UA78314C2 - Карбаматзаміщені піразолопіридини - Google Patents
Карбаматзаміщені піразолопіридини Download PDFInfo
- Publication number
- UA78314C2 UA78314C2 UA20041210078A UA20041210078A UA78314C2 UA 78314 C2 UA78314 C2 UA 78314C2 UA 20041210078 A UA20041210078 A UA 20041210078A UA 20041210078 A UA20041210078 A UA 20041210078A UA 78314 C2 UA78314 C2 UA 78314C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- fluorobenzyl
- mmol
- pyrazolo
- Prior art date
Links
- -1 Carbamate-substituted pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 72
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 5
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 4
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC=C(N)C(N)=N1 CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1F OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BQAMFNQVNXPFFH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diiodoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(I)I BQAMFNQVNXPFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- RJZWXBPGTVPSRE-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=NC=CC=N1 RJZWXBPGTVPSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMBASWITNCMTF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyldiazenylpropanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)N=NC1=CC=CC=C1 KLMBASWITNCMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVGNGNCDAFULE-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(=O)C(O)=O RYVGNGNCDAFULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERSXUBIXJVNDM-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.C(C(C)(C)C)Cl Chemical compound C(O)(O)=O.C(C(C)(C)C)Cl CERSXUBIXJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 101001098814 Dictyostelium discoideum 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase regA Proteins 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBWMYPZWNFWES-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N SPBWMYPZWNFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MCPVWAYSGAGAJG-UHFFFAOYSA-N methyl n-(cyanomethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound COC(=O)N(C)CC#N MCPVWAYSGAGAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- LKCUKVWRIAZXDU-UHFFFAOYSA-L zinc;hydron;phosphate Chemical compound [Zn+2].OP([O-])([O-])=O LKCUKVWRIAZXDU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до сполук формули (І) EMBED ISISServer , (I) в якій R1 означає -NR3С(О)OR4, R2 означає водень або NH2, R3 означає водень або (С1-С4)-алкіл, R4 означає (С1-С6)-алкіл, які стимулюють розчинну гуанілатциклазу, способу їх одержання та їх застосування як лікарських засобів, зокрема як лікарських засобів для лікування серцево-судинних захворювань та/або сексуальних розладів.
Description
а також їх солі, ізомери та гідрати. Ге) 4. Сполука за п. 1, яка має таку структуру: || (М метиловий естер 4,6-діаміно-2-|1-(2-фторбензил)- сова 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- Щ ! піримідиніл(метил)карбамінової кислоти формули в ЯКІЙ
Е В" має вказане в п. 1 значення,
ІСІ або сполуку формули (М)
МН
НА ( -
Мо -М ше / хг
Й М. М дб М (М)
М о -- Е дщт
НАМ ОМА ЄН» піддають взаємодії зі сполуками формули (МІ) щ о см о7гто ве - ї Зал з 0 Ма" сн, | (М) н с. Й й з а також її солі, ізомери та гідрати. й ; 5. Сполуки формули (І) за п. 1 для лікування за- в якій хворювань. ВЗ та 2" мають вказані в п. 1 значення, 6. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, до одержання сполук формули (ІБ) який відрізняється тим, що КЕ
ІАЇ сполуки формули (Іа) (в) ве - 0 / / в) в3-- мн, -о / нм МН чих 2 /
В ШЕ (Ів) ни М ЛИ
ШО, Мо0иИ-м ле М / 2
М. ) М
М
Е в якій
Е ВАЗ та РЕ" мають вказані в п. 1 значення. в якій ! 7. Лікарський засіб, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) за п. 1 та щонайменше одн
В" має вказане в п. 1 значення, о уку формули (І) щ дну : що Ту допоміжну речовину. вм лКНи взаємодії зі сполуками формули ( 8. Лікарський засіб за п. 7, що додатково містить в. (1), в якій 1 щонайменше один органічний нітрат або донор х має вказане в п. 1 значення та монооксиду азоту. в бо спо галоген, поин йод, 9. Лікарський засіб за п. 7 або 8, що додатково (Віа о сполуку формули (1) містить щонайменше одну сполуку, що інгібує пе- 2 2 ретворення циклічного гуанозинмонофосфату. іх 10. Застосування сполук формули (І) за п. 1 для
Ду одержання лікарських засобів для лікування сер-
М -- цево-судинних захворювань, гіпертонії, тромбоем-
ПИ (1) болічних захворювань, ішемій або сексуальних
М М розладів, зокрема порушення ерекції та жіночих сексуальних розладів. ху 11. Застосування за п. 10 в комбінації з щонайме- нше одним органічним нітратом або донором мо-
Е ж нооксиду азоту або однією сполукою, що інгібує піддають взаємодії зі сполуками формули (ІМ) перетворення циклічного гуанозинмонофосфату.
Даний винахід стосується сполук, що стиму- жання та їх застосування як лікарські засоби, зок- люють розчинну гуанілатциклазу, способу їх одер- рема, як лікарські засоби для лікування серцево-
судинних захворювань та/або сексуальних розла- РПпагтасої. 114 (1995), 1587), а також різні заміще- дів. ні похідні піразолу (М/О 98/162231І.
Однією з найважливіших клітинних медіатор- Крім того, як стимулятори розчинної гуаніла- них систем у клітинах ссавців є циклічний гуано- тциклази в заявках (МИО 98/16507, МУ0098/23619, зинмонофосфат (сСОМР). Разом із монооксидом МО 00/06567, МО 00/06568, УМО 00/06569, МО азоту (МО), який вивільняється із ендотелію та 00/21954, УМО 02/42299, МО 02/42300, МО переносить гормональні та механічні сигнали, во- 02/42301, МО 02/42302, МО 02/092596 та МО ни утворюють МО/СОМР систему. Гуанілатциклази 03/004503| описані похідні піразолопіридину. У цих каталізують біосинтез СОМР із гуанозинтрифосфа- матеріалах поряд з іншими описані також піразо- ту (СТР). Відомі до цього часу представники цього лопіридини з піримідиновим залишком у положенні сімейства як за структурними ознаками, так і за 3. Такі сполуки проявляють дуже високу активність природою лігандів можуть бути розділені на дві їп міо щодо стимуляції розчинної гуанілатциклази. групи: специфічні гуанілатциклази, які стимулю- Хоча виявилося, що властивості іп мімо цих сполук ються натрійуретичними пептидами, та розчинні мають певні недоліки, наприклад, щодо їх впливу гуанілатциклази, які стимулюються МО. Розчинні на печінку, фармакокінетичних властивостей, спів- гуанілатциклази складаються з двох підодиниць та відношень між дозою та дією або їх метаболізму. скоріше за все містять один гем на гетеродимер, Тому задача даного винаходу полягає в одер- який є частиною регуляторного центру. Він відіграє жанні інших похідних піразолопіридину, які діють ключову роль у механізмі активації. МО може бути як стимулятори розчинної гуанілатциклази, але в приєднаний до атому заліза гема і таким чином той же час не проявляють наведених вище недолі- значно підвищувати активність ферменту. На від- ків сполук з рівня техніки. міну від цього форми ферменту, які не містять гем, Ця задача вирішується за допомогою сполук не можуть бути стимульовані МО. Центральний за п. 1 формули винаходу. Цей новий клас похід- атом заліза гема може також утворювати зв'язок із них піразолопіридинів відрізняється наявністю
СО, причому стимуляція СО значно слабша, ніж піримідинового залишку в положенні 3, який має стимуляція МО. визначений склад замісників, а саме карбаматний
Завдяки утворенню СОМР та регулюванню залишок у положенні 5 піримідинового циклу, а фосфодіестераз, іонних каналів та протеїнкіназ також аміногрупу в положенні 4 піримідинового гуанілатциклаза відіграє вирішальну роль у різних циклу. фізіологічних процесах, зокрема, у розслабленні Зокрема даний винахід стосується сполук фо- та проліферації клітин гладкої мускулатури, в агре- рмули (Її) гації та адгезії тромбоцитів та в нейрональній пе- редачі сигналів, а також у захворюваннях, які за- ву Мн, сновуються на порушенні вказаних вище процесів. --
У патофізиологічних умовах МО/сОМР-система в М може бути заблокована, що може призвести, на- хи приклад, до підвищення тиску крові, активації тро- М с мбоцитів, посилення проліферації клітин, пору- / шення функціонування ендотелію, атеросклерозу, М. й стенокардії, серцевої недостатності, тромбозів, М М нападів, до сексуальних розладів та інфаркту міо- карда.
Незалежна від МО можливість лікувального впливу на такі захворювання, яка впливає на про- Е ( ходження сигналу СОМР в організмі, є багатообі- цяючою на основі її очікуваної високої ефективно- в якій сті та незначних побічних дій. Й Й | В! означає -МАЗС(-ОЮОВУ,
Для терапевтичної стимуляції розчинної гуані- В2 означає водень або МН», латциклази до цього часу були застосовані виклю- ВЗ означає водень або (С1-С4)-алкіл, чно такі сполуки, як органічні нітрати, дія яких ба- В: означає (С1-Се)-алкіл, зується на МО. Він утворюється в результаті а також їх солей, ізомерів та гідратів. біотрансформації та активує розчинну гуанілатци- Перевагу надають сполукам формули (І), в клазу шляхом впливу на центральний атом заліза яких гема. "Поряд Кк! побічними ефектами до значних В! означає -МАЗС(-ООНВІУ, недоліків такого способу лікування належить також В2 означає водень або МН», виникнення звикання. | | | ВЗ означає (С1-С4)-алкіл,
В останні роки були описані деякі речовини, які В: означає (С1-С4)-алкіл, активують розчинну гуанілатциклазу безпосеред- а також їх солям, ізомерам та гідратам. ньо, тобто без попереднього вивільнення МО; до Особливу перевагу надають сполукам форму- них належать, наприклад, 3-(5-гідроксиметил-2'- ли (Ї), в яких фурил)-1-бензиліндазол (МС-1, УМи та ін., Віоса 84 В! З 4
І ' означає -«МАЗС(-О)ОВ", (1994), 4226; Миї5сп та ін., Вії. У. Рпагтасої. 120 В означає МН» (1997), 681), жирні кислоти ІСоїдрега та ін., 9. Віої. ВЗ означає метил або етил
Спет. 252 (1977), 1279), гексафторфосфат дифе- В? означає метил, етил або ізопропіл, нілиоДОНІЮ (Решропе та Ін. Ечт. у. Рпагтасо). 116 а також їх солям, ізомерам та гідратам. (1985), 307|, ізоліквирітигенін (Ми та ін., Вгйї. 9». Найбільшу перевагу надають сполуці метил-
4,6-діаміно-2-І1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4- в б|Іпіридин-3-іл|-5-піримідиніл(метил)карбамату З а прикладу 8: й-о
Є Н н, мо й " м
От, Ше: о и
Дн (г),
І В.
Ле МН;
НМ фреон, Е
Ж в якій о т В" має вказане вище значення,
Сн, зі сполуками формули (Ії)
Згідно з винаходом сполуки формули (І) мо- ВХ (І, жуть також існувати у формі їх солей. Загалом до них належать солі з органічними або неорганічни- в якій ми основами або кислотами. ВЗ має вказане вище значення та
В рамках даного винаходу перевагу надають Х! означає галоген, переважно йод, фізіологічно прийнятним солям. Фізіологічно при- в разі необхідності, в органічному розчиннику йнятними солями сполуки згідно з винаходом мо- при охолодженні до одержання сполук формули жуть бути солі речовин згідно з винаходом та мі- (0, неральних, карбонових або сульфонових кислот. або
Особливу перевагу надають, наприклад, солям ІВІ шляхом взаємодії сполуки формули (ІІ) хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, п- н, н. толуолсульфонової, бензолсульфонової, на- с фтпліндисульфонової, оцтової, пропіонової, моло- Н 6 чної, винної, лимонної, фумарової, малеїнової або 2 Х р, бензойної кислоти. М пт
Фізіологічно прийнятними солями можуть бути / у також солі металів або амонію та сполуки згідно з М. "- винаходом, які мають вільну карбоксильну групу. М М ШІ
Особливу перевагу надають, наприклад, солям ПН), натрію, калію, магнію або кальцію, а також солям амонію, одержаним від аміаку, або органічних амі- нів, таких як, наприклад, етиламін, ді- або триети- Е ламін, ді- або триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, аргінин, лізин або етиленді- зі сполуками формули (ІМ) амін.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути Ге) представлені у таутомерних формах. Ці форми ре 4 (м відомі фахівцю, вони також охоплені даним вина- сов ' ходом. Що
Крім того сполуки згідно з винаходом можуть в ЯКІЙ бути представлені у формі їх можливих гідратів. А" має вказане вище значення,
Алкіл означає нерозгалужений або розгалуже- в разі необхідності, в органічному розчиннику ний алкільний залишок, який, як правило, містить до одержання сполук формули (Іа), від 1 до 6, переважно від 1 до 4, особливо пере- або . важно від 1 до 3, атомів вуглецю, та переважно ЇСЇ шляхом взаємодії сполуки формули (М) означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет.- бутил, н-пентил та н-гексил.
Галоген в рамках даного винаходу означає фтор, хлор, бром та йод.
Сполуки формули (І) згідно з винаходом мо- жуть бути одержані:
ІАЇ шляхом взаємодії сполук формули (Іа)
Мн приклад, диметилформаміді, переважно при під- нм вищеному тиску, наприклад, від 50 до 70 бар, пе-
Ше: реважно 65 бар, та шляхом перемішування реак-
Ко у р ційного розчину протягом тривалого часу, "М М наприклад, 22 годин, при підвищеній температурі, наприклад, від 40 до 80"С, переважно від 60"С до р (М 6576.
Сполуку формули (МІ) можна одержувати згі-
Е дно з. Р. Самаїегі, у. Р. Тапкег, А. Вепаїси, 9. Ат.
Спет. бос, 1949, 71, 533). зі сполуками формули (МІ) Сполука формули (МІ) може бути одержана за такої реакційною схемою:
ХХ я. о Ж ма" і
Й (му, мо і
В о и - 3 в у г. б нм а в якій "нн, о
ВЗ та 27 мають вказані вище значення, Натриевая соль кд в разі необхідності, в органічному розчиннику при нагріванні до одержання сполук формули (ІБ) в Е
ОО 00 -о ж Ин я-мМ й С, ех ух 2 д- М чн
ХХ Сполуку формули (М) одержують способом
М двоетапного синтезу із відомої з літературних / Ше джерел натрієвої солі етилового естеру ціанопіро-
М А р виноградної кислоти (Вог5спе та Мапіеинйеї,
М М ШПебрід5. Апп. Спет. 1934, 512, 97|. Шляхом її взає- (ІБ), модії з 2-фторбензилгідразином при нагріванні в атмосфері захисного газу в інертному розчиннику, такому як діоксан, одержують етиловий естер 5-
Е аміно-1-(2-фторбензил)піразол-З-карбонової /-кис- лоти, який циклізують шляхом взаємодії з димети- в якій ламіноакролеїном у кислому середовищі в атмос-
ВЗ та 2" мають вказані вище значення. фері захисного газу при нагріванні до одержання
Сполуки формули (ІЇ) та (ІМ) є комерційно дос- відповідної похідної піридину. Цю похідну піриди- тупними або можуть бути відомими фахівцю спо- ну, етиловий естер 1-(2-фторбензил)-1 нН- собами. піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбонової кислоти, шля-
Сполука формули (Ії) може бути одержана за хом багатоетапної послідовності реакцій, таких як такої реакційною схемою: перетворення естеру за допомогою аміаку у відпо- відний амід, дегідратування водовідштовхуваль- - о ним засобом, таким як ангідрид трифтороцтової
Шо кислоти, до одержання відповідної похідної нітри- в Кх Сай Ї ще Е лу, взаємодія похідної нітрилу та метилату натрію її в мк го та подальшої реакції із хлоридом амонію, перет-
З ми Р Ї М й ворюють на сполуку формули (М).
А її у; ----- ду -- у Сполуки формули (МІ) можуть бути синтезова-
ОО, нм с ні відомими фахівцю методами із відповідних кар- ме й т й баматів шляхом реагування з етиловим естером
З нм, мурашиної кислоти. Карбамати можуть бути одер- т жані згідно з ГО. Гі. Спи, Т. МУ. Оапіеєї, А. СіІаірогпе, мі) п) С 5. Соорег, С М. Гее, У. Мей. Спет. 1996, 39, 3070-3088.
Сполуку формули (І) одержують способом Взаємодія сполук формули (Іа) та (Ії) до одер- двоетапного синтезу шляхом взаємодії сполуки жання сполук формули (І) може бути здійснена при формули (М) та формули (МІЇ) до одержання спо- застосуванні реагентів у еквімолярних кількостях в луки формули (МІЇ)) згідно зі способом |СІ| та шля- органічному розчиннику, такому як, наприклад, хом подальшого гідрування сполуки формули (МІЇ!) диметилформамід, переважно в присутності 1-2 та водного розчину нікелю Ренея. Гідрування мо- еквівалентів, переважно 1,5 еквівалентів основи, же бути здійснене в органічному розчиннику, на- такої як, наприклад, гідрид натрію, переважно при нормальному тиску та при перемішуванні реакцій- Сполуки формули (І) згідно з винаходом мо- ного розчину протягом кількох годин, наприклад, 1 жуть бути використані і для лікування захворювань години, при охолодженні, наприклад від -107С до центральної нервової системи, що відзначені по- кімнатної температури, переважно при 0"С. рушеннями МО/сСОМР-системи. Зокрема, вони є
Взаємодія сполук формул (ІІ) та (ІМ) до одер- придатними для покращення сприйняття, підви- жання сполук формули (Іа) може бути здійснена щення концентрації уваги, покращення здатності при застосуванні реагентів у еквімолярних кількос- до вивчення або пом'яті після розладів пізнаваль- тях в органічному розчиннику, такому як, напри- них функцій, які виникають зокрема при таких обу- клад, органічна основа, переважно піридин, пере- мовлених ситуацією та хворобою синдромах, як важно при нормальному тиску та при легке погіршення функцій, пов'язаних зі сприйнят- перемішуванні реакційного розчину протягом бага- тям ("тій содпійме ітраіпепі"), пов'язані з віком тьох годин, наприклад, протягом 12 годин, при порушення здатності до вивчення та пам'яті, пов'- температурі від 0 "С до кімнатної температури, язані з віком провали в пам'яті, судинне слабоумс- переважно при кімнатній температурі. тво, травми черепа та мозку, інсульт, слабоумство
Взаємодія сполук формул (М) та (МІ) до одер- як наслідок інсульту ("рові зігоке детепііа"), постт- жання сполук формули (ІБ) або сполук формул (М) равматичний стан, пов'язаний із травмою черепа та (МІЇ) до одержання сполук формули (МІ!) може та мозку, загальні порушення концентрації уваги, бути здійснена при застосуванні реагентів у екві- порушення концентрації уваги у дітей, що мають молярних кількостях або при застосуванні сполуки проблеми з навчанням і запам'ятовуванням, хво- формули (МІ) у незначній надлишковій кількості в роба Альцгеймера, слабоумство, обумовлене органічному розчиннику, такому як, наприклад, тільцями Леві, слабоумство з дегенерацією лобо- вуглеводень, переважно ароматичний вуглево- вої частини, включаючи синдром Піка, хворобу день, зокрема толуол або ксилол, переважно в Паркінсона, прогресуючий ядерний параліч, сла- присутності 2-3 еквівалентів, переважно 2 еквіва- боумство з кортикобазальною дегенерацією, аміо- лентів основи, такої як, наприклад, триетиламін латеральний склероз (АГ 5), хворобу Хантінгтона, або метанолат натрію, переважно при нормаль- розсіяний склероз, таламічну дегенерацію, слабо- ному тиску та при перемішуванні реакційного роз- умство Кройтцфельда-Якоба, слабоумство при чину протягом багатьох годин, наприклад, 9 годин, Віл-інфекціях, шизофренію із слабоумством або при підвищеній температурі, наприклад, від 80 до психоз Корсакова. Вони також можуть бути засто- 160"С, переважно від 100 до 1507С, зокрема при совані для лікування таких захворювань центра- 11076. льної нервової системи, як стан страху, напруги та
Сполуки формули (І) згідно з винаходом про- депресії, пов'язані з центральною нервовою сис- являють не передбачуваний цінний фармакологіч- темою сексуальні розлади та порушення сну, а ний спектр дії. також для регуляції відхилень при вживанні харчо-
Сполуки формули (І) згідно з винаходом ви- вих продуктів, виробів смакової промисловості та кликають релаксацію судин та блокують агрегацію наркотичних речовин. тромбоцитів, вони приводять до зниження тиску Крім того сполуки формули (Ії) згідно з винахо- крові та покращення коронарного кровообігу. В дом придатні також для регуляції церебрального основі цих ефектів лежить безпосередня стимуля- кровообігу та є ефективні засоби для боротьби з ція розчинної гуанілатциклази та підвищення вміс- мігренню. ту СОМР всередині клітини. Крім того, сполуки фо- Сполуки формули (І) згідно з винаходом підхо- рмули (І) згідно з винаходом посилюють дію дять також для профілактики та лікування таких речовин, які підвищують рівень СОМР, наприклад, наслідків церебрального інфарктного процесу
ЕОКЕ (фактору релаксації із ендотелію), МО- (Ароріехіа сегебгі), як інсульт, церебральні ішемії донорів, протопорфірину ІХ, арахідонової кислоти та травми черепа та мозку. Вони також можуть або похідних фенілгідразину. бути використані для боротьби з больовими синд-
Тому вони можуть бути застосовані у медика- ромами. ментах для лікування серцево-судинних захворю- До того ж сполуки формули (І) згідно з винахо- вань, наприклад, для лікування гіпертонії та сер- дом проявляють протизапальну дію і тому вони цевої недостатності, хронічної та гострої можуть бути використані як протизапальні засоби. стенокардії захворювань периферійних та коро- Крім того даний винахід охоплює також комбі- нарних судин, аритмії, для лікування таких тро- нації щонайменше однієї сполуки формули (І) згід- мбоемболічних захворювань та ішемій, як інфаркт но з винаходом та одного або кількох органічних міокарда, інсульт, перемежувальні та ішемічні на- нітратів або МО-донорів. пади, порушення периферійного кровообігу, для В рамках даного винаходу органічні нітрати та запобігання рестенозів, наприклад, після тромбо- МО-донори загалом є речовинами, терапевтична літичних терапій, перкутанної транслюмінальної активність яких виявляється через вивільнення МО ангіопластичної операції (РТА), перкутанної тран- або видів МО. Прикладами таких речовин є нітроп- слюмінальної пластичної операції на коронарних русид натрію, нітрогліцерин, динітрат ізосорбіду, судинах (РТСА), після шунтування, а також для мононітрат ізосорбіду, молсидомін та 51ІМ-1. лікування артеріосклерозу, астматичних захворю- Крім того даний винахід охоплює комбінації вань та захворювань сечостатевої системи, на- однієї або декількох сполук, які інгібують розпад приклад, гіпертрофії передміхурової залози, пору- циклічного гуанозинмонофосфату (СОМР). Пере- шення ерекції, жіночих сексуальних розладах, важно вони є інгібіторами фосфодіестераз 1, 2 та остеопорозу, глаукоми, легеневої гіпертонії, паре- 5; за номенклатурою |Веамо та Кеїїзпудег (1990) зу шлунку та нетримання. ТіІРБ 11, стор.150-155). Особливу перевагу при цьому надають інгібіторам фосфодіестерази 5 (М- речовини, а при пероральному введення на дода- інгібітори РОЕ), зокрема, однією із сполук є силде- тково ще через 3, 4, 5 та 6 годин. Для цього тварин нафіл (Міадгатм, ЕР-А 0463756, УМО 94/28902|, вар- щораз витягають із клітки, тримають їх за шерсть денафіл (МО 99/24433| або тадалафіл (ГО на зашийку та задні лапи, повертають на спину та 95/19978). Ці інгібітори підсилюють дію сполук згі- здійснюють вимірювання. Проводять відповідні дно з винаходом та покращують бажаний фарма- контрольні дослідження з одним розчинником кологічний ефект. Ідив.: Е.Візспоїї, К.5сппеїдег, Іпі. у. ої Ітроїепсе
Біологічні дослідження Вевз. 2001, 13, 230-235; Е.Візспоїй, О.Мієжоенпег,
Дія релаксації судин іп міо Н.Напіпд, М.Е5 Зауєд, Т.5спепке, К.Н.5спІеттег,
Кроликів оглушають ударом у потилицю та Те доцгпа! ої ШОгоіоду, 2001, 165, 1316-1318; знекровлюють. Витягають аорту, вивільняють її від Е.візсноїї, Іпі. 9. Ітроїепсе Нез. 2001, 13, 146-148). зв'язаних з нею тканин, розділяють на кільця ши- Мінімальна ефективна доза сполуки із прикла- риною 1,5мм та кожне окремо переносять з попе- ду 8 при пероральному введенні становить реднім натягом у ванну об'ємом 5мл, які містять О,ОЗмг/кг (при одночасному внутрішньовенному нагрітий до 37"С насичений карбогеном розчин введенні нітропрусиду натрію ЗМР у дозі 0,2 мг/кг).
Кребса-Гензелейта такого складу (мМ): Масі: 119; Визначення фармакокінетичних показників пі-
КСІ: 4,8; СасСіох2Н2О: 1; МаоабОхх7НгО; 1,4; сля внутрішньовенного та перорального введення
КНегРО»: 1,2; МансСоз: 25; глюкоза: 10. Силу скоро- Досліджувану речовину вводять тваринам (на- чення визначають за допомогою біайат ИсС-2- приклад, мишам, пацюкам, собакам) внутрішньо- клітин, підсилюють та оцифровують його А/0О- венно у вигляді розчину, пероральне введення перетворювачем (0А5-1802 НС, Кейпіеу, здійснюють у вигляді розчину або суспензії через
Іпвігитепів, Мюнхен), а також паралельно з цим глотковий зонд. Після введення речовини у визна- реєструють його за допомогою самописа. Скоро- чені інтервали часу у тварин беруть кров, оброб- чення викликають кумулятивним додаванням у ляють її гепарином та після цього центрифугуван- ванну фенілефрину при збільшенні концентрації. ням одержують з неї плазму. Кількісне визначення
Після декількох контрольних циклів досліджувану речовини в плазмі проводять за допомогою рідин- речовину оцінюють, підвищуючи при цьому її дозу ної хроматомас-спектрометрії. На основі отрима- на кожнім наступному етапі оцінювання, та порів- них таким чином співвідношень концентрації в нюють показник скорочення з отриманим на попе- плазмі та часу розраховують фармакокінетичні редньому етапі значенням. Виходячи з цього, ви- показники за допомогою сертифікованої фармако- значають концентрацію, необхідну для зниження кінетичної обчислювальної програми. отриманого в контрольному дослідженні значення Після перорального введення 0,3 та 1,Омг/кг (у на 5095 (ІСво)- Стандартний об'єм нанесення скла- вигляді розчину в суміші солутолу, етанолу та во- дає 5мкл, вміст ОМБ5О у розчині у ванні відповідає ди в співвідношенні 1:1:8) пацюкам сполука із при- значенню 0,195. кладу 8 має наведені далі концентрації в плазмі
Значення ІСзо для сполуки із прикладу 1 дорі- (АОС): внює 670ОнНМ, відповідне значення для сполуки із АМсСпогт (0,Змг/кг)-:0,326|кг"год/л прикладу 8 дорівнює 500нМ. АИОсСпогт (1,Омг/кг)-:0,548Ікг"год/лі
Зразок дослідження на кроликах Інгібування Ферментів иитохром-р450
Дорослі самці кроликів шиншила вагою 3-5кг Потенціал інгібування Р-450 ізоферментів, що після надходження кілька днів адаптуються в од- мають велике значення для метаболізму, дослі- накових умовах. Вони мають вільний доступ до джують в автоматичному режимі у 96-ямковому води та два рази на день можуть приймати корм. форматі. При цьому використовують два різних
Тварин тримають в режимі 10/14 діб (світло вклю- зразки проведення дослідження. чають з 8.00 години), температура приміщення У дослідженні, заснованому на утворенні флу- становить 22-2426. оресціюючих метаболітів, використовують реком-
Кожна піддослідна група складається із 3-6 бінантні ферменти (наприклад, СУРТА2, 228, 209, тварин, яких зважують безпосередньо перед поча- 2С19, 206 або ЗА4) та в загальному випадку субс- тком дослідження. Для внутрішньовенного вве- трати, які включають флуоресцеїнові або кумари- дення речовини розчиняють у / транскутолі нові структури. У кожнім окремому випадку вико- (САТТЕРОБ5Е отр) та розводять у співвідношен- ристовують одну концентрацію субстрату та 8 ні 3/7 2096-ним розчином кремофору (Сгеторпог концентрації потенційного інгібітору. Після інкубу- (ВА5Е), у воді). Речовину із розрахунку 0,5мл/кг вання відповідним рекомбінантним СУР фермен- вводять у вушну вену. Для ін'єкції розчинних у воді том за допомогою флуоресцентного аналізатора речовин використовують 0,995-ний розчин хлорис- визначають кількість флуоресціюючих метаболітів, того натрію. порівнюють з контрольною групою (без інгібітору)
Для перорального введення досліджувані ре- та розраховують значення ІСво (Апа!. Віоспет. 248, човини розчиняють у суміші гліцерину, води та 188 (1997)). поліетиленгликолю в співвідношенні 6:10:9,69 та В другому дослідженні як джерело ферментів вводять через глотковий зонд у кількості Тмл/кг. використовують мікросоми печінки людини, а як
У стані спокою статевий орган кролика не вид- субстрати, селективні по відношенню до СУР- но, він повністю покритий шкірою статевого орга- ізоформ, використовують фенацетин (СУРІАЗ), на. Ерекцію оцінюють, визначаючи довжину висту- диклофенак (СУР2С5), декстрометорфан паючого статевого органа за допомогою (СУР2ОВв) та мідазолам (СУРЗА4). Утворення від- штангенциркуля. Вимірювання проводять через 5, повідних метаболітів визначають за допомогою 10, 15, 30, 45, 60 та 120 хвилин після введення рідинної хроматомас-спектрометрії. Припустивши,
що інгібування має конкурентний характер, в ре- такими індукторами, як рифампіцин (КІР, 5О0мкМ), зультаті зменшення утворення метаболітів розра- омепразол (ОМЕ, 100мкМ) та фенобарбітал (РВ, ховують Кі-значення у порівнянні з контрольними 2ММ). Кінцеві концентрації досліджуваних речовин групами (1 концентрація субстрату та З концент- становлять від 0,01 до 10мкг/мл. рації інгібітору). На 8 день у клітинних культурах визначають
Індукція ферментів иитохром-р450 м культурах індуктивний ефект досліджуваних речовин на клітин печінки людини утворення ферментів цитохром (СХУР)-Р450 1А2,
Для дослідження потенціалу побічної дії речо- 286, 2319 і ЗА4 шляхом додавання як субстратів вин згідно з винаходом по відношенні до індукції 7-етоксирезоруфину (СУР1ТАЗ), ГСІ-5- ферментів цитохром-рі450 протягом 8 днів між мефенітотну (СЖМР2Вб ота 2019) та ("СІ двома шарами колагену в 24-ямковому планшеті тестостерону (СУРЗА4). На підставі визначених для мікротитрування при 37"С у 595 СО» культиву- активностей ферментів СУР1ТА2, 286, 2319 та ЗА4 ють первинні гепатоцити людини із щільністю клі- в оброблених клітинах у порівнянні із необробле- тини 2,5х105 клітин. Середовище для культиву- ними клітинами визначають індуктивний потенціал вання клітин змінюють щодня. досліджуваних речовин. У наведеній нижче табли-
Через 48 годин культивування гепатоцити про- ці вказані результати для сполуки з прикладу 8 у тягом 5 днів двічі обробляють різними концентра- порівнянні з індукторами КІР, РВ та ОМЕ: ціями досліджуваних речовин та порівнюють їх з
Таблиця
Індуктивний вплив на активності ферментів печінки в культурах гепатоцитів людини через 8 днів інкубування (нормоване) 11111110 | оКонцентраця | СУРІА2 | СУР2ВЄ | сУР2Ст9 | сСУРЗАЯ
Конттоль/-/ | -(:( 0 юЮюЮюЮюЮ.ІЕ4 Юного голого
ВІ 0 | бБбомкмолюол.// | -нв. | 515 | 1521 | 95 25 Я
РВЕ | о 2000мкмолл. | нв. | 1469 | 400 2 | 670 2 - 77771771 | о Оймкумл// | 070 | 162 | 30 | 60 77711111 | о їпомкумл// | 090. | 185 2 | їл12 | 51 2 47-( 71111111 ломкмл/// | 738 | 254 | 197 | з47 2 ((З н.в. означає не визначено
Іншим об'єктом даного винаходу є лікарські або включаючи процес резорбції (внутрішньом'я- засоби, що містять щонайменше одну сполуку згі- зовим, підшкірним способом, у шкіру, через шкіру дно з винаходом, переважно разом із одним або або внутрішньочеревним способом). Для паренте- кількома фармакологічно прийнятними допоміж- рального введення поряд з іншими можуть бути ними речовинами або носіями, а також їх викорис- застосовані такі лікарські форми, як композиції для тання для вказаних вище цілей. ін'єкцій та вливань у вигляді розчинів, суспензій,
Активна речовина може проявляти системати- емульсій, ліофілізатів та стерильних порошків. чну та/або місцеву дія. З цією метою його застосо- Для інших способів уведення придатними є, вують відповідним способом, наприклад, перора- наприклад, лікарські форми для інгаляцій (в тому льно, парентерально, через легені, назально, числі порошкові інгалятори, аерозольні інгалято- сублінгвально, лінгвально, букально, ректально, ри), краплі або розчини в ніс, аерозолі; таблетки вводять через шкіру, через кон'юктиву, використо- або капсули на язик, під язик або за щоку, супози- вують локально або у виді імплантанту. торії, лікарські форми для введення у вуха або очі,
Для цих способів введення активна речовина вагінальні капсули, водні суспензії (цілющі баль- може бути використана у відповідних лікарських зами, мікстури, які треба струшувати), ліпофільні формах. суспензії, мазі, креми, молочко, пасти, присипки
Для перорального прийому придатними є ві- або імплантати, наприклад, стенти. домі лікарські форми, які швидко та/або в модифі- Активні речовини відомими способами можуть кованому режимі вивільняють активну речовину, бути перетворені у відповідні форми застосування. наприклад, такі як таблетки (без покриття, а також З цією метою використовують інертні нетоксичні таблетки з покриттям, наприклад, таблетки, покри- фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. До ті стійким по відношенню до шлункового соку ша- них належать носії (наприклад, мікрокристалічна ром, або таблетки у целофановій упаковці), капсу- целюлоза), розчинники (наприклад, рідкі поліети- ли, драже, грануляти, пігулки, порошки, емульсії, ленгліколі), емульгатори (наприклад, додецилсу- суспензії, розчини та аерозолі. льфат натрію), диспергатори (наприклад, полівіні-
Парентеральне введення можна здійснювати лпіролідон), синтетичні та натуральні біополімери при виключенні процесу резорбції (внутрішньовен- (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, ним, внутрішньоартеріальним, інтракардиальним, такі антиоксиданти, як аскорбінова кислота), барв- інтраспінальним або інтралюмбальним способом) ники (наприклад, такі неорганічні пігменти, як ок-
сиди заліза) або добавки для коригування смаку АВАР-НРІ С НРІ'С зі зворотними фазами, та/або запаху. В разі необхідності, активна речо- вт кімнатна температура, вина одного або декількох вказаних вище носії ВІ час утримування (при НРІ С), може також бути представлена у мікрокапсульо- ТНЕ тетрагідрофуран. ваній формі. Розчинники для тонкошарової хроматографії
Терапевтично ефективна сполука формули (1) Т1 ЕЕ: толуол - етиловий естер оцтової повинна входити до складу названих вище фар- кислоти (1:1) мацевтичних композицій у концентрації від приб- Т1 ЕЮНІ: толуол - етанол (1:1) лизно 0,1 до 99,5ваг.9о, переважно від приблизно С1Е1: циклогексан - етиловий естер оцто- 0,5 до 95ваг.95 від усієї суміші. вої кислоти (1:1)
Приведені вище фармацевтичні композиції С1Е2: циклогексан - етиловий естер оцто- поряд зі сполукою формули (І) згідно з винаходом вої кислоти (1:2) можуть містити також інші фармацевтичні активні І СМ5- та НРІ С-методи речовини. Метод 1 (І СМ5)
У загальному випадку для досягнення бажаних Інструмент: Місготаз5 Ріаногт І С72, НРІ1100; результатів як при лікуванні людей, так і у ветери- колонна: Буттейу С18, 50ммх2,1мм, 3,5мкм; нарній медицині ефективним виявилося введення елюент А: ацетонітрил « 0,195 мурашиної кислоти, активної речовини згідно з винаходом у загальній елюент В: вода ж 0,195 мурашиної кислоти; граді- кількості від приблизно 0,001 до приблизно 50, єнт: 0,Охв. 10956А-»4,0хв. 9095А-»6,Охв. 9095А; піч: переважно від 0,001 до 1Омг на кілограм ваги тіла, 402С; потік: О0,5мл/хв.; УФ-детектор: 208-400нм. кожні 24 години, в разі необхідності, у формі кіль- Метод 2 (СМ) кох окремих доз. Окрема доза містить від прибли- Інструмент: Місготаз5 Оцчайго І С7, НРІ100; зно 0,001 до приблизно 30, зокрема від 0,001 до колонна: Буттеїйгу С18, 50ммх2,1мм, 3,5мкм;
Змг активної речовини згідно з винаходом на кіло- елюент А: ацетонітрил -- 0,195 мурашиної кислоти, грам ваги тіла. елюент В: вода ж 0,195 мурашиної кислоти; граді-
Нижче наведені переважні приклади, які більш єнт: 0,0хв. 1096А-»4,Охв. 9095А-»6,0хв. 9095А; піч: детальний ілюструють даний винахід, але в жод- 40"С; потік: О0,5мл/хв.; УФ-детектор: 208-400нм. ному разі не обмежують обсяг його охорони. Якщо Метод З (ІСМ5) не зазначено нічого іншого, всі кількісні дані сто- Інструмент: Умаїег5 АПапсе 2790 І С; колонна: суються ваг.9о. Співвідношення розчинників, про- Зуттейгу С18, 50ммх2,1ММ, 3,5мМкм; елюент А: порції розведення та дані щодо концентрацій роз- вода ж 0,195 мурашиної кислоти, елюент В: ацето- чинів рідина/рідина в кожнім окремому випадку нітрил ж 0,195 мурашиної кислоти; градієнт: 0,Охв. стосуються об'єму. 5958-У5,0хв. 10958-6,0хв. 10958; температура:
Скорочення . 50"С; потік: 1,Омл/хв.; УФ-детектор: 210нм.
АСМ ацетонітрил, Метод 4 (НРІ С)
ВАВА н-бутилацетат/н-бутанол/льодяна Інструмент: НР 1100 з цифровим діод- оцтова кислота/фосфатний буфер матричним детектором (ОАБ); колонна: Кготавії рос в онкошарова хроматогрефія АР-18, боОммх2мм, 3,5мкм; елюенті: А:х5мМл осі пряма хімічна іонізація (при М) НСІОМЛ НгО, ВААСМ; градієнт: Охв. 2908, 0,5хв. рем дихлорметан 29088, 4,5хв. 909088, б,5хв. 90908; потік: 0,75мл/хв.;
ПІЕА М М-діізопропілетиламін температура: 30"С; УФ-детектор: 210нм. рмМео диметилсульфоксид ' Препаративний метод ЕР-НІРІ С
ОМЕ М М-диметилформамід Колонна: УМОо-сеї; елюент: ацетонітрил/вода й ні ' (градієнт); потік: 5Омл/хв.; температура: 257С; УФ- від. теор. від теоретичного, 210нМ.
ЕЕ етилацетат (етиловий естер оцтової детектор 2 й
Вихідні сполуки: кислоти), й Приклад 1А
Е! іонізація при електронному ударі Етиловий естер 5-аміно-1-(2- (при М), фторбензил)піразол-З-карбонової кислоти
ЕБІ іонизація електророзпилюванням (при М5),
Т.пл. температура плавлення, Е нас. насичений, год. години,
НРІС високоефективна рідинна хроматог- рафія (при високому тиску), НА - конц. концентрований, у;
ЇС-М5 рідинна хроматомасспектроскопія,
ІОА літій-дізопропіламід, мо
МСРВА / м-хлорпероксибензойна кислота, б СН»
М5 масспектроскопія,
ММА спектроскопія ядерного магнітного 100г (0,61Змоль) натрієвої солі етилового ес- резонансу (ЯМР), теру ціанопіровиноградної кислоти |за аналогією з
ВІДСОТ. відсотковий, Вогзспе та Мапіеийеї!, Серід5 Апп. 1934, 512, 97)
В індекс утримування (при тонкошаро- при ретельному перемішуванні в атмосфері арго- вій хроматографії), ну при кімнатній температурі поміщають у 2,5л діоксану, додають 111,75г (/5мл, 0,98моль) три- Е фтороцтової кислоти та перемішують протягом 10 хвилин, причому більша частина едикту перехо- дить у розчин. Після цього додають 85,93г (0,61З3моль) 2-фторбензилгідразину та кип'ятять М, протягом ночі. Після охолодження відсмоктують й М кристали трифторацетату натрію, що випали в Х і осад, промивають діоксаном та розчин без очи- лих Х щення піддають подальшій взаємодії. х
Приклад 2А
Етиловий естер 1-(2-фторбензил)-1 Н- 3биг 00 (13Зммоль) 1-(2-фторбензил)-1 Н- піразоло|3,4-Б|піридин-З-карбонової кислоти піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-карбоксаміду з прикладу
ЗА розчиняють в ЗЗОмл ТНЕ та додають 27г
Е (34їммоль) піридину. Після цього протягом 10 хвилин додають 47,7бмл (71 ,66г, 341ммоль) ангід- риду трифтороцтової кислоти, причому темпера- туру збільшують до 40"С. Протягом ночі перемі-
М М шують при кімнатній температурі. Потім реакційну 7 М, суміш поміщають у їл води та тричі екстрагують о, відповідно О0,5л етилового естеру оцтової кислоти.
М. ен Органічну фазу промивають насиченим розчином о з гідрокарбонату натрію та 1М соляною кислотою, висушують сульфатом магнію та випарюють на
В одержаний з прикладу ТА розчин додають роторному випарнику. 61,25мл (60,77г, 0,61З3моль) диметиламіноакролеї- Вихід: 33,7г (10095 від теор.) ну та 56,28мл (83,88г, 0,73бмоль) трифтороцтової Температура плавлення: 817 кислоти та в атмосфері аргону кип'ятять протягом В(ЗіО», ТІ Е1): 0,74
З днів. Після цього розчинник випаровують у ваку- Приклад 5А умі, залишок поміщають у 2л води та тричі екстра- Метиловий естер (2-фторбензил)-1 Н- гують відповідно Тл етилового естеру оцтової кис- піразоло|3,4-0|піридин-З-карбоксімідної кислоти лоти. Об'єднані органічні фази висушують сульфатом магнію та випарюють на роторному Е випарнику. Хроматографують на 2,5кг силікагелю та вимивають градієнтом толуол/толуол-етиловий естер оцтової кислоти - 421. Вихід: 91,6бг (49,995 від теор. на двох стадіях). М
Температура плавлення 85С М т
ВЗ», ТІ Е1): 0,83 7 М й
Приклад ЗА пох М 1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- т ми карбоксамід ню-о
Е 30,37г (562ммоль) метилату натрію розчиня- ють в 1,5л метанолу та додають 36,45г (144, 5ммоль) 3-ціано-1-(2-фторбензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|піридину (з прикладу 4А). Протягом м Ж. 2 годин перемішують при кімнатній температурі та й х / одержаний розчин в такому вигляді використову- ють на наступній стадії. ше Мн, Приклад бА о 1-(2-фторбензил)1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3- карбоксамідину 10,18г (З4ммоль) одержаного в прикладі 2А естеру поміщають в 150мл метанолу насиченого Е аміаком при 0-107С. Два дні перемішують при кім- натній температурі та концентрують у вакуумі.
АБО», Т1 Е1):0,33
Приклад 4А М
З-ціано-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4- й "М
БІпіридин Х й й
Ше: М х
МН н
До одержаного з прикладу 5А розчину метило- вого естеру (2-фторбензил)-1Н-піразоло-І3,4-
БІпіридин-З-карбоксімідної кислоти в метанолі до- дають в 33,76г (32,19мл, 562ммоль) крижаної оц- У бомл ОМЕ протягом 22 годин при тиску вод- тової кислоти та 9,28г (17З3ммоль) хлориду амонію ню 65бар та температурі 627С гідрують 5г та протягом ночі перемішують та кип'ятять зі зво- (11,38ммоль) 2-(11-(2-фторбензил)-1Н-піразолої3,4- ротним холодильником. Розчинник випаровують у Б|Іпіридин-3-іл|-5-КЕ)-фенілдіазеніл/|-4,6- вакуумі, залишок ретельно розтирають з ацето- піримідиндіаміну з прикладу 7А з 800мг 5095-ного ном, тверду речовину, яка випала в осад, відсмок- нікелю Ренея у воді. Відсмоктують каталізатором тують, поміщають в 2л води, при перемішуванні через кізельгур, розчин випарюють у вакуумі та додають 31,8г карбонату натрію та тричі екстрагу- перемішують з 5М соляною кислотою. Речовину ють 1л етилового естеру оцтової кислоти, органіч- жовто-коричневого кольору, що випала в осад, ну фазу висушують сульфатом магнію та випаро- відсмоктують та висушують. Одержують 3,1г вують у вакуумі. (59,395 від теор.) цільової сполуки. Вільну основу
Вихід: 27,5г (76,495 від теор. на двох стадіях) одержують струшуванням з розведеним розчином
Температура плавлення: 867 гідрокарбонату натрію та екстрагують етиловим
АБО», Т1 ЕЮНІ): 0,08 естером оцтової кислоти. Нерозчинну в обох фа-
Приклад 7А зах тверду речовину відсмоктують. Фаза етилово- 2-П1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин- го естеру оцтової кислоти також містить незначну
З-іл|-5-КЕ)фенілдіазеніл|-4 б-піримідиндіамін кількість вільної основи.
Приклад 9А о Метилціанометил(метил)карбам ат (в)
М М
4 "М Е ит ость с й М
Сн, іч Одержання аналогічно до: (ОО. Гі. Спи, Т. МУ. ді тпн, рапієї, А. Сіаіроге, С 5. Соорег, С. М. Г ее, У. Мед.
НА М Спет. 1996, 39, 3070-3088. / Приклад 10А
Натрій-(Е)-2-ціано-2-
Кметоксикарбоніл)(метил)аміно|етанолат
Ма о
До розчину 21,92г (71,7ммоль) -/1-(2- Ж Її исН,; фторбензил)! Н-піразоло|3,4-бІпіридин-3- о карбоксамідину з прикладу бА в М М- сна диметилформаміді при перемішуванні додають 3,87г метанолату натрію та після цього 12,2г В атмосфері аргону до тетрагідрофурану до- (71,7ммоль) фенілазомалононітрилу |. "Р. дають 0,46г (0,01ммоль) метилату натрію (розчин
Самаїїегі, 9. Р. ТапКег, А. Вепаїсп, У. Ат. Спет. А). Після цього в 1,73г (0,02ммоль) етилового ес- ос, 1949, 71, 533|. Протягом ночі перемішують теру мурашиної кислоти додають 1,00г при температурі 1107С та дають розчину охолону- (0,01ммоль) метилціанометил(метил)карбамату з ти. Тверду речовину, яка випала в осад, відсмок- прикладу 9А. До цієї суміші повільно та обережно тують та промивають етанолом після висушування по краплях додають розчин А. Протягом ночі пе- одержують 23г (7395 від теор.) цільової сполуки. ремішують при кімнатній температурі. Розчинник
Приклад ВА відганяють на роторному випарнику у вакуумі, а до
Тригідрохлорид 2-І11-(2-фторбензил)-1 Н- залишку додають діетиловий етер. Кристали, що піразоло|3,4-Б|піридин-З-ілІ-4,5,6- випадають в осад, відсмоктують та висушують у піримідинтриаміну високому вакуумі.
Вихід: 1,05г (7695 від теор.)
НРГІС (метод 4): Гч-1,35хв.
І"Н-ЯМР (200Мгц, ОМ5О-йв): 6 - 2,90 (д, 1Н),
М М 3,35 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН). й | М Е Приклади с й Приклад 1
Етил-4-аміно-2-І1-(2-фторбензил)-1 Н-
М М піразоло|3,4-р|піридин-З-іл|-5-піримідиніл- дин (метил)карбам ат
НМ мн,
Е
До Бмл піридину додають 107,35мг (0,31ммоль) тригідрохлориду 2-|1-(2-фторбензил)-
М 1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл|-4,5,6- з піримідинтриаміну з прикладу 8А та суміш охоло- - ул джують до 0"С. Потім додають 33,25мМг (0,31ммоль) етилового естеру хлормурашиної кис-
М лоти та протягом ночі перемішують при кімнатній
М х температурі. Піридин відганяють у вакуумі на ро- век торному випарнику, а залишок очищають препара- тивним методом ЕР-НРІ С. м-н. Вихід: 56,2мг (4390 від теор.) - І С/М5 (метод 1): Р-2,66хв. о М5 (Е)): т/2-423 (МН)
Нн ій ІН-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв): б - 1,17-1,33 (м,
З ЗН), 3,97-4,14 (м, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 6,14 (ш. с, АН),
І 7,07-7,17 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н),
В атмосфері аргону до 0,80г (2,61ммоль) 1-(2- 7,97 (ш. с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 9,07 (д, 1Н). фторбензил)1 Н-піразолої|3,4-5|-піридин-3- Приклад З карбоксамідину з прикладу бА додають 0,51г Ізопропіл-4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н- (г2ббммоль) / натрій-(Е)-2-ціано-2- піразоло!|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-піримідинілкарбамат (метоксикарбоніл)(метил)аміно|їетанолат з прик- ладу 10А та 0,53г 0,7Змл (5,23ммоль) триетиламі- Е ну в 5бмл толуолу. Протягом 9 годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього знову охо- лоджують до кімнатної температури, додають ди- М хлорметан та воду та екстрагують. Органічну фазу ва висушують над сульфатом магнію, відфільтрову- | т ,; ють та випарують у вакуумі на роторному випар- нику. До залишку додають 5 мл діетилового етеру м та кристалізують. Кристали відсмоктують, вису- М х шують та очищають за допомогою препаративним ін методом КР-НРІ С. нм
Вихід: 20,2мг (295 від теор.) МН
І С/М5 (метод 2): Ч-3,01хв. ве,
М5 (ЕЇ): т/2-408 (МН) о
ІН-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-ав): б - 3,09 (с, ЗН), не-Х 3,29 (с, ЗН), 5,83 (с, 2Н), 7,09-7,42 (м, 5Н), 8,20 (с, з сн, 1Н), 8,64 (дд, 1Н), 8,94 (дд, 1Н), 9,27 (ш. с, 2Н).
Приклад 2 Одержання аналогічно до прикладу 2 із дода-
Етил-4,6-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н- ванням 150мг трихлориду (0,4Зммоль) 2-(/1-(2- піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5-піримідиніл- фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-З-ілІ-4,5,6- карбамат піримідинтриаміну з прикладу 8А, 7,5мл піридину та 52,47мг (0,4Зммоль) ізопропілхлороформату.
Р Залишок поміщають у суміш з дихлорметану та метанолу, відфільтровують та висушують.
Вихід: 165мг (8895 від теор.)
М КІ І С/М5 (метод 1): -2,84хв. з М5 (Е)): т/2-437 (МН)
ДО, ІН-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв): 6 - 1,26 (д, 6Н), 4,82 (квін., 1Н), 5,92 (с, 2Н), 7,07-7,20 (м, 2Н), 7,25
М (т, 1), 7,31-7,43 (м, 2Н), 7,47-7,57 (м, 1Н), 8,16 (ш.
Ох с, 1Н), 8,74 (дд, 1Н), 8,98 (дд, 1Н). ен МН Приклад 4 нм чн Неопентил-4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)- - 1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-З-іл|-5-
Ге) піримідинілкарбамат
С
Е ють з З0Омл киплячого діетилового етеру. Про- дукт, що випадає, відсмоктують та висушують у вакуумі.
М Вихід: 32,6г (9295 від теор.) з І С/М5 (метод 1): Ві-2,61хв. р /Й М5 (ЕЇ): т/2-409 (МН)
ІН-ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 5 - 3,61 (с, ЗН), м 5,80 (с, 2Н), 6,19 (ш. с, 4Н), 7,08-7,16 (м, 2Н), 7,22
М х (т, 1), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,99 (ш. с, 1Н), 8,60 (дд, ек 1Н), 9,05 (дд, 1Н). нм Приклад 6
МН Етил-4,6-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н- он, піразоло|3,4-р|піридин-З-іл|-5-піримідиніл- не їі (метил)карбамат
Е не
Одержання аналогічно до прикладу 2 із дода- -У ванням 100мг (0,29ммоль) трихлориду 2-(11-(2- М М, фторбензил)-1Н-піразолої|З3,4-б|піридин-З-ілІ-4,5,6- | М піримідинтриаміну з прикладу 8А, 5мл піридину та де-ї 43мг (0,29ммоль) неопентилхлоридокарбонату.
Вихід: 54мг (4195 від теор.) м х
ГС/М5 (метод 1): Ч-3,10хв. ле
М5 (ЕЇ): т/2-465 (МАН)
ІН-ЯМР (400МГгц, ОМ5О-ав): 5 - 0,95 (ш. с, Нам Мов,
ОН), 3,74 (с, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 6,10 (ш. с, 4Н), 7,08- - 7,17 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 8,00 (ш. о а с, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 9.06 (дд, 1Н). С
Приклад 5 сн
Метил-4,6б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н- З піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-піримідинілкарбамат Бамг (01Зммоль) етил-4,б-діаміно-2-11-(2-
Е фторбензил)-1Н-піразоло-І3,4-5|Іпіридин-З-іл1|-5- піримідинілкарбамату з прикладу З поміщають в 5мл ОМЕ, суміш охолоджують до 0"С та додають 7,67мг (0,19ммоль) гідриду натрію. Після цього по
М М краплях додають 18,14мг (0,1З3ммоль) йод метану р та протягом години перемішують. У суміш додають - воду та екстрагують дихлорметаном. Об'єднані м органічні фази висушують сульфатом магнію та
М х випарюють на роторному випарнику. Залишок с МН, спочатку очищують колонковим хроматогруванням нл (розчинник: дихлорметан/метанол - 10:1) та після з МН цього методом препаративної КЕР-НРІ С. да Вихід: З2мг (5895 від теор.)
Р І С/М5 (метод 2): Рі-2,91хв. не М5 (Е)): т/2-437 (МН)
ІН-ЯМР (200МГц, ОМ5О-йв): б - 1,08 (т, ЗН),
У Зомл піридину розчиняють 30,5г (87,0ммоль) 2,99 (с, ЗН), 2,93-4,11 (м, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 6,35 (ш. тригідрохлориду 2-11-(2-фторбензил)-1н- с, АН), 7,06-7,14 (м, 2Н), 7,16-7,28 (м, 1Н), 7,28- піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл|-4,5,6- 7,32 (м, 2Н). 8,59 (дд, 1Н), 9,06 (дд, 1Н). піримідинтриаміну з прикладу ЗА. Одержаний роз- Приклад 7 чин охолоджують до 02с. Додають 8,22Г І Ізопропіл-4,6-діаміно-2-/1 -(«2-фторбензил)-1 н- (87,0ммоль) метилового ефіру хлормурашиної піразоло|3,4-р|піридин-З-іл|-5- кислоти та перемішують ще 2 години при 02С. Піс- піримідиніл(метил)карбам ат ля цього дають нагрітися до кімнатної температу- ри та перемішують ще 12 годин. Після розпарю- вання у вакуумі промивають залишок водою та висушують. Для подальшого очищення перемішу-
Е бути одержані відповідно до вказаного нижче спо- собу синтезу:
У 275мл тетрагідрофурану розчиняють 20,0г
М М (49, Оммоль) метил-4,6-діаміно-2-(11-(2-
А фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- що піримідинілкарбамату з прикладу 5 та охолоджу- ють до 0"С. Протягом 15 хвилин по краплях дода- дн ють 53,9мл (49,0ммоль 1М розчину у тетрагідро-
М Х фурані) біс-(триметил)силіламіду літію. зи МН, Перемішують 20 хвилин при 0"С та після цього
НА ; додають 6,95г (53,9ммоль) йодметану. Через 1
Я годину дають розчину нагрітися до кімнатної тем- сь ператури та зупиняють реакцію шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію. фази розділяють. Водяну фазу кілька разів екстрагують
НЄ Сен, етилацетатом та дихлорметаном. Об'єднані орга- нічні фази випарюють у вакуумі. Одержаний таким
Одержання аналогічно до прикладу 6 із дода- чином залишок суспендують у суміші дихлормета- ванням 75мг (0,17ммоль) ізопропіл-4,б-діаміно-2- ну та тетрагідрофурану (1:1). Нерозчинні кристали
П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-БІпіридин-З-іл|- відсмоктують та поміщають у метанол. Протягом
Б-піримідинілкарбамату з прикладу 3, 10,31мг однієї години нагрівають зі зворотним холодильни- (0,26ммоль) гідриду натрію та 24 4мг (0,17ммоль) ком. Після охолодження осад, що випав, відфільт- йодметану. Залишок очищують методом препара- ровують. Одержану при цьому тверду речовину тивної ЕР-НРІ С. червоного кольору суспендують у 100мл суміші
Вихід: З2мг (4195 від теор.) діоксану та дихлорметану (1:1) та при температурі
ГС/М5 (метод 1): ч-2,97хв. кипіння додають 20мл метанолу до утворення
М5 (ЕЇ): т/2-5451 (МеН)» прозорого розчину. Додають активоване вугілля,
ІН-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-йв): 5 - 1,09 (д, 6Н), недовго нагрівають до кипіння та фільтрують гаря- 2,98 (с, ЗН), 4,80 (квін., 1Н), 5,79 (с, 2Н), 6,31 (ш. с, чий розчин через кізельгур. Одержаний таким чи- 4Н), 7,05-7,16 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,28-7,40 (м, ном розчин випарюють до суха. Додають метанол 2Н), 8,59 (дд, 1Н), 9,07 (дд, 1Н). та протягом однієї години перемішують суспензію
Приклад 8 при кімнатній температурі. Кристали білого кольо-
Метил-4,6-діаміно-2-І1-(2-фторбензил)-1 Н- ру відфільтровують. піразоло|3,4-б|піридин-3-ілІ-5- Вихід: 14,9г (72 9о від теор.) піримідиніл(метил)карбам ат І.С/М5 (метод 3): ч-1,65хв.
М5 (Е)): т/2-423 (МН)
Е І"Н-ЯМР (200МГц, ОМ5О-йв): 5 - 3,01 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 5,92 (с, 2Н), 7,05-7,17 (м, 2Н), 7,18- 7,46 (м, ЗН), 7,47-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,97 (м, 2Н),
М 8,71-8,81 (м, 1Н), 8,97 (дд, 1Н).
М ш-- х Приклад 9 ще / Ізопропіл-4 б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- м піримідиніл(етил)карбамат
М зи мн, Е що го
Ж М о 9 | з М
Сну ОМ
Одержання аналогічно до прикладу 6 із дода- ав! ванням З1Омг (0,7бммоль) метил-4,6-діаміно-2-|1- М (2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл|-5- пи МН, піримідинілкарбпмату з прикладу 5, 27,32мМг НА (1,14ммоль) гідриду натрію та 215,5мг (1,52ммоль) Мен йодметану. Для обробки у суміш додають воду, 2М ри з розчин гідроксиду калію та екстрагують дихлорме- о ре таном. Об'єднані органічні фази висушують суль- фатом магнію та випарюють на роторному випар- нс СН» нику. Залишок очищують методом препаративної
ВР-НРІ С. Одержання аналогічно до прикладу 6 із дода-
Вихід: 9Змг (2995 від теор.) ванням бомг (0,14ммоль) ізопропіл-4,6-діаміно-2-
Більші кількості сполуки з прикладу 8 можуть П1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-рбІпіридин-З-іл|-
Б5-піримідинілкарбамату з прикладу 3, 4,95мг
(0,21ммоль) гідриду натрію та 21,4мг (0,17ммоль) М5 (Е)): т/2-465 (МН). йодетан. Для повного перетворення ще раз дода- ІН-ЯМР (200МГц, ОМ5О-4в): 6 - 0,96-1,06 (м, ють ту саму кількість гідриду натрію та йодетану. ЗН), 1,09 (д, 6Н), 2,79-2,93 (м, 2Н), 4,82 (квін., 1Н),
Залишок очищають за допомогою препаративної 5,80 (с, 2Н), 6,25 (ш. с, 4Н), 7,01-7,14 (м, 2Н), 7,15-
АР-НРІ С. 7,50 (м, ЗН), 8,60 (дд, 1Н),9,09(дд, 1Н).
Вихід: 4Змг (6795 від теор.)
І С/М5 (метод 1): ч-2,97хв.
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10220570A DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2002-05-08 | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
PCT/EP2003/004304 WO2003095451A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-04-25 | Carbamat-substituierte pyrazolopyridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78314C2 true UA78314C2 (uk) | 2007-03-15 |
Family
ID=29265155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041210078A UA78314C2 (uk) | 2002-05-08 | 2003-04-25 | Карбаматзаміщені піразолопіридини |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7173037B2 (uk) |
EP (1) | EP1506193B1 (uk) |
JP (1) | JP4455321B2 (uk) |
KR (1) | KR101011864B1 (uk) |
CN (1) | CN1330649C (uk) |
AR (1) | AR039789A1 (uk) |
AT (1) | ATE330957T1 (uk) |
AU (1) | AU2003233061B2 (uk) |
BE (1) | BE2014C030I2 (uk) |
BR (1) | BRPI0309855B8 (uk) |
CA (1) | CA2485143C (uk) |
CU (1) | CU23453B7 (uk) |
CY (2) | CY1105579T1 (uk) |
DE (2) | DE10220570A1 (uk) |
DK (1) | DK1506193T3 (uk) |
DO (1) | DOP2003000639A (uk) |
EC (1) | ECSP045414A (uk) |
ES (1) | ES2268363T3 (uk) |
FR (1) | FR14C0032I2 (uk) |
GT (1) | GT200300101A (uk) |
HK (1) | HK1082247A1 (uk) |
HR (1) | HRP20041166B1 (uk) |
IL (1) | IL164958A (uk) |
LU (1) | LU92419I2 (uk) |
MX (1) | MXPA04011003A (uk) |
MY (1) | MY136841A (uk) |
NL (1) | NL300659I2 (uk) |
NO (2) | NO329105B1 (uk) |
NZ (1) | NZ536417A (uk) |
PE (1) | PE20040197A1 (uk) |
PL (1) | PL214985B1 (uk) |
PT (1) | PT1506193E (uk) |
RU (1) | RU2339638C9 (uk) |
SI (1) | SI1506193T1 (uk) |
TW (1) | TWI282792B (uk) |
UA (1) | UA78314C2 (uk) |
UY (1) | UY27793A1 (uk) |
WO (1) | WO2003095451A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200408925B (uk) |
Families Citing this family (324)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
US20060122240A1 (en) * | 2002-11-05 | 2006-06-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof |
CN101274911B (zh) | 2003-06-17 | 2011-01-26 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物 |
EA200600071A1 (ru) * | 2003-06-20 | 2006-08-25 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором |
PE20050483A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-25 | Arena Pharm Inc | Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
WO2006037491A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Bayer Healthcare Ag | A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction |
KR20130087622A (ko) * | 2004-12-23 | 2013-08-06 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5ht2c 수용체 조정물질 조성물 및 그의 사용 방법 |
DE102005031575A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
DE102005031576A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
DE102005047945A1 (de) * | 2005-07-16 | 2007-01-18 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006044696A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
MX2009011387A (es) * | 2007-05-12 | 2009-11-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Estimulantes de la gcs, activadores de la gcs y combinaciones para el tratamiento de trastornos urologicos. |
DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007042754A1 (de) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
WO2009111004A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
DE102008013587A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
KR20110013388A (ko) * | 2008-05-10 | 2011-02-09 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 청력 장애 치료용 sGC 자극제, sGC 활성화제 및 그의 조합물 |
JP2011520997A (ja) * | 2008-05-29 | 2011-07-21 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008054205A1 (de) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
US8741910B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
WO2010081647A2 (en) * | 2009-01-17 | 2010-07-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
DE102009006602A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
WO2011056511A2 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 4,6-diaminopyrimidine stimulators of soluble guanylate cyclase |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
SI2733142T1 (sl) * | 2009-11-27 | 2018-10-30 | Adverio Pharma Gmbh | Postopek priprave metil-(4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo(3,4-b)piridin-3il) pirimidin-5-il)metilkarbamata za uporabo kot farmacevtska učinkovina |
UY33040A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
UY33041A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
MX2012006719A (es) * | 2009-12-14 | 2012-10-15 | Bayer Ip Gmbh | Solvatos de {4,6-diaminio-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo nuevos. |
WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
CA2788969C (en) | 2010-02-05 | 2017-11-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Sgc stimulators or sgc activators alone and in combination with pde5 inhbitors for the treatment of cystic fibrosis |
US9187466B2 (en) | 2010-02-27 | 2015-11-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof |
US9284301B2 (en) | 2010-03-25 | 2016-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
PT2576548E (pt) * | 2010-05-26 | 2015-09-16 | Adverio Pharma Gmbh | Utilização de estimuladores de sgc, activadores de sgc, por si sós ou em combinação com inibidores de pde5 para o tratamento de esclerose sistémica (sgc) |
DE102010021637A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
ES2564503T3 (es) | 2010-05-27 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Activadores de la guanilato-ciclasa soluble |
KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ht2c 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
CA2803688A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
WO2012004259A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
DE102010031149A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102011007891A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102011003315A1 (de) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung |
CN103097387B (zh) | 2010-07-09 | 2016-11-02 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途 |
DE102010031148A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
LT2593452T (lt) | 2010-07-14 | 2017-04-10 | Novartis Ag | Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai |
DE102010031667A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung |
DE102010031665A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung |
DE102010031666A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung |
SG188362A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
SG10201506870PA (en) | 2010-09-01 | 2015-10-29 | Arena Pharm Inc | Salts of lorcaserin with optically active acids |
NZ630494A (en) | 2010-09-01 | 2016-05-27 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
SG188361A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
CN102485724B (zh) * | 2010-12-06 | 2015-08-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途 |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
EP2649045B1 (de) | 2010-12-07 | 2015-05-27 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung |
DE102011075399A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102012200356A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
JP6005134B2 (ja) | 2011-04-21 | 2016-10-12 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | フルオロアルキル置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
DE102011007890A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102012200357A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
CN103649093B (zh) | 2011-05-06 | 2017-07-07 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途 |
DE102011075398A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
EP2716642B1 (en) | 2011-05-30 | 2016-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Imidazopyridine compound |
KR20140054009A (ko) | 2011-07-01 | 2014-05-08 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 릴랙신 융합 폴리펩타이드 및 그의 용도 |
JP6109161B2 (ja) * | 2011-07-06 | 2017-04-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | ヘテロアリール置換ピラゾロピリジン類およびその使用 |
DE102012200354A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102011078715A1 (de) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Bayer Pharma AG | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
US20140148390A1 (en) | 2011-07-08 | 2014-05-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
DE102011082041A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
CA2847075A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted annellated pyrimidine and the use thereof |
DE102012200351A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
ES2603028T3 (es) * | 2011-11-25 | 2017-02-23 | Adverio Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos |
CN102491974B (zh) | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
DE102012200349A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200352A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
US9115129B2 (en) | 2012-01-13 | 2015-08-25 | Novartis Ag | Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists |
EP2802582A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
WO2013105058A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
JP6073923B2 (ja) | 2012-01-13 | 2017-02-01 | ノバルティス アーゲー | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール |
CN104169282B (zh) | 2012-01-13 | 2016-04-20 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂的盐 |
JP6140738B2 (ja) | 2012-03-06 | 2017-05-31 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換アザ二環およびその使用 |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
WO2013157528A1 (ja) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | トーアエイヨー株式会社 | 2環性化合物 |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
CN104703964B (zh) | 2012-07-20 | 2017-04-12 | 拜耳制药股份公司 | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 |
ME02603B (me) | 2012-07-20 | 2017-06-20 | Bayer Pharma AG | Nove 5 - aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba |
KR20150070249A (ko) | 2012-10-09 | 2015-06-24 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 체중 관리 방법 |
BR112015012571B1 (pt) | 2012-11-30 | 2022-05-24 | Astellas Pharma Inc | Compostos de imidazopiridina e usos terapêuticos dos mesmos |
ES2637719T3 (es) | 2013-02-13 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP |
PE20151590A1 (es) | 2013-02-21 | 2015-11-19 | Adverio Pharma Gmbh | Formas del metil {4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
JP2016513129A (ja) * | 2013-03-01 | 2016-05-12 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
BR112015020298A2 (pt) | 2013-03-01 | 2017-07-18 | Bayer Pharma AG | pirimidinas de anel fundido substituídas com trifluormetil e uso das mesmas |
CN110016020B (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
CN105408331A (zh) * | 2013-06-03 | 2016-03-16 | 拜耳制药股份公司 | 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的三唑并吡啶 |
US9776997B2 (en) | 2013-06-04 | 2017-10-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use |
UY35652A (es) | 2013-07-10 | 2015-01-30 | Bayer Pharma AG | Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso |
EP3024455A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
CN105992765A (zh) * | 2013-08-08 | 2016-10-05 | 拜耳制药股份公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺及其用途 |
TW201605812A (zh) | 2013-09-16 | 2016-02-16 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 |
JP2016532721A (ja) | 2013-10-07 | 2016-10-20 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 環状チエノウラシルカルボキサミドおよびその使用 |
RU2673245C2 (ru) | 2013-10-15 | 2018-11-23 | Тоа Эйо Лтд. | Производные 4-аминометилбензойной кислоты |
CN104327107A (zh) | 2013-10-17 | 2015-02-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
CN105813637A (zh) * | 2013-11-01 | 2016-07-27 | 卑尔根技术转移公司 | 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂 |
EP3066098A1 (de) | 2013-11-08 | 2016-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile und ihre verwendung |
WO2015067651A1 (de) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile als chymase inhibitoren |
US9783552B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
WO2015088885A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US20160311826A1 (en) * | 2013-12-11 | 2016-10-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
EP3083594A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
CA2934134A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists |
US9624198B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-04-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted piperidinyltetrahydroquinolines |
WO2015095515A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Sgc activators for the treatment of glaucoma |
WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
WO2015124544A1 (de) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine |
US20170022171A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use |
CN106458938A (zh) | 2014-04-03 | 2017-02-22 | 拜耳制药股份公司 | 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途 |
US20170114049A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-04-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratory tract diseases |
US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
WO2015187470A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
MY198066A (en) | 2014-08-01 | 2023-07-31 | Bayer Pharma AG | Method for the preparation of (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient |
US20170233413A1 (en) | 2014-08-29 | 2017-08-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted annulated pyrimidines and use thereof |
EP3186255A1 (de) | 2014-08-29 | 2017-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung |
JP6618530B2 (ja) | 2014-09-09 | 2019-12-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換n,2−ジアリールキノリン−4−カルボキサミドおよび抗炎症剤としてのその使用 |
EP3194386A2 (en) | 2014-09-17 | 2017-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
WO2016046157A1 (de) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate |
EA032137B1 (ru) | 2014-11-03 | 2019-04-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Производные гидроксиалкил-замещенного фенилтриазола и их применение |
CN104374861B (zh) * | 2014-11-10 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法 |
CN104434845B (zh) * | 2014-11-12 | 2017-12-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种包含利奥西呱的固体药物制剂 |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
US10292970B2 (en) | 2014-12-02 | 2019-05-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use |
CN105777743A (zh) * | 2014-12-19 | 2016-07-20 | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司 | 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用 |
CN104530044B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-13 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种利奥西呱的合成方法 |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
WO2016113415A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Sandoz Ag | Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
KR20180002657A (ko) | 2015-05-06 | 2018-01-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 전신 경화증 (SSc)에 수반되는 수족지 궤양 (DU)의 치료를 위한 sGC 자극제, sGC 활성화제 단독 및 PDE5 억제제와의 조합물의 용도 |
EP3303342B1 (en) | 2015-05-27 | 2021-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
FI3325013T4 (fi) | 2015-07-23 | 2023-10-11 | Liukoisen guanylaattisyklaasin (sgc) stimulaattoreita ja/tai aktivaattoreita yhdistelmänä neutraalin endopeptidaasin estäjän (nep-estäjä) ja/tai angiotensiini aii -antagonistin kanssa ja niiden käyttö | |
WO2017025981A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof |
PE20180554A1 (es) | 2015-08-21 | 2018-04-02 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetilo-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico |
KR20180074793A (ko) | 2015-11-13 | 2018-07-03 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 만성 상처 치료를 위한 4-(4-시아노-2-티오아릴)다이하이드로피리미디논 |
JP2018536693A (ja) | 2015-12-10 | 2018-12-13 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 睡眠関連呼吸障害を治療するためのTASK−1およびTASK−2チャネルの遮断薬としての2−フェニル−3−(ピペラジノメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
US10414765B2 (en) | 2015-12-10 | 2019-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same |
US20180344735A1 (en) | 2015-12-14 | 2018-12-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION |
CN105461715B (zh) * | 2015-12-15 | 2017-03-29 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种利奥西呱中间体的合成方法 |
WO2017103760A1 (en) * | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorph of riociguat and its process for the preparation |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017121693A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung |
WO2017121692A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte sulfamide und ihre verwendung |
WO2017121700A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017191112A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
US20190119251A1 (en) | 2016-05-03 | 2019-04-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
EP3452470B1 (en) | 2016-05-03 | 2020-03-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
CA3022755A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Carsten Schmeck | Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191114A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
EP3458063A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | METHODS OF USING TRIAZOLO-PYRAZINYL-SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR FIBROTIC DISORDERS |
CN114736240A (zh) | 2016-07-07 | 2022-07-12 | 赛克里翁治疗有限公司 | sGC刺激剂的磷前药 |
IL263996B2 (en) | 2016-07-07 | 2024-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Solid configurations of the SGC promoter |
US10519154B2 (en) | 2016-07-11 | 2019-12-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
DK3507291T3 (da) | 2016-09-02 | 2021-08-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Kondenserede bicykliske sgc-stimulatorer |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
CN109963858A (zh) | 2016-09-23 | 2019-07-02 | 拜耳股份公司 | N3-环状取代的噻吩并尿嘧啶及其用途 |
WO2018069148A1 (de) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten |
CA3039734A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination containing sgc stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists |
JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
CN107964011A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途 |
EP3529244A1 (en) | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
US11180493B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-11-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | SGC stimulators |
KR102475124B1 (ko) | 2016-11-08 | 2022-12-08 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료 |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
EA202192558A1 (ru) * | 2016-12-14 | 2021-12-07 | Байер Акциенгезельшафт | Замещенные диазагетеробициклические соединения и их применение |
MX2019006938A (es) | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Respira Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon. |
JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
WO2018130226A1 (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-19 | 苏州科睿思制药有限公司 | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
KR102670432B1 (ko) | 2017-02-08 | 2024-05-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도 |
WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
CN110730776A (zh) | 2017-04-10 | 2020-01-24 | 拜耳股份公司 | 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途 |
TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
JP7090639B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-06-24 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用 |
CN108690016B (zh) * | 2017-04-11 | 2022-08-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
KR20200076686A (ko) | 2017-10-24 | 2020-06-29 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 치환된 이미다조피리딘 아미드 및 그의 용도 |
CA3079770A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
EP3700897A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
EP3700898A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
WO2019081307A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
MA50438B1 (fr) | 2017-10-24 | 2022-03-31 | Bayer Pharma AG | Promédicaments de dérivés de triazole substitués, et utilisations de ceux-ci |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
CA3079771A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
US11337973B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors |
CN111433204A (zh) | 2017-12-01 | 2020-07-17 | 拜耳制药股份公司 | 制备用作药物活性物质的(3s)-3-(4-氯-3-{[(2s,3r)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸及其结晶形式的方法 |
WO2019126354A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
MX2023004858A (es) | 2018-03-07 | 2023-11-24 | Cyclerion Therapeutics Inc | Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc). |
EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
US20210052528A1 (en) | 2018-04-30 | 2021-02-25 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment |
AU2019269047A1 (en) | 2018-05-15 | 2020-11-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization |
EP3793559A1 (en) | 2018-05-17 | 2021-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives |
CN110511219B (zh) | 2018-05-22 | 2022-06-03 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
EP3574905A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-04 | Adverio Pharma GmbH | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group |
SG11202100092QA (en) | 2018-07-11 | 2021-02-25 | Cyclerion Therapeutics Inc | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS |
JOP20210019A1 (ar) | 2018-07-24 | 2021-01-24 | Bayer Ag | شكل جرعة صيدلانية تعطى عن طريق الفم ذات اطلاق مُعدّل |
CN112469398A (zh) | 2018-07-24 | 2021-03-09 | 拜耳公司 | 可口服给药并具有缓释作用的药物剂型 |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
MA54275A (fr) | 2018-11-27 | 2022-03-02 | Bayer Ag | Procédé de fabrication de formes pharmaceutiques contenant des inhibiteurs des canaux task-1 et task-3 et leur utilisation pour le traitement de troubles respiratoires |
CA3117068A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
PE20220431A1 (es) | 2019-05-07 | 2022-03-29 | Bayer Ag | Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos |
WO2020245342A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
JP2023500263A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-05 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | アドレナリン受容体adrac2の阻害剤 |
WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
EP4106741A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
EP4110396A1 (en) | 2020-02-26 | 2023-01-04 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
US20230128032A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Curtails Llc | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death |
WO2022057836A1 (zh) * | 2020-09-16 | 2022-03-24 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用 |
EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
US20240010684A1 (en) | 2020-11-04 | 2024-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CA3204595A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids |
EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CN115175681A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-11 | 拜耳公司 | sGC活化剂用于治疗眼科疾病的用途 |
CA3204495A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CA3216127A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Lei Jia | Sgc stimulators |
WO2022225902A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
CN117279923A (zh) * | 2021-04-27 | 2023-12-22 | 南京明德新药研发有限公司 | 六元杂芳并脲环的衍生物及其应用 |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
AU2022427770A1 (en) | 2021-12-29 | 2024-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical dry powder inhalation formulation |
AR128147A1 (es) | 2021-12-29 | 2024-03-27 | Bayer Ag | Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo |
TW202342034A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 心肺病症之治療 |
TW202412753A (zh) | 2022-06-09 | 2024-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於治療女性心臟衰竭合併保留射出分率的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 |
WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
CN117924280B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
AU736303B2 (en) | 1996-10-14 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
PT1049695E (pt) | 1997-11-12 | 2002-07-31 | Bayer Ag | Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19834047A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19846514A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
CA2429308C (en) | 2000-11-22 | 2010-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives |
DE10057754A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10122894A1 (de) | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10132416A1 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
DE10350148B3 (de) | 2003-10-28 | 2005-02-10 | Daimlerchrysler Ag | Baureihe für einen Fahrzeugsitz |
-
2002
- 2002-05-08 DE DE10220570A patent/DE10220570A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-25 CA CA2485143A patent/CA2485143C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 DE DE50303960T patent/DE50303960D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 ES ES03727359T patent/ES2268363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 NZ NZ536417A patent/NZ536417A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 EP EP03727359A patent/EP1506193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 JP JP2004503467A patent/JP4455321B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 MX MXPA04011003A patent/MXPA04011003A/es active IP Right Grant
- 2003-04-25 UA UA20041210078A patent/UA78314C2/uk unknown
- 2003-04-25 AU AU2003233061A patent/AU2003233061B2/en active Active
- 2003-04-25 KR KR1020047017877A patent/KR101011864B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-04-25 US US10/513,869 patent/US7173037B2/en active Active
- 2003-04-25 WO PCT/EP2003/004304 patent/WO2003095451A1/de active IP Right Grant
- 2003-04-25 CN CNB038161605A patent/CN1330649C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 SI SI200330432T patent/SI1506193T1/sl unknown
- 2003-04-25 AT AT03727359T patent/ATE330957T1/de active
- 2003-04-25 BR BRPI0309855A patent/BRPI0309855B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 DK DK03727359T patent/DK1506193T3/da active
- 2003-04-25 PL PL373336A patent/PL214985B1/pl unknown
- 2003-04-25 PT PT03727359T patent/PT1506193E/pt unknown
- 2003-04-25 RU RU2004136277/04A patent/RU2339638C9/ru active
- 2003-04-29 DO DO2003000639A patent/DOP2003000639A/es unknown
- 2003-05-05 GT GT200300101A patent/GT200300101A/es unknown
- 2003-05-06 MY MYPI20031695A patent/MY136841A/en unknown
- 2003-05-06 UY UY27793A patent/UY27793A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-05-06 AR ARP030101587A patent/AR039789A1/es active IP Right Grant
- 2003-05-07 TW TW092112381A patent/TWI282792B/zh active
- 2003-05-07 PE PE2003000444A patent/PE20040197A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-11-01 IL IL164958A patent/IL164958A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-11-04 ZA ZA2004/08925A patent/ZA200408925B/en unknown
- 2004-11-08 EC EC2004005414A patent/ECSP045414A/es unknown
- 2004-11-08 CU CU20040257A patent/CU23453B7/es unknown
- 2004-12-01 NO NO20045277A patent/NO329105B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 HR HRP20041166AA patent/HRP20041166B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 HK HK06102698A patent/HK1082247A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-14 CY CY20061101309T patent/CY1105579T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-01 NL NL300659C patent/NL300659I2/nl unknown
- 2014-04-02 LU LU92419C patent/LU92419I2/fr unknown
- 2014-04-11 FR FR14C0032C patent/FR14C0032I2/fr active Active
- 2014-04-25 CY CY2014018C patent/CY2014018I2/el unknown
- 2014-05-12 BE BE2014C030C patent/BE2014C030I2/fr unknown
- 2014-07-18 NO NO2014018C patent/NO2014018I2/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA78314C2 (uk) | Карбаматзаміщені піразолопіридини | |
US6693102B2 (en) | Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
TWI516263B (zh) | 經取代之5-氟-1h-吡唑并吡啶類及其用途 | |
JP5976788B2 (ja) | 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用 | |
US7135474B2 (en) | Derivatives of 2-(1-benzyl-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridine-3-yl)-5(-4-pyridinyl)l-4-pyrimidinamines and the use thereof as quanylate cyclase stimulators | |
EP1339714B1 (de) | Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
CA3093802A1 (en) | Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof | |
JP2005537274A (ja) | 4−アミノ置換ピリミジン誘導体 | |
EP1698628A1 (en) | Hydroxypyrimidinone derivative having hiv integrase inhibitory activity | |
UA125516C2 (uk) | Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування | |
CA2932482A1 (en) | Aryl- and hetaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides and use thereof | |
JP2002521481A (ja) | 3−(4−アミノ−5−エチルピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン | |
WO2023033098A1 (ja) | ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
WO2023042879A1 (ja) | ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
JP2017508811A (ja) | 置換イミダゾ[1,2−a]ピリジンカルボキサミドおよびその使用 | |
JP6782227B2 (ja) | CaMKII阻害剤及びその使用 | |
US20090227621A1 (en) | Naphthyridine derivatives having inhibitory activity against hiv integrase | |
KR20030065519A (ko) | 신규 피리딘 치환 피라졸로피리딘 유도체 |