PL214985B1 - Pirazolopirydyny podstawione karbaminianem, sposób ich wytwarzania, leki je zawierajace oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents
Pirazolopirydyny podstawione karbaminianem, sposób ich wytwarzania, leki je zawierajace oraz ich zastosowanie do wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL214985B1 PL214985B1 PL373336A PL37333603A PL214985B1 PL 214985 B1 PL214985 B1 PL 214985B1 PL 373336 A PL373336 A PL 373336A PL 37333603 A PL37333603 A PL 37333603A PL 214985 B1 PL214985 B1 PL 214985B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- methyl
- fluorobenzyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, stanowiące pirazolopirydyny podstawione karbaminianem, które stymulują rozpuszczalną cyklazę guanylową, ich wytwarzanie, leki je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków, zwłaszcza leków do leczenia chorób naczyniowo-sercowych i/lub zaburzeń seksualnych.
Jednym spośród najważniejszych komórkowych układów przekazywania sygnału w komórkach ssaczych jest cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). cGMP razem z tlenkiem azotu (NO), który uwalniany jest ze śródbłonka i przekazuje sygnały hormonalne i mechaniczne tworzą układ NO/cGMP. Cyklazy guanylanowe katalizują biosyntezę cGMP z guanozynotrifosforanu (GTP). Ujawnionych do tej pory przedstawicieli tej rodziny można podzielić, zarówno według cech strukturalnych jak i według typu ligandów, na dwie grupy: związane z błoną cyklazy guanylanowe (ang. particulate guanalate cyclases), które mogą być stymulowane przez peptydy natriuretyczne oraz rozpuszczalne cyklazy guanylanowe, które mogą być stymulowane przez NO. Rozpuszczalne cyklazy guanylanowe składają się z dwóch podjednostek i najprawdopodobniej zawierają jedną cząsteczkę hemu na heterodimer, który jest częścią miejsca regulatorowego. Ten ostatni ma zasadnicze znaczenie w mechanizmie aktywacji. NO zdolny jest do łączenia się z atomem żelaza cząsteczki hemu, a zatem znacznie podwyższa aktywność enzymu. Przeciwnie, preparaty pozbawione hemu nie mogą być stymulowane przez NO. Również CO jest zdolny do przyłączania się do centralnego atomu żelaza cząsteczki hemu, lecz stymulacja przez CO jest wyraźnie słabsza od stymulacji przez NO.
Dzięki wytwarzaniu cGMP i uzyskanej przez to regulacji fosfodiesteraz, kanałów jonowych i kinaz białkowych, cyklaza guanylanowa odgrywa podstawową rolę w różnych procesach fizjologicznych, w szczególności w relaksacji i proliferacji komórek mięśni gładkich, w agregacji i adhezji płytek krwi oraz w przekazywaniu sygnałów nerwowych i w zaburzeniach spowodowanych przez upośledzenie wymienionych wcześniej procesów. W stanach patofizjologicznych, układ NO/cGMP może ulec osłabieniu, co może prowadzić np. do wysokiego ciśnienia krwi, aktywacji płytek krwi, zwiększonej proliferacji komórkowej, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycy naczyń, dusznicy bolesnej, niewydolności krążenia, zakrzepic, udaru, zaburzenia czynności seksualnych i zawału mięśnia sercowego.
Obiecującym podejściem jest możliwy sposób leczenia takich zaburzeń, niezależny od NO i ukierunkowany na oddziaływanie na szlak przenoszenia sygnału przez cGMP w organizmach, ze względu na dużą jego skuteczność i niewielką liczbę spodziewanych działań niepożądanych.
Do chwili obecnej, do terapeutycznej stymulacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej stosowano wyłącznie związki, takie jak organiczne azotany, których działanie opiera się na NO. NO powstaje w wyniku biokonwersji i aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową poprzez przyłączenie do centralnego atomu żelaza cząsteczki hemu. Oprócz działań niepożądanych, jednym spośród decydujących wad tego sposobu leczenia jest powstawanie tolerancji.
W ostatnich latach opisano pewne substancje, które bezpośrednio stymulują cyklazę guanylową, t.j. bez uprzedniego uwalniania NO, takie jak np. 3-(5'-hydroksymetylo-2'-furylo)-1-benzyloindazol (YC-1, Wu i in., Blood 84 (1994), 4226; M^sch i in., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), kwasy tłuszczowe (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), heksafluorofosforan difenylojodoniowy (Pettibone i in., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), izolikwiritygenina (izoliquiritigenin) (Yu i in., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) i różne podstawione pochodne pirazolu (WO 98/16223).
Ponadto, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954 WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596 i WO 03/004503 opisano pochodne pirazolopirydyny jako stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej. Opisano tam między innymi także pirazolopirydyny zawierające w pozycji 3 resztę pirymidyny. Związki tego typu wykazują bardzo wysoką aktywność stymulowania rozpuszczalnej cyklazy guanylowej w badaniach in vitro. Okazało się jednak, że in vivo takie właściwości tych związków jak np. oddziaływanie na wątrobę, właściwości farmakokinetyczne, zależności dawka-odpowiedź lub szlaki metaboliczne obarczone są wadami.
Dlatego też celem niniejszego wynalazku jest opracowanie dalszych pochodnych pirazolopirydyny, które działają jako stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej lecz nie posiadają wymienionych powyżej wad związków znanych ze stanu techniki.
Cel ten został osiągnięty poprzez opracowanie związków o wzorze (I) według wynalazku. Ta nowa klasa pochodnych pirazolopirydyny wyróżnia się tym, że w pozycji 3 znajduje się reszta pirymiPL 214 985 B1 dyny ze szczególnym układem podstawników, a mianowicie posiadająca grupę karbaminianową w pozycji 5 pierścienia pirymidynowego i grupę aminową w pozycji 4 pierścienia pirymidynowego.
Niniejszy wynalazek specyficznie dotyczy związków o wzorze (I).
w którym
R1 oznacza -NR3C(=O)OR4, 2
R2 oznacza atom wodoru lub NH2, 3
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil,
R4 oznacza (C1-C6)-alkil, i ich soli.
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki, w których
R1 oznacza -NR3C(=O)OR4, 2
R2 oznacza atom wodoru lub NH2,
R3 oznacza (C1-C4)-alkil,
R4 oznacza (C1-C4)-alkil, i ich sole.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki, w których
R1 oznacza -NR3C(=O)OR4, 2
R2 oznacza NH2, 3
R3 oznacza metyl lub etyl,
R4 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, i ich sole.
Szczególnie korzystnym jest związek z Przykładu 8: 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyIo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylo(metylo)karbaminian metylu
Szczególnie korzystnym jest też związek z Przykładu 5:
PL 214 985 B1
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminian metylu.
i jego sole.
Związki według wynalazku o wzorze (I) mogą także występować w postaci soli. Generalnie wymienić można sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Dla celów niniejszego wynalazku korzystnymi są fizjologicznie dopuszczalne sole. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków według wynalazku są ich sole z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystnymi przykładami są sole z takimi kwasami jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas naftalenodisulfonowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy lub kwas benzoesowy.
Termin alkil oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający, jako reguła, od 1 do 6, korzystnie od 1 do 4, szczególnie korzystnie od 1 do 3 atomów węgla, przykładowo i korzystnie jest to metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
Termin atom fluorowca oznacza dla celów wynalazku fluor, chlor, brom i jod.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (I). Związki te wytwarza się
[A] poddając związki o wzorze (Ia)
w którym znaczenie R4 zdefiniowano powyżej,
PL 214 985 B1 w reakcji ze związkami o wzorze (II)
R3 - X1 (II) w którym znaczenie R3 zdefiniowano powyżej i 1
X1 oznacza grupę opuszczającą taką jak np. atom fluorowca, korzystnie jod, lub mezylan, którą przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym z oziębianiem otrzymując związki o wzorze (I), lub
[B] poddając związki o wzorze (III)
reakcji ze związkami o wzorze (IV)
(IV) , w którym znaczenie R4 zdefiniowano powyżej, którą prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym otrzymując związki o wzorze (Ia), lub
[C] poddając związki o wzorze (V)
reakcji ze związkami o wzorze (VI')
PL 214 985 B1 w którym znaczenia R3 i R4 zdefiniowano powyżej, którą prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym z ogrzewaniem otrzymując związki o wzorze (Ib)
w którym znaczenia R3 i R4 zdefiniowano powyżej.
Następnym przedmiotem wynalazku jest lek zawierający powyższy związek o wzorze (I) i co najmniej jeden dalszy rozczynnik.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych związków o wzorze (I) do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych związków o wzorze (I) do wytwarzania leków do leczenia nadciśnienia.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych związków o wzorze (I) do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i niedokrwień.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższych związków o wzorze (I) do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń seksualnych, zwłaszcza zaburzeń erekcji i zaburzeń seksualnych u kobiet.
Związki o wzorach (II) i (IV) są dostępne w handlu lub opisane są w literaturze, lub można je wytworzyć sposobem znanym specjalistom.
Związek o wzorze (III) można otrzymać tak jak pokazano na następującym schemacie reakcji:
PL 214 985 B1
Związek (III) otrzymuje się w dwuetapowej syntezie w reakcji związku (V) ze związkiem (VII) prowadzącej do otrzymania związku (VIII) zgodnie z procesem przedstawionym w [C] i późniejszym uwodornieniu związku (VIII) wobec uwodnionego niklu Raneya. Reakcję uwodornienia prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym np. w dimetyloformamidzie, korzystnie przy podwyższonym ciśnieniu np. 50 do 70 barów, korzystnie pod ciśnieniem 65 barów, mieszając mieszaninę reakcyjną przez kilka godzin, np. przez 22 godziny, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze od 40 do 80°C, korzystnie w temperaturze od 60°C do 65°C.
Związek (VII) można wytworzyć sposobem analogicznym do podanego w pracy L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
Związek (V) można otrzymać tak jak pokazano na następującym schemacie reakcji:
związek (V) można otrzymać w wieloetapowej syntezie z soli sodowej cyjanopirogronianiu etylu znanego z literatury (Borsche i Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). Jego reakcja z 2-fluorobenzylohydrazyną prowadzona w warunkach ogrzewania w atmosferze gazu obojętnego w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dioksan prowadzi do powstania 5-amino-1-(2-fluorobenzylo)pirazolo-3-karboksylanu etylu, który cyklizuje się w reakcji z dimetyloaminoakroleiną w środowisku kwaśnym w atmosferze gazu obojętnego i z ogrzewaniem do odpowiedniej pochodnej pirydyny. Tę pochodną pirydyny, 1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksylan etylu, przeprowadza się w wieloetapowej syntezie, obejmującej przekształcenie estru w reakcji z amoniakiem w odpowiedni amid, dehydratację amidu środkiem odwadniającym takim jak bezwodnik trifluorooctowy do odpowiedniej pochodnej nitrylu, reakcję pochodnej nitrylu z etanolanem sodu i na koniec reakcję z chlorkiem amonu, w związek (V).
Związki o wzorze (VI) syntetyzuje się metodami znanymi specjaliście z odpowiednich karbaminianów w reakcji z mrówczanem etylu. Karbaminiany otrzymuje się sposobem analogicznym do podanego w pracy Q. Li, D.T. Chu, A. Claiborne, C.S. Cooper, C.M. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 30703088.
Reakcję związków o wzorach (Ia) i (II) prowadzącą do związków o wzorze (I) prowadzi się stosując reagenty w równomolowych ilościach w rozpuszczalniku organicznym np. dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie, korzystnie w obecności 1 do 2 równoważników, korzystnie 1,1 do 1,5 równoważnika, zasady takiej jak np. wodorek sodu lub sól sodowa N,N-bistrimetylosililoamid, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym i mieszając roztwór reakcyjny przez kilka godzin, np. przez 1 godzinę, z oziębianiem, np. w temperaturach od -10°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0°C.
Reakcję związków o wzorach (III) i (IV) prowadzącą do związków o wzorze (Ia) prowadzi się stosując reagenty w równomolowych ilościach w rozpuszczalniku organicznym np. w organicznej za8
PL 214 985 B1 sadzie, korzystnie w pirydynie, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym i mieszając roztwór reakcyjny przez kilka godzin, np. przez 12 godzin, w temperaturach od 0°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Reakcję związków o wzorach (V) i (VI) prowadzącą do związków o wzorze (Ib), lub związków o wzorach (V) i (VII) prowadzącą do związków o wzorze (VIII), prowadzi się stosując reagenty w ilościach równomolowych lub biorąc do reakcji związek o wzorze (VI) w nieznacznym nadmiarze, w rozpuszczalniku organicznym takim jak np. węglowodór, taki jak toluen lub ksylen lub w N,N-dimetyloformamidzie, korzystnie w obecności 2-3 równoważników, korzystnie 2 równoważników, zasady takiej jak np. trietyloamina lub metanolan sodu, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym i mieszając roztwór reakcyjny przez kilka godzin, np. przez 9 godzin, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 80-160°C, korzystnie w temperaturze 100-150°C, w szczególności w temperaturze 110°C.
Związki według wynalazku o wzorze (I) wykazują cenny zakres efektów farmakologicznych, których nie można było przewidzieć.
Związki według wynalazku o wzorze (I) obniżają napięcie naczyń i hamują agregację płytek krwi i prowadzą do obniżenia ciśnienia krwi i zwiększają przepływ krwi w naczyniach wieńcowych. W efektach tych pośredniczy bezpośrednia stymulacja rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej oraz zwiększenie poziomu cGMP wewnątrz komórek. Ponadto, związki według wynalazku o wzorze (I) nasilają działanie substancji podwyższających poziom cGMP, takich jak np. EDRF (śródbłonkowy czynnik rozluźniający), donory NO, protoporfiryna DC, kwas arachidonowy lub pochodne fenylohydrazyny.
Można je zatem stosować w lekach do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych jak np. do leczenia wysokiego ciśnienia krwi i niewydolności krążenia, stabilnej i niestabilnej dusznicy bolesnej, zaburzeń naczyń obwodowych i sercowych, arytmii, do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i niedokrwiennych, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar, przejściowe ataki niedokrwienne, zaburzenia przepływu krwi w naczyniach obwodowych, w celu zapobiegania restenozom, takim jak te po terapiach trombolitycznych, przezskórnych angioplastykach śródnaczyniowych (PTA), przezskórnych śródnaczyniowych angioplastykach naczyń wieńcowych (PTCA), połączeniach omijających (bypass'ach) i w leczeniu stwardnienia tętnic, zaburzeń astmatycznych i chorobach układu moczowo-płciowego, takich jak np. przerost prostaty, zaburzenie erekcji, zaburzenie czynności seksualnych u kobiet, w osteoporozie, jaskrze, nadciśnieniu płucnym, porażeniu żołądka i nietrzymaniu moczu.
Związki według wynalazku o wzorze (I) są także odpowiednie do kontrolowania chorób ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujących się zaburzeniami układu NO/cGMP. Szczególnie są one odpowiednie do polepszania percepcji, koncentracji, uczenia się lub pamięci po upośledzenia poznawczych takich jak te występujące głównie w połączeniu z sytuacjami/chorobami/objawami, takimi jak łagodne upośledzenie poznawcze, związane z wiekiem upośledzenia zdolności uczenia się i pamięci, związana z wiekiem utrata pamięci, otępienie pochodzenia naczyniowego, uraz czaszkowokręgowy, udar, otępienie występujące po udarach (otępienie poudarowe), pourazowy zespół mózgowy, ogólne upośledzenia koncentracji, upośledzenia koncentracji u dzieci z problemami w uczeniu się i pamięci, choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie z degeneracją płatów czołowych w tym zespół Pick'a, choroba Parkinsona, postępujące porażenie pochodzenia jądrowego, otępienie ze zwyrodnieniem kory i jąder podstawy, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choroba Huntingtona, stwardnienie rozsiane, zwyrodnienie wzgórza, otępienie Creutzfelda-Jakoba, otępienie wywołanie zakażeniem wirusem HIV, schizofrenia z otępieniem lub psychoza Korsakoffa. Są one także odpowiednie w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stany lękowe, napięcie i depresja, zaburzenia czynności seksualnych z podłożem w OUN i zaburzenia snu oraz do kontrolowania patologicznych zaburzeń przyjmowania pokarmu, środków pobudzających i substancji uzależniających.
Związki według wynalazku o wzorze (I) są ponadto odpowiednie również do kontrolowania przepływu krwi w naczyniach mózgowych, a zatem są skutecznymi środkami do leczenia migreny.
Związki według wynalazku o wzorze (I) są także odpowiednie w profilaktyce i leczeniu następstw zawałów mózgowych, takich jak udar, niedokrwienia mózgu i uraz czaszkowokręgowy. Można je podobnie stosować do leczenia stanów bólowych.
Ponadto, związki według wynalazku o wzorze (I) mają działanie przeciwzapalne i można je zatem stosować jako środki przeciwzapalne.
Badania biologiczne
Działanie obniżające napięcia naczyń in vitro
PL 214 985 B1
Króliki oszołomiono uderzeniem w tył karku i skrwawiono. Wyizolowano aortę, usunięto przylegającą tkankę i pocięto na pierścienie o szerokości 1,5 mm, które umieszczono pojedynczo rozciągnięte w 5 ml urządzeniach do badań narządów izolowanych wypełnionych nasyconym gazowym karbogenem roztworem Krebsa-Henseleita w temperaturze 37°C o następującym składzie (mM): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; glukoza: 10. Siłę skurczu wykrywano stosując przetworniki Statham UC2, wzmacniano i digitalizowano stosując przetwornice AID (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich) i rejestrowano równolegle na rejestratorach rysujących wykresy. Skurcz generowano dodając kumulacyjnie do łaźni fenyloefrynę w zwiększającym się stężeniu. Po kilku cyklach kontrolnych, badano daną substancję testową w każdej dalszej serii, w każdym przypadku zwiększając dawkę, a siłę skurczu porównano z siłą skurczu uzyskaną w ostatniej poprzedzającej serii. Korzystając z tego obliczono stężenie konieczne do zmniejszenia wartości kontrolnej siły skurczu o 50% (IC50). Standardowa objętość dawki wynosiła 5 μ|, a zawartość DMSO w roztworze w łaźni była równa 0,1%.
IC50 dla związku według przykładu 1 wynosiło 670 nM, a odpowiednia wartość dla związku z Przykładu 8 wynosiła 500 nM.
Model z wykorzystaniem królika
Dorosłe samce królików rasy chinchi||a o masie ciała 3-5 kg przyzwyczajano do przebywania w samotności przez kilka dni po dostarczeniu. Miały one swobodny dostęp do wody, a pokarm mogły przyjmować przez dwie godziny dziennie. Zwierzęta przetrzymywano w 10/14-godzinnym reżimie światło/ciemność (włączenie światła o godzinie 8:00), w temperaturze pokojowej 22-24°C.
Każda grupa doświadczalna składała się z trzech do sześciu zwierząt, które zważono bezpośrednio przed rozpoczęciem testu. Substancje do podawania dożylnego rozpuszczono w Transcuto|'u (GATTEFOSSE GmbH) i rozcieńczono u stosunku 3/7 stosując 20% roztwór Cremophoru (Cremophor (BASF), woda). Do żyły usznej wstrzyknięto substancję w objętości 0,5 m|/kg. Substancje rozpuszcza|ne w wodzie wstrzykiwano w 0,9% roztworze ch|orku sodu.
Substancje testowe do podawania doustnego rozpuszczono w mieszaninie 6:10:9,69 g|icero|:woda:g|iko| po|ietylenowy i podawano sondą w objętości 1 m|/kg.
W spoczynku, penis królika w rejonie łonowym jest niewidoczny i jest w całości pokryty skórą penisa. Erekcję oszacowano mierząc długość wystającego penisa za pomocą suwmiarki. Pomiar przeprowadzano 5, 10, 15, 30, 45, 60 i 120 minut po podaniu substancji a ponadto 3, 4, 5 i 6 godzin po podaniu doustnym. Do tego celu zwierzęta za każdym razem wyjmowano z k|atki, trzymano mocno za skórę na karku i tylne łapy, odwracano na plecy i dokonywano pomiarów. Przeprowadzano odpowiednie kontro|e rozpuszcza|nikowe. (Porównaj z odpowiednim piśmiennictwem: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotence Res. 2001, 13, 230-235; E. Bischoff, U. Niewoehner, H. Haning, Μ. Es Sayed, Τ. Schenke, K. H. Sch|emmer, Journa| of Uro|ogy, 2001, 165, 1316-1318; E. Bischoff, Int. J. Impotence Res. 2001, 13, 146-148).
Minimalna skuteczna dawka związku z Przykładu 8 przy podawaniu doustnym wynosiła 0,03 mg/kg (z jednoczesnym dożylnym podawaniem nitroprusydku sodu SNP 0,2 mg/kg).
Określanie parametrów farmakokinetycznych po podaniu dożylnym i doustnym
Środek testowy podawano dożylnie zwierzętom (np. myszom, szczurom, psom) w postaci roztworu i doustnie sondą w postaci roztworu lub zawiesiny. Po podaniu środka, w określonych punktach czasowych pobierano od zwierząt krew, dodawano do niej heparynę po czym przez odwirowanie uzyskiwano z niej osocze. Ilość środka w osoczu określono posługując się analizą LC/MS/MS. Określone w ten sposób przebiegi stężenie w osoczu/czas zastosowano do obliczenia parametrów farmakokinetycznych za pomocą zgodnego z normą programu komputerowego do analizy danych farmakokinetycznych.
Związek z Przykładu 8 po doustnym podaniu szczurom w dawce 0,3 i 1,0 mg/kg (w postaci roztworu w mieszaninie so|uto|:EtOH:woda 1:1:8), wykazuje następujące stężenia w osoczu (AUC):
AUCstand (0,3 mg/kg) = 0,326 [kg*h/|]
AUCstand (1,0 mg/kg) = 0,548 [kg*h/|]
Hamowanie enzymów cytochromu P450
Potencjał hamowania izoenzymów P-450, które są istotne dla metabolizmu, zbadano automatycznie w układzie 96-studzienkowym. Do tego celu zastosowano dwa różne testy.
W teście wykorzystującym powstawanie fluorescencyjnych metabolitów, zastosowano enzymy rekombinowane (np. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4) i ogólnie substraty zawierające fragmenty struktur fluoresceiny lub kumaryny. W każdym przypadku zastosowano substrat w jednym stę10
PL 214 985 B1 żeniu i potencjalny inhibitor w 8 stężeniach. Po inkubacji z konkretnym rekombinowanym enzymem CYP, do pomiaru zakresu fluorescencyjnych metabolitów w porównaniu z kontrolą (bez inhibitora), stosowano czytnik fluorescencji i obliczono IC50 [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)].
W drugim teście, jako źródło enzymów wykorzystano mikrosomy ludzkiej wątroby oraz substraty selektywne względem izoformy CYP - fenacetyna (CYP1A2), diklofenak (CYP2C9), dekstrometorfan (CYP2D6) i midazolam (CYP3A4). Powstawanie konkretnego metabolitu mierzy się stosując technikę LC-MS/MS. Zakładając, że hamowanie jest konkurencyjne, na podstawie obniżenia powstawania metabolitu w porównaniu z kontrolą obliczono wartości Ki (1 stężenie substratu i 3 stężenia inhibitora).
Indukcja enzymów cytochromu P450 w hodowlach komórek ludzkiej wątroby.
W celu zbadania możliwych działań niepożądanych substancji według wynalazku względem in5 dukcji enzymów cytochromu Ρ450, pierwotne ludzkie hepatocyty hodowano w gęstości 2,5 x 105 komórek pomiędzy dwiema warstwami kolagenu w 24-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 przez 8 dni. Podłoże do hodowli komórkowej zmieniano każdego dnia.
Po 48 godzinach hodowli, hepatocyty potraktowano substancjami testowymi w różnych stężeniach, porównano z induktorami ryfampicyną (RIF; 50 ąm), omeprazolem (OME; 100 ąm) i fenobarbitalem (PB; 2 mM), w dwóch powtórzeniach przez 5 dni. Końcowe stężenia substancji testowych wynosiły 0,01-10 ąg/ml.
Indukcyjne działanie substancji testowych na enzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C19 i 3A4 określono dodając 8 dnia do hodowli komórkowych substraty 7-etoksyresorufinę (CYP1A2), [14C]-S-mefenytoinę (CYP2B6 i 2C19) i [14C]-testosteron (CYP3A4). Potencjał indukcyjny substancji testowych określono w oparciu o aktywność zmierzonych w ten sposób enzymów CYP1A2, 2B6, 2C19 i 3A4 w potraktowanych komórkach w porównaniu z komórkami niczym nie traktowanymi. W tabeli 1 poniżej przedstawiono wyniki uzyskane dla związku z Przykładu 8 w porównaniu z induktorami RIF, PB i OME:
T a b e l a 1: Indukcyjny wpływ na aktywności enzymów wątrobowych w hodowlach ludzkich hepatocytów po 8-dniowej inkubacji (znormalizowanych)
Stężenie | CYP1A2 | CYP2B6 | CYP2C19 | CYP3A4 | |
Kontrola | 0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
RIF | 50 ąm | n.d. | 5,15 | 15,21 | 9,15 |
PB | 2000 ąm | n.d. | 14,69 | 4,00 | 6,70 |
OME | 100 ąm | 28,57 | 1,54 | 1,61 | 1,45 |
Przykład 8 | 0,01 ąg /ml | 0,76 | 1,92 | 1,30 | 1,37 |
0,1 ąg/ml | 0,70 | 1,62 | 1,30 | 1,60 | |
1,0 ąg/ml | 0,90 | 1,85 | 1,12 | 1,51 | |
10 ąg/ml | 1,38 | 2,54 | 1,97 | 3,47 |
n.d. = nie określono
Przedmiotem niniejszego wynalazku są ponadto leki zawierające jeden związek według wynalazku wraz z jednym lub większą liczbą farmakologicznie dopuszczalnych rozczynników lub nośników, i ich zastosowanie w realizacji wcześniej wymienionych celów.
Aktywny składnik może działać systemowo i/lub miejscowo. Aby tak zadziałał podaje się go w odpowiedni sposób, np. doustnie, pozajelitowo, do płuc, donosowo, podjęzykowo, na język, podpoliczkowo, doodbytniczo, przezskórnie, do spojówki, miejscowo lub jako implant.
Składnik aktywny podaje się w formach odpowiednich dla danych dróg podawania.
Formami podawania odpowiednimi w przypadku podawania doustnego są znane formy dostarczające składnik aktywny szybko i/lub w zmodyfikowany sposób, takie jak np. tabletki (niepowlekane i powlekane, np. tabletki powleczone warstwą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych lub tabletki pokryte filmem), kapsułki, tabletki pokryte cukrem, granulki, peletki, proszki, emulsje, zawiesiny, roztwory i aerozole.
W podawaniu pozajelitowym unika się etapu absorpcji (podawanie dożylne, dotętnicze, dosercowe, dordzeniowe lub dolędźwiowe) lub ma miejsce absorpcja (podawanie domięśniowe,
PL 214 985 B1 podskórne, śródskórne, przezskórne lub dootrzewnowe). Formami podawania odpowiednimi do podawania pozajelitowego są, między innymi, preparaty do iniekcji i wlewów będące roztworami, zawiesiny, emulsje, liofilizaty i sterylne proszki.
Odpowiednimi formami farmaceutycznymi do stosowania w przypadku innych dróg podawania są np. formy farmaceutyczne do inhalacji (między innymi inhalatory do proszków, rozpylacze), krople/roztwory do nosa, spraje; tabletki lub kapsułki do podawania na język, podjęzykowo lub podpoliczkowo, czopki, preparaty do uszu i oczu, kapsułki dopochwowe, zawiesiny wodne (płyny, mieszaniny do wstrząsania), lipofilowe zawiesiny, maście, kremy, mleczka, pasty, rozpylone proszki lub implanty takie jak np. stenty.
Aktywne składniki wprowadza się w znany dobrze sposób w wymienione formy podawania leku. Stosuje się obojętne nietoksyczne, farmaceutycznie odpowiednie rozczynniki. Są nimi, między innymi, nośniki (np. mikrokrystaliczna celuloza), rozpuszczalniki (np. ciekłe glikole polietylenowe), emulgatory (np. dodecylosiarczan sodu), dyspergatory (np. poliwinylopirolidon), syntetyczne i naturale biopolimery (np. albumina), stabilizatory (np. antyutleniacze takie jak kwas askorbinowy), środki barwiące (np. barwniki nieorganiczne takie jak tlenki żelaza) lub środki maskujące smak i/lub zapach. Aktywny składnik, gdy jest to właściwe, może znajdować się w postaci mikrokapsułek w jednym lub większej liczbie wymienionych powyżej nośników.
Zawartość terapeutycznie skutecznego związku o wzorze (I) w wymienionych powyżej preparatach farmaceutycznych powinna wynosić od około 0,1 do 99,5, korzystnie od około 0,5 do 95% wagowych licząc na masę całej mieszaniny.
Wymienione powyżej preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać, oprócz związku według wynalazku o wzorze (I), inne aktywne farmaceutycznie składniki.
Generalnie uważa się, że zarówno w medycynie jak i w weterynarii, aby uzyskać pożądane wyniki, korzystne jest podawanie składnika aktywnego według wynalazku w ilościach wynoszących na koniec od około 0,001 do około 50, korzystnie od 0,001 do 10 mg/kg masy ciała co 24 godziny, jeśli jest to właściwe w wielu pojedynczych dawkach. Pojedyncza dawka zawiera korzystnie składnik aktywny według wynalazku w ilościach od około 0,001 do około 30, w szczególności od 0,001 do 3 mg/kg masy ciała.
Niniejszy wynalazek objaśniono poniżej bardziej szczegółowo za pomocą, korzystnych i nie stanowiących ograniczenia wynalazku, przykładów. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie dane ilościowe wyrażono w procentach wagowych. Stosunki rozpuszczalników, dane dotyczące rozcieńczeń i stężeń dla roztworów ciecz/ciecz wyrażono w każdym przypadku jako objętości.
Skróty:
ACN
BABA stęż.
DCI
DCM
DIEA
DMSO
DMF
EA
EI
ESI
HPLC
LC-MS
LDA
MCPBA temp.topn
MS
NMR
Rf
RP-HPLC temp. pok.
acetonitryl octan n-butylu /n-butanol/lodowaty kwas octowy/ bufor fosforanowy pH 6 (50:9: 25:15; faza organiczna) stężony bezpośrednia jonizacja chemiczn (w widmach masowych MS) dichlorometan
N,N-diizopropyloetyloamina sulfotlenek dimetylu
N,N-dimetyloformamid octan etylu jonizacja w wiązce elektronów (w widmach masowych MS) elektrorozpylanie (w widmach masowych MS) wysokociśnieniowa, wysokosprawna chromatografia cieczowa sprzężona chromatografia cieczowa/ spektroskopia masowa sól litowa diizopropylamidu kwas m-chloronadbenzoesowy temperatura topnienia spektrometria masowa spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego współczynnik retencji (w chromatografii TLC) metoda HPLC na odwróconych fazach temperatura pokojowa
PL 214 985 B1
Rt czas retencji (w HPLC) nas. nasycony
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografia cienkowarstwowa
Fazy ruchome w chromatografii cienkowarstwowej:
T1 E1: toluen/octan etylu (1:1)
TI EtOHl: toluen/etanol (1:1)
Cl E1: cykloheksan/octan etylu (1:1)
Cl E2: cykloheksan/octan etylu (1:2)
Metody LCMS i HPLC:
Metoda 1 (LCMS)
Przyrząd: Mikro-mass Platform LCZ, HP1100; kolumna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 gm; eluent A: acetonitryl + 0,1% kwasu mrówkowego, eluent B: woda + 0,1% kwasu mrówkowego; gradient: 0,0 minut 10% A > 4,0 minuty 90% A > 6,0 minut 90% A; piec: 40°C; szybkość przepływu: 0,5 ml/min; detekcja UV: 208-400 nm.
Metoda 2 (LCMS)
Przyrząd: Mikromass Quattro LCZ, HP1100; kolumna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 gm; eluent A: acetonitryl + 0,1% kwasu mrówkowego, eluent B: woda + 0,1% kwasu mrówkowego; gradient: 0,0 minut 10% A > 4,0 minuty 90% A > 6,0 minut 90% A; piec: 40°C; szybkość przepływu: 0,5 ml/mm; detekcja UV: 208-400 nm.
Metoda 3 (LCMS)
Przyrząd: Waters Alliance 2790 LC; kolumna: Symmetry CIS, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 gm; eluent A: woda + 0,1% kwasu mrówkowego, eluent B: acetonitryl + 0,1% kwasu mrówkowego; gradient: 0,0 minut 5% B > 5,0 minut 10% B > 6,0 minut 10% B; temperatura: 50°C; szybkość przepływu: 1,0 ml/min; detekcja UV: 210 nm.
Metoda 4 (HPLC)
Przyrząd: HP 1100 z detekcją DAD; kolumna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 gm; eluent: A=5 ml HCIO4/I H2O, B = ACN; gradient: 0 minut 2% B, 0,5 minuty 2% B, 4,5 minuty 90% B, 6,5 minut 90% B; szybkość przepływu: 0,75 ml/min; temp.: 30°C; detekcja UV: 210 nm.
Preparatywna chromatografia RP-HPLC
Kolumna: YMC gel; eluent: acetonitryl/woda (gradient); szybkość przepływu: 50 ml/min; temp.: 25°C; detekcja UV 210 nm.
Związki wyjściowe:
P r z y k ł a d 1A
5-amino-1-(2-fluorobenzylo)pirazolo-3-karboksylan etylu
111,75 g (75 ml, 0,98 mola) kwasu trifluorooctowego dodaje się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej energicznie mieszając do 100 g (0,613 mola) soli sodowej cyjanopirogronianu etylu (wytworzonej sposobem analogicznym do podanego w pracy Borsche i Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 572, 97) w 2,5 I dioksanu i mieszaninę miesza się przez 10 minut; w tym czasie większość prekursora rozpuszcza się. Następnie dodaje się 85,93 g (0,613 mola) 2-fluorobenzylohydrazyny i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez
PL 214 985 B1 noc. Po oziębieniu odsącza się wydzielone kryształy trifluorooctanu sodu i przemywa je dioksanem; tak otrzymany roztwór poddaje się dalszej reakcji.
P r z y k ł a d 2A
1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksylan etylu
Roztwór otrzymany w Przykładzie 1A miesza się z 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mola) dimetyloaminoakroleiny i 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mola) kwasu trifluorooctowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 3 dni. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dodaje się do 2 I wody i ekstrahuje się trzy razy 1 I porcjami octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce obrotowej. Przeprowadza się chromatografię na 2,5 kg żelu krzemionkowego eluując gradientowo toluen/toluen-octan etylu = 4:1. Wydajność: 91,6 g (49,9% wydajności teoretycznej licząc na dwa etapy).
Temp. topn. 85°C
Rf (SiO2, T1 E1):0,83
P r z y k ł a d 3A
1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksyamid
10,18 g (34 mmola) estru otrzymanego w Przykładzie 2A wprowadza się do 150 ml metanolu uprzednio nasyconego amoniakiem w temperaturze 0-10°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez dwa dni i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Rf(SiO2, T1 E1): 0,33.
P r z y k ł a d 4A
3-cyjano-1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyna
PL 214 985 B1
36,1 g (133 mmola) 1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksyamidu z Przykładu 3A rozpuszcza się w 330 ml THF, i dodaje się 27 g (341 mmola) pirydyny. Następnie, w ciągu 10 minut dodaje się 47,76 ml (71,66 g, 341 mmola) bezwodnika trifluorooctowego; w tym czasie temperatura wzrasta do 40°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodaje się ją do 1 I wody i ekstrahuje się trzy razy 0,5 I porcjami octanu etyl. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i 1M roztworem kwasu solnego, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce obrotowej. Wydajność: 33,7 g (100% wydajności teoretycznej).
Temp. topn. : 81°C
Rf (SiO2, T1 E1): 0,74.
P r z y k ł a d 5A
1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksyimidan metylu
30,37 g (562 mmola) metanolanu sodu rozpuszcza się w 1,5 I metanolu i dodaje się 36,45 g (144,5 mmola) 3-cyjano-1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (z Przykładu 4A). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i uzyskany roztwór stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
P r z y k ł a d 6A
1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksyamidyna
Roztwór 1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksyimidanu metylu w metanolu otrzymany w Przykładzie 5A miesza się z 33,76 g (32,19 ml, 562 mmola) lodowatego kwasu octowego i 9,28 g (173 mmola) chlorku amonu i całość miesza się przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość starannie rozciera się z acetonem i wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad dodaje się do 2 I wody, następnie dodaje się mieszając 31,8 g węglanu sodu dodaje się, mieszaninę ekstrahuje się trzy razy w sumie 1 I octanu etylu i fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 27,5 g (76,4% wydajności teoretycznej licząc na dwa etapy) temperatura topnienia: 86°C
Rf (SiO2,T1 EtOH1): 0,08.
PL 214 985 B1
P r z y k ł a d 7A
2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-[(E)fenylodiazenylo]-4,6-pirymidynodiamina
3,87 g metanolanu sodu, a później 12,2 g (71,7 mmola) fenyloazomalononitrylu (L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533) dodaje się do mieszanego roztworu 21,92 g (71,7 mmola) 1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyno-3-karboksyamidyny w N,N-dimetyloformamidzie z Przykładu 6A. Mieszaninę miesza się w temperaturze 110°C przez noc i pozostawia do ochłodzenia. Osad, który się wytrąca odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa etanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 23 g (73% wydajności teoretycznej) oczekiwanego związku.
P r z y k ł a d 8A trichlorowodorek 2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-4,5,6-pirymidynotriaminy
g (11,38 ramola) 2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-[(E)-fenylodiazenylo]-4,6-pirymidynodiaminy z Przykładu 7A uwodornia się wobec 800 mg 50% niklu Raney w wodzie i 60 ml DMF pod ciśnieniem 65 bar wodoru w temperaturze 62°C przez 22 godzin. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem przez ziemię okrzemkową i roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i miesza z 5M roztworem kwasu solnego. Żółtawo-brunatny osad, który wytrąca się odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 3,1 g (59,3% wydajności teoretycznej) oczekiwanego związku. Wolną zasadę otrzymuje się wytrząsając produkt z rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Osad nierozpuszczalny w obu fazach odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Faza z octanem etylu także zawiera niewielką ilość wolnej zasady.
PL 214 985 B1
P r z y k ł a d 9A cyjanomety|o(mety|o)karbaminian mety|u
wytworzono ana|ogicznie jak w pracy: Q. Li, D.T. Chu, A. C|aiborne, C.S. Cooper, C.M. Lee,
J. Med. Chem, 1996, 39, 3070-3088.
P r z y k ł a d 10A (E)-2-cyjano-2-[(metoksykarbony|o)(mety|o)amino]eteno|an sodu
0,46 g (0,01 mmola) metanolanu sodu dodaje się w atmosferze argonu do tetrahydrofuranu (roztwór A). Następnie 1,00 g (0,01 mmola) cyjanometylo(metylo)karbaminianu metylu z Przykładu 9A dodaje się do 1,73 g (0,02 mmola) mrówczanu etylu. Następnie do tej mieszaniny powoli wkrapla się roztwór A. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i do pozostałości dodaje się eter dietylowy. Wydzielone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy się je pod silnie zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 1,05 g (76% wydajności teoretycznej)
HPLC (Metoda 4): Rt = 1,35 min.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,90(d, 1H), 3,35(s, 3H), 3,47(s, 3H).
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
4-amino-2-[1-(2-f|uorobenzy|o)-1H-pirazo|o[3,4-b]pirydyn-3-y|o]-5-pirymidyny|o(mety|o)karbaminian mety|u
Do 50 ml toluenu dodaje się, w atmosferze argonu, 0,80 g (2,61 mmo|a) 1-(2-f|uorobenzy|o)-1H-pirazo|o[3,4-b]pirydyno-3-karboksyamidyny z Przykładu 6A, 0,51 g (2,86 mmo|a) (E)-2-cyjano-2-[(metoksykarbony|o)(mety|o)amino]eteno|anu sodu z Przykładu 10A i 0,53 g (0,73 m|, 5,23 mmo|a) trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej, miesza się i ekstrahuje dichlorometanem
PL 214 985 B1 i wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej. Pozostałość miesza się z 5 ml eteru dietylowego; produkt wykrystalizowuje. Kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii RP-HPLC.
Wydajność: 20,2 mg (2% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 2): Rt = 3,01 min
MS (E1): m/z = 408 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da): δ = 3,09 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 5,83 (s, 2H), 7,09-7,42 (m, 5H),
8,20 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,94 (dd, 1H), 9,27 (br. s, 2H).
P r z y k ł a d 2
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminian etylu
107,35 mg (0,31 mmola) trichlorowodorku 2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-4,5,6-pirymidynotriaminy z Przykładu 8A dodaje się do 5 ml pirydyny i mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C. Dodaje się 33,25 mg (0,31 mmola) chloromrówczanu etylu i reakcję pozostawia się mieszając w temperaturze pokojowej przez noc. Pirydynę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii RP-HPLC.
Wydajność: 56,2 mg (43% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 1): Rt = 2,66 min
MS (EI): m/z = 423 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17-1,33 (m, 3H), 3,97-4,14 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,14 (szer. s, 4H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,97 (szer. s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,07 (d, 1H).
P r z y k ł a d 3
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminian izopropylu
PL 214 985 B1
Związek wytwarza się analogicznie do metody z Przykładu 2 ze 150 mg (0,43 mmola) trichlorowodorku 2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-4,5,6-pirymidynotriaminy z Przykładu 8A, 7,5 ml pirydyny i 52,47 mg (0,43 mmola) chloromrówczanu izopropylu. Pozostałość zadaje się mieszaniną dichlorometan/metanol, sączy i suszy się.
Wydajność: 165 mg (88% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 1): Rt = 2,84 min
MS (El): m/z = 437 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da): δ = 1,26 (d, 6H), 4,82 (kwin., 1H), 5,92 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 1H), 8,16 (szer. s, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 4
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminian neopentylu
Związek wytwarza się analogicznie do metody z Przykładu 2 ze 100 mg (0,29 mmola) trichlorowodorku 2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-4,5,6-pirymidynotriaminy z Przykładu 8A, 5 ml pirydyny i 43 mg (0,29 mmola) chloromrówczanu neopentylu.
Wydajność: 54 mg (41% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 1): Rt = 3,10 min MS (EI): m/z = 465 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (szer. s, 9H), 3,74 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,10 (szer. s, 4H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 8,00 (szer. s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,06 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 5
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminian metylu
30,5 g (87,0 mmola) trichlorowodorku 2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-4,5,6-pirymidynotriaminy z Przykładu 8A rozpuszcza się w 30 ml pirydyny. Uzyskany roztwór oziębia się do temperatury 0°C. Dodaje się 8,22 g (87,0 mmola) chloromrówczanu metylu i mieszaninę miesza się
PL 214 985 B1 w temperaturze 0°C przez kolejne 2 godziny. Następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez dalsze 12 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przemywa się wodą i suszy się. Dalsze oczyszczanie prowadzi się mieszając surowy produkt w 300 ml wrzącego eteru dietylowego. Wytrącony produkt sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 32,6 g (92% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 1): = 2,61 min MS (EI): m/z = 409 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-da) : δ = 3,61 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,19 (szer. s, 4H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,99 (szer. s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 6
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylo(metylo)karbaminian etylu
mg (0,13 mmola) 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminianu etylu z Przykładu 2 dodaje się do 5 ml DMF; mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje się 7,67 mg (0,19 mmola) wodorku sodu. Następnie wkrapla się 18,14 mg (0,13 mmola) jodometanu i mieszaninę miesza się przez jedną godzinę. Mieszaninę miesza się z wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się najpierw metodą chromatografii kolumnowej (faza ruchoma: dichlorometan/metanol = 10:1), a następnie metodą preparatywnej chromatografii RP-HPLC. Wydajność: 32 mg (58% wydajności teoretycznej).
LC/MS (Metoda 2): Rt = 2,91 min
MS (El): m/z = 437 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (t, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,93-4,11 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,35 (szer. s, 4H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,16-7,28 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 8,59 (dd, 1H), 9,06 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 7
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylo(metylo)karbaminian izopropylu
PL 214 985 B1
Związek wytwarza się analogicznie do metody z Przykładu 6 z 75 mg (0,17 mmola) 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminianu izopropylu z Przykładu 3, 10,31 mg (0,26 mmola) wodorku sodu i 24,4 mg (0,17 mmola) jodometanu. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii RP-HPLC.
Wydajność: 32 mg (41% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 1): Rt = 2,97 min
MS (EI): m/z = 451 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-da): δ = 1,09 (d, 6H), 2,98 (s, 3H), 4,80 (kwin., 1H), 5,79 (s, 2H), 6,31 (szer. s, 4H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 8,59 (dd, 1H), 9,07 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 8
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynyIo(metylo)karbaminian metylu
Związek wytwarza się analogicznie do metody z Przykładu 6 z 310 mg (0,76 mmola) 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminianu metylu z Przykładu 5, 27,32 mg (1,14 mmola) wodorku sodu i 215,5 mg (1,52 mmola) jodometanu. Mieszaninę przerabia się dodając wodę i 2 molowy roztwór wodorotlenku potasu i ekstrahując dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii RP-HPLC. Wydajność: 93 mg (29% wydajności teoretycznej).
Większe ilości związku z Przykładu 8 można otrzymać następującą metodą syntetyczną:
20,0 g (49,0 mmola) 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminianu metylu z Przykładu 5 rozpuszcza się w 257 ml tetrahydrofuranu i oziębia w temperatury 0°C. W ciągu 15 minut wkrapla się 53,9 ml (49,0 mmola) 1M roztworu soli litowej bis(trimetylosililo)amidu w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 20 minut dodaje się 6,95 g (53,9 mmola) jodometanu. Po upływie 1 godziny mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i reakcję przerywa się dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Rozdziela się fazy. Fazę wodną ekstrahuje się kilka razy octanem etylu i dichlorometanem. Połączone fazy organiczne zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość zawiesza się w mieszaninie dichlorometanu i tetrahydrofuranu (1:1). Nierozpuszczone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w metanolu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę. Po oziębieniu wydzielony osad sączy się. Otrzymany w ten sposób czerwony stały osad zawiesza się w 100 ml mieszaniny dioksanu i dichlorometanu (1:1) i, utrzymując mieszaninę we wrzeniu, dodaje się 20 ml metanolu aż do uzyskania klarownego roztworu. Dodaje się węgiel aktywny i mieszaninę krótko ogrzewa się do wrzenia i sączy na gorąco przez ziemię okrzemkową. Otrzymany w ten sposób roztwór odparowuje się do suchej masy. Po zadaniu metanolem zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Białe kryształy sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 14,9 g (72% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 3): Rt = 1,85 min
MS (EI): m/z = 423 (M+H)+
PL 214 985 B1 1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ = 3,01 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 7,05, 7,17 (m, 2H), 7,18-7,46 (m, 3H), 7,47-7,61 (m, 2H), 7,59-7,97 (m, 2H), 8,71-8,81 (m, 1H), 8,97 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 9
4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylo(etylo)karbaminian izopropylu
Związek wytwarza się analogicznie do metody z Przykładu 6 z 60 mg (0,14 mmola) 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminianu izopropylu z Przykładu 3, 4,95 mg (0,21 mmola) wodorku sodu i 21,4 mg (0,17 mmola) jodoetanu. Aby doprowadzić reakcję do końca ponownie dodaje się jeszcze raz tę samą ilość wodorku sodu i jodoetanu. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii RP-HPLC.
Wydajność: 43 mg (67% wydajności teoretycznej)
LC/MS (Metoda 1): Rt = 2,97 mm
MS (EI): m/z = 465 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96-1,06 (m, 3H), 1,09 (d, 6H), 2,79-2,93 (m, 2H), 4,82 (kwin., 1H), 5,80 (s, 2H), 6,25 (szer. s, 4H), 7,01-7,14 (m, 2H), 7,15-7,50 (m, 3H), 8,60 (dd, 1H), 9,09 (dd, 1H).
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze (I) w którymR1 oznacza -NR3C(=O)OR4, 2R2 oznacza atom wodoru albo NH2,PL 214 985 B1 3R3 oznacza atom wodoru albo (C1-C4)-alkil,R4 oznacza (C1-C6)-alkil, i ich sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza -NR3C(=O)OR4, 2R2 oznacza atom wodoru albo NH2,R3 oznacza C1-C4)-alkil,R4 oznacza (C1-C4)-alkil, i ich sole.
- 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, żeR1 oznacza -NR3C(=O)OR4, 2R2 oznacza NH2, 3R3 oznacza metyl albo etyl,R4 oznacza metyl, etyl albo izopropyl, i ich sole.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada następującą budowę:4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylo(metylo)karbaminian metylu i jego sole.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada następującą budowę:4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]-5-pirymidynylokarbaminian metylu i i jego sole.PL 214 985 B1
- 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienny tym, że, a|bo [A] związki o wzorze (Ia) (la) w którym znaczenie R4 zdefiniowano w zastrz.1, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (II) R 3 - X 1 (II), 3 w którym znaczenie R3 zdefiniowano w zastrz. 1, i i1X1 oznacza grupę opuszczającą, a|bo [B] związki o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (IV)ClORPL 214 985 B1 w którym znaczenie R4 zdefiniowano w zastrz. 1, albo [C] związki o wzorze (V) poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (VI) w którym znaczenia R3 i R4 zdefiniowano w zastrz. 1, prowadzącej do otrzymania związków o wzorze (Ib) w którym znaczenia R3 i R4 zdefiniowano w zastrz. 1.
- 7. Lek zawierający związek aktywny oraz co najmniej jeden rozczynnik, znamienny tym, że jako związek aktywny zawiera związek o wzorze (I), określony w zastrz. 1.
- 8. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych.
- 9. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leków do leczenia nadciśnienia.
- 10. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i niedokrwień.
- 11. Zastosowanie związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń seksualnych, zwłaszcza zaburzeń erekcji i zaburzeń seksualnych u kobiet.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10220570A DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2002-05-08 | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL373336A1 PL373336A1 (pl) | 2005-08-22 |
PL214985B1 true PL214985B1 (pl) | 2013-10-31 |
Family
ID=29265155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL373336A PL214985B1 (pl) | 2002-05-08 | 2003-04-25 | Pirazolopirydyny podstawione karbaminianem, sposób ich wytwarzania, leki je zawierajace oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7173037B2 (pl) |
EP (1) | EP1506193B1 (pl) |
JP (1) | JP4455321B2 (pl) |
KR (1) | KR101011864B1 (pl) |
CN (1) | CN1330649C (pl) |
AR (1) | AR039789A1 (pl) |
AT (1) | ATE330957T1 (pl) |
AU (1) | AU2003233061B2 (pl) |
BE (1) | BE2014C030I2 (pl) |
BR (1) | BRPI0309855B8 (pl) |
CA (1) | CA2485143C (pl) |
CU (1) | CU23453B7 (pl) |
CY (2) | CY1105579T1 (pl) |
DE (2) | DE10220570A1 (pl) |
DK (1) | DK1506193T3 (pl) |
DO (1) | DOP2003000639A (pl) |
EC (1) | ECSP045414A (pl) |
ES (1) | ES2268363T3 (pl) |
FR (1) | FR14C0032I2 (pl) |
GT (1) | GT200300101A (pl) |
HK (1) | HK1082247A1 (pl) |
HR (1) | HRP20041166B1 (pl) |
IL (1) | IL164958A (pl) |
LU (1) | LU92419I2 (pl) |
MX (1) | MXPA04011003A (pl) |
MY (1) | MY136841A (pl) |
NL (1) | NL300659I2 (pl) |
NO (2) | NO329105B1 (pl) |
NZ (1) | NZ536417A (pl) |
PE (1) | PE20040197A1 (pl) |
PL (1) | PL214985B1 (pl) |
PT (1) | PT1506193E (pl) |
RU (1) | RU2339638C9 (pl) |
SI (1) | SI1506193T1 (pl) |
TW (1) | TWI282792B (pl) |
UA (1) | UA78314C2 (pl) |
UY (1) | UY27793A1 (pl) |
WO (1) | WO2003095451A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200408925B (pl) |
Families Citing this family (324)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
WO2004041274A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof |
CN101792417A (zh) | 2003-06-17 | 2010-08-04 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
EA200600071A1 (ru) * | 2003-06-20 | 2006-08-25 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором |
PE20050483A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-25 | Arena Pharm Inc | Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
US20080138444A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-06-12 | Bayer Healthcare Ag | Method For Treating Bronchoconstriction and Pulmonary Vaso-Constriction |
EA015012B1 (ru) | 2004-12-23 | 2011-04-29 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение |
DE102005031575A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
DE102005031576A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
DE102005047945A1 (de) * | 2005-07-16 | 2007-01-18 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006044696A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
WO2008138483A1 (en) * | 2007-05-12 | 2008-11-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS |
DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007042754A1 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
WO2009111004A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
EP2296661A1 (en) * | 2008-05-10 | 2011-03-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment |
EP2297104B1 (de) * | 2008-05-29 | 2013-08-07 | Bayer Intellectual Property GmbH | 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008054205A1 (de) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
EP2373317B1 (en) * | 2008-11-25 | 2016-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases |
DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
CA2749730C (en) * | 2009-01-17 | 2017-02-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
DE102009006602A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
US9260424B2 (en) * | 2009-10-26 | 2016-02-16 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 4,6-diaminopyrimidine stimulators of soluble guanylate cyclase |
DE102009046115A1 (de) * | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
UY33041A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
CU24084B1 (es) * | 2009-11-27 | 2015-03-30 | Bayer Ip Gmbh | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificación para uso como principio activo farmacéutico |
UY33040A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
BR112012014320A2 (pt) * | 2009-12-14 | 2016-07-05 | Bayer Intellectual Propertry Gmbh | novos solvatos de metil{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo [3,4-b]piridin-3-il)pirimidin-5-il}carbamato |
RS54336B1 (en) * | 2010-02-05 | 2016-02-29 | Adverio Pharma Gmbh | SGC STIMULATORS OR SGC ACTIVATORS, ONLY FOR YOURSELF AND COMBINED WITH PDE5 INHIBITORS FOR CYST FIBROSIS TREATMENT |
WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
EP2539326B1 (de) | 2010-02-27 | 2017-05-03 | Bayer Intellectual Property GmbH | Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung |
WO2011119518A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
UA116521C2 (uk) | 2010-05-26 | 2018-04-10 | Адверіо Фарма Гмбх | Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc) |
DE102010021637A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
SG185777A1 (en) | 2010-05-27 | 2012-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Soluble guanylate cyclase activators |
WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
WO2011161099A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
KR20130132392A (ko) | 2010-07-09 | 2013-12-04 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 고리-융합된 4-아미노피리미딘 및 그의 용도 |
EP2708539A1 (de) | 2010-07-09 | 2014-03-19 | Bayer Intellectual Property GmbH | Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen |
DE102010031149A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102011003315A1 (de) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102010031148A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102011007891A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
CN103097385B (zh) | 2010-07-14 | 2016-08-03 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂杂环化合物 |
DE102010031665A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung |
DE102010031667A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung |
DE102010031666A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung |
SG188365A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
EP2611782A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
KR20180118801A (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ht2c 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
EP2611433A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
CN102485724B (zh) * | 2010-12-06 | 2015-08-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途 |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
KR20130136504A (ko) | 2010-12-07 | 2013-12-12 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도 |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011075399A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102012200356A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102012200357A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102011007890A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
CN103619845B (zh) | 2011-04-21 | 2016-08-17 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途 |
ES2592267T3 (es) | 2011-05-06 | 2016-11-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso |
DE102011075398A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
MX2013014082A (es) | 2011-05-30 | 2014-03-21 | Astellas Pharma Inc | Compuestos de imidazopiridina. |
US9382305B2 (en) | 2011-07-01 | 2016-07-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Relaxin fusion polypeptides and uses thereof |
DE102012200354A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
MX2014000029A (es) * | 2011-07-06 | 2014-02-17 | Bayer Ip Gmbh | Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles. |
DE102011078715A1 (de) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Bayer Pharma AG | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
JP2014529293A (ja) | 2011-07-08 | 2014-11-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | レラキシンを放出する融合タンパク質およびその使用 |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
WO2013030288A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung |
DE102011082041A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
DE102012200351A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
CR20190057A (es) * | 2011-11-25 | 2019-04-23 | Adverio Pharma Gmbh | PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE 5-FLUORO-1H-PIRAZOLOPIRIDINAS SUSTITUIDAS (Divisional 2014-0237) |
CN102491974B (zh) * | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
DE102012200349A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200352A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
TW201335160A (zh) | 2012-01-13 | 2013-09-01 | Novartis Ag | Ip受體激動劑之雜環化合物 |
US20140357641A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-12-04 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
WO2013105065A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
CN104169282B (zh) | 2012-01-13 | 2016-04-20 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂的盐 |
WO2013105058A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
CA2866213A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted azabicycles and use thereof |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
RU2640416C2 (ru) | 2012-04-16 | 2018-01-09 | Тоа Эйо Лтд. | Бициклическое соединение |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
WO2014012935A1 (de) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung |
PE20150350A1 (es) | 2012-07-20 | 2015-02-28 | Bayer Pharma AG | Acidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxilicos novedosos y su uso |
KR20190128001A (ko) | 2012-10-09 | 2019-11-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리 방법 |
TW201439090A (zh) | 2012-11-30 | 2014-10-16 | Astellas Pharma Inc | 咪唑並吡啶化合物 |
WO2014125413A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Novartis Ag | Ip receptor agonist heterocyclic compounds |
MX2015010725A (es) | 2013-02-21 | 2016-05-31 | Adverio Pharma Gmbh | Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato. |
BR112015020298A2 (pt) | 2013-03-01 | 2017-07-18 | Bayer Pharma AG | pirimidinas de anel fundido substituídas com trifluormetil e uso das mesmas |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
JP2016513129A (ja) * | 2013-03-01 | 2016-05-12 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
CN108912111B (zh) | 2013-03-15 | 2021-09-14 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物及药用组合物 |
JP2016520113A (ja) * | 2013-06-03 | 2016-07-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 血栓塞栓疾患の治療のためのトロンビン阻害薬としてのトリアゾロピリジン類 |
WO2014195333A1 (de) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-aryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung |
US9605008B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-03-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof |
WO2015011086A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
UY35693A (es) * | 2013-08-08 | 2015-02-27 | Bayer Pharma AG | Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso |
EP3046912A1 (de) | 2013-09-16 | 2016-07-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten |
WO2015052065A1 (de) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung |
US9714213B2 (en) | 2013-10-15 | 2017-07-25 | Toa Eiyo Ltd. | 4-aminomethylbenzoic acid derivative |
CN104327107A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-02-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
EP3062780A1 (en) * | 2013-11-01 | 2016-09-07 | Bergen Teknologioverføring AS | Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome |
WO2015067630A1 (de) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile und ihre verwendung |
CN105873919A (zh) | 2013-11-08 | 2016-08-17 | 拜耳医药股份有限公司 | 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶 |
WO2015088885A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
JP2016540017A (ja) * | 2013-12-11 | 2016-12-22 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | sGC刺激物質 |
US9783552B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
EP3083610A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten |
AU2014364735A1 (en) | 2013-12-19 | 2016-07-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines |
EP3083594A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
WO2015095515A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Sgc activators for the treatment of glaucoma |
US20160324856A1 (en) | 2014-01-13 | 2016-11-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders |
CA2939793A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines |
WO2015150362A2 (de) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung |
WO2015150363A1 (de) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung |
CA2944614A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratoy tract diseases |
WO2015162456A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
MX2016013812A (es) | 2014-04-24 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
EA033571B1 (ru) | 2014-04-24 | 2019-11-06 | Novartis Ag | Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
WO2015187470A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
ES2828704T3 (es) | 2014-08-01 | 2021-05-27 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparación de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida y su purificación para su uso como principio activo farmacéutico |
CA2959199A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted annulated pyrimidines and use thereof |
US20170233413A1 (en) | 2014-08-29 | 2017-08-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted annulated pyrimidines and use thereof |
CA2960324A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
WO2016044446A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
US10138236B2 (en) | 2014-09-24 | 2018-11-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives |
AU2015342017B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
CN104374861B (zh) * | 2014-11-10 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法 |
CN104434845B (zh) * | 2014-11-12 | 2017-12-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种包含利奥西呱的固体药物制剂 |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
CN107001361A (zh) | 2014-12-02 | 2017-08-01 | 拜耳医药股份有限公司 | 杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 |
CN105777743A (zh) * | 2014-12-19 | 2016-07-20 | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司 | 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用 |
CN104530044B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-13 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种利奥西呱的合成方法 |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
WO2016113415A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Sandoz Ag | Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
KR20180002657A (ko) | 2015-05-06 | 2018-01-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 전신 경화증 (SSc)에 수반되는 수족지 궤양 (DU)의 치료를 위한 sGC 자극제, sGC 활성화제 단독 및 PDE5 억제제와의 조합물의 용도 |
US10245264B2 (en) | 2015-05-27 | 2019-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators |
US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
HRP20201932T4 (hr) | 2015-07-23 | 2024-02-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Stimulatori / aktivatori topive gvanilat-ciklaze u kombinaciji s nep-inhibitorom i/ili angiotenzin aii-antagonistom i njihova uporaba |
WO2017025981A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof |
RS59055B1 (sr) | 2015-08-21 | 2019-08-30 | Bayer Pharma AG | Postupak za proizvodnju (4s)-4-(4-cijano-2-metoksifenil)-5-etoksi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-karboksamida i njegovo prečišćavanje u svrhu upotrebe kao farmaceutski aktivne supstance |
US20190008867A1 (en) | 2015-11-13 | 2019-01-10 | Ph Pharma Co., Ltd. | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds |
US10414765B2 (en) | 2015-12-10 | 2019-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same |
TN2018000193A1 (en) | 2015-12-10 | 2019-10-04 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders |
MX2018007152A (es) | 2015-12-14 | 2018-08-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal. |
CN105461715B (zh) * | 2015-12-15 | 2017-03-29 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种利奥西呱中间体的合成方法 |
US10414766B2 (en) * | 2015-12-15 | 2019-09-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Polymorph of Riociguat and its process for the preparation |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017121692A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte sulfamide und ihre verwendung |
WO2017121693A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung |
WO2017121700A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
US10525041B2 (en) | 2016-05-03 | 2020-01-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
EP3452457B1 (en) | 2016-05-03 | 2020-03-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
US20190119251A1 (en) | 2016-05-03 | 2019-04-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
AR108265A1 (es) | 2016-05-03 | 2018-08-01 | Bayer Pharma AG | Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos |
US10526314B2 (en) | 2016-05-03 | 2020-01-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017200857A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders |
BR112019000290B1 (pt) | 2016-07-07 | 2022-10-18 | Cyclerion Therapeutics, Inc | Prófármacos de fósforo dos estimuladores da sgc |
WO2018009609A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of an sgc stimulator |
WO2018011017A1 (de) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
CR20190101A (es) | 2016-09-02 | 2019-07-04 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de sgc |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
CA3037642A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Bayer Aktiengesellschaft | N 3 -cyclically substituted thienouraciles and use thereof |
CN110022871A (zh) * | 2016-10-11 | 2019-07-16 | 拜耳制药股份公司 | 包含sGC刺激物和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品 |
CA3039735A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists |
JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
CN107964011A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途 |
US10927098B2 (en) | 2016-10-20 | 2021-02-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
CN110267658B (zh) | 2016-11-08 | 2024-02-02 | 帝善多制药公司 | 用sGC刺激剂治疗CNS疾病 |
EP3538520A2 (en) | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
WO2018111795A2 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
RU2019121646A (ru) | 2016-12-14 | 2021-01-15 | Респира Терапьютикс, Инк. | Способы и композиции для лечения легочной гипертензии и других заболеваний легких |
EA202192558A1 (ru) * | 2016-12-14 | 2021-12-07 | Байер Акциенгезельшафт | Замещенные диазагетеробициклические соединения и их применение |
EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
WO2018130226A1 (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-19 | 苏州科睿思制药有限公司 | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
CN110637027A (zh) | 2017-02-08 | 2019-12-31 | 百时美施贵宝公司 | 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途 |
WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
WO2018189011A1 (de) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
KR102615821B1 (ko) | 2017-04-11 | 2023-12-21 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 불소-치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도 |
CN108690016B (zh) * | 2017-04-11 | 2022-08-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
EP3700898A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CN111225917A (zh) | 2017-10-24 | 2020-06-02 | 拜耳股份公司 | 取代咪唑并吡啶酰胺及其用途 |
EP3700897A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
EP3700900A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
US11331314B2 (en) | 2017-10-24 | 2022-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
US11230540B2 (en) | 2017-10-24 | 2022-01-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
MA50438B1 (fr) | 2017-10-24 | 2022-03-31 | Bayer Pharma AG | Promédicaments de dérivés de triazole substitués, et utilisations de ceux-ci |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
US11337973B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors |
AU2018374452A1 (en) | 2017-12-01 | 2020-06-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for producing (3S)-3-(4-Chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient |
AU2018388629B2 (en) * | 2017-12-19 | 2023-11-16 | Tisento Therapeutics Inc. | sGC stimulators |
EP3762389B1 (en) | 2018-03-07 | 2024-02-28 | Tisento Therapeutics Inc. | Crystalline forms of an sgc stimulator |
EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
US20210052528A1 (en) | 2018-04-30 | 2021-02-25 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment |
CA3100096A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization |
CA3100221A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives |
WO2019223629A1 (zh) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
EP3574905A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-04 | Adverio Pharma GmbH | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group |
CN112384220A (zh) | 2018-07-11 | 2021-02-19 | 塞科里昂医疗股份有限公司 | sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途 |
EP3826619A1 (de) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
TW202019402A (zh) | 2018-07-24 | 2020-06-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 可口服之修飾釋放藥物劑型 |
MA54275A (fr) | 2018-11-27 | 2022-03-02 | Bayer Ag | Procédé de fabrication de formes pharmaceutiques contenant des inhibiteurs des canaux task-1 et task-3 et leur utilisation pour le traitement de troubles respiratoires |
AU2019389263A1 (en) | 2018-11-28 | 2021-06-03 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
EP3966226A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
TW202112359A (zh) | 2019-06-07 | 2021-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | sGC活化劑於治療眼科疾病之用途 |
PE20221025A1 (es) | 2019-11-06 | 2022-06-16 | Bayer Ag | Inhibidores de los receptores a2c adrenergicos |
WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン |
EP4106741A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
CA3170508A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
WO2021195403A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Deuterated sgc stimulators |
US20230128032A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Curtails Llc | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death |
WO2022057836A1 (zh) * | 2020-09-16 | 2022-03-24 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用 |
US20240010684A1 (en) | 2020-11-04 | 2024-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
EP4259140A1 (en) | 2020-12-10 | 2023-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
MX2023006903A (es) | 2020-12-10 | 2023-06-26 | Bayer Ag | Acidos pirazol piperidin carboxilicos sustituidos. |
CN116829545A (zh) | 2020-12-10 | 2023-09-29 | 拜耳公司 | 取代的吡唑基哌啶羧酸 |
EP4326268A1 (en) | 2021-04-20 | 2024-02-28 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
TW202309038A (zh) | 2021-04-20 | 2023-03-01 | 美商賽克瑞恩醫療公司 | sGC刺激劑 |
CN117279923A (zh) * | 2021-04-27 | 2023-12-22 | 南京明德新药研发有限公司 | 六元杂芳并脲环的衍生物及其应用 |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
AR128145A1 (es) | 2021-12-29 | 2024-03-27 | Bayer Ag | Formulación farmacéutica de polvo seco para inhalación y proceso de preparación |
TW202342034A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 心肺病症之治療 |
AR128147A1 (es) | 2021-12-29 | 2024-03-27 | Bayer Ag | Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo |
WO2023237577A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women |
WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
CN117924280A (zh) * | 2024-03-20 | 2024-04-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
AU736303B2 (en) | 1996-10-14 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
GB2346877B (en) | 1997-11-12 | 2001-12-05 | Bayer Ag | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19834044A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834047A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
AU2002221827A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel lactame-substituted pyrazolopyridine derivatives |
DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10057754A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10122894A1 (de) * | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10132416A1 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
DE10350148B3 (de) | 2003-10-28 | 2005-02-10 | Daimlerchrysler Ag | Baureihe für einen Fahrzeugsitz |
-
2002
- 2002-05-08 DE DE10220570A patent/DE10220570A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-25 NZ NZ536417A patent/NZ536417A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 RU RU2004136277/04A patent/RU2339638C9/ru active
- 2003-04-25 CN CNB038161605A patent/CN1330649C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 BR BRPI0309855A patent/BRPI0309855B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 DE DE50303960T patent/DE50303960D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 MX MXPA04011003A patent/MXPA04011003A/es active IP Right Grant
- 2003-04-25 AT AT03727359T patent/ATE330957T1/de active
- 2003-04-25 EP EP03727359A patent/EP1506193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 PL PL373336A patent/PL214985B1/pl unknown
- 2003-04-25 JP JP2004503467A patent/JP4455321B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 AU AU2003233061A patent/AU2003233061B2/en active Active
- 2003-04-25 DK DK03727359T patent/DK1506193T3/da active
- 2003-04-25 US US10/513,869 patent/US7173037B2/en active Active
- 2003-04-25 KR KR1020047017877A patent/KR101011864B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-04-25 PT PT03727359T patent/PT1506193E/pt unknown
- 2003-04-25 UA UA20041210078A patent/UA78314C2/uk unknown
- 2003-04-25 CA CA2485143A patent/CA2485143C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 ES ES03727359T patent/ES2268363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 SI SI200330432T patent/SI1506193T1/sl unknown
- 2003-04-25 WO PCT/EP2003/004304 patent/WO2003095451A1/de active IP Right Grant
- 2003-04-29 DO DO2003000639A patent/DOP2003000639A/es unknown
- 2003-05-05 GT GT200300101A patent/GT200300101A/es unknown
- 2003-05-06 UY UY27793A patent/UY27793A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-05-06 MY MYPI20031695A patent/MY136841A/en unknown
- 2003-05-06 AR ARP030101587A patent/AR039789A1/es active IP Right Grant
- 2003-05-07 TW TW092112381A patent/TWI282792B/zh active
- 2003-05-07 PE PE2003000444A patent/PE20040197A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-11-01 IL IL164958A patent/IL164958A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-11-04 ZA ZA2004/08925A patent/ZA200408925B/en unknown
- 2004-11-08 EC EC2004005414A patent/ECSP045414A/es unknown
- 2004-11-08 CU CU20040257A patent/CU23453B7/es unknown
- 2004-12-01 NO NO20045277A patent/NO329105B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 HR HRP20041166AA patent/HRP20041166B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 HK HK06102698A patent/HK1082247A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-14 CY CY20061101309T patent/CY1105579T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-01 NL NL300659C patent/NL300659I2/nl unknown
- 2014-04-02 LU LU92419C patent/LU92419I2/fr unknown
- 2014-04-11 FR FR14C0032C patent/FR14C0032I2/fr active Active
- 2014-04-25 CY CY2014018C patent/CY2014018I2/el unknown
- 2014-05-12 BE BE2014C030C patent/BE2014C030I2/fr unknown
- 2014-07-18 NO NO2014018C patent/NO2014018I2/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL214985B1 (pl) | Pirazolopirydyny podstawione karbaminianem, sposób ich wytwarzania, leki je zawierajace oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków | |
US6693102B2 (en) | Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
JP4589720B2 (ja) | 2−(1−ベンジル−1h−ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−3−イル)−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン誘導体およびグアニル酸シクラーゼ刺激因子としてのそれらの使用 | |
US8329716B2 (en) | Hetaryloxy-substituted phenylamino pyrimidines as Rho kinase inhibitors | |
JP2004517828A (ja) | 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
JP2005501034A (ja) | モルホリン架橋のピラゾロピリジン誘導体 | |
ZA200303887B (en) | Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives. |