JP2005530705A - 糖尿病および他の疾患を治療するための複素環アミド誘導体 - Google Patents

糖尿病および他の疾患を治療するための複素環アミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（２００）の特定の置換複素環またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、Ａｒ５と一緒になって、少なくとも１個のアミド残基を含有する環を形成し、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基を形成する。これらの化合物は、２型糖尿病、および糖質代謝および脂質代謝に関連した障害（アテローム性動脈硬化症を含めて）のような疾患の処置で有用である。これらの化合物はまた、制御されない増殖疾患（例えば、一般に、癌（乳癌を含めて））を処置するのに有用である。

Description

（関連出願）
本願は、２００２年３月８日に出願された米国仮特許出願第６０／３６２，７０２号に対する優先権を主張しており、その開示内容は、全体が本明細書中で参考として援用されている。
（発明の背景）
２型糖尿病はまた、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれているが、先進国では、全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。米国だけでも、約千五百万人、全世界では、１億人を超える人が、罹患している。この疾患は、遅発性疾患であり、しばしば、太り過ぎの人に起こるので、この疾患に罹っている患者の数がさらに増えると予想できる。２型糖尿病に罹った患者は、通常、依然としてインシュリンを産生するが、自身のインシュリンおよびインシュリン療法に対する耐性が増す。
最近では、新しい種類の薬剤が導入されており、これらは、患者を自身のインシュリンに対して再感作し（インシュリン感作物質）、それにより、血液グルコースおよびトリグリセリドレベルを低下させ、それゆえ、外来インシュリンの要求をなくすか少なくとも少なくしている。トログリタゾン（Ｒｅｓｕｌｉｎ（登録商標））およびロジグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））は、米国および他の数カ国で２型糖尿病の治療に認可されたこの種の薬剤のうちで第一の代表例に入る。しかしながら、現在認可されている化合物は、稀ではあるが重症の肝毒性（すなわち、トログリタゾン）を含めた副作用があり、それらは、ヒトの体重を増加できる。このような副作用は、１０年またはそれ以上にわたって糖尿病を治療する必要がある糖尿病患者にとっては、大きな懸念である。従って、２型糖尿病および関連した障害を治療する新しい良好な薬剤が必要とされている。特に、血糖値を抑制しつつ同時に高脂血症または高コレステロール血症を抑制できる薬剤が望ましい。コレステロール値が高いと、アテローム性動脈硬化症を引き起こし、これは、多くの２型糖尿病患者では、死亡の原因となる。
また、制御できない細胞増殖疾患（例えば、癌）を治療するさらに有効な薬剤が必要とされている。細胞分化活性が強力な特定の分子は、癌細胞（特に、乳癌）の制御できない細胞増殖を阻止できる。
糖尿病および／または糖質代謝障害を治療するのに有効であり得る低分子は、２００３年２月４日に出願された米国特許第６，５１５，００３号で開示され、この特許は、２０００年８月３１日に出願された米国特許出願第０９／６５２，８１０号に基づいており、これは、１９９９年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／１５１，６７０号に対する優先権を主張している。ある種の癌を治療する際に有用であり得る関連した低分子は、２００１年３月８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／１６１２２で開示されており、これは、上で引用した同じ米国仮特許出願第６０／１５１，６７０号に対する優先権を主張している。上記特許文献の全ての開示内容は、これらの化合物の化学構造の開示、生体活性の教示、および医薬組成物としての使用方法について、本明細書中で参考として援用されている。
しかしながら、癌の治療、および２型糖尿病および関連した糖質および／または脂質代謝の障害（高脂血症および高コレステロール血症を含めて）の治療に有効な薬剤が引き続いて必要とされている。特に、糖尿病の血糖値を抑制でき、また、アテローム性動脈硬化症を予防または軽減するために、高脂血症および／または高コレステロール血症を同時に抑制できる新しい薬剤が引き続いて必要とされている。
（発明の要旨）
本発明の一部の実施態様は、以下の構造を有する複素環化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
Figure 2005530705
 ここで：
ａ）Ａｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
ｂ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−から選択され、ここで、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫの１個または２個は、必要に応じて、不在であり得る；そして
ｉ）Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは、または有機ラジカルから選択される；
ｉｉ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの２個は、以下の構造を有する少なくとも１個のラジカルを形成する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２ラジカルである；
ｉｉｉ）Ａｒ５は、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫと一緒になって、２個〜２４個の炭素原子を含有する；
ｃ）Ａｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
ｄ）Ｒ１０９は、水素、ヒドロキシまたは有機ラジカルである；
ｅ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｆ）ＨＡｒは、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 上記記述から分かるように、本発明の化合物は、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基を含む複素環を有し、ここで、該複素環は、以下の構造を有するアミド残基を含む：
Figure 2005530705
 アミド残基を含む複素環アミド化合物は、糖質代謝（血清グルコースレベルを含めて）を有利に調節するために、予想外に活性であることが発見されている。これらの複素環アミド化合物はまた、脂質代謝の予想外に有効な変調剤であることが発見されており、従って、高脂血症および／または高コレステロール血症を治療するのに有用である。従って、本発明の複素環アミド化合物は、血清グルコースレベル、血清トリグリセリドレベルおよび血清コレステロールレベルを同時に低下させるために、糖質代謝および脂質代謝を同時かつ有益に調節できる。結果として、これらの複素環アミド化合物は、２型糖尿病の治療、および高脂血症、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症（これは、しばしば、糖尿病に関連している）の同時治療に予想外に有用であることが発見されている。本発明の複素環アミド化合物はまた、従来の化合物と比較して、予想外に優れた医薬特性を有することが発見されており、これらには、予想外に優れた経口バイオアベイラビリティーが挙げられる。
本発明の複素環化合物はまた、特定の周知の前脂肪細胞の細胞株において脂肪細胞の分化を誘発する活性を示す。化合物がこれらの細胞株の分化を誘発する性能はまた、抗癌活性と相関していることが知られている。結果として、本発明の複素環化合物は、制御できない増殖疾患の治療における有用性について試験した。本明細書中で記述した複素環化合物は、乳癌のインビボラツトモデルにおいて、乳癌の治療に予想外に有効な結果を示した。
本発明のアミド化合物のさらに他の実施態様では、本明細書および以下の説明において、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物がさらに詳細に記述されている。本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示したアミド化合物を合成する方法に関する。
本発明はまた、糖尿病および関連疾患を治療する方法だけでなく、制御できない細胞増殖疾患を治療する方法を提供し、該方法は、制御できない細胞増殖疾患に罹っていると診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物を投与する工程を包含する。
本発明のさらに他の利点は、一部には、以下の記述で述べられており、また、一部には、その記述から明らかであるか、本発明を実行することにより、習得できる。本発明の利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。前述の一般的な記述および以下の詳細な記述の両方は、代表的で説明的であるにすぎず、請求した本発明を制限するものではない。
（詳細な説明）
本発明は、本発明の種々の実施態様の以下の詳細な説明およびそこに含まれる実施例および図面および先の記述および以下の記述を参照することにより、さらに容易に理解できる。本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し記述する前に、本発明は、特定の合成方法、特定の医薬担体または処方物、または本発明の化合物を投与する特定の様式には限定されず、それ自体、もちろん、変えることができることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する専門用語は、特定の実施態様を記述する目的のためのみであり、限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
本発明は、例えば、脂質代謝および／または糖質代謝を変調する（特に、糖尿病（例えば、２型糖尿病）および他の疾患を治療する）のに有用な複素環アミド化合物を提供する。それに加えて、本発明の化合物は、動物での経口投薬後の高い血中レベルで明らかなように、予想外に優れた経口バイオアベイラビリティーを示した。経口バイオアベイラビリティーにより、慢性疾患で使用するのに経口投薬が可能となり、患者自身で投与でき、また、他の投与手段よりも費用が安いという有利な点がある。本明細書中で記述した化合物は、哺乳動物および／またはヒトにおける２型糖尿病および／または他の疾患状態（例えば、アテローム性動脈硬化症、および炎症および／または制御できない増殖に関連した疾患（癌（例えば、乳癌）を含めて））を予防、軽減または治療するのに有効に使用できる。
（定義）
本明細書およびここに記載された式では、以下の用語は、以下のように定義される。
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換した低級アルキル」との語句は、その低級アルキル基が置換され得るか置換され得ないこと、およびその記述は、非置換低級アルキルおよび置換が存在する低級アルキルの両方を含むことを意味する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ａｎ ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
しばしば、範囲は、本明細書中にて、「約」ある特定の値および／または「約」他の特定の値として表わされる。このような範囲が表わされるとき、他の実施態様は、ある特定の値からおよび／または他の特定の値までを包含する。同様に、値が、先行詞である「約」を使用することにより、概算値として表わされるとき、その特定の値は、他の実施態様をなすことが分かる。さらに、これらの範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、また、他の終点とは無関係に、重要であることが分かる。
「薬学的に受容可能な」とは、生物学的またはそれ以外で所望ではない物質、すなわち、臨床的に許容できない生体効果を生じたりせず、また、それが含有される医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、関連した活性化合物と共に個体に投与できる物質を意味する。
本明細書中で提供した化合物の「有効量」との用語は、その化合物が所望の機能の所望の調節（例えば、遺伝子発現、タンパク質機能または疾患状態）を生じるのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、治療する疾患の重症度、使用する特定の化合物、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは、可能ではない。しかしながら、適当な有効量は、日常的な実験だけを使用して、当業者により決定され得る。
「アルキル」との用語は、炭化水素基または残基であって、非環式アルカンからの１つの水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した非環式アルカン化合物と構造的に類似しているものを意味する。アルキルは、非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含し、これは、１個〜１２個の炭素、１個〜８個の炭素または１個〜６個の炭素を有する。このようなアルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチルなどのラジカルが挙げられる。低級アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有する非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含する。
「置換アルキル」との用語は、上記定義と類似のアルキルラジカルであって、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機置換基で置換したものを意味する。適当な置換基には、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールが挙げられるが、これらに限定されない。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する上で定義したアルキル残基を意味する。例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、５−へプテニル、６−へプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」との用語は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを含む。
「置換アルケニル」との用語は、上記定義のアルケニル残基であって、１個またはそれ以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する上で定義した残基を意味する。例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」との用語は、ジ−およびトリ−インを含む。
「置換アルキニル」との用語は、上記定義のアルキニル残基であって、１個またはそれ以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「シクロアルキル」との用語は、炭化水素基または残基であって、環式アルカンからの１つの水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した環式アルカン化合物と構造的に類似している。シクロアルキル基または残基ラジカルは、３個〜１８個の炭素、好ましくは、４個〜１２個の炭素、または５個〜８個の炭素を有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル、アダマンチルなどの残基が挙げられる。
「置換シクロアルキル」との用語は、上で定義したシクロアルキル残基であって、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノを挙げることができるが、これらに限定されない。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する上で定義したシクロアルキルラジカルを意味する。例には、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換シクロアルケニル」との用語は、上で定義したシクロアルケニルであって、１個、２個またはそれ以上の基でさらに置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、上で定義したアルキル残基であって、酸素に直接結合してエーテル残基を形成するものを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられる。
「置換アルコキシ」との用語は、１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、１個または２個の基）で置換した上記定義のアルコキシ残基を意味し、これには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。１個またはそれ以上の基が存在するとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「一置換アミノ」との用語は、１個の有機置換基で置換されたアミノ基を意味し、この置換基には、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、この上で見られる定義と同じ定義を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミノ」との用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で開示した定義と同じ定義を有する）からなる群から選択される同一または異なり得る２個のラジカルで置換されたアミノ残基を意味する。一部の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されたアルキル残基（これは、上で定義した）（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルなど）を意味する。
「ハロアルコキシ」との用語は、酸素に直接結合してトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成するハロアルキル残基（これは、上で定義した）を意味する。
「アシル」との用語は、１個〜８個の炭素を含有するＲ−Ｃ（Ｏ）−残基を意味する。例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルオキシ」との用語は、酸素と直接結合してＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−残基を形成するアシルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。例には、アシルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」との用語は、６個〜１８個の炭素、好ましくは、６個〜１２個の炭素を含有する環ラジカルであって、その中に、少なくとも１個の６員芳香族「ベンゼン」残基を有するものを意味する。このようなアリール残基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「置換アリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、１個またはそれ以上、または好ましくは、１個、２個または３個の有機または無機置換基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義されている）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「ヘテロアリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、そのアリール芳香環の炭素原子の少なくとも１個、好ましくは、１個、２個または３個をヘテロ原子で置換したものを意味し、このヘテロ原子には、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子が挙げられる。ヘテロアリール残基の例には、ピリジル、ビピリジル、フラニルおよびチオフラニル残基が挙げられる。置換「ヘテロアリール」残基は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基、または好ましくは、１個、２個または３個のこのような基を有し得、これらは、アリール基について上で言及したように、そのヘテロ芳香環の炭素原子に結合されている。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
「チオアルキル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルフィドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィドなどが挙げられる。
「チオハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換したチオアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボアルコキシ」との用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
「アルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した単一アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられる。「置換アルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した単一「置換アルキル」基（これは、上で定義した）を意味する。
「ジアルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した２個のアルキルまたはアリールアルキル基（これには、同一または異なる）を意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。「置換ジアルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した２個のアルキル基を意味し、ここで、一方または両方の基は、上で定義した「置換アルキル」である。これらの基は、同一または異なる得ることが分かる。例には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
「アリールアルキル」との用語は、アリール基（これは、上で定義したように、置換または非置換であり得る）で置換されたアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）を定義する。「アリールアルキル」の例には、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
本明細書および上記請求の範囲で使用する化学種の残基は、その構造断片または部分が実際に化学種から得られるかどうかに関係なく、特定の化学図式および引き続いた処方または化学生成物で生じる化学種の生成物である部分を意味する。それゆえ、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがそのポリエステルを調製するのに使用されるかどうかに関係なく、そのポリエステル中の１個またはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰り返し単位を意味する。同様に、化学化合物中の２，４−チアゾリジンジオン残基は、その残基が２，４−チアゾリジンジオンと反応されてその化合物を得ることにより得られたかどうかに関係なく、その化合物の１個またはそれ以上の２，４−チアゾリジンジオン部分を意味する。
「有機残基」との用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含有する残基を定義し、これには、炭素を含有する基、残基またはラジカル（これらは、上で定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有できるか、またはヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ、リンなどを含めて）を介して、他の分子に結合できる。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１個〜１８個の炭素原子、１個〜１５個の炭素原子、１個〜１２個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
「残基」との用語に非常に近い類義語には、「ラジカル」との用語があり、これは、本明細書および上記請求の範囲にて、本明細書中で記述した分子がいかにして調製されるかに関係なく、その分子の断片、基または下部構造を意味する。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、その化合物を調製するのにチアゾリジンジオンが使用されるかどうかに関係なく、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 ある実施態様では、このラジカル（例えば、アルキル）は、そこに１個またはそれ以上の「置換基ラジカル」を結合することにより、さらに修飾できる（すなわち、置換アルキル）。所定ラジカル中の原子数は、特に明記しない限り、本発明には重要ではない。
本明細書中で定義し使用する用語「無機ラジカル」は、炭素原子を含有せず、従って、炭素以外の原子だけを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、イオウ、セレンおよびハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）から選択した原子のを結合した組合せを含み、これらは、個々に存在できるか、化学的に安定な組み合わせで、共に結合できる。無機ラジカルは、１０個またはそれより少ない無機原子（これらは、上で列挙した）、または好ましくは、１個〜６個または１個〜４個の無機原子を共に結合して有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および類似の通例公知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期表の金属性元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属）と結合していないが、このような金属イオンは、時には、アニオン性無機ラジカル（例えば、硫酸塩、リン酸塩などのアニオン性無機ラジカル）の薬学的に受容可能なカチオンとして働く。無機ラジカルは、特に明記しない限り、メタロイド元素（例えば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛またはテルル、または希ガス元素）を含有しない。
本明細書中で定義し使用する用語「有機ラジカル」は、１個またはそれ以上の炭素原子を含有する。例えば、有機ラジカルは、１個〜２６個の炭素原子、１個〜１８個の炭素原子、１個〜１２個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、しばしば、その有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に結合した水素を有する。無機原子を含有しない有機ラジカルの一例には、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルがある。ある実施態様では、有機ラジカルは、そこに結合した１個〜１０個の無機ヘテロ原子を含有でき、これらには、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リンなどが挙げられる。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含有する有機ラジカルの少数の非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
ここで定義し本明細書中で使用する「アミド」との用語は、窒素原子に結合したカルボニル（ＣＯ）基を含有する官能基または残基（すなわち、次式を有する残基）を意味する：
Figure 2005530705
 本開示および添付の請求の範囲の目的のために、上記官能基または残基を含む任意の分子または化合物は、３個の特定されていない置換基の素性とは関係なく、アミドと呼ぶことができることが理解できるはずである。例えば、もし、そのカルボニル炭素および１個の特定されていない窒素置換基が炭素原子と結合するなら、得られる化合物は、本明細書中では、「アミド」と記述する。それにもかかわらず、もし、このカルボニル基の置換基が、以下で示すように、２番目の窒素原子であったなら、当業者の多くがしばしば「尿素」のようなさらなる特定の用語を使用しているとしても、得られる化合物は、依然として、「アミド」と呼ぶ。同様に、もし、このカルボニル機の置換基が酸素原子であったなら、さらなる特定の用語である「ウレタン」が代わりに使用し得るとしても、その化合物は、本明細書中では、依然として、「アミド」と呼ぶ。
Figure 2005530705
 （本発明の化合物）
本発明の開示された一部の実施態様は、式（２００）の化合物の属、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
Figure 2005530705
 ここで：
ａ）該Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−残基から選択され、そして該Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫ残基の０個〜２個は、不在せあり得る；ここで：
ｉ）Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、１個〜１２個の炭素原子を含有する；またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８残基の２個は、共に結合して、環外残基を形成でき、該環外残基は、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；そして
ｉｉ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、該Ａｒ５と一緒になって、環を形成し、該環は、次式を有する少なくとも１個のアミド残基を含有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２残基である；
ｂ）Ａｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
ｃ）Ａｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、２個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
ｄ）Ｒ１０９は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１０個の炭素原子を含有する；
ｅ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−と一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基である；またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
すぐ上で記述した実施態様では、前記Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺラジカルは、以下の図で示すように、炭素原子と一緒になって、以下から選択される４種の別々の５員複素環の１種を形成する：２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基。
Figure 2005530705
 参照し易くし簡潔にするために、この２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基は、総称的に、「ＨＡｒ」複素環残基またはラジカルと呼ぶことができる。「ＨＡｒ」との術語を使用するとき、本発明を体現する代替的な記載が列挙でき、これは、上記式２００の化合物の属と密接に関連している。この代替的な記載は、以下の構造を有する属の化合物に関する。
Figure 2005530705
 ここで：
ａ）Ａｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
ｂ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−から選択され、ここで、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫの１個または２個は、必要に応じて、不在であり得る；そして
ｉ）Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは、または有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
ｉｉ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの２個は、以下の構造を有する少なくとも１個のラジカルを形成する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２ラジカルである；
ｉｉｉ）Ａｒ５は、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫと一緒になって、２個〜２４個の炭素原子を含有する；
ｃ）Ａｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、２個〜１８個の炭素原子を含有する；
ｄ）Ｒ１０９は、水素、ヒドロキシまたは有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１０個の炭素原子を含有する；
ｅ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｆ）ＨＡｒは、以下の構造を有する複素環である：
Figure 2005530705
 またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
以下で列挙する好ましい実施態様の詳細な記述は、合理的な範囲まで、すぐ上で述べた本発明の化合物の２つの代替的な記載のいずれかに適用できると解釈される。
Ａｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基またはラジカルである。それに付随した定義で述べたように、アリールラジカルは、その中に、少なくとも１個の６員環芳香族「ベンゼン」残基を有するが、例えば、ナフタレンまたはビフェニルラジカルを形成するために、そこに追加芳香環が結合し得る。このアリール残基は、Ａｒ６ラジカルに結合され、そこには、非芳香環残基（これは、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基の１個またはそれ以上を含む）に結合している。多くの実施態様では、Ａｒ５は、ベンゼンラジカルであり、これは、必要に応じて、１個またはそれ以上の追加有機または無機ラジカルまたは残基でさらに置換されている。
Ａｒ５はまた、ヘテロアリールラジカルまたは残基を含み得て、ここで、この用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている。このヘテロアリール環残基は、Ａｒ６ラジカルに結合され、非芳香族複素環残基は、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基１個またはそれ以上を含む。多くの場合、Ａｒ５は、ピリジン、ピリミジンまたはピラジン環を含む。
これらのアリールまたはヘテロアリール環残基は、必要に応じて、さらに、「置換アリール」または「置換ヘテロアリール」残基またはラジカル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）を含めるために、そのアリールまたはヘテロアリール環に、１個、２個またはそれ以上の追加置換基残基又はラジカルが結合している。これらの追加置換基は、有機残基、無機ラジカルまたは有機ラジカル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）から選択できる。
一部の実施態様では、このＡｒ５アリールまたはヘテロアリール環は、１個の追加置換基で置換されており、該追加置換基は、ハロゲン、アミノまたはラジカルから選択され、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。一部の実施態様では、Ａｒ５は、ベンゼン環であり、該ベンゼン環は、必要に応じて、１個または２個の追加置換基で置換されており、該追加置換基は、ハロゲン、アミノまたはラジカルから別個に選択され、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。ベンゼン環および１個の追加置換基を含む置換基Ａｒ５ラジカルの一例は、以下で示す構造を有するラジカルであり、ここで、Ｒａは、追加置換基残基またはラジカルである。
Figure 2005530705
 また、すぐ上の図および本明細書中の他の箇所でも示したように、Ａｒ５ラジカルはまた、非芳香族複素環残基に結合され、これは、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基の１個またはそれ以上を含み、ここで、この非芳香族複素環残基は、そのＡｒ５アリールまたはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合している。Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基の１個または２個は、必要に応じて、不在であり得る。従って、この非芳香族複素環残基は、５員環、６員環または７員環を形成でき、ここで、そのＡｒ５アリールまたはヘテロアリール環の一部である炭素はまた、この非芳香族複素環残基の一部であると見なされる。
これらのＢ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−残基から選択されるが、但し、ここで、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫの２個は、以下でさらに述べるように、アミド残基を形成しなければならない。Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択される。多くの実施態様では、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８に適当な有機残基は、１個〜１２個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有する。一部の実施態様では、低級アルキルラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）は、特に適当なＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７またはＲ１０８置換基である。
理論で束縛するつもりはないものの、本発明の複素環アミド化合物は、Ａｒ５の非芳香族複素環残基および追加置換基と一緒にＡｒ５ラジカルを含めて、本発明の化合物が標的生体分子の結合領域と相互作用してそれを実質的に満たしその中に嵌めるのに適当な外形、大きさおよび極性をＡｒ５ラジカルが有するように、また、これらの化合物が生体標的分子内の結合部位へと有効に結合するのに寄与するように、選択される。従って、一部の実施態様では、このＡｒ５ラジカルは、Ａｒ５の非芳香族複素環残基および追加置換基と一緒に、２個〜２４個の炭素原子、または３個〜２０個の炭素原子、または４個〜１８個の炭素原子、または５個〜１６個の炭素原子を含有する。
本発明の全ての化合物について、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基は、Ａｒ５と一緒になって、少なくとも１個のアミド残基を含有する非芳香族複素環を形成することに注目すべきである。これらのアミド残基は、本開示の目的のために本明細書中の他の箇所で定義されているように、以下で示した構造を有し、ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２残基である。
Figure 2005530705
 このアミド残基は、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫを含む非芳香族複素環内に含まれる。従って、本発明の１実施態様では、Ａｒ５環を含む環ラジカル、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫを含む非芳香族複素環は、すぐ下で示した構造を有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２残基である。このような実施態様では、Ｊ原子または残基は、いくつかの選択肢の１つであり得る。もし、Ｊ原子または残基が−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−残基であるなら、得られる構造は、以下である：
Figure 2005530705
 その炭素原子が他の炭素原子に結合したアミド基を含むこのような環状化合物は、しばしば、「ラクタム」と呼ばれている。
あるいは、もし、Ｊが酸素原子であるなら、得られる化合物は、「環状カーバメート」と呼ばれ、そして以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 もし、Ｊ原子または残基が−Ｎ（Ｒ１０２）−残基であるなら、得られる化合物は、「環状尿素」と呼ばれ、そして以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 上記の種々の実施態様では、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫ残基の０個、１個または２個が不在であり得る。典型的には、ＢおよびＫ残基は、Ａｒ５アリールまたはヘテロアリール環の２個の隣接炭素原子に結合していることが理解できるはずである。従って、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基を含む環は、しばしば、５個、６個または７個の環原子を含み、そしてＢ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基は、少なくとも１個のアミド残基を形成する。
一部の実施態様では、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、Ａｒ５と一緒になって、式（２０５ａ〜ｋ）の１個を有する少なくとも１個のアミド残基を含有する環を形成し、ここで、Ａｒ５は、ベンゼンまたは置換ベンゼンラジカルである。類似の構造も形成でき、この場合、Ａｒ５は、ヘテロアリール（例えば、ピリジン、ピリミデン、ピラジンなど）である：
Figure 2005530705
Figure 2005530705
 上記図では、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２は、別個に、無機置換基から選択でき、これには、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノのような無機置換基が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２はまた、別個に、有機残基または有機ラジカル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）から選択できる。適当な有機残基または有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミド残基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、好ましいＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ残基、特に、１個〜１２個の炭素、１個〜６個の炭素、または１個〜４個の炭素を含有するものである。
一部の実施態様では、これらのアミド基の窒素原子に結合した残基（すなわち、Ｒ１０１またはＲ１０２）は、水素または有機ラジカルであり、この有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有する。一部の実施態様では、Ｒ１０１またはＲ１０２は、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル）である。一部実施態様では、メチル、エチルまたはｉ−プロピルラジカルは、好ましいＲ１０１またはＲ１０２残基である。
本発明の一部の実施態様は、式（２０６）のラクタム化合物に関する：
Figure 2005530705
 本発明の一部の実施態様は、式（２０７）のラクタム化合物に関する：
Figure 2005530705
 本発明の一部の実施態様は、式（２０８）の化合物に関する：
Figure 2005530705
 一部の実施態様では、Ｒ１０１は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。Ｒ１０１の一部の例には、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分枝アルキルがある。他の例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝アルキルである。さらに他の例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝アルキルである。さらに他の例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝アルキルである。
本発明の一部の実施態様は、式（２００）の化合物に関し、ここで、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−の２個のＲ置換基は、一緒になって、環外シクロアルキル環を形成し、これは、必要に応じて、その環内に、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキル原子基を含有できる。多くの実施態様では、この環外シクロアルキル環は、３個〜６個の環炭素原子を含有する。代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル環外環が挙げられる。５員ラクタム環（ここで、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−は、一緒になって、環外シクロアルキルを形成する）を含有する化合物の代表例には、式（２０９ａ〜ｃ）のものが挙げられる。
Figure 2005530705
 これらの環外環の炭素の１個または２個は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキル残基で置き換えることができ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフランピロリジニルおよびテトラヒドロフランチオフラニルなどの環外環ラジカルを形成する。
本発明の一部の実施態様は、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−が環外シクロアルキル（これは、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキルで置換されている）を形成する化合物に関する。（２０５ｂ）（ここで、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−は、一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキルで必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する）の化合物の代表例には、式（２０９ｄ〜ｆ）のものが挙げられる。
Figure 2005530705
 本発明の一部の実施態様は、式（２００）の化合物に関し、ここで、−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−は、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキルで必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する。
本発明の一部の実施態様は、式（２００）の化合物に関し、ここで、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−および−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−は、別個に、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキルで必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する。
一部の実施態様では、Ｒ１０１は、置換アルキルアルキルであり、これには、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルが挙げられる。式（２１０ａ〜ｂ）の一部の代表例には、以下が挙げられる：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８およびＲ１１９は、別個に、または一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである；そしてＮｘは、その環の窒素の数を表わし、ここで、ｘは、１、２または３であり、それゆえ、それぞれ、置換または非置換ピリジル、ピリミジニルまたはトリアジニルを形成する。
一部の実施態様では、Ｒ１０１は、置換アルキルであり、これには、ヘテロアリールアルキルが挙げられる。一部の重要なヘテロアリール残基は、５員環であり、一部の例には、式（２１２ａ〜ｘ）のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2005530705
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８およびＲ１１９は、別個に、または一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである。
式（２００）の化合物は、ヘテロアリール残基を有し、ここで、Ｎ−Ｒ２２２は、水素であること、互変異性体が可能であり、これは、本発明の範囲内であることが理解できるはずである。例えば、Ｒ１１７が水素であるとき、トリアゾール（２１２ｅ）は、いくつかの互変異性体形状で存在できる。これらの形状は、以下のように表わすことができる：
Figure 2005530705
 種々の互変異性体形状として存在できる他の図示した構造には、例えば、（２１２ｉ）、（２１２ｍ）、（２１２ｔ）および（２１２ｕ）が挙げられる。
本発明の化合物は、Ａｒ６環ラジカルを含み、これは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）である。Ａｒ６は、Ａｒ５の芳香環に結合され、また、ＨＡｒ複素環を架橋して結合した炭素原子に結合されている。
芳香環Ａｒ６を構成する原子は、必要に応じて、置換アリールまたは置換ヘテロアリール環（これらは、本明細書中の他の箇所で定義されている）を形成するために、１個、２個、３個または４個の環置換基に結合できる。
Ａｒ６に結合した任意の置換基残基またはラジカルは、無機または有機ラジカル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）から選択できる。理論で束縛するつもりはないものの、本発明の複素環アミド化合物は、追加置換基と一緒にＡｒ６ラジカルを含めて、本発明の化合物が標的生体分子の結合領域と相互作用してそれを実質的に満たしその中に嵌めるのに適当な外形、大きさおよび極性をＡｒ６ラジカルが有するように、また、これらの化合物が生体標的分子内の結合部位へと有効に結合するのに寄与するように、選択される。従って、一部の実施態様では、このＡｒ６アリールまたはヘテロアリールラジカルは、任意の追加置換基と一緒に、２個〜１８個の炭素原子、または３個〜１２個の炭素原子、または４個〜１０個の炭素原子、または５個〜８個の炭素原子を含有する。
多くの実施態様では、Ａｒ６は、置換または非置換の６員芳香族またはヘテロ芳香族ラジカル（例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジン環ラジカル）である。このような実施態様では、Ａｒ５への結合およびＨＡｒ複素環に架橋する炭素原子への結合の任意の相対的な配向（すなわち、オルト、メタまたはパラ）が使用できる。それにもかかわらず、一部の実施態様では、Ａｒ５への結合およびＨＡｒ複素環に架橋する炭素原子への結合の「メタ」配向は、優れた生体活性を与えることができる。このような「メタ」Ａｒ６環は、上述のように、追加置換基を有し得る。一部のこのような実施態様では、Ａｒ６は、式（２１５ａ）、（２１５ｂ）、（２１５ｃ）または（２１５ｄ）を有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１２５、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、別個に、無機置換基（これには、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノが挙げられるが、これらに限定されない）または有機残基またはラジカル（これらの例には、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミド残基が挙げられるが、これらに限定されない）から選択できる。
式（２１５ａ〜ｄ）のＡｒ６環を含む本発明の一部の化合物では、Ｒ１２５は、水素ではない。その効果の生化学的な根拠は、必ずしもよく理解できないものの、非水素Ｒ１２５置換基の存在は、脂質代謝または糖質代謝を変調しおよび／または抗糖尿病および／または抗コレステロール活性を生じる薬剤として、これらの化合物の活性を著しくかつ予想外に向上できると考えられる。一部の実施態様では、好ましいＲ１２５残基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノ残基、特に、１個〜６個の炭素、または１個〜４個の炭素を含有するものである。もし、Ｒ１２５が、（２１７ａ）、（２１７ｂ）、（２１７ｃ）または（２１７ｄ）を構成するＡｒ６ラジカルを生じるために、小さい有機ラジカル（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノまたはクロライドラジカル）であるなら、しばしば、予想外に良好な生体活性を得ることができる。
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、別個に、または一緒になって、水素またはハロゲンである。
本発明の化合物は、Ａｒ６ラジカルとＨＡｒ複素環ラジカルとを架橋または連結するために、Ａｒ６ラジカルおよびＨＡｒ複素環ラジカルの両方に結合した炭素原子を有する。架橋している炭素原子は、Ｒ１０９置換基を有し、これは、水素、ヒドロキシまたは有機残基から選択でき、この有機残基は、１個〜１０個の炭素原子を含む。一部の実施態様では、Ｒ１０９は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシラジカルから選択される。多くの実施態様では、Ｒ１０９は、水素である。
一部の実施態様では、−−−−は、存在している結合を表わし、その化合物は、式（２２０）を有するベンジリデン化合物である：
Figure 2005530705
 −−−−−が存在しているとき、このベンジリデン炭素とＨＡｒ複素環との間の炭素−炭素結合のＥ立体配置およびＺ立体配置の両方は、本発明の範囲内である。いずれかの異性体は、優勢であり得るか純粋形状で存在し得、または混合物で存在し得、これらは、同じ割合のＥおよびＺ異性体を有し得るか有し得ない。例えば、式（２００）の２，４−チアゾリジンジオンおよび２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンは、それぞれ、以下の構造を有し得る：
Figure 2005530705
 これらの２種の異性体のうちの１種だけが本明細書および請求の範囲で示されているとき、両方の異性体およびそれらの混合物は、文脈から明白でなければ、単一の異性体のみを意図していると解釈されることが仮定できるはずである。
一部の実施態様では、−−−−は、存在しない結合を表わし、その化合物は、ベンジル炭素とＨＡｒ環との間で単一の炭素−炭素結合を有するベンジル化合物であり、この化合物は、式（２２２）を有する：
Figure 2005530705
 既に上で述べたように、４種の複素環のうちの１種（これらは、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基から選択される）に由来のＷ、Ｘ、ＹおよびＺ基を含む５員複素環残基は、総称して、「ＨＡｒ」複素環と呼ぶことができる。４種の可能なＨＡｒ複素環残基は、以下の図で示す：
Figure 2005530705
 上で示したＨＡｒ複素環の４種全ては、水素原子に結合した少なくとも１個の環窒素原子を含有する。これらのＨＡｒ複素環の４種全ての窒素結合水素原子は、通例の実験室塩基（例えば、有機アミン化合物、水酸化物塩など）と反応するのに十分に酸性であることが知られている。
これらの４種のＨＡｒ複素環の酸性は、本発明の化合物に由来のアニオンおよび使用した塩基から誘導したカチオンを生成するために適当な塩基と反応させることにより、本発明の化合物の塩を調製する即座の方法を提供する。このような反応により形成される塩は、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 このような塩を生成するために、多種多様な塩基が使用でき、これらには、一価アルカリ金属水酸化物、二価アルカリ金属水酸化物、または三価金属塩（例えば、アルミニウム）を含む塩基が挙げられる。あるいは、有機塩基（例えば、第一級、第二級または第三級アミン）は、本発明の化合物の酸性水素と反応して、アンモニウム塩を形成できる。この塩基および／またはその会合したカチオンは、所望の塩を形成した後、その塩で、望ましい溶解性、毒性および／またはバイオアベイラビリティー特性を与えるように、選択される。この塩基および／または得られるカチオンの素性は、もちろん、本発明の化合物の素性、使用する医薬組成物の特性およびその固体または液体としての物理的形状、および使用する任意の溶媒および／または担体の性質と共に、ある程度変わる。
それにもかかわらず、米国食品医薬品局は、薬学的に受容可能な塩用の薬学的に受容可能なカチオンのリストを公開したが、これにはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛カチオン、酸性化合物とベンザチンとの反応により形成されたアンモニウムカチオン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ｔ−ブチルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トリス」）が挙げられる。このような「薬学的に受容可能な」塩は、しばしば、ＦＤＡ規制精査が低下した可能性に起因して、本発明で使用されるか、および／または本発明での使用が調べられる。実施例２５は、本発明の化合物の１種の特に有用な「トリス」塩の合成例を与える。
また、本明細書中で開示した１種またはそれ以上の化合物は、その化合物の内部に含まれた窒素（例えば、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジルおよび類似の残基）とＨＡｒ基の酸性水素との反応により形成された双性イオン塩を含有できる。あるいは、この化合物の内部に含有された塩基性窒素は、外部の酸（例えば、ＨＣｌ、硫酸、カルボン酸など）と反応できる。
本明細書中で開示した化合物は、種々の互変異性形状で存在できる。例えば、本明細書中で開示した２，４−チアゾリジンジオン含有化合物は、互変異性体（２２４ａ）、（２２４ｂ）および（２２４ｃ）の形状で、存在できる。
Figure 2005530705
 互変異性体がまた、複素環２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンを含有する本発明の化合物と共に存在できることは、当業者に理解できる。便宜上、これらの互変異性体の全ては、本明細書中では、単一の式で提示できるが、全ての互変異性体は、本発明の範囲内であることが分かる。
本発明の選択した化合物はまた、上記の最も広義の実施態様よりもさらに狭く記述できる。このような狭い記述の２つの例は、以下で示すが、種々の関連した用語および記号の意味は、上記記述と同じ用語および記号と同じであると解釈される。
本発明の１つのさらに狭い記述では、本発明は、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
Figure 2005530705
 ここで：
ａ）該残基
Figure 2005530705
 は、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１１０、Ｒ１１１およびＲ１１２は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜６個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ａｒ６は、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１２５は、ハロゲンまたは有機置換基残基であり、該有機置換基残基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される；そしてＲ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、別個に、水素、ハロゲン、アミノおよび／または有機置換基から選択され、該有機置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される；
ｃ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｄ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、一緒になって、以下の構造を有する複素環基を形成する：
Figure 2005530705
 本発明の他のさらに狭い記述では、本発明は、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
Figure 2005530705
 ここで：
ａ）該残基
Figure 2005530705
 は、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６およびＲ１１０は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ａｒ６は、以下の構造を有する：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、別個に、水素またはハロゲンから選択される；
ｃ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、一緒になって、以下の構造を有する複素環基を形成する：
Figure 2005530705
 本発明はまた、実施例で示した特定種の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供するが、これらに限定されない。
（本発明の化合物の製造）
本明細書中で開示した化合物を製造する際には、種々の合成方法が使用できる。代表的な合成経路のセットは、Ａｒ５ラジカルおよび結合した非芳香族複素環（これは、アミド基を含む）の前駆体の合成について、図８で示されている。その合成が図８で示されている合成前駆体は、図９で図示した方法により、Ａｒ６とカップリングされ、引き続いて、加工されて、本発明の化合物を提供できる。
Ａｒ５ラジカルの前駆体を合成する１方法は、図８で示され、これは、構造（２３０）のアニリンで開始し、それらの多くは、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されている。構造（２３０）の化合物は、アクリル酸の適当に置換した酸塩化物誘導体とカップリングでき、アミド（２３２）が得られる。Ｒ１０３、Ｒ１０５およびＲ１０６基は、適当に置換したアクリル酸塩化物を選択することにより、本発明の化合物に導入できる。このようなアクリル酸塩化物は、種々の公知方法により入手でき、これには、適当なアルデヒドおよびケトンとハロ酢酸誘導体のリンイリドとのウィッティヒ反応の生成物としてが挙げられる。アミド（２３２）はまた、カルボン酸およびカップリング剤（例えば、カルボジイミド）を使用して、当該技術分野で公知の方法により、調製できる。アミド（２３２）は、ルイス酸環化により、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３４）に変換できる。このプロセスで使用できる１つのルイス酸には、例えば、ＡｌＣｌ３がある。鉱酸は、同じ酸化を引き起こし得る。この段階では、Ｒ２０３−ＬＧを２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３４）の窒素原子と反応させることにより、Ｒ１０１が導入でき、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３６）が得られ、ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である。２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３４）のアニオンは、塩基（例えば、ＫＯＨ／ＤＭＳＯ、ＮａＨなど）を使用して、発生できる。
他の方法は、例えば、アニリン（２３７）の使用を包含し、これは、酸塩化物とカップリングでき、アミド（２３８）が得られる。Ｒ１０３およびＲ１０４基は、適当な酸塩化物を選択することにより、本発明の化合物に導入できる。アミド（２３８）はまた、カルボン酸およびカップリング剤（例えば、カルボジイミド）を使用して、当該技術分野で公知の方法により、調製できる。この段階では、Ｒ１０１−ＬＧをアミド（２３８）の窒素アニオンと反応させることにより、Ｒ１０１が導入でき、アミド（２４０）が得られ、ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である。２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２４２）は、Ｐｄで補助した環化により、アミド（２４０）から調製できる。Ｐｄとの種々の配位子（例えば、トリシクロヘキシル−ホスフィン）が使用できる。アミド（２４２）のメトキシ基は、当該技術分野で公知の種々の方法（例えば、ＢＢｒ３）を使用して、フェノール（２４４）に変換できる。得られたフェノール（２４４）は、Ａｒ６とカップリングするのに適当なトリフルオロメタンスルホン酸無水物または類似の試薬を使用して、トリフレート（２４６）などに変換できる。
他の方法は、例えば、容易に入手できる構造（２４８）のフェニレンジアミンの使用を包含し、これは、塩化オキシリル（ｏｘｙｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と縮合でき、キノキサリン−２，３−ジオン（２５０）が得られる。Ｒ１０１は、Ｒ１０１−ＬＧをキノキサリン−２，３−ジオン（２５０）の窒素アニオンと反応させることにより導入でき、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である。Ｒ１０２は、Ｒ１０２−ＬＧをキノキサリン−２，３−ジオン（２５０）の窒素アニオンと反応させることにより導入でき、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である。Ｒ１０１およびＲ１０２は、同一または異なり得る。キノキサリン−２，３−ジオン（２５２）は、適当な溶媒（例えば、酢酸）中にて、当該技術分野で公知の方法（例えば、Ｂｒ２またはその等価物）を使用して臭素化でき、キノキサリン−２，３−ジオン（２５４）が得られる。臭素化はまた、Ｒ１０１およびＲ１０２の導入前に、実行され得る。
Ａｒ５とＡｒ６とをカップリングする際には、種々の合成方法が使用できる。代表的な合成経路のセットは、図９で示す。例えば、１つの方法は、式（２６２）のボロン酸（ここで、Ｒ１４０＝Ｈである）を式（２６４）の適当なカルボニル含有アリール（例えば、Ｒ１５０＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなど）とカップリングしてビアリール（２６６）（これは、カルボニル基（例えば、ホルミル基（すなわち、Ｒ１０９＝Ｈ））で置換されている）を得ることを包含する。あるいは、ボロン酸（２６２）は、例えば、Ｒ１５０＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなどのとき、アリール（２６８）とカップリングでき、ビアリール（２７０）が得られ、これは、引き続いて、当該技術分野で公知の技術（例えば、ＶｉｌｓｍｅｉｅｒまたはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応、Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応、Ｄｕｆｆ反応、Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応または類似の反応）を使用してホルミル化される。ビアリール（２６６）および（２７０）の形成について記述したもののようなカップリング反応はまた、ボロン酸エステルを使用して行うことができ、例えば、ここで、Ｒ１４０は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールホウ酸エステルを形成する（ピナコールエステルの形成：Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７，３８，３４４７−３４５０；ピナコールエステルのカップリング：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，４０，２１３−２１６，Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ．ら、２０ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００，４４２−４４６；４つの全ての引用例の内容は、本明細書中で参考として援用されている）。Ｒ１５０がトリフレートであるときのアリール（２６８）の例では、それは、対応するフェノールから、公知方法により、容易に得ることができる。
ビアリール（２７０）はまた、例えば、フリーデル・クラフツアシル化反応（酸塩化物を使用する）などにより、アシル化でき、ビアリール（２６６）が得られ、ここで、Ｒ１０９は、水素ではない。あるいは、２段階様式では、ビアリール（２７０）は、まず、ハロゲン化工程（例えば、臭素化）を実行してビアリール（２７２）を得ることにより、続いて、Ｉｉｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，４２，４８４１−４８４４で記述されているようにして、アルキルリチウムまたはリチウムトリブチルマグネセート錯体を使用するハロゲン−金属交換反応にかけ、そしてＤＭＦまたは当該技術分野で公知の等価物と反応させることによりホルミル化して、ビアリール（２６６）（ここで、Ｒ１０９は、Ｈである）が得られる。ビアリール（２６６）のカルボニル基は、引き続いて、活性メチレン部分を有する複素環（例えば、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン）と縮合でき、ベンジリデン（２７４）が得られる。ビアリール（２６６）のカルボニル基はまた、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアンモニウムヒドリドなどで還元でき、ベンジルアルコール（２７６、Ｒ１６０＝ＯＨ）が得られ、そしてＨＢｒまたは当該技術分野で公知の他の方法（例えば、ＰＰｈ３／ＣＢｒ４）で臭化ベンジル（２７８、Ｒ１６０＝Ｂｒ）に変換できるか、または他の脱離基（例えば、メシレートまたはヨウ化物）に変換できる。臭化ベンジル（２７８、Ｒ１６０＝Ｂｒ）または類似化合物は、２，４−チアゾリジンジオンのアニオンと反応でき、ビアリール［（２８０）、ここで、：Ｗ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−およびＺ＝−Ｓ−］が得られる。同様に、本明細書中で開示された他の複素環のアニオンが使用できる。あるいは、ビアリール［（２８０）、ここで：Ｗ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−およびＺ＝−Ｓ−］は、当該技術分野で公知の方法（例えば、ＴＨＦ／ピリジン中でのＰｄ／Ｃ、Ｍｇ／ＭｅＯＨ、ＬｉＢＨ４の存在下での水素化など）を使用して、ベンジリデン［（２７４）、ここで：Ｗ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−およびＺ＝−Ｓ−］の還元により、調製できる。ベンジリデン化合物をベンジル化合物に還元するのに適当な多数の方法（水素化、水素化金属試薬との反応、または溶解している金属の還元が挙げられる）は、当業者に公知であり、それらの方法は、本発明の方法で適用できる。
代替様式では、このカップリングは、アリール（２８２）（例えば、ここで、Ｒ１５０＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなどである）とボロン酸（２８４、Ｒ１４０＝Ｈまたはアルキル）との間で行うことができ、上記ビアリール（２６６）が得られる。また、アリール（２８２）は、ボロン酸（２８６）とカップリングでき、ビアリール（２７０）が得られる。上記と同じ戦略を使用して、ビアリール（２７０）は、ビアリール（２６６）に変換できる。
２個のアリール環のカップリングは、それぞれ、以下の文献で記述されているようにして、ハロゲン化アリール（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートと共に、アリールボロン酸またはエステルを使用して、行うことができる：Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．，６６：２１３−２２２（１９９４），Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５），Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７−２１０（１９９２），Ｌｉｔｔｋｅ ａｎｄ Ｆｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３３８７−３３８８（１９９８），Ｉｎｄｏｌｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３−３５１６（１９９７），Ｆｉｒｏｏｚｎｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０：２１３−２１６（１９９９）、およびＤａｒｓｅｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５−１１０２（１９９６）；これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。このカップリング反応によれば、前駆体（例えば、（２６２）および（２６４））が使用できる：
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１４０は、アルキル、シクロアルキル（すなわち、ピナコール）または水素であり、そしてＲ１５０は、ハロゲン化物（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートである。あるいは、これらのカップリング基は、同じカップリング反応を達成するために、逆にできる（例えば、（２８２）および（２８４）の使用）ことが分かる。
Figure 2005530705
 ここで、Ｒ１４０およびＲ１５０は、上記と同じ意味を有する。上記前駆体は、当業者に容易に利用できる方法により、調製できる。例えば、このボロン酸エステルは、そのハロゲン化物を対応するアリールリチウムに変換することにより、続いて、ホウ酸トリアルキルで処理することにより、アリール（２８２、ここで、Ｒ１５０＝ハロゲン化物である）から調製できる。トリフレート（例えば、アリール（２８２、ここで、Ｒ１５０＝トリフレート））からピナコールボロン酸エステルを調製する方法は、当該技術分野で公知である。このカップリング反応はまた、ハロゲン化アリール亜鉛とハロゲン化アリールまたはトリフレートとの間で、行うことができる。あるいは、このカップリング反応はまた、アリールトリアルキルスズ誘導体およびハロゲン化アリールまたはトリフレートを使用して、実行できる。これらのカップリング方法は、Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：２６３−３０３（１９９８）により概説されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、特定のカップリング手順の利用は、利用可能な前駆体、化学選択性、位置選択性および立体構造の要件に関して、選択される。
このビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図９、化合物（２６６））と適当な活性メチレン化合物（例えば、２，４−チアゾリジンジオン）との縮合は、当該技術分野で公知の方法を使用することにより、達成できる。例えば、このカップリング反応の由来のビアリールカルボニル生成物は、Ｔｉｅｔｚｅ ａｎｄ Ｂｅｉｆｕｓｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），２：３４１−３９４，（１９９１）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、活性メチレン化合物と縮合でき、式（２００）（すなわち、−−−−−は、結合である）のベンジリデン化合物が得られる。そこに水酸基が結合した中間体は、以下で示すように、ビアリールカルボニル含有誘導体および活性メチレン化合物の縮合中にて形成できることは、当業者に理解できる。
Figure 2005530705
 中間体（２６７）の水酸基は、しばしば、この縮合反応中にて、（水として）脱離され、所望のベンジリデン化合物を形成する。それにもかかわらず、この反応の条件は、ヒドロキシル含有中間体の単離またはそれ以上の使用について変えることができ、このような実施態様は、本発明の範囲内である。この縮合に有効な触媒は、その遊離塩基として、または有機酸（例えば、酢酸）とのアミン塩として、いずれかとして、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミンから選択できる。触媒の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびそれらの酢酸塩が挙げられる。この縮合には、無機触媒もまた、使用できる。無機触媒には、四塩化チタンおよび第三級塩基（例えば、ピリジン）；および酸化マグネシウムまたは酸化亜鉛（不活性溶媒系中）が挙げられるが、これらに限定されない。この種の縮合は、非常に溶媒依存性であり得、特定の触媒に最適な溶媒を発見するために通常の実験が必要であり得ることが分かり、好ましい溶媒には、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン；またはそれらの混合物が挙げられる。
上記教示および開示を考慮して、一部の局面では、本発明は、本発明の化合物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）ｉ）以下の構造を有するＡｒ５前駆体化合物を、
Figure 2005530705
 ｉｉ）以下の構造を有するＡｒ６前駆体化合物とカップリングして、
Figure 2005530705
 ｉｉｉ）以下の構造を有するカルボニル含有前駆体化合物を形成する工程：
Figure 2005530705
 ｂ）さらに、該カルボニル含有前駆体のカルボニルを該ＨＡｒ複素環と連結するように、該カルボニル含有前駆体を反応させる工程。
本発明の化合物を製造する方法は、さらに、前記さらに反応させる工程が、前記カルボニル含有前駆体を、次式を有する化合物と縮合させる工程を包含する：
Figure 2005530705
 合成有機化学の当業者が理解するように、本明細書中で使用する種々の合成戦略、有機反応および／または官能基の変換は、上で明らかに記述したもの以外の多数の戦略、反応または手順により、実行できる。本明細書中に開示される化合物を導くこれらの合成工程に利用できる他の合成手順を開示している参考文献は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４版、Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）で見られ得、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
（医薬組成物）
本明細書中で開示された化合物は、純粋な化学物質として投与できるものの、その活性成分を、医薬組成物として提供することが好ましい。それゆえ、他の実施態様は、その１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、および必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分と共に、１種またはそれ以上の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の使用である。これらの担体は、その組成物の他の成分と相溶性であり、それを受ける人に過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
医薬組成物には、経口、腸内、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含めて）、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入投与に適当なものが挙げられる。これらの組成物は、適当な場合、好都合には、個々の単位剤形で提示でき、薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製できる。このような方法は、その活性化合物を、液状担体、固形マトリックス、半固形担体、細かく分割した固形担体またはそれらの組合せと会合させる工程、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の送達系に成形する工程を包含する。
経口投与に適当な医薬組成物は、個別の単位剤形（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、カシェ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液または乳濁液として、提示できる。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして、提示できる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤）を含有できる。これらの錠剤は、当該技術分野で周知の方法（例えば、腸溶性被覆）で被覆できる。
経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形状であり得るか、使用前に水または他の適当なビヒクルで構成する乾燥製品として、提示できる。このような液状製剤は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは、食用油を含有できる）、または１種またはそれ以上の防腐剤）を含有できる。
これらの化合物はまた、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラスの注入または連続注入）用に処方でき、アンプル、予め満たした注射器、小さいボーラス注入容器、または防腐剤を加えた複数用量容器にて、単位用量形状で、提示できる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中にて、懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり得、処方剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有できる。あるいは、この活性成分は、粉末形状であり得、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）で構成するために、滅菌固形物の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により、得ることができる。
表皮に局所投与するためには、これらの化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチの活性成分として、処方できる。適当な経皮送達系は、例えば、Ｆｉｓｈｅｒら、（米国特許第４，７８８，６０３号；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）またはＢａｗａｓら、（米国特許第４，９３１，２７９号、第４，６６８，５０４号および第４，７１３，２２４号；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方できる。ローションは、水性または油性基剤で処方でき、一般に、また、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。この活性成分はまた、例えば、米国特許第４，１４０，１２２号、第４３８３，５２９号または第４，０５１，８４２号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているように、イオン泳動によって、送達できる。
口での局所投与に適当な組成物は、単位剤形、例えば、薬用ドロップ（これは、風味を付けた基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）内に活性成分を含む）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム）内に活性成分を含む）；粘膜付着ゲル、およびうがい薬（これは、適当な液状担体内に、活性成分を含む）を含有する。
望ましいとき、上記組成物は、例えば、それを特定の親水性重合体マトリックス（これは、例えば、天然ゲル、合成重合体ゲルまたはそれらの混合物を含む）と混ぜ合わせることにより、使用する活性成分の持続的な放出を与えるように改造できる。本発明による医薬組成物はまた、他の補助剤（例えば、香料、着色剤、抗菌剤または防腐剤）を含有できる。
従って、一部の実施態様では、本発明は、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、哺乳動物において、糖尿病、癌またはアテローム性動脈硬化症を有効に治療するのに使用できる量、または脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝、あるいは脂肪細胞分化を変調させるのに使用できる量で、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩とを含有する。
（本発明の化合物の生体活性試験）
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒトの疾患に相関しているかそれを代表する多数の生物学的アッセイで活性な、強力な化合物であることが発見された。
例えば、本発明の多くの化合物は、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発できる。この生体活性（Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｋｌｅｔｚｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：４３９−４４５（１９９４）；Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：６６５−６６８（１９９６））は、ヒトにおいて抗糖尿病活性を有する特定の化合物について観察されており（Ｔｅｂｏｕｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２８１８３−２８１８７（１９９５））、抗糖尿病活性について新規化合物をスクリーニングするために、多くの当業者に使用されている。これらの化合物が脂肪細胞系統の分化を誘導する性能はまた、それらの化合物が他の疾患（増殖疾患（例えば、乳癌、前立腺癌および他の癌）が挙げられる）を治療または予防する性能と相関し得る。
本発明の化合物は、実施例２６で記述しているように、インビトロ脂肪細胞分化アッセイでスクリーリングされた。マウス３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、７日間にわたって、１０−６Ｍに等しいかそれ未満の濃度の化合物で処理した。脂肪細胞に分化した前脂肪細胞は、脂質を蓄積し始め、従って、脂質含量の増加を示し得る。この試験から得られた結果は、図１で示し、ここで、本発明の化合物で処理した後のこれらの細胞の脂質含量は、その化合物の素性およびそれを適用した濃度の関数として、示されている。これらの細胞の相対的な脂質含量は、化合物２４の適用により得られた結果に比して、図１でプロットされているが、これにより、脂肪細胞分化の強力な誘発剤であり、そしてまた、糖尿病の治療に有用な化合物であることが明らかとなった。
図１および／または実施例２６から分かるように、その調製を実施例で述べた化合物のいくつかは、１×１０−１０モル濃度程度に低い範囲の濃度で前脂肪細胞の分化を誘発し、このことは、それゆえ、さらにインビボ試験を行うことを正当化するのに十分な生体活性があることを示している。
脂肪細胞分化に関する有効性および／または活性について本発明の種々の化合物の活性を立証するために、この化合物は、約７日間にわたって、約１×１０−６Ｍの濃度で、マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１に適用して、その細胞の脂肪含量の増加を測定できる。これらの化合物は、もし、約１×１０−７Ｍの濃度でマウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の培養物を制御するように適用したとき、誘発された脂質蓄積が５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンで誘発された脂肪蓄積の少なくとも約２０％、または少なくとも約４０％であるなら、脂肪細胞分化に活性であると見なすことができる。
これらの化合物が抗糖尿病薬として機能する性能は、２型糖尿病に特定の公知の動物モデルにおいて、インビボで立証できる［Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄ．Ｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｖｏｌ．３１，ｓｕｐｐｌ １，ｐｐ １−６，（１９８２）；Ｃｈａｎｇ Ａ．Ｙ．ら、ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｐｐ ４６６−４７０，（１９８６）］。これらの公知の動物モデルには、特に、ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウスおよびＫＫＡｙマウスが挙げられる。
（ＫＫＡｙマウスにおける糖尿病および脂質代謝有効性試験）
（図２ａ〜ｅおよび実施例２７の結果を参照）
３つのマウスモデルのうち、ＫＫＡｙマウスは、２型糖尿病（高血糖症、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症を含めて）の最も重症の症状を示し、従って、しばしば、治療が最も困難である。
図２ａ〜２ｅから容易に分かるように、本発明の化合物は、ＫＫＡｙマウスにおいて、血清グルコース、血清トリグリセリドおよび／または血清コレステロールを同時かつ有益に低下させるのに非常に有効であることが分かった。
（ｄｂ／ｄｂ変異マウスにおける糖尿病および脂質代謝有効性試験）
（図３および実施例２８の結果を参照）
ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウスの両方は、２型糖尿病のモデルと見なされているものの、これらのモデルでの疾患の重症度は、ＫＫＡｙマウスほど顕著ではない。それらは、しかしながら、依然として、これらの化合物で２型糖尿病を治療する際の有効性を立証する手段として、使用されている。図３から容易に分かるように、化合物２５は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、血清グルコースおよび血清トリグリセリドを同時かつ有益に低下させるのに非常に有効であることが分かった。
（マクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を誘発する活性）
（図４および実施例２９の結果を参照）
コレステロール値が高いと、アテローム性動脈硬化症および心臓病を引き起こし、これは、多くの２型糖尿病患者では、死亡の原因となる。アテローム硬化型外傷は、コレステロール装填マクロファージ泡沫細胞から生じる［Ｇｏｗｎら、（１９８６）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｔｈｏｌ．１２５，１９１−２０７］。インビトロでは、コレステロール装填マクロファージは、細胞培養物中にて、過剰なコレステロールを取り外すことができ、これは、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｆｆｌｕｘ Ａｓｓａｙ」（実施例２９を参照）で測定できる。マクロファージ泡沫細胞から放出されたコレステロールは、肝臓により代謝され、そして体内から排出され得る。従って、アテローム硬化型外傷におけるマクロファージからのコレステロール流出を高める新規治療薬は、冠動脈疾患に罹った患者（例えば、肥満および糖尿病の患者）の結果を向上できる。
図４から容易に分かるように、化合物２は、マクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出を誘発するのに非常に有効であることが分かり、このことは、アテローム硬化型動脈硬化症の抑制および／または治療にそれが使用できることを示している。
（食餌誘発性の高コレステロール血症のＳＤラットにおけるＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルを変調する活性）
（図５および実施例３０の結果を参照）
化合物が特定の脂質（例えば、コレステロール）を低下させるか善玉コレステロールと悪玉コレステロールとの比（すなわち、ＨＤＬ対ＬＤＬ）を変える性能は、動物モデルにおいて測定できる。このような試験のために通例使用される１つの動物モデルは、食餌誘発性の高コレステロール血症野生型ＳＤラットである（実施例３０を参照）。
図５ａ〜ｃから容易に分かるように、化合物２、６および２５は、食餌誘発性の高コレステロール血症ＳＤラットにおいて、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルの予想外に有益な変調を生じることが分かり、このことは、糖尿病患者でのアテローム性動脈硬化症を抑制および／または治療できる可能性が非常に高いことを示している。
（野生型ＳＤラットにおける乳癌進行性の発癌物質誘発乳腺癌に対する効果）
（図６および実施例３１の結果を参照）
これらの化合物が抗乳癌剤として機能する性能は、野生型ＳＤラットの発癌物質誘発乳腺癌において、インビボで、立証できる［Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｈ．Ｊら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１３（９），１５３５−１５３９（１９９２）］。
図６から容易に分かるように、化合物６、１１、１３および２５は、予想外なことに、ＳＤラットの乳癌腫の成長を遅くするか退化させることが分かり、このことは、それゆえ、ヒトの乳癌を抑制および／または治療できる可能性が非常に高いことを示している。
（比較化合物２４および化合物２５の経口バイオアベイラビリティーの比較）
（図７および実施例３２の結果を参照）
経口バイオアベイラビリティーは、薬剤開発を進歩させるための、化合物の重要な医薬特性である。化合物の経口バイオアベイラビリティーの基本的な評価は、野生型ラットにおける単一用量の薬物動態学研究で行うことができる。
図７から容易に分かるように、化合物２５は、化合物２４と比較して、予想外に優れたバイオアベイラビリティーを示す。
（疾患を治療する方法）
本明細書中で開示した化合物は、例えば、代謝（例えば、脂質代謝および糖質代謝）または脂肪細胞の分化を変調させるのに有用である。糖質代謝の変化はまた、直接的または間接的に、脂質代謝の変化を生じ得、同様に、脂質代謝の変化は、糖質代謝の変化を引き起こし得る。一例は、２型糖尿病であり、この場合、患者における遊離脂肪酸の増加は、グルコースの細胞摂取および代謝の減少を引き起こす。
糖質代謝は、対照における糖質代謝のレベルを近づけるか、または対照における糖質代謝のレベルから逸脱させるか、いずれかのために、上方制御または下方制御できる。例えば、本発明の化合物は、高脂肪食餌を維持したＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウスに、約０．３ｍｇ／ｋｇの濃度で、７日間にわたって、経口投与したとき、該化合物を受けなかった対照マウスと比較して、少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％だけ、該マウスの血清グルコースレベルを低下させるのに有効であり得る。
それらが糖質代謝を制御する活性の結果として、本発明の化合物は、２型糖尿病を治療するのに有効であり得る。従って、一部の実施態様では、本発明は、２型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物（ヒトを含む）に、該２型糖尿病を治療するのに有効な量で、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部の実施態様では、前記１種またはそれ以上の化合物または塩は、前記哺乳動物において、血液グルコースレベルを少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％だけ低下させるのに有効な量で、適用される。
脂質代謝の変調は、例えば、細胞内または細胞外の脂質含量の増加を包含できる。変調は、例えば、脂質代謝の増加を包含でき、その結果、脂質代謝は、対照のものよりも多くなる。変調はまた、例えば、脂質代謝の増加を包含し、その結果、脂質代謝は、対照のものに近づく。例えば、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、アテローム性動脈硬化症を治療するために、実施例２９で記述したように、マクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出を誘発するように使用できる。
脂質代謝の変調はまた、細胞内または細胞外の脂質含量の減少を包含する。代謝の変調は、例えば、本発明の化合物とその同族レセプタとの結合により、直接的に起こり得、これは、脂質代謝に関与している遺伝子を上方制御または下方制御することにより、脂質含量の増加または減少に直接的に影響を与える。代謝の変調はまた、例えば、本発明の化合物とその同族レセプタとの結合により、間接的に起こり得、これは、脂質を産生する細胞の細胞分化または成長を上方制御または下方制御し、それにより、脂質代謝を間接的に変調させる。実施例２８および２９で示すように、本発明の化合物は、高脂肪食餌を維持したＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウスに、約０．３ｍｇ／ｋｇの濃度で、７日間にわたって、マウスに経口投与したとき、該化合物を受けなかった対照マウスと比較して、少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％だけ、血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効であり得る。
従って、一部の実施態様では、本発明は、異脂肪血症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該動物のトリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部のこのような実施態様では、本発明は、前記１種またはそれ以上の化合物または塩が、トリグリセリドレベルを少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％だけ低下させるのに有効な量で、適用されるこのような方法に関する。
周知のように、コレステロールは、多くの生化学機能だけでなく疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）にも密接に関連している脂質である。実施例２９および３０で説明するように、本発明の化合物は、コレステロール（そのＨＤＬ形状およびＬＤＬ形状での発現を含めて）のレベルを変調することで有益であり得る。従って、一部の実施態様では、本発明は、高コレステロール血症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部の実施態様では、前記方法は、血清コレステロールレベルを少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％だけ低下させるか、またはＨＤＬコレステロールの濃度を高めるか、またはＬＤＬコレステロールの濃度を低下させるか、またはＨＤＬ／ＬＤＬ比を少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％だけ高めるのに有効な量で、前記１個またはそれ以上の化合物または塩を適用する。
種々の脂質分子が変調できることは、理解される。本明細書中で開示した化合物は、単一種の脂質分子（例えば、トリグリセリド）を変調できるか、または本明細書中で開示した化合物は、複数種の脂質分子を変調できる。本明細書中で開示した化合物はまた、単一または種々の糖質分子を変調できる。予想外なことに、本発明の化合物は、血清グルコース、血清トリグリセリドおよび血清コレステロールのレベルを同時に低下させるために、糖質代謝および脂質代謝を同時かつ有益に調節できる。このような有益な特性の組合せを有する薬剤は、２型糖尿病および／またはその関連疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）の同時の治療に非常に有用性がある。
本発明のアミド化合物はまた、脂肪細胞の分化を誘発するのに有用であり、これは、脂質（トリグリセリドおよびコレステロールを含めて）の代謝の変調を生じ得る。実施例２６で示すように、本発明の化合物は、約１μＭの濃度で約７日間適用するとき、それらの脂質含量を少なくとも約２０％または少なくとも約４０％または少なくとも約５０％だけ高めるために、マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の分化を誘発するのに有効であり得る。脂肪細胞分化に対するこのような活性は、糖尿病、癌および／または炎症疾患を治療する活性と関連することが当業者に周知である。マクロファージ泡沫細胞の炎症応答は、アテローム性動脈硬化型外傷の形成に関与していることが知られている。理論で束縛するつもりはないものの、本発明の化合物は、血管壁でのコレステロールの蓄積を減少させるために、このような炎症応答を減らすか、および／またはそれらのコレステロールの放出を高めるようにマクロファージを誘導することに関与していると考えられる。従って、本発明の化合物は、予想外なことに、糖尿病を治療すると同時にアテローム性動脈硬化症（これは、しばしば、糖尿病の患者で起こる）を治療する際に有用である。
本発明の化合物はまた、制御できない細胞増殖疾患（その１つの要因は、慢性炎症応答であることが知られている）（種々の癌を含めて）を治療するのに有用である。この組成物は、腎多嚢胞病および癌（例えば、癌腫、リンパ腫、白血病および肉腫）の治療に有用であり得る。癌の代表的ではあるが非限定的なリストには、リンパ腫、ホジキン病、ミエロイド白血病、膀胱癌、脳腫瘍、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、大腸癌、子宮癌、乳癌および上皮癌がある。本明細書中で開示した化合物はまた、炎症疾患（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、クローン病、肺線維症および炎症性腸疾患）の治療に使用できる。
従って、一部の実施態様では、本発明は、癌を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該癌を治療するのに有効な量で、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部の実施態様では、治療される癌は、乳癌である。
本発明の化合物は、適当に低い分子量および良好な生理的安定性を有する。本発明の化合物はまた、実施例２７、２８、３０、３１および３２で説明するように、優れた経口バイオアベイラビリティーを有し、従って、脂質代謝および糖質代謝の障害（例えば、肥満、異脂肪血症、２型糖尿病および２型糖尿病に関連した他の疾患）を予防、軽減および／または治療を容易に実行できる優れた薬理特性および物理特性を有する種類に相当する。
本発明の好ましい実施態様は、本明細書中で開示した化合物の使用に関する。本明細書中で開示した化合物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連した疾患）を治療するために、単数または複数のいずれかで、およびそれらの医薬組成物で、使用できる。本明細書中に開示した化合物およびそれらの組成物は、脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝に関連した疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、２型糖尿病（２型糖尿病に関連した障害（例えば、糖尿病性網膜症、神経障害、マクロ血管病または脂肪細胞分化）を含めて））を治療するために、種々の方法（例えば、経口、経腸、非経口、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入が挙げられる）により、投与できる。当該技術分野で公知の投与経路および投薬量は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０で見られる；その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
さらに、治療で使用するのに必要な化合物またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、その投与経路、治療する疾患の性質および患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、担当医または臨床医が決定することが理解できる。
一般に、当業者は、モデルとなる生物体（例えば、ｏｂ／ｏｂまたはｄｂ／ｄｂマウス）で得られたインビボデータを他の動物（例えば、ヒト）にいかにして外挿するかを理解している。これらの外挿は、単に、２種の生物体の重量に基づいているのではなく、代謝の差、薬理学的送達の差、および投与経路を組み込む。これらの種類の要件に基づいて、適当な用量は、代替実施態様では、典型的には、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日の範囲である。
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与される；例えば、代替実施態様では、これは、単位剤形あたり、０．５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、最も好都合には、１０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
当業者は、これらの典型的な範囲の外側の投薬量および剤形が試験でき、適当な場合、本発明の方法で使用できることを認識する。
別の実施態様では、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために、投与できる。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内注入することにより達成できるか、または約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有する巨丸剤として、経口投与できる。望ましい血液レベルは、連続注入で約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を得ることにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する断続的注入により、維持できる。
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割用量（これらは、適当な間隔で、例えば、１日あたり、２回、３回、４回またはそれ以上の副用量として、投与される）で、提示できる。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の個別の大まかに間隔を開けた投与（例えば、吸入器からのまたは目への複数滴の適用による、複数回の吸入）に分割できる。
本発明は、その特定の実施態様に関連して記述されているものの、それは、さらに改良でき、本願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変更、使用または適合を含むと解釈され、これらには、本発明が属する技術分野の範囲内の公知または通例の実施に入るような本発明の開示からの逸脱および先に述べた必須の特徴に適用できるような本発明の開示からの逸脱、および添付の請求の範囲に従うような本発明の開示からの逸脱を含む。
以下の実施例は、本発明の例示するために示されており、いずれの様式でも、包括的であるとは解釈されない。
実施例１：５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 トルエン（８０ｍＬ）、ピペリジン（３８０μＬ）、酢酸（３８０μＬ）、３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（７．５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（２．２５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その残留物を、エタノール、ジクロロメタン／ヘキサンおよびエタノールから連続的に再結晶して、４．３ｇ（４６％）の５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。融点１８２〜１８４℃。
Figure 2005530705
 その中間体である３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
トルエン（３５ｍＬ）、エタノール（１１．８ｍＬ）および水（７．３ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（３．１４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．１５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）で精製して、２．３４ｇの３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５４％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸。
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍＬ、２．５Ｍ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、そして注射器を経由して、ホウ酸トリイソプロピル（１５．９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に１．０Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。３時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離し、その水層を酢酸エチルで１回抽出し、そして２層の有機層を合わせた。得られた有機層を、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その混合物を濾過し、蒸発させ、その残留物をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、その白色固形物を高真空下にて乾燥して、３．００ｇの３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（５６％）を得た。
Figure 2005530705
 ｃ．２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン。
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（８２．６ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、その水をディーン−スターク装置を使用して、除去した。この溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１５．４ｇの２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソラン（６６％）を得た。
Figure 2005530705
 ｄ．７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の粉末ＫＯＨ（１４．０６ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３３．５９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を慎重に加え、続いて直ちに、ヨウ化メチル（３９ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間保持し、次いで、室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３５．７４ｇの７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９９％）を得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
Figure 2005530705
 ｅ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド（７０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で、アルゴン下にて、激しく攪拌しつつ、１．５時間にわたって、塩化アルミニウム（５２．３ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、１１０〜１２０℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を慎重に加えた。この溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機物を２Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、４６ｇの７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。その母液を、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、さらに６．２ｇの生成物を得た（７５％）。
Figure 2005530705
 ｆ．３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド。
３−ブロモ−４−メチルアニリン（５０ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（２７０ｍＬ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）の二相混合物に、２時間にわたって、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の３，３−ジメチルアクリロイルクロライド（３６ｍＬ、０．３２２ｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で抽出した。その水層をジクロロメタンでさらに抽出した。それらの有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その白色固形物をヘキサンで倍散し、そして集めて、７０ｇ（９７％）の３−メチル−ブト−２−エン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミドを得た。
Figure 2005530705
 ｇ．３−ブロモ−４−メチルアニリン。
２−ブロモ−４−ニトロトルエンの溶液（５０ｇ、酢酸エチル（３３０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）中で０．２３１ｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０８ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液を、ｐＨ＝７まで炭酸カリウムで処理し、そしてセライトで濾過した。その濾液を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、４２．７１ｇ（１００％）の３−ブロモ−４−メチルアニリンを得た。
Figure 2005530705
 実施例２：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）後の収率５６％。融点１５６−１５４℃。
Figure 2005530705
 その中間体である３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
トルエン（８０ｍＬ）、エタノール（１６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）（８．２ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．６ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、４８時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、６．６６ｇの３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５７％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の粉末炭酸カリウム（３．３５ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｅ）（８．０ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、ヨウ化エチル（１２ｍＬ、１４９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間保持し、次いで、室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、８．８ｇの７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
Figure 2005530705
 実施例３：５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物３」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−ジメチルアミノ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから再結晶した後の収率７３％。融点２５８〜２６０℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−ジメチルアミノ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．４−ジメチルアミノ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド。
トルエン（１４０ｍＬ）、エタノール（２８ｍＬ）および水（２１ｍＬ）中の６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（１１．５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｄ）（１４．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、１４．６６ｇの４−ジメチルアミノ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド（８４％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸。
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（８．８ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．４ｍＬ、２．５Ｍ、４８．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、そして注射器を経由して、ホウ酸トリイソプロピル（２２．４ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に１．０Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。４時間後、この反応混合物に、ｐＨ＝６〜７まで、１０％炭酸カリウム水溶液を加えた。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その混合物を濾過し、そして蒸発させて、６．４ｇの粗６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸を得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
ｃ．２−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン。
３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（４８．９ｍＬ、８７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、その水をディーン−スターク装置を使用して、除去した。この溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１０．８４ｇの２−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（９０％）を得た。
Figure 2005530705
 ｄ．３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド。
４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、三臭化ピリジニウム（２１．４ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１５％酢酸エチル）で精製して、１４．０６ｇの３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（９２％）を得た。
Figure 2005530705
 実施例４：５−［４−ジメチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物４」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−ジメチルアミノ−３−（ｌ−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから再結晶した後の収率６１％。融点２６６〜２６８℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−ジメチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例３ｂ）および７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）を使用して、実施例３ａと類似の様式で調製した。収率５９％。
Figure 2005530705
 実施例５：５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−クロロ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物５」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−クロロ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから再結晶した後の収率５０％。融点１７６〜１７８℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−クロロ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．４−クロロ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド。
トルエン（１５ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−クロロ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（１．１８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｄ）（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．１２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）で精製して、０．５１４ｇの４−クロロ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド（２８％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．６−クロロ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸。
２−（３−ブロモ−４−クロロ−１−フェニル）−１，３−ジオキソランを使用して、実施例１と類似の様式で調製した（７０％）。
Figure 2005530705
 ｃ．２−（３−ブロモ−４−クロロ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン。
３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを使用して、実施例１ｃと類似の様式で調製した（９０％）。
Figure 2005530705
 ｄ．３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド。
４−クロロベンズアルデヒド（２０．５ｇ、０．１４２ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８３ｍＬ）および硫酸（１６．６ｍＬ）溶液に、６時間にわたって、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１．６ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、４日間攪拌した。この溶液を氷水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をヘキサンに吸収し、濾過し、そして蒸発させて、２０．４ｇの粗３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを得、これを、さらに精製することなく、次の工程（５ｃ）で使用した。
Figure 2005530705
 実施例６：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−クロロ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物６」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−クロロ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから再結晶した後の収率４１％。融点２２１〜２２３℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−クロロ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）および６−クロロ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例５ｂ）を使用して、実施例５ａと類似の様式で、調製した。収率４６％。
Figure 2005530705
 実施例７：５−［２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物７」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率６４％。融点２７１〜２７６℃。
Figure 2005530705
 その中間体である２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド。
７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｄ）（０．９６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ、１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、１時間４５分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。水（１．５ｍＬ）、水酸化バリウム八水和物（３．２２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（これは、ジオキサン（７ｍＬ）に溶解した）を連続的に加え、この混合物を、１００℃で、１３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。ブラインを加え、その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチル）で精製して、０．６３ｇの２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド（５２％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．２−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド。
３−フルオロアニソール（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液に、室温で、三臭化ピリジニウム（６１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、３４．５ｇの４−ブロモ−３−フルオロアニソール（８８％）を得、これを、そのまま、次の工程で使用した。
Figure 2005530705
 ４−ブロモ−３−フルオロアニソール（３４．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中で２．５Ｍ、１０１ｍＬ、２５２ｍｏｌ）を滴下した。５分後、ＤＭＦ（４０ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、−７８℃で、２時間保持した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を慎重に加え、そして層分離した。その水相を酢酸エチルでさらに抽出した。それらの有機相を合わせ、そして水、ブラインで連続的に洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１３．９９ｇの２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５４％）を得た。
Figure 2005530705
 ２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１３．９８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１０１ｍＬ、１．８１ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。その水をディーン−スターク装置を使用して、除去した。冷却後、炭酸カリウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有機相を１０％炭酸カリウム水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、９．１８７ｇの２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（５１％）を得た。
Figure 2005530705
 ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（４．２７ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１３．５、２１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた有機溶液を、−７８℃で、２時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ素（６．０１５ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この添加の最後に、その反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、水、ブラインで連続的に洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、５．７９４ｇの粗２−（２−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソランを得、これを、そのまま、次の工程で使用した。
２−（２−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（５．２８４ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）のアセトン（１７０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、１７０ｍＬ）を加え、この溶液を、室温で、４８時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、そして水、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、２．２２ｇの２−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（２段階で３８％）を得た。
Figure 2005530705
 実施例８：５−［３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物８」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した後の収率４５％。融点２１９〜２２３℃。
Figure 2005530705
 その中間体である３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）（０．９０５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−プロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８６ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）で精製して、０．７０ｇの３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５２％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．７−ブロモ−１−プロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の粉末水酸化カリウム（１．２６ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｅ）（３．０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、１−ヨードプロパン（５．５ｍＬ、５５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、４．０ｇの７−ブロモ−１−プロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
Figure 2005530705
 実施例９：５−［４−ジメチルアミノ−３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物９」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−ジメチルアミノ−３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから再結晶した後の収率６７％。融点２５８〜２６０℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−ジメチルアミノ−３−（１−プロピル−４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例３ｂ）および７−ブロモ−１−プロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例８ｂ）を使用して、実施例３ａと類似の様式で、調製した。収率５７％。
Figure 2005530705
 実施例１０：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１０」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから再結晶した後の収率８１％。融点２７９〜２８１℃。
Figure 2005530705
 その中間体である２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）および２−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例７ｂ）を使用して、実施例７ａと類似の様式で、調製した。収率５９％。
Figure 2005530705
 実施例１１：５−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１１」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノール／水から結晶化した後の収率４８％。融点２３３〜２３５℃。
Figure 2005530705
 その中間体である３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）（１．０９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）で精製して、０．５４ｇの３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（３３％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．７−ブロモ−１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−２−オン（実施例１ｅ）および２−ヨードプロパンを使用して、実施例１ｄと類似の様式で調製した。収率７２％。
Figure 2005530705
 実施例１２：５−［４−ジメチルアミノ−３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１２」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−ジメチルアミノ−３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率７２％。融点２７４〜２７６℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−ジメチルアミノ−３−（１−イソプロピル−４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例３ｂ）および７−ブロモ−１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１１ｂ）を使用して、実施例３ａと類似の様式で調製した。収率４８％。
Figure 2005530705
 実施例１３：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１３」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶した後の収率２２％。融点２０３〜２０７℃。
Figure 2005530705
 その中間体である３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）および３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例７ａと類似の様式で調整した。収率１４％。
Figure 2005530705
 ａ．３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
ヘキサメチルテトラミン（５３．８８ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１４０ｍＬ）に慎重に加え、その溶液を８０℃まで温めた。その反応混合物に、２，５−ジニトロフェノール（２５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下し、この反応物を、８０℃で、３時間攪拌した。この溶液をトルエンで希釈し、そのＴＦＡを減圧下にて除去した。次いで、この溶液を氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｐＨ＝６まで）、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、１７ｇの粗２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを得、これを、そのまま、次の工程で使用した。
２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３７．５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液に、三臭化ピリジニウム（７５．９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４０℃で、７時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌した。この反応物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、４８．４ｇの粗３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを得、これを、そのまま、次の工程で使用した。
３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８．４ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４０．０ｇ）および硫酸ジメチル（２７．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をヘキサンで倍散して、２６ｇの３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。その母液を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）にかけて、さらに１０．８６ｇの生成物を得た（２，５−ジニトロフェノールからの全収率３８％）。
実施例１４：５−［４−エチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１４」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−エチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。ジクロロメタンから結晶化した後の収率８６％。融点２８３−２８５℃。
Figure 2005530705
 ａ．４−エチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド。
その中間体である４−エチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）および３−ブロモ−４−エチルアミノベンズアルデヒドを使用して、実施例７ａと類似の様式で調製した。収率５３％。
Figure 2005530705
 ｂ．３−ブロモ−４−エチルアミノベンズアルデヒド。
４−ジエチルアミノ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、室温で、三臭化ピリジニウム（５４ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、それを、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）にかけて、１０．３ｇの３−ブロモ−４−エチルアミノベンズアルデヒド（８０％）を得た。
Figure 2005530705
 実施例１５：６−［２−ジメチルアミノ−５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（これは、「化合物１５」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した（８％）。融点２４７〜２５１℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−ベンズアルデヒドは、６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例３ｂ）および６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを使用して、実施例３ａと類似の様式で調製した（１８％）。
Figure 2005530705
 ａ．６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン。
１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、臭素（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、５０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。この溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７まで中和し、ジクロロメタンで抽出し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、０．９ｇの６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
Figure 2005530705
 ｂ．１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン。
６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、水素化ナトリウム（３．６８ｇ、鉱油中で８０％、１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、３時間攪拌し、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０〜２５％アセトニトリル）にかけて、１．１ｇの１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（１８％）を得た。
Figure 2005530705
 ｃ．６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン。
３，４−ジアミノトルエン（２４．４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、シュウ酸二水和物（２７．７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、３．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３４ｇの６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（９６％）を得た。
Figure 2005530705
 実施例１６：５−［３−（１−ベンジル−３、３、５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１６」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率７２％。
Figure 2005530705
 ａ．３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
その中間体である３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステルを使用して、実施例１ａと類似の様式で調製した。収率２７％。
Figure 2005530705
 ｂ．トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステル。
１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．８５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、０℃で、ピリジン（０．６４ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）に続いて無水トリフリト酸（１．３３ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物を、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２．６ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステル（収率９５％）を得た。
Figure 2005530705
 ｃ．１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
１−ベンジル−６−メトキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、−７８℃で、ＢＢｒ３（０．８７ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を−２０℃まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。水を加え、層分離した。その水層をＮａＨＣＯ３で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（収率９３％）を得た。
Figure 2005530705
 ｄ．１−ベンジル−６−メトキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（４．３５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１５ｍＬ）溶液に、ナトリウム第三級ブトキシド（１．６６ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、３０分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を水、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、１．９４ｇの１−ベンジル−６−メトキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（収率５７％）を得た。
Figure 2005530705
 ｅ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド。
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の粉末ＫＯＨ（１．３ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、５分間攪拌した。Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（３．３０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、臭化ベンジル（２．７５ｍＬ、２３．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、４８時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を、水、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、４．３ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（収率９９％）を得た。
Figure 2005530705
 ｆ．Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド。
２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−アニリン（５．６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）、１０％ＫＯＨ（２７ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の二相混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化イソブチリル（３ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、４８時間攪拌した。層分離した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、７．３８ｇのＮ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（収率９９％）を得た。
Figure 2005530705
 ｇ．２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−アニリン。
３−メトキシ−４−メチル−アニリン（８．１９ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（２８．７９ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、層分離した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、１１．０５ｇの２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−アニリン（収率８５％）を得た。
Figure 2005530705
 ｈ．３−メトキシ−４−メチル−アニリン。
酢酸エチル（２００ｍＬ）およびエタノール（７０ｍＬ）の混合物中の２−メチル−５−ニトロアニソール（１１．５６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０９ｇ、０．４８３ｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で塩基化し、そしてセライトで濾過した。層分離した。その水層を、さらに、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、８．０２ｇの３−メトキシ−４−メチル−アニリン（収率８６％）を得た。
Figure 2005530705
 実施例１７：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１７」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率３６％、融点２６０〜２６２℃。
Figure 2005530705
 その中間体である３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）および３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例７ａと類似の様式で調製した。収率１２％。
Figure 2005530705
 その中間体である ３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドは、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例５ｄと類似の様式で調製した。それを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
Figure 2005530705
 実施例１８：５−（１’−エチル−４’，４’，６’−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［４，７’］ビキノリニル−２−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４（これは、「化合物１８」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 １’−エチル−４’，４’，６’−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［４，７’］ビキノリニル−２−カルボアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。融点２９９〜３０１℃。
Figure 2005530705
 ａ．１’−エチル−４’，４’，６’−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［４，７’］ビキノリニル−２−カルボアルデヒド。
トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の１−エチル−４，４’−トリメチル−２−オキソ−１，２，３’−テトラヒドロ−キノリン−７−ボロン酸（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−２−カルボアルデヒド（実施例１８ｄ）（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２０時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）で精製して、０．１８ｇの１’−エチル−４’，４’，６’−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［４，７’］ビキノリニル−２−カルボアルデヒド（５２％）を得た。
Figure 2005530705
 ｂ．１−エチル−４，４’−トリメチル−２−オキソ−１，２，３’−テトラヒドロ−キノリン−７−ボロン酸。
１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３．８ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、−７８℃で、三臭化ホウ素（１９ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩置いた。この溶液をゆっくりと氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、１−エチル−４，４’−トリメチル−２−オキソ−１，２，３’−テトラヒドロ−キノリン−７−ボロン酸（９ｇ、収率８６％）を得た。
Figure 2005530705
 ｃ．１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２ｂ）（６．５ｇ、９１．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８７．７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０、２４６ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．５４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（９．６ｍＬ、６５．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、８５℃で、３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物に、水（７ｍＬ）に続いて塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）で精製して、１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．１ｇ、収率６７％）を得た。
Figure 2005530705
 ｄ．４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−２−カルボアルデヒド。
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、１２．８８ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中で１．５Ｍ、１２．８８ｍＬ、１９．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。メタノール（１３ｍＬ）に続いて水（２６ｍＬ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）で精製して、２．９ｇの４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−２−カルボアルデヒド（７４％）を得た。
Figure 2005530705
 ｅ．４−トリフルオロメタンスルホニル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル。
４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３．７ｇ、１７．０３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、ピリジン（１．６５ｍＬ、２０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、無水トリフリト酸（３．４４ｍＬ、２０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。この溶液を、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の５〜１５％酢酸エチル）で精製して、４．５ｇの４−トリフルオロメタンスルホニル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（７６％）を得た。
実施例１９：５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１９」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。融点１６５〜１６７℃。
Figure 2005530705
 ａ．２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒド。
トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の１，４，４，６−テトラメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例１３ａ）（０．２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２０時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）で精製して、９７ｍｇの２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを得た。
ｂ．１，４，４，６−テトラメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｄ）（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン（１．９８ｍＬ、１４．１７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９．８ｍｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２４８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（１．５４ｍＬ、１０．６３２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、８５℃で、１．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物に、水（１ｍＬ）に続いて塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗製物をシリカゲル（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、１，４，４，６−テトラメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．９１ｇ、収率７８％）を得た。
実施例２０：５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２０」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率７６％。融点３０６〜３０８℃。
Figure 2005530705
 その中間体である４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｅ）および３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例ｌｂ）を使用して、実施例１ａと類似の様式で調製した。
実施例２１：５−［３−（１−エチル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２１」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ３−（１−エチル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率５１％。
Figure 2005530705
 ａ．３−（１−エチル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒド（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、ＫＯＨ（粉末、６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、約２時間攪拌した。水５ｍＬを加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）で精製した。１２０ｍｇの蒼白色固形物が得られた（収率：５３％）。
Figure 2005530705
 ｂ．４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒド。
トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステル（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）（１９４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（９８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、アルゴン下にて、２２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１）で精製して、１６６ｍｇの４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒド（６１％）を得た。
Figure 2005530705
 ｃ．トリフルオロ−メタンスルホン酸３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステル。
６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６４０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（６４２ｍｇ、８８４μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（９８４ｍｇ、５８６μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／２：１）で精製して、７５０ｍｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステル（７３％）を得た。
Figure 2005530705
 ｄ．６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．７ｍＬ）および４８％臭化水素酸（７ｍＬ）と混合し、そして１２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝７に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１〜１：１）で精製して、２８０ｍｇの６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７４％）を得た。
Figure 2005530705
 ｅ．６−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド（８．７２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、ナトリウム第三級ブトキシド（３．０９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分間にわたってアルゴンを泡立たせた後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトノシクロヘキシルホスフィン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／５：１〜３：１）で精製して、５．４ｇの６−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７７％）を得た。
Figure 2005530705
 ｆ．Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（６．８３ｇ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、粉末ＫＯＨ（２．６８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロライド（７．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１７時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１〜３：１）で精製して、８．７２ｇのＮ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド（９０％）を得た。
Figure 2005530705
 ｇ．Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド
Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、三臭化テトラブチルアンモニウム（１２．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。この溶液を、水、ブライン、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、６．８３ｇのＮ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（９９％）を得た。
Figure 2005530705
 ｈ．Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（６．４８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（１４．３ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、約３日間攪拌した。その溶液を濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、６．６ｇのＮ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（９５％）を得た。
Figure 2005530705
 ｉ．Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド
５−アミノ−２−メチルフェノール（３０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（２１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合物に、０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化イソブチル（２５．５ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、３７．２ｇのＮ−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（７８％）を得た。
Figure 2005530705
 実施例２２：５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２２」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒド（実施例２１ｂ）を使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率５８％。
Figure 2005530705
 実施例２３：５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２３」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 ４−トリフルオロメトキシ−３−（３、３、５−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率５８％。
Figure 2005530705
 その中間体である４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒドは、４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアルデヒド（実施例２１ｂ）およびヨウ化プロピルを使用して、実施例２１ａと類似の様式で調製した。
Figure 2005530705
 実施例２４：５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２４」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 化合物２４の合成および有用性は、米国特許第６，５１５，００３号（これは、２００３年２月４日に登録された）で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
実施例２５：５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２、４−ジオン、ＴＲＩＳ塩（これは、「化合物２５」と呼ぶことができる）。
Figure 2005530705
 化合物２（１４．８５ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「Ｔｒｉｓ」、３．５６ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液を、室温で、滴下した。その反応混合物を、室温で、４８時間攪拌し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をエタノールに再溶解し、蒸発させ、そして高真空下にて乾燥して、１６．６ｇの５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンＴＲＩＳを得た。
Figure 2005530705
 実施例２６：インビトロアッセイにおける３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の分化（図１の結果を参照）。
以下のプロトコルを使用して、本発明の化合物の脂肪細胞分化活性を決定した。
マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（これは、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＭＤ）から得た）を、まず、ＤＭＥダルベッコ変性イーグル培地（これは、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％子ウシ血清（ＣＳ）を含有する）にて、３７℃および１０％ＣＯ２で成長させた。細胞を、約３，０００個の細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートにて、プレートし、そして同じ培地にて、コンフルーエンスするまで（細胞がウェル中の利用可能な空間の１００％を使用するとき）成長させた。分化培地（ＤＭ）（これは、ＤＭＥダルベッコ変性イーグル培地（これは、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％子ウシ血清（ＦＣＳ）および１μｇ／ｍＬのインシュリンを含有する）からなる）にて、コンフルーエンスの２日後、分化実験を、行った。次いで、細胞を、１０−１０〜１０−６Ｍの濃度の試験化合物、または完全に分化した脂肪細胞（例えば、デキサメサゾン／インシュリン（それぞれ、２．５μＭ；１０μｇ／ｍｌ））用の対照で処理した。これらの化合物を含有する分化培地を、インシュリンをさらに加えることなく、全体で７日間にわたって、２〜３日ごとに交換した。分化活性の標準として化合物２４を使用し、それが０．１μＭで３Ｔ３−Ｌ１細胞を分化する能力を、１００％分化の参照として、調べた。これらの実験の終了時に、処理した細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓａｌｉｎｅ，Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）で１回洗浄し、その場で、５０μＬの１０％Ｈｅｃａｍｅｇ（Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）で溶解した。これらの細胞溶解物を、Ｓｉｇｍａ製のＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ＧＰＯ Ｔｒｉｎｄｅｒ試薬を使用して、それらの脂質含量について分析した。
図１で示すように、本発明の化合物の多くは、３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化を誘発する。
実施例２７：ＫＫＡｙマウスの２型糖尿病の治療における選択した化合物の経口投与（図２ａ〜ｅ）。
抗糖尿病活性に対するこのインビボアッセイの手順は、Ｉｗａｔｓｕｋａら（１９７０） Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｙｅｌｌｏｗ ＫＫ Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐｏｎ．１７：２３−３５で詳細に記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
実験手順：６〜８週齡のオスＫＫＡｙマウス（これは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ ｏｆ Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒｄ，Ｍａｉｎｅから入手できる）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。
本発明の化合物で治療を開始する前、これらの動物を尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、そしてグルコースおよびトリグリセリドの血清レベルを２回測定した（Ｔｒｉｎｄｅｒ ｋｉｔｓ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清グルコースレベルの群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり１匹収容し、そして齧歯類の食餌を適宜与えた。特に明記しない限り、化合物をゴマ油に懸濁し、そして３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、経口栄養補給により、動物に投与した。
治療群Ａ（ｎ＝５匹／群）：（図２ａの結果を参照）
１）ＫＫＡｙビヒクル対照（ゴマ油）
２）化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）
３）化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）
５）化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｂ（ｎ＝６匹／群）：（図２ｂの結果を参照）
１）ＫＫＡｙビヒクル対照（ゴマ油）
２）化合物１１（１５ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｃ（ｎ＝６匹／群）：（図２ｃの結果を参照）
１）ＫＫＡｙビヒクル対照（ゴマ油）
２）化合物１３（１５ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｄ（ｎ＝６匹／群）：（図２ｄの結果を参照）
１）ＫＫＡｙビヒクル対照（ＣＭＣ）
２）化合物２５（３ｍｇ／ｋｇ、ＣＭＣ）
化合物２５をカルボキシメチルセルロースの溶液（ＣＭＣ；１０％ポリエチレングリコール４００と共に、Ｈ２Ｏ中の１％カルボキシメチルセルロース）に懸濁し、そして５ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。
治療群Ｅ（ｎ＝５匹／群）：（図２ｅの結果を参照）
１）ＫＫＡｙビヒクル対照（１０％ＨＰβＣＤ）
２）化合物２５（１ｍｇ／ｋｇ）
３）化合物２５（３ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物２５（１０ｍｇ／ｋｇ）
化合物２５を１０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン溶液に溶解し、そして１０ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、この治療期間の７日目、１４日目および／または２１日目の暗黒サイクルの最後に採血した。血清グルコース、トリグリセリドおよび／またはコレステロールレベルを２回測定した。この血液を、室温で保持して、凝固させ、その後、その血清を分離し、そしてグルコース、トリグリセリドおよび／またはコレステロールレベルをアッセイした。図２ａ〜２ｄで示すように、試験した全ての化合物は、１日１回投与したとき、一部は３ｍｇ／ｋｇ程度に低い用量でも、血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを低下させた。また、図２ｅで示すように、化合物２５は、４週間の治療に続いて、２型糖尿病性ＫＫＡｙマウスの血清グルコース、トリグリセリドおよび全コレステロールを予想外に強力かつ同時に低下させる。
実施例２８：ｄｂ／ｄｂ突然変異マウスの２型糖尿病の治療における選択した化合物の経口投与（図３の結果を参照）。
実験手順：７週齡のメスｄｂ／ｄｂ突然変異マウス（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ＋／＋ｍ；Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｕｒ，ＭＥ）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な高脂肪食餌（少なくとも１１％の粗脂肪を含有する）を適宜与えて維持した（Ｔｅｋｌａｄ Ｓ−２３３５）。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。治療を開始する前、これらの動物を尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、そしてグルコースおよびトリグリセリドの血清レベルを２回測定した（Ｔｒｉｎｄｅｒ ｋｉｔｓ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清グルコースレベルの治療群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり５匹収容し、そして齧歯類の高脂肪食餌を適宜与えた。
治療群（ｎ＝５匹／群）：
１）ｄｂ／ｄｂ対照（ＣＭＣ）
２）化合物２５（０．１ｍｇ／ｋｇ、ＣＭＣ中）
３）化合物２５（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＣＭＣ中）
４）化合物２５（１ｍｇ／ｋｇ、ＣＭＣ中）
化合物２５をカルボキシメチルセルロースの溶液（ＣＭＣ；１０％ポリエチレングリコール４００と共に、Ｈ２Ｏ中の１％カルボキシメチルセルロース）に懸濁し、そして５ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。この薬剤を、人工光サイクルの開始時にて、毎日１回、経口栄養補給により、投与する。
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、この治療期間の０日目、７日目、１４日目の暗黒サイクルの最後に、３時間の絶食に続いて、採血した。絶食時の血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを２回測定した。この血液を、室温で保持して、凝固させ、その後、その血清を分離し、そしてグルコースおよびトリグリセリドレベルをアッセイした。図３で示すように、化合物２５は、毎日１回投与したとき、０．３ｍｇ／ｋｇ程度に低い用量で、糖尿病の症状を改善する。血清グルコースおよびトリグリセリドの両方は、対照動物（これらは、２型糖尿病に関連した典型的な高血糖症および高トリグリセリド血症を示した）と比較して低下した。
実施例２９：化合物２により誘発されるマクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出アッセイ（図４の結果を参照）。
マクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出は、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，１００２１−１００２７（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述のようにして、アッセイした。ＴＨＰ−１細胞（これは、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＩ）から得た）をＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で培養したが、この培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、０．０５μＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン、０．１μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０．２５μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ（これは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た）を含有していた。これらのＴＨＰ−１細胞を、２４ウェル組織培養皿にて、０．５百万個の細胞／ウェルの密度で、同じ培地＋１００ｎＭテトラデカノイルホルボールアセテート（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）でインキュベーションにより、３日間にわたって、マクロファージに分化した。
マクロファージに分化した後、これらの細胞を、本発明の化合物２で誘発したときのコレステロール流出について試験した。細胞を、新規成長培地（これは、［３Ｈ］−コレステロール（１０μＣｉ／ｍｌ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）および５０μｇ／ｍｌアセチル化−ＬＤＬ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）および１％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する）で２４時間インキュベーションすることにより、標識した。［３Ｈ］−コレステロールで標識したのに続いて、細胞を洗浄し、血清なし培地（これは、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する）で、さらに２４時間インキュベートして、［３Ｈ］−コレステロールを細胞内コレステロールと平衡させた。血清なし培地にて、化合物２（１μＭの最終濃度）と共にまたはそれなしで、１０μｇ／ｍｌ ＡｐｏＡ−Ｉ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を加えることにより、コレステロール流出を開始した。ストック溶液から培養した細胞に化合物２を加え、そして対照細胞には、等量のビヒクルを与えた。２４時間後、培地を収穫し、そして細胞を１ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（これは、０．５％の洗浄剤Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する）に溶解した。培地を簡単に遠心分離して非付着細胞を除去し、次いで、上澄み液および溶解した細胞の両方のアリコートを液体シンチレーション分光測定により数えて、放射活性を決定した。
コレステロールの流出は、百分率で表わし、以下として計算される：
（培地中の［３Ｈ］コレステロール）／（培地中の［３Ｈ］コレステロール＋細胞中の［３Ｈ］コレステロール）×１００
図４で示すように、化合物２は、非処理細胞と比較して、ＴＨＰ−１細胞からのコレステロールの流出を高める。
実施例３０：野生型Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの食餌誘発高コレステロール血症の治療における選択した化合物の経口投与（図５ａ〜ｃの結果を参照）。
実験手順：６週齡のオスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（これは、Ｈａｒｌａｎ ｏｆ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから得た）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして高コレステロールのアテローム生成的な食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ Ｉｎｃ．ｏｆ Ｎｅｗ Ｂｒｏｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから得たＰａｉｇｅｎ’ｓ Ｄｉｅｔ）を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、６日間、この実験環境に慣らした。
治療を開始する前、これらの動物を尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、そしてコレステロールの血清レベルを２回測定した（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ｋｉｔｓ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均全コレステロールレベルの群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり３匹収容し、そしてＰａｉｇｅｎの食餌を適宜与えて維持した。試験した全ての化合物をゴマ油に懸濁し、そして３ｍｌ／ｋｇの最終容量で投与した。薬剤は、人工光サイクルの開始時にて、毎日１回、経口栄養補給により、投与する。脂質測定の基準線を得るために、標準的な齧歯類の食餌で維持した対照群を含める（痩せた対照）。
治療群Ａ（ｎ＝６匹／群）：（図５ａの結果を参照）
１）痩せた対照（ゴマ油）
２）対照
３）化合物２（０．３ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）
５）化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｂ（ｎ＝６匹／群）：（図５ｂの結果を参照）
１）痩せた対照（ゴマ油）
２）対照
３）化合物６（３ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｃ（ｎ＝６匹／群）：（図５ｃの結果を参照）
１）痩せた対照（１０％ＨＰβＣＤ）
２）対照
３）化合物２５（１ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物２５（３ｍｇ／ｋｇ）
５）化合物２５（１０ｍｇ／ｋｇ）
６）化合物２５（１５ｍｇ／ｋｇ）
これらの化合物を１０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン溶液に溶解し、そして１０ｍｇ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、この治療期間の０日目（分類のために）および５日目の暗黒サイクルの最後に尾静脈から採血した。給餌した血清コレステロールレベルを２回測定した。この血液を、室温で保持して、凝固させ、その後、その血清を分離し、そして全コレステロール（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ，Ｓｉｇｍａ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ沈殿試薬およびインフィニティー試薬（Ｓｉｇｍａ）を使用する）およびＬＤＬコレステロール（ＥｚＬＤＬキット、Ｓｉｇｍａ）についてアッセイした。図５ａ〜ｃで示すように、試験した全ての化合物は、高脂肪を給餌した対照動物と比較して、全コレステロールおよびＬＤＬコレステロールレベルの著しい低下およびＨＤＬコレステロールレベルの著しい上昇を示す。
実施例３１：選択した化合物の経口投与はＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの乳腺癌の進行を遅らせる（図６の結果を参照）。
手順：５週齡のメスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。
乳腺癌を誘発するために、このメスマウスに、酸性化した通常生理食塩水（ｐＨ４ｗ／酢酸）にて、５０ｍｇ／ｋｇの単一用量で、１０ｍｇ／ｍｌ（５ｍｌ／ｋｇ）の最終容量にて、発癌物質であるｎ−ニトロソ−ｎ−メチル尿素を腹腔内注射した。８週間後、乳腺癌を検出し、その腫瘍を有するメスを治療群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり４匹収容し、そして齧歯類の食餌を適宜与えた。全ての動物を、４週間にわたって、化合物１またはビヒクルで治療し、その間における腫瘍サイズの変化をモニターする。腫瘍を、退行、静止または進行として分類した。
治療群（ｎ＝８匹／群）：
１）対照（ゴマ油）
２）化合物６（２０ｍｇ／ｋｇ）
３）化合物１１（１００ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物１３（５０ｍｇ／ｋｇ）
５）化合物２４（５０ｍｇ／ｋｇ）
６）化合物２５（２０ｍｇ／ｋｇ）
７）化合物２５（１００ｍｇ／ｋｇ）
試験した全ての化合物をゴマ油に懸濁し、そして化合物２５（これは、１０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン溶液に溶解した）を１０ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で動物に投与したこと以外は、３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。全ての治療は、４週間にわたって、毎日１回、経口栄養補給により、投与した。
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、毎週１回、乳腺癌について検査した。腫瘍を３つの範疇（進行、静止または退行）のうちの１つに分類した。試験した全ての化合物は、図６で示すように、ビヒクルで治療した対照と比較して、乳腺癌の進行を遅らせた。それにもかかわらず、これらの化合物の一部は、このモデルでのさらに高い効能を示した。例えば、化合物２５は、２０ｍｇ／ｋｇ程度の低い用量で、腫瘍の退行を引き起こしたのに対して、化合物１１および１３は、何ら退行を引き起こさなかった対照動物と比較して、静止腫瘍（この研究の過程で容量が変化しない腫瘍）の数を増やしたにすぎない。
実施例３２：化合物２４と化合物２５との経口バイオアベイラビリティーの比較（図７の結果を参照）
６〜８週齡のオスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。化合物２４および２５を１０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン溶液に溶解し、そして５ｍｌ／ｋｇの容量にて、１０ｍｌ／ｋｇの最終用量で、投与した。治療群は、以下のように分類した：
治療群（ｎ＝３匹／群）：
１）化合物２４（１０ｍｇ／ｋｇ）
２）化合物２５（１０ｍｇ／ｋｇ）
各動物を１回治療し、その後、その動物を、以下の時点で、尾静脈から採血した：治療後、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、９時間、１２時間および２６時間。血漿中の各化合物の濃度を測定するために、ヘパリン被覆チューブにて、血液試料を採取し、その血漿をＨＰＬＣで単離し分析した。化合物２５は、化合物２４と比較して、著しく高い濃度で存在しており、これは、これらの血漿試料での検出限界近くでのみ存在していると検出されたにすぎなかった（図７）。このことは、化合物２５が化合物２４よりも向上したバイオアベイラビリティーおよび薬剤特性を有することを強調している。
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明において、種々の改良および変更を行うことができることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書中で開示された発明の実施の要件から、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、代表的なものと見なされるにすぎず、本発明の真の範囲および精神は、上記請求の範囲で示されると解釈される。
図１は、本発明の化合物の一部が３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘発する性能についてのインビトロスクリーニングアッセイの結果を示す。 図２ａは、特定の化合物１、２、１１、１３および２５が、経口投与したとき、これらの化合物を受けなかった対照ＫＫＡｙマウスと比較して、ＫＫＡｙマウスの血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを同時に低下させる性能を示す。 図２ｂは、特定の化合物１、２、１１、１３および２５が、経口投与したとき、これらの化合物を受けなかった対照ＫＫＡｙマウスと比較して、ＫＫＡｙマウスの血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを同時に低下させる性能を示す。 図２ｃは、特定の化合物１、２、１１、１３および２５が、経口投与したとき、これらの化合物を受けなかった対照ＫＫＡｙマウスと比較して、ＫＫＡｙマウスの血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを同時に低下させる性能を示す。 図２ｄは、特定の化合物１、２、１１、１３および２５が、経口投与したとき、これらの化合物を受けなかった対照ＫＫＡｙマウスと比較して、ＫＫＡｙマウスの血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを同時に低下させる性能を示す。 図２ｅは、化合物２５が、経口投与したとき、この化合物を受けなかった対照ＫＫＡｙマウスと比較して、種々の投薬レベルでのＫＫＡｙマウスの血清グルコース、血清トリグリセリドおよび血清コレステロールレベルを同時に低下させる性能を示す。 図３は、２型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける化合物２５のグルコースおよびトリグリセリド低下活性を示す。 図４は、化合物２がマクロファージ細胞からのコレステロールの流出を高める性能を示す。 図５ａは、化合物２、６および２５が、ＳＤラットにおいて、ＨＤＬ（善玉コレステロール）を高めつつ、全コレステロールおよびＬＤＬ（悪玉コレステロール）を低下させる性能を示す。 図５ｂは、化合物２、６および２５が、ＳＤラットにおいて、ＨＤＬ（善玉コレステロール）を高めつつ、全コレステロールおよびＬＤＬ（悪玉コレステロール）を低下させる性能を示す。 図５ｃは、化合物２、６および２５が、ＳＤラットにおいて、ＨＤＬ（善玉コレステロール）を高めつつ、全コレステロールおよびＬＤＬ（悪玉コレステロール）を低下させる性能を示す。 図６は、これらの化合物が、ＳＤラットにおいて、進行している発癌物質誘発乳腺癌の数を少なくし、また、静止および退行腫瘍の数を増やす性能を示す。 図７は、化合物２４と比較して、化合物２５の経口バイオアベイラビリティーが予想外に向上したことを示す。 図８は、本明細書中で開示した化合物の前駆体を合成する方法の例を示す。 図９は、本明細書中で開示した化合物を合成する方法の例を示す。

Claims (54)

  1. 以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 2005530705
     ここで：
    ａ）Ａｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
    ｂ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−から選択され、ここで、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫの１個または２個は、必要に応じて、不在であり得；そして
    ｉ）Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは、または有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有し；
    ｉｉ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの２個は、以下の構造を有する少なくとも１個のラジカルを形成し：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２ラジカルである；
    ｉｉｉ）Ａｒ５は、Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫと一緒になって、２個〜２４個の炭素原子を含有し；
    ｃ）Ａｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、２個〜１８個の炭素原子を含有し；
    ｄ）Ｒ１０９は、水素、ヒドロキシまたは有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１０個の炭素原子を含有し；
    ｅ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかであり；
    ｆ）ＨＡｒは、以下の構造：
    Figure 2005530705
     を有する複素環である、
    化合物。
  2. Ａｒ５が、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジン環を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ａｒ５環が、１個または２個の追加置換基で置換されており、該追加置換基が、ハロゲン、アミノまたはラジカルから独立して選択され、該ラジカルが、１個〜４個の炭素原子を有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記Ａｒ５が、ベンゼン環であり、該ベンゼン環が、必要に応じて、１個または２個の追加置換基で置換されており、該追加置換基が、ハロゲン、アミノまたはラジカルから独立して選択され、該ラジカルが、１個〜４個の炭素原子を有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記ラジカル：
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２ラジカルであり、そしてＢおよび／またはＫは、存在し得るか不在であり得る、
    化合物。
  6. Ｂが、存在していない、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記ラジカル
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  8. 前記ラジカル
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、水素または有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜８個の炭素原子を含有し、そしてＲ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６およびＲ１１０は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  9. 前記ラジカル：
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０１は、水素または有機ラジカルから選択され、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有し、ここで、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６およびＲ１１０は、独立して、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  10. 前記ラジカル
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０１およびＲ１１０は、アルキルであり、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  11. Ｒ１０３およびＲ１０４、またはＲ１０５およびＲ１０６、またはＲ１０７およびＲ１０８が、共に結合して、環を形成し、該環が、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１０３およびＲ１０４、またはＲ１０５およびＲ１０６、またはＲ１０７およびＲ１０８が、共に結合して、シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、３個〜６個の炭素原子を含有する、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記ラジカル
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１１０、Ｒ１１１およびＲ１１２は、独立して、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  14. Ａｒ６が、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジン環を含む、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記Ａｒ６環が、さらに、１個、２個または３個の置換基で置換され、該置換基が、独立して、ハロゲンまたはラジカルから選択され、該ラジカルが、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｒ６が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１２５、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノまたはラジカルから独立して選択される置換基であり、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される、
    化合物。
  17. Ｒ１２５が、水素ではない、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａｒ６が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１２５、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノまたはラジカルから独立して選択される置換基であり、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ１２５は、水素ではない、
    化合物。
  19. Ａｒ６が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、独立して、または一緒になって、水素またはハロゲンである、
    化合物。
  20. −−−−−が、存在している、請求項１９に記載の化合物。
  21. ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005530705
  22. Ｒ１０９が、水素またはアルキルであり、該アルキルが、１個〜４個の炭素原子を有する、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ１０９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ１０９が、水素である、請求項８に記載の化合物。
  25. Ａｒ６が、以下の構造を有する、請求項２４に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１２５は、ハロゲンまたは有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択され；そしてＲ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、および／または（ｂ）有機置換基から選択され、該有機置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される、
    化合物。
  26. ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項２５に記載の化合物：
    Figure 2005530705
  27. ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項２５に記載の化合物：
    Figure 2005530705
  28. ＨＡｒが、以下の構造を有するアニオンを形成する、塩形形態の請求項２７に記載の化合物：
    Figure 2005530705
  29. 前記カチオンが、薬学的に受容可能なカチオンであり、該薬学的に受容可能なカチオンが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛カチオンの金属カチオン、またはベンザチンを含むアンモニウムカチオン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ｔ−ブチルアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンラジカルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. 高脂肪食餌を維持したＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウスに、約０．３ｍｇ／ｋｇの濃度で、７日間にわたって、経口投与したとき、前記化合物を受けなかった対照マウスと比較して、少なくとも約５％だけ、該マウスの血清グルコースレベルを低下させるのに有効である、請求項１に記載の化合物。
  31. 高脂肪食餌を維持したＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウスに、約０．３ｍｇ／ｋｇの濃度で、７日間にわたって、経口投与したとき、前記化合物を受けなかった対照マウスと比較して、少なくとも約５％だけ、該マウスの血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効である、請求項１に記載の化合物。
  32. 約１×１０−６Ｍの濃度で約７日間にわたって適用したとき、約１×１０−７Ｍの濃度でマウスの前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の対照培養物に適用したときに５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンにより誘発される脂肪蓄積の少なくとも約２０％だけ培養物の脂肪含量を高めるように、マウスの前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の十分な分化を誘発するのに有効である、請求項１に記載の化合物。
  33. 哺乳動物において、糖尿病、癌またはアテローム性動脈硬化症を処置する量、または脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝を変調させる量で、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアと１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩とを含有する、薬学的組成物。
  34. 脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させる方法であって、このような変調が必要と診断された哺乳動物に、請求項３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  35. 脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させる方法であって、このような変調が必要と診断された哺乳動物に、１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  36. 高コレステロール血症を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  37. 前記１種以上の化合物または塩が、血清コレステロールレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項３６に記載の方法。
  38. 異脂肪血症を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、該動物のトリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  39. 前記１種以上の化合物または塩が、トリグリセリドレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項３８に記載の方法。
  40. ２型糖尿病を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、該２型糖尿病を処置するのに有効な量で、１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  41. 前記１種以上の化合物または塩が、血液グルコースレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項４０に記載の方法。
  42. ２型糖尿病を処置する方法であって、このような処置が必要と診断されたヒトに、血清グルコースレベルを少なくとも約５％だけ低下させ血清トリグリセリドレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効な量で、１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  43. 癌を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、該癌を処置するのに有効な量で、１種以上の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  44. 前記癌が、乳癌である、請求項４３に記載の方法。
  45. 請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
    ａ）ｉ）以下の構造を有するＡｒ５前駆体を、
    Figure 2005530705
     ｉｉ）以下の構造を有するＡｒ６化合物とカップリングして、
    Figure 2005530705
     ｉｉｉ）以下の構造を有するカルボニル含有前駆体を形成する工程：
    Figure 2005530705
     ｂ）さらに、該カルボニル含有前駆体のカルボニルを該ＨＡｒ複素環と連結するように、該カルボニル含有前駆体を反応させる工程、
    を包含する、方法。
  46. 前記さらに反応させる工程が、前記カルボニル含有前駆体化合物を、次式を有する化合物と縮合する工程を包含する、請求項４５に記載の方法：
    Figure 2005530705
  47. 請求項１に記載の化合物と塩基とを反応させて薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、請求項４６に記載の方法。
  48. 以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 2005530705
     ここで：
    ａ）該残基
    Figure 2005530705
     は、以下の構造を有し：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１１０、Ｒ１１１およびＲ１１２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜６個の炭素原子を含有し；
    ｂ）Ａｒ６は、以下の構造を有し：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１２５は、ハロゲンまたは有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択され；そしてＲ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、独立して、水素、ハロゲン、アミノおよび／または有機置換基から選択され、該有機置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択され；
    ｃ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかであり；
    ｄ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、一緒になって、以下の構造を有する複素環：
    Figure 2005530705
     を形成する、化合物。
  49. 前記残基
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項４８に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、水素または有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、そしてＲ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６およびＲ１１０は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  50. 前記残基
    Figure 2005530705
     が、以下の構造を有する、請求項４８に記載の化合物であって：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５およびＲ１０６、独立して、水素または有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、そしてＲ１１０は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、またはアルキルまたはアルコキシドから選択され、該アルキルまたはアルコキシドは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
    化合物。
  51. 以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 2005530705
     ここで：
    ａ）該残基
    Figure 2005530705
     は、以下の構造を有し：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６およびＲ１１０は、独立して、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有し；
    ｂ）Ａｒ６は、以下の構造を有し：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒ１２６、Ｒ１２７およびＲ１２８は、独立して、水素またはハロゲンから選択される；
    ｃ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、一緒になって、以下の構造を有する複素環：
    Figure 2005530705
     を形成する、化合物。
  52. 式（２００）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 2005530705
     ここで：
    ａ）該Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ残基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０１）−、−Ｎ（Ｒ１０２）−、−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｃ（Ｒ１０５）（Ｒ１０６）−または−Ｃ（Ｒ１０７）（Ｒ１０８）−残基から選択され、そして該Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫ残基の０個〜２個は、存在し得ず；ここで：
    ｉ）Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、１個〜１２個の炭素原子を含有するか；またはＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７およびＲ１０８残基の２個は、共に結合して、環外残基を形成し得、該環外残基は、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され；そして
    ｉｉ）Ｂ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは、該Ａｒ５と一緒になって、環を形成し、該環は、次式を有する少なくとも１個のアミド残基を含有し：
    Figure 2005530705
     ここで、Ｒｘは、Ｒ１０１またはＲ１０２残基であり；
    ｂ）Ａｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され；
    ｃ）Ａｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、２個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され；
    ｄ）Ｒ１０９は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１０個の炭素原子を含有し；
    ｅ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかであり；
    ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−と一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基である、
    化合物。
  53. 次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
    ５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
  54. 次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
    ５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−ジメチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−クロロ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−クロロ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−ジメチルアミノ−３−（１−プロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−ジメチルアミノ−３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−エチルアミノ−３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ６−［２−ジメチルアミノ−５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン、
    ５−［３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−（１’−エチル−４’，４’，６’−トリメチル−２’−オキソ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［４，７’］ビキノリニル−２−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［３−（１−エチル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
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