TW200306184A

TW200306184A - Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases

Info

Publication number: TW200306184A
Application number: TW092105025A
Authority: TW
Inventors: Magnus Pfahl; Catherine Tachdjian; Hussien A Al-Shamma; Andrea Fanjul Giachino; Karine Jakubowicz-Jaillardon; Guo Jianhua; Boudjelal Mohamed; W Zapf James
Original assignee: Incyte San Diego Inc
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2003-11-16
Also published as: RU2004129752A; US20060241138A1; KR20050006126A; US20030216432A1; ZA200408057B; CA2478342A1; EP1487443A1; IL163952A0; US7102000B2; CN1649586A; EP1487443A4; JP2005530705A; NO20044250L; AU2003225682A2; MXPA04008733A; AU2003225682A1; WO2003075924A1

Description

200306184 玖、發明說明：本申請案係請求關於_年3^日& 請案序號60/362,702之優偏，w^ ^ ^ ^ 由v甘入、申請案之揭示内容係據此藉由此項扣％以其全又併於本文。【技術領域】万；冶療糖尿病及其它疾病之雜環醯胺衍本發明係有關於用生物。【先前技術】第2型糖尿病，亦被稱為非胰島素依賴性糖尿病（niddm)，，苦惱著已開發國家中之所有糖尿病患者之80與90%之間。單在美國就有大約1千5百萬人，而全世界有超過丄億人感染。由於此病症為-種晚期展開之疾病，且經常發生在過重者身上丄故可預期患有此疾病之病人數目，將會進—步增加。患有第2型糖尿病之病人通常仍然會產生胰島素，但逐漸變得對其自有之胰島素及對胰島素治療具抗藥性。最近已引進新㈣物種類’其會使病患對其自有之胰島素再敏化（胰島素敏化劑）’於是降低血糖與甘油三酿含量，因此廢除或至少降低對外源胰島素之需要量。卓葛技宇㈣gmaz〇ne)(ResulinTM)與若西葛塔宗（Γ〇^^叫 (Avandia )為在美國及數個其它國家中，、經許可用於治療第2 型糖尿病之此藥物種類中之最初代表例。但是，目前經許可之化合物可能具有副作用，包括很少但嚴重之肝臟毒性，且其可在人類中增加體重。此種副作用係為可能需要治療十年或更久《糖尿病患者之主要顧慮。因此，用於治療第2型糖尿病及相關病症之新穎且更良好藥物，是有需要的。特定言之， 200306184 可&制血糖含量且同時控制血脂肪過多與高膽固醇血症之藥物，係為所期望的。高膽固醇含量會導致動脈粥瘤硬化與心臟疾病，其在許多第2型糖尿病患者中係為死亡之原因。亦有而要更有效之樂物，以治療未經控制細胞增生之疾病吕浚癌症。木些具有強細胞分化活性之分子，可抑制癌細胞之未經控制細胞增生，特別是乳癌。可有效治療糖尿病及/或碳水化合物新陳代謝作用病症之小刀子，係揭π於2003年2月4日頒予之美國專利6,515,〇〇3中，以2000年8月31曰提出申請之美國專利申請案〇9/652,81〇為基礎，其係請求頒予1999年8月31日提出申請之美國臨時專利申請案60/151，67()之優先#。可用於治療某些癌症之相關小分子，係揭示於2001年3月8日公告之pCT專利申請案w〇〇ι/ΐ6ΐ22 中，其係請求上文所引述之相同美國臨時專利申請案 60/151，670之優先權。所有上述專利文件之揭示内容，係據此藉由此項指稱併於本文，關於其化學結構之揭示内容，此等化合物生物學活性之陳述内容，及其作為醫藥組合物使用之方法。但是，對於治療癌症，及治療第2型糖尿病與有關聯之礙水化合物及/iU旨質代謝作用之病症，包括血脂肪過多與高膽固醇血症之有效藥物，有持續需求。特定言之，可柝制糖尿病患者之血糖含量，且同時控制血脂肪過多與高膽固醇血症，以減輕或預防動脈粥瘤硬化之新穎藥物，有持續需求。【發明内容】 200306184 璧ι!月摘述本發明之一些具體實施例係關於具有以下結構之雜環族化合物丨”、 \ ,Ar5—Αγ6\^ΗΑγ

J—K I R109 其中 a) Ars為芳基、經取代之芳基' 雜芳基或經取代之雜芳基； b) B、Η、I、J 及 K 係獨立選自-C(〇)_、c(s)-、、各、 -N(R101)_、：N(R102)…-C(Ri〇3XRi〇4)…傅1〇5版〇6>或 -C(R107)(R108)_，其中B、H、I、】或尺之一或兩個可視情況不存在；且 i) R1〇i、R1〇2、R103、r104、Ri〇5、Ri〇6、Rl〇7&Ri〇8 係獨立選自氫、羥基、_素、胺基或有機基團； η) B、Η、I、J及K之兩個係形成至少一個具有以下結構之基團 0

—C

其中Rx為Rl〇l或Rl〇2基團； iii) AT5與B、Η、I、J及K —起包含2至24個碳原子； c) Ar0為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； d) Ri 〇 9為氫、幾基或有機基團； e) -----為無論是存在或不存在； f) HAr為具有以下結構之雜環 200306184

或其藥學上可接受之鹽。正如可自上述說明所明瞭的，本發明化合物具有包含B、 Η、I、J及K殘基之雜環，其中該雜環包含具有以下結構之醯胺殘基；〇

已發現包含醯胺殘基之雜環族醯胺化合物具有令人意外之 /舌性，可有利地用於調節碳水化合物新陳代謝作用，包括血清葡萄糖含量。亦已發現此等雜環族醯胺化合物係令人意外地為脂質代謝作用之有效調節劑，且因此可用於治療血月曰肪過多及/或向膽固醇血症。因此，本發明之雜環族醯胺化合物可同時且有益地調節碳水化合物與脂質代謝作用 ’以同時降低血清葡萄糖、血清甘油三酯及血清膽固醇之含量。結果’已發現雜環族醯胺化合物係令人意外地可用於治療第2型糖尿病，且同時治療經常伴隨著糖尿病之血脂肪過多、高膽固醇血症及/或動脈粥瘤硬化。亦已發現本發明之雜環族醯胺化合物，當與先前技藝化合物比較時，具有令人意外地優越之醫藥性質，包括令人意外地優越之口服生物利用率。本發明之雜環族化合物，在前脂肪細胞之某些習知細胞系 200306184 中，亦顯示謗發脂肪細胞分化之活性。亦已知化合物誘發此等細胞系分化之能力’係與抗癌活性相互關聯。結果，已測試本發明之雜環族化合物在治療未經控制增生疾病上之利用性。本文中所述之雜環族化合物，在乳癌之活體内大白鼠模式中，對於治療乳癌，已証實令人意外地有效之結果。本發明醯胺化合物之進一步具體實施例，及包含一或多種本發明化合物之醫藥組合物，將更詳細地描述於本專利說明書及下文所撰-寫之說明文中。本發明之其它具體實施例係關於合成本文中所揭示醯胺化合物之方法。本發明亦提供治療糖尿病及有關聯疾病之方法，以及治療未經控制細胞增生疾病之方法，其包括對被診斷為具；^未經控制細胞增生疾病之哺乳動物，投予—或多種本發明化合物或其醫藥組合物。本發明之其它優點，將一部份在下述說明文中邵份將自說明文而顯見，或可經由本發明之實施而習得。本發明之優點將利用特別在隨文所附申請專利範園中指出 ^要件與組合而實現與獲得。應明瞭的是，前文—般說明本：：詳細說明兩*，係僅為舉例與解釋，而非所請求之本發明之限制。本發明可參考下文本發明含於並中之每仞 1、把員她例《評細說明及έ 在揭不與描述本發明化合物、組合物及/或方… 200306184 ，應明瞭的是，本發明並不限於特定人付疋口烕万法、特定載劑或配方，或投予本發明化合物胃未口奶义特疋楱式，其本然可以改變。亦應明瞭的是，本文中两 +又中所用 < 術語係僅成描述特定具體實施例之目的，並非意欲成為限制。本發明係提供雜環族酿胺化合物，其可用於例如調制脂質及/或碳水化合物新陳代謝作用’及尤其是用於治療粹尿病，譬如第2型糖尿病，及其它疾病。此外，本發明化合物已紐實令人意外地優越之口服生物利用帛，其係在動物中經口服藥後，藉由_其高血液含量顯示。口服生物利用率允許經口服藥，以祕慢性疾病，其優點是自行投藥及降低成本，勝過其它投藥方式。本文中所述之化合物可有效地在哺乳動物及/或人類中，用以預防、減輕或者治療第2型糖尿病及/或其它疾病狀態，譬如動脈粥瘤硬化，及與發炎及 /或未經控制增生有關聯之疾病，包括癌症，譬如乳癌。定義於本專利說明書與本文中所述之化學式中，係將下列術語據此加以定義。 Π選用”或，，視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之情況’及其中未發生之情況。例如，”視情況經取代之低碳烷基”之措辭’係意謂該低碳烷基可以或可以不經取代，且說明文係包括未經取代之低碳烷基，及其中有取代之低碳烷基0 必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之申請 200306184 專利範圍中時，單數形式之”―個,，、”―種，，及”該”，係包括複數指示物，除非内文清楚地另有指述。因此，例如指稱’’一種芳香族化合物”係包括芳族化合物之混合物。於本又中，經常將範圍表示為從，，約，，一個特定數值，及/ 或至”約”另一個特定數值。當表示此種範圍時，另一項具體實施例係包括從該-個特定數值及/或至該另〆個特定數值。同樣地，當此等數值利用先行詞，，約，，，以近似法表示時，應明瞭的是，特定數值係形成另一項具體實施例。更底、月瞭的疋，各-範圍之終點係顯著地與另一個終點有關聯，及與另一個終點無關。所响藥學上可接受"係意謂一種物質，其在生物學上或在其它万面並非是不期望的，意即可將此物質伴隨著有關聯之活性化合物投予個人，而不會造成臨床上無法令人接受之生物學作用，或與醫藥組合物所含有之任何其它成份以有害方式交互作用。本又中所提供所謂化合物之”有效量” 一詞，係指足量化合物，以ί疋供所要功能之所要調節，譬如基因表現、蛋白質功能或疾病狀態。正如將於下文指出者，所需要之確實量係隨著病患而改變，依病患之物種、年齡及一般狀況，被治療疾病之嚴重性，所使用之特定化合物，其投藥模式等而定。因此，不可能指定確實”有效量”。但是，適當有效 I可由一般熟諳此藝者，僅使用例行實驗術測得。 π烷基”一詞表示烴基或殘基，其係於結構上類似非環狀烷化合物，經由從該非環狀烷移除一個氫，及因此是非氫基 -12- 200306184 團或殘基之取代，而被改質。烷基包括非環狀、飽和、直鏈或分枝鏈fe殘基’具有1至12個碳或1至§個碳或1至6個碳。此種垸基之實例包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、第三-戊基、正_ 戊基等。低碳烷基包括非環狀、飽和、直鏈或分枝鏈烴殘基，具有1至4個碳原子。 ’’經取代之烷基”一詞表示類似上文定義之烷基，其係進一步被一、二或更多個其它有機或無機取代基取代。適當取代基包括但不限-於輕基、環燒基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、醯氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之一'燒基&醯胺、fe基續驗基、燒基亞續醯基、硫基燒基、硫基li烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、自烷氧基、雜芳基、經取代之雜方基、芳基或經取代之芳基。當一個以上之取代基存在時，則其可為相同或不同。有機取代基可包含1至12個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。 ’’烯基f’一詞表示如上文定義之烷基殘基，其包含至少一個碳-碳雙鍵。實例包括但不限於乙晞基、烯丙基、2-丁晞基、3-丁烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己細基、4-己缔基、5-己燒基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚晞基、6-庚烯基等。”晞基’’ 一詞包括直與分枝鏈之二烯類與三晞類。 ”經取代之烯基” 一詞表示如上文定義之晞基殘基，其係被一或多個基團，但較佳為一、二或三個基團取代，取代基 200306184 選自iS素、羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、醯氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之燒基叛醯胺、二烷基叛醯胺、經取代之二烷基羧醯胺、燒基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基鹵烷基、燒氧基、經取代之烷氧基或_烷氧基。當超過一個基團存在時’則其可為相同或不同。有機取代基可包含1至 12個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。 π炔基” 一詞表示如上文定義之殘基，其包含至少一個碳_ 碳參键。實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙決基、卜丁炔基、2-丁炔基、3_丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊決基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3_己炔基、4-己炔基、5_ 己炔基等。”炔基” 一詞包括二-與三炔類。 ”經取代之炔基”一詞表示上文定義之炔基殘基，其係被— 或多個基團，但較佳為一或兩個基團取代，取代基選自自素、輕基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、酿氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基瘦醯胺、烷基橫醯基、燒基亞績醯基、硫基燒基、硫基自燒基、烷氧基、經取代之烷氧基或鹵烷氧基。當超過一個基團存在時，則其可為相同或不同。有機取代基可包含1至12個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。 ’’環烷基” 一詞表示烴基或殘基，其係於結構上類似環狀烷化合物，經由從該環狀烷中移除一個氫，及因此是非氫基團或殘基之取代，而被改質。環烷基或殘基含有3至18個破 -14- 200306184 或較佳為4至12個碳或5至8個碳。實例包括譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、金鋼烷基及類似殘基。 "經取代之環烷基"一詞表示如上文定義之環烷基殘基，其係進一步被一、二或更多個其它有機或無機基團取代，取代基可包括但不限於素、烷基、經取代之烷基、輕基、 — 烷氧基、經取代之烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺 ’ 、經取代之纟元基Sik胺、一燒基叛酿胺、經取代之二燒基 _ 羧醯胺、胺基 '單取代胺基或二取代胺基。當環燒基被一個以上之取代基取代時，其可為相同或不同。有機取代基可包含1至12個奴原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。，，環晞基” 一詞表示如上文定義之環烷基，其包含至少一個碳-碳雙键。貫例包括但不限於環丙烯基、μ環丁稀基、2_環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、3-環戊烯基、丨_環己基、 2-環己基、3-環己基等。 ’’經取代之環烯基"一詞表示如上文定義之環烷基，其進一籲步被一或多個基團取代，取代基選自_素、烷基、羥基、烷氧基、經取代（烷氧基、自烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基叛醯胺、經取代之二烷基羧醯胺、胺基、單取代胺基或二取代胺基。當環晞基被超過一個基團取代時，其可為相同或不同。有機取代基可包含1至12個碳原子或丨至6個碳原子或丨至4個碳原子。於本文中使用之π烷氧基”一詞表示上文所定義之烷基殘基 -15- 200306184 直接連接至氧以开〉成_殘基。實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正_ 丁氧基、第三_ 丁氧基、異丁氧基等。經取代 < 烷氧基”一詞表示上文定義之烷氧基殘基，其係被或夕個取代基，但較佳為一或兩個基團取代，取代基包括但不限於羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、酿氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷鲁基羧醯胺、烷基—磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基 i烷基、烷氧基、經取代之烷氧基或_烷氧基。當超過一個基團存在時，則其可為相同或不同。有機取代基可包含1 至12個碳原子或1至6個碳原子或丨至4個碳原子。 ”單取代胺基”一詞表示被一個有機取代基取代之胺基，取代基包括但不限於烷基、經取代之烷基或芳烷基，其中此等術語具有可在上文找到之相同定義。一取代胺基’’ 一詞表示被兩個基團取代之胺基殘基，該取_ 代基可為相同或不同，選自芳基、經取代之芳基、烷基、經取代 < 烷基或芳烷基，其中此等術語具有可在全文中找到急相同足義。一些實例包括二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基等。 ’’画烷基’’一詞表示如上文定義之烷基殘基，被一或多個鹵素取代，較佳為氟，譬如三氟甲基、五氟乙基等。 ”齒燒氧基”一詞表示如上文定義之商烷基殘基，其係直接連接至氧，以形成三氟甲氧基、五氟乙氧基等。 -16- 200306184 ’’醯基’’ 一詞表示R_c(0)_殘基，含有i至8個碳。實例包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊睡基、己醯基、庚醯基、苯甲醯基等。 ’’醯氧基”一詞表示如上文定義之醯基，直接連接至氧，以 ^/成R C(0)0-殘基。實例包括但不限於乙酸基氧基、丙酿氧基、丁縫氧基、異丁醯氧基、苯甲醯氧基等。 ’芳基π —同表示環基團，含有6至18個碳或較佳為6至12 個碳，具有至少一個六員芳族”苯”殘基於其中。此種芳基之貫例包括苯基與莕基。”經取代之芳基”一詞表示如上文足我之芳基環基團，其係被一或多個，或較佳為1、2或3個有機或無機取代基取代，取代基包括但不限於_素、烷基、經取代之烷基、羥基、環烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、醯氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基複醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基羧醯胺、烷基績醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基函烷基、烷氧基、經取代之烷氧基或_烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、雜環、經取代之雜環，其中術語係定義於本文中。有機取代基可包含1至12個碳原子或1 至6個碳原子或1至4個碳原子。 ’’雜芳基π—詞表示如上文定義之芳基環基團，其中芳基芳族環之至少一個碳或較佳為1、2或3個碳，已被雜原子置換，其包括但不限於氮、氧及硫原子。雜芳基殘基之實例包括吡啶基、聯吡啶、呋喃基及硫代呋喃基殘基。經取代"雜芳基”殘基可具有一或多個有機或無機取代基，或較佳為1 -17- 200306184 、2或3個此種基團，如上文關於芳基所引述者，經結合至雜芳族環之碳原子。有機取代基可包含丨至12個碳原子或工至6個碳原子或1至4個碳原子。 π鹵基π或"鹵素”術語係指氟基、氯基、溴基或碘基。 π硫基烷基” 一詞表示硫化物基團，含有丨至8個碳，線性或分枝狀。實例包括硫化甲烷、硫化乙烷、硫化異丙烷等。硫基鹵燒基’’ 一詞表示被一或多個_素取代之硫基烷基。實例包括三氟甲硫基、1，1_二氟乙硫基、2,2,2_三氟乙硫基等。 π烷氧羰基”一詞係指羧酸之烷基酯，其中烷基具有如上文所找到之相同定義。實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、異丙乳幾基等。 ’’烷基羧醯胺”一詞表示單一烷基，連接至醯胺之胺，其中燒基具有如上文所找到之相同定義。實例包括Ν_甲基羧酸胺、Ν-乙基叛酸胺、Ν-(異丙基）叛酿胺等。’’經取代之燒基叛酿胺·’ 一詞表示單一，’經取代之烷基”，如上文定義，經連接至醯胺之胺。一燒基羧酸胺” 一調表示兩個燒基或芳燒基，其係為相同或不同，經連接至醯胺之胺，其中烷基具有如上文所找到之相同定義。二烷基羧醯胺之實例包括]Sf，N-二甲基羧酸胺、 N-甲基-N-乙基羧醯胺等。”經取代之二烷基羧醯胺，，一詞表示兩個烷基，經連接至醯胺之胺，其中一或兩個基團係為如上文定義之，，經取代之烷基’，。應明瞭的是，此等基團可為相同或不同。實例包括N，N-二苄基羧醯胺、N-苄基π-甲基羧醯胺等。 -18- 200306184 ”芳烷基”一詞係定義一種次烷基，譬如_CH2_，其係被芳基取代’該芳基可如上文定義經取代或未經取代。”芳燒基 ’’之實例包括芊基、次苯乙基等。化學物種之殘基，當使用於本專利說明書及作為結論之申請專利範圍中時，係指結構片段或部份基團，其係為化學物種在特足反應fa系或後續碉配物或化學產物中所形成之產物，而不管該結構片段或部份基團是否實際上得自該化學物種。因此，在聚酯中之乙二醇殘基，係指在聚酯中之一或多個-OCI^CihO-重複單位，而不管是否使用乙二醇以製備聚酯。同樣地，在化合物中之2,4_嘍唑啶二酮殘基，係指孩化合物之一或多個-2,4-噻唑啶二酮部份基團，而不管該殘基是否經由使2,4·^1红酮反應以獲得該化合物才獲得。 "有機殘基”一詞係定義含有碳之殘基，意即包含至少一個碳原子之殘基，且包括但不限於上文定義含碳基團、殘基或原子團。有機殘基可含有各種雜料，或經過雜原子結合至另-分子’雜原子包括氧、氮、硫、鱗或其類似物。有機殘基之實例包括但不限於烷基或經取代之烷基、烷氧基或經取代之垸氧基、單或二取代胺基、醯胺基等。殘基車乂佳可包含1至18個碳原子，i至15個碳原子，1至12個碳原子，1至8個碳原子或丨至4個碳原子。 ”殘基”一詞之一種極接近同物異名，係為”基團"一, 當其使用於本專利說明書及作為結論之中請專利範圍切 ’係指本文中所述分子之片、卞心片奴基或亞結構，而不管該分予如何製成。例如，在牿佘仆人此山、刀在特疋化合物中之2,4_,塞以二鯛基團 -19- 200306184 具有以下結構

而不^ p塞唆淀一 s同疋否用以製備該化合物。在一此且體實施例中，此基團（例如烷基）可進一步經修正（意即經取代之燒基），其方式是於其上結合一或多個”取代基"。於特定基團中之原子數，對本發明並不重要，除非其係相反地於本文別處顯示。_ ”無機基團”，當此術語於本文中定義且使用時，係未含有碳原子，因此僅由碳以外之原子所組成。無機基團包含經結合之原子組合，該原子係選自氫、氮、氧、矽、磷、硫 1 &㈣m氯 '澳及琪’其可個別存在，或 ^其化學切定《組合結合在—起。無機基團具有1〇個或較少，或較佳為一至六個，戋一 5 次至四個如上文列示之無機 :、：’結合在一起。無機基團之實例包括但不限於胺基、 :土：商素、硝基、硫醇、硫酸鹽、磷酸鹽及類似之一般已知之揲機基團。此等盔機未於其巾結合週期表之至屬疋素（譬如鹼金屬、鹼土令屬鈿蓉入β、至屬過渡金屬、鑭系金屬或，阿系至屬），惟此種金屬離子有齙工凡炸木學上可接受之陽，供陰離子性無機基團用’譬如似陰離子性無機基團。仏根或類如爛n错/包含類金屬元素，譬銥、鍺、绅、錫、錯或碑除非於本文別處另有明確指示。 /有風組疋素’ -20- 200306184 ”有機基團π，當此術語於本立由a 口力、奉又中疋義及使用時，係含有一或多個碳原子。有機基圏可具有例如㈣個碳原子、⑽個碳原子、1-12個碳原子、w個碳原子或口個碳原子。有機基團經常具有氫’經結合至該有機基團碳原子之至少一部份上。未包含無機原子之有機基團之一項實例為·四氫_ 2省基。在-些具體實施例中，有機基團可含有⑽個無機、雜原子，被結合於其上或其巾，包括函素、氧、硫、氮、> 磷等。有機基團之貫例包括但不限於燒基、經取代之燒基_ 、環烷基、經取-代之環烷基、單取代胺基、二取代胺基、醯氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之垸基羧醯胺、二烷基羧醯胺、經取代之二烷基羧醯胺、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫基烷基、硫基_烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、i烷基、函烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、雜環族或經取代之雜環族基團，其中此等術語係定義於本文別處。包含雜原子之有機基團之少數非限制性實例，包括氧基、三氣甲氧基、乙酸氧基、二春甲胺基等。 ”醯胺11 一詞，當據此定義且使用於本專利說明書中時，係广指含有羰基（CO)而經結合至氮原子之官能基或殘基，意即具、有下式之殘基：

〇 II •C——N Λ

V 應明瞭的是，對本揭示内容及隨文所附申請專利範圍之目 -21- 200306184 的而言，包本u、丄、、 ^ 、> Q上述耳能基或殘基之任何分子或化合物，可被稱為醯胺，而了其一、 ^ *而不官二個未指定取代基之身分為何。例如土反與未指定氮取代基之一係結合至碳原子，則所 /成之化口物係於本文中被描述為，’酸胺”。雖然如此，若 =基《取代基為第2個氮原子，如下文所示，則所形成之化口物於本又中仍被稱為，，酸胺，，，即使許多—般熟諳此藝者或彳、，工吊會使用更特定術語譬如，，脲，，亦然。同樣地，若羰之耳代基為氧原子，則此化合物於本文中仍被稱為醯胺 ’即使更特定術語”胺基甲酸酯”可能會被替代地採用亦然。 ΧΛ ^ I λ 本發明化合物本發明〈一些已揭示具體實施例，係關於式（湖)化合物種類：尸一 B、 W-X、

、_/一6 丫WY ^109 (200) 其中： a) B、Η、I、J 及 κ 殘基係獨立選自 _c(〇)_、_c(s)_、_〇_、 ^ -N(R101> > -N(R102> . -C(R1〇3)(R1〇4> . -C(R1〇5)(Ri〇6> 或-C(R107)(R1()8)-殘基，且從零至兩個8、1^、1、了或尺殘基可不存在；其中： i) R1〇1、R1〇2、R1〇3、R104、Rl05、Ri〇6、心〇7及&〇8 -22- 200306184 係獨立選自氫、羥基、_素、胺基，或包含丨至12 個碳原子之有機殘基；或^、Rm、^、

Rl 0 5 心0 6、Rl 0 7及Ri ο 8殘基中之兩個可連接在一起，以形成環外取代基殘基，包含丨至6個環碳原子及0至3個選用之環雜原子，選自〇、s或Ν;及 ϋ) Β、Η、I、J及κ與Αι*5 —起形成一個環，其含有至少一個具有下式之醯胺殘基

其中Rx為Rl 0 1或Rl 〇 2殘基； b) AT5為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基殘基，包含3至6個環碳原子及〇至3個選用之環雜原子，選自Ο、S或Ν ; c) Ατό為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基殘基，包含2至6個環碳原子及〇至3個選用之環雜原子鲁，選自Ο、S或Ν ; d) Ri g 9為氫、輕基，或包含1至10個碳原子之有機殘基； e) ---為無論是存在或不存在； f) W、X、γ 及 Z 係獨立或伴隨著-C(O)-、-C(S)-、-S-、-〇_ 或-NH-，以形成2,4-嘍唑啶二酮、2-硫酮基-碟唑啶冰酮、2,4-咪嗤淀二酮或2-硫酮基-咪嗤淀冬酮殘基；或其藥學上可接受之鹽。在剛才於上文所述之具體實施例中，W、X、Y及Z基團 -23- 200306184 ”反原子一起，形成四個各別五員雜環之一，選自2,4-嘧㈣二_、2硫酮基_喧㈣销、2,4_咪唆淀二酮或&硫酉同基 -咪唑哫斗酮殘基，如下文圖形中所示：

2,4-p塞唑啶二酮 2-¾¾酉同基4塞吐淀*4-酮

2,4-咪吐咬二自同 2-硫g同基-咪吐淀冰酮為了易於指稱且簡潔之目的，可將2,4-嘧唑啶二酮、2_硫酮基-嘧唑啶斗酮、2,4-咪唑啶二酮或2-硫酮基-咪唑啶斗酮雜環族殘基總稱為’’HAr’’雜環族殘基或基團。當採用此”HAr”術語時，可敘述一種具體化表現本發明而密切相關於上述式2〇〇化合物種屬之替代說明。此替代說明係關於具有以下結構之化合物種屬鲁 Η—Β / \ HAr R109

Ar5—Ar6

J 一K 其中 a) Ar5為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； b) Β、Η、I、J 及 K 係獨立選自-C(O)-、-C(S)-、-0_、-S-、 -N(Ri 〇 i )-、-N(Ri 〇 2 )-、/(Ri 〇 3 XRi 〇 4 )-、-C% 〇 5 )(& 0 6)-或 -C(Ri ο 7 )(Ri 08)-，其中Β、Η、I、J或Κ之一或兩個可視 -24- 200306184

情況不存在；及 i) Rioi、R102、R103、R

Rl05、Ri〇6、Rl07 及 Ri〇8

係獨立選自氮、經某 A 曰風&基、1¾素、胺基，或包含1至12 個碳原子之有機基團；㈣…卜了狀之兩個係形成至少一種具有以下結構之基團〇 -c· -π

V 其中Rx為R101或R102基團； in) Ar5與B、Η、I、J及K —起包含2至24個碳原子； c) 為方基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，包含2至18個碳原子； d) Ri〇9為氫、羥基，或包含1至1〇個碳原子之有機基團； e) ---為無論是存在或不存在； f) H Ar為具有以下結構之雜環

或其藥學上可接受之鹽。下文所敘述較佳具體實施例之詳細說明，係意欲可應用於任一種緊接於上文所引用本發明化合物之兩種替代說明，達合理可能之程度。為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基殘 -25- 基或基團。正如左卩、左、少-個六員芳族”笨J附定義中所指出者，芳基具有至 ± ν 蚊土於其中，惟另外之芳族環可能連接土其上，以形成例此逻 Α围 $或也卩尽基。芳基環殘基係結合至Ar6

^團、，且於其上已結合非芳族環殘基，包含-或多個B、H 、主J及K殘基。在許多具體實施例中，々$為苯基，其可 ' 另卜被或多個其E有機或無機基團或殘基取代。

Ar5亦可包方基或殘基，其中此術語係定義於本文別處骓万基％歹欠基係結合至—基團，及非芳族雜環殘基，。口或夕個：Β、η、I、j及κ殘基。在許多具體實施例中，Ars係包含ρ比淀、嘧啶或咐畊環。芳基或雜芳基環殘基可視情況且另外具有一、二或更多個其b取代基殘基或基團，被結合至芳基或雜芳基環，以包含π經取代之芳基"或”經取代之雜芳基”殘基或基團，正如此等術語被定義於本文別處之情況。其它取代基可選自有機殘基、無機基團或有機基團，正如此等術語被定義於本文別處之情況。在一些具體實施例中，芳基或雜芳基環係被一或兩個其它取代基取代，取代基獨立選自_素、胺基或包含1至4個碳原子之基團，選自烷基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或鹵烷氧基。在一些具體實施例中，Ar5為苯環，視情況被一個其它取代基取代，取代基選自齒素、胺基或包含1至4個碳原子之基團，選自烷基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或鹵烷氧基。包含苯環及一個其它取代基之經取代基團之實例，係為具有下文所不結構之基團’其中為该其它取代 -26- 200306184 基殘基或基團。

正如亦於緊接上文之圖形中，及本文別處所顯示者，基團亦結合至非芳族雜環殘基，包含一或多個B、Η、I、j 及Κ殘基’其中非芳族雜環殘基係結合至Ar5芳基或雜芳基環上之相鄰碳原子。一或兩個B、η、I、J及K殘基可視情況不存在。因此」非芳族雜環殘基可形成五、六或七員環 ’其中Α1·5芳基或雜芳基環之一部份之碳，亦被認為是非芳族雜壤殘基之一部份。 Β、Η、I、J及Κ殘基係獨立選自<(〇)_、_c⑸…_〇、各、 (101) N(Rl02)_、-C(R1〇3)(R1(}4)_、-C(Ri〇5)(Ri〇6)_ 或-C(R1〇7)(R1〇8)_ 殘基，其附帶條件是B、H、J、J及κ之兩個必須形成醯胺殘基，其將進一步討論於下文。R101、R102、R103、R104、R105

、Ri〇6、R1〇7及Rlos可獨立選自氫、羥基、鹵素、胺基或有機基團。在許多具體實施例中，R101、R102、R103、R104、R1W 、Ri〇6、R1〇7&r1〇8之適當有機基團，係包含1至12個碳原子’ 1至6個碳原子或丨至4個碳原子。在一些具體實施例中，低碳烷基，譬如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基及第三-丁基，係為特別適合之Ri〇i、Ri〇2、Ri〇3 、RlG4、Rl〇5、Ri〇6、R1()7 或 111()8取代基。雖然不希望被理論所束縛，但本發明之雜環族醯胺化合物 ’包括Αι*5基團伴隨著非芳族雜環殘基及心5之任何其它取代 •27- 200306184 基’係經選擇以致使基團具有適合允許本發明化合物與標的生物分子之結合區域交互作用，且實質上充填而又吻合於該區域内之幾何形狀、大小及極性，以致能夠幫助此等化合物對生物標的分子中之結合位置之有效結合。因此，在一些具體實施例中，A^基團，伴隨著非芳族雜環殘基及AT5之任何其它取代基，係包含2至24個碳原子或3至2〇個碳原子或4至18個碳原子或5至16個碳原子。必須指出的是，對所有本發明化合物而言，Β、η、I、j 及Κ殘基與Α]：5 起形成含有至少一個醯胺殘基之非芳族雜環。對本揭示内容之目的而言，如本文別處定義之醯胺殘基’具有下文所指示之結構，其中Rx*Rigi4Rig2殘基。 /χ

N

V 縫胺殘基係被包含在含有β、Η、I、J及K之非芳族雜環内。因此，於本發明之一項具體實施例中，環基團，其包含Αι*5裱及包含Β、Η、I、J及κ之非芳族雜環，係具有緊接於下文所示之結構： RX、

其中Rx為& 〇 i或& μ殘基。在此種具體實施例中，】原子或殘基可為數種替代物之一。若j原子或殘基為_c(Rig3)(Ri〇4)_ 殘基，則所形成之結構為： -28- 200306184

N一B 〇=C Ar5—ή /C 一 K ^103^1 R104 此種包含酸胺基之環狀化合物，其幾基碳係处碳，係經常被稱為”内醯胺”。 1 口另個其為氧原子，則所形成之化合物係被稱為"環狀胺基甲酯”，且係具有以下結構·· R\

N—B

心若J原予或殘基為佩Q2)·殘基，則所形成之化合物係被稱為’’環脲”，且係具有以下結構··

應明瞭的是，在上述不同具體實施例中，B、H、〗、】或 K殘基之〇、1或2個可不存在。典型上，6與尺殘基係結合至Ars芳基或雜芳基環上之兩個相鄰碳原子。因此，包含b Η、I、J及K殘基之環，經常含有5、6或7個環原子，且 Β、H、I、J及Κ殘基係形成至少一個醯胺殘基。在一些具體實施例中，Β、Η、I、J及Κ與Ar5—起形成含有至少一個醯胺殘基之環，其具有式（2〇5a-k)之一，其中為笨或經取代之苯基。亦可形成類似結構，其中為雜芳基’譬如P比淀、P密淀、P比啡等： -29- 200306184

Ri

Rl01 R111 R^2 ，N、 '

R103 ^104 R101 Rl11

Ri〇5d/ ，、Ri〇8 R106 Rl〇7 (205c)

Rl12

Ri〇3 Ri〇4 R11〇， R’1〇4 R’105、R106 R11〇 (205a) (2〇5b) R”o R102

Rl〇3 ^104 (205f) R101 R110 R、1〇1 R\”1 R12 RX101 7R112 。办。播》 D; R110 R110 (205e) •112

Rl02 (205d)

RlQ2· d2 & (205g) (2〇5h) (2〇5i) l Rl02 (2〇5j) ΓΊ V11 R112 i R110

R1〇37^N ^104 i R”〇 f^102 (205k) 在上文圖式中，R1〇1、R1〇2、R103、Rl〇4、Ri〇5、Ri〇6、R1〇7 、Rl〇8、R11()、Rin或R112，可獨立選自無機取代基，其包括但不限於譬如氫、鹵素、氰基、硝基、經基或胺基之無機取代基。RlOl、Rl02、Rl03、Rl〇4、Rl05、Rl〇6、Rl〇7、Ri〇8 、Ru〇、lu或R112，亦可獨立選自有機殘基或有機基團，正如此等術語被定義於本文別處之情況。適當有機殘基或土團之實例，包括但不限於烷基、經取代之烷基、_燒基 -30- 200306184 、浠基、經取代之錦·基、決基、經取代之決基、酶氧基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、燒基磺醯胺、芳基績醯胺、垸基脲、芳基脲、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、芳基、雜芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、自烷氧基、硫基烷基、硫基鹵烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基羧醯胺或經取代之二烷基羧醯胺殘基。在一些具體實施例中，較佳R101、R102、r1()3、

Rl04、Rl05、尺106、R107、尺108、Rll〇、Rill 或尺112基團係為鲁烷基、經取代之-烷基、||烷基、烷氧基、經取代之烷氧基或鹵烷氧基殘基，特別是包含1至12個碳、1至6個碳或1至四個碳者。在一些具體實施例中，結合至醯胺基之氮原子之殘基（意即Ri ο 1或Ri 〇 2 )可為氫，或有機基團，包含1至12個碳原子、 1至8個碳原子或1至4個碳原子。在一些具體實施例中，& 〇 1 或Rl〇2為低石反少元基’譬如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、兴·丁基或第二_ 丁基。在一些具體實施例中，甲 _ 基、乙基或異-丙基係為較佳r1〇14Ri〇2殘基。本發明之一些具體實施例係關於式（2〇6)内醯胺化合物：

-31 - 200306184

(207) 本發明之一些具體實施例係關於式（208)化合物：

在一些具體實施例中，Ri 〇 1為氫、烷基或經取代之燒基。 Rioi之一些實例為ci-ci2之直鏈或分枝狀烷基。在其它實例中，之直鏈或分枝狀烷基。在又其它實例中，R1()1 為Ci-C：6之直鏈或分枝狀烷基。於又再其它實例中，R1〇1為 <^<：4之直鏈或分枝狀烷基。本發明之一些具體實施例，係關於式（200)化合物，其中 ((R! 〇 3 )(Ri 〇 4 )-、-C(Ri 〇 5 )(Ri 〇 6 )-或 _(!；(& 〇 7 )(Ri 〇 8 )-之兩個 R 取代基，係一起形成環外環烷基環，其可視情況含有〇、S或燒基原子基團在該環内。在許多具體實施例中，環外環坡基環係包含3至6個環碳原子。代表性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基環外環。化合物之代表性實例包括五員内驗胺環，其中-C(R1〇3)(R1〇4)- —起形成環外環烷基，包括具有式（209a-c)者。 -32- 200306184

(209c) R〈〇1 ^112 ^01 ^112 Rl01 R112 環外環之一或兩個碳可視情況被0、s或N-烷基殘基置換，以形成四氫吱喃基、四氫吡咯啶基及四氫硫代咳喃其，以及類似環外環基團。本發明之一些具體實施例係關於以下化合物，其中 C(Ri〇5)(R1()6)-係形成環外環烷基，視情況被〇、s或N-燒其取代。關於（205b)，其中-C(R1〇3)(R1〇4)- —起形成視情況被〇、S或N-烷基取代之環烷基之化合物，其代表性實例包括具有式（209d_f)者。

本發明之一些具體實施例係關於式（2〇〇)化合物，其中_ C(Ri 〇7 )(Ri 〇8)-係形成視情況被〇、S或N_燒基取代之環燒基。本發明之一些具體實施例係關於式（2〇〇)化合物，其中-(R103)(R1()4)-、_(Ri〇5)(Ri〇6)_ 及-C(R107xRi()8)_係獨立形成視情況被〇、s或N-烷基取代之環烷基。在一些具體貫施例中，Ri 0 ][為經取代之烷基，包括芳烷基、經取代之芳烷基及雜芳烷基。一些代表性實例係具有式 -33- 200306184 (210a-b)：

,R115 一 Rl16 (210a) (210b) 其中Rl 1 5、Rl 1 6、Rl 1 7、Rn 8及Rl 1 9係獨立或一起為氳、燒》基、經取代之烷基、画烷基、晞基、經取代之烯基、炔基、經取代之決基、_素、氰基、硝基、經基、酸氧基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、烷基磺醯胺、芳基磺醯胺、烷基脲、芳基脲、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、鹵烷氧基、硫基烷基、硫基S烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧醯胺、經取代之燒基羧醯胺、二烷基羧醯胺或經取代之二烷基羧醯胺；且Nx 表示環中之氮數，其中X為1、2或3，因此個別形成經取代或未經取代之吡啶基、嘧啶基或三畊基。在一些具體實施例中，& 〇 ^為經取代之烷基，包括雜芳烷基。一些令人感興趣之雜芳基殘基為五員環，一些實例包括但不限於具有式（2i2a-x)者：

R115 一Rl 16 -34- 200306184

(212i) (212j) (212k) (2121)

(212u) (212v) (212w) (212x)

其中Rl 1 5、Rl 1 6、Rl 1 7、Rl 1 8及Rl 1 9係獨立或一起為氫、燒基、經取代之燒基、1¾燒基、烯基、經取代之晞基、決基、經取代之炔基、i素、氰基、硝基、羥基、醯氧基、胺基、經單取代之胺基、二取代胺基、烷基績醯胺、經取代之燒基續酸胺、芳基橫si胺、雜芳基績酸胺、燒基脲、燒基硫脲、芳基脲、醯基、經取代之醯基、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、烷基硫代胺基甲酸酯、經取代之烷基 -35- 200306184 硫代胺基甲酸酯、芳基硫代胺基甲酸酯、雜芳基、經取代之雜芳基、烷氧基、經取代之烷氧基、自烷氧基、硫基烷基、坑基亞職、燒基續醯基、硫基函燒基、羧基、燒氧羰基、燒基叛st胺、經取代之烷基羧醯胺、二烷基叛龜胺或經取代之二燒基幾驢胺。應明瞭的是，具有雜芳基殘基而其中N_R222為氫之式（2〇〇) 化a物，其互變異構物是可能的，且係在本發明之範圍内。例如’當心丨7為氫時，三唑（2i2e)可以數種互變異構形式存在。此等形式可如下文所示為代表：

可以不同互變異構形式存在之其它代表結構，包括例如 (212i)、（212m)、（212t)及(212x1)。本發明化合物包含Are環基團，其係為芳基、經取代之芳本方基或t取代之雜芳基殘基，正如此等術語被定義 _ 於本又別處之情況。Ar0係結合至Αι*5之芳族環，及結合至碳原子，此碳原子係橋接且結合至HAr雜環。 G芳族環之原子，可視情況結合至一、二、三或四個％取代基’以形成經取代之芳基或經取代之雜芳基環，正如此等術語被定義於本文別處之情況。經結合至Ατδ之選用取代基殘基或基團，可選自無機或有機基團，正如此等術語被定義於本文別處之情況。雖然不希主被理順所束縛，但包含Μ基團以及任何其它取代基之 -36· 200306184 本發明雜環族醯胺化合物係經選擇，以致使基團具有適合允許本發明化合物與標的生物分子之結合區域交互作用，且實質上充填而又吻合於該結合區域内之幾何形狀、大小及極性，以致能夠幫助此等化合物對生物標的分子中之結合位置之有效結合。因此，在一些具體實施例中，芳基或雜芳基，伴隨著任何其它取代基，係包含2至18個碳原子或3至12個碳原子或4至1 〇個碳原子或5至8個碳原子。在許多具體實施例中，Ar0為經取代或未經取代之六員芳族或雜芳族基團-，譬如苯、吡啶、嘧啶或吡畊環基團。在此種具體實施例中’鍵結對AT5及對橋接至HAr雜環之碳原子之任何相對取向（意即鄰、間或對），均可採用。雖然如此，在一些具體貫施例中，鍵結對Ars及對橋接至ηαγ雜環之碳原子之”間位”取向’可提供優越生物學活性。此種”間位，，知可具有其它如上文所讨論之取代基。在一些此種且體實施例中，Ατβ 具有式（215a)、（215b)、（215c)或（215d):

(215a) D

(215b)

(215c)

127 其中Ri25、Ru6、R127及R128可獨立選自無機取代基，其 •37- 200306184 包括但不限於氫、自素、硝基、羥基或胺基，或有機殘基或基團，其實例包括但不限於烷基、經取代之烷基、鹵烷基、晞基、經取代之烯基、決基、經取代之炔基、氰基、醯氧基、單取代胺基、二取代胺基、烷基磺醯胺、芳基磺酸胺、燒基脲、芳基脲、烷基胺基甲酸酯、芳基胺基甲酸酯、雜芳基、烷氧基、_烷氧基、經取代之烷氧基、鹵烷氧基、硫基烷基、硫基_烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羧 -驗胺、經取代之燒基羧醯胺、二烷基羧醯胺或經取代之二_ fe基羧酸胺殘基^ 在包含式（215a-d)之Aj：6環之一些本發明化合物中，心2 5不為氫。雖然關於其作用之生物化學基礎，可能未必極為明瞭’但咸信非氫R! Μ取代基之存在可顯著地且令人意外地改進化合物作為藥劑以調制脂質或碳水化合物新陳代謝作用之/舌性’及/或產生抗糖尿病及/或抗膽固醇活性。在一些具體實施例中，較佳&Μ殘基係為烷基、經取代之烷基、鹵 k基、：ka氧基、經取代之提氧基、鹵燒氧基、鹵素、胺基鲁、單取代胺基或二取代胺基殘基，特別是包含1至6個碳或1 至4個碳者。若心2 5為小的有機基團，譬如甲氧基、三氟甲氧基、二甲胺基或氯化物基團，則經常可獲得令人意外地良好之生物學活性，以致能夠產生包含式（217a)、（217b)、（21化）或（217d)之Ar6基團： -38- 200306184

D

乳％國常。

本發明化合物具有經結合至A I 土&6基團與HAr雜環基兩原子，以致能夠橋接或連結Ar美| 火。心6基團與HAr雜環基。此原子帶有11109取代基，其可選自氫、 ^火山㈡轧歹工基或包含1至10個杈原子之有機殘基。在一些具體實、月〜q T 氏109係選自氫、燒基、經取代之燒基、經某 ’工丞；凡虱基或鹵烷氧基。在許多具體實施例中，09為氫。在一些具體實施例中，一_表示一個存在之鍵結，且化合物係為具有式（220)之苯亞甲基化合物：

Η一 B

J—K 产「5一Αγ6

^109 w 一 χ、 \ / Ζ (220) ^ 存在時，在苯亞甲基碳與HAr雜環間之碳-碳鍵結之 Ε與Ζ組態，係在本發明之範圍内。任一種異構物可佔優勢或以純式存在，或呈混合物，其可以或可以不具有相等比 -39- 200306184 例之E與Z異構物。例如，式（200)之2,4-喧唑啶二酮與2_硫酮基-4-遠唑啶二酮，可個別具有下列結構：

當兩種異構物中只有一種顯示於本專利說明書中或申請專利範圍中時，應假設兩種異構物及其混合物均為所意欲的 ’除非内文使其明白地僅意欲單一異構物。在一些具體實施例中，--表示一個不存在之鍵結，且化合物為苄基化合物，具有單一碳-碳鍵結在苄基碳與環之間，具有式（222)之化合物：

正如已於上文所指出者，包含W、χ、γ&ζ基團之5員雜環基團，係形成四種雜環之一，選自2,4_嘧唑啶二酮、2_硫

基，其可總稱為”HAr”雜環。四種可能之HAr雜環族殘基係示於下文圖式中：

Q， s , 2,4-噻唑咬二酮 2-硫酮基—塞唑啶-4-酮

200306184 上文所示之全部四種HAr雜環，係包含至少一個環氮原子 I总口土氫原子。已知全部四種HAr雜環之氮結合氫原子係足夠酸性，以致能夠與一般實驗室驗反應，譬如有機胺化合物、氫氧化物鹽等。、四種HAr雜環之酸度，係提供製備本發明化合物鹽之預備万法、’其係經由與適當驗反應，以產生得自本發明化合物，之陰離子，及衍生自所採用驗之陽離子。藉由此種反應所_ 形成之鹽，具有以下結構 _ • 〇 ^=====^^ 陽離子φ 可私用極夕種驗’以產生此種鹽，包括單價驗金屬氫氧化、饧鹼土金屬氫氧化物，或包含三價金屬鹽譬如鋁之驗或者，有機驗，譬如一級、二級或三級胺類，可與本發日:化合物之酸性氫反應，以形成銨鹽。鹼及/或其有關聯之陽離子係經選擇，以在所要之鹽形成後，於鹽中提供所鲁 =惑办解度、毒性及/或生物利用率特性。鹼及/或所形成 ’之身刀^然將隨著本發明化合物之身分，與欲被採用醫藥組合物之性質，及其作為固體或液體之物理形式、及所採用任何溶劑及/或載劑之性質，而稍微改變。、乂々此美國食品樂物管理局已出版藥學上可接受鹽用 <樂學上可接受陽離子之清單，包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀鈉及鋅陽離子，經由酸性化合物與苄星（benzathine)、氯普卡Ώ 膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、 -41 . 200306184 第三-丁基胺及參（羥甲基）胺基甲烷（"Tris")之反應所形成之銨陽離子。此種，，藥學上可接受”之鹽經常被採用及/或評估，以供使用於本發明，僅只是因為減少FDA管理仔細研討之可犯性。貫例25係提供合成本發明化合物之一之特別有用 nTrisf’鹽之實例。於本文中揭示之一或多種化合物，亦可包括藉由被包含在化合物内部之氮，譬如胺、苯胺、經取代之苯胺、吡啶基及類似殘基，與HAr基團之酸性氫，反應所形成之兩性離子性鹽。或者，被-包含在化合物内部之鹼性氮，可與外部酸譬如HC1、硫酸、羧酸或其類似物反應。於本文中揭示之化合物，可以各種互變異構形式存在。例如’本文中所揭示含2,4-遠峻淀二酮之化合物，可以互變異構物（224a)、（224b)及（224e)形式存在。

熟諳此藝者應明暸的是，關於含有雜環2_硫酮基-隹吐啶-4-酉同、2,4-味吨淀二銅或硫嗣基-味嗤淀-4-酬之本發明化合物，亦可以互變異構物存在。為方便起見，所有互變異構物 -42- 200306184 可於本又中藉由單一化學式呈現，但應明瞭變異:物均在本發明之範圍内。斤有友所^擇 <本發明化合物，亦可比上述最廣義具體實施 :*也榣述。此種較嚴密描述之兩項實例，係敘述於下又，但各種有關聯術語與符號之意義，係意欲與上文說明中 < 相同術語與符號相同。在本發明之一項較嚴密說明中，本發明係關於具有以下結構之化合物 H—巳

J—K Αγ5—Αγ6

z Η 其中a)殘基 Η 一巳 J 一Κ 具有以下結構

-43- 200306184 其中 Rl 0 1、Ri 0 2、K 〇 3、心〇 4、Ri 〇 5、Ri 〇 6、心 i 〇、心 i i 及Rl 1 2係獨立選自氫、輕基、ll素、胺基或包含1至6 個碳原子之有機殘基； b) 具有以下結構

其中Ri2 5為1¾素，或包含1至4個碳原子之有機取代基殘基，選自烷基、自烷基、氰基、胺基、單取代胺基、一取代胺基、燒氧基或函燒氧基；且Ri 2 6、心2 7及Rm 係獨立選自氫、鹵素、胺基及/或包含1至4個碳原子之有機取代基，選自烷基、鹵烷基、氰基、醯氧基、_ 單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或_烷氧基； e)---為無論是存在或不存在；及 Φ W、X、丫及2一起形成雜環基，具有以下結構

或其樂學上可接受之鹽。在本發明之又另一項較嚴密說明中，本 I明係關於具有以 -44- 200306184 下結構之化合物

Η 其中 a)殘基 Η—巳

具有以下結構

其中 Rl 0 1、Rl 0 3、Rl 0 4、Rl 0 5、Rl 0 6 及 Rl 1 0 係獨立選自氫或包含1至4個碳原子之烷基。 b) Ar6具有以下結構

其中Rl 2 6、Rl 2 7及Rl 2 8係獨立選自氮或1¾素，及 c) W、X、Y及Z —起形成雜環基，具有以下結構 -45- 200306184

本發明亦k供但不限於實例中所敘述之特定物種化合物，或其藥學上可接受之鹽：或其藥學上可接受之鹽。製造本發明之化合物可採用各種合成方法，以製造本文中所揭示之化合物。一組代表性合成途徑係顯示於圖8中，關於基團之先質，及所連接包含酸胺基之非芳族雜環之合成。其合成被顯示於圖8中之合成先質，可與Ar6偶合，及接著藉由圖9中所示之方法精巧地進行，以提供本發明化合物。一種合成At5基團先質之方法，係顯示於圖8中，且係由結構（230) <苯胺開始，其中許多係可市購得自供應商，譬如 Aldnch化學公司（Milwaukee Wisc〇nsin)。結構（23〇)化合物可與丙晞&之經適當取代氯化醯衍生物偶合，獲得醯胺（232)。基團Ri〇3、R1〇5&R1〇6可經由選擇經適當取代之丙婦酸氯化物，被引進本發明化合物中。此種丙烯酸氯化物可藉由多種已知方法取得，包括作成適當醛類和酮類與商基醋酸衍生物之磷亞烷基化物之Wittig反應產物。醯胺（232)亦可藉此項技藝中已知之方法’利用瘦酸與偶合劑例如碳化二亞胺製成。使酸胺（232)經過路易士酸環化作用，轉化成2_酮基_ι，2,3,4· 四氫-喹啉（234)。可使用於此方法中之一種路易士酸為例如 A1C!3。礦酸可達成此種環化作用。在階段下，可引進& 〇 1， -46- 200306184 以獲得2_酮基-l，2,3,4_四氫嘁啉（236)，其方式是允許Rl 〇丨_LG ，其中LG為脫離基，例如C1、Br、i、〇Tf等，與2_酮基-丨又^· 四氫-如林（234)之氮陰離子反應。2-酮基-l，2,3,4_四氫^奎啉（234) 之陰離子，可使用鹼例如K〇H/DMS〇、NaH等而產生。另一種方法例如包括使用苯胺（237)，其可與氯化醯偶合，獲得酸胺（238)。基團心〇3與&〇4可經由選擇適當氯化醯，而被引進本發明化合物中。醯胺（238)亦可藉此項技藝中已知之方法’利用叛酸與偶合劑例如碳化二亞胺製成。在此階段下，可引進Rr〇1而獲得醯胺（240)，其方式是允許Rl()i_L(} 與縫胺（238)之氮陰離子反應，其中lG為脫離基，例如ci、Br 、I、OTf等。2-酮基_2,3_二氫-1H-啕哚（242)可經過pd-輔助環化作用，製自醯胺（240)。可採用具有Pd之各種配位體，例如二環己基膦。酿胺（242)之甲氧基，可使用多種此項技藝中已知之方法，例如BBr3，轉化成酚（244)。所形成之酚（244)可使用三氟甲烷磺酐或適合與Αι*6偶合之類似試劑，被轉化成三氟甲烷磺酸酯（246)或其類似物。另一種方法例如包括使用易於取得之結構（248)苯二胺，其可與氧基氣化物縮合，獲得喹吟啉-2,3-二酮（250)。G i可經由允許Ri ο 1 -LG與p奎吟琳-2,3-二酮（250)之氮陰離子反應而被引進，其中LG為脫離基，例如Cl、Br、I、〇Tf等。R1〇2可經由允許Ri 〇2-LG與p奎哼琳-2,3-二酮（250)之氮陰離子反應而被引進，其中LG為脫離基，例如Cl、Br、I、〇Tf等。R1〇1與r1〇2 可為相同或不同。峻p号淋-2,3-二嗣（252)可使用此項技藝中已知之方法，例如Br2或等效物，在適當溶劑譬如醋酸中，經 -47· 200306184 溴化而獲得p奎吟琳-2,3-二酮（254)。溴化作用亦可在引進Ri ο 1 與RiG2之前進行。可採用各種合成方法，以使Ar5與Ar6偶合。一組代表性合成途徑係顯示於圖9中。一種方法係包括例如使式（262)二羥基棚燒，Ri 4 〇 = Η，與式（264)之適當含羰基芳基偶合，譬如 Ri 5 〇= Br、I、C1、三氟甲燒磺酸g旨或其類似物’獲得聯芳基 (266)，其係被羰基，譬如甲醯基（意即心09 = H)取代。或者，二輕基硼燒（262)可與芳基（268)偶合，譬如當Ri 5 〇 = Br、1、C1 、三亂甲燒續酸-酿或其類似物時，獲得聯芳基（270)，其係接著使用此項技藝中已知之技術被甲醯基化，譬如Vilsmeier 或 Vilsmeier-Haack 反應、Gatterman 反應、Duff 反應、Reimer-Tiemann 反應或類似反應。偶合反應，譬如關於形成聯芳基（266)與（270) 所述者，亦可使用二羥基硼烷酯類進行，譬如在Rl4G伴隨著來自品吶可硼酸酯之硼之情況中（品吶可酯類之形成： 181^&11^，1\等人，】_0唂0^111.1995,60,7508_7510，181^311^，1\等人， Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450;偶合品吶可酉旨類：nroozniamF· 等人，Tetrahedron Letters 1999, 40, 213_216, Manickam G.等人，合成期刊2000, 442-446 ;全部四件引文均併於本文供參考）。在關於芳基（268)之實例中，當R150為三氟甲烷磺酸酯時，其可容易地藉已知方法得自其相應酴。聯芳基（270)亦可藉由例如Friedel-Crafts醯化反應（使用氯化醯）或其類似反應，被醯基化而得聯芳基（266)，其中R1()9不為氫。或者，以兩步驟方式使聯芳基（270)甲醯基化，首先進行鹵化步驟，以獲得聯芳基（272)，譬如溴化作用，接著為鹵 -48- 200306184 素-金屬交換反應，使用烷基鋰或鋰三丁基鎂化物複合物，如由 Iida 等人在 Tetrahedron Letters 2001，42, 4841-4844 中所述者，並與DMF或此項技藝中已知之等效物反應，而得聯芳基（266)，其中R1〇9為Η。聯芳基（266)之羰基，可接著與具有活性亞甲基部份基團之雜環縮合，該雜環譬如2,4_嘧唑啶二酮、2-硫酮基-噻唑啶冰酮、2,4-咪唑啶二酮或2-硫酮基-咪唑啶-4-酮，獲得苯亞甲基（274)。聯芳基（266)之羰基亦可被還原，譬如使用硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁或其類似物，獲得苄醇（276, 心6〇=〇11)，並使月HBr或一些其它此項技藝中已知之方法，譬如PH^/CBi*4，轉化成溴化苄（278，Ri6〇 = Br)，或轉化成另一種個脫離基，例如甲烷磺酸酯或碘化物。允許溴化芊（278, = 或類似化合物，與2,4〃塞唑啶二酮之陰離子反應，獲知聯方基[(280)，其中·· w =《(0)_，X = -NH_，Y = _C(0)_ 及 Z = -S-] 同樣地，可使用本文中所揭示之其它雜環之陰離子。或者，聯芳基[(280)，其中 n(〇)_，x = .，Y=_c(〇)4Z；_S-] 可使用此項技藝中已知之方法，譬如氫化作用，於Pd/C、 Mg/MeOH、LiBH4在THF/吡啶中及其類似物存在下，經由苯亞甲基[(274)，其中· w = ((〇)、χ =姻_，γ = ((〇)_ 及 z =各]之退原而1成。適合使苯亞甲基化合物還原成爷基化合物之 4夕万去（包括氯化作用，與金屬氫化物試劑反應，或溶解金屬還原作用)係為熟諳此藝者所已知，且此等方法可應用於本發明之方法中。在種替代万式中，偶合可發生於芳基（282)，譬如其中

Ri 5〇 Br、I、α、二氣甲燒續酸酉旨或其類似物，與二輕基删 -49- 200306184 燒（284, R4 4 q = Η或燒基）之間，獲得上文提及之聯芳基（266)。芳基（282)亦可與二羥基硼烷（286)偶合，獲得聯芳基（270)。採用如上述之相同策略，可使聯芳基（270)轉化成聯芳基（266)。兩種芳基環之偶合，可使用芳基二羥基硼烷或酯類，與芳基鹵化物（譬如碘基、溴基或氯基）、三氟甲烷磺酸酯或重氮四氟酸鹽進行；如個別於Suzuki，Pure & Applied Chem.，66 : 213_222(1994)，Miyaura 與 Suzuki，Chem· Rev. 95 ： 2457-2483 (1995)，

Watanabe，Miyaura 與 Suzuki，Synlett.207-210(1992)，Littke 與 Fu，Angew. Chem· Int_ Ed” 37 : - 3387-3388 (1998)，Indolese，Tetrahedron Letters，38 : 3513-3516 (1997)，Firooznia 等人，Tetrahedron Letters 40 ·· 213-216 (1999)，及 Darses 等人，Bull. Soc. Chim. Fr. 133 : 1095-1102 (1996)中所描述者 :全部均併於本文供參考。根據此偶合反應，可採用譬如（262) 與（264)之先質：

其中心40為無論是烷基、環烷基（意即品吶可）或氫’而Ri 50 為鹵化物（譬如碘基、溴基或氯基）、三氟甲烷磺酸酯或重氮四氟硼酸鹽。或者，應明瞭的是，可使偶合基團逆轉，譬如使用（282)與（284)，以達成相同偶合產物：

其中& 40與R15〇具有與上述相同之意義。上文所提及先質之 -50- 200306184 製備可藉由熟諳此蟄者易於採用之方法製成。例如，二羥基硼烷酯可製自芳基(282，其中&，齒化物），丨方式是使鹵化物轉化成其相應之芳基鋰，接著以硼酸三烷酯處理。從三氟甲烷磺酸酯，譬如芳基（282，其中三氟甲烷磺酸

酯），製備品吶可二羥基硼烷酯類之方法，係為此項技藝中已知。此偶合反應亦可在鹵化芳基鋅與芳基_化物或三氟甲烷磺酸酯之間進行。或者，此偶合反應亦可使用芳基三烷基錫知生物與芳基齒化物或三氟甲烷磺酸酯實施。此等偶合方法係由 Stanforth，Tetrahedron 54 : 263-303 (1998)作回顧，且併於本又供參考。一般而言，特定偶合程序之利用係針對可採用之先貝、化學選擇性、區域選擇性及立體考量作選擇。 ' 含有聯芳基羰基之衍生物（例如圖9，化合物（266))與適當活性亞甲基化合物譬如2,4〃塞唑啶二酮之縮合，可利用此項技蟄中已知之方法達成。例如，可使得自偶合反應之聯芳基羧基產物，#活性亞甲基化合物縮合，獲得式_苯亞籲甲基化合物（思即，—…為一個键結），如由Tietze與BeifUss，粽合有满合4 (Pergamon出版社），2 ·· 341_394,（1991)所述者，併於本文供參考。熟諳此藝者應明瞭的是，具有羥基結合至其上之中間物，可在含有聯芳基羰基之衍生物與活性亞甲基化合物之縮合期間形成，如下文所示。 -51 - 200306184 B'V—Ky 、 R109 ΛΓ5--Ar6—/

(266)

(67) <嫂基經常在縮合反應期間被脫（以水），以开7^:亞甲基化合物。雖然如;，反應條件可經修 —C仃單離或另外使用含有羥基之中間物，且此種具體貫施例係在本-發明号月《乾圍内。用於縮合之有效觸媒，可選自產，_ & — 一級及三級胺類，無論是以自由態鹼或與有機酸“如醋酸)之胺鹽。觸媒之實例包括吡咯啶、六氫口比淀、外匕症、一 r… ^ 二一胺，及其醋酸鹽。無機觸媒亦可用於縮合。無機觸媒包括但不限於四氯化鈦，與三級鹼，譬如吡 _及氧化鍰或氧化鋅，於惰性溶劑系統中。i匕類型之縮口可強烈地為落劑依賴性，且應明瞭的是，可能必須進行例仃貫驗術，以確認關於特定觸媒之最適宜溶劑，較佳溶 d匕括乙醇、四氫呋喃、二氧陸圜或甲苯；或其混合物。鑒於上文陳述内容與揭示内容，在某些方面，本發明係關於製備本發明化合物之方法，其中此方法包括 # a)偶合 0具有以下結構之先質化合物 Η一巳 J 一Κ u)與具有以下結構之Ar6先質化合物 -52- 200306184

iii)以形成具有以下結構之含有羰基之先質化合物

環連接至此含羰基先質之羰基。製造本發明化合物之方法係進一步包括以下步騾，其中進一步反應係包括使含有羰基之先質化合物與具有以下結構之化合物縮合

正如一般熟諳合成有機化學技藝者所明瞭的，於本文中使用之各種合成策略、有機反應及/或官能基轉換作用，可藉由明確地於上文所描述者以外之多種策略、反應或程序進行。關於可用於合成步驟而導致本文中所揭示化合物之其 b a成％序之參考貪料，可參閱例如J·，高等才满必學， # 4 I，Weiley-Ititersdence (1992);或 Lar〇ck，R· c·，粽合才猶 # 變，宏鹿差袭/#法之# ，VCH出版公司，（1989)，兩件均併於本文供參考。醫藥組合物可以純化學品投樂，但較佳係將雖然本文中所述之化合物 200306184 活性成份以醫藥組合物呈現。 w m 卜此’另一項具體實施例是利用一種醫藥組合物，其包含一】疋 4夕種化合物及/或其藥學上可接雙之鹽，伴隨著—或多、〜又搜具樂學上可接受之裁剞，舁選用之其它治療及/或預防成/ ^ ”，並立μ s叮彳彡人載训必須是"可接受的，、思我疋可與組合物之其它成於其接受者。 # i不會過度有菩醫藥組合物包括適於口腔、經腸、下及靜脈内)、局部、鼻、，道、眼广(包括肌内、皮一眼晴、舌下方式或藉吸入投樂者。組合物-可在適當情 „ 、田^况下合宜地以不連續單位劑量此種方法包括使活性化合物盘液：二7任何万法製成。夜眩載劑、固體基質、半固 -载劑、細分固體載劑或其组合產生結合，蚨後使產物成形為所要之傳輸系統之步驟。 j 適於口服投藥之醫藥組合物，可呈現為不連續單位劑式’譬如硬或軟明膠膠囊、扁囊劑或片劑，各含旦成份，:作成粉末或作成顆粒；作成溶液、懸浮液里

現為大丸蜊、舔劑或糊劑。供口服投樂用之片劑與膠囊可含有習用⑽劑，链J 合劑、填料、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑。片劑可根據此：技蟄中所習知之方法塗覆，例如具有腸溶性塗層。 ’、口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、^液、糖浆或賴形式，或可呈現為乾燥產物，以在使用、二 ’以水或其它適當媒液賦形。此種液體製劑可二則加劑，鐾如縣浮劑、乳I十 Q 自用添 ^ ^ 礼化劑、非水性媒劑（其可包括可食用 >54- 200306184 油類），或—或多種防腐劑。此等化合物亦可經調配以用於非經腸投藥（例如藉由注射，例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑量形式呈現、；士瓦J 預充填注射器、小的大丸劑灌注容器中，或在具：外加防腐劑之多劑量容器中。組合物可採取多種形式 ’譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可口有凋配蜊’譬如懸浮、安定化及/或分散劑。或者，活性成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離，或藉由会夜之/東乾而獲·得，在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌、不含熱原之水。對於局部投藥至表皮而言，可將化合物調配成軟膏、乳膏或洗劑，或作為經皮貼藥之活性成份。適當經皮傳輸系：係揭示於例如Flsher等人（美國專利4,788,603,併於本文供失考）或Bawas 等人（美國專利 4,931，279、4,668,504 及 4,713,224;全部均併於本文供參考）。軟膏與乳膏可例如以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性或油性基料調酉己’且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑：懸浮劑、增稠劑或著色劑。活性成份亦可經由離予電滲療法傳輸，例如在美國專利案號4，140，122、彻，529或 4,051，842中所揭示者；併於本文供來考。適合在口中局部投藥之組合物，包括單位劑量形式’譬如鍵劑’其包含活性成份”味基料中，通常為薦糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠’·軟錠劑，其包含活性成份在惰性基料 t ’譬如明膠與甘油或⑽與阿拉伯膠；黏液黏連凝膠與 -55- 200306184 漱口水，其包含活性成份於適當液體載劑中。當需要時，上述組合物可配合調整，以提供所採用活性成份之持續釋出，例如經由其與某些親水性聚合體基質之組合，該基質例如包括天然凝膠、合成聚合體凝膠或其混合物。根據本發明之醫藥組合物亦可含有其它佐劑，譬如矯味劑、著色劑、抗微生物劑或防腐劑。因此，在一些具體實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含一或多種藥學上可接受之載劑，及一或多種本發明之化合物或-其藥學上可接受之鹽，其量可用以有效地治療糖尿病、癌症或動脈粥瘤硬化，或在哺乳動物中調制脂質代謝作用、碳水化合物新陳代謝作用、脂質與碳水化合物新陳代謝作用或脂肪細胞分化。本發明化合物之生物學活性測試已發現本發明化合物在許多活體外與活體内生物學檢測中為有效化合物，該檢測係與人類疾病相互關聯或為其代表例。例如，許多本發明化合物可謗發前脂肪細胞分化成脂防細胞。此生物學活性（Harris 與 Kletzien，Mol. Pharmacol·，45: 439-445 (1994) ;Wilson 等人，J. Med. Chem. 39 : 665-668 (1996))已被發現於在人類中具有抗糖尿病活性之某些化合物中（Teboul等人，J. Biol. Chem. 270 : 28183-28187 (1995))，且已被許多人使用於此項技藝中，以篩檢具有抗糖尿病活性之新穎化合物。化合物謗發脂肪細胞家系之細胞分化之能力，亦可與化合物治療或預防其它疾病之能力產生關聯，包括增生性疾病，譬如乳房 -56- 200306184 、前列腺及其它癌症。本發明化合物已在活體外脂肪細胞分化檢測中經筛检，如實例26中所述。將老鼠前脂肪細胞3T3-L1細胞在低於或等於 10 Μ之濃度下，以化合物處理7天。變得被分化成脂肪細胞之前脂肪細胞，係開始蓄積脂質，因此可顯示脂質含量上之增加。得自此測試之結果，係示於圖j中，其中在以本發明化合物處理後之細胞脂質含量，係作為化合物之身分及其被施用下之濃度之函數顯示。細胞之相對脂質含量，係相對於藉由施用化合物24所獲得之結果，在圖丨中作圖，該化合物24已被証實係為脂肪細胞分化之有效謗發物，且亦為一種可用於治療糖尿病之化合物。正如可自圖1及/或實例26所明瞭的，數種化合物，其製備係被載於實例中，其在範圍低達丨χ1〇_10莫耳濃度之濃度下，會謗發前脂肪細胞之分化，且因此顯示足以証明進一步活體内測試之生物學活性之正面指示。為証實本發明各種化合物之活性，以對脂肪細胞分化提供有放性及/或活性，可將化合物在約丨X 1〇_6Μ之濃度下施用前脂肪細胞3T3_L1，歷經約7天期間，並度量細胞脂 :〇里上之增加。若所誘發之脂質蓄積為當在約1 X Ur7M之二^下’藉由施用5_[3-(3,5,5,8,8_五甲基-5,6,7,8-四氫-蓁-2-基）-4-々氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶_2,4—二酮以控制老鼠前脂肪細 ^ 1 U <培養物時所誘發脂質蓄積之至少約20%，或至少 ’ ^ ^可知孩化合物视為對脂肪細胞分化具有活性。口物充作虹糖尿病劑之能力，可在活體内，於某些針對 -57- 200306184 第2 土糖尿病之已知動物模式中証實[⑽。麵，D· L•糖尿病，第 31卷，補充i，第！-6頁，㈣2) ; ChangAY等人，糖尿病，第編％頁，(1986)]。此等已知動物模式包括其中尤其是祕老鼠、〇b/ob老鼠及KKAy老鼠。在KKAy老鼠中之糖尿病與脂質代謝功效測試 (參閱圖2a-e與實例27中之結果）在一種老队模式中，老鼠係顯示第2型糖尿病之最嚴重病徵，包括高血糖、血甘油三酉旨過多及高膽固醇血症，因此經常最難以治療。正如可容易地自圖2仏所見及者，已發現本發明化合物係 :有政地在KKAy老鼠中同時且有利地降低血清葡萄糖、血清甘油三酯及/或血清膽固醇。在db/db突變種老鼠中之糖尿病與脂質代謝功效測試 (參閱圖3與實例28中之結果）雖然db/db纟鼠、〇b/〇b老鼠兩者均被認為是第2型糖尿病之模式，但在此等模式中之疾病嚴重性，均比老鼠中之，況較不顯著。但是’其仍然被使用作為註實化合物治療第2型糖尿病功效之工具。正如可容易地自圖3所見及者，已發現化合物25係極有效地在db/db老鼠中同時且有利地降低血清葡萄糖與血清甘油三酯。自巨噬細胞泡沫細胞謗發膽固醇流出物之活性 (參閱圖4與實例29中之結果）向膽固醇含量會導致動脈粥瘤硬化與心臟疾病，這在許多第2型糖尿病患者中，係為死亡之原因。動脈粥瘤硬化性損 200306184 害，係由於負載膽固醇之巨噬細胞泡沫細胞所造成[G〇购等人（1986) Am. J. Phathol· 125, 191_2〇7]。在細胞培養物中負載膽固醇 < 活體外巨噬細胞，可卸下過量膽固醇，其可在，，膽固醇机出物檢測”中度量（參閱實例29)。從巨噬細胞泡沫細胞釋出之膽固醇，可藉由肝臟進行生物代謝，並從身體排除。 Η此在動脈硬化損害中，會增加來自巨噬細胞之膽固醇流出物之新穎治療劑，可改善患有冠狀動脈疾病之病人之演變，譬如在肥胖與糖尿病患者中。正如可容易地-自圖4所見及者，已發現化合物2係極有效地#發來自巨噬細胞泡沫細胞之膽固醇流出物，這顯示其對於控制及/或治療動脈粥瘤硬化之用途。在飲食所謗發之高膽固醇血症史泊格多利（Sprague Da_) 大白鼠中調制HDL與LDL膽固醇含量之活性 (參閱圖5與實例3〇中之結果）化口物降低某些脂質，譬如膽固醇，或改變良好對壞的脾固醇（意即狐對LDL)比例之能力，可在動物模式中度量。° -種常用於此種測試之動物模式，係為飲食所誘發之高膽固％血症野生型史泊格多利大白鼠（參閱實例3〇)。正如可客易地從圖5a_c所見及者，已發現化合物2、6及25 在飲食所謗發之高膽固醇血症史泊格多利大自鼠中，係提供HDL與LDL膽固醇含量之令人意外地有利之調制，因此顯示在糖尿病患者中控制及/或治療動脈粥瘤硬化之顯著可能性。在野生型史泊格多利大白鼠中，對於乳癌腫瘤進展致癌物 -59- 200306184 所謗發之乳房腫瘤之作用 (參閱圖6與實例31中之結果）化合物充作抗乳癌劑之能力，可在野生型史泊格多利大白鼠中，於活體内，在致癌物所謗發之乳房腫瘤中証實[Th〇mps〇n Η· J 等人，致癌作用，13(9)，1535-1539 (1992)]。正如可容易地自圖6所見及者，化合物6、11、13及25係令人意外地發現會在史泊格多利大白鼠中減緩乳癌腫瘤之生長或造成其復原，因此顯示對於控制及/或治療人類中之乳癌之顯著可能性。比較用化合物24與化合物25之口服生物利用率之比較 (參閱圖7與實例32中之結果）口服生物利用率為化合物經過藥物發展而進步之重要醫藥特徵。化合物口服生物利用率之基本評估，可於野生型大白鼠中，在單一劑量藥物動力學研究中達成。正如可客易地自圖7所見及者，當與化合物24比較時，化合物25顯示令人意外地優越之生物利用率。治療疾病之方法於本文中揭不之化合物，可用'^人Αϊ，、OT ί、

」用於例如調制新陳代謝作用I 例如脂質代謝作用與碳水化合物部奋口物新陳代謝作用）或脂肪細胎分化。於碳水化合物新陳代謝作用上之改變，亦可直接或間接造成脂質代謝作用上之改變又而同樣地，於脂質代謝作用上之改變可導致碳水化合物新陳代謝作用上之改變。一種實例為第2型糖尿病，其中拇，、Τ ~加病患中之自由態脂肪酸會導致降低葡萄糖之細胞吸收與新陳代謝作用。 200306184 反水化合物新陳代謝作用可向上調節或向下調節，以無論是趨近對昭彡丄、 “、、、、、中之碳水化合物新陳代謝作用之含量，或離對照組φ、、、、‘ <碳水化合-物新陳代謝作用之含量。例如，當曰、人毛克/公斤之濃度下經口投予老鼠歷經7天時，本發与口物可有效降低被保持在高脂肪飲食下之KKAy或db/db 、血/同葡萄糖含量，達至少約5%，或至少約10%，其係與未接受化合物之對照老鼠作比較。 /、本毛明化合物蜩節碳水化合物新陳代謝作用活性之結果，故其可t效'冶療第2型糖尿_。因此 : 例中，本發明係《治療第2型糖尿病之方法，其包括^ 經：斷為需要此種治療之哺鳩，包括人類，以有效治療：2二糖尿病d ’投予一或多種本發明化合物或其藥學上可接文〈鹽。在一些具體實施例中，係施用一或多種化合物或鹽’其量可有效降低哺乳動物中之血糖含量達至少約5%或至少約1〇%。例如月曰貝代身作用之調制，可包括以胞内或胞外方式辦加脂質含量。例如，調制可涉及增加脂質代謝作用，以^ 使脂質代謝作用大於對昭細。,&、^ 丁…、、、且凋制亦包括例如增加脂質代謝作用，以致使脂質代謝作用接近對照m，可採用本發明化合物及其藥學上可接受之鹽，以謗發來自巨嗟么田胞泡沫細胞之膽固m物，如實例29中所述，以治脈粥瘤硬化。脂質代謝作用之調制，亦可包括以胞内或胞外方式降低r 質含量。新陳代謝作用之調制可直接發生，例如經過^ 306184 用:物與其關聯受體之結合，其係藉由涉及脂質代謝作㈣因之向上調節或向下調節，而直接影嚮脂質含量上 Γ增加或降低。新陳代謝作用之調制亦可間接發生，例如經過本：明化合物與其關聯受體之結合，其係向上調節或 :下凋即會產生脂質之細胞之細胞分化或生長，於是間接 k成脂質代謝作用被調制。正如實例28與29所証實，當在 3¾克/公斤之濃度下，經口投予老鼠歷經7天是，本發 °物可有效降低被保持在高脂肪飲食下之kkay或db/db 鼠《血清甘油-三醋含量，達至少約5%，或至少約娜， /、係與未接受化合物之對照老鼠作比較。 /此，、在-些具體實施例中，本發明係關於治療脂血症障 w万法，其包括對於經診斷為需要此種治療之哺乳動物投予：或多種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，其量 σ :效降低動物中〈甘油三g旨含量。在—些此種具體實施 ^本&明係關於此種方法，其中係施用-或多種此化合物或鹽’其量可有效降低甘油三酿含量，達至少約5%或至少約10%。 2如所習知’膽固醇為一種脂質，其係與許多生物化學功犯:切地連結，但亦與譬如動脈粥瘤硬化之疾病連結。正一、j /、30中所§兄明，本發明化合物可有利地調制膽固醇^量’包括其在祗與LDL形式上之現象。因此，在一些具體貫施例中，本發明係關於治療高膽固醇血症之方法，其包括對於經診斷為需要此種治療之靖乳動物，投予一或夕種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。在一些具體實 -62- 200306184 施例中’此等方法係施用-或多種化合物或鹽，置量可有效降低血清膽固醇含量，達至少約5%或至少約·，或增加胤膽固醇濃度或降低LDL膽固醇濃度或增加HDL/LDL比例達土少約5%或至少約。應明瞭的是，可年|在丨夕、 j凋制多種脂質分子。於本文中揭示之化合物可肩制早—類型之脂質分子，譬如甘H或於本文中揭不之化合物可碉制多種類型之脂質分子。於本文中揭：之化合物，亦可調制單一或多種碳水化合物分子。令人意外的是，本·發明化合物可同時且有利地調節碳水化合物”月曰貝代作用，以致能夠同時降低血清葡萄糖、血清甘油三酯及血清膽固醇之含量。具有此種有利性質組合之樂物’對於同時治療第2型糖尿病及/或其有關聯之疾病，譬如動脈粥瘤硬化，係有極高價值。本發明之醯胺化合物亦可用於謗發脂肪細胞分化，其可產生脂質新陳代謝作用之調制，包括甘油三酯與膽固醇。正如只例26中所証實，當在約丨之濃度下施用，歷經約7天期間，以誘發老鼠前脂肪細胞3T3-U之細胞分化時，本發明化合物可有效增加其脂質含量達至少約2〇%或至少約4〇%或至少約50%。對於脂肪細胞分化之此種活性，係為熟諳此藝者所習知，與用於治療糖尿病、癌症及/或炎性疾病之活性有關聯。已知巨噬細胞泡沫細胞之炎性回應，係涉及形成動脈粥瘤硬化性損害。不希望被理論所束缚，咸認本發明化合物係涉及減輕此種炎性回應及/或謗發巨噬細胞增加其膽固醇之釋出，以致能夠減少膽固醇蓄積在血管壁中。因 -63 - 200306184 此本發明化合物係令人意外地可用於治療糖尿病，且同時⑺療、纟二#發生在糖尿病患者中之動脈粥瘤硬化。本毛明化合物亦可用於治療未經控制細胞增生之疾病，對其而言，已知慢性炎性回應係為一項因子，包括各種癌症。此組合物可用於治療多囊腎臟疾病與癌症，譬如癌瘤、淋巴瘤、白血病及肉瘤。癌症之代表性但非限制性清單為淋巴瘤、、霍奇金（Hodgkm)氏疾病、髓樣白血病、膀胱癌、腦癌、頭邵與頸部癌、腎癌，肺癌，譬如小細胞肺癌與非小細胞肺癌’骨髓細胞瘤、神經胚細胞瘤/神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、皮膚癌愛結腸癌、子宮頸癌、乳癌及上皮癌。於本文中揭=合物，亦可料治療炎性疾病，譬如骨關節&、風濕性關節炎、克隆氏病、肺纖維變性及炎性腸疾病。因此，在—些具體實施例中，本發明係關於治療癌症之方法，其包括對於經診斷為需要此種治療之哺乳動物，以有效治療癌症之量予—或多種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，被治療之癌症為乳癌。本發明化合物具有適當地低之分予量及氣好生理學安定性。本發明化合物亦具有優越口服生物利科，如在實例27 、烈、30、31及32中所示者’因此係代表具有優越藥理學與物理性質之種類，其可以地施行以預防、減輕及/或在其它方面治療脂質與石炭水化合物新陳代謝作用之病症，嬖如肥m症障礙'第2型糖尿病及其它相關於第2型糖尿病之疾病。 200306184 本4明〈較佳具體貫施例係關於本文中所揭示化合物之用途。於本又中揭示之化合物可無論是以單一或多重方式使 :’且在其醫藥组合物中’用於治療哺乳動物疾病，特別是：人類有關聯者。於本文中揭示之化合物及其組合物，可藉由各種方法投藥，包括例如以口服、經腸、非經腸、局部、經#、陰道、眼晴、舌下方式，或藉由吸入，好療相關於脂質代謝作用、竣水化合物新陳代謝作用、脂質與竣水化合物新陳代謝作用之疾_，譬如多囊卵巢徵候蔟 :欲候族X、第2型糖尿病’包括與第2型糖尿病有關聯之病症’譬如糖尿病患者之視網膜病、神經病、巨血管疾病或脂肪細胞之分化。此項技藝中已知之投藥途徑與劑量，可參詩♦ # #允#, 15 4，Hanseh，c· 出版社，簡；併於本文供參考。將進-步明瞭的是，用於治療所需要之化合物或活性鹽或其衍生物之量’將不僅隨著所選擇之特定鹽，以隨著投藥途徑、被治療症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變，且取後係在負貴醫師或臨床家之判斷下。一般而言，熟諳此藝者明瞭如何將在模式生物體，譬如〇b/〇b 或db/db老鼠中所獲得之活體内數據，外推至另一種哺乳動物，譬如人類。此等外推法並非僅只是以兩種生物體之體重為基礎’而是納人新陳代謝作用上之差異，帛理學傳輸及投樂途徑上之差異。以此等類型之考量為基礎，在替代具體實施例中，適當劑量典型上係在約〇·5至約毫克/公斤/天’每天約1至約75毫克/公斤體重，接受者之每千克 200306184 體重每天約3至約50毫克之範圍内β 此化合物可合宜地以單位劑量形式投藥；例如在替代具體貫施例中，每單位劑量形式含有〇 5至1〇〇〇毫克，5至乃〇毫克，最合苴地為1〇至500毫克活性成份。熟爾此藝者將明瞭，在此等典型範圍外之劑量與劑量形式，可進行測試，且在適當情況下，使用於本發日月方法中。在個別具體實施例中，可投予活性成份，以達成活性化合物之尖峰血漿濃度為約0.5至約75_，約或約2: 約3MM。這可藉由例如靜脈内注射活性成份之⑽至视溶液’視情況在鹽水中’或以含有約〇5_5〇〇毫克活性成份之大 U ^ 口&了而達成。所要之血液含量可藉由連績灌注以提供約_-5.〇毫克/公斤/小時，或藉由含有約_毫克/公斤活性成份之間歇性灌注，而保持著。所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或作成分離劑量，在通當間隔下投藥，例如每天二、三、四或更多個亞劑量。亞劑量本身可進-步被區分成例如多次不連續鬆散間隔之投樂’·譬如自吹藥器多次吸入，或藉由施加許多液滴至眼晴中。雖然本發明已伴隨著其特殊具體實施例加以描述，"'明瞭的是’其能夠進-步修正，且本申請案係意欲涵蓋一般性地按照本發明原理之本發明任何變型、用途或配合調整，f包括從本發明揭示内容出發者，譬如在本發明關於之技蟄内，來自已知或習用會務内去者，及可應用於前文敘述之合丈者，以及如下逑在隨文所附申請專利範圍之範 200306184 疇内者。給予下述實例係為說明本發明，並非意欲以任何方式成為總括性的： ~ 【實施方式】實例實例1 · 5-[3 (1，4,4,6-四甲基-2-酉同基_1，2,3,4_四氫奎琳基）-4_三氟甲氧基-苯亞甲基;h塞唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物Γ，。

將甲苯（80耄升）、六氫吡啶（38〇微升）、醋酸（38〇微升）、3-(1，4,4,6-四曱基-2-酮基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基）冰三氟甲氧基-苯甲酸（7.5克’ 19.16毫莫耳）及2,4-嘧唑啶二酮（2_25克，19.16毫莫耳）之混合物於回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥。使殘留物連續自乙醇、二氯甲烷/己烷及乙醇再結晶，而得 4.3 克（46% ) 5-[3-(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-4啉-7-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶_2,4_二酮。熔點182-184Ό ° 1H-NMR(300MHz?DMSO-d-6) ： 1.27 (s，6H)，2.08 (s，3H)，2.49 (s，2H)， 3·25 (s，3H)，6·93 (s，1H)，7.31 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.67 (d，J = 7·6 Hz，1H)， 7.75 (dd，J = 7.6 與 1·7 Hz，1H)5 7.84 (s，1H)，12.71 (br s，1H)_ 中間物3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基·1，2,3,4-四氫-喳啉-7-基）-4-三氟甲氧基-苯曱醛，係按下述製成： a· 3-(l，4,4,6-四甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氮-口奎琳-7-基）-4-二氣甲 -67- 200306184 氧基-苯甲醛使3-甲驢基各三氟甲氧基-1-苯基二羥基硼烷（314克，13·42 笔莫耳）、7-溴基·1，4,4,6-四甲基-3,4-二氫-1Η-喹琳-2-酮（3·15克， 11.19當莫耳）及碳酸钾（3.1克，22.38毫莫耳）在甲苯（35毫升）、乙醇（11.8毫升）及水（7.3毫升）中之混合物，以氬脫氣15分 4里。添加肆（二本膦）飽（〇)(〇·259克，〇·〇2毫莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱過夜。使溶液冷卻至室溫，以醋酸乙醋稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥 ’過濾’及蒸發ρ使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之2〇至3〇 %醋酸乙酯），獲得2.34克3_(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-口奎淋-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛（54% )。1H NMR (3〇〇 MHz; CDCl3) :1·35 (s5 6H)，2.11 (s，3H)，2·55 (s，2H)，3·35 (s，3H)，6.79 (s，1H)，7.20 (s5 1H)， 7.54 (dd，J = 3 與 8.4 Hz，1H)，7.85 (d，J = 2·7 Hz，1H)，7.90 (dd，J = 2.1 與 8.7

Hz，1H)，10.04 (s，1H)· b· 3-甲醯基-6-三氟甲氧基-i-苯基二羥基硼烷於2-(3-溴基-4-三氟甲氧基小苯基）4,3-二氧伍圜（7.20克，22.9 *莫耳）在THF (70毫升）中，經冷卻至-78。〇之混合物内，於氬大氣下’逐滴添加n-BuLi (13.8毫升，2·5 Μ，34.4毫莫耳）。將所形成之懸浮液攪拌5分鐘，並經由注射器逐滴添加硼酸三異丙酯（15.9毫升，68.7毫莫耳）。將混合物於_5〇。(：下攪拌2小時，然後溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。將l.〇NHCl(50 毫升）慢慢添加至反應混合物中。3小時後，以醋酸乙酯稀釋混合物，並分離液層，將水層以醋酸乙酯萃取一次，及合併兩個二有機層。將所形成之有機層以水、鹽水洗滌， -68- 200306184 及脫水乾燥（MgS04)。將混合物過滤，蒸發，並將殘留物於己烷中之攪拌。過濾所形成之白色懸浮液，並使白色固體在高真空下乾燥，而得3·00克3-甲醯基-6-三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（56% )。1 H NMR (300 MHz; CDC13): 5 7·42 (d，J = 7.0 Ηζ， 1H)，8.07 (dd，& = 2.1 Hz，J2= 8·7 Hz，1H)，8·47 (d，J = 1·8 Hz，1H)，10.05 (s， 1H). c. 2-(3-溴基-4-三氟甲氧基-1-苯基）-l，3-二氧伍圜於3-溴基-4-三氟甲氧基苯甲醛（20克，74.0毫莫耳）在甲苯（2〇〇毫升）中之溶液内，添加乙二醇（82.6毫升，1.48莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物（0.84克，4.44毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱過夜，並使用Dean Stark裝置移除水。使此溶液冷卻至室溫，倒入碳酸钾水溶液（10% )中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：在己烷中之10%醋酸乙酯），而得15.4 克2·(3-溴基-4-三氟甲氧基）-1，3-二氧伍圜（66% )。1H NMR (500 MHz ;CDC13) : 5 4.05 (m，2H)，4.11 (m，2H)，5.79 (s，1H)，7·32 (d，1H)，7.43 (d， 1H)，7.77 (d，J= 1.1 Hz，lH). d. 7-〉臭基-1，4,4,6-四甲基-3,4-二氯-lH-p奎淋-2-酉同將粉末狀KOH (14.06克，0.250莫耳）在DMSO (150毫升）中之混合物，於0°C下攪拌10分鐘。小心地添加7-溴基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-0奎淋-2-酮（33.59克，0·125莫耳），接著立即添加碘化甲烷（39毫升，0.625莫耳）。將反應混合物於下保持30 分鐘，然後慢慢溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並以二氯甲烷萃取，以水及鹽水洗滌 -69- 200306184 ’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得35.74克7-溴基-1，4,4,6· 四甲基-3,4-二氫-1Η-喹啉-2-酮（99% )，並將其使用於Suzuki偶合（步驟a)中，而無需進一步純化。1HNMR(300MHz ; CDC13): 1.27 (s，6H)，2.37 (s，3H)，2·48 (s，2H)，3_35 (s，3H)，7·12 (s，1H)，7·16 (s，1H)· e· 7-'/臭基-4,4,6-二甲基-3,4-二氮-1Η-口奎口林-2-酉同於3-甲基_丁 -2-烯酸（3-溴基-4-甲基-苯基）-醯胺（70.0克，261毫莫耳）之溶液中，在90°C及氬氣下，於1.5小時内，分次添加氯化鋁（52.3克，391毫莫耳）並激烈攪拌。將反應混合物在 11(M20°C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並小心添加冰水。以二氯甲烷萃取此溶液，並將有機層以2NHC1、水、飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及蒸發。使殘留物自二氯甲烷/己烷結晶，獲得46 克7-'/臭基-4,4,6-二甲基-3,4-二氮淋-2-嗣。使母液進一步於矽膠上層析（在己烷中之20%醋酸乙酯），而得6.2克更多之產物（75 % )。1H NMR (300 MHz ; CDC13) : 1.30 (s，6H)，2.33 (s，3H)， 2.46 (s，2H)，7.07 (s，1H)，7.10 (s，1H)，9.87 (br s，1H). f· 3-甲基-丁 -2-烯酸（3-溴基-4-甲基-苯基）-醯胺於3-溴基-4-甲基苯胺（50克，0·269莫耳）、10% NaOH (270毫升）及二氯甲烷（160毫升）之兩相混合物中，逐滴添加二氯甲燒（95 毫升）中之氯化3,3-二甲基丙烯醯（36毫升，0.322莫耳），歷經 2小時期間。將此溶液於室溫下攪拌48小時，然後以水（;ω〇毫升）稀釋。將水層進一步以二氯甲烷萃取。合併有機層，並以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發◦將白色固體以己烷研製，並收集，獲得70克（97% ) 3-甲基叮 -70- 200306184 烯酸（3-溴基-4_ 甲基 _苯基）-醯胺。iHNMRpOOMHz; CDC13): 1.89 (s，3H)，2.21 (s，3H)，2.33 (s，3H)，5.68 (s，1Η)，7·14 (d，J = 8.0 Hz，1Η)，7.17 (br s，1H)，7.33 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.79 (s，1H). g· 3-溴基-4-甲基苯胺於2-溴基-4-硝基甲苯（50克，0.231莫耳）在醋酸乙酯（330毫升）與乙醇（150毫升）中之溶液内，分次添加氯化錫（π)二水合物 (208克，0.924莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，以碳酸钾處理此溶液，直到pH = 7為止，並於；5夕藻土上過濾。將濾液以·水、NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得42.71克（1〇〇%)3-溴基-4-甲基苯胺。1HNMR (300 MHz; CDC13): 2.27 (s，3H)，3_57(br s，2H)，6.54 (dd，J = 2.7 Hz 與 8·1 Hz，1H)，6·90 (d，J =2.1 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8·1 Hz，1H)· 實例2 · 5-[3-(l-乙基-4,4,6-三甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氮奎琳-7-基）-4_ 三氟甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物 2Π。

以類似實例1之方式，使用3·(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫奎琳-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸。於石夕膠上管柱層析（在己烷中之40%醋酸乙酯）後製成，56%產率。熔點 156-154。〇 iH-NMR (300 MHz，DMS0-d-6): 1.06 (t，J = 7.5 Hz，3H); 1.26 (s，6H)，2.08 (s，3H)，2.46 (s，2H)，3.95 (br d，2H)，6.97 (s，1H)，7·31 (s，1H)， 7.65 (s，1H)，7.66 (dd，J = 1.5 Hz 與 9 Hz，1H)，7.75 (dd，J = 2.4 Hz 與 8.7 Hz， 200306184 1H)，7.87 (s，1H)，12.71 (br s，1H). 中間物3-(1-乙基_4,4,6_三甲基_2_酮基w—四氫奎啉基）_4_ 二氟甲氧基-苯甲酸，係按下述製成： a· 3_(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基_ι，2,3,4-四氫—奎琳-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸使3-甲基各三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（實例lbK8 2克 ’ 34.84耄莫耳）、7-溴基-1-乙基_4,4,6_三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（8.6克，29.03毫莫耳）及碳酸钾（8克，58.06毫莫耳）在甲苯（80 毫升）、乙醇（16毫升）及水（12毫升）中之混合物，以氬脫氣3〇分鐘。添加肆（三苯膦）飽⑼(1·34克，〇〇4毫莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱48小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸乙酿稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之30%醋酸乙酯），獲得6·66克3_(1_乙基_4,4,6-三甲基冬酮基- 1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛（57% )。WNMR (300 MHz; CDC13): 1.20 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.33 (s，6H)，1.62 (s，3H)，2.10 (s，3H)，2.53 (s，2H)，4.00 (br d，2H)，6.81 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.55 (dd，J = 1.8 與 8·4 Hz，1H)，7.85 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.97 (dd，J = 2.1 與 8·4 Hz，1H)，10.05 (s5 1H). b. 7-溴基小乙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮將粉末狀氫氧化鉀（3·35克，59.67毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之混合物，於〇°C下攪拌10分鐘。小心地添加7-溴基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例le)(8.0克，29.83毫莫耳），接著立即添加碘化乙烷（12毫升，149.17毫莫耳）。將反應混 -72- 200306184

溫，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並以應混合物倒入水中，並以二氯甲烷萃取脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而以水及鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過滤四甲基-3,4-二氳-1H-喹啉酮，並將其使 ^驟a)中，無需進一步純化。lHNMR(3〇〇MHz 7.2 Hz5 lH), 1.25 (s? 6H)5 2.37 (s? 3H)? 2.45 (s? 2H)? 3.98 得8·8克7-溴基-1，4,4,6-四甲基_3,4_二氳_m-喹啉_2_酮用於Suzuki偶合（步騾a)中，無需進一步純化。1: ’ CDC13 )· 1·24 (t，J - 7.2 Hz，1H)，1.25 (s，6H)，2.37 (s，3H)，實例3 : 5-[4-二甲胺基-3_(1，4,4,6·四甲基_2-酮基-1，2,3,4-四氫—奎4 - 7-基 >苯亞甲基:K塞峻咬·2,4-二酮，其可被稱為”化合物3”。

以類似實例1之方式，使用4-二甲胺基-3-(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫4奎琳-7-基）-苯甲酸。自乙醇再結晶後製成，73 % 產率。熔點 258-260°C。iHNMRpOOMHz; DMSO)1.25 (s，3H); 1.27 (s，3H)，2.07 (s，3H)，2·47 (s，2H)，2·59 (s，6H)，3.26 (s，3H)，6·96 (s，1Η)，7.10 (d，J = 9 Hz，1H)，7.24 (s，1H)，7·28 (d5 J = 2·1 Hz，1H)，7.49 (dd，J〗=2.1 Hz， k 8.7 Hz，1H)，7.73 (s，1H)，12.44 (s，1H). 中間物4-二甲胺基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉— 7-基）-苯甲醛，係按下述製成： a. 4-二甲胺基-3-(l，4,4,6-四甲基·2_酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7- 基）-苯甲酸使6-二甲胺基_3_甲醯基小苯基二羥基硼烷（11.5克，59.5毫莫耳）、7-溴基-1，4,4,6-四甲基-3,4·二氫-1H-喹啉-2-酮（實例ld)(14.0 -73 - 200306184 克，49.6毫莫耳）及碳酸鉀（13·7克，99.2毫莫耳）在甲苯（140毫升）、乙醇（28毫升）及水（21毫升）中之混合物，以氬脫氣40 分鐘。添加肆（三苯膦）靶（0)(3.5克，0.06毫莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱24小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及蒸發。使殘留物於石夕膠上純化（在己燒中之30%醋酸乙酯），獲得14.66克4-二甲胺基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）_苯甲醛（84% )。1H NMR (300 MHz ; CDC13): 1.31 (s，3Η>1·33 (s，3H)，2.10 (s，3H)，2.53 (s，2H)，2·69 (s，6H)，3·36 (s5 3H)? 6.89 (s? 1H)? 6.99 (d? J - 8.7 Hz? 1H)5 7.14 (s? 1H)? 7.58 (d? J = 2.4 Hz? 1H)，7.77 (dd，J = 2.4 Hz 與 8.4 Hz，1H)，9.82 (s，1H). b· 6-二甲胺基-3-甲酸基-1-苯基二輕基·燒於2-(3-溴基-4-二甲胺基-1-苯基H，3二氧伍圜（8 8克，3234毫莫耳）在THF (80毫升）中，經冷卻至_7yc之混合物内，於氬大氣下，逐滴添加n-BuLi (19.4毫升，2·5 Μ，48.50毫莫耳）。將所形成之懸浮液攪拌5分鐘，並經由注射器逐滴添加硼酸三異丙酯（22.4毫升，97.0毫莫耳）。將混合物於_50°c下攪拌2小時’然後溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。將丨.0 N HC1 (50 晕升）慢慢添加至反應混合物中。4小時後，將1〇%碳酸鉀水落液添加至反應混合物中，直到pH== 6-7為止。以醋酸乙酯稀釋此落液，並分離液層。將有機層進一步以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。將混合物過濾，及蒸發，而得6·4 克粗製6-二甲胺基各甲醯基小苯基二羥基硼烷，將其使用於 Suzuki偶合（步騾a)中，無需進一步純化。 -74- 200306184 C. 2-(3-溴基-4-二甲胺基小苯基）-l，3-二氧伍圜於3-溴基-4-二甲胺基-苯甲醛（10克，43.84毫莫耳）在甲苯（80 毫升）中之溶液内，添加乙二醇（48.9毫升，877毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物（0.5克，2.63毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱過夜，並使用Dean Stark裝置移除水。使此溶液冷卻至室溫，添加碳酸鉀水溶液（10% )，並以醋酸乙酯萃取此溶液。將有機層以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：在己烷中之10%醋酸乙酯），獲仔10.84克2-(3-'/臭基_4_二甲胺基-1-苯基）-1，3-二氧伍圜（90% )。 1H NMR (300 MHz ; CDC13) ·· 5 2·81 (s，6H)，4.02 (m，2H)，4,13 (m，2H)， 5.74 (s? 1H)5 7.06 (d? J = 8.1 Hz? 1H)? 7.43 (dd? J = 1.1 Hz # 8.4 Hz5 1H)? 7.69 (d，J=1.5Hz，1H)· d· 3-溴基-4-二甲胺基-苯甲醛於4-二甲胺基-苯甲醛（ίο克，67.03毫莫耳）在二氯甲烷（250 毫升）中之溶液内，添加三溴化吡錠（21.4克，67.03毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將此溶液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過滤，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：在己烷中之15%醋酸乙酯），而得ΐ4·〇6克3_ 溴基冰二甲胺基-苯甲醛（92%)。βΝΜΙΙβΟΟΜΗζ; CDC13): 5 2.59 (s? 6H)5 7.06 (d? J = 8.1 Hz? 1H)? 7.75 (dd5 J = 7.8 Hz # 1.5 Hz? 1H)5 5.74 (s，lH)，7.06(d，J = 8.1Hz，lH)，7.43(dd，J = 2.1Hz 與 8.4Hz，lH)，8.04(d， J 二 1.8Hz，lH)，9.81(s，lH). 實例4 · 5_[4_一甲胺基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4_四氫· 喹啉-7-基)-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮，其可被稱為，，化合物4”。 -75- 200306184

以類似實例1之方式，使用4-二甲胺基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛。自乙醇再結晶後製成，61% 產率。熔點 266-268°C。iH-NMRpOOMHADMSO-dA): 1.09 (t，J = 6·6 Hz，3H)，1.27 (2 s，6H)，2.08 (s，3H)，2·49 (d，2H)，2.59 (s, 6H)，3.98 (m5 2Η)，7.01 (s5 1Η)，7·10 (d，J = 8·7 Hz, 1Η)，7·25 (s5 1Η)，7·28 (d，J = 2.4 Ηζ， 1H)，7.50 (dd，J! = 7·7-Ηζ，J2 = 2.1 Hz，1H)，7.74 (s，1H)，7.84 (s，1H)，12.44 (br s，1H). 中間物4-二甲胺基-3-(1-乙基-4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛係以類似實例3a之方式，使用6-二甲胺基-3-甲驗基-1-冬基二經基刪抗（貫例3b)與7->臭基-1-乙基-4,4,6-三甲基-3,4_二氫-1H-喳啉酮（實例2b)製成。59%產率。iHNMR (300 MHz ; CDC13) : 1·21 (t，J = 6.9 Hz，3H)，1.32 (s，6H)，2·12 (s，3H)，2.52 (s? 2H)5 2.70 (s? 6H)? 4.09 (m? 2H)5 6.93 (s? 1H)? 6.98 (d5 J = 8.7 Hz? 1H)? 7.16 (s? 1H)3 7.59 (d? J = 2.1 Hz? 1H)? 7.77 (dd? J = 2.1 Hz # 8.4 Hz5 1H)? 9.84 (s? 1H). 實例5 : 5-[3-(l，4,4,6-四甲基-2_酮基-1，2,3,4-四氫-喹淋-7-基）-4-氯-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4_二酮，其可被稱為”化合物5”。

以類似實例1之方式，使用4-氯基-3-(l，4,4,6-四甲基j-酮基-1’2’3,4-四氮-峻淋-7-基）-本甲酸。自乙醇再結晶後製成，50% -76- 200306184 產率。熔點 176-178°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.25 (s，3H)，1·28 (s，3H)，2.07 (s，3H)，2.50 (s，2H)，3.24 (s，3H)，7·90 (s，1H)，7.29 (s，1H)，7·56 (s， 1H)，7·62 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.73 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.83 (s，1H)，12.68 (br s， 1H). 中間物4-氯基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）_ 苯甲醛，係按下述製成： a. 4-氯基-3-(l，4,4,6_四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛使6-氯基-3-甲醯基-1-苯基二羥基硼烷（U8克，6.38毫莫耳）、7·•溴基-1，4,4,6-四甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例ld)(L5克， 5_32毫莫耳）及碳酸鉀（1.47克，10.64毫莫耳）在甲苯（15毫升）、乙醇（3毫升）及水（2毫升）中之混合物，以氬脫氣30分鐘。添加Pd(Ph3 )4 (0.123克，0_02毫莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱過夜。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾、，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0至20%醋酸乙酯），獲得0.514克4-氯基_3-(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-口奎啉-7-基）-苯甲醛（28%)。iHNMRpOOMHz; CDC13): 1.33(s，3H)，1.36 (s5 3H)? 2.09 (s5 3H)? 2.55 (2 s? 2H)5 3.35 (s? 3H)? 6.76 (s5 1H)5 7.19 (s3 1H)? 7.65 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.77 (d，J = 2.1 Hz，lH)，7.97 (dd，J = 2.1 與 8.4 Hz, 1H)，10.02 (s，1H). b. 6-氯基-3-甲酸基-1-苯基二經基硼燒以類似實例lb之方式，使用2-(3-溴基-4-氯-1-苯基）-l，3-二氧伍圜製成（70% )。1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6 + 1 滴 D2 0) : 5 7.61 -77- 200306184 (d，J = 8·4 Ηζ，1Η)，7·84 (dd，& = 2.1 Hz，J2= 8.4 Hz，1H)，7.95 (d，J = 2·4 Hz， 1H)，10.0 (s，1H). c. 2-(3->臭基-4-氯基-1-苯基）-l，3-二氧伍圜以類似實例lc之方式，使用3-溴基斗氯苯甲醛製成（90% )。 1H NMR (500 MHz； CDC13 )· δ 4.03 (m? 2Η)? 4.09 (m? 2Η)? 5.79 (s? 1Η)? 7.35 (dd，J = 2.1 Hz 與 8.4 Ηζ，1Η)，7·44 (d，J = 8.1 Ηζ，1Η)，7.74 (d，J 二 2·1 Ηζ，1Η). d. 3-溴基-4-氯苯甲醛於4-氯苯甲醛（20.5克，0.142莫耳）在三氟醋酸（83毫升）與硫酸（16.6毫升）中之溶液内，於6小時内，分次添加Ν-溴基琥珀醯亞胺（51.6克，0.288莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌 4天。將此溶液傾倒在冰-水上，並以二氯甲烷萃取。將有機層以水、飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及蒸發。使殘留物溶於己烷中，過濾，及蒸發，而得20.4克粗製3-溴基-4-氯苯甲醛，將其使用於下一步騾（5c) 中’無需純化。1 H NMR (300 MHz; CDC13 )·· 7.62 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.80 (dd，J = 2.1 與 8.4 Hz，1H)，8.12 (d5 J = 1.5 Hz，1H)，9·94 (s，1H). 實例6 : 5_[3-(l-乙基_4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7·基）-4-氯-苯亞甲基]-噻唑啶_2,4_二酮，其可被稱為”化合物6’，。

以類似實例1之方式，使用4_氯基各屮乙基_4,4，卜三甲基冬嗣基-1，2,3,4-四氫-P奎啉-7-基）-苯甲醛。自乙醇再結晶後製成，41 % 產率。熔點 22i_223°C。iH-NMRpOOMHz’DMSO-DcK): 1.07 -78- 200306184 (t，J = 7·5 Hz，3H)，1·26 (2 s，6H)，2.05 (s，3H)，2.46 (s，2H)，2·50 (m，2H)，3·95 (bi* d，2H)，6.94 (s，1H)，7·03 (s，1H)，7.56 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7·61 (dd，J = 2.1 與 8.1 Hz，1H)，7.75 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，12.68 (br s，1H)· 中間物4-氯基-3-(1-乙基-4,4,6-二甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氯-p奎琳-7-基）-苯甲醛係以類似實例5a之方式，使用7-溴基小乙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例2b)與6-氯基-3-甲醯基小苯基二羥基硼烷（實例5b)製成。產率·· 46%。iHNMRQOOMHz， CDC13 )·· 1.21 (t，J = 6·9 Hz)，1.32 (s，3H)，1.34 (s，3H)，2.09 (s，3H)，2.53 (2 S， 2Η)? 4.01 (m? 2Η)5 6.76 (s? 1Η)? 7.20 (s? 1Η)? 7.65 (d5 J - 8.1 Hz? 1H)5 7.77 (d? J = 2.1 Hz，1H)，7·84 (dd，J = 2.1 與 8·4 Hz，1H)，10.02 (s，1H)· 實例7:5-[2-氟基-4-甲氧基-3-(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮，其可被稱為’’化合物7n。

以類似實例1之方式，使用2-氟基-4-甲氧基-3-(l，4,4,6-四甲基 -2-酮基-1，2,3,4-四氫奎琳-7-基）-苯甲醛製成。64%產率。溶點 271-276°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.27 (s，6H)，2.01 (s，3H)，2.48 (s，2H)，3.22 (s，3H)，3.82 (s，3H)，6·90 (s，1Η)，7·20 (d，J 二 8·8 Hz，1H)，7.28 (s， 1H)，7·58 (t，J = 8·8 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，12.66 (br s，1H)· 中間物2-氟基-4-甲氧基-3-(l，4,4,6-四甲基-2_酮基_1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛，係按下述製成： a· 2-氟基-4-甲氧基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-口奎 4木-7-基）-苯甲醛 -79- 200306184 於7-溴基-1，4,4,6-四甲基_3,4-二氫-1H-喹啉I酮（實例ld)(0.96克，3.40毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）中之溶液内，於氬氣下，添加二乙胺（1.9耄升’ 13.61毫莫耳）、醋酸鈀（38毫克，〇17毫莫耳）、2-(一環己基膦基）聯苯基（238毫克，〇·68毫莫耳）及二甲基丁二醇硼烷（1 Μ，在THF中，1〇·2毫升，1〇·2毫莫耳）。知/m合物於80 C下攪拌1小時45分鐘，然後冷卻至室溫。連績添加水（1.5毫升）、氫氧化鋇八水合物（3·22克，1〇 2〇毫莫耳）及已溶於一氧陸圜中之2-氟基-3_琪基-4-甲氧基苯甲酸（7毫升），並將混合物在-1〇〇。〇下加熱13小時。使混合物冷卻至室溫，並於石夕藻土上過濾。添加鹽水，並以二氯甲燒萃取水層。將有機萃液以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥’過滤’及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之2〇 %至30%醋酸乙酯），而得〇·63克氟基斗甲氧基各(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫啉-7-基）-苯甲醛（52% )。iHNMR (300 MHz; CDC13 )·· 1.33 (s，3H)，L35 (s，3H)，2.09 (s，3H)，2.54 (s，2H)，3.35 (s，3H)，3·87 (s，3H)，6.79 (s，1Η)，6.92 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7.21 (s，1H)，7.94 (t， J 二 8_7Hz，1H)，10.25 (s，1H)_ b. 2-氟基-3-碘基-4-T氧基苯甲醛

於3-氟基甲苯醚（24克，190毫莫耳）在二氯甲烷（350毫升）中之溶液内，於室溫下，添加三溴化吡錠（61克，190毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後以水及鹽水連續洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使殘留物於石夕膠上層析（在己烷中之10%醋酸乙酯），獲得34.5克4-溴基冰氟基甲苯醚（88% )，以此將其使用於下一步驟。iHNMR -80- 200306184 (300 MHz ; CDC13): 3.79 (s，3H)，6·62 (d，J = l〇 Hz, 1H)，6.71 (d，J = l〇 Hz， 1H)，7.40 (t，卜 9 Hz，1H)，10.25 (s，1H). 於4->臭基-3-氟基甲冬鱗（34.4克’ 168毫莫耳）在無水THF (300 毫升）中之溶液内，於-78°C及氬氣下，逐滴添加n-BuLi (2.5 Μ ，在THF中，101毫升，252莫耳）。5分鐘後，添加DMF (40毫 · 升，503毫莫耳），並將反應混合物於-78ac下保持2小時。小心添加NH4 C1水溶液（250毫升），並分離液層。將水相進一步以醋酸乙酯萃取。合併有機相，並以水、鹽水連續洗滌，馨及脫水乾燥（MgS〇4 )。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：在己烷中之10%醋酸乙酯），而得13.99克2-氟基-4_甲氧基-苯甲醛（54 % )。1 H NMR (300 MHz ; CDC13 ) : 3.88 (s，3H)，6·65 (d，J = 12.3 Hz，1H)， 6.80 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7·82 (t，J = 8.7 Hz，1H)，10.21 (s，1H). 於2-氟基-4-甲氧基-苯甲醛（13.98克，90.7毫莫耳）在甲苯（loo 毫升）中之溶液内，添加乙二醇（101毫升，1·8ΐ莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物（1·〇4克，5_44毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱16小時。使用Dean Starck裝置移除水。於冷卻後，鲁添加碳酸却水溶液（10%，200毫升），並將混合物攪拌3〇分鐘。以醋酸乙酯萃取此溶液。將有機相以10%碳酸鉀水溶液、鹽水連續洗務，及脫水乾燥（MgS04)。使殘留物於石夕膠上純化（溶離劑：在己烷中之10%醋酸乙酯），獲得9.187克2_(2_ 氟基-4-甲氧基-苯基）_[1，3]二氧伍圜（51%)。！HNMR(300MHz ; CDC13) : 3.81 (s，3H)，4.06 (m，2H)，4.15 (m，2H)，6.03 (s，1H)，6.60 (dd，卜 12.3 與 2.7 Hz, 1H)，6.72 (d，J = 8·4 Hz，1Η)，7.44 (t，J = 8·4 Hz，1H)· 於2_(2-氟基冰甲氧基-苯基）-[l，3]二氧伍圜（4.27克，21.54毫莫 -81 - 200306184 耳）在興水THF (30耄升）中之溶液内，於-78。〇及氬氣下，添加 n-BuL1(1.6M，在己烷中，13·5克，21·54毫莫耳）。將所形^ 之橘色溶液於-78°C下攪游2小時，然後添加THF(3〇毫升）中之碘（6.015克，23.70毫莫耳）。於添加完成時，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。以醋酸乙酯萃取此溶液。將有機相以硫代硫酸鈉之10%水溶液（2χ 50毫升）、水、鹽水連續洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得5.794克粗製2-(2-氟基-3-碘基-4-甲氧基-苯基Hl，3]二氧伍圜，將其以此使用於下一步驟中-。於2-(2-氟基-3-破基-4-甲氧基-苯基）_[1，3]二氧伍圜（MM克， 16.30愛莫耳）在丙酮（170毫升）中之溶液内，添加Ηα (1N，17〇毫升），並將此溶液於室溫下攪拌48小時。將此溶液以醋酸乙酯萃取，並以水、鹽水連續洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（溶離劑：在己垸中之1〇 %醋fei乙酉旨）’而得2·22克2-氟基-3-蛾基-4-甲氧基苯甲酸（38% ，歷經2個步騾）。iHNMR(300MHz; CDC13): 4.00(s，3H)，6.74(d， J = 8·4 Hz，1H)，7·88 (t，J = 8·1 Hz, 1H)，10.21 (s，1H). 實例8 : 5-[3-(l-丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫—奎淋_7_基）-4_ 三氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為，，化合物 8，，〇

以類似實例1之方式，使用3-(1·丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基- -82- 200306184

1，2,3,4-四氫-p奎啉-7-基）-4-三氟甲氧基_苯甲醛。自醋酸乙酯與己燒結晶後製成，45%產率。熔點219-223 〇C。iH-NMR (300 MHz，DMSO-d-6) : 0.84 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.26 (s，6H)，1.49 (m，2H)， 2.07 (s，3H)，2.46 (s，2H)，3.95 (br d，2H)，6_97 (s，1H)，7.31 (s，1H)，7.63 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.75 (dd，& = 2.4 Hz，J2= 8.7 Hz，1H)， 7.87 (s，1H)，12/71 (brs，1H). 中間物3-(l_丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4_四氫-峻啉-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a. 3-(1-丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫奎琳-7_基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛使3-甲醯基-6-三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（實例ib)(〇.9〇5 克，3.87毫莫耳）、7-溴基-1-丙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉 -2-酮（1.0克，3.22毫莫耳）及碳酸钾（0.89克，6.44毫莫耳）在甲苯（10毫升）、乙醇（2毫升）及水（1.5毫升）中之混合物，以氬脫氣30分鐘。添加肆（三苯膦）免⑼(0.186克，0.161毫莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱24小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸乙g旨稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸I美脫水乾燥，過濾、，及蒸發。使殘留物於石夕膠上純化（在己烷中之0-15%醋酸乙酯），獲得0.70克3-(1-丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4_四氫-喹啉-7-基）冰三氟甲氧基-苯甲醛（52% )。 1H NMR (300 MHz ; CDC13): 0.92 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.33 (s5 6H)，1.61 (m， 5H)，2·09 (s，3H)，2·53 (s，2H)，3.95 (br d，2H)，6.78 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.55 (d，J = 8.1 Hz，lH)，7.83 (d，J = 2.1 Hz，lH)，7.98 (dd，J = 2.1 與 8.74 Hz，lH)， 10.05 (s,lH)· -83- 200306184 b. 7-溴基-1-丙基-4,4,6-二甲基-3,4-二氯-1H-峻琳-2-酉同將粉末狀氫氧化鉀（1·26克，22.38毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之混合物，於〇°C下擾拌10分鐘。小心地添加7-溴基-4 4 6. 三甲基-3,4-二氫-lH-p奎琳-2-酮（實例le)(3.0克，11.19毫莫耳），接著立即添加1-碘化丙烷（5.5毫升，55.95毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並以二氯甲烷萃取，以水及鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgSCXO，過濾，及蒸發，而得4.0克7-溴基-1·丙基-4,4,6-三甲基二氫-1H-峻琳-2-酉同’並將其使用在Suzuki偶合（步驟a)中，無需進一步純化。WNMRPOOMHz; CDC13): 0.98(t，J = 7.5Hz， 1H)，1.26 (s，6H)，1.65 (t，J = 7·5 Hz，1H)，2·37 (s，3H)，2.46 (s，2H)，3.88 (t，J = 7·8 Hz，2H)，7.13 (s，1H)，7_15 (s，1H)· 實例9 · 5-[4-二甲胺基_3-(l-丙基-4,4,6-三甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氫 -喹啉-7-基）-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物9”。

以類似實例1之方式，使用4-二甲胺基-3-(1-丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛。自乙醇再結晶後製成，67% 產率。熔點 258_260°C。1H_NMR(300MHz，DMSO-d-6): 0.86 (t，J = 7.5 Hz，3H)，1.24 (s，3H)，1.26 (s，3H)，1.53 (m，2H)，2·07 (s，3H)，2·46 (2 s，2Η)，2·58 (s，6Η)，3.90 (br m，2Η)，7.02 (s，1Η)，7.10 (d，J = 9·0 Ηζ，1Η)， 7·25 (s+d，2H)，7.50 (dd，& = 2.1 Hz，J2= 8.4 Hz，1H)，7_74 (s，1H)，12.44 (br s， 1H). -84- 200306184 中間物4-二甲胺基·3-(1-丙基-4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛係以類似實例3a之方式，使用6-二甲胺基_3-甲醯基小苯基二羥基硼烷（實例3b)與7-溴基-1-丙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉I酮（實例8b)製成。產率。βΝΜΙΙ (300 MHz; CDC13): 0.93 (t，J = 7·2 Hz，3H)，1.32 (2 s，6H)，1.64 (m，5H)，2.12 ， (s，3H)，2.68 (s，6H)，3,91 (m，2H)，6.89 (s，1H)，6.98 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.15 (s， 1H)，7.59 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.78 (dd，J = 2.1 Hz 與 8·4 Hz，1H)，9.83 (s，1H). 實例10 : 5-[3-(l_乙基-4,4,6_三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基）-鲁 2-氟基斗甲氧基苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物10”。

以類似貫例1之方式’使用2-氟基-4-甲氧基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛。自乙醇再結晶後製成，81% 產率。熔點 279-281°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-Dd-6) :1·〇5 (t，J = 6.7 Hz，3H)，1.25 (s，6H)，2.01 (s，3H)，2·46 (s，2H)，3·83 (s，3H)， 3.93 (q，J = 6.7 Ηζ，2Η)，6.94 (s，1Η)，7.20 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)，7·28 (s，1Η)， 7·58 (t，J = 8·8 Hz，1H)，7.77 (s，1H)，12.65 (br s，1H). 中間物2-氟基-4-甲氧基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛係以類似實例7a之方式，使用7-溴基-1-乙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例2b)與2-氟基各碘基-4-甲氧基苯甲醛（實例7b)製成。59%產率。iHNMR (300 MHz ； CDC13) ： 1.21 (t? J = 6.9 Hz? 3H)? 1.31 (s? 3H)? 1.34(s53H)? 1.60 -85- 200306184 (s，2H)，2.10 (s，3H)，2.52 (s，2H)，3.88 (s，3H)，4·02 (q，J = 7.2 Hz，1H)，6.82 (s， 1H)，6.93 (d，J = 9.0 Hz, 1H)，7.22 (s，1H)，7.95 (t，J = 8·1 Hz，1H)，10.26 (s， 1H). 實例11 : 5-[3-(l-異丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喳啉-7-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為’’ 化合物1Γ。

以類似實例1之方式，使用3-(1-異丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四鼠-p奎p林-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸。自乙醇/水結晶後製成，48%產率。熔點 233-235。(：。111羽^11(300?^沿，0乂80_(1-6) ·· 1.26 (s，6H)，1.38 (s，3H)，1.40 (s，3H)，2.07 (s，3H)，2_38 (s，2H)，4.62 (m， 1H)5 6.98 (s? 1H)? 7.28 (s? 1H)5 7.66 (m5 2H)? 7.76 (dd? Ji = 1.8 Hz? J2= 8.7 Hz? 1H)，7.87 (s，1H)，12.71 (br s，1H). 中間物3-(1-異丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基 )-4-三氟甲氧基-苯甲醛，係按下述製成： a. 3-(1-異丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4_四氫—奎琳-7-基）-4- 三氟甲氧基-苯甲醛使3_甲醯基-6-三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（實例lb)(1.09克 ’ 4.64毫莫耳）、7-溴基小異丙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉 -2-酮（1.2克，3.87毫莫耳）及碳酸鉀（1·〇7克，7_74毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）、乙醇（2毫升）及水（1.5毫升）中之混合物，以氬脫氣30分鐘。添加肆（三苯膦）麵⑼(Q.224克，〇_194毫莫耳）， -86- 200306184 並將混合物於回流及氬氣下加熱24小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗務，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0-15%醋酸乙酯），獲得0.54克3-(1-異丙基_4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-峡琳-7-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸（33% ) 。1H NMR (300 MHz; CDC13) ·· U2 (s，6H)，1.48 (s，3H)，1.50 (s5 3¾ ^ (s5 3H)5 2.45 (s5 2H)5 4.7 (m5 1H)5 6.91 (s5 1H)? 7.16 (s? 1H)? 7.55 (d? J = 8.4 Hz5 1H)，7.84 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.98 (dd，J = 1.8 與 8·4 Hz，1H)，10.05 (s，1H). b. 7-溴基-1-異-丙基_4,4,6-三甲基-3,4-二氫-111-喹啉-2-酮以類似實例Id之方式，使用7-溴基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-p奎p林-7-基）-2-酮（實例le)與2-破化丙燒製成。72%產率。 iHNMRQOOMHz ; CDC13) ·· 1.25 (s，1H)，1·51 (s，3H)，1.53 (s，3H)，2.36 (s，3H)，2.38 (s，2H)，4.62 (m，1H)，7·10 (s，1H)，7.27 (s，1H). 實例12 ·· 5-[4_二甲胺基-3·(1_異丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-p奎淋-7-基）-苯亞甲基]塞峻淀-2,4-二酮，其可被稱為’’化合物12”。

以類似實例1之方式，使用4-二甲胺基-3-(1-異丙基-4,4,6-三甲基-2·酮基-1，2,3,4-四氫·喹啉·7-基）-苯甲醛製成。72%產率。熔點 274-276Τ：。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.24 (s，3Η)，1.26 (s，3Η)， 1.40 (m，6H)，2·08 (s，3H)，2·38 (d，2H)，2.58 (s，6H)，4.71 (m，1H)，7.02 (s，1H)5 7.12 (d，J = 9 Hz，1H)，7.22 (s，1H)，7.28 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.50 (dd，J】=1.8 -87- 200306184

Hz，J2= 8.7 Ηζ，1Η)，7·75 (s，1H)，12.45 (br s，1H). 中間物4-二甲胺基-3-(1-異丙基-4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹淋-7-基）-苯甲醛係以類似實例3a之方式，使用6-二甲胺基-3-甲醯基小苯基二羥基硼烷（實例3b)與7-溴基-1-異丙基_ 4,4,6-三甲基-3,4·二氫-1H-喹啉-2-酮（實例lib)製成。48%產率。 1 H NMR (300 MHz; CDC13): 1.31 (s，6H)，1·48 (s，6H)，2.10 (s，3H)，2.44 (s， 2Η)，2.69 (s，6Η)，4·76 (m，2Η)，6·98 (d，1Η)，7·02 (s，1Η)，7·12 (s，1Η)，7.59 (d5 J 二 1·5 Hz，1H)，7.77 (dd，J = 1.5 Hz 與 8·7 Hz，1H)，9.83 (s，1H). 實例13 : 5-[3-(l•乙·基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫·Ρ奎琳-7—基）_ 2,5-—氣-4-甲氧基-本亞甲基]-t?塞峻淀-2,4-二酉同，其可被稱為π 化合物13π。

以類似實例1之方式，使用3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫—奎琳-7-基）-2,5-二氟-4-甲氧基苯甲。自二氯甲燒與己烷再結晶後製成，22%產率。熔點203-207°C。iHNMR (300 MHz ; DMSO)1.〇5 (t，J = 6.9 Hz，3H)，1·25 (s，6H)，2·05 (s，3H)，2_47 (s， 2Η)5 3.80 (s5 3H)5 3.94 (m? 1H)5 7.04 (s? 1H)5 7.31 (s5 1H)5 7.47 (dd? = 6.9 Hz? J2 = 12_3Hz，lH)，12.77 (S，1H). 中間物3-(1-乙基_4,4,6-三甲基-2-酮基-l，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）- 2.5- 一氟-4-甲氧基-笨甲酸係以類似實例7a之方式，使用7_溴基-1-乙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例2b)與3-溴基- 2.5- 一氟-4-甲氧基苯甲醛製成。14%產率。1 η NMR (300 MHz ; 200306184 CDC13) ·· 1·21 (t，J = 6·9 Hz，3H)，1.32 (s5 3H)，1·33 (s，3H)，2·13 (s，3H)，2.53 (s，2H)，3.81 (2 s，3H)，4.02 (q，J = 6·9 Hz，1H)，6.81 (s，1H)，7.23 (s，1H)，7.68 (dd，h = 6.3 Hz，J2= 11.7 Hz，1H)，10.25 (2 s，1H). a. 3-溴基-2,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛將六甲基四胺（53.88克，0.384毫莫耳）小心添加至TFA (140 毫升）中，並使此溶液溫熱至80°C。將2,5-二硝基酚（25克，0.192 毫莫耳）在THF (60毫升）中之溶液逐滴添加至反應混合物中，並將反應物於80°C下攪拌3小時。將此溶液以甲苯稀釋，並在減壓下移除TFA。然後，將此溶液倒入冰水中，並以醋酸乙酯萃取，以水、飽和NaHC03水溶液（至pH = 6)、水及鹽水連續洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得π克粗製2,5-二氟-4-#呈基苯甲趁’將其以此使用於下一步驟中。於2,5-二氟冰羥基苯甲醛（37.5克，0.237毫莫耳）在二氯甲烷 (1.5升）中之溶液内，添加三溴化p比錠（75.9克，0.237毫莫耳）。將反應混合物於40 °C下攪拌7小時，接著在室溫下過夜。將反應物以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及蒸發，而得48.4克粗製3-溴基_2,5_二氟-4-羥基苯甲醛，將其以此使用於下一步驟中。

於3-溴基-2,5-二氟-4-經基苯甲酸(48.4克，0.193毫莫耳）在DMF (200毫升）中之溶液内，添加碳酸钾（4〇.〇克）與硫酸二甲醋（27 4 毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物以酷酸乙酯#釋’並以水及鹽水連績洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾’及蒸發。以己燒研製殘留物，而得26克3-溴基_2 5-二氟甲氧基苯甲醛。使母液蒸發，並於矽膠上層析（在己燒 -89- 200306184 中之0-10%醋酸乙酯），獲得10.86克更多之產物（38%總產率，得自2,5-二硝基酚）。實例14 : 5-[4-乙胺基_3-(1-乙基_4,4,6_三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物14，’。

以類似實例1之方式，使用4-乙胺基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基）-苯甲醛。自二氯甲烷與己烷結晶後製成，86% 產率。熔點 283-285°(：。1：9«\_11(；3001^1^，01^0-(1-6) : 1.08 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.09 (t，J 二 7·0 Hz，3H)，1.25 (s，3H)，1·28 (s，3H)， 2.06 (s5 3Η)，2·45 (d，J = 3.5 Ηζ，2Η)，3.22 (m，2Η)，3·95 (m，2Η)，5.19 (t，J = 5.9 Hz，1H)，6.83 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.89 (s，1H)，7.14 (d，J = 2.3 Hz，1H)， 7·30 (s，1H)，7.46 (dd，& = 8·8 Hz，J2 = 2.3 Hz，1H)，7.69 (s，1H). a. 4-乙胺基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯甲醛中間物4-乙胺基_3-(1-乙基-4,4,6-二甲基-2-嗣基-1，2,3,4-四氯-峻啉-7-基）-苯甲醛係以類似實例7a之方式，使用7-溴基小乙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氮-111-。奎？林-2-酉同（貫例2b)與3-溪基-4-乙月安基苯甲醛製成。53% 產率。NMR (300 MHz; CDC13): 1.21 (t，J = 6.9 Hz， 3H)，1.31 (s，3H)，1.35 (s，3H)，2·08 (s，3H)，2·53 (s，2H)，3.27 (m，2H)，4·02 (q， J = 7·5 Hz，1H)，6.75 (d，J = 8.7 Hz，1H)，6.83 (s，1H)，7·21 (s，1H)，7.52 (s，1H)5 7·81 (d，J = 8.4 Hz，1H)，9.76 (s，1H)· b. 3-溴基-4-乙胺基苯甲醛 -90- 200306184 於4-二乙胺基-苯甲醛（i〇克，56.4毫莫耳）在二氯甲烷（300毫升）中之溶液内，於室溫下，添加三溴化吡錠（54克，169.2毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌48小時，然後以水及鹽水連績洗I ’脫水乾^(]\^g§〇4 ) ’過滤’及澡^發。使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之10%醋酸乙酯），而得10.3克3-溴基-4-乙胺基苯甲酸（80% )。1H NMR (300 MHz ; CDC13): 1.38 (t，J = 6·9 Hz，3H)，3.31 (m，2H)，4.92 (br s，1H)，6.67 (d，J = 9 Hz，1H)5 7.69 (dd，J!= 1·5 Hz，J2= 8·1 Hz，1H)，7.95 (d，J = 1.5 Hz，1H)，9·68 (s，1H). 實例15 : 6-[2-二甲胺基-5-(2,4-二酮基-亞噻唑啶-5-基甲基）-苯基 ]-1，4,7-三甲基-1，4-二氫奎崎琳-2,3-二酮，其可被稱為π化合物 15，，。

以類似實例1之方式，使用4-二甲胺基-3-(1，4,7-三甲基-2,3-二酮基-1，2,3,4-四氫-喹喏啉-6-基）-苯甲醛製成（8% )。熔點247-251 °C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 2.15 (s，3Η)，2.58 (s，6Η)，3·51 (s，3Η)， 3.57 (s，3Η)，7.12 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)，7·26 (s，1Η)，7·28 (d，1Η，J = 2.3 Ηζ)， 7.36 (s，1H)，7·50 (dd，& = 2.3 Hz，J2= 8.8 Hz，m)5 7.72 (s，1H)，12.4 (br s，1H). 中間物4-二甲胺基-3-(l，4,7-三甲基-2,3-二酮基-1，2,3,4-四氫-喳喏啉-6-基）-苯甲醛係以類似實例3a之方式，使用6-二甲胺基-3-甲驢基-1_苯基二經基硼燒（實例3b)與6-溴基-1，4,7-三曱基_1，4_二氫-喹噚啉-2,3-二酮製成（18% )。iHNMRpOOMHz ; CDC13): 2.12 (s5 3H)5 2.69 (s5 6H)? 3.65 (s? 6H)? 7.1-7.6 (m5 5H)? 9.84 (s? 1H). -91 - 200306184 a· 6_溴基-1，4,7-三甲基二氳_峻呤啉_2,3-二酮於1，4,6-三甲基-1，4-二氫-喹呤啉·2>二酮（〇 66克，3·2毫莫耳）在醋酸（40毫升）中之溶液内，添加溴（〇52克，3.2毫莫耳），並將此溶液於50°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水中。以NaOH水溶液使此溶液中和至阳=7，以二氯甲烷萃取，並以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇^，過濾，及蒸發，而得0·9克6-溴基-1，4,7-三甲基二氫奎吟淋_2,3_二酮，將其使用於Suzuki偶合（步驟a)中，無需進一步純化。1hnmr (300 MHz ; CDC13 )·: 2.47 (s，3H)，3·64 (s，6H)，7.09 (s，1H)，7·40 (s，1H)· b· Μ，6-三甲基-1，4-二氫-峻号琳·2,3-二嗣於6-甲基-1，4-二氫-峻崎琳-2,3-二酮（5·3克，30毫莫耳）在THF (150毫升）中之溶液内，於〇°C及氬氣下，添加氫化鈉（3·68克 ’ 80%在礦油中’ 120毫莫耳），接著是琪化甲烷（7 5毫升，12〇耄莫耳）。將此溶液於0 C下攪:拌3小時，並在室溫下過夜。使反應混合物冷卻至0°C，並以IN HC1酸化。將此溶液以二氣甲坑萃取’以鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過滤，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在二氯甲烷中之1〇至25%乙腈） ’獲得U克1，4,6-三甲基_1，4_二氫—奎崎啉_2,3_二酮（18% )。 H NMR (300 MHz，CDC13) : 2.44 (s，3H)，3·66 (s，6H)，7.06-7.15 (m，3H)· c. 6-甲基-1，4-二氫-口奎吟4木-2,3-二酮使3,4-二甲苯胺（24.4克，0.2毫莫耳）溶於2N HC1 (300毫升）中，添加草酸酸二水合物（27.7克，0_22毫莫耳），並將混合物於回流下加熱3·5小時。使反應混合物冷卻至室溫，過滤，以水洗滌，脫水乾燥（MgSOzO，過濾，及蒸發，而得34克卜 -92- 200306184 甲基-1，4-二氫-喳噚啉-2,3-二酮（96%)。iHNMRpOOMHz; CDC13) :2·25 (s，3H)，6·87_6_99 (m，3H)，11.87 (br s，2H). 實例16 : 5-[3-(l-苄基-3,3,5-三甲基-2-酮基_2,3_二氫-1H_吲哚-6-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物 16，，。

以類似實例1之方式，使用3-(1-爷基-3,3,5-三甲基-2-嗣基-2,3-二氫_m-吲哚-6-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛製成。72%產率。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1.37 (s，6H)，2.03 (s，3H)，4·89 (s，2H)，6·77 (s，1Η)，7·28 (m，5Η)，7.37 (s，1Η)，7.48 (d，J = 2.0 Ηζ，1Η)，7.61 (dd，J = 1.6 Hz ^ 8.8HZ)lH)?7.74(dd?J = 2.3Hz ^ 8.8 Ηζ? 1Η)? 7.82 (s? 1Η)? 12.71 (br s5 1Η). a. 3-(1-苄基-3,3,5-三甲基_2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-4-三氟甲氧基-苯甲酸中間物3-(1-卞基-3,3,5-二甲基-2-酉同基-2,3-二氮-1H-4丨嗓-6-基）-4· 三氟甲氧基-苯甲醛係以類似實例1之方式，使用3-甲醯基-6-三氟甲氧基小苯基二羥基硼烷（實例lb)與三氟-甲烷磺酸丨_; 基-3,3,5-二甲基-2-酉同基-2,3-二氫-1Η-Θ卜朵-6-基1旨製成。27%產率。1 H NMR (300 MHz; CDC13): 1.48 (s，6H)，2.07 (s，3H)，4.89 (s娜 (s，1H)，1.74 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.01 (s，3H)，2.69 (s，6H)，2·91 (dd，J = 7·2 與 14.7 Ηζ，1Η)，7.13 (s，1Η)，7.27 (m，5Η)，7·47 (d，J = 8.4 Ηζ，1Η)，7.71 (s5 1Η)， 7.93 (d，J = 8·4 Hz，1H))，9.99 (s，1H). -93- 200306184 b.二氟-甲燒續酸1-苄基-3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-W 哚-6-基酯於 1-爷基-6-¾ 基-3,3,5-二甲基-i，3-二氫卜朵-2-g同（1.85 克，6.60 笔莫耳）在我水二氣甲烷（30毫升）中之溶液内，於氬氣及〇。〇下’慢慢添加吡啶（0.64毫升，7·92毫莫耳），接著是三氟甲烷磺酐（1.33毫升，7.92毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物以水、1NHC1、水、飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水連續洗滌。以MgS〇4使有機萃液脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得2.6克三氟甲烷磺酸丨-苄基_3,3,5-三甲基酮基 -2,3-二氫 _1H-吲哚-6-基酯（95% 產率）。1H NMR (300 MHz ; CDC13): 1·42 (s，6H)，2.31 (s，3H)，4.87 (s，2HX 6.55 (s，1H)，7.09 (s，1H)，7.29 (m，5H). c·丨·苄基-6-羥基-3,3,5-三甲基-1，3-二氫，哚-2-酮於1-爷基-6-甲氧基-3,3,5-三甲基-1，3-二氫，哚-2-酮（1·52克， 5·15毫莫耳）在無水二氯甲烷（50毫升）中之溶液内，於氬氣及 -78t下，慢慢添加ΒΒγ3(0·87毫升，9.27毫莫耳）。使反應物溫為土 -20 C ’並於室溫下揽拌過夜。將水與液層分離。以NaHc〇3 使水層中和，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機萃液以 NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過爐，及蒸發’而得1-字基-6·藉基-3,3,5-三甲基-l，3-二氫丨嗓_2-酮（93 % 產率）。1 H NMR (300 MHz; CDC13): 1.38 (s，6H)，2.19 (s5 3H)，4.82 (s， 2H)，5·47 (br s，1H)，6·26 (s，1H)，6.93 (s，1Η)，7.26 (m，5H). d· 1-+基-6-甲氧基-3,3,5-二甲基-1，3-二氫^引嗓_2-酮於N_苄基-N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）_異丁醯胺（4·%克 ’ 11.56毫莫耳）在l，4-二氧陸圜（115毫升）中之溶液内，添加 -94 - 200306184 第三-丁醇鈉（1.66克，17.34毫莫耳）。使混合物於氬氣下脫氣 30分鐘，然後添加醋酸鈀（11)(130毫克，〇58毫莫耳）與三環己基膦（162毫克，〇·58毫莫耳），並使混合物回流過夜。添加飽和氯化铵水洛液’並以醋故乙醋萃取此溶液。將有機萃液以水及鹽水連續洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於石夕膠上層析（在己燒中之20%醋酸乙酯），獲得194 克1-苄基-6-甲氧基-3,3,5-三甲基-1，3-二氫吲嗓-2-酉同（57%產率）。 1 H NMR (300 MHz; CDC13): 1.40 (s，6H)，2.16 (s，3H)，3.67 (s，3H)，4·90 (s， 2Η)，6·26 (s，1Η)，6_96 (s，1Η)，7.27 (m，5Η)· e. N-苄基-N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）_異丁醯胺將粉末狀ΚΟΗ (1·3克，23.13毫莫耳）在DMSO (25毫升）中之混合物’於0 C下攪:拌5分鐘。小心地添加ν_(2-溴基-5-甲氧基_ 4-甲基-苯基）-異丁醯胺（3.30克，11.56毫莫耳），接著立即添加溴化苄（2.75毫升，23.13毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌48 小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。將有機萃液以水及鹽水連續洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在己烷中之20%醋酸乙酯），而得4 3 克N-苄基-N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁醯胺（99%產率）。iHNMRpOOMHiCDCb): l_02(d，J = 6.6HZ，3H)，U5(d，J = 6.6Hz， 3H)，2·16 (s，3H)，2·29 (m，1H)，3·43 (s，3H)，3·85 (d，J = 14.1 Hz，1H)，5.75 (d， J= 14.1 Hz，1H)，6.02 (s，1H)，7.18-7.27 (m，5H)，7.38 (s，1H). f. N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁醯胺於2-溴基-5-甲氧基_4_甲基-苯胺（5.6克，25.96毫莫耳）、1〇% KOH (27毫升）及二氯甲烷（30毫升）之兩相混合物中，逐滴添 -95- 200306184

加二氯甲烷（10毫升）中之氯化異丁醯（3毫升，28 55毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌48小時。分離液層。將水層進一步以二氯甲烷萃取，並將合併之有機物質以水及鹽水連績洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及蒸發，而得7.38克N-(2_ >臭基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁酿胺（99%產率）。1 η NMR (300 MHz，CDC13): 1.29 (d，J = 6·9 Hz，6H), 2·14 (s，3H)，2.59 (m，1H)，3.84 (s，3H)，7.24 (s，1H)，7.66 (br s，1H)，8.07 (s，1H). g· 2-溴基-5-甲氧基斗甲基-苯胺於3-甲氧基-4-甲基-苯胺（8.19克，59.71毫莫耳）在二氯甲燒 (200毫升）中之溶液内，添加三溴化四丁基銨（28·79克，59.71 毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時。添加NaHC〇3 水溶液’並分離液層。將水層進一步以二氯甲统萃取，並將合併之有機物質以水及鹽水連續洗滌，以Mgs〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上層析（在己垸中之2〇% _&乙酯）’獲得11.05克2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯胺（85%產率）。H NMR (300 MHz, CDC13): 2_09 (s，3H)，3.75 (s，3H)，3.95 (br s, 1H)， 6.27 (s，lH)，7.13 (s，lH). h. 3-甲氧基-4-甲基-苯胺於2-甲基-5-硝基苯甲醚（11.56克，69.2毫莫耳）在醋酸乙酯（2〇〇耄升）與乙醇（70耄升）混合物中之溶液内，分次添加氯化錫π) 二水合物（109克，0.483莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。以K：2C〇3水溶液使反應混合物鹼化，並在矽藻土上過滤。分離液層。將水層進一步以醋酸乙g旨萃取，並將合併之有機物貝以水及鹽水連、纟買洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過渡， -96- 200306184 及蒸發，而得8·02克3-甲氧基-4-甲基-苯胺（86%產率）。iHNMR (300 MHz ； CDC13) ： 2.09 (s? 3H), 3.76 (s5 3H)? 4.01 (br s5 1H)? 6.20 (m3 2H)5 6.90 (d，J = 8.4 Hz，1H)· 實例I7 : 5_〇(l-乙基_4,4,6_三甲基1酮基W，氫^奎啉_7D- 5-氟基-4-甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶_2,4-二酮，其可被稱為，，化合物17π。

以類似實例1之方式，使用3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基- 1，2,3,4-四氫^奎啉—7-基）-5-氟基-4-甲氧基-苯甲醛製成。36%產率。熔點 260-262°C。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d-6): 1·08 (t，J = 6.7 Hz，3H)， 1·25 (s5 6H)，2·09 (s，3H)，2.46 (s，2H)5 3.83 (s，3H)，3.96 (q，J = 6.7 Hz，2H)， 6.98 (s，1H)，7.25 (br s，1H)，7.28 (s，1H)，7.56 (dd，& = 12.6 Hz，J2 = 2.0 Hz， 1H)? 7.80 (s? 1H)5 12.67 (br s5 1H). 中間物3-(1-乙基_4,4,6-三甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氫奎淋-7-基）-5-氟基-4-甲氧基-苯甲醛係以類似實例7a之方式，使用7_溴基小乙基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例2b)與3-溴基-5-氟基-4-甲氧基-苯甲醛製成。12%產率。iH-NMRpOOMHz'DC^) :1.23 (t? J = 7.0 Hz? 3H)? 1.33 (s5 6H)5 2.13 (s? 3H)5 2.53 (s? 2H)? 3.91 (s? 3H)? 4.01 (q，J = 7.0 Hz，2H)，6.83 (s，1H)，7·19 (s，1H)，7.50 (d，J = 1.8 Hz，1H)， 7.66 (dd，J! = 1L7 Hz，J2 = 2·1 Hz，1H)，9.91 (s，1H). 中間物3-溴基-5-氟基-4-甲氧基-苯甲醛係以類似實例5d之方式，使用3-氟基-4-甲氧基_苯甲醛製成。將其以此使用於下一 -97- 200306184 步驟，無需純化。1 H_NMR (300 MHz，CDC13): 4·11 (s5 3H)，7.60 (d，J = 11·1 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，9.87 (s，1H). 實例18 : 5-(Γ-乙基-4’，4’，6’-三甲基-2L酮基-r，2f，3’，4’-四氫[4,7’]聯喹啉基-2-基亞甲基）-噻唑啶-2,4，其可被稱為”化合物18”。

以類似實例1之方式，使用Γ-乙基_4’，4，，6’-三甲基-2，-酮基-l’，2f，3’，4’-四氫-[4,7’]聯峻琳基_2_羧甲醛製成。熔點299-301。〇1：«-NMR (300 MHz, DMSO-d-6) ： 1.05 (t? J = 7.2 Hz? 3H) ； 1.28 (s?3H) ； 1.33 (s，3H) ; 1.97 (s，3H) ; 3.94 (q，J = 6.0 Hz，2H) ; 7.06 (s，1H) ; 7-40 (s，1H) ;7.49 (d，J = 8.4 Hz，lH); 7.64 (t，J = 7.2 Hz，1H); 7.86 (t，J = 7.5 Hz，lH) ;7.90 (s，1H) ; 8_01 (s，1H) ; 8.22 (d，J = 8.1，1H) ; 12·54 (br s，1H)· a· 1’-乙基-4，，4，，6，-三甲基-2，-酉同基-1，，2，，3，，4’-四氫-[4,7，]聯喹啉基-2-羧甲醛使1-乙基-4,4，’-三甲基-2-酮基-1，2,3，，-四氫^奎琳-7-二經基硼烷 (0.25克，0.96毫莫耳）、4-三氟甲烷磺醯氧基^奎啉-2-羧甲醛（實例18d)(0_17克，0.80毫莫耳）及碳酸鉀（0.21克，ι·6毫莫耳）在甲苯（5毫升）、乙醇（1毫升）及水（〇·75毫升）中之混合物，以氬脫氣30分鐘。添加肆（三苯膦）鈀（0)(2〇毫克，〇〇16毫莫耳） ’並爿t化合物於回流及氬氣下加熱20小時。使此溶液冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己燒中之0% -20%醋酸乙酯），獲得018克1L乙基_4，，4，，6，- -98- 200306184 三甲基-2’-酮基-Γ，2’，3’，4’-四氫-[4,7]聯喳啉基-2-羧甲醛（52% )。 1H NMR (300 MHz ; CDC13) : 1.20 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.35 (s，3H)，1.39 (s， 3H)? 1.99 (s5 3H)5 2.56 (s5 2H)? 4.00 (br d5 2H)5 6.86 (s? 1H)? 7.26 (d5 J = 2.7 Hz5 1H)，7.62 (d，J = 3·6 Hz，1H)，7.83 (m，J = 1H)，7.92 (s，1H)，8.33 (d5 J = 8·4 Hz， 1H)，10.29 (s，1H)· b· 1-乙基-4,4/-三甲基-2-嗣基-l，2,3，f-四氫-p奎p林-7-二輕基硼燒於1-乙基-4,4,6-三曱基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧伍圜_2_基 )-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（13·8克，40.20毫莫耳）在二氯甲烷（15〇毫升）中之溶液内，於氬氣及-78°C下，逐滴添加三溴化硼（19 毫升，201毫莫耳），並使此溶液慢慢溫熱至室溫，並在室溫下留置過夜。將此溶液傾倒在冰-水上，並以醋酸乙酯慢慢萃取，以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及蒸發。使殘留物自醋酸乙酯與己烷再結晶，而得丨_乙基-4,4，’-三甲基-2-酮基-l，2,3，f-四氫^奎淋-7-二羥基硼燒（9克，86 % 產率）。1H NMR (300 MHz; CDC13): 1·06 (t，J = 7·5 Hz，3H)，1.12 (s，6H), 2.30 (s，3H)，3.84 (br d，2H)，7.05 (s，1Η)，7·11 (s，1H). c· 乙基_4,4,6-三甲基-7-(4,45,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫-lH-p奎琳-2-酮於7-溴基小乙基-4,4,6-三甲基_3,4_二氫-1H-喹啉-2-酮（實例2b) (6·5克’ 91.95毫莫耳）在二氧陸圜（65毫升）中之溶液内，於氬氣下，逐滴添加三乙胺（12·3毫升，87·78毫莫耳）、醋酸鈀（Π) (0.246克，1.098毫莫耳）、2-(二環己基膦基）聯苯基（1.54克，4.39 毫莫耳）及二甲基丁二醇硼烷（9·6毫升，65·85毫莫耳）。將反應混合物在85°C下加熱3小時，然後冷卻至室溫。將水（7毫 -99- 200306184 升）L k添加至混合物中，接著是氯化铵飽和水溶液（1⑽毫升）α將混合物以醋酸乙酯萃取，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物於矽膠上純化（在己烷中之0-20%醋酸乙酯），獲得^乙基-4,4,6_三甲基-Η4,45,5—四甲基-[丨，3,2]二氧硼伍圜冬基）-3,4_二氫-1H_喹啉_2· 酮（5.1 克，67% 產率）。1 η NMR (3〇〇 MHz; CDC13): 1.24 (m，9H)，1.31 (s， 12H)，2·45 (s，2H)，2_51 (s，3H)，4·09 (m，況)，7.09 (s，1H)，7.42 (s，1H)· d· 4-二氟甲燒續驗氧基峻淋冬叛甲酸於4-三氟甲烷磺醯氧基_p奎啉_2_羧酸乙基酯（4 5克，12.88克）在甲苯（80毫升）中之溶液内，於氬氣及下，慢慢添加氫化一異丁基|呂（1·5 Μ，在甲苯中，12.88毫升，19.33毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時。慢慢添加甲醇（13毫升），接著是水（26毫升）。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，以醋酸乙醋萃取，並以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及条發。使殘留物於石夕膠上純化（在己燒中之5-10%酷酸乙酯），而得2.9克4-三氟甲烷磺醯氧基巧奎啉-2-羧甲醛（74% )。 1H NMR (300 MHz ; DMSO-d6 ) : 8-8.2 (m，4H)，8.43 (m，1H)，10.05 (s，1H). e. 4-三氟甲烷磺醯基^奎啉羧酸乙基酯於4-羥基奎啉-2-羧酸乙基酯（3.7克，17.03克）在二氯甲烷（100 毫升）中之溶液内，於氬氣下，慢慢添加吡啶（1.65毫升，20.44 毫莫耳）。使反應混合物冷卻至〇°C，然後逐滴添加三氟甲烷續酸酐（3.44毫升，20.44毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫熱至主溫’並於室溫下授掉過夜。將此溶液以水、IN HC1、水、飽和NaHC03、水及鹽水連續洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 200306184 滤，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之5-15%醋酸乙酯），獲得4.5克4-三氟甲烷磺醯基·喹啉-2-羧酸乙酯（76% )。實例19 : 5-[2,5-二氟斗甲氧基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氮-峻p林-7-基）-苯亞甲基]-p塞吐症-2,4·"二嗣’其可被稱為π化合物 19”。

以類似實例1之方式，使用2,5-二氟-4-甲氧基-3-(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-邊啉-7-基）-苯甲醛製成。熔點165-167°C 。1H-NMR (300 MHz，DMSO_d-6): 5 1.27 (s，6H); 2.06 (s，3H); 2.49 (s，2H) ;3.24(s，3H); 3.81(d，J=1.8Hz，3H); 6.98(s，lH); 7.31(s，lH); 7·46 (dd5J1 = 7.2Hz?J2=12.3Hz5lH) ； 7.70 (s? 1H) ； 12.77 (s51H). a· 2,5-二氟-4-甲氧基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4_四氳-口奎琳-7-基）-苯甲酸使 1，4,4,6_四甲基-7-(4,4,5,5-四甲基 _[ι，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（0.36克，U毫莫耳）、3-溴基-2,5_二氟斗甲氧基苯甲醛（實例13)(0_25克，〇·ι毫莫耳）及碳酸鉀（〇·275克， 1.99晕莫耳）在曱苯（5毫升）、乙醇（丨毫升）及水（〇75毫升）中之混合物’以氬脫氣30分鐘。添加肆（三苯膦）免（〇)(58毫克， 0.05 *莫耳），並將混合物於回流及氬氣下加熱2〇小時。使此落液冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之〇% _2〇%醋酸乙酯），而得97毫克 200306184 2,5-二氟冰甲氧基_3-(1，4,4,6-四甲基-2-酮基·1，2,3,4-四氫啉-7-基 )-苯甲醛。 b· 1，4,4,6_四甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）- 3,4-二鼠-11*1-峻淋-2-酉同於7-溴基_i，4,4,6-四甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮（實例id)(l克， 3.54毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）中之溶液内，於氬氣下，逐滴添加二乙胺（1·98毫升，14.175毫莫耳）、醋酸鈀（π)(39·8毫克 ’ 1.772鼋莫耳）、2_(二環己基膦基）聯苯基（248毫克，0.709毫籲莫耳）及二甲基丁二醇硼烷（1.54毫升，1〇·632毫莫耳）。將反應混合物於85°C下加熱1.5小時，然後冷卻至室溫。將水（1毫升）Ik fe添加至混合物中’接著是氯化铵飽和水溶液。將混合物以醋酸乙酯萃取，並以水及鹽水連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物於矽膠上純化（在己燒中之25%醋酸乙酯），獲得1，4,4,6-四甲基·7-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]一氧·伍圜-2-基）-3,4-二氫-lH-p奎淋-2-酮（0.91 克，78% 產率）。 φ 實例20 ·· 5-[4-三氟甲氧基-3-(4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-峻啉-7-基）-苯亞甲基]-嘍唑啶_2,4_二酮，其可被稱為”化合物2〇，，。

以類似實例1之方式，使用4-三氟甲氧基j-(4,4,6-三甲基-2- 酮基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基）-苯甲醛製成。76%產率。熔點306-308°C σ1Η-ΝΜΙΙ(300ΜΗζ，ΟΜ8(>(1-6): WNMRpOOMHz: DMSO): -102- 200306184 1.26 (s? 3H)； 1.29 (s? 3H)； 2.04 (s5 3H)； 2.38 (m? 2H)； 6.69 (s5 1H)； 7.26 (s9 1H) ；7.58(d? J= 1.8Hz? 1H) ； 7.64 (dd? J2 = 1.2 Hz5 J2= 8.7 Hz? 1H) ； 7.74 (dd? ^ = 7.86 (s，lH); 10.16 (s，lH); 12.71(寬廣 s，lH) 中間物4-三氟甲氧基-3-(4,4,6-三甲基-2-明基-1，2,3,4-四氫奎琳— 7-基）-苯甲酸係以類似實例1之方式，使用7-溴基-4,4,6-三甲基-3,4-二氫-1H-峻淋-2-¾ (實例le)與3-甲醯基-6-三氟甲氧基-1-苯基二羥基硼烷（實例lb)製成。實例21 : 5-[3-(1-乙基_3,3,5_三甲基冬酮基_2,3_二氫-1H-吲哚-6-基）-籲 4-三氟甲氧基·苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物2Γ 〇

以類似實例1之方式，使用3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-4-三氟甲氧基-苯甲醛製成。51 %產率。

(s，3H)，3.70 (q，J = 7.33 Hz，2H)，6.91 (s，1H)，7.34 (s，1H)，7·65-7·68 (m，2H)， 7·75 (dd，J! = 2.35, J2= 8.79 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，12·7 (bs，1H). a· 3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2_酮基-2,3-二氫·1Η-吲哚-6-基）冰三氟甲氧基•苯甲醛於4-二氟甲氧基·3-(3,3,5-二甲基-2-酉同基-2,3-二氯丨嗓-6_基 )-苯甲醛（210毫克，〇·58毫莫耳）在DMSO (5毫升）中之溶液内 ’於氣氣下，添加KOH (粉末，65毫克，1.16毫莫耳）與蛾化乙fe (180毫克，ι·ΐ6毫莫耳）。將混合物於室溫下揽拌約2小 -103- 200306184 時。添加5毫升水，將此產物以Et0Ac萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷：Et〇Ac / 4 :丨）。獲得12〇毫克淡無色固體（產率：53%)。iHNMRGOOMHz.CDClhPpm): 5 : 1.24 (t，J = 7·03 Hz，3H)，2.10 (s，3H)，3.74 (m，2H)，6.65 (s，1H)，7.12 (s，1H)，7.53 (dd，J! = 1.76 Hz，J2= 8.50 Hz，1H)，7.85 (d，J = 2.34 Hz，1H)，7·96 (dd，h = 2.34 Hz，J2= 8.50 Hz，1H)，10.05 (s，1H). b_ 4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-111-4哚-6- 基）-苯甲酸 - 使三氟甲烷磺酸3,3,5-三甲基_2-酮基_2,3_二氫-1H-吲哚-6-基酯 (243毫克，0.75毫莫耳）、3-甲醯基-6-三氟甲氧基-1-苯基二羥基燒（實例lb)(194毫克，0.83毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）、EtOH (1·5毫升）及水（1毫升）中之混合物，以氬脫氣2〇分鐘。添加肆（三苯膦）免（0)(398毫克，0.34毫莫耳）、碳酸鈉（159毫克，1.50 晕莫耳）及氯化鋰（98毫克，2.25毫莫耳），並將反應混合物於氬氣下加熱至回流，歷經22小時。使反應物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以水及鹽水連續洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己燒：EtOAc / 3: 1)，而得166毫克4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-苯甲醛（61% )。iHNMR (300 MHz? CDC13 ? ppm) ： δ ： 1.44 (s? 6H)? 2.09 (s5 3H)? 6.72 (s5 1H)? 7.10 (s? 1H)，7.50-7.53 (m，1H)，7.82 (d，J = 2·34 Hz，1H)，7.94-7.97 (m，2H)，10.03 (s， 1H). c. 三氟-甲烷磺酸3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基酯 200306184 於6邊基-3,3,5_三甲基_1，3-二氫4哚-2-酮（640毫克，3.17毫莫耳）在二氯甲燒（15毫升）中之溶液内，於下，添加三乙胺 (642毫克’ 884微升，6.34毫莫耳），接著緩慢添加三氟甲烷磺酸肝（984毫克，586微升，3.49毫莫耳）。使混合物緩慢溫熱至1：溫’並於室溫下攪拌過夜。將此溶液以水及鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷：Et〇Ac / 2 :丨），獲得750毫克三氟甲燒磺酸3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H4丨哚-6-基酯（73 % )。1H NMR (300 MHz，CDC13，ppm): 5 : 1 ·40 (s，6H)，2.35 (s，3H)，6·82 (S，m)，7.09(S，lH)，8.10(bs，lH)· d. 6-起基-3,3,5-三甲基]，3_二氫u朵-2-酮將6-甲氧基-1-(4-甲氧基-爷基-3,3,5-三甲基-1，3-二氫蚓哚-2-酮 (640毫克，1.97毫莫耳）與醋酸(0·7毫升）與48%氫溴酸(7毫升）混合，並加熱至回流，歷經12小時。使此溶液冷卻至，並添加Na〗CO3水溶液，以調整至pH = 7，然後以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷：EtOAc / 4 : 1至 1 ·· 1)，而得280毫克6-羥基-3,3,5-三甲基]，3-二氫，哚冬酮（74 % )。1H NMR (300 MHz，DMS0-d6，ppm): 6 : 1.15 (s，6H)，2.02-6.34 (s， 1Η)，6.89 (s，1Η)，9.21 (s，1H)，10.01 (s，1Η)· e· 6-甲氧基-K4-甲氧基基-3,3,5_三甲基二氫矧哚_2_酮於N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-N-(4_甲氧基-苄基 >異丁酿胺（8.72克，21.4毫莫耳）在無水ι，4-二氧陸圜（8〇毫升）中之溶液内’添加第三-丁醇鈉（3.09克，32.1毫莫耳）。在添加酷酸 -105- 200306184 I巴（11)(241毫克，1·07毫莫耳）與三環己基膦卩〇〇毫克，1〇7毫莫耳）之前，使氬起泡經過約15分鐘.。將混合物加熱至回流歷經16小時。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以Et〇Ac 萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化（己燒：Et〇Ac / 5 : 1至3 : 1) 獲仔5.4克6-甲氧基_1·(4-甲氧基-爷基-3,3,5-三甲基-1，3-二氳_ 吲哚-2-酮（77%)。WNMRpOOMHz’CDClhppm): 5 : 1.38(s，6H)， 2.16 (s，3H)，3.71 (s，3H)，3.77 (s，3H)，4.84 (s，2H)，6·28 (s，1H)，6.82-6.85 (m， # 2H)，6.95 (s，1H)，7.19-7.22 (m，2H)· f· ，N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-N-(4-甲氧基4基）-異丁醯胺於N-(2-溴基-5-甲氧基斗甲基-苯基）_異丁醯胺巧,83克）在DMS〇 (40毫升）中之溶液内，於氬氣下，添加粉末K〇H (2 68克，47 7 毫莫耳）與氯化4-甲氧基苄（7.5克，47.7毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌17小時。添加水（30毫升），並將混合物以Et0Ac 萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下 _ 蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷：EtOAc / 10 :1至3: 1)，而得8.72克N-(2-溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-N-(4-甲氧基-爷基）_異丁醯胺（90% )。1H NMR (300 MHz，CDC13，ppm): 5 : 1.00(d，J = 7.03Hz，3H)，U3(d，J = 6.45Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.28(m， 1H)，3·48 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3_84 (d，J = 14.07 Hz，1H)，5.62 (d，J = 14.07 Hz， 1H)，6.06 (s，1H)，6.78-6.81 (m，2H)，7.10-7.13 (m，2H)，7.38 (s，1H). g. N-(2-漠基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁醯胺於N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁醯胺（5·〇克，24.1毫莫耳）在 -106- 200306184 二氯甲烷（200毫升）中之溶液内，於〇°C下，添加三溴化四丁基铵（12.2克’ 25.3耄莫耳）。然後，將混合物在室溫下攪拌2〇小時。將此溶液以水、鹽水、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌 ’以MgS〇4脫水乾燥’過滤’及在減壓下蒸發，獲得6.83克N-(2_ 溴基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁醯胺（99% )。1H NMR (300 MHz， CDCl3，ppm): 5 : 1.29 (d，J = 7.03 Ηζ，6Η)，2·15 (s，3H)，2.59 (m，lH)，3.84 (s，1Η)，7.24 (s，1H)，7.65 (bs，1H)，8.08 (s，1H). h. N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）-異丁醯胺使N-(3-羥基_4_甲基-苯基）_異丁醯胺（6.48克，33.5毫莫耳）溶於40毫升丙酮中，添加碳酸鉀（13_9克，100·5毫莫耳），接著是碘化甲烷（14.3克，100.5毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌約3天。過濾、此落液’及在減壓下蒸發，而得6.6克Ν-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）_異丁醯胺（95% )。1H NMR (300 MHz，CDC13，ppm) :5 : 1.26(d，J = 7.03Hz，6H)，2.17(s，3H)，2.49(m，lH)，3.83(s，3H)，6.71 (dd，J = 2.05 Hz，8·21 Hz，1H)，7·02 (d，J = 7.91 Hz，1H)，7.11 (bs，1H)，7.47 (d， J = 1.76 Hz, 1H). i. N-(3-經基-4-甲基-苯基）-異丁 S盈胺於5-胺基甲基酚（30克，244毫莫耳）、10% NaOH (210毫升）及二氯甲烷（120毫升）之混合物中，在0°C下，慢慢添加二氯甲烷（50毫升）中之氯化異丁醯（25.5毫升，244毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。分離水層，並以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，獲得 37.2克N-(3_羥基斗甲基-苯基 >異丁醯胺（78% )。iHNMR (300MHz，CDa3ppm): 5 ·· 1.21 (d，J = 7.03 Hz，6H)，2.17 (s，3H)，2.53 (m， 200306184 1H)，2.58 (s，3H)，6.81 (dd，J = 2·05 Hz，7.91 Hz，1H)，6.97 (d，J = 7.91 Hz，1H)， 7·38 (d，J = 2.05 Hz，1H)，8·14 (bs，1H)，8.58 (s，1H). 實例22 : 5-[4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫哚-6-基）_苯亞甲基p塞唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物22，，。

以類似實例1之方式，使用4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H，丨哚-6-基）-苯甲醛（實例21b)製成。58%產率。iH-NMR (300 MHz，DMSO-d_6): 1.29 (s，6H)，2.03 (s，3H)，6.64 (s，lH)， 7.28 (s，1H)，7.61-7.66 (m，2H)，7·74 (dd，J = 2·34,8·79 Hz，1H)，7.86 (s，1H)， 10.33 (s，1H)，12.71 (bs，1H). 實例23 : 5-[4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2_酮基小丙基-2,3-二氳丨嗓-6-基）-苯亞甲基]-遠吐淀-2,4-二酮，其可被稱為n化合物 23”。

以類似實例1之方式，使用4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2-酮基小丙基-2,3-二氫-1Η-蚓哚-6-基）-苯甲醛製成。58%產率。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6，ppm) : 0.82 (t，J = 7.33 Ηζ，3Η)，1.31 (s5 6Η)， 1.58 (m，2H)，2.06 (s，3H)，3.62 (t，J = 7.62 Hz，2H)，6·91 (s，lH)，7.34 (s，1H)， 7·65 (d，J = 2.35 Hz，1H)，7.6 (m，1H)，7·75 (dd，J = 2.34, 8·79 Hz，1H)，7.87 (s， 1HX 12.7 (bs? 1H). 200306184 中間物4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基_2_酮基-1-丙基-2,3-二氫-1H-K丨哚-6-基）-苯甲醛係以類似實例21之方式，使用4-三氟甲氧基-3-(3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H4丨哚-6-基）-苯甲醛（實例 21b)與碘丙烷製成。1 H NMR (300 MHz，CDC13，ppm) : 5 ： 0.93 (t，J = 7·3 Hz，3H)，1.45 (s，6H)，1·70 (m，2H)，2.10 (s，3H)，3.66 (m，2H)，6.63 (s， 1H)，7.11 (s，1H)，7.52麵7.55 (m，1H)，7.85 (m，1H)，7·98 (m，1H)，10.05 (s，1H). 實例24 : 5-[3·(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基）-4-三氟甲氧基 -苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮，其可被稱為”化合物24’’。

化合物24之合成與利用係揭示於2〇〇3年2月4日頒予之美國專利6,515,003中，其係以全文藉此指稱併於本文。實例25 ·· 5-[3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基4,2,3,4_四氫^奎啉-7-基）-4-二氟甲氧基-苯亞甲基]^塞峻淀_2,4-二_，tpjs鹽，其可被稱為”化合物25”。

使化合物2(14.85克，29.37毫莫耳）溶於無水THF(1〇〇毫升）中並表A咖下，逐滴添加參（¾甲基）胺基甲烷（"Trisll , 3 克，29.37毫莫耳)在無水甲醇(2〇毫升)中之溶液。將反應混 ^物在室溫下攪拌48小時，過滤，及蒸發。使殘留物再溶解於乙醇中，蒸發，並在高真空下乾燥，而得ΐ6·6克：5仰 -109- 200306184 乙基-4,4,6-二甲基-2-嗣基-1，2,3,4-四鼠-峻淋-7-基）-4-二氣甲氧基苯亞甲基;Η塞唑啶-2,4-二酮。TRIS· iH-NMRpOOMHADMSO-d·^) :1.06 (t，J = 7.2 Hz，3H); 1.26 (s，6H)，2.08 (s，3H)，2.46 (s，2H)，3.47 (s，6H)， 3.96 (br d，2H)，5·16 (s，3H)，6.97 (s，1H)，7.30 (s，1H)，7·36 (s，1Η)，7.52 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.55 (dd，J = 1.5 Hz 與 8·4 Hz，1H)，7.68 (dd，J = 2.1 Hz 與 8.7 Hz， 1H). 實例26 : 3T3-L1前脂肪細胞在活體外檢測中之分化（參閱圖i 中之結果）下列擬案係用以測定本發明化合物之脂肪細胞分化活性：使得自ATCC (美國組織培養收集處，MD)之老鼠前脂肪細胞 3T3-L1細胞，於37°C及10% C02下，首先在含有4500毫克/升葡萄糖、4 mM L_麩醯胺、1〇 u /毫升Pen-G、10 meg /毫升鏈黴素及10%小牛血清（CS)之DME Dulbecco氏變性Eagle培養基中生長。將細胞在大約3,000個細胞/井之密度下，覆蓋在96井板中’並在相同培養基中生長至匯合（當細胞在井上使用1〇〇 %可取用芝間時）。分化實驗係於匯合後兩天，在分化培養基（DM)中進行，該培養基包括DME Dulbecc〇氏變性Eagle培養基’含有4500毫克/升葡萄糖；4mML_麩醯胺；1〇u/毫升Pen-G ;10 meg /毫升鏈黴素與1〇%牛胎兒血清（FCS)及1微克/毫升腹島素。然後，將細胞以待測化合物，在1〇-1 〇至1〇_6M之濃度下處理’或使用提供完全分化之脂肪細胞之對照物處理 ’譬如地▲米松/胰島素（個別為2·5 //M ; 10微克/毫升）。含有化合物而未另外添加胰島素之分化培養基，係每2-3天置換一次’歷經總共7天。使用化合物24作為分化活性之標 200306184 準物，並將其在0.1 //Μ下分化3T3-L1細胞之能力，取為100% 分化之參考值。在實驗終止時，將已處理之細胞以PBS (磷酸鹽缓衝鹽水，Irvine科學公司，Irvine，CA)洗務一次，並在原位以 50 微升 10% Hecameg (清潔劑，Calbiochem，SanDiego)溶解。使用得自Sigma公司之甘油三酯-GPO Trinder試劑，分析細胞溶胞產物之脂質含量。如圖1中所示，許多本發明化合物會謗發3T3-L1細胞之分化。實例27:於KKAy老鼠中，在第2型糖尿病之治療上，口服投予經選擇之化合物（圖2a-e)。關於抗糖尿病活性之此種活體内檢測之程序，係由Iwatsuka 等人詳細描述（1970黃色KK老鼠糖尿病特徵之一般評量. £Wocn>zo/· Japon. 17 : 23-35，以其全文併於本文供參考）。實驗程序：將六至八週大之雄性KKAY老鼠（得自JacksonLabs (Bar Harbord，Maine))飼養在固定12-12-小時人工亮-暗循環中，並保持在無限制供應之標準齧齒動物飲食下。在此項研究起始之前，允許動物於此實驗環境中適應兩天。在以本發明化合物起始治療之前，將動物自尾靜脈採血 (100-2⑻微升全血液），並重複度量葡萄糖與甘油三酯之血清含量（Trinder套件；Sigma公司，St. Louis，MO)。以此等最初度量為基礎，將動物分類成具有大約相同平均血清葡萄糖含量之數組群。一旦分類後，每個籠子飼養一隻動物，並無限制地供應齧齒動物飲食。除非另有指出，否則係使化合物懸浮於芝麻油中，並藉由口腔灌食法，以3毫升/公斤/劑 200306184 量之體積，每日對動物投藥一次。治療組A (n=5 /組）：（參閱圖2a中之結果） 1) KKAY媒劑對照組（芝麻油） 2) 化合物1 (3毫克/公斤） 3) 化合物1(10毫克/公斤） 4) 化合物2 (3毫克/公斤） 5) 化合物2 (10毫克/公斤）治療組B (n=6 /組）：（參閱圖2b中之結果） 1) KKAy媒劑對照組（芝麻油） 2) 化合物11(15毫克/公斤）治療組C(n=6/組）：（參閱圖2c中之結果） 1) KKAY媒劑對照組（芝麻油） 2) 化合物13(15毫克/公斤）治療組D(n=6/組）：（參閱圖Μ中之結果） 1) ΚΚΑ7媒劑對照組（CMC) 2) 化合物25 (3毫克/公斤，CMC) 使化合物25懸浮於羧甲基纖維素溶液（CMC ; 1%羧甲基纖維素，在H20中，具有10%聚乙二醇400)中，並以5毫升/公斤/劑量之體積投予動物。治療組E (n=5 /組）：（參閱圖2e中之結果） 1) KKAY媒劑對照組（10% HP/5CD) 2) 化合物25 (1毫克/公斤） 3) 化合物25 (3毫克/公斤） 4) 化合物25 (10毫克/公斤） 200306184 使化合物25溶於10%羥丙基/5環糊精溶液中，並以10毫升 /公斤/劑量之體積投予動物。為監測所測試化合物之作用，在治療期間之第7、14及/ 或21天，於暗循環結束時，將動物採血。重複度量血清葡萄糖、甘油三酯及/或膽固醇含量。將血液保持於室溫下，以使其凝固，然後分離血清，並檢測葡萄糖、甘油三酯及/ 或膽固醇含量。如圖2a-2d中所示，所有受測試之化合物均會降低血清葡萄糖與甘油三酯含量，當一天投予一次時，鲁有些具有低達3毫克/公斤之劑量。亦如圖2e中所示，在治療4週後，化合物25會造成令人意外地強且同時降低第2型糖尿病KRAY老鼠之血清葡萄糖、甘油三酯及總膽固醇含量。實例28 :在db/db突變種老鼠中，於第2型糖尿病之治療上，口服投予所選擇之化合物（參閱圖3中之結果）。實驗程序：將七週大之雌性db/db突變種老鼠（057：617反3】-db+/+m ; Jackson Labs (Bar Harbour，ME))飼養在固定 12-12 小時人工亮-暗循環中，並保持在無限制地供應之標準高脂肪飲食 ® (含有至少11%粗製脂肪XTeklad S-2335)下。在此項研究起始之前，允許動物於此實驗環境中適應兩天。在起始治療之前，將動物自尾靜脈採血（100-200微升全血液），並重複度量葡萄糖與甘油三酯之血清含量（Trinder套件；Sigma公司，St. Louis， MO)。以此等最初度量為基礎，將動物分類成具有大約相同平均血清葡萄糖含量之治療組。一旦分類後，每個籠子飼養五隻動物，並無限制地供應高脂肪齧齒動物飲食。治療組（n=5 /組）： -113 - 200306184 1) db/db 對照組（CMC) 2) 化合物25 (0.1毫克/公斤，在CMC中） 3) 化合物25 (0.3毫克/公斤，在CMC中） 4) 化合物25 (1毫克/公斤，在CMC中）使化合物25懸浮於羧甲基纖維素溶液（CMC ; 1%羧甲基纖維素，在H20中，具有10%聚乙二醇400)中，並以5毫升/公斤/劑量之體積投予動物。藥物係藉由口腔灌食法，在人工亮循環開始時，每日投予一次。鲁為監測所測試化合物之作用，於治療期間之第0、7、14 天，在暗循環結束時，於三小時禁食後，將動物採血。重複度量禁食血清葡萄糖與甘油三S旨含量。將血液保持於室溫下，以使其凝固，然後分離血清，並檢測葡萄糖與甘油三酯含量。如圖3中所示，當每日投予一次時，在使用低達 0.3毫克/公斤之劑量下，化合物25會改善糖尿病之病徵。與對照動物比較，血清葡萄糖與甘油三酯兩者均被降低，該對照動物係顯示與第2型糖尿病有關聯之典型高血糖與血春甘油三酯過多。實例29 :當藉由化合物2謗發時，來自巨噬細胞泡沫細胞之膽固醇流出物檢測（參閱圖4中之結果）。來自巨嗟細胞泡沫細胞之膽固醇流出物，係按Sparrow等人， J. Biol. Chem.，2002, 277, 10021-10027 所述進行檢測，其係藉此指稱以全文併於本文。使得自ATCC (Manassas，VI)之THP-1細胞，

在RPMI培養基（Sigma公司，St-Louis，MO)中培養，其含有10%牛胎兒血清（Sigma 公司，St-Louis，MO)，0.05 //M 2-疏基乙醇，1 mM -114- 200306184 丙酮酸鈉，2mML-麩醯胺，100單位/毫升青黴素，〇1微克 /毫升鏈黴素及0.25微克/毫升兩性霉素B，得自sigma公司 (St-L〇mS，MO)。在24井組織培養皿中，於〇·5百萬個細胞/井之治、度下，藉由在相同培養基加上1〇〇 ηΜ醋酸十四醯基大戟一箱醇酉曰（Sigma公司，St-Louis，ΜΟ)中培養3天，使ΤΗΡ-1細胞分化成巨嗟細胞。 ’ 在分化成巨噬細胞後，當藉由本發明之化合物2誘發時，· 測試細胞之膽固醇流出物。經由在新的生長培養基中培養24 _ 小時，將細胞標記，該培養基含有[3H]_膽固醇（1〇 #Ci /毫升） (PerkmElmer，Boston，MA)與 50 微克 / 毫升乙醯化—LDL (Frederick， MD)及1%牛胎兒血清（Sigma公司，st丄〇_，M〇)。在以_-膽固醇標記後，將細胞洗滌，並於含有丨毫克/毫升牛血清白蛋白（Sigma公司，St-Louis，MO)之不含血清培養基中，再培養24小時，以允許[3H]-膽固醇與胞内膽固醇達成平衡。膽固醇流出物係藉由添加ίο微克/毫升ApoA-I (CalBi〇chem，La J〇lla，CA)引發，在不含血清培養基中使用或未使用化合物2(1 最後濃_ 度）。自儲備溶液將化合物2添加至經培養細胞中，並使對照細胞接受等量媒劑。24小時後，採集培養基，並使細胞溶於含有0.5%清潔劑TritonX_1〇〇(Sigma公司，紅〇uis，M〇)之 1 mM HEPES，pH7.5中。將培養基短暫地離心，以移除非黏連、、、田胞，然後將上層清液與已溶解細胞兩者之液份，藉由液體閃爍光譜測定法計數，以測定放射活性。膽固醇流出物係以百分比表示，按以下計算而得 (培養基中之[3H]膽固醇）/(培養基中之[3H]膽固醇+細胞 -115- 200306184 中之PH]膽固醇）χΐ〇〇如圖4中所示，當與未經處理細胞比較時，化合物2係使來自ΤΗΡ-1細胞之膽固醇流出物增加。實例30 :在野生型史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠中，於飲良身發之南膽固醇血症之治療上，口服投予所選擇之化人物（參閱圖5a-c中之結果）。，實驗程序：將六週大之雄性史泊格多利大白鼠（得自Harlan 、 (SanDiego, CA))飼養在固定12-12小時人工亮-暗循環中，並保籲持在無限制地供應之高膽固醇致粥瘤性飲食（paigen飲食，得自研究飲食公司（NewBmunswick，NJ))下。在此項研究起始之前，允許動物於此實驗環境中適應六天。在起始治療之前，將動物自尾靜脈採血（1〇〇_2〇〇微升全血液）’並重複度量膽固醇之血清含量（膽固醇無限套件；Sigma 公司，St. Louis，Mo)。以此等最初度量為基礎，將動物分類成具有大約相同平均總膽固醇含量之組群。一旦分類後，每個籠子飼養三隻動物，並保持在無限制Paigen飲食下。使所籲有欲被測試之化合物懸浮於芝麻油中，並以3毫升/公斤之取後體積投丁。樂物係在人工亮循環開始時，藉由口腔灌食法投予，每日一次。為獲得脂質度量之基線，故加入被保持在標準齧齒動物飲食下對照組（貧乏對照組）。治療組A (n=6 /組）：（參閱圖如中之結果） 1) 貧乏對照組（芝麻油） 2) 對照組 3) 化合物2 (0_3毫克/公斤） -116- 200306184 4) 化合物2 (1毫克/公斤） 5) 化合物2 (3毫克/公斤）治療組B (n=6 /組）··（參聞圖5b中之結果） 1) 貧乏對照組（芝麻油） 2) 對照組 3) 化合物6 (3毫克/公斤）治療組C (n=6 /組）：（參間圖Sc中之結果） 1) 貧乏對照組（10% HP/3CD) 2) 對照組 3) 化合物25 (1毫克/公斤） 4) 化合物25 (3毫克/公斤） 5) 化合物25 (10毫克/公斤） 6) 化合物25 (15毫克/公斤）使化合物溶於10%羥丙基万環糊精溶液中 J分’從丫，並以1〇毫升/ 公斤/劑量之體積投予動物。為監測所測試化合物之作用，於治療期間之第〇天（為了八類)與第5天，在暗循環結束時，將動物自尾靜脈採血：：稷度量被餵入之血清膽固醇含量。將血液保持於室溫下，以允许凝固，然後分離血清，並檢測總膽固醇（無限試劑， g a A司）HDL膽固醇（使用HDL沉澱試劑與無限試劑，公司）及LDL膽固醇（EzLDL套件，公司）。如圖^ 中所7F ’與同脂肪餵食之對照動物比較，所測試之全部化口物均頭不頰著降低總與LD]L膽固醇含量，及顯著增加HDL 膽固醇含量。 -117. 200306184 實例31:在史泊格多利大白鼠中會減緩乳房腫瘤之進展（參閱圖6中之^果）^ U服投藥定程21週大，雌性史泊格多利大白鼠(Η‘)飼養在固 _2小時人工务暗循環中，並保持在無限制供准齧齒動物飲食下。在起始此項 " 驗環境中適應兩天。允㈣物在此實、為謗發乳房腫瘤，以50毫克/公斤之單一劑量，在經酸化規鹽液(pH4w/醋酸)中’於1〇毫克/毫升(5毫升/公斤) 之最後體積下’將雌性老R以腹膜腔内方式注射致癌物队亞硝基-N-甲脲。於八週後，债測乳房腫瘤，並將帶有腫瘤之雌性老鼠分類成治療組。—旦分類後，每個籠子飼養四隻動物，並典限制供應齧齒動物飲食。將全部動物以化合物1 或媒知1]治療四週，於此段時間内監測腫瘤大小之變化。將腫瘤分類成復原、靜態或進展。治療組（n=8 /組）·· 1) 對照組（芝麻油） 2) 化合物6 (20毫克/公斤） 3) 化合物11 (100毫克/公斤） 4) 化合物13 (50毫克/公斤） 5) 化合物24 (50毫克/公斤） 6) 化合物25 (20毫克/公斤） 7) 化合物25 (100毫克/公斤）使所有受測試之化合物懸浮於芝麻油中，並以3毫升/公斤/劑量之體積投予動物，惟化合物25係溶於10%羥丙基冷 200306184 壞糊精落液中，並以10毫升/公斤/劑量之體積投予動物。所有治療藥品均藉由口腔灌食法投予，每日一次，歷經四週。為監測所測試化合物之作用，故每週一次，檢查動物之乳房腫瘤。將腫瘤分類成進展、靜態或復原三種類之一。如圖6中所tf，與媒劑處理之對照組比較，所有受測試之化合物均會減緩乳房腫瘤之進展。雖然如此，一些化合物在此杈式中顯717較大功效。例如，化合物25在低達20毫克/公斤 4劑里下，會迄成腫瘤復原，而化合物11和13與對照動物比較，僅增加靜態腫瘤（於研究期間内，未改變體積之腫瘤）之數目，而不會造成任何復原。實例32 :於化合物24與化合物25間之口服生物利用率之比較 (參閱圖7中之結果）。將六至八週大之雄性史泊格多利大白鼠（Harlan)飼養在固定 =12小時人工亮-暗循環中，並保持在無限制供應之標準齧 :動物飲食下。在起始此項研究之前，允許動物在此實驗環境中適應兩天。使化合物24與25溶於· 丙基辣糊精 /合液中，並在1〇耄克/公斤之最後劑量下，以5毫升/公斤之體積’藉由π腔灌食法投予。將治療組區分如下：A 治療組（n=3/組）： 1) 化合物24 (1〇毫克/公斤） 2) 化合物25 (1〇毫克/公斤）每隻動物係接受單一治療，炊饴口豫热後將動物在下列時間點，自尾靜脈採血：處理後0.5、工、2、4、 9 . u及26小時。 -119- 200306184 為度量各化合物在血漿中之濃度，將血液試樣收集在肝素塗覆之管件中，並分離血漿，及藉HPLC分析。當與化合物24 比較時，化合物25係於顯著較高濃度下存在，化合物24僅被檢出為接近檢測極限，存在於血漿試樣中（圖7)。這極顯著地表示化合物25勝過化合物24之經改良生物利用率與醫藥性質。【圖式簡單說明】圖1顯示一些本發明化合物誘發3T3-L1前脂肪細胞分化成修脂肪細胞能力之话體外篩選檢測之結果。圖2a-d顯示某些化合物1、2、11、13及25，當經口投予時，同時降低KKAY老鼠之血清葡萄糖與甘油三酯含量之能力，其係與未接受此等化合物之對照KKAY老鼠作比較時。圖2e顯示化合物25當經口投予時，在不同劑量程度下，同時降低KKAY老鼠之血清葡萄糖、血清甘油三酯及血清膽固醇含量之能力，其係與未接受此化合物之對照KKAY老鼠作比較。 · 圖3顯示化合物25在第2型糖尿病db/db老鼠模式中之降低葡萄糖與甘油三酯之活性。圖4顯示化合物2增加來自巨噬細胞之膽固醇流出物之能力。圖5a-c顯示化合物2、6及25在史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠中，降低總膽固醇與LDL (壞的膽固醇），而同時增加HDL (良好膽固醇）之能力。圖6顯示化合物在史泊格多利大白鼠中降低進展中之致癌 -120- 200306184 及增加靜態與復原中腫瘤數目物所謗發乳房腫瘤之數目之能力。圖7顯示化合物25之令人意外地經改良之口服生物利用；、與比較化合物24作比較。率闺示合成本文中所揭示先質化合物之方法之實例。圖9顯示合成本文中所揭示化合物之方法之會例。本==易見的是，各種修正與變異可在未偏離且：心=神下，於本發明中施行。本發明之其他把爲她例，自-本文中所揭示本笋、之考量，將為熟諳此藝者所顯而：見本*說明書與實施例，係意欲僅被視為舉例而已，=°本專利說明書與實精神’係由下述中請專利範園卜、中本發明之真實範圍與

Claims

200306184 拾、申請專利範園： i•一種具有以下結構之化合物

其中 a) AT5為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； b) B、Η、I、j及κ係獨立選自_c(〇) ' _c⑸、_〇_、各、 -N(R101)-、：N(R1〇2)_、_c(Ri〇3)(Ri〇4)-、_c(Ri〇5)(Rl〇6)-或 -C(Rl07)(Ri〇8)-，其中B、Η、I、j或κ之一或兩個可視情況不存在；且 i) 、R102、R1()3、Rl〇4、Ri〇5、Ri〇6、&〇7及&。8 係獨立選自氫、羥基、1¾素、胺基或包含1至12個碳原子之有機基團； 11) Β Η、I、J及K之兩個係形成至少一個具有以下結構之基團〇

其中Rx為Rl〇l或Rl02基圈； in) Ar5與Β、Η、I、J及K —起包含2至24個碳原子； c) Αι*6為芳基、經取代 < 芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，包含2至18個碳原子； d) R1〇9為氫、羥基或包含1至10個碳原子之有機基團； 306184 )〜為無論是存在或不存在； Θ HAr為具有以下結構之雜環

或其藥學上可接受之鹽。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar5包括苯、吡咬、喊淀或p比P井環。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中環係被一或兩個其它取代基取代，取代基係獨立選自_素、胺基或包含1至4個碳原子之基團，選自燒基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或_烷氧基。 4.根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中為苯環，視情況被一個其它取代基取代，取代基係選自卣素、胺基或包含1至4個碳原子之基團，選自烷基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或画烷氧基。 5‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團

具有以下結構 R\ _ N—"B \)-Κ 其中Rx為Rl〇l或Rl〇2基團，且B及/或K可為存在或不存 200306184 在。 6·根據申请專利範圍第5項之化合物’其中B為不存在。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團 Η 一B Αγ5 •Κ 具有以下結構

其中Rug、R⑴或Rn2係獨立選自氫、#基、齒素或包含1至12個碳原子之有機殘基° 8.根據申請專利範圍第1項之化合物’其中該基團

j一κ

具有以下結構 200306184 R!01 R101

其中&〇1與111()2係獨立選自氫或包含1至8個碳原子之有機殘基’且RlG3、Ri〇4、R1()5、R1()6及Ru〇係獨立選自氫、每基、齒素-、胺基或包含1至4個碳原子之烷基。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該基團

具有以下結構

ο 中Ri ο 1係選自氫或包含1至12個碳原子之有機基團，其中Ri〇3、R104、Ri〇5、R106及R110係獨立選自氫或包含至4個碳原子之燒基。 10.根據申請專利範圍第1頊之化合物，其中該基團 Η—B Α「5 J一K 具有以下結構 ^101200306184

h3C ch3 R101 ku 其中Ri oi與Ri io為包含1至4個碳原子之燒基。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心〇3與以1()4，或 Rl 0 5與Rl 〇 6 ’或Rl 〇 7與Ri 〇 8係連接在一起以形成環，包含 3至6個環碳原子，及〇至3個選用環雜原子，選自〇、s 或N 〇 - 根據申请專利範圍第1項之化合物’其中& 與心，或 Ri 〇5與Ri 〇 6 ’或R! 〇 7與Ri 〇8係連接在一起以形成包含3至6 個碳原子之環烷基。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該基團

具有以下結構 R\01 f112 s R\〇i 〒112 s R101 R112

其中 Rl 1 0、Rl 1 1 及 R 112係獨立選自氫或包含丨至4個碳原子 200306184 之烷基。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar6包括苯、吡 <、喃淀或Ρ比ΪΤ井環。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中Ar6環係另外被、一或三個取代基取代，取代基係獨立選自！|素或包含1至4個碳原子之基團，選自烷基、卣烷基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或IS烷氧基。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar6具有以下結構

其中R125、R126、R127及R128為取代基，獨立選自氫、鹵素、硝基、羥基、胺基，或包含1至4個碳原子之基團，選自烷基、卣烷基、氰基、醯氧基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或i烷氧基。 Π.根據申請專利範圍第16項之化合物，其中Rl 25不為氫。 18_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中具有以下結構

200306184 其中Rl25 R126、R127及心28為取代基，獨立選自氫、自素、硝基、羥基、胺基，或包含…個碳原子之基團：選自烷基、_烷基、氰基、醯氧基、單取代胺基、二取代胺基、燒氧基或函燒氧基，其附帶條件是尺⑴不為氯。 19.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中具有以下結構

或其中Ri2 6、Ri2 7及R!2 g係獨立或一起為氫或函素。 2〇·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中…―係存在。 21.根據申印專利範圍第1項之化合物，其中扎“具有以下結構

22·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中&⑽為氫或具有 1至4個碳原子之烷基。 23.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中心⑽為氫。 24·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中& 為氫。 5_根據申请專利範圍第24項之化合物，其中Ar6具有以下結構 200306184

其中心25為IS素，或包含1至4個碳原子之有機取代基，選自烷基、It烷基、氰基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或i烷氧基；且&26、心27及心18係獨立選自氫、鹵素、胺基，及/或（b)包含1至4個碳原子之有機取代基，選自烷基、卣烷基、氰基、單取代胺基、二取代胺基、fe氧基或_燒氧基。 26·根據申請專利範圍第25項之化合物，其中HAr具有以下結構

27.根據申請專利範圍第25項之化合物，其中HAr具有以下結構

陽離子® 1 8·根據申請專利範圍第27項之化合物，其係呈鹽形式，其中HAr係形成具有以下結構之陰離子 200306184 根據申叫專利範圍第Μ項之化合物，其中陽離子係為藥學上可接受之陽離子，選自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或争之至屬〶離子，或铵陽離子，包括T星（benzathine)、氯曰w卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、第三-丁基胺或參（羥甲基）胺基甲烷基團。 3〇.根據申請專利範圍第1項之化合物，當在約0.3毫克/公斤之濃度下經口投予老鼠歷經7天時，與未接受該化合物之對老机比較時，其係有效降低被保持在高脂肪飲食下之KKAy或db/db老鼠之血清葡萄糖含量，達至少約5%。根據申叫專利範圍第^項之化合物，當在約〇·3毫克/公斤之濃度下經口投予老鼠歷經7天時，與未接受該化合物 <對照老鼠比較時，其係有效降低被保持在高脂肪飲食下之ΚΚΑΥ或db/db老鼠之血清甘油三酯含量，達至少約5%。根據申明專利範圍第1項之化合物，當在約1 X 6 Μ之濃度下她用歷經約7天期間時，其係有效謗發老鼠前脂肪細胞3T3-L1細胞之足夠分化，以致能夠增加培養物之脂質含里達到§藉由5-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-萘_2-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基ρ塞唑啶_2,4_二酮在約1 χ 1〇_7μ之濃度下被施用至老鼠前脂肪細胞3T3-L1細胞之對照培養物時所謗發脂質蓄積之至少約20%。 33·種百樂組合物，其包含一或多種藥學上可接受之載劑，與一或多種根據申請專利範圍第丨項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其量可在哺乳動物中有效治療糖尿病、癌症或動脈粥瘤硬化，或調制脂質代謝作用、碳水化合 200306184 物新陳代謝作用、脂質與碳水化合物新陳代謝作用或脂肪細胞分化。 34·根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其可用於調制月曰質代謝作用、碳水化合物新陳代謝作用、脂質與碳水化合物新陳代謝作用或脂肪細胞分化。 35· —種碉制脂質代謝作用、碳水化合物新陳代謝作用、脂質與碳水化合物新陳代謝作用或脂肪細胞分化之醫藥組/ 合物，其包含一或多種根據申請專利範圍第1項之化合物鲁或其藥學上可·接受之鹽。 36.—種治療高膽固醇血症之醫藥組合物，其包含一或多種根據申請專利範圍第丨項之化合物或其藥學上可接受之鹽。根據申明專利la圍第36項之醫藥組合物，其中—或多種化合物或鹽係以有效降低血清膽固醇含量達至少約5%之量施用。 38. —種治療脂血症障礙之醫藥組合物，其包含一或多種根豕申明專利範圍第丨項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其里可在動物中有效降低甘油三酯含量。 39. 根據中請專利範圍第38項之醫藥組合物，其中一或多種化合物或鹽係以有效降低甘油三酷含量達至少約视之施用。 40. Z種治療第2型糖尿病之醫藥組合物，其包含—或多種根申’專利範圍第！項之化合物或其藥學上，其量可有效治療第2型糖尿病。孤 41.根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組合物，其中一或多種 -10- 200306184 ^匕合物或鹽係以有效降低血糖含量達至少約5%之量施用 •—種治療第2型糖尿病之醫藥組合物，其包含—或多種根據申叫專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，八里可有效降低血清葡萄糖含量達至少約5%，且亦降低血清甘油三酯含量達至少約5%。 3·種治療癌症之醫藥組合物，其包含一或多種根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其量可有效治療癌症。 44·根據申請專利範圍第43項之醫藥組合物，其中癌症為乳癌。 45·—種製造根據申請專利範圍第丨項之化合物之方法，其包括 a)偶合 i)具有以下結構之Ar5先質化合物 H—B J—K >r5—\

ii)與具有以下結構之Ar6先質化合物含一Ar6\ /〇 iii)以形成具有以下結構而含有羰基之先質化合物 V R109 Η—B / \ 丨、，Ar5一ΑΓ6 J 一Κ b)使該含有羰基之先質化合物進一步反應，以使pjAr雜 -11 - 200306184 環連接至該含羰基先質之羰基。 46·根據申請專利範圍第45項之方法，其中進一步反應包栝使該含有羰基之先質化合物與具有以下結構之化合物縮合

47·根據申請專利範圍第46項之方法，其進一步包括使根據申請專利範圍第1項之化合物與鹼反應，以形成藥學上可接受之鹽。- 48· —種具有以下結構之化合物 Η—B \ΛΤΧ、 J一K Ar5—Ar6vv^^z/ Η 其中 a)殘基 Η—Β J一Κ 具有以下結構

-12- 2〇〇3〇6184 其中心

及Rl 1 2係獨立選自氫、輕基、lS素、胺基或包含1至6 個碳原子之有機殘基； b) Ar6具有以下結構

其中Ri25為鹵素，或包含1至4個碳原子之有機取代基殘基，選自烷基、_烷基、氰基、胺基、單取代胺基、二取代胺基、烷氧基或鹵烷氧基；且Ri26、Ri27&Riu 係獨立選自氫、卣素、胺基及/或包含丨至4個碳原子之有機取代基，選自烷基、_烷基、氰基、醯氧基、早取代胺基、一取代胺基、燒氧基或1¾、J：充氧基； c) .....為無論是存在或不存在；及 d) W、X、Y及Z —起形成具有以下結構之雜環基 200306184

或其藥學上可接受之鹽。 49.根據申請專利範圍第48項之化合物，其中殘基 \ ,Ar5~> j 一κ 具有以下結構

或

其中& 〇 i與Ri 〇2係獨立選自氫或包含1至4個碳原子之有機殘基’且Rl 〇 3、Rl 0 4、Rl 0 5、Rl 0 6及Rl 1 0係獨立選自氫、羥基、函素、胺基或包含1至4個碳原子之烷基。 50.根據申請專利範圍第48項之化合物，其中殘基 Η一巳 Α「5 J 一K 具有以下結構 -14- 200306184

其中Rl03、Rl04、Rl05及化106係獨立選自氫或包含1至4 個碳原子之有機殘基，且Ri i 0係選自氫、輕基、鹵素、胺基或包含1至4個碳原子之烷基或烷氧化物。 51. —種具有以下結構之化合物

Η 其中 a)殘基 Η—B

具有以下結構

其中 Rl 0 1、Rl 0 3、Rl 0 4、Rl 0 5、Rl 0 6 及 Rl 1 0 係獨立選自氫或包含1至4個碳原子之烷基， b) Ar6具有以下結構

200306184

其中Rl 2 6、Rl 2 7及Rl 2 8係獨立選自氮或鹵素；及 C) W、X、Y及Z —起形成具有以下結構之雜環基

52·—種式（200)化-合物：

R109 (200) 其中： a) B、Η、I、j 及 κ 殘基係獨立選自 <(〇)_、-C(s)_、、 S' ^ -N(R1〇1> , -N(R102>，^(^03)(^04)- ^ -C(R1〇5)(Ri〇6)-4_C(r107)(R108)-殘基，且b、η、I、J或K殘基中之零至兩個可不存在；其中： i) R 、Ri〇2、R103 ' R1〇4、r1〇5、Rl〇6、r1〇7&Ri〇8 係獨互選自氫、羥基、ll素、胺基或包含1至12個碳原子之有機殘基；或RlQ1、Rl02、Ri〇3、Rl〇4、、R 10 6、Ri 07及Ri 〇 s殘基中之兩個，可連接在一起乂形成環外取代基殘基，包含1至6個環碳原子及 ..〇至3個選用環雜原子，選自〇、S或N;及 Η、I、J及K與Αι*5—起形成環，其含有至少一 -16- 200306184 個具有下式之醯胺殘基

其中Rx為Rl 〇 1或Rl 〇 2殘基； b) Ars為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳美殘基，包含3至6個環碳原子及0至3個選用環雜原子，選自〇、S或N ; c) Ατό為芳基：經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基殘基’包含2至6個環碳原子及0至3個選用環雜原子，選自〇、S或Ν ; d) Ri 〇9為氫、羥基或包含1至10個碳原子之有機殘基； e) 為無論是存在或不存在； f) W、X、γ及z係獨立或伴隨著_c(〇)…-c(s)…j、办或-NH- ’以形成2,4-遠嗤淀二酮、2-硫酮基-遠嗤淀_4-酉同、2,4-咪u坐淀二酮或2·硫酮基-咪吐淀_4_酮殘基；或其藥學上可接受之鹽。 53. —種具有下式之化合物： 5-[3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-嗣基-1，2,3,4-四氣-峻琳基）冰三氟甲氧基·苯亞甲基]-嘍唑啶-2,4-二酮，或其藥學上可接受之鹽。 54. —種具有下式之化合物： 5-[3-(1,4,4,6-四f基-2-酉同基-1，2,3,4-四氮-峻琳-7-基）-4-三氣甲氧基-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 200306184 5-[4-二甲胺基-3-(l，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-峻4 1 基）-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 5-[4-二甲胺基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-p奎琳-7-基）-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1，4,4,6-四甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四鼠-峻琳-7-基）-4-鼠-参亞甲基]·噻唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氮-峻淋-7-基）-4-氯-笨亞甲基;Η塞峻咬-2,4-二酮， 5-[2-氟基-4'甲氧基各(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1-丙基-4,4,6_三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫峻淋-7-基）-4-三氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶·2,4_二酮， 5-[4-二甲胺基-3-(1-丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯亞甲基]-嘍唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1-乙基·4,4,6-二甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氣口奎琳-7-基）-2_ 氟基-4-甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1-異丙基-4,4,6-二甲基-2-酬基-1，2,3,4-四氮-峻淋-7-基）-三氟甲氧基-苯亞甲基Ρ塞唑啶-2,4-二酮， 5-[4-二甲胺基-3-(1-異丙基-4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4·四氫 -唆啉仏基）-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1-乙基-4,4,6-二甲基-2-酉同基-1，2,3,4-四氮-口奎淋-7-基）-2,5_ —氟·4-甲氧基-苯亞甲基]-違4淀-2,4-二酮， 5-[4-乙胺基-3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酬基-1，2,3,4-四氯-口奎琳I基）-苯亞甲基]-嘧唑啶·2,4-二酮， 200306184 6-[2-二甲胺基-5-(2,4-二酮基-亞噻唑啶-5-基甲基）_笨基]· 1，4,7-三甲基-l，4-二氫-喹哼啉-2,3-二酮， 5-[3-(1-罕基-3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫嗓-6-基）冰三氟甲氧基·苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 5-[3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-酮基_1，2,3,4_四氫-喳啉-7-基）-5- 氟基冰甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶_2,4_二酮， 5-(Γ-乙基-4，，4f，6，-三甲基-2’·酮基-l’，2’，3’，4’-四氫-[4,7，]聯喹啉基-2-基亞甲基）_嘧唑啶-2,4-二酮， 5-[2,5-二氟+甲氧基各(1，4,4,6-四甲基-2-酮基-1，2,3,4·四氫-喳啉-7-基）-苯亞甲基]-嘧唑啶-2,4-二酮， 5-[4-三氟甲氧基_3·(4,4,6-三甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-苯亞甲基]—塞吐啶_2,4_二酮， 5-[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基Μ-三氟甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮， 5-[4-三氟甲氧基各(3,3,5_三甲基冬酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-苯亞甲基]^塞唑啶_2,4_二酮， 5-[4-三氟甲氧基_3_(3,3,5·三甲基-2-酮基小丙基-2,3_二氫― 1Η1哚各基 >苯亞甲基μ塞唑啶_2,4_二酮；或其藥學上可接受之鹽。