TWI282792B - Carbamate-substituted pyrazolopyridines - Google Patents

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TWI282792B
TWI282792B TW092112381A TW92112381A TWI282792B TW I282792 B TWI282792 B TW I282792B TW 092112381 A TW092112381 A TW 092112381A TW 92112381 A TW92112381 A TW 92112381A TW I282792 B TWI282792 B TW I282792B
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 Λ7 B7 五、發明說明（1) 本發明係關於刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶的化 合物、其製備及其做為藥劑的用途，特別是用來治療心 血管失調及/或性功能障礙的藥劑。 在哺乳動物細胞中最重要的細胞傳送系統之一是環 5 鳥嘌呤苷單磷酸鹽（cGMP)。與從内皮釋出並且傳遞荷爾 蒙及機械訊號的一氧化氮（NO)—起，其形成NO/cGMP 系統。鳥嘌呤核苷酸環化酶催化來自環鳥嘌呤苷三磷酸 鹽（GTP)的生物合成。至今揭示之此族的代表，根據結構 特性並根據配位基之種類兩者，被分成兩族群：可被促尿 10 鈉棑泄之胜肽刺激的微粒鳥嘌呤核苷酸環化酶，及可被 NO刺激的可溶性鳥σ票吟核苷酸環化酶。可溶性鳥σ票吟 核苷酸環化酶包括兩個次單元，並且非常可能地在各雜 二聚物（heterodimer)中包含一個血紅素，其為調節位置 的一部份。後者對活化機制為核心重要的。NO能夠鍵 15 結血紅素的鐵原子，並因此顯著地增加酵素的活性。對 照之下，無血紅素的製備不能被NO刺激。CO也能夠附 在血紅素的中央鐵原子上，但以CO刺激是比NO的不 明顯。 經由cGMP的生產及從其造成之填基二酯酶的調 20 節，離子通道及蛋白質動力酶、鳥嘌呤核苷酸環化酶在 不同的生理程序中扮演決定性的角色，特別是在平滑肌 細胞的放鬆及增生、血小板凝集及黏著、和神經訊號傳 導、及由前述程序損傷髓導致的失調。在病理生理狀況 下，NO/cGMP系統可被抑制，其會導致例如高血壓、血 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 at B7 五、發明說明（2) 小板活化、增加的細胞增生、内皮（endothelial)功能障 礙、動脈硬化、心絞痛、心臟衰竭、血栓、中風、性功 能障礙及心肌梗塞。 一種治療此類與NO無關之失調、並且以有機體中 5 影響cGMP訊號路徑為目標的可能方式是有可為的方 法，因為其被預期高效率且少有副作用。 如有機硝酸鹽的化合物，其效力是以NO為基礎， 至今已被專門地用於可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶的治療 性刺激。NO是由生物轉換所產生，並且藉著附在血紅 10 素的中央鐵原子而活化可溶性烏嘌呤核苷酸環化酶。除 了副作用之外，忍受度的發現是此治療模式的決定性缺 點之一。 一些直接刺激鳥嘌呤核苷酸環化酶的物質，g卩：無前 述的NO釋出，已經在近年來被敘述，例如：3-(5’-羥甲 15 基-2·-呋喃基）-1-苄基吲唑（YC-1，Wu等人，Blood 84(1994),4226 ; Mtilsch 等人，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681)、脂肪酸（Goldberg 等人，J. Biol. Chem· 252 (1997)，1279)、六敦基礙酸二苯基埃（Pettibone等人，Eur. J. Pharmacol. 116 (1985)， 307)、異甘草武元 20 (isoliquiritigenin)(Yu 等人，Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587)及不同經取代的吡唑衍生物（W〇 98/16223) 〇 另外，WO 98/16507 、 WO 98/23619 、 W〇 00/06567 、WO 00/06568 > WO 00/06569 、W〇 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
A7 1282792 五、發明說明（3 )
00/21954 、W0 02/42299、WO 02/42300、W0 02/42301、WO 02/42302、WO 02/092596 及 WO 03/004503敘述唑並啶衍生物，做為可溶性鳥嘌呤核苦酸 環化酶的刺激劑。尤其在此也敘述在位置3具有。密咬的 5唑並啶衍生物。此類化合物具有非常高之關於刺激可溶 性鳥嘌呤核苷酸環化酶的體外活性。然而，浮現這些化 合物具有關於其活體性質的缺點，例如··其在肝臟的行 為、其藥理動力行為、其劑量反應關係或其代謝路徑。 因此，本發明的目的是提供另外的唑並σ定衍生物， 10 其做為可溶性鳥°票σ令核苦酸壤化酶的刺激劑，但是不呈 有來自習知技藝化合物之上面詳述的缺點。 此目的可以根據本發明之申請專利範圍第1項的化 合物來達成。此新一類的唑並啶衍生物可以在位置3具 有一個嘧啶殘基來區別，該殘基具有特別的取代型態， 15即在鳴淀環之位置5上的一個胺曱酸酯殘基、及在嘴。定 環之位置4上的一個胺基團。 本發明特定地關於式（I)之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1282792 A7 B7 五、發明說明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 是-NR3C(=0)0R4， R2 是氫或NH2， R3 是氫或（CrQ)·烷基， 5 R4 是（CVCO-烷基， 及其鹽類、異構物及水合物。 較佳的是給予式（I)之化合物，其中： R1 是-NR3C(=0)0R4， R2 是氫或NH2， 10 R3 是（Q-C4)-烷基， R4 是(CVC0-烷基， 及其鹽類、異構物及水合物。 特佳的是給予式（I)之化合物，其中： 是-nr3c(=o)or4， 是 NH2， 是甲基或乙基， 是甲基、乙基或異丙基， 及其鹽類、異構物及水合物。 特佳的是給予來自實例8的甲基-4,6-二胺基-2-[l-(2-20 氟苄基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基（曱基）胺基 甲酸酯的化合物： 15 R丨 R2 R3 R4 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 A7 B7 1282792 月說明（5)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 10 根據本發明之式⑴的化合物也可為其鹽類的形式。 通常在此可提及為有機或無機鹼類或酸類的鹽類。 生理可接受鹽類是對本發明之目的較佳的。根據本 發明之化合物的生理可接受鹽類，可為根據本發明之物 質與礦物酸、緩酸或硫酸的鹽類。特佳的實例是鹽酸、 15氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對_甲苯績 酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸； 檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或苯曱酸的鹽類。 生理可接受鹽類可同樣為根據本發明之化合物的金 屬或氨鹽，具有一個游離羧基團。特佳的實例為鈉、 20鉀、鎂或鈣鹽類、及衍生自氨或有機胺的銨鹽，該胺是 例如：乙基胺、二-或三乙基胺、二·或三乙醇胺、二環己 基胺、二甲胺基乙醇、精氨酸、離氨酸或乙烯二胺。 根據本發明之化合物會存在互變異構形式。此對習 知此藝者為已知的，並且本發明同樣地包含此類形式。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） A7 B7 10 1282792 五、發明說明（6) 根據本發明之化合物可進一步為其可能水合物的形 式 烷基是直線或有分支的烷基團，規則是1至6個碳 原子，較佳為1至4個，特佳為1至3個，做為實例並 且較佳的是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三-丁 基、正-戊基及正-己基。 用於本發明之目的的鹵素是氟、氯、溴及碘。 本發明也係關於製備根據本發明之式（I)化合物的方 法，這些可藉著下列製備： [A]將式（la)之化合物 R4 15 V0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中,4
F， (la), 20 FT 是上述所定義的， 與式（II)之化合物反應： R3-X1 (II)， 其中 R' 是上述所定義的，且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [282792 Α7 Β7 Λ 五、發明說明（Ο X1 是一個離開基團，例如：函素，較佳為峨或甲績 醯鹽， 其適當地在有冷卻的有機溶劑中，產生式（I)之化合物， 或 5 [Β]將式（III)之化合物 10
(III) 與式（IV)之化合物反應： 15 〇 I C1^^〇R4 (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH
(V), 其中 R4 是上述所定義的， 其適當地在有機溶劑中，產生式（la)之化合物 或 20 [C]將式（V)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282792 五、發明說明（8 A7 B7 與式（VI)之化合物反應: 0
〇· Na+ (IV) 其中 IT及R4是上述所定義的， 其適當地在有加熱的有撫、、办 R4 喊岭劑中，產生式（lb)之化合物
(lb) 埤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中 R/及R4是上述所定義的。式（II)及(IV)之化合物為商#上可獲得的、或從文獻中已知的、或可以習知此藝者已知的方式製備f 式（III)之化合物可以下列反摩产衣 N 夕]反^^王中所示地製備：
^ __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1282792 A7 B7 Λ 五、發明說明（9 ) 化合物（III)可以兩階段合成獲得的，藉著根據製程 步驟[C]將化合物（V)與化合物（VII)反應，且後續以水性 阮尼（Raney)鎳氫化產生化合物（VIII)。氫化可在有機溶 劑中進行，例如：二甲基甲醯胺，較佳是在升高壓力下， 壽 i 5 例如：在50至70巴（bar)下，較佳是65巴下，攪拌反應 溶液幾小時，例如：22小時，在升溫下，例如：40至80 °C，較佳是在60至65°C。 化合物（VII)可類似於 L. F. Cavalieri、J. F. Tanker、 A. Bendich，J. Am. Chem. Soc.，1949，71，533 而被製 10 備。 化合物（V)可以下列反應流程所示地製備: 訂
線 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282792 B7 五、發明說明（l〇) 化合物（V)是從氰基丙酮酸乙酯之鈉鹽以多階段合成 中獲得的，其是從文獻中已知的（Borsche及 Manteuffel，Liebigs. Ann. Chem. 1934，512，97)。其與 2-氟苄基聯氨的反應，同時在保護氣壓下、如：二氧陸圜的 5 惰性溶劑中加熱，造成5-胺基-1-(2-氟苄基）吡唑-3-羧酸 乙酯，其可藉著與二甲基胺基丙烯醛在酸性介質中、在 保護氣壓下並且加熱的反應而被環化，產生相對應的吡 唑衍生物。此吡唑衍生物：1-(2-氟苄基）-1Η-唑並[3,4-b]吼 啶-3-羧酸乙酯，藉著包括以氨將酯轉化成相對應胺、以 10 如：三氟醋酸酐之脫水劑脫水而被轉化，而產生相對應的 猜衍生物，將該腈衍生物與乙氧基鈉反應，並且最後與 氣化銨反應成化合物（V)的多階段順序而被轉化。 式（V)之化合物可以習知此藝者已知的方法合成，從 相對應的胺甲酸酯藉著與甲酸乙酯反應。該胺甲酸酯可 15 以類似於 Q. Li，D. T. Cliu、A. Claiborne、C. S. Cooper、C. M. Lee，J. Med. Chem. 39 (1996) 3070-3088 地製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（la)及（II)之化合物的反應產生式（I)之化合物，可 藉著使用等莫耳份量的反應物在有機溶劑中進行，該溶 20 劑是例如：二甲基甲S藍胺或四氫吱喃，較佳地在1或2當 量驗的存在下，較佳為1.1或1.5當量的驗，例如：氫化 鈉或雙三甲苯矽基醯胺鈉，較佳是在大氣壓下，並 且有冷卻地攪拌反應溶液幾小時，例如：1小時，例如: 在-10°C至室温下，較佳是在〇°c。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1282792 A7 B7 五、發明說明（11) 式（III)及（IV)之化合物的反應產生式（la)之化合物， 可藉著使用等莫耳份量的反應物在有機溶劑中進行，該 溶劑是例如：有機驗，較佳為咐咬，較佳是在大氣壓下， 並且攪拌反應溶液幾小時，例如：12小時，例如：在0°C 5 至室溫下，較佳是在室溫下。 式（V)及（VI)之化合物的反應產生式（lb)之化合物、或 式（V)及（VII)之化合物產生式（VIII)之化合物，可藉著使 用等莫耳份量的反應物、或使稍微過量的式（VI)化合 物，在例如甲苯或二甲苯之烴類、或N，N-二甲基甲醯胺 10 的有機溶劑中進行，較佳地在2-3當量驗的存在下，較 佳為2當量，該鹼是例如：三乙基胺或甲醇酸鈉，較佳是 在大氣壓下，並且攪拌反應溶液幾小時，例如：9小時， 在升溫下，例如在80-160°C下，較佳是在l〇〇_150°C， 特別是在ll〇°C下。 15 根據本發明之式⑴化合物顯示一個尚未被預測之有 價值範圍的藥理結果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之式⑴化合物帶來有關血管放鬆及血小 板凝聚的抑制，並且導致血壓下降及冠狀動脈血流增 加。這些結果是以直接刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶 20 及細胞内的cGMP增加來調節。另外，根據本發明之式 (I)化合物增進了增加cGMP份量之物質的效應，該物質 例如：EDRF(内皮衍生的放鬆因子）、NO提供劑、原外琳 (protoporphyrin) IX、花生油酸或苯基聯氨衍生物。 因此其可被用於藥劑中，用來治療心血管失調，例 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282792 A7 B7 五、發明說明（12) 如：用來治療高血壓及心臟衰竭、穩定及不穩定性的心絞 痛、周邊及心臟血管失調、心律不整；用來治療血栓性 栓塞失調及局部缺血，如：心肌梗塞、中風、暫時性局部 缺血的發作、周圍血流的混亂、避免在血栓治療、血管 5 擴張成形術(PTAs)、經皮穿透冠狀動脈擴張術(PTCAs)、 血管分流術之後血管再狹窄（restenoses);及用來治療動 脈硬化、氣喘失調及泌尿生瘦系統的疾病，例如：前列腺 肥大、勃起障礙、女性性功能障礙、骨質疏鬆、青光 眼、肺部高血壓、胃輕癱（gastroparesis)及失禁。 10 根據本發明之式（I)化合物也適於用來控制特徵為 NO/cGMP系統混亂的中央神經系統疾病。其特別適於用 來改進認知損傷之後的知覺、精神集中、學習或記憶， 像是特別與刺激/疾病/併發症狀相關而發生的那些，如： 中度認知損傷、與年齡相關的學習及記憶損傷、與年齡 15 相關的記憶喪失、血管性癡呆、顱部大腦外傷、中風、 在中風之後發生的癡呆（中風後癡呆）、外傷後的腦部併 發症狀、一般性的精神集中損傷、在兒童身土的精神集 中損傷，及記憶問題、老人癡呆症、雷維氏體（Lewy body);廄呆症、有前葉退化的癡呆症，包括皮克氏（Pick’s) 20 症候群、帕金氏症、漸進性核癱瘓、皮質退化的癡呆 症、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS)、舞蹈症、多重硬化 症、丘腦退化、克魯氏（Creutzfeld-Jakob)癡呆症、HIV 癡呆症、有癡呆症或柯薩可夫(Korsakoff’s)精神症的精神 分裂症。其也適於用來治療中央神經系統失調，如：焦 14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 埤 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 Α7 Β7 五、發明說明（Κ3 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 慮I、張及;且喪心悲、與CNs相關的性功能障礙及睡眠 此亂，並且用來控制食物攝取、興奮劑及上瘾物質的病 理混亂。 《根據本發明之式⑴化合物也進一步適於用來控制大 恥血机，並且因此代表用來控制偏頭痛的有效試劑。 根據本發明之式（I)化合物也適於用來預防並控制大 腦检塞的後遺症，如：中風' 大腦局部缺血及顱部大腦外 傷。其同樣地可被用來控制疼痛狀況。 另外’根據本發明之式⑴化合物具有抗發炎的效 果，並可因此被用做有抗發炎劑。 再者，本發明也包含至少一個根據本發明之式⑴化 合物與一或多個有機硝酸鹽或N〇提供劑的組合。 用於本發明之目的的有機硝酸鹽及NO提供劑通常 疋經由釋出NO或NO物種顯示其治療性效果的物質。 可藉著實例提出，並且較佳的是:硝基氫氰酸鈉、硝化甘 油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎導敏 (molsidomine)及 SIN-1。 另外，本發明也包含一或多個抑制環鳥嘌呤苷單磷 酸鹽（cGMP)分解之化合物的組合。這些較佳為雄二酯酶 1，2 及 5 的抑制劑；被 Beavo 及 Reifsnyder(1990)，TiPS 11 150至155頁的命名。在此關聯中特佳的是磷二酯酶 5的抑制劑（PDE V抑制劑），特別是昔多芬(sildenafil)(威 而鋼（Viagra™)，EP-A 0 463 756、WO 94/28902)、凡多 芬 〇ardenafil)(W〇 99/24433)或他達那非（tadalafil)(W〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 珥 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 A7 ____B7 五、發明說明（u) 95/19978)的化合物。$些抑制劑使根據本發明之化合物 的效果成為可能，並且增加所要的藥理效果。 生物研究 5 體外血管放鬆的敎果 兔子以在其頸背一刮而昏迷並且被放血。主動脈被 移除’除去附生的組織，並且分成1.5毫米寬的環狀 物，其在張力下被單獨置於5毫升含有高壓氧(carb〇gen) 加氣的柯伯斯-漢斯萊特（Krebs-Henseleit)溶液之37°C器 10官浴中’該溶液有下列組合物（毫莫耳濃度）：NaCl: 119 ; KC1: 4.8 ； CaCl2x2H20: 1 ； MgS04x7H20: 1.4 ； ΚΗ2Ρ04： 1·2，NaHC03: 25 ;葡萄糖：l〇。收縮力以 Statham UC2 細胞偵測，經由A/D轉化器（DAS-1802 HC，Keithley Instruments Munich)放大並數位化，並且平行地記錄在圖 15 紙記錄器上。收縮是藉著添加脫羥腎上腺素 (phenylephrine)到該浴中、累積地增加濃度而產生。在幾 個控制循環之後，在各情況下被研究的物質在各回中以 增加劑量而被研究，並且收縮的高度與最後進行一回所 達到的收縮高度比較。需要減少控制值高度50%的濃度 20 GCmO由此計算。標準使用體積是5微升，並且在該浴溶 液中的DMS0含量相對應為0.1%。 對實例1之化合物的IC5G是670毫微莫耳濃度，並 且實例8之化合物的相對應值是500毫微莫耳濃度。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1282792 A7 B7 五、發明說明（l5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 兔子模式 重3-5公斤的成熟雄性粗毛兔，在送達之後幾天被 適於單獨飼養。其有自由接近水，並且每天餵食兩小 時。該動物被保持在10/14-小時白天/夜晚的節奏（從 5 8:00點開燈光），並室溫為22-24°C。 三至六隻動物被用於各治療組中，並且在開始測試 之别立刻稱重。用於i.v.施用，該物質被溶解於 Transcutol(GATTEFOSSE GmbH)中，並且以 3/7 比率、 以20%強度聚氧乙稀化麻油（Cremophor)溶液 (Cremophor (BASF)、水）稀釋。0.5毫升/公斤的體積被注 入到耳靜脈。水溶性物質以0.9%氯化鈉溶液被注入。 用於口服施用，測試物質被溶解於6:10:9.69甘油：水： 聚乙二醇混合物中，並且以1亳升/公斤的體積強飼施 用。 在休息狀況下，在陰部的兔子陰莖是不可見的，並 且完全被陰莖皮膚所覆蓋。勃起的評估是以滑動測徑器 來測量突出陰莖的長度。該測量是在物質被施用之後的 5、10、15、30、45、60及120分鐘進行，並且在口服 施用之後另於3、4、5及6小時之後測量。用於此目的 2〇 之動物在每次從籠中移出、從頸毛及後掌緊密地持住、 轉動其背並且測量。進行相對應的溶劑控制組（比較參考: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotence Res. 2001, 13, 230-235; E. Bischoff, U. Neiwoehner, H. Hailing, M. Es Sayed, T. Schenke, K. H. Schlemmer, The Journal of 10 15 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I ά 計 A7 1282792 B7 五、發明說明（16)
Urology，2002，165，1316-1318 ; E Bischoff，Int· J· Impotence Res. 2001，13，146-148)。 對口服施用之實例8化合物的最小有效劑量是0.03 毫克/公斤（同時施用0.2毫克/公斤ι.ν.硝基氫氱酸鈉 5 SNP)。 在靜脈注射及口服施用之後的藥物動力參數測量 被研究之物質以溶液對動物（例如：小鼠、老鼠、狗） 做靜脈注射施用，並且口服施用以溶液或懸浮液強飼進 10 行。在施用該物資之後，在固定時間血液從動物中採 取，並且被肝素化（heparinized)，並然後以離心從其獲得 血漿。在血漿中的該物質以LC/MS/MS被定量分析。以 此方式發現的血漿濃度/時間系列，藉著經認證的藥物動 力電腦程式被用來計算藥物動力參數。 15 在對老鼠口服施用0.3及1.0毫克/公斤（如
Solutol:Et〇H:Wasser 1:1:8)的溶液之後，實例8之化合物 顯示下列的血漿濃度(AUC): AUCstand(0.3毫克/公斤）=0.326 [公斤*小時/升] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AUCstand(1.0毫克/公斤）=0.548 [公斤*小時/升] 20 細月包色素P450酵素的和p制 抑制對代謝重要之P-450異構酶的可能性，是在96_ 孔型式上被自動研究。兩種不同的分析方法被用於此。 在以螢光代謝物形成為基礎的分析方法中，使用重 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） A7 B7 1282792 五、發明說明（17) 組酵素（例如：CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 咬 3A4) 及包含螢光黃或香豆素部份結構的一般基質。在各惰^兄 下，使用一基質濃度及8濃度的可能抑制劑。在與特別 重組CYP酵素培養之後，螢光讀計被用來測量勞光代謝 5 物的份量，與控制組（無抑制劑）比較，並且ICs()被計算 [Anal. Biochem. 248，188 (1997)]。 在第2個分析方法中，人類肝臟微粒體被用做酵素 來源，並且所用之CYP異構形式（isoform)選擇性的基質 為非那西；丁（phenacetin，CYP1A2)、氣芬酸(dlcl〇fenac， 10 CYP2C9)、右美沙芬（dextromethorphan，CYP2D6)及咪 達唑侖（midazolam，CYP3A4)。特別代謝物的形成是使 用LC-MS/MS測量。假設抑制是競爭性的，IQ值是從代 謝物形成的減少計算，與控制組（1基質及3抑制劑濃度） 比較。 15 在人類肝臟細胞培養中之細胞色素P450醢素的引發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了研究根據本發明之物質與細胞色素P450酵素引 發相關之副作用的可能性，主要人類肝臟細胞以細胞密 度2.5xl05細胞在兩層膠原蛋白之間、24-孔微滴定板 20 上、37°C下、以5%C〇2培養8天。細胞培養介質每天更 換。 在48小時培養中，肝臟細胞以不同濃度的測試物質 處理，與誘導物利福平（rifampicin)(RIF; 50微莫耳濃 度）、奥美拉哇(omeprazole)(OME; 100微莫耳濃度）及苯 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 A7 B7 五、發明說明（l8 ) 巴比妥（phenobarbital)(PB ; 2毫莫耳濃度）比較，以雙重 測量5天。測試物質的最後濃度為0.01-10微克/毫升。 測試物質在細胞色素（CPY) P450酵素1A2、2B6、 2C19及3A4的誘發效果，藉著對細胞培養添加基質7-5 乙氧基-7-經基-3H-吩1^惡 σ秦-3-g同（resorufin)(CPYl A2)、 [14C]_S-美芬妥英(mephenytoin)(CYP2B6 及 2C19)及[14C]-睪丸S同（testosterone)(CYP3 A4)在第8天測定。以此方式 測量，測試物質的引發潛力從經處理細胞之CYP1A2、 2B6、2C19及3A4酵素的活性中被發現，與未經處理的 10 細胞比較。下表1顯示實例8之化合物的結果，以誘導 劑RIF、PB及OME比較。 表在人類肝臟細胞培養中，在培養8天之後（經標準化） 15 肝臟酵素活性的引發結果 濃度 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP3A4 控制 0 1.0 1.0 1.0 1.0 RIF 50微莫 耳濃度 n.d. 5.15 15.21 9.15 PB 2000 微 莫耳濃度 n.d. 14.69 4.00 6.70 OME 100微莫 耳濃度 28.57 1.54 1.61 1.45 實例8 001微克 /毫升 0.76 1.92 1.30 1.37 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
7.12 η
發明說明（19)
一起；及其用於前述目的的用途。 5 ο 11 用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 11 式 片 囊 劑 活性原料可具有系統性及/或局部性的效果。為此目 的，其可以適當的方式施用，例如：口服、非腸胃用、肺 部用、鼻用、舌下用、舌用、頰用、直腸用、皮下、結 膜用、局部或植入。 /舌性原料可以適用於這些施用路徑的施用形式被施 適於口服施用是快速傳遞該活性原料的已知施用形 及/或改進方式，例如：藥片（未經塗覆及經塗覆的藥 例如：以腸塗層提供的藥片或薄膜塗覆的藥片）、膠 糖塗覆的藥片、微粒、錠劑、粉末、乳化劑、懸浮 溶液及氣霧劑。 非腸胃施用可以避免吸收的步驟（例如：靜脈注射、動 脈注射、心内注射、脊髓注射或腰動脈注射）、或包含吸 收(肌肉注射、皮下注射、皮内注射、經皮或腹膜内注射) 地進仃。適於非腸胃施用的施用形式尤其是用於以溶
-9 1 . 尺 張 紙 本
1282792 A7 " — — —- B7 五、發明說明（2^ ---一- 夜芯浮液、乳化物、凍乾物及經消毒粉末形式注射及 注入的製劑。 q適於其他施用路徑的是例如：用於吸入的醫藥形式（尤 其是粉末吸入器、噴霧器）、鼻滴/溶液、噴霧劑；舌 5用、舌下或頰部施用的藥片或膠囊、栓劑、耳及眼用製 劑j陰迢用膠囊、水性懸浮物（乳液、榣晃混合物）、親油 n〜浮液、权膏、乳霜、乳狀物、糊狀物、粉塵狀粉末或植 入物，例如：支架。 活〖生原料可以自身已知的方式被轉化成所述的施用 10形式。此以使用惰性非毒性醫藥適當輔劑來進行。這些 尤其包括：載體（例如：微結晶纖維素）、溶劑（例如：液態聚 乙二醇）、乳化物（例如：十二烷基硫酸鈉）、分散劑（例如： 聚乙烯基四氫吡咯酮）、合成及天然生物聚合物（例如白 蛋白）、穩定劑（例如：抗氧化劑，如：抗壞血酸）、色料（例 15如··無機顏料，如：氧化鐵）或遮蓋性香料及/或香氣。在適 當處，該活性原料也可以在一或多個上述載體中的微膠 囊形式存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴之治療有效化合物必須以上面詳述之醫藥製劑 存在’濃度是約0.1至99.5重量％的完全混合物，較佳 20 是約0.5至95%。 除了根據本發明之式（I)的化合物之外，上面詳述的 醫藥製劑也包含其他活性醫藥原料。 一般性地證明優越的是：對人類及獸用醫藥兩者施用根 據本發明之活性原料的總量為每24小時約0.01至50毫 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） A7 B7 1282792 五、發明說明（21) 克/公斤的體重，較佳為0.001至10毫克/公斤，適當的 是許多單一劑量的形式，以達到理想的結果。單一劑量 包含根據本發明之活性原料，較佳的份量約0.001至約 30毫克/公斤的體重，特別是0.001至3毫克/公斤的體 5 重。 本發明藉著非限制性的較佳實例如下更詳細地解 釋。除非另述之，所有定量資料是關於重量百分比。在 各情況下，溶劑比率、稀釋比率及用於液體/液體溶液的 濃度資料是與體積相關的。 10 丙腈 醋酸正-丁酯/正-丁醇/冰醋酸/磷酸緩衝液 pH 6(50:9.25:25.15 ;有機相） 濃縮的 直接化學離子化（在質譜中） 二氣甲烷 M 二丙基乙基胺 二甲基亞观 二甲基甲醯胺 醋酸乙酯 電子撞擊離子化（在質譜中） 電子喷霧離子化（在質譜中） 小時 縮寫 ACN ΒΑΒΑ 15 cone. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DCI DCM DIEA DMSO 20 DMF EA El ESI h -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
HPLC LC-MS LDA m.p. MS NMR Rf RF-HPLC RT
10 Rt sat. THF TLC 1282792 五、發明說明（22 高壓高效液態色層分析儀 偶合液態色層分析儀/質譜儀 間-氣基過氧基苯甲酸 、熔點 質譜儀 核磁共振光譜儀 停滯指數(在TLC中） 反相HPLC 室溫 停滯時間（在HPLC中） 飽和的 四氫呋喃 薄層色層分析 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 薄層色層分析的流動相 ΤΙ E1: 甲苯/醋酸乙酯（1:1) T1 EtOHl:甲苯/乙醇（1:1) Cl E1: 環己烷/醋酸乙酯（1:1) Cl E2: 環己烷/醋酸乙酯（1:2) LCMS及HPLC方法： 方法ULCMS) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282792 Λ7 B7 五、發明說明（23 ) 儀器：Micromass Platform LCZ， HP1100 ;管 柱:Symmetry C18，50毫米x2.1毫米，3.5微米；沖提液 A:丙腈+0.1%甲酸，沖提液B:水+0.1%甲酸；梯度:0.0分 鐘 10% A 4.0 分鐘 90% A 6·0 分鐘 90% A ;供 5 箱：40°C ;流動速率:〇.5毫升/分鐘；UV偵測:208-400毫 微米。 方法 2(XCMS) 儀器：Micromass Quattro LCZ，HP1100;管柱：Symmetry 10 C18，50毫米χ2·1毫米，3.5微米；沖提液A:丙腈+0.1% 甲酸，沖提液B:水+0.1%甲酸；梯度:0.0分鐘10% A — 4.0分鐘90% A — 6.0分鐘90% A ;烘箱：40°C ;流動 速率:0.5毫升/分鐘；UV偵測:208-400毫微米。 15 方法 3(LCMS) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 儀器：Waters Alliance 2790 LC，HP1100 ;管 柱:Symmetry C18，50毫米x2.1毫米，3.5微米；沖提液 A:水+0.1%甲酸，沖提液B:丙腈+0.1%甲酸；梯度:0.0分 鐘 5% B 5.0 分鐘 10% B 6.0 分鐘 90% B;溫 20 度：50°C ;流動速率：1.〇毫升/分鐘；UV偵測：210毫微 米。 方法 4IXCMS) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 A7 B7 五、發明說明（24 ) 儀器·ΗΡ 1100 有 DAD;管柱:Kromasil RP-18, 60 毫 米X 2毫米，3.5微米；沖提液A=5毫升HCKV升的 水，B=ACN ;梯度:0 分鐘 2% B ，0.5 分鐘 2% B，4.5 分鐘90% B，6.5分鐘90% B ;流動速率:0.75毫升/分 5 鐘；溫度:30°C ;偵測UV 210毫微米。
製借 RP-HPLC 管柱’.YMC膠；沖提液A:丙腈/水（梯度）；流動速 率：50毫升/分鐘；溫度:25^:;偵測UV 210毫微米。 10
起始化合物 實例1A 5-胺基-1-(2-氟苄基V比唑基-3-羧酸乙酯
15 11.75克（75毫升，0.98莫耳）的三氟醋酸，在氬氣、 室溫下、有效攪拌地被添加到在2.5升二氧陸圜中的100 克（0.613莫耳）氰基丙酮酸乙酯鈉鹽（以類似於Borsche及 Manteuffel，Liebigs. Ann. 1934，5/2，97 製備）中，並且 該混合物在許多前驅物溶解期間攪拌10分鐘。然後添加 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
[282792 A7 B7 五、發明說明（25 ) 85.93克(0.613莫耳）的2-氟苄基聯氨，並且該混合物在 回流下加熱隔夜。在冷卻之後，已分出的三氟醋酸鈉結 晶被吸濾，並且以二氧陸圜洗滌，且該溶液如其地進一 步反應。
實例2A 1-(2-氟苄基)-1Η-唑並[3,4-b]吡啶-3_基]-3-羧酸乙酯
〇、 〇 '—(¾ 10 從實例1A獲得的溶液與61.25毫升（60.77克，0.613 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳）的二甲基胺基丙烯醛及56.28毫升（83.88克，0.736 莫耳）的三氟醋酸混合，並在氬氣下沸騰3天。然後在真 空中蒸發溶劑，並且殘餘物被添加2升的水中，並以每 次1升的醋酸乙酯萃取三次。經組合的有機相以硫酸鎂 15 乾燥，並在轉動蒸發器中濃縮。色層分析在2.5公斤的 氧化矽膠上進行，以甲苯/甲苯-醋.酸乙酯=4:1的梯度沖 提。產率：91.6克（兩階段理論的49.9%)。
熔點：85°C
Rf(Si02 5 ΤΙ El):0.83 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1282792 A7 B7 26 五、發明說明
AJSL3A 1一(2_氟节基)-1小唑並[3,4-1)]吡啶-3_羧基醯胺
亳升甲醇中，其在0-l〇°C下以氨飽和。該混合物在室溫 下祝拌兩天，並且然後在真空中濃縮。 Rt (Si〇2 > ΤΙ El):0.33
10 iiijA 3_氰基-1-(2-氟苄基)-1Η-唑並[3,4-b]吡啶.F 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
來自實例3A之36.1克（133毫莫耳）的1_(2_氟笮基)一 ΙΗ-吐並[3,4-1)]吼°定-3-魏基龜胺’被溶解於330毫升白勺 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1282792 A7 B7 五、發明說明（27 ) THF中，並且添加27克（342毫莫耳）的吡啶。然後，在 10分鐘期間，添加47·76毫升（71.66克，341毫莫耳）的 三氟醋酸酐，期間溫度升至40°C。該混合物在室溫下攪 拌隔夜。然後添加0.5升的水，並以每次0.5升的醋酸乙 5 酯萃取三次。有機相以飽和碳酸氫鈉及1當量濃度的鹽 酸飽和，以硫酸鎂乾燥並在轉動蒸發器中濃縮。 產率：33.7克（理論的100%)。
熔點：81°C
Rt (Si〇2，ΤΙ El):0.74 10
實例5 A 1-(2-氟苄基）-1Η-唑並[3,4-b]n比啶-3-羧基亞醯胺甲酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30.37克（562毫莫耳）的甲氧化鈉被溶解於1.5升的甲 15 醇中，並且添加36.54克（144.5毫莫耳）的3-氰基-1-(2-氟 苄基）-1Η-唑並[3,4-b卜比啶（來自實例4A)。該混合物在室 溫下攪拌2小時，並且所得溶液被直接用於下一階段。
實例6 A -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282792 A7 B7 五、發明說明（28 -(2-氟苄基)-1Η_唑並[3,4-b]吡啶-3-羧基脒
Η R Η 從實例5Α獲得之-(2-氟苄基)-1Η-唑並[3,4-b]n比啶-3-羧基亞醯胺甲酯在甲醇中的溶液，與33.76克（32.19毫 升，562毫莫耳）的冰醋酸及9.28克（173毫莫耳）的氯化 銨混合，並且在回流下攪拌隔夜。溶劑在真空中蒸發， 殘餘物以丙酮完全研磨，並且經沉澱固體被吸濾。其被 添加2升的水中，同時攪拌地添加31.8克碳酸鈉，混合 物以共1升的醋酸乙酯萃取三次，並且有機相以硫酸鎂 乾燥，並在真空中蒸發。 產率：27.5克（兩階段理論的76.4%)。 熔點：86°C Rt (Si〇2，T1 Et〇Hl):0.08 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 實例7A 2-[l-(2-氟苄基）-1Η-唑並[3,4-b] 口比啶 _3_基]_5_[(E)苯基 嗪基]-4,6-嘧啶二胺 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282792 A7 B7 五、發明說明（29
έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 3.87克的甲醇酸鈉及然後12.2克（71.7毫莫耳）的苯基 偶氮丙二腈（L· F. Cavalieri，J. F. Tanker, A· Bendich，J. Am. Chem· Soc·，1949，71，533)，被添加到來自實例 6A 之21.92克（71.7毫莫耳）的l-(2_氟苄基)-1Η-唑並[3,4-b] 吡啶-3-羧基脒在MW-二甲基甲醯胺的攪拌溶液中。該混 合物在110°C下攪拌隔夜，並且容許被冷卻。沉澱的固 體被吸濾，並且以乙醇洗滌。乾燥造成23克（理論的 73%)之目標化合物。 實例8A 2-[1-(2-氟苄基）-111-唑並[3,4-1)]4啶-3-基]-4,556-嘧啶三 胺三鹽酸鹽 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 計 1282792 A7 B7 五、發明說明（30 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 來自實例7八之5克（11.38毫莫耳）的2-[1_(2-氟苄 基）-1Η-唑並[3,4-b]吡啶-3-基]_5-[(E)苯基二嗪基]-4,6-嘧 啶二胺，以在水中之800毫克50%阮尼（Raney)鎳、在60 5 毫升的DMF中、65巴氫氣壓下、62°C氫化22小時。觸 媒經過矽藻土被吸濾，並且溶液在真空中被蒸發，並且 以5當量濃度的鹽酸攪拌。分出的黃棕色沉澱物被吸 濾，並且乾燥。獲得3.1克（理論的59.3%)之目標化合 物。與稀釋碳酸氫鈉溶液搖晃並且以醋酸乙酯萃取，獲 10 得游離鹼。在兩相中不可溶的固體被吸濾。醋酸乙酯相 也包含小量的游離驗。
實例9 A 氰甲基（甲基）胺基甲酸甲酯 15 既 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 B7 五、發明說明（Μ) 類似於 Q. Li、D. T. Chu、A. Claiborne、C. S. Cooper、C. ML Lee，JL Med. Chem. 1996，39, 3070-3088 製備。
5 實例10A (E)-2-氰基-2[(甲氧基羰基)（甲基）胺基]乙烯醇鈉
0.46克（0.01毫莫耳）甲氧基鈉在氬氣下被添加到四氫 呋喃（溶液A)中。然後來自實例9A之1.00克（0.01毫莫 10 耳）的氰甲基（甲基）胺基甲酸甲酯被添加到1.73克（0.02 毫莫耳）的甲酸乙酯中。溶液A被緩慢地逐滴添加混合物 中。該混合物在RT下攪拌隔夜。該溶劑在真空下、轉 動蒸發器中濃縮，並添加二乙醚到殘餘物中。已被分出 的結晶被吸濾並且在高真空下乾燥。 15 產率：1.05克（理論的76%)。 HPLC(方法4):R严1.35分鐘。 iH-NMRQOO 百萬赫茲，DMS〇-d6):(5=2.90(d，1H)，3.35 (s，3H)，3.47(s，3H)。 20 實例 實例1 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282792 B7 五、發明說明（43 ) LC/MS(方法 l):Rt=2.97 分鐘。 MS(EI):m/z=465(M+H)+ 丨H-NMR(200 百萬赫茲，DMSO-d6).(5= 0.96-1.06(m，3H)， 1.09(d，6H)，2.79-2.93(m，2H)，4.82(quin. 1H)，5.80(s，2H), 5 6.25(br. s，4H)，7.01-7.14(m，2H)，7.15-7·50(ιη，3H)， 8.60(dd，1H)，9.09(dd，1Η) ° 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

Claims (1)

  1. 專利申請案第92112381號 _ ROC Patent Appln. No. 92112381 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二） Amended Claims in Chinese - EncUII) 六、申請專利範圍 (民國95年9月5日送呈) (Submitted on September 5, 2006) 1. 一種式（I)之化合物：
    (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 R2 R3 R4 *_NR3C(=0)0R4， 是氫或NH2， 是氫或(crc4)-烷基， 是(CrC4)-烷基， 及其鹽類、異構物及水合物。 15 2.根據申請專利範圍第1項的化合物 其中： 是-NR3C(=0)0R4， 是氫或nh2，是(crc4)-烷基， 20 FT 是(CrC4)-烷基， 及其鹽類、異構物及水合物。 3.根據申請專利範圍第1項的化合物 其中： R1 是-NR3C(=0)0R4， 10 R1 R2 R3 R4 46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92183-範圍-接 訂 、線 1282792
    R2 是 m2， R3 是曱基或乙基， R4 是曱基、乙基或異丙基， 及其鹽類、異構物及水合物。 4·根據申請專利範圍第1項的化合物，具有下列結構： 4,卜二胺基H2-氟节基）-1H-吡唑並[3,4_b]吡啶_3 基密啶基（甲基)胺基曱酸曱酯的化合物：
    及其鹽類、異構物及水合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·根據申請專利範圍第1項、的化合物，具有下列結構： 4,6_^一 胺基氟节基）-1Η-1:7比唾並[3,4-b]吼。定 基]-5-嘧啶基胺基甲酸甲酯 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚) ---- A8 B8 C8 D8 1282792 六、申請專利範圍
    及其鹽類、異構物及水合物。 6.—種製備申請專利範圍第1項中定義之式(I)化合物的 方法，其特徵在於： 10 [A]將式（la)之化合物 R4 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 0, 〇
    R4是如申請專利範圍第1項中定義的 與式（II)之化合物反應： ΚΛΧ1 (II)， 其中 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1282792 六、申請專利範圍 R3是如申請專利範圍第1項中定義的 且 X1是一個離脫基， 或 [B]將式（III)之化合物 10
    (III)
    與式（IV)之化合物反應： (IV) 15 Cl，\〇R4 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R4是如申請專利範圍第1項中定義的 或 [C]將式（V)之化合物 NH
    (V)， F
    49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282792 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 與式（VI)之化合物反應： R4、
    、0，、N， R3 CN
    CT Na+ 其中 (IV) 10 15 R3及R4是如申請專利範圍第i項中定義的， 產生式（lb)之化合物，
    (lb) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 20 其中 R及R'是如申請專利範圍第1項中定義的 7. 如申請專利範圍帛1項中定義的式⑴化合 療失調。 8. 一種 物，用來治 =為可溶性鳥嗓呤核㈣環化酶刺激劑之藥物，包 ^ ^ 一個如申請專利範圍第1項中 物、及，… 耗圍弟項中疋義之式⑴化合 m及至 > 一個另外辅劑。 9· 一種作為可溶性鳥°票吟核苷酸環化酶刺激劑之藥物， 本紙張尺錢財標 -50 - (210x297 公釐） 1282792 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 包含至少一個如申請專利範圍第1項中定義之式(I)化 合物，與至少一個有機硝酸鹽或NO提供者組合。 10. —種作為可溶性鳥嗓呤核苦酸環化酶刺激劑之藥物，包 含至少一個如申請專利範圍第1項中定義之式(I)化合 5 物，與至少一個抑制環鳥嘌呤苷單磷酸鹽(cGMP)分解 的化合物組合。 11. 一種如申請專利範圍第1項中定義之式(I)化合物的用 途，用來生產治療心血管失調的藥物。 12. —種如申請專利範圍第1項中定義之式（I)化合物的用 10 途，用來生產治療高血壓的藥物。 13. —種如申請專利範圍第1項中定義之式(I)化合物的用 途，用來生產治療血栓性栓塞失調及局部缺血的藥 物。 14. 一種如申請專利範圍第1項中定義之式（I)化合物的用 15 途，用來生產治療性功能障礙的藥物，特別是勃起障 礙或女性性功能障礙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15. 根據申請專利範圍第11至14項中任一項的用途，其 中如申請專利範圍第1項中定義之式(I)化合物被用來 與至少一個有機硝酸鹽或NO提供者組合，或與至少 20 一個抑制環鳥嘌呤苷單磷酸鹽（cGMP)分解的化合物組 合0 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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