였으며, 따라서 이는 인간에서 유방암의 제어 및/또는 치료에 현저한 잠재성을 나타내는 것이다.
비교 화합물 24 및 화합물 25의 경구 생체이용율의 비교
(도 7 및 실시예 32의 결과 참조)
경구 생체이용율은 화합물을 약물 개발로 진전시키는 중요한 약학적 특징이다. 화합물의 경구 생체이용율의 기본적인 평가는 야생형 래트에서 일회 투여량의 약물동력학 연구에서 이루어질 수 있다.
도 7 로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 화합물 25 는 화합물 24 에 비해 예기치못하게 우월한 생체이용율을 나타낸다.
질병 치료방법
본 명세서에 개시된 화합물들은 예로서, 대사 (예로서, 지방 대사 및 탄수화물 대사) 또는 지방세포 분화를 변조하는데 유용하다. 탄수화물 대사에서의 변화는 직접적으로 또는 간접적으로 지방 대사의 변화를 일으킬 수 있고, 유사하게, 지방 대사에서의 변화는 탄수화물 대사에서의 변화를 일으킬 수 있다. 일례로, 제 2 형 당뇨병에서, 환자에서의 자유 지방산의 증가는 감소된 포도당의 세포성 섭취 및 대사를 일으킨다.
탄수화물 대사는 상향 조절되거나 또는 하향 조절되어 대조구에서의 탄수화물 대사 수준에 접근하거나, 또는 대조구에서의 탄수화물 대사 수준으로부터 벗어날 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은, 7 일 동안 약 0.3mg/kg 의 농도로 마우스들에게 경구투여된 경우, 본 화합물을 주지 않은 대조구 마우스들에 비해 고지방식이를 유지한 KKAy또는db/db마우스들의 혈청 포도당 수준을 효과적으로, 약 5% 이상, 또는 약 10% 이상 까지 저하시킬 수 있었다.
이들의 탄수화물 대사 조절에 대한 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 제 2 형 당뇨병을 치료하는데 효과적일 수 있다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 것으로 진단된 인간을 포함한 포유류에 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제 2 형 당뇨병 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 제 2 형 당뇨병 치료방법에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 하나 이상의 화합물 또는 염들은 포유류에서 혈당 수준을 약 5% 이상, 또는 약 10% 이상 까지 감소시키는데 유효한 양으로 적용된다.
지방 대사의 변조는, 예로서 세포내적으로 또는 세포외적으로의 지방 함량의 증가를 포함할 수 있다. 변조는, 예로서 지방 대사가 대조구의 지방 대사보다 더 크도록 지방 대사를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 변조는, 또한 예로서 지방대사가 대조구의 지방 대사에 접근하도록 지방 대사를 증가시키는 것을 포함한다. 예로서, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들을, 동맥경화를 치료하기 위하여 실시예 29에 기재된 것과 같이 마크로파지 폼 세포로부터 콜레스테롤 유출을 유도하는데 사용할 수 있다.
지방 대사의 변조는 또한, 세포내적으로 또는 세포외적으로의 지방 함량의 감소를 포함할 수도 있다. 대사의 변조는 직접적으로, 예로서 본 발명의 화합물의 그의 동족 (cognate) 수용체와의 결합을 통하여 일어날 수 있으며, 이는 지방 대사에 연루된 유전자의 상향 조절 또는 하향 조절에 의해 지방 함량에서의 증가 또는 감소에 직접적으로 영향을 미친다. 대사의 변조는 간접적으로, 예로서 본 발명의 화합물의 그의 동족 수용체와의 결합을 통하여 일어날 수도 있으며, 이는 세포성 분화 또는 지방을 생성하는 세포의 성장을 상향 조절 또는 하향 조절하여, 간접적으로 지방 대사를 변조시킨다. 실시예 28 및 29에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 7 일 동안 약 0.3 mg/kg 의 농도로 마우스들에게 경구투여된 경우, 상기 화합물을 주지 않은 대조구 마우스들에 비하여, 고지방식이를 유지한 KKAy또는db/db마우스들의 혈청 트리글리세라이드 수준을 효과적으로, 약 5% 이상, 또는 약 10% 이상 까지 저하시킬 수 있다.
따라서, 몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 것으로 진단된 포유류에 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 동물에서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 이상고지혈증 (dyslipidemia)의 치료방법에 관한 것이다. 그러한 몇몇 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 화합물 또는 염이 트리글리세라이드 수준을 약 5% 이상 또는 약 10% 이상 까지 감소시키기에 유효한 양으로 적용되는 방법에 관한 것이다.
잘 알려져 있는 바와 같이, 콜레스테롤은 많은 생화학적 기능과 밀접히 연결되었으나, 또한 동맥경화증과 같은 질환과도 밀접히 연결된 지질이다. 실시예 29 및 30 에 예시된 것과 같이, 본 발명의 화합물은, HDL 및 LDL 형에서의 표시를 포함하여, 콜레스테롤 수준을 유익하게 변조할 수 있다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 것으로 진단된 포유류에 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 고콜레스테롤혈증의 치료방법에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 화합물 또는 염을 혈청 콜레스테롤 수준을 약 5% 이상, 또는 약 10% 이상 까지 감소시키기거나, 또는 HDL 콜레스테롤의 농도를 증가시키거나, 또는 LDL 콜레스테롤의 농도를 감소시키거나, 또는 HDL/LDL 비를 약 5% 이상, 또는 약 10% 이상 까지 증가시키기에 유효한 양으로 적용한다.
다양한 지질 분자들이 변조될 수 있음은 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물은 트리글리세라이드와 같은 단일한 유형의 지질 분자를 변조할 수 있거나, 또는 본 명세서에 개시된 화합물은 다수 유형의 지질 분자를 변조할 수 있다. 여기 개시된 화합물은 단일한 또는 각종 탄수화물 분자를 변조할 수도 있다. 예기치못하게, 본 발명의 화합물은, 혈청 포도당, 혈청 트리글리세라이드 및 혈청 콜레스테롤 수준을 동시에 감소시키도록 탄수화물 및 지방 대사를 동시에 유익하게 조절할 수 있다. 이러한 유익한 성질의 조합을 갖는 약물은 제 2 형 당뇨병 및/또는 그와 관련된 질환, 예로서 동맥경화증의 동시 치료에 있어 그 가치가 매우 높다.
본 발명의 아미드 화합물은 또한 지방세포 분화를 유도하는데도 유용하며, 이는 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 포함하는 지방 대사의 변조를 생성할 수 있다. 실시예 26에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 약 7 일 동안 약 1 uM 의 농도로 적용된 경우, 마우스 전구 지방세포 3T3-L1 세포의 분화를 유도하여 그들의 지방 함량을 약 20% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상 까지 증가시키는데 유효할 수 있다. 이러한 지방세포 분화에 대한 활성이 당뇨, 암 및/또는 염증성 질환의 치료활성과 관련된다는 것은 당업자에게 공지이다. 마크로파지 폼 세포의 염증성 반응이 동맥경화성 병변 형성에 연루된다는 것은 알려져 있다. 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 이러한 면역 반응들의 감소 및/또는 마크로파지의 콜레스테롤 방출 증가 유도에 연루되어, 혈관벽에서의 콜레스테롤 축적을 감소시킨다고 생각되고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예기치않게 당뇨병 치료, 및 당뇨환자에게서 종종 일어나는 동맥경화증의 동시 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 비제어된 세포성 증식의 질환 치료에도 유용하며, 이들 질환에 대한 요인으로는 각종 암을 포함하여, 만성 염증 반응들이 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 조성물은 다낭성 신장 질환, 및 악성종양, 림프종, 백혈병 및 육종과 같은 암의 치료에 유용하다. 대표적이지만 비제한적인 암으로 림프종, 호지킨씨 병 (Hodgkin's disease), 골수 백혈병, 방광암, 뇌암, 머리 및 목암, 신장암, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암과 같은 폐암, 골수종, 신경모세포종/아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 간암, 흑색종, 결장암, 자궁경부암, 유방암 및 상피암을 열거할 수 있다. 여기 개시된 화합물은 골관절염, 류마티스성 관절염, 크론씨병 (Crohn's disease), 허파섬유증, 및 염증 장병의 치료에 이용될 수도 있다.
따라서, 몇명 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 것으로 진단된 포유류에서 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 암 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 치료되는 암은 유방암이다.
본 발명의 화합물은 적당히 낮은 분자량 및 양호한 생리학적 안정성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 또한 실시예 27, 28, 30 및 31 에 예시된 것과 같이, 뛰어난 생체이용율을 가지며, 따라서 비만, 이상고지혈증, 제 2 형 당뇨병 및 기타 제 2 형 당뇨병 관련 질환과 같은 지방 및 탄수화물 대사의 장애를 예방, 완화 및/또는 아니면 치료를 위해 쉽게 도구화 될 수 있는 뛰어난 약물학적 및 물리적 성질을 갖는 부류를 나타낸다.
본 발명의 한 바람직한 구현예는 여기 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 여기 개시된 화합물은 단독으로 또는 복수로 사용될 수 있으며, 포유류성 질환의 치료, 특히 인간 관련 질환들의 치료를 위한 그의 약학 조성물에 사용될 수 있다. 여기 개시된 화합물 및 그의 조성물은, 당뇨성 망막병증, 신경병증, 거대혈관 질환 또는 지방세포의 분화와 같은 제 2 형 당뇨병 관련 장애를 포함하는, 지방 대사, 탄수화물 대사, 지방 및 탄수화물 대사관련 질환, 예로서 다낭성 난소 증후군, X증후군, 제 2 형 당뇨병의 치료를 위해 예로서, 경구, 장관내, 비경구, 국소, 비강, 질내, 안내, 설하 또는 흡입을 포함하는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당 기술분야에 알려진 투여 경로 및 투여량은Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Hansch, C. Pergamon Press, 1990 에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로서 반영되었다.
치료 용도에 요구되는 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지고, 이는 궁극적으로는 이를 수행하는 의사 또는 임상의사의 재량에 의할 것임을 더 이해해야 할 것이다.
일반적으로, 당업자는, ob/ob 또는 db/db 마우스와 같은 동물 모델에서 수득된 생체내 시험 데이타를 다른 포유류, 예로서 인간에 대한 외삽방법을 이해할 것이다. 이러한 외삽법은 단순히 두 유기체의 무게에 기초한 것이라기 보다는, 대사에서의 차이, 약물학적 전달에서의 차이 및 투여 경로를 포함한다. 이러한 유형의 고려에 기초하여, 다른 구현예에서 적합한 투여량은 전형적으로, 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일, 약 1 내지 약 75 mg/일일 당 kg 체중, 약 3 내지 약 50 mg/일일 당 수용자의 kg 체중의 범위일 것이다.
본 화합물은 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있으며, 예로서 다른 구현예에서, 단위 투여 형태 당 0.5 내지 1000 mg, 5 내지 750 mg 또는 가장 편리하게는, 10 내지 500 mg 의 유효 성분을 함유한다.
당업자는 적절한 경우, 이들 전형적인 범위 밖의 투여량 및 투여 형태를 시험하여 본 발명의 방법에 사용할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
별개의 구현예들에서, 유효 성분은 약 0.5 내지 약 75μM, 약 1 내지 50μM, 또는 약 2 내지 약 30μM의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여될 수 있다. 이는 예로서, 임의로 식염수 중의 유효 성분의 0.05 내지 5% 용액의 정맥내 주사에 의해, 또는 약 0.5-500 mg 의 유효 성분을 함유하는 환약으로서 경구 투여에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 혈중 농도는, 약 0.01-5.0 mg/kg/hr 을 제공하는 연속 주입에 의해, 또는 약 0.4-15 mg/유효 성분 kg 을 함유하는 간헐 주입에 의해 유지될 수 있다.
바람직한 투여량은 일회 투여량 또는 적절한 간격, 예로서 일일 당 2, 3, 4 회 이상의 부차적 투여와 같은 간격으로 분할 투여량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 부차적 투여 자체는, 예로서 부정확하게 간격을 둔 다수의 이산 투여로 더욱 나누어질 수 있으며, 예로서 취입기로부터 다수의 흡입 또는 복수 회의 안내 점적 적용이 있다.
본 발명을 그의 특정 구현예와 관련하여 기재하였으나, 추가의 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명의 속하는 기술분야에 내에 알려지거나 통상적인 실시에 속하며, 이전에 설명된 필수 구성에 적용될 수 있으며, 첨부된 청구항의 범주에 따르는 것과 같은 본 발명의 개시외의 것들을 포함하는, 본 발명의 임의의 변화, 이용, 또는 변형을 망라하고자 하는 것임을 이해해야 할 것이다.
하기 실시예들은 본 발명을 모두 포함하고자 하는 것이 아니라, 예시하기 위하여 제공된 것이다.
실시예
실시예 1: 5-[3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 1" 로서 언급될 수 있음).
톨루엔 (80 mL), 피페리딘 (380 mL), 아세트산 (380 mL), 3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (7.5 g, 19.16 mmol) 및 2,4-티아졸리딘디온 (2.25 g, 19.16 mmol) 의 혼합물을 환류하에 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 에탄올, 디클로로메탄/헥산 및 에탄올로부터 연속적으로 재결정화시켜, 4.3 g (46%) 의 5-[3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4 디온을 수득하였다. mp 182-184℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.27 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.49 (s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.67 (d,J= 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J= 7.6 및 1.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H).
중간 생성물 3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드은 하기와 같이 제조되었다:
a. 3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드.
톨루엔 (35 mL), 에탄올 (11.8 mL) 및 물 (7.3 mL) 중의 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (3.14 g, 13.42 mmol), 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (3.15 g, 11.19 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.1 g, 22.38 mmol) 의 혼합물을 15 분 동안 아르곤하에 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.259 g, 0.02 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤하에 하룻밤동안 환류하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20 내지 30% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 2.34 g 의 3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다 (54%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.35 (s, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 2.55 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.54 (dd,J= 3 및 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d,J= 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd,J= 2.1 및 8.7 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H).
b. 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산.
아르곤 대기하에 -78℃ 로 냉각한 THF (70 mL) 중의 2-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-1-페닐)-1,3-디옥솔란 (7.20 g, 22.9 mmol) 의 혼합물에n-BuLi (13.8 mL, 2.5 M, 34.4 mmol) 을 적가하였다. 수득된 현탁액을 5 분 동안 교반하고, 트리이소프로필보레이트 (15.9 mL, 68.7 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 이 혼합물을 -50℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 가온하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1.0 N HCl (50 mL) 을 반응 혼합물을 서서히 첨가하였다. 3 시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층분리한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하고, 두 개의 유기층을 결합하였다. 수득된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 이 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 잔류물을 헥산 중에서 교반하였다. 수득된 백색 현탁액을 여과하고, 백색 고체를 고진공하에 건조시켜, 3.00 g 의 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산을 수득하였다 (56%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.42 (d,J= 7.0 Hz, 1 H), 8.07 (dd,J 1= 2.1 Hz,J 2= 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (d,J= 1.8 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
c. 2-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-1-페닐)-1,3-디옥솔란.
톨루엔 (200 mL) 중의 3-브로모-4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (20 g, 74.0 mmol) 의 용액에 에틸렌 글리콜 (82.6 mL, 1.48 mol) 및p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.84 g, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류하에 가열하고, Dean Stark 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 칼륨 카보네이트 수용액에 (10%) 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 잔류물을 실리카 겔 (용출액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 15.4 g 의 2-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시)-1,3-디옥솔란을 수득하였다 (66%).1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 4.05 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.77 (d,J= 1.1 Hz, 1 H).
d. 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
DMSO (150 mL) 중의 분말 KOH (14.06 g, 0.250 mol) 의 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (33.59 g, 0.125 mol) 을 조심스럽게 첨가한 후, 즉시 메틸 요오드 (39 mL, 0.625 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합묾을 0℃ 에서 30 분 동안 유지시킨 후, 서서히 상온으로 가온하고, 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 다믄, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 35.74 g 의 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (99%) 을 수득하였고, 추가적인 정제 없이, Suzuki 커플링 (단계 a) 에서 사용하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.27 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.48 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H).
e. 7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
3-메틸-부트-2-에노산 (3-브로모-4-메틸-페닐)-아미드 (70.0 g, 261 mmol)의 용액에, 아르곤하에 90℃ 에서 1.5 시간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 알루미늄 클로라이드 (52.3 g, 391 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 110-120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 얼음물을 조심스럽게 첨가하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 2N HCl, 물, 포화 NaHCO3수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산로부터 결정화시켜, 46 g 의 7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 모액을 실리카 겔 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 상에서 추가 크로마토그래피하여, 6.2 g 초과의 생성물을 수득하였다 (75%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.30 (s, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 9.87 (br s, 1 H).
f. 3-메틸-부트-2-에노산 (3-브로모-4-메틸-페닐)-아미드.
3-브로모-4-메틸아닐린 (50 g, 0.269 mol), 10% NaOH (270 mL) 및 디클로로메탄 (160 mL) 의 이상(biphasic) 혼합물에, 2 시간의 기간에 걸쳐, 디클로로메탄 (95 mL) 중의 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 (36 mL, 0.322 mol)를 적가하였다. 이 용액을 48 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수층을 디클로로메탄로 더 추출하였다. 유기층을 결합하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 백색 고체를 헥산으로 분쇄하고, 수집하여, 70 g (97%) 의 3-메틸-부트-2-에노산 (3-브로모-4-메틸-페닐)-아미드을 수득하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.89 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 7.14 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 7.33 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H).
g. 3-브로모-4-메틸아닐린.
에틸아세테이트 (330 mL) 및 에탄올 (150 mL) 중의 2-브로모-4-니트로톨루엔 (50 g, 0.231 mol)의 용액에, 주석(II)클로라이드 디히드레이트 (208 g, 0.924 mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 pH=7 이 될 때까지 칼륨 카보네이트로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 물, NaHCO3수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 42.71 g (100%) 의 3-브로모-4-메틸아닐린을 수득하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.27 (s, 3 H), 3.57 (br s, 2 H), 6.54 (dd,J= 2.7 Hz 및 8.1 Hz, 1 H), 6.90 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 6.98 (d,J= 8.1 Hz, 1 H).
실시예 2: 5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 2" 로서 언급될 수 있음).
3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 실리카 겔 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피 후, 수율 56% 수율. mp 156-154℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.06 (t,J= 7.5 Hz, 3 H); 1.26 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.95 (br d, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.66 (dd,J= 1.5 Hz 및 9 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J= 2.4 Hz 및 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 12.71 (br s, 1 H).
중간 생성물 3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드는 하기와 같이 제조되었다:
a. 3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드.
톨루엔 (80 mL), 에탄올 (16 mL) 및 물 (12 mL) 중의 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (실시예 1b) (8.2 g, 34.84 mmol), 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (8.6 g, 29.03 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (8 g, 58.06 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.34 g, 0.04 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤하에 48 시간 동안 환류 가열하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 30% 에틸아세테이트) 상에서 정제하여, 6.66 g 의 3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다 (57%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.20 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 1.62 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 4.00 (br d, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.55 (dd,J= 1.8 및 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d,J= 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd,J= 2.1 및 8.4 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
b. 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
DMSO (40 mL) 중의 분말 칼륨 히드록시드 (3.35 g, 59.67 mmol)의 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1e) (8.0 g, 29.83 mmol)을 조심스럽게 첨가한 후, 즉시 에틸 요오드 (12 mL, 149.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 방치시킨 다음, 상온으로 가온하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 8.8 g 의 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이, Suzuki 커플링 (단계 a)에 사용하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.24 (t,J= 7.2 Hz, 1 H), 1.25 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.98 (q, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H).
실시예 3:5-[4-디메틸아미노-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 3" 으로서 언급될 수 있음).
4-디메틸아미노-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올로부터의 재결정화 후, 수율 73%. mp 258-260℃. 1H NMR ( 300 MHz ; DMSO ) 1.25 (s, 3 H); 1.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 2.59 (s, 6 H), 3.26 (s, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 7.10 (d,J= 9 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd,J1 = 2.1 Hz,J2 = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 12.44 (s, 1 H).
중간생성물 4-디메틸아미노-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드은 하기와 같이 제조되었다:
a. 4-디메틸아미노-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드.
톨루엔 (140 mL), 에탄올 (28 mL) 및 물 (21 mL) 중의 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (11.5 g, 59.5 mmol), 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1d) (14.0 g, 49.6 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (13.7g, 99.2 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 40 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.5 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤하에 24 시간 동안 환류 가열하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 14.66 g 의 4-디메틸아미노-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 수득하였다 (84%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.31 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.36 ( s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 6.99 (d,J= 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.58 (d,J= 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J= 2.4 Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
b. 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산.
-78℃ 로 아르곤 대기하에 냉각시킨 THF (80 mL) 중의 2-(3-브로모-4-디메틸아미노-1-페닐)-1,3-디옥솔란 (8.8 g, 32.34 mmol)의 혼합물에n-BuLi (19.4 mL, 2.5 M, 48.50 mmol)를 적가하였다. 수득된 현탁액을 5 분 동안 교반하고, 트리이소프로필보레이트 (22.4 mL, 97.0 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 이 혼합물을 -50℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 가온하고, 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 1.0 N HCl (50 mL) 을 반응 혼합물을 서서히 첨가하였다. 4 시간 후, 10% 칼륨 카보네이트 수용액을 pH=6~7 이 될 때까지 반응 혼합물에 첨가하였다.이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층분리하였다. 유기층을 물, 염수로 더 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 이 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 6.4 g 의 미정제 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산을 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이, Suzuki 커플링 (단계 a)에 사용하였다.
c. 2-(3-브로모-4-디메틸아미노-1-페닐)-1,3-디옥솔란.
톨루엔 (80 mL) 중의 3-브로모-4-디메틸아미노-벤즈알데히드 (10 g, 43.84 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (48.9 mL, 877 mmol) 및p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.5 g, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열하고, Dean Stark 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 칼륨 카보네이트 수용액 (10%)을 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 잔류물을 실리카 겔 (용출액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 10.84 g 의 2-(3-브로모-4-디메틸아미노-1-페닐)-1,3-디옥솔란을 수득하였다 (90%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2.81 (s, 6 H), 4.02 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 7.06 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd,J= 1.1 Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d,J= 1.5 Hz, 1 H).
d. 3-브로모-4-디메틸아미노-벤즈알데히드.
디클로로메탄 (250 mL) 중의 4-디메틸아미노-벤즈알데히드 (10 g, 67.03 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (21.4 g, 67.03 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출액: 헥산 중 15% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 14.06 g 의 3-브로모-4-디메틸아미노-벤즈알데히드를 수득하였다 (92%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2.59 (s, 6 H), 7.06 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J= 7.8 Hz 및 1.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1 H), 7.06 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd,J= 2.1 Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (d,J= 1.8 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H).
실시예 4:5-[4-디메틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 4" 로서 언급될 수 있음).
4-디메틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올로부터의 재결정화 후, 수율 61%. mp 266-268℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.09 (t,J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (2 s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.49 (d, 2 H), 2.59 (s, 6 H), 3.98 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.10 (d,J= 8.7 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.28 (d,J= 2.4 Hz,1 H), 7.50 (dd,J1 = 7.7 Hz,J2= 2.1Hz, 1H), 7.74 (s,1 H), 7.84 (s, 1 H), 12.44 (br s, 1 H).
중간생성물 4-디메틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는, 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (실시예 3b) 및 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b)을 사용하여 실시예 3a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 59%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.21 (t,J= 6.9 Hz, 3 H), 1.32 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 2.52 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H), 4.09 (m, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (d,J= 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.59 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J= 2.1 Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H).
실시예 5: 5-[3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-클로로-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 5" 로서 언급될 수 있음).
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4-클로로-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올로부터의 재결정화 후, 수율 50%. mp 176-178℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.25 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 7.90 (s, 1H), 7.29 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.62 (d ,J= 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H).
중간생성물 4-클로로-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드은 하기와 같이 제조하였다:
a. 4-클로로-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드.
톨루엔 (15 mL), 에탄올 (3 mL) 및 물 (2 mL) 중의 6-클로로-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (1.18 g, 6.38 mmol), 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1d) (1.5 g, 5.32 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.47 g, 10.64 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 30 동안 탈기하였다. Pd (Ph3)4(0.123 g, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 하룻밤동안 환류 가열하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여가하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 0.514 g 의 4-클로로-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 수득하였다 (28%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.33 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.55 (2 s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.65 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.97 (dd,J= 2.1 및 8.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
b. 6-클로로-3-포르밀-1-페닐 붕소산.
2-(3-브로모-4-클로로-1-페닐)-1,3-디옥솔란을 사용하여 실시예 1b 와 동일한 방식으로 제조함 (70%).1H NMR (300 MHz; DMSO-d6+ D2O 1 방울): δ 7.61 (d,J= 8.4 Hz , 1 H), 7.84 (dd,J 1= 2.1 Hz,J 2= 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d,J= 2.4 Hz, 1 H), 10.0 (s, 1 H).
c. 2-(3-브로모-4-클로로-1-페닐)-1,3-디옥솔란.
3-브로모-4-클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1c 와 유사한 방식으로 제조함 (90%).1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 4.03 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.35 (dd,J= 2.1 Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (d,J= 2.1 Hz, 1 H).
d. 3-브로모-4-클로로벤즈알데히드.
트리플루오로아세트산 (83 mL) 및 황산 (16.6 mL) 중의 4-클로로벤즈알데히드 (20.5 g, 0.142 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (51.6 g, 0.288 mol)를 6 시간 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중에 흡수시키고, 여과하고, 증발시켜, 20.4 g 의 미정제 3-브로모-4-클로로벤즈알데히드를 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계 (5c)에서사용하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 7.62 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd,J= 2.1 및 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (d,J= 1.5 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H).
실시예 6: 5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-클로로-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 6" 으로서 언급될 수 있음).
4-클로로-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올로부터의 재결정화 후, 수율 41%. mp 221-223℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.07 (t,J= 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (2 s, 6H), 2.05 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 3.95 (br d, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd,J= 2.1 및 8.1Hz, 1H), 7.75 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H).
중간생성물 4-클로로-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는, 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b) 및 6-클로로-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (실시예 5b)를 사용하여 실시예 5a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 46%.1H NMR (300 MHz,CDCl3): 1.21 (t,J= 6.9 Hz), 1.32 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.53 (2 s, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.65 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (dd,J= 2.1 및 8.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
실시예 7: 5-[2-플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 7" 로서 언급될 수 있음).
2-플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 64%. mp 271-276℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.27 (s, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.48 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.58 (t,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 12.66 (br s, 1 H).
중간생성물 2-플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는 하기와 같이 제조하였다:
a. 2-플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드.
디옥산 (2 mL) 중의 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1d) (0.96 g, 3.40 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.61 mmol), 팔라듐 아세테이트 (38 mg, 0.17 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노) 비페닐 (238 mg, 0.68 mmol) 및 피나콜보란 (THF 중 1M, 10.2 mL, 10.2 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 45 분 동안 교반시킨 다음, 상온으로 냉각시켰다. 물 (1.5 mL), 디옥산 (7 mL) 중에 용해된 바륨 히드록시드 옥타히드레이트 (3.22 g, 10.20 mmol) 및 2-플루오로-3-요오도-4-메톡시 벤즈알데히드를 연속하여 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 13 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 염수를 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20% 내지 30% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 0.63 g 의 2-플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 수득하였다 (52%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.33 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.54 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 6.92 (d,J= 8.7 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.94 (t,J= 8.7 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
b. 2-플루오로-3-요오도-4-메톡시 벤즈알데히드.
디클로로메탄 (350 mL) 중의 3-플루오로아니솔 (24 g, 190 mmol)의 용액에, 피리듐 트리브로마이드 (61 g, 190 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 34.5 g 의 4-브로모-3-플루오로 아니솔 (88%)을 수득하였고, 이는 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 3.79 (s, 3 H), 6.62 (d,J= 10 Hz, 1 H), 6.71 (d,J= 10 Hz, 1 H), 7.40 (t,J= 9 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
무수 THF (300 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로 아니솔 (34.4 g, 168 mmol)의 용액에, 아르곤 대기하에 -78℃ 에서,n-BuLi (THF 중 2.5 M, 101 mL, 252 mol)을 적가하였다. 5분 후, DMF (40 mL, 503 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간 동안 방치시켰다. NH4Cl 수용액 (250 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 층분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 유기상을 결합하고, 물, 염수로 연속하여 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 잔류물을 실리카 겔 (용출액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 13.99 g 의 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다 (54%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 3.88 (s, 3 H), 6.65 (d,J= 12.3 Hz, 1 H), 6.80 (d,J= 8.7 Hz, 1 H), 7.82 (t,J= 8.7 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
톨루엔 (100 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (13.98 g, 90.7 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (101 mL, 1.81 mol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.04 g, 5.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. Dean Starck 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 냉각 후, 칼륨 카보네이트 수용액 (10%, 200 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였따. 유기상을 10% 칼륨 카보네이트 수용액, 염수로 연속하여 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 잔류물을 실리카 겔 (용출액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 9.187 g 의 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3] 디옥솔란을 수득하였다 (51%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 3.81 (s, 3 H), 4.06 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 6.60 (dd,J= 12.3 및 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (t,J= 8.4 Hz, 1 H).
무수 THF (30 mL) 중의 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3] 디옥솔란 (4.27 g, 21.54 mmol) 의 용액에,n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 13.5, 21.54 mmol) 를 아르곤 대기하에 -78℃ 에서 첨가하였다. 수득된 오랜지색 용액을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, THF (30 mL) 중의 요오드 (6.015 g, 23.70 mmol)를 첨가하였다. 첨가 말기에, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 (2x 50 mL), 물, 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 5.794 g 의 미정제 2-(2-플루오로-3-요오도-4-메톡시-페닐)-[1,3] 디옥솔란을 수득하였고, 그 자체로서 이후의 단계에 사용하였다.
아세톤 (170 mL) 중의 2-(2-플루오로-3-요오도-4-메톡시-페닐)-[1,3] 디옥솔란 (5.284g, 16.30 mmol) 의 용액에, HCl (1N, 170 mL)를 첨가하고, 이 용액을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 2.22 g 의 2-플루오로-3-요오도-4-메톡시 벤즈알데히드를 수득하였다 (2 단계에 대해 38%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 4.00 (s, 3 H), 6.74 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (t,J= 8.1 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1H).
실시예 8: 5-[3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물" 8 로서 언급될 수 있음).
3-(1-Porpyl-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에틸 아세테이트 및 헥산로부터 결정화 후, 수율 45%. mp 219-223℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 0.84 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.26 (s, 6 H), 1.49 (m, 2 H),2.07 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.95 (br d, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.63 (d,J= 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd,J 1 = 2.4 Hz,J 2= 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H).
중간생성물 3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드는 하기와 같이 제조하였다:
a. 3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드.
톨루엔 (10 mL), 에탄올 (2 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (실시예 1b) (0.905 g, 3.87 mmol), 7-브로모-1-프로필-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.0 g, 3.22 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.89 g, 6.44 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.186 g, 0.161 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 24 시간 동안 아르곤하에 환류 가열하였다. 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 0.70 g 의 3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다 (52%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 0.92 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 1.61 (m, 5 H), 2.09 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.95 ( br d, 2 H), 6.78 (s,1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.55 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd,J= 2.1 및 8.74 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
b. 7-브로모-1-프로필-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
DMSO (40 mL) 중의 분말 칼륨 히드록시드 (1.26 g, 22.38 mmol)의 혼합물을 0℃ 에서 10분 동안 교반하였다. 7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1e) (3.0 g, 11.19 mmol)를 조심스럽게 첨가한 후, 즉시 1-요오도프로판 (5.5 mL, 55.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 4.0 g 의 7-브로모-1-프로필-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이 Suzuki 커플링 (단계 a) 에 사용하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 0.98 (t,J= 7.5 Hz, 1 H), 1.26 (s, 6 H), 1.65 (t,J= 7.5 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.88 (t,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H).
실시예 9:5-[4-디메틸아미노-3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 9" 로서언급될 수 있음).
4-디메틸아미노-3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올로부터의 재결정화 후, 수율 67%. mp 258-260℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 0.86 (t,J= 7.5 Hz, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.46 (2 s, 2 H), 2.58 (s, 6 H), 3.90 (br m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (d,J= 9.0 Hz, 1 H), 7.25 (s+d, 2 H), 7.50 (dd,J 1= 2.1 Hz,J 2= 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 12.44 (br s, 1 H).
중간생성물 4-디메틸아미노-3-(1-프로필-4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (실시예 3b) 및 7-브로모-1-프로필-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 8b)을 사용하여 실시예 3a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 57%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 0.93 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.32 (2 s, 6 H), 1.64 (m, 5 H), 2.12 (s, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 3.91 ( m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.98 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.59 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.78 (dd,J= 2.1Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
실시예 10:5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물" 10 으로서 언급될 수 있음).
2-플루오로-4-메톡시-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올로부터의 재결정화 후, 수율 81%. mp 279-281℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.05 (t,J= 6.7 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (q,J= 6.7 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.20 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.58 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H), 12.65 (br s, 1 H).
중간생성물 2-플루오로-4-메톡시-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는, 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b) 및 2-플루오로-3-요오도-4-메톡시 벤즈알데히드 (실시예 7b)를 사용하여 실시예 7a 와 유사한 방식으로 제조함. 수율 59%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.21 (t,J= 6.9 Hz, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H),1.60 (s, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.52 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.02 (q,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.93 (d,J= 9.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.95 (t,J= 8.1 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).
실시예 11: 5-[3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 11" 로서 언급될 수 있음).
3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 에탄올/물로부터의 결정화 후, 수율 48%. mp 233-235℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.26 (s, 6 H), 1.38 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.76 (dd,J 1= 1.8 Hz,J 2= 8.7Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H).
중간생성물 3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드는 하기와 같이 제조하였다:
a. 3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드.
톨루엔 (10 mL), 에탄올 (2 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (실시예 1b) (1.09 g, 4.64 mmol), 7-브로모-1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.2 g, 3.87 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.07 g, 7.74 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.224 g, 0.194 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤하에 24 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 0.54 g 의 3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다 (33%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.32 (s, 6 H), 1.48 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 4.7 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.55 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d,J= 1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd,J= 1.8 및 8.4 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
b. 7-브로모-1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-7-일)-2-온 (실시예 1e) 및 2-요오도프로판을 사용하여 실시예 1d 와 유사한 방식으로 제조함. 수율 72%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.25 (s, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H).
실시예 12:5-[4-디메틸아미노-3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 12" 로서 언급될 수 있음).
4-디메틸아미노-3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 72%. mp 274-276℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.24 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.40 (m, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.38 (d, 2 H), 2.58 (s, 6 H), 4.71 (m, 1 H), 7.02 ( s, 1H), 7.12 (d,J= 9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.28 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd,J 1= 1.8 Hz,J 2= 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 12.45 (br s, 1 H).
중간생성물 4-디메틸아미노-3-(1-이소프로필-4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는, 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (실시예 3b) 및 7-브로모-1-이소prpyl-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 11b) 을 사용하여 실시예 3a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 48%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.31 (s, 6 H), 1.48 (s, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 4.76 ( m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.02 (s, 1H), 7.12 (s, 1 H), 7.59 (d,J= 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J= 1.5 Hz 및 8.7 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
실시예 13:5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 13" 으로서 언급될 수 있음).
3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2,5-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 디클로로메탄 및 헥산으로부터의 재결정화 후, 수율 22%. mp 203-207℃. 1H NMR (300 MHz; DMSO) 1.05 (t,J= 6.9 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 2.05 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.94 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.47 (dd,J 1= 6.9 Hz,J 2= 12.3 Hz, 1 H), 12.77 (s, 1 H).
중간생성물 3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2,5-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드는, 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b) 및 3-브로모-2,5-디플루오로-4-메톡시 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 14%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.21 (t,J= 6.9 Hz, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H),2.13 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.81 (2 s, 3 H), 4.02 (q,J= 6.9 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.68 (dd,J 1= 6.3 Hz,J 2= 11.7 Hz, 1 H), 10.25 (2 s, 1 H).
a. 3-브로모-2,5-디플루오로-4-메톡시 벤즈알데히드
헥사메틸테트라아민 (53.88 g, 0.384 mmol)를 TFA (140 mL) 에 조심스럽게 첨가하고, 이 용액을 80℃ 로 가온하였다. THF (60 mL) 중의 2,5-디니트로페놀 (25 g, 0.192 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적하고, 반응액을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 톨루엔으로 희석하고, TFA 를 감압하에 제거하였다. 이어서, 용액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 물, 포화 NaHCO3수용액(pH = 6 으로), 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 17 g 의 미정제 2,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 수득하였고, 이 자체로 이후 단계에서 사용하였다.
디클로로메탄 (1.5 L) 중의 2,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (37.5 g, 0.237 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (75.9 g, 0.237 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 7 시간 동안 교반한 다음, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 48.4 g 의 미정제 3-브로모-2,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 수득하였고, 이 자체로 이후 단계에서 사용하였다.
DMF (200 mL) 중의 3-브로모-2,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (48.4g, 0.193 mmol)의 용액에, 칼륨 카보네이트 (40.0 g) 및 디메틸술페이트 (27.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속하여 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 26 g 의 3-브로모-2,5-디플루오로-4-메톡시 벤즈알데히드를 수득하였다. 모액을 증발시키고, 실리카 겔 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 10.86 g 초과의 생성물을 수득하였다 (2,5-디니트로페놀로부터 38% 의 전체 수율).
실시예 14:5-[4-에틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 14" 로서 언급될 수 있음).
4-에틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실싱예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화 후, 수율 86%. mp 283-285℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.08 (t,J= 7.0 Hz, 3 H), 1.09 (t,J= 7.0 Hz, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.45 (d,J= 3.5 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 5.19 (t,J= 5.9 Hz, 1 H), 6.83 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 6.89(s, 1 H), 7.14 (d,J= 2.3 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.46 (dd,J 1= 8.8 HzJ 2= 2.3 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
a. 4-에틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드.
중간생성물 4-에틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는, 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b) 및 3-브로모-4-에틸아미노 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 53%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.21 (t,J= 6.9 Hz, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 4.02 (q,J= 7.5 Hz, 1 H), 6.75 (d,J= 8.7 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.81 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
b. 3-브로모-4-에틸아미노 벤즈알데히드.
디클로로메탄 (300 mL) 중의 4-디에틸아미노-벤즈알데히드 (10 g, 56.4 mmol)의 용액에, 피리듐 트리브로마이드 (54 g, 169.2 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 이를 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 10.3 g 의 3-브로모-4-에틸아미노 벤즈알데히드 (80%)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 4.92 (br s, 1 H), 6.67 (d,J= 9 Hz, 1 H), 7.69 (dd,J 1= 1.5 Hz,J 2= 8.1 Hz, 1 H), 7.95 (d,J= 1.5 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H).
실시예 15:6-[2-디메틸아미노-5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐]-1,4,7-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온 (이는 "화합물 15" 로서 언급될 수 있음).
4-디메틸아미노-3-(1,4,7-트리메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-6-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함 (8%). mp 247-251℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 2.15 (s, 3 H), 2.58 (s, 6 H), 3.51 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 7.12 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.28 (d, 1H,J= 2.3 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.50 (dd,J 1= 2.3 Hz,J 2= 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 12.4 (br s, 1 H).
중간생성물 4-디메틸아미노-3-(1,4,7-트리메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-6-일)-벤즈알데히드는, 6-디메틸아미노-3-포르밀-1-페닐 붕소산 (실시예 3b) 및 6-브로모-1,4,7-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온를 사용하여 실시예 3a 와 유사한 방식으로 제조하였다 (18%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.12 (s, 3 H), 2.69 (s, 6 H), 3.65 (s, 6 H), 7.1-7.6 (m, 5 H), 9.84 (s, 1 H).
a. 6-브로모-1,4,7-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온.
아세트산 (40 mL) 중의 1,4,6-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온 (0.66 g, 3.2 mmol)의 용액에 브롬 (0.52 g, 3.2 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 50℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물에 부었다. 이 용액을 NaOH 수용액으로 pH = 7 이 되도록 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 0.9 g 의 6-브로모-1,4,7-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온을 수득하였고, 추가적인 정제 없이 Suzuki 커플링 (단계 a)에 사용하였다.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.47 (s, 3 H), 3.64 (s, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H).
b. 1,4,6-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온.
THF (150 mL) 중의 6-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온 (5.3 g, 30 mmol) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (3.68 g, 미네랄 오일 중 80%, 120 mmol)를 아르곤하에 0℃ 에서 첨가한 후, 메틸 요오드 (7.5 mL, 120 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 O℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 O℃ 로 냉각하고, 1N HCl 로 산성화시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄 중 10 내지 25% 아세토니트릴) 상에서 크로마토그래피하여, 1.1 g 의 1,4,6-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온을 수득하였다 (18%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.44 (s, 3 H), 3.66 (s, 6 H), 7.06-7.15 (m, 3 H).
c. 6-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온.
3,4-디아미노톨루엔 (24.4 g, 0.2 mmol) 를 2N HCl (300 mL) 중에 용해시키고, 옥살산 디히드레이트 (27.7 g, 0.22 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 34 g 의 6-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온을 수득하였다 (96%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.25 (s, 3 H), 6.87-6.99 (m, 3 H), 11.87 (br s, 2H).
실시예 16: 5-[3-(1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 16" 으로서 언급될 수 있음).
3-(1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 72%.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.37 (s, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.48 (d,J= 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd,J= 1.6 Hz 및 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd,J= 2.3 Hz 및 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H).
a. 3-(1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드.
중간생성물 3-(1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드는, 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (실시예 1b) 및 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일 에스테르를 사용하여 실시예 1a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 27%.1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.48 (s, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 1.74 (t,J= 6.0 Hz, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 2.69 (s, 6 H), 2.91 (dd,J= 7.2 및 14.7 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.27 (m, 5 H), 7.47 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.93 (d,J= 8.4 Hz, 1 H) ), 9.99 (s, 1 H).
b. 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일 에스테르.
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 1-벤질-6-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.85 g, 6.60 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 아르곤하에, 피리딘 (0.64 mL, 7.92 mmol) 을 서서히 첨가한 후, 트리플릭산 무수물 (triflic anhydride) (1.33 mL, 7.92 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 상온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3수용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 2.6 g 의 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일 에스테르를 수득하였다 (수율 95%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.42 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.29 (m, 5 H).
c. 1-벤질-6-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온.
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중의 1-벤질-6-메톡시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.52 g, 5.15 mmol) 의 용액에, BBr3(0.87 mL, 9.27 mmol)를 -78℃ 에서 아르곤 하에 서서히 첨가하였다. 반응액을 -20℃ 로 가온하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물과 층을 분리하였다. 수층을 NaHCO3로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3수용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 1-벤질-6-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다 (수율 93%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.38 (s, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.47 ( br s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.26 (m, 5 H).
d. 1-벤질-6-메톡시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온.
1,4-디옥산 (115 mL) 중의 N-벤질-N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드 (4.35 g, 11.56 mmol)의 용액에, 나트륨tert-부톡시드 (1.66 g, 17.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 탈기시킨 다음, 팔라듐 (II) 아세테이트 (130 mg, 0.58 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (162 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 포화 암모늄 클로라이드의 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 연속하여 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 1.94 g 의 1-벤질-6-메톡시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온를 수득하였다 (수율 57% ).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.40 (s, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.27 (m, 5 H).
e. N-벤질-N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드.
DMSO (25 mL) 중의 분말 KOH (1.3 g, 23.13 mmol)의 혼합물을, 0℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드 (3.30g, 11.56 mmol) 를 조심스럽게 첨가한 후, 즉시 벤질브로마이드 (2.75 mL, 23.13 mmol) 를 첨가하고, 반응액을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 4.3 g 의 N-벤질-N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드를 수득하였다 (수율 99%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.02 (d,J= 6.6 Hz, 3 H), 1.15 (d,J= 6.6 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.85 (d,J= 14.1 Hz, 1 H), 5.75 (d,J= 14.1 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 7.18-7.27 (m, 5 H), 7.38 (s, 1 H).
f. N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드.
2-브로모-5-메톡시-4-메틸-아닐린 (5.6 g, 25.96 mmol), 10% KOH (27 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL) 의 이상 혼합물에, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 이소부티릴 클로라이드 (3 mL, 28.55 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 층분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 더 추출하고, 결합된 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 7.38 g 의 N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드를 수득하였다 (수율 99%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.29 (d,J= 6.9 Hz, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.59 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 8.07 (s,1 H).
g. 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-아닐린.
디클로로메탄 (200 mL) 중의 3-메톡시-4-메틸-아닐린 (8.19 g, 59.71 mmol) 의 용액에, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (28.79 g, 59.71 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. NaHCO3수용액을 첨가하고, 층분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 더 추출하고, 결합된 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 11.05 g 의 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-아닐린를 수득하였다 (수율 85%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.09 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.95 (br s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H).
h. 3-메톡시-4-메틸-아닐린.
에틸 아세테이트 (200 mL) 및 에탄올 (70 mL) 의 혼합물 중의 2-메틸-5-니트로아니솔 (11.56 g, 69.2 mmol)의 용액에, 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (109 g, 0.483 mol)를 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K2CO3수용액으로 염기화시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 층분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하고, 결합된 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 8.02 g 의 3-메톡시-4-메틸-아닐린을 수득하였다 (수율 86%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 2.09 (s, 3 H), 3.76(s, 3 H), 4.01 (br s, 1 H), 6.20 (m, 2 H), 6.90 (d,J= 8.4 Hz, 1 H).
실시예 17:5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5-플루오로-4-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 17" 로서 언급될 수 있음).
3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 36%, mp 260-262℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.08 (t,J= 6.7 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.96 (q,J= 6.7 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.56 (dd,J 1= 12.6 Hz,J 2= 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 12.67 (br s, 1 H).
중간생성물 3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드는, 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b) 및 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7a 와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 12%.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23 (t,J= 7.0 Hz, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 2.13 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (q,J= 7.0 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.50 (d,J= 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd,J 1= 11.7 Hz,J 2= 2.1 Hz, 1 H), 9.91 (s, 1 H).
중간생성물 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드는, 3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 5d 와 유사한 방식으로 제조하였다. 이는 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.11 (s, 3 H), 7.60 (d,J= 11.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H).
실시예 18:5-(1'-에틸-4',4',6'-트리메틸-2'-옥소-1',2',3',4'-테트라히드로-[4,7']비퀴놀리닐-2-일메틸ene)-티아졸리딘-2,4 (이는 "화합물 18" 로서 언급될 수 있음).
1'-에틸-4',4',6'-트리메틸-2'-옥소-1',2',3',4'-테트라히드로-[4,7']비퀴놀리닐-2-카르발데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. mp 299-301℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.05 (t,J= 7.2 Hz, 3 H); 1.28 (s, 3 H);1.33 (s, 3 H); 1.97 (s, 3 H); 3.94 (q,J= 6.0 Hz, 2 H); 7.06 ( s, 1 H); 7.40 ( s,1 H); 7.49 ( d,J= 8.4 Hz, 1 H); 7.64 (t,J= 7.2 Hz, 1 H); 7.86 (t,J= 7.5 Hz, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 8.22 (d,J= 8.1, 1 H); 12.54 (br s,1 H).
a. 1'-에틸-4',4',6'-트리메틸-2'-옥소-1',2',3',4'-테트라히드로-[4,7']비퀴놀리닐-2-카르발데히드.
톨루엔 (5 mL), 에탄올 (1 mL) 및 물 (0.75mL) 중의 1-에틸-4,4,'-트리메틸-2-옥소-1,2,3,'-테트라히드로-퀴놀린-7-붕소산 (0.25 g, 0.96 mmol), 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르발데히드 (실시예 18 d) (0.17 g, 0.80 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.21 g, 1.6 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤하에 20 시간 동안 환류 가열하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0%-20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 0.18 g 의 1'-에틸-4',4',6'-트리메틸-2'-옥소-1',2',3',4'-테트라히드로-[4,7']비퀴놀리닐-2-카르발데히드를 수득하였다 (52%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.20 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.56 (s, 2 H), 4.00 (br d, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.26 (d,J= 2.7 Hz, 1 H), 7.62 (d,J= 3.6 Hz, 1 H), 7.83 (m,J= 1 H),7.92 (s, 1 H), 8.33 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
b. 1-에틸-4,4,'-트리메틸-2-옥소-1,2,3,'-테트라히드로-퀴놀린-7-붕소산.
디클로로메탄 (150 mL) 중의 1-에틸-4,4,6-트리메틸-7-(4,45,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (13.8 g, 40.20 mmol)의 용액에, 붕소 트리브로마이드 (19 mL, 201 mmol)를 -78℃ 에서 아르곤하에 적가하고, 이 용액을 상온까지 서서히 가온한 다음, 상온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 이 용액을 얼음물에 서서히 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜, 1-에틸-4,4,'-트리메틸-2-옥소-1,2,3,'-테트라히드로-퀴놀린-7-붕소산을 수득하였다 (9g, 수율 86%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.06 (t,J= 7.5 Hz, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 3.84 (br d, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H).
c. 1-에틸-4,4,6-트리메틸-7-(4,45,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
디옥산 (65 mL) 중의 7-브로모-1-에틸-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 2b) (6.5 g, 91.95 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (12.3 mL, 87.78 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (0,246 g, 1.098 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (1.54 g, 4.39 mmol) 및 피나콜보란 (9,6 mL, 65.85 mmol)을 아르곤하에 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 에서 3 시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각하였다. 물 (7 mL)을 이 혼합물에 서서히 첨가한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 (헥산 중 0-20% 에틸아세테이트) 상에서 정제하여, 1-에틸-4,4,6-트리메틸-7-(4,45,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다 (5.1 g, 수율 67%).1H NMR (300 MHz; CDCl3): 1.24 (m, 9 H), 1.31 (s, 12 H), 2.45 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
d. 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르발데히드.
톨루엔 (80 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (4.5 g, 12.88 g)의 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.5M, 12.88 mL, 19.33 mmol)를 아르곤 하에 -78℃ 에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (13 mL) 을 서서히 첨가한 후, 물 (26 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 5-10% 에틸아세테이트) 상에서 정제하여, 2.9 g 의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르발데히드를 수득하였다 (74%).1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): 8-8.2 (m, 4 H), 8.43 (m, 1 H), 10.05 (s, 1H).
e. 4-트리플루오로메탄술포닐-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 .
디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.7 g, 17.03 g)의 용액에, 피리딘 (1.65 mL, 20.44 mmol)을 아르곤하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각한 다음, 트리프산 무수물(trific anhydride) (3.44 mL, 20.44 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 서서히 가온하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용액을 물, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 5-15% 에틸아세테이트) 상에서 정제하여, 4.5 g 의 4-트리플루오로메탄술포닐-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (76%).
실시예 19:5-[2,5-디플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 19" 로서 언급될 수 있음).
2,5-디플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. mp 165-167℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): δ 1.27 (s, 6 H); 2.06 (s, 3 H);2.49 (s, 2 H); 3.24 (s, 3 H); 3.81(d,J= 1.8 Hz, 3 H); 6.98 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.46 (dd,J 1= 7.2 Hz,J 2= 12.3 Hz, 1H); 7.70(s, 1 H); 12.77 (s, 1 H).
a. 2,5-디플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드.
톨루엔 (5 mL), 에탄올 (1 mL) 및 물 (0.75mL) 중의 1,4,4,6-테트라메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.36 g, 1.1 mmol), 3-브로모-2,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (실시예 13 a) (0.25 g, 0.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.275 g, 1.99 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤하에 20 시간 동안 환류 가열하였다. 이 용액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0%-20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 97 mg 의 2,5-디플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 수득하였다.
b. 1,4,4,6-테트라메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
디옥산 (10 mL) 중의 7-브로모-1,4,4,6-테트라메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1d) (1 g, 3.54 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (1.98 mL, 14.175 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (39.8 mg, 1.772 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (248 mg, 0.709 mmol) 및 피나콜보란 (1.54 mL, 10.632 mmol)을 아르곤하에 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 에서 1.5 시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각하였다. 물 (1 mL)를 이 혼합물에 서서히 첨가한 다음, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 연속하여 세척한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 (헥산 중 25% 에틸아세테이트) 상에서 정제하여, 1,4,4,6-테트라메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다 (0.91 g, 수율 78%).
실시예 20: 5-[4-트리플루오로메톡시-3-(4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 20" 으로서 언급될 수 있음).
4-트리플루오로메톡시-3-(4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 76%. mp 306-308℃.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6):1H NMR (300 MHz: DMSO): 1.26 (s, 3 H); 1.29 (s, 3 H); 2.04 (s, 3 H); 2.38 (m, 2 H); 6.69 (s, 1 H); 7.26(s, 1H); 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 7.64 (dd,J 1= 1.2 Hz,J 2= 8.7 Hz, 1 H); 7.74 (dd,J 1= 2.4 Hz,J 2= 8.7 Hz., 1 H); 7.86 (s, 1 H); 10.16 (s, 1 H); 12.71 (br. s, 1 H)
중간생성물 4-트리플루오로메톡시-3-(4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤즈알데히드는, 7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 1e) 및 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (실시예 1b)를 사용하여 실시예 1a 와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 21: 5-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 21" 로서 언급될 수 있음).
3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 51%.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.1 (t,J= 7.03 Hz, 3 H), 1.30 (s, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 3.70 (q,J= 7.33 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.65-7.68 (m, 2 H), 7.75 (dd,J 1= 2.35,J 2= 8.79 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 12.7 (bs, 1 H).
a. 3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드.
DMSO (5 mL) 중의 4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드 (210 mg, 0.58 mmol)의 용액에, KOH (분말, 65 mg, 1.16 mmol) 및 요오도에탄 (180 mg, 1.16 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 이 혼합물을 약 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 5 mL 의 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc 로 추출한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc / 4:1) 상에서의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 120 mg 의 옅은 무색 고체가 수득되었다 (수율: 53%).1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): : 1.24 (t,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.53 (dd,J 1= 1.76 Hz,J 2= 8.50 Hz, 1H), 7.85 (d,J= 2.34 Hz, 1 H), 7.96 (dd,J 1= 2.34 Hz,J 2= 8.50 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
b. 4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드
톨루엔 (10 mL), EtOH (1.5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 트리플루오로-메탄술폰산 3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일 에스테르 (243 mg, 0.75 mmol), 3-포르밀-6-트리플루오로메톡시-1-페닐 붕소산 (실시예 1b) (194 mg, 0.83mmol)의 혼합물을 아르곤하에 20 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (398 mg, 0.34 mmol), 나트륨 카보네이트 (159 mg, 1.50 mmol) 및 리튬 클로라이드 (98 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 아르곤하에 22 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc / 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 166 mg 의 4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드를 수득하였다 (61%).1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): : 1.44 (s, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 6.72 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.82 (d,J= 2.34 Hz, 1 H), 7.94-7.97 (m, 2 H), 10.03 (s, 1 H).
c. 트리플루오로-메탄술폰산 3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중의 6-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (640 mg, 3.17 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 (642 mg, 884 uL, 6.34 mmol)를 0℃ 에서 첨가한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (984 mg, 586 uL, 3.49 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 상온으로 서서히 가온하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc / 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 750 mg 의 트리플루오로-메탄술폰산 3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일 에스테르를 수득하였다 (73%).1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): : 1.40 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.10 (bs, 1 H).
d. 6-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
6-메톡시-1-(4-메톡시-벤질-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (640 mg, 1.97 mmol)을 아세트산 (0.7 mL) 및 48% 히드로브롬산 (7 mL)과 혼합하고, 12 시간 환류 가열하였다. 이 용액을 0℃ 까지 냉각하고, Na2CO3수용액을 첨가하여, P H= 7 로 조정한 다음, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc / 4:1 내지 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 280 mg 의 6-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다 (74%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): : 1.15 (s, 6 H), 2.026.34 (s,1 H), 6.89 (s, 1 H), 9.21 (s,1 H), 10.01(s, 1 H).
e. 6-메톡시-1-(4-메톡시-벤질-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
무수 1,4-디옥산 (80 mL) 중의 N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-N-(4-메톡시-벤질)-이소부티르아미드 (8.72 g, 21.4 mmol)의 용액에, 나트륨 tert-부톡시드 (3.09 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 통해 약 15 분 동안 발포시킨 후, 팔라듐(II) 아세테이트 (241 mg, 1.07 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (300 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석한 다음, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc / 5:1 내지 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5.4 g 의 6-메톡시-1-(4-메톡시-벤질-3,3,5-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다 (77%).1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): : 1.38 (s, 6 H), 2.16(s, 3 H), 3.71(s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.82-6.85(m, 2 H), 6.95(s, 1 H), 7.19-7.22 (m, 2 H).
f. N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-N-(4-메톡시-벤질)-이소부티르아미드
DMSO (40 mL) 중의 N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드 (6.83 g)의 용액에, 분말 KOH (2.68 g, 47.7 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (7.5 g, 47.7 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc 로 추출한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산:EtOAc / 10:1 내지 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8.72 g 의 N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-N-(4-메톡시-벤질)-이소부티르아미드를 수득하였다 (90%).1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 1.00 (d,J= 7.03Hz, 3 H), 1.13 (d,J= 6.45 Hz, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.78(s, 3 H), 3.84 (d,J= 14.07 Hz, 1 H), 5.62 (d,J= 14.07 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.78-6.81 (m, 2 H), 7.10-7.13 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H).
g. N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드
디클로로메탄 (200 mL) 중의 N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드 (5.0 g, 24.1 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (12.2 g, 25.3 mmol)를 0℃ 에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물, 염수, 나트륨 비카보네이트 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 6.83 g 의 N-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드를 수득하였다 (99%).1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 1.29 (d,J= 7.03 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.59 (m, 1H), 3.84 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.65 (bs, 1 H), 8.08 (s, 1 H).
h. N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드
N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드 (6.48 g, 33.5 mmol) 를 40 mL 의 아세톤 중에 용해시키고, 칼륨 카보네이트 (13.9 g, 100.5 mmol)를 첨가한 후, 메틸 요오드 (14.3 g, 100.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 3 일간 상온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압하에 증발시켜, 6.6 g 의 N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드를 수득하였다 (95%).1H NMR (300 MHz, CDCl3,ppm): : 1.26 (d,J= 7.03 Hz, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.71 (dd,J= 2.05 Hz, 8.21 Hz, 1 H), 7.02 (d,J= 7.91 Hz, 1 H), 7.11 (bs, 1 H), 7.47 (d,J= 1.76 Hz, 1 H).
i. N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드
5-아미노-2-메틸페놀 (30 g, 244 mmol), 10% NaOH (210 mL) 및 디클로로메탄 (120 mL)의 혼합물에, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 이소부티릴 클로라이드 (25.5 mL, 244 mmol)를 0℃ 에서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 수층을 분리하고, EtOAc 로 추출한 후, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 37.2 g 의 N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-이소부티르아미드를 수득하였다 (78%).1H NMR (300 MHz, CDCl3ppm): : 1.21(d,J= 7.03 Hz, 6 H), 2.17(s, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 6.81(dd,J=2.05 Hz, 7.91 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 7.91 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 2.05 Hz, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
실시예 22: 5-[4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 22" 로서 언급될 수 있음).
4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드 (실시예 21b)를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 58%.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.29 (s, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.61-7.66 (m, 2 H), 7.74 (dd,J= 2.34, 8.79 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 12.71 (bs, 1 H).
실시예 23: 5-[4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 23" 으로서 언급될 수 있음).
4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조함. 수율 58%.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 0.82 (t,J= 7.33 Hz, 3 H), 1.31 (s, 6 H), 1.58 (m,, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 3.62 (t,J= 7.62 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.65 (d,J=2.35 Hz,1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.75 (dd,J= 2.34, 8.79 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.7 (bs, 1 H).
중간생성물 4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드는, 4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤즈알데히드 (실시예 21b) 및 프로필 요오드를 사용하여 실시예 21a 와 유사한 방식으로 제조되었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): : 0.93(t,J= 7.3 Hz, 3 H), 1.45(s, 6 H), 1.70(m, 2 H), 2.10(s, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.98 (m, 1H), 10.05 (s, 1 H).
실시예 24: 5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (이는 "화합물 24" 로서 언급될 수 있음).
화합물 24 의 합성 및 유용성은 2003년 2월 4일자로 발행된 U.S. 특허 제 6,515,003 호에 개시되어 있고, 이 문헌은 참고로 전체적으로 본원에 통합된다.
실시예 25: 5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온, 트리스염, (이는 "화합물 25" 로서 언급될 수 있음).
화합물 2 (14.85 g, 29.37 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에 용해하고, 무수메탄올 (20 mL) 중의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (트리스, 3.56 g, 29.37 mmol) 의 용액을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 증발시킨 후, 고진공하에서 건조시켜, 16.6 g 의 5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온ㆍ트리스를 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.06 (t,J= 7.2 Hz, 3 H); 1.26 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.47 (s, 6 H), 3.96 (br d, 2 H), 5.16 (s, 3H), 6.97 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.52 (d,J= 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (dd,J= 1.5 Hz 및 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (dd,J= 2.1 Hz 및 8.7 Hz, 1 H).
실시예 26:실험관내 검사에서 3T3-L1 전구-지방세포의 분화 (도 1 의 결과 참조).
본 발명의 화합물의 지방세포 분화 활성을 결정하기 위해서, 하기의 프로토콜이 사용되었다:
ATCC (American Tissue Culture Collection, MD) 로부터 분주받은 마우스 전구 지방세포 3T3-L1 세포를, 4500 mg/L 글루코오스; 4 mM L-글루타민; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml 스트렙토마이신 및 10% 우태아혈청 (CS) 을 함유하는 DME Dulbecco modified Eagle's 배지에서, 37℃ 및 10% CO2하에 초기 성장시켰다. 세포를 약 3,000 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 치상하고, 컨플루언스(confluence)가 될 때까지 (웰 상에서 세포가 100% 이용가능한 공간을 사용할 때까지) 동일한 배지에서 성장시켰다. 분화 실험은, 4500 mg/L 글루코오스; 4 mM L-글루타민; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml 스트렙토마이신 및 10% 우태아혈청 (FCS) 및 1 ㎍/mL 의 인슐린을 함유하는 DME Dulbecco's modified Eagle's 배지로 이루어진 분화 배지 (DM) 에서 컨플루언스하게 된 후 2 일째에 수행하였다. 이어서, 세포를 10-10내지 10-6M 의 농도의 시험 화합물로, 또는 완전히 분화된 지방 세포에 대한 대조군, 예컨대 덱사메타손/인슐린 (각각, 2.5 μM, 10 ㎍/ml)로 처리하였다. 인슐린의 첨가 없이 본 화합물을 함유하는 분화 배지는, 총 7 일 동안 2-3 일마다 교체해 주었다. 화합물 24 가 분화 활성에 대한 표준으로서 사용되었고, 0.1 μM 에서 3T3-L1 세포를 분화시키는 이의 활성이 100% 분화에 대한 참조로서 간주되었다. 실험 종료시, 처리된 세포를 PBS (인산 완충 식염수, Irvine Scientific, Irvine, CA)로 한번 세척하고, 동일계상에서 50 ㎕ 의 10% Hecameg (세척제, Calbiochem, San Diego) 로 용해시켰다. 세포 용해물은, 트리글리세라이드-GPO 트린더(Trinder) 시약(Sigma)을 사용하여, 이의 지질 함량에 대해서 분석하였다.
도 1 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 수많은 화합물은 3T3-L1 세포의 분화를 유도하였다.
실시예 27:KKA y 마우스의 2형 당뇨병의 치료에 있어서 선택된 화합물의 경구 투여 (도 2a-e).
항-당뇨병 활성에 대한 이 생체내 검사에 대한 절차는, Iwatsuka 등 (1970General Survey of diabetic Features of Yellow KK Mice.Endocrinol. Japon.17: 23-35, 이는 참고로 본원에 전체적으로 통합된다) 에 의해 상세히 기술되었다.
실험 절차:6 내지 8 주령 수컷 KKA y 마우스 (Jackson Labs, Bar Harbord, Maine 으로부터 분주 받음)를, 고정된 12시간-12시간의 인위적인 명암 주기에서 사육하고, 무제한으로 제공된 표준 설치류 다이어트 상에서 유지시켰다. 연구 시작 전에 이런 실험 환경에서 동물을 2 일간 순응시켰다.
본 발명의 화합물에 의한 처리 시작 전에, 동물에서 꼬리 정맥으로부터 채혈하였고 (총 100-200㎕ 의 혈액), 글루코오스 및 트리글리세라이드의 혈청 수준을 2회 측정하였다 (Trinder kits; Sigma, St.Louis, MO). 이러한 초기 측정에 기초하여, 대략적으로 동일한 평균 혈청 글루코오스 수준에 따라 동물을 군으로 정렬(sorting)시켰다. 일단 정렬되면, 동물을 우리당 한마리씩 사육하였고, 설치류 다이어트를 무제한 제공하였다. 달리 지적된 바가 없다면, 화합물을 참깨유 중에 현탁하고, 3 ml/kg/분량의 부피로 동물에게 매일 1회 경구 위관영양법(gavage)에 의해 투여하였다.
처리군 A (n = 5/군): (도 2a 의 결과 참조)
1) KKA y 운반제 대조군 (참깨유)
2) 화합물 1 (3mg/kg)
3) 화합물 1 (10mg/kg)
4) 화합물 2 (3mg/kg)
5) 화합물 2 (10mg/kg)
처리군 B (n = 6/군): (도 2b 의 결과 참조)
1) KKA y 운반제 대조군 (참깨유)
2) 화합물 11 (15mg/kg)
처리군 C (n = 6/군): (도 2c 의 결과 참조)
1) KKA y 운반제 대조군 (참깨유)
2) 화합물 13 (15mg/kg)
처리군 D (n=6/군): (도 2d 의 결과 참조)
1) KKA y 운반제 대조군 (CMC)
2) 화합물 25 (3mg/kg, CMC)
화합물 25 는 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC; H2O 중 1% 카르복시 메틸 셀룰로오스, 10% 폴리에텔렌 글리콜 400 함유)의 용액 중에 현탁하였고, 5ml/kg/분량의 부피로 동물에 투여하였다.
처리군 E (n=5/group): (도 2e 의 결과 참조)
1) KKA y 운반제 대조군 (10% HPβCD)
2) 화합물 25 (1mg/kg)
3) 화합물 25 (3mg/kg)
4) 화합물 25 (10mg/kg)
화합물 25 를 10% 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린 용액 중에 용해시키고, 10ml/kg/분량의 부피로 동물에 투여하였다.
시험 화합물의 효과를 모니터링하기 위해서, 치료 기간의 7, 14 및/또는 21일째 암주기 마지막에 동물로부터 채혈하였다. 혈청 글루코오스, 트리글리세라이드 및/또는 콜레스테롤 수준을 2회 측정하였다. 혈액을 상온에서 방치시켜, 응집이 가능하게 한 후, 혈청을 분리하고, 글루코오스, 트리글리세라이드 및/또는 콜레스테롤 수준에 대해서 검사하였다. 도 2a-2d 에서 보여진 바와 같이, 시험 화합물 모두는 혈청 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준을 감소시켰고, 일부는 하루에 한 번 투여할 경우, 3 mg/kg 만큼 낮았다. 또한, 도 2e 에서 보여진 바와 같이, 화합물 25 는, 4주 처리 후, 2형 당뇨병 KKAy마우스의 혈청 글루코오스, 트리글리세라이드 및 총 콜로스테롤 수준의 예상치 못한 강력하고 동시적인 감소를 유도하였다.
실시예 28: db/db돌연변이 마우스의 2형 당뇨병의 치료에 있어서 선택된 화합물의 경구 투여 (도 3 의 결과 참조).
실험 절차:7주령 암컷db/db돌연변이 마우스 (C57BL/KsJ-db+/+ m; Jackson Labs, Bar Harbour, ME)를, 고정된 12시간-12시간의 인위적인 명암 주기에서 사육하고, 무제한으로 제공된 표준 고지방 다이어트 (11% 이상의 미정제 지방 함유) (Teklad S-2335) 상에서 유지시켰다. 연구 시작 전에, 이런 실험 환경에서 동물을 2 일간 순응시켰다. 처리 시작 전에, 동물에서 꼬리 정맥으로부터 채혈하였고 (총 100-200㎕ 의 혈액), 글루코오스 및 트리글리세라이드의 혈청 수준을 2회 측정하였다 (Trinder kits; Sigma, St.Louis, MO). 이러한 초기 측정에 기초하여, 대략적으로 동일한 평균 혈청 글루코오스 수준에 따라 동물을 처리 군으로 정렬시켰다. 일단 정렬되면, 동물을 우리당 5마리씩 사육하였고, 고지방 설치류 다이어트를 무제한 제공하였다.
처리군(n = 5/군):
1)db/db대조군 (CMC)
2) 화합물 25 (0.1mg/kg, CMC 중)
3) 화합물 25 (0.3mg/kg, CMC 중)
4) 화합물 25 (1mg/kg, CMC 중)
화합물 25 는 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC; H2O 중 1% 카르복시 메틸 셀룰로오스, 10% 폴리에텔렌 글리콜 400 함유)의 용액 중에 현탁하였고, 5ml/kg/분량의 부피로 동물에 투여하였다. 약물을, 인위적인 광주기의 시작시에, 하루에 한 번 경구 위관영양법에 의해 투여하였다.
시험 화합물의 효과를 모니터링하기 위해, 처리 기간의 0, 7, 14 일째에, 암주기의 말기에, 3 시간 단식 후, 채혈하였다. 단식된 혈청 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준은 2회 측정되었다. 혈액을 상온에 방치시켜, 응고시킨 후, 혈청을 분리하고, 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준에 대해 검사하였다. 도 3 에 나타낸 바와 같이, 화합물 25 는, 하루에 한 번 투여하는 경우, 0.3 mg/kg 만큼 낮은 경우에서도 당뇨병의 증상을 경감시켰다. 2형 당뇨병에 관련된 전형적인 고지혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 나타내는 대조군 동물과 비교하여, 혈청 글루코오스 및 트리글리세라이드 모두 낮았다.
실시예 29:화합물 2 에 의해 유도된 대식 발포 세포로부터의 콜레스테롤 유출 검사 (도 4 의 결과 참조).
대식 발포 세포로부터의 콜레스테롤 유출이 Sparrow. 등 [J. biol. Chem., 2002, 277, 10021-10027, 이는 참고로 본원에 전체적으로 통합된다] 에 의해 기재된 바와 같이 검사하였다. ATCC (Manassas, VI) 로부터 분주받은 THP-1 세포를, 10% 우태아혈청 (Sigma, St-Louis, MO), 0.05 μM 2-메르캅토에탄올, 1 mM 나트륨 피루베이트, 2 mM L-글루타민, 100 유닛/ml 페닐실린, 0.1 ㎕/ml 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B (Sigma (St-Louis, MO)에서 구입) 을 함유하는 RPMI 배지 (Sigma, St-Louis, MO) 에서 배양하였다. THP-1 세포를, 0.5 ×106세포/웰의 밀도로 24 웰 조직 배양 디쉬에서, 동일 배지 + 100 nM 테트라데카노일 포르볼 아세테이트 (Sigma, St-Louis, MO) 에서 3 일간 배양시키는 것에 의해, 대식세포로 분화시켰다.
대식세포로의 분화 후, 상기 세포는 본 발명의 화합물 2 에 의해 유도된 콜레스테롤 유출에 대해 시험되었다. [3H]-콜레스테롤 (10 μCi/ml) (PerkinElmer, Boston, MA), 및 50 ㎍/ml 아세틸화-LDL (Frederick, MD) 및 1% 우태아혈청 (Sigma, St-Louis, MO)을 함유하는 갓제조한 성장 배지에서 24 시간 동안 배양하는것에 의해 세포를 표지화하였다. [3H]-콜레스테롤에 의한 표지화 후, 세포를 세척하고, 1 mg/ml 우태아혈청 (Sigma, St-Louis, MO)을 함유하는 무혈청 배지에서 추가로 24 시간 동안 배양하여, [3H]-콜레스테롤과 세포내 콜레스테롤가 평행이 되도록 하였다. 콜레스테롤 유출은, 화합물 2 (1 μM 의 최종 농도) 의 존재 또는 부재하에, 무혈청 배지에서, 10 ㎍/ml 의 ApoA-I (Calbiochem, La Jolla, CA)를 첨가하는 것에 의해 시작되었다. 화합물 2 를 저장 용액으로부터 배양 세포에 첨가하였고, 대조군 세포에는 동일량의 운반제를 투여하였다. 24 시간 후, 배지를 채취하고, 세포를 0.5% 의 세척제 Triton X-100 (Sigma, St-Louis, MO)를 함유하는 1 mM HEPES (pH 7.5) 중에 용해시켰다. 배지를 간단히 원심분리하여, 비-흡착 세포를 세척한 다음, 상청액 및 용해된 세포 모두의 분액(aliquot)을, 액체 신틸레이션(scintillation) 분광계로 계수하여, 방사능을 측정하였다.
콜레스테롤 유출은, 백분율로서, 하기와 같이 계산된다:
(배지 중 [3H]콜레스테롤)/(배지 중 [3H]콜레스테롤 + 세포내 [3H]콜레스테롤)×100
도 4 에서 보는 바와 같이, 화합물 2 는, 비처리 대조군 세포와 비교하여, THP-1 세포로부터의 콜레스테롤 유출을 증가시켰다.
실시예 30:야생형 Sprague Dawley 랫트에서 다이어트-유도 고콜레스테롤혈증의 치료에 있어서 선택된 화합물의 경구 투여 (도 5a-c 의 결과 참조).
실험 절차:6 주령 수컷 Sprague Dawley 랫트 (Harlan, San Diego, CA 로부터 분주받음)를, 고정된 12시간-12시간의 인위적인 명암 주기에서 사육하고, 무제한으로 제공된 고콜레스테롤 아테롬발생성 다이어트 (Paigen's Diet, obtained from Research Diet Inc. of New Brounswick, NJ) 상에서 유지시켰다. 연구 시작 전에 이런 실험 환경에서 동물을 6 일간 순응시켰다.
처리 시작 전에, 동물에서 꼬리 정맥으로부터 채혈하였고 (총 100-200㎕ 의 혈액), 콜레스테롤의 혈청 수준을 2회 측정하였다 (Cholesterol Infinity kits; Sigma, St.Louis, MO). 이러한 초기 측정에 기초하여, 대략적으로 동일한 평균 혈청 콜레스테롤 수준에 따라 동물을 군으로 정렬(sorting)시켰다. 일단 정렬되면, 동물을 우리당 3마리씩 사육하였고, 무제한 적으로 제공되는 Paigen's Diet 상에서 유지시켰다. 시험될 모든 화합물을 참깨유 중에 현탁하였고, 3 ml/kg 의 최종 부피로 투여하였다. 약물은, 인위적인 광주기 시작시에, 하루에 한번 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 지질 측정을 위한 기준선을 수득하기 위하여, 표준 설치류 다이어트 상에서 유지된 대조군 (린 대조군 (lean control))이 포함되었다.
처리군 A (n=6/군): (도 5a 의 결과 참조)
1) 린 대조군 (참깨유)
2) 대조군
3) 화합물 2 (0.3mg/kg)
4) 화합물 2 (1mg/kg)
5) 화합물 2 (3mg/kg)
처리군 B (n=6/군): (도 5b 의 결과 참조)
1) 린 대조군 (참깨유)
2) 대조군
3) 화합물 6 (3mg/kg)
처리군 C (n=6/군): (도 5c 의 결과 참조)
1) 린 대조군 (10% HPβCD)
2) 대조군
3) 화합물 25 (1mg/kg)
4) 화합물 25 (3mg/kg)
5) 화합물 25 (10mg/kg)
6) 화합물 25 (15mg/kg)
화합물들을 10% 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린 용액 중에 용해시키고, 10ml/kg/분량의 부피로 동물에 투여하였다.
시험 화합물의 효과를 모니터링하기 위해, 처리 기간의 0 일 (정렬을 위해) 및 5 일째에, 암주기의 말기에, 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 공급된 혈청 콜레스테롤 수준은 2회 측정되었다. 혈액을 상온에 방치시켜, 응고시킨 후, 혈청을 분리하고, 총 콜레스테롤 (Infinity 시약, Sigma), HDL 콜레스테롤 (하기를 사용: HDL 침전 시약 및 Infinity 시약, Sigma) 및 LDL 콜레스테롤 (EzLDL 키트, Sigma) 에 대해 검사하였다. 도 5a-c 에서 보는 바와 같이, 시험된 모든 화합물은, 고지방 섭취 대조군 약물과 비교하여, 총 및 LDL 콜레스테롤 수준의 현저한 감소 및 HDL 콜레스테롤 수준의 현저한 증가를 나타내었다.
실시예 31: 선택된 화합물의 경구투여는 Sprague Dawley 랫트에서 유방 종양의 진행을 느리게 한다 (도 6 의 결과 참조)
절차:5주령 암컷 Sprague Dawley 랫트 (Harlan)를, 고정된 12시간-12시간의 인위적인 명암 주기에서 사육하고, 무제한으로 제공된 표준 설치류 다이어트 상에서 유지시켰다. 연구 시작 전에 이런 실험 환경에서 동물을 2 일간 순응시켰다.
유방 종양을 유도하기 위해서, 이 암컷 마우스들에게, 산성화된 통상 식염수 중 (pH4 w/아세트산) n-니트로소-n-메티우레아를 50 mg/kg 의 단일 분량으로, 10 mg/ml (5 ml/kg) 의 최종부피로 투여하였다. 8 주 후, 유방 종양을 분리하고, 종양을 갖는 암컷을 처리군으로 정렬시켰다. 일단 정렬되면, 우리당 4마리씩 사육하고, 설치류 다이어트를 무제한적으로 제공하였다. 모든 동물을, 화합물 1 또는 운반제로 4 주동안 처리하였고, 이 가간 동안 시간 변화에 따른 종양 크기의 변화를 모니터링하였다. 종양은 퇴행, 정지 또는 진행으로 분류하였다.
처리군(n=8/군):
1) 대조군 (참깨유)
2) 화합물 6 (20mg/kg)
3) 화합물 11 (100mg/kg)
4) 화합물 13 (50mg/kg)
5) 화합물 24 (50mg/kg)
6) 화합물 25 (20mg/kg)
7) 화합물 25 (100mg/kg)
10% 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린 용액 중에 용해시켜 10ml/kg/분량의 부피로 동물에 투여한 화합물 25 를 제외하고는, 시험된 모든 화합물들을 참깨유 중에 현탁하고, 3 ml/kg/분량의 부피로 동물에게 투여하였다.
시험 화합물의 효과를 모니터링하기 위해, 동물에서 매주 1회씩 유방 종양에 대해 검사하였다. 종양은, 세 가지 분류 (진행, 정지 또는 퇴행) 중 하나로 분류하였다. 시험된 모든 화합물들은, 도 6 에 나타낸 바와 같이, 운반제 처리 대조군과 비교하여, 유방 종양의 진행을 느리게 하였다. 그럼에도 불구하고, 본 화합물 중 일부는 이 모델에서 더욱 높은 효험성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 25 는 20mg/kg 만큼 낮은 분량에서 종양의 퇴행을 유발한 반면, 화합물 11 및 13 는 임의의 퇴행을 유발한 없이, 대조군 동물과 비교하여, 단지 정지 종양 (연구 기간에 걸쳐 피부에 있어서 변화가 없는 종양)의 수를 증가시켰다.
실시예 32:화합물 24 및 화합물 25 사이의 경구 생체 이용가능성의 비교 (도 7 의 결과 참조).
6주 내지 8주령 수컷 Sprague Dawley 랫트 (Harlan)를, 고정된 12시간-12시간의 인위적인 명암 주기에서 사육하고, 무제한으로 제공된 표준 설치류 다이어트 상에서 유지시켰다. 연구 시작 전에 이런 실험 환경에서 동물을 2 일간 순응시켰다. 화합물 24 및 25 를 10% 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 용액 중에 용해하고, 5 ml/kg 의 부피로 10 mg/kg 의 최종 분량으로 경구 위관영양법에 의해서 투여하였다. 처리군은 다음과 같이 나누었다:
처리군(n=3/군):
1) 화합물 24 (10mg/kg)
2) 화합물 25 (10mg/kg)
각각의 동물에 단일 처리를 수행한 후, 동물에서 꼬리 정맥으로부터 하기의 시점에 채혈하였다: 처리 후, 0.5, 1, 2, 4, 6, 9, 12 및 26 시간째. 혈장내 각각의 화합물의 농도를 측정하기 위하여, 혈액 샘플을 헤파린-피복 튜브내에 수집하였고, 이 혈장을 단리하고, HPLC 에 대해 분석하였다. 화합물 25 는, 단지 혈장 샘플내 검출 한계 근처에서 존재하는 것으로 검출된 화합물 24 와 비교하여, 현저하게 높은 농도로 존재하였다 (도 7). 이는, 화합물 24 보다, 개선된 화합물 25 의 생체이용가능한 및 약학적 특성을 반영한다.
본 발명의 범위 또는 개념을 벗어남 없이 본 발명에서 다양한 변형 및 개형이 만들어질 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 다른 구현예는, 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여, 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 설명으로써만 고려될 뿐이며, 본 발명의 진정한 범위 및 개념은 하기 청구범위에 나타낸 것임이 의도된다.

Claims (54)

  1. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [식중,
    a) Ar5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    b) B, H, I, J 및 K 는 -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R101)-, -N(R102)-, -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)-, 또는 -C(R107)(R108)-로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 B, H, I, J 또는 K 중 하나 또는 둘은 임의로 존재할 수 있고;
    i) R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108는, 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 12 개의 탄소원자를 포함하는 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
    ii) B, H, I, J 및 K 중 둘은 하기의 구조를 구조를 갖는 하나 이상의 라디칼을 형성하고:
    (식중, Rx는 R101또는 R102라디칼이다);
    iii) Ar5는 B, H, I, J 및 K 와 함께 2 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하고;
    c) Ar6는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 2 내지 18 개의 탄소원자를 포함하는 치환된 헤테로아릴이고;
    d) R109는 수소, 히드록시, 또는 1 내지 10 개의 탄소원자를 포함하는 유기 라디칼이고;
    e) ----- 는 존재 또는 부재이고;
    f) HAr 은 하기의 구조를 갖는 헤테로사이클이다:
    ].
  2. 제 1 항에 있어서, Ar5가 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Ar5고리가 할로겐, 아미노, 또는 알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 추가적인치화기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar5가 할로겐, 아미노, 또는 알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 라디칼로부터 선택된 하나의 추가적인 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기의 라디칼이
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, Rx는 R101또는 R102라디칼이고, B 및/또는 K 는 존재 또는 부재일 수 있다].
  6. 제 5 항에 있어서, B 가 부재임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기의 라디칼이
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R110, R111또는 R112는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 12 개의 탄소원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다].
  8. 제 1 항에 있어서, 하기의 라디칼이
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R101및 R102는 수소 또는 1 내지 8 개의 탄소원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고, R103, R104, R105, R106및 R110은 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 알킬로부터 독립적으로 선택된다].
  9. 제 1 항에 있어서, 하기의 라디칼이
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R101 은수소 또는 1 내지 12 개의 탄소원자를 포함하는 유기 라디칼로부터 선택되고, R103, R104, R105, R106및 R110는 수소 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로부터 독립적으로 선택된다].
  10. 제 1 항에 있어서, 하기의 라디칼이
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R101및 R110은 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 알킬이다].
  11. 제 1 항에 있어서, R103및 R104, 또는 R105및 R106, 또는 R107및 R108는 함께 연결되어, 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S, 또는 N 로부터 선택된 0 내지3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R103및 R104, 또는 R105및 R106, 또는 R107및 R108는 함께 연결되어, 3 내지 6 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기의 라디칼이
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R110,R111및 R112는 수소 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 알킬로부터 독립적으로 선택된다].
  14. 제 1 항에 있어서, Ar6가 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, Ar6고리는 할로겐, 또는 알킬, 할로알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, Ar6가 하기의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R125, R126, R127및 R128는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아미노, 또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 아실옥시, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기이다].
  17. 제 16 항에 있어서, R125가 수소가 아님을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, Ar6가 하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R125, R126, R127및 R128는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아미노, 또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 아실옥시, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기이며, 단 R125는 수소가 아니다].
  19. 제 1 항에 있어서, Ar6가 하기의 구조를 갖는 화합물:
    [식중, R126, R127및 R128는 독립적으로 또는 함께 수소 또는 할로겐이다].
  20. 제 19 항에 있어서, ----- 는 존재임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, HAr 가 하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  22. 제 1 항에 있어서, R109가 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R109가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 8 항에 있어서, R109가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, Ar6가 하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R125는 할로겐, 또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 유기 치환기이고; R126, R127및 R128는 수소, 할로겐, 아미노, 및/또는 (b) 알킬, 할로알킬, 시아노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 유기 치환기로부터 독립적으로 선택된다].
  26. 제 25 항에 있어서, HAr 이 하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  27. 제 25 항에 잇어서, HAr 이 하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  28. 제 27 항에 있어서, HAr 이 하기의 구조를 갖는 음이온을 형성하는 염의 형태임을 특징으로 하는 화합물:
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 양이온은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 금속 양이온; 또는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에타놀아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, t-부틸아민을 포함하는 암모늄, 또는 트리(히드록시메틸)아미노메탄 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, 약 0.3mg/kg 의 농도로 7 일간 마우스에 경구 투여할 경우, 화합물을 투여하지 않은 대조군 마우스와 비교하여, 고지방 다이어트 상에서 유지시킨 KKAy 또는db/db마우스의 혈청 글루코오스 수준을 약 5% 이상 감소시키는데 효과적임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, 약 0.3mg/kg 의 농도로 7 일간 마우스에 경구 투여할 경우, 화합물을 투여하지 않은 대조군 마우스와 비교하여, 고지방 다이어트 상에서 유지시킨 KKAy 또는db/db마우스의 혈청 트리글리세라이드 수준을 약 5% 이상 감소시키는데 효과적임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, 약 1 x 10-6M 의 농도로 약 7 일의 기간 동안 사용하는 경우, 마우스 전구-지방세포 3T3-L1 세포의 충분한 분화를 유도하여, 약 1 × 10-7M 의 농도로 마우스 전구-지방세포 3T3-L1 세포의 배양을 조절하기 위해 사용되었을 때 5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온에 의해 유도된 지질 축적량의 약 20% 이상으로 배양물 중 지질 함량을 증가시킴에 있어 효과적임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 포유동물에게서, 당뇨병, 암, 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나, 지질 대사, 탄수화물 대사, 지질 및 탄수화물 대사, 또는 지방세포 분화를 조절하기 위한 유효량으로, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  34. 지질 대사, 탄수화물 대사, 지질 및 탄수화물 대사, 또는 지방세포 분화의조절이 필요한 것으로 진단된 포유동물에게, 제 34 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 지질 대사, 탄수화물 대사, 지질 및 탄수화물 대사, 또는 지방세포 분화의 조절 방법.
  35. 지질 대사, 탄수화물 대사, 지질 및 탄수화물 대사, 또는 지방세포 분화의 조절이 필요한 것으로 진단된 포유동물에게, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 지질 대사, 탄수화물 대사, 지질 및 탄수화물 대사, 또는 지방세포 분화의 조절 방법.
  36. 고콜레스테롤혈증의 치료가 필요한 것으로 진단된 포유동물에게, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증의 치료 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물 또는 염이 약 5% 이상 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 이상지질혈증(dyslipidemia)의 치료가 필요한 것으로 진단된 포유동물에게, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 동물에게서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증의 치료방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물 또는 염이 약 5% 이상 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 2형 당뇨병 (Type 2 Diabetes)의 치료가 필요한 것으로 진단된 포유동물에게, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 2형 당뇨병의 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물 또는 염이 약 5% 이상 혈액 글루코오스 수준을 감소시키는데 효과적인 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 2형 당뇨병의 치료가 필요한 것으로 진단된 인간에게, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 혈청 글루코오스 수준을 약 5% 이상, 또한 혈청 글리세라이드 수준을 약 5% 이상 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료방법.
  43. 암 치료가 필요한 것으로 진단된 포유동물에게, 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 암 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 암이 유방암임을 특징으로 하는 방법.
  45. 하기 단계를 포함함을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) i) 하기의 구조를 갖는 Ar5전구체 화합물과,
    ii) 하기의 구조를 갖는 Ar6전구체 화합물을 커플링시켜,
    iii) 하기의 구조를 갖는 카르보닐 함유 전구체 화합물을 형성시키는 단계:
    b) 상기 카르보닐 함유 전구체 화합물을 추가 반응시켜, 상기 카르보닐 함유 전구체 HAr 헤테로사이클의 카르보닐에 연결시키는 단계.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 추가 반응이 상기 카르보닐 함유 전구체 화합물과 하기의 구조를 갖는 화합물을 축합시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법:
  47. 제 46 항에 있어서, 제 1 항에 따른 화합물과 염기를 반응시켜, 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  48. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [식중,
    a) 하기의 잔기는
    하기의 구조는 갖고:
    [식중, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R110, R111및 R112는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다];
    b) Ar6는 하기의 구조를 갖고:
    [식중, R125는 할로겐, 또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 모노-치환된아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 유기 치환기 잔기이고; R126, R127및 R128는 수소, 할로겐, 아미노, 및/또는 알킬, 할로알킬, 시아노, 아실옥시, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 알콕시, 또는 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 치환기로부터 독립적으로 선택된다];
    c) ----- 는 존재 또는 부재이고;
    d) W, X, Y 및 Z 는 함께, 하기의 구조를 갖는 헤테로시클릭 라디칼을 형성한다:
    ].
  49. 제 48 항에 있어서, 하기의 잔기는
    하기의 구조를 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    [식중, R101및 R102는 수소, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고; R103, R104, R105, R106및 R110은 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로부터 독립적으로 선택된다].
  50. 제 48 항에 있어서, 하기의 잔기는
    하기의 구조를 가짐을 특징으로하는 화합물:
    [식중, R103, R104,R105및 R106는 수소, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고; R110은 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 알킬 또는 알콕시드로부터 선택된다].
  51. 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [식중,
    a) 하기의 잔기는
    하기의 구조를 갖고:
    [식중, R101,R103, R104, R105, R106및 R110는 수소, 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 알킬로부터 독립적으로 선택된다].
    b) Ar6는 하기의 구조를 갖고:
    [식중, R126, R127및 R128는 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다];
    c) W, X, Y 및 Z 는 함께, 하기의 구조를 갖는 헤테로시클릭 라디칼을 형성한다:
    ].
  52. 하기 화학식 (200) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [식중,
    a) B, H, I, J 및 K 잔기는 -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R101)-,-N(R102)-, -C(R103)(R104)-, -C(R105)(R106)- 또는 -C(R107)(R108)- 잔기로부터 독립적으로 선택되고, B, H, I, J 또는 K 잔기 중 0 내지 2 개는 부재일 수 있고: 여기에서,
    i) R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되거나; R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107및 R108잔기 중 둘은 함께 연결되어, 1 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 으로부터 선택된 0 내지 3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는 엑소시클릭 치환기 잔기를 형성할 수 있고;
    ii) B, H, I, J 및 K 는 Ar5와 함께, 하기의 구조식을 갖는 하나 이상의 아미드 잔기를 함유하는 고리를 형성하고:
    (식중, Rx는 R101또는 R102잔기이다);
    b) Ar5는, 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S, 또는 N 로부터 선택된 0 내지 3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 잔기이고;
    c) Ar6는, 2 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 및 O, S 또는 N 로부터 선택된 0 내지 3 개의 임의의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 잔기이고;
    d) R109는 수소, 히드록시, 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 유기 잔기이고;
    e) ----- 는 존재 또는 부재이고;
    f) W, X, Y 및 Z 는 독립적으로 또는 함께 -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O- 또는 -NH- 여서, 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 2,4-이미다졸리딘디온 또는 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 잔기를 형성한다].
  53. 하기의 화학명을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온.
  54. 하기의 화학명을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-[3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-디메틸아미노-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-디메틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-클로로-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-클로로-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[2-플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-디메틸아미노-3-(1-프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2-플루오로-4-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-디메틸아미노-3-(1-이소프로필-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-에틸아미노-3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    6-[2-디메틸아미노-5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐]-1,4,7-트리메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온,
    5-[3-(1-벤질-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-에틸-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5-플루오로-4-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-(1'-에틸-4',4',6'-트리메틸-2'-옥소-1',2',3',4'-테트라히드로-[4,7']비퀴놀리닐-2-일메틸ene)-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[2,5-디플루오로-4-메톡시-3-(1,4,4,6-테트라메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-트리플루오로메톡시-3-(4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온,
    5-[4-트리플루오로메톡시-3-(3,3,5-트리메틸-2-옥소-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온.
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