MXPA04011003A

MXPA04011003A - Pirazolpiridinas sustituidas con carbamato.

Info

Publication number: MXPA04011003A
Application number: MXPA04011003A
Authority: MX
Inventors: Weigand Stefan
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2002-05-08
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2005-02-14
Also published as: HRP20041166B1; DK1506193T3; PT1506193E; PL373336A1; WO2003095451A1; MY136841A; IL164958A; BR0309855A; RU2339638C9; TWI282792B; ECSP045414A; BRPI0309855B8; CY2014018I1; EP1506193A1; RU2339638C2; CN1665811A; BRPI0309855B1; CU23453B7; HK1082247A1; FR14C0032I2

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa -NR3C (=O) OR4, R2 representa hidrogeno o NH2, R3 representa hidrogeno o alquilo C1-C4 y R4 representa alquilo C1-C6, que estimula la guanilato ciclasa soluble y a su produccion y uso como medicamentos, en particular, como medicamentos para tratar enfermedad cardiovascular y/o disfuncion sexual.

Description

WO 03/095451 Al lll ll l l l lil !llll : ??? ? lll l IIJIII! II l ¡l! 1E, IT, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), OÁPI-Patent Zur Erldarung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen Ab- (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE. karzungen wird auf die Erklarungen ("Guidance Notes on Co- SN, TD, TG) des andAbbreviaíions") am Anfangjedar regularen Ausgabe der PCT-Gazette verwiesen. VerSfientlicht: — mil internationalem Recherchenbericht PIRAZOLPIRIDINAS SUSTITUIDAS CON CARBAMATO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que estimulan la guanilatociclasa soluble, a su preparación y a su uso como medicamentos, especialmente como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias y/o disfunción sexual. Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en las células de mamíferos es el guanosinaminofosfato cíclico (cGMP) . Junto con el monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera en el endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP) . Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia se dividen tanto según características estructurales como también según el tipo de ligandos en dos grupos: las guanilatociclasas estimulables mediante péptidos natriuréticos particuladas y las guanilatociclasas estimulables mediante NO solubles. Las guanilatociclasas solubles se componen de dos sub-unidades y contienen muy probablemente un hematíe por heterodímero, que es una parte del centro regulatorio. Esto presenta una significancia central para el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del hematíe y de esta forma REF: 159949 2 aumentar claramente la actividad del enzima. Por el contrario las preparaciones libres de hematíes no se estimulan mediante NO. También el CO está en disposición de atacar al átomo central de hierro del hematíe, en donde la estimulación mediante CO es claramente inferior que la estimulación mediante NO. Mediante la formación de cGMP y la regulación resultante de esto de las fosfodiesterasas , canales de iones y proteinquinasas, la guanilatociclasa juega un papel relevante en los distintos procesos fisiológicos, especialmente en la relajación y proliferación de células del músculo liso, agregación y adhesión de plaquetas y en la transmisión de señales neuronales así como en enfermedades que se basan en un trastorno de los fenómenos mencionados previamente. En condiciones patofisiológicas se puede suprimir el sistema NO/cGMP, lo que por ejemplo puede llevar a una presión sanguínea alta, una activación de las plaquetas, una proliferación celular multiplicada, disfunción del endotelio, ateroesclerosis , angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejía, disfunción sexual e infarto de miocardio . Una posibilidad de tratamiento independiente del NO sobre la influencia de la ruta de la señal de cGMP en organismos independiente del NO para tales enfermedades se basa en la alta eficiencia que se espera y los pocos efectos 3 secundarios un planteamiento 'muy prometedor. Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble se usaron exclusivamente hasta la actualidad compuestos como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en el NO. Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al átomo central de hierro del hematíe . Además de los efectos secundarios se encuentra en las desventajas críticas de este modo de tratamiento el desarrollo de tolerancia. En los últimos años se describieron algunas sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir, sin liberación previa de NO, como por ejemplo el 3-(5 ' -hidroximetil-2 ' -furil) -1-bencilindazol (YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y col., Brit . J. Pharmacol . 120 (1997), 681), ácidos grasos (Goldberg y col., J. Biol . Chem. 252 (1977) , 1279) , hexafluorofosfato de difeniliodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1985) , 1587) así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223) . Además se describen en los documentos WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06557, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596 y WO 03/004503 derivados de pirazolpiridina como estimuladores de la guanilatociclasa soluble. Entre otros se 4 describen también ahí pirazolpiridinas que presentan un resto pirimidina en la posición 3. Tales compuestos muestran una actividad in. vitro muy alta relacionada con la estimulación de la guanilatociclasa soluble. Sin embargo se muestra que estos compuestos presentan desventajas en lo referente a sus propiedades in vivo como por ejemplo su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacocinético, su relación de dosis - efecto o su forma de metabolización. Fue por tanto el objetivo de la presente invención proporcionar otros derivados de pirazolpiridina, los cuales actúen como estimuladores de la guanilatociclasa soluble, pero que no presenten las desventajas anteriormente dadas de los compuestos según el estado de la técnica. Este objetivo se consigue mediante los compuestos de acuerdo con la invención según la reivindicación 1. Esta nueva clase de derivados de pirazolpiridina se caracteriza por un resto pirimidina en la posición 3, que presenta un determinado modelo de sustitución, a saber, un resto carbamato en la posición 5 del anillo de pirimidina así como un grupo amino en la posición 4 del anillo de pirimidina. En particular la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) 5 en la que R1 representa -NR3C (=0) OR4, R2 representa hidrógeno o NH2, R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R4 representa alquilo (Ci-C6) , asi como sales, isómeros e hidratos de estos. Son preferidos los compuestos de fórmula (I) , en los que R1 representa -NR3C (=0) OR4, R2 representa hidrógeno o NH2, R3 representa alquilo (C1-C4) , R4 representa alquilo (C1-C4) , asi como sales, isómeros e hidratos de estos. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula ( I ) , en los que R1 representa -NR3C (=0) OR4, R2 representa N¾, R3 representa metilo o etilo, R4 representa metilo, etilo o isopropilo, asi como sales, isómeros e hidratos de estos. 6 Se prefiere especialmente el compuesto 4 , 6~diamino-2- [ 1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, -b] piridin-3-il] -5-pirimidinil (metil) carbamato de metilo del ejemplo 8 : Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) se pueden presentar también en forma de sus sales. Por lo general son de mencionar aquí las sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables del compuesto de acuerdo con la invención pueden ser sales de sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxilicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido 7 láctico, ácido tartárico, 'ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser igualmente sales de metal o de amonio de compuestos de acuerdo con la invención, las cuales poseen un grupo carboxilo libre. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio que se derivan de amoniaco, o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminometanol , arginina, lisina o etilendiamina . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden presentar en formas tautoméricas . Esto es conocido por el especialista en la técnica, y tales formas están igualmente comprendidas en el alcance de la invención. Además los compuestos de acuerdo con la invención pueden proponerse en forma de sus posibles hidratos . Alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado, por lo general con 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, se prefiere especialmente 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Halógeno representa en el marco de la, invención fluoro, cloro, bromo y yodo. Es objeto de la presente invención también un d procedimiento para la - preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) . Estos se pueden preparar [A] mediante reacción de compuesto de fórmula (la) en la que R4 es como se definió anteriormente, con compuestos de fórmula (II) í^-X1 (II), en la que R3 es como se definió anteriormente y X1 representa un grupo saliente como por ejemplo halógeno, preferiblemente yodo o mesilato, dado el caso en un disolvente orgánico con enfriamiento para dar los compuestos de fórmula (I), o mediante reacción del compuesto de fórmula (III) con compuestos de fórmula (IV) en la que R4 es como se definió anteriormente, dado el caso en un disolvente orgánico para dar compuestos de fórmula (la) , o mediante reacción del compuesto de fórmula (V) con compuestos de fórmula en la que R3 y R4 son como se definieron anteriormente, dado el caso en un disolvente orgánico con calentamiento 10 para dar los compuestos de fórmula (Ib) en la que R3 y R4 son como se definieron anteriormente. Los compuestos de fórmulas (II) y (IV) se adquieren comercialmente, son conocidos de la bibliografía o se pueden sintetizar de forma conocida por el especialista en la técnica . Los compuestos de fórmula (III) se preparan según el siguiente esquema de reacción: 11 El compuesto (III) -se obtiene en una síntesis de dos etapas mediante reacción del compuesto (V) con el compuesto (VII) para dar el compuesto (VIII) comprendiendo la etapa de procedimiento [C] y a continuación hidrogenación del compuesto (VIII) con níquel Raney acuoso. La hidrogenación se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo, dimetilformamida, preferiblemente a presión elevada, por ejemplo de 50 a 70 psi, preferiblemente a 65 bar, y agitación de la solución de reacción durante varias horas, por ejemplo durante 22 horas, a temperatura elevada, por ejemplo de 40 a 80° C, preferiblemente de 60° C a 65° C. El compuesto (VII) se puede sintetizar en analogía a L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533. 12 El compuesto (V) se obtiene en una síntesis de varias etapas a partir de la sal de sodio del éster etílico del ácido cianopiroracémico conocido de la bibliografía (Borsche y Manteuffel, Liebigs . Ann. Chem. 1934, 512, 97). Mediante esta reacción con 2-fluorobencilhidrazina con calentamiento en una atmósfera de gas protector en un disolvente inerte como dioxano se obtiene éster etílico del ácido 5-amino-l- (2-fluorobencil) -pirazol-3-carboxílico, que se puede ciclar mediante reacción con dimetilaminoacroleína en medio ácido con atmósfera de gas protector y calentamiento hasta el derivado de piridina correspondiente . Este derivado de piridina, el éter etílico del ácido 1- (2-fluorobencil) -1H-pirazol [3 , 4-b] piridín-3 -carboxílico se transforma en el compuesto (V) mediante una secuencia en varias etapas, constituida por transformación del éster con amoniaco en la amida correspondiente, deshidratación con un agente de deshidratación como el anhídrido del ácido trifluoroacético para dar el derivado de nitrilo correspondiente, reacción del derivado de nitrilo con metilato de sodio y finalmente reacción con cloruro de amonio . Los compuestos de fórmula (V) se pueden sintetizar según procedimientos conocidos por el especialista en la técnica a partir de los carbamatos correspondientes mediante reacción con éster etílico del ácido fórmico. Los carbamatos se pueden preparan análogamente a Q. Li . Chu, T. W. Daniel, A. 13 Claiborne, C. S. Cooper,- C. ?. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 3070 - 3088. La reacción de los compuestos de fórmulas (la) y (II) para dar compuestos de fórmula (I) se puede llevar a cabo mediante uso de los reactantes en cantidades equimolares en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferiblemente en presencia de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes de una base, como por ejemplo hidruro de sodio o N,N-bistrimetilsililamida sódica, preferiblemente a presión normal y agitación de la solución de reacción durante pocas horas, por ejemplo durante 1 hora, con enfriamiento, por ejemplo a -10° C hasta temperatura ambiente, preferiblemente a 0o C. La reacción de los compuestos de fórmulas (III) y (IV) para dar compuestos de fórmula (la) se puede llevar a cabo mediante uso de los reactantes en cantidades equimolares en un disolvente orgánico, por ejemplo de una base orgánica, preferiblemente piridina, preferiblemente a presión normal y agitación de la solución de reacción durante varias horas, por ejemplo durante 12 horas, de 0o C hasta temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción de los compuestos de fórmulas (V) y (VI) para dar compuestos de fórmula (Ib) o de compuestos de fórmulas (V) y (VII) para dar compuestos de fórmula (VIII) se puede 14 llevar a cabo mediante -uso 'de los reactantes en cantidades eguimolares referidas al uso del compuesto de fórmula (VI) en ligero exceso en un disolvente orgánico como, por ejemplo, en un hidrocarburo como tolueno o xileno o en N,N-dimetilformamida, preferiblemente en presencia de 2 - 3 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes de una base, como por ejemplo, trietilamina o etanolato de sodio, preferiblemente a presión normal y agitación de la solución de reacción durante varias horas, por ejemplo durante 9 horas, a temperatura elevada, por ejemplo a 80 - 160° C, preferiblemente a 100 - 150° C, especialmente a 110° C. Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) muestran un espectro de actividad farmacológica valioso, no previsible . Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) provocan una relajación de los vasos y una inhibición de la agregación de los trombocitos y llevan a una reducción de la presión sanguínea así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos intervienen en una estimulación directa de la guanilatociclasa soluble y en una subida de cGMP intracelular. Además los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) refuerzan el efecto de sustancias que aumentan el nivel de cGMP como, por ejemplo, el EDRF (factor de relajación derivado del endotelio) , donadores de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de 15 fenilhidrazina . Estos pueden por tanto usarse en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, para el tratamiento de la presión sanguínea alta y la insuficiencia cardiaca, agina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemia como infarto de miocardio, apoplejía cerebral, ataques transitorios e isquémicos, trastornos de la circulación sanguínea periférica, prevención de la restenosis como tras terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA) , angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PCTA) , derivación así como para el tratamiento de ateroesclerosis , enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia prostética, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis , glaucoma, hipertonía pulmonar, gastroparasis e incontinencia. Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) son también adecuados para la lucha contra enfermedades en el sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cG P. Son especialmente adecuados para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria tras trastornos cognitivos, como las que se presentan 16 especialmente en situaciones/enfermedades/síndromes como "daño cognitivo suave", trastornos del aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdida de memoria asociada con la edad, demencia vascular, trauma craneoencefálico, apoplejía, demencia, que se presenta tras apoplejías ("demencia post-apoplej ía" ) , trauma craneoencefálico post-traumático, trastornos de la concentración generales, trastornos de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, palsia nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal , esclerosis aminolateral (ALS) , enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por HIV (virus de inmunodeficiencia humana) , esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff . Son adecuados también para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como estados de miedo, tensión y depresión, disfunciones sexuales condicionadas por el nervio central y trastornos del sueño, así como regulación de trastornos patológicos de ingestión de alimentos, estimulantes y agentes adictivos. Además son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) también para la regulación de la circulación sanguínea cerebral y por ello constituyen agentes 17 valiosos para la lucha contra la migraña. También son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) para la profilaxis y lucha contra las consecuencias de los fenómenos de infarto cerebral (apoplejía cerebral), como apoplejía, isquemia cerebral y trauma craneoencef lico . Igualmente se pueden usar para la lucha contra los estados de dolor. Además los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) poseen efecto anti-inflamato io y se pueden usar, por tanto, como agentes que inhiben la inflamación. Además de esto, la presente invención comprende también la combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de fórmula (I) con uno o varios nitratos o donadores de NO orgánicos. Los nitratos y donadores de NO orgánicos en el marco de la invención son por lo general sustancias que desarrollan su efecto terapéutico con la liberación de NO o especies de NO. A modo de ejemplo y preferiblemente son de mencionar: nitroprusida de sodio, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsifomina y SIN-.1. Además la presente invención comprende también la combinación con uno o varios compuestos que inhiben la disgregación de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP) . Estos son preferiblemente inhibidores de las fosfodiesterasas 1, 2 y 5; 18 según nomenclatura de -Béavo y Reifsnyder (1990) TiPS 11 páginas 150 a 155. Son especialmente preferidos a este respecto los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (inhibidor V de la PDE) , especialmente uno de los compuestos Sidenafil (Viagra™, documento EP-A 0 462 756, documento WO 94/28902), Vardenafil (documento WO 99/24433) o Tadalafil (documento WO 95/19978) . Mediante estos inhibidores se potencia el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención y aumenta el efecto farmacológico deseado. Experimentación biológica Efecto relajante de los vasos in vitro Se aturden conejos mediante golpe en la nuca y se extrae sangre. Se extrae la aorta, se libera del tejido adherido, se trocea en anillos de 1,5 mm de grosor y se colocan individualmente bajo una tensión inicial en 5 mi de baño de órgano con solución de Krebs-Henseleit con carbogén, calentada a 37° C de la siguiente composición (mM) : NaCl : 119; C1: 4,8; CaCl2 X 2 H20 : 1; MgS04 X 7 H20 : 1,4; K¾P04 : 1,2; NaHC03 : 25; glucosa: 10. Se registra la fuerza de contracción con células UC2 de Statham, se refuerza y se digitaliza mediante transductor A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) así mismo se registra en paralelo sobre una impresora en línea. Para provocar una contracción se añade fenilefrina al baño acumulativamente en concentración creciente. Tras varios ciclos de control se experimenta la 19 sustancia de prueba en cada caso a la respectiva dosificación creciente y se compara la altura de la contracción con la altura de la contracción conseguida en el último caso previo . A partir de esto se calcula la concentración que se requiere para reducir la altura del valor de control en un 50% (CI50) . El volumen de aplicación convencional es de 5 µ?, la proporción de DMSO en la solución de baño comprende un 0,1%. El valor de CI50 para el compuesto del ejemplo 1 es de 670 nM, el valor correspondiente para el compuesto del ejemplo 8 es de 500 nM. Modelo de conejos Se adaptan conejos Chinchilla adultos, machos con un peso de 3 - 5 kg tras entrega durante varios días en soledad. Estos tienen acceso libre a agua y puede tomar alimento dos horas al día. Los animales se mantienen a un ritmo de 10/14 horas de día-noche (luz encendida a partir de las 8:00 horas), la temperatura ambiente es de 22 - 24° C. Se usan de tres a seis animales en cada grupo de tratamiento y se pesan directamente antes del comienzo del experimento. Para la administración por vía intravenosa se disuelven las sustancias en Transcutol (GATTEFOSSE GmbH) y se diluye a una proporción de 3/7 con una solución de Cremophor (Cremophor (BASF), agua). Se inyecta un volumen de 0,5 ml/kg en la vena de la oreja. Se inyectan sustancias solubles en agua en una solución de cloruro de sodio al 0,9%. 20 Para la administración "por via oral se disuelven las sustancias de ensayo en una mezcla de glicerina : agua rpolietilenglicol 6:10:9,69 y se aplican en un volumen de 1 ml/kg con la sonda esofágica. En condiciones de calma no es visible el pene del conejo en la región del pubis y está recubierto completamente por la piel del pene. La erección se valora de forma que se mide la longitud del pene gue sobresale con un pie de rey. La medida se lleva a cabo 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos tras la administración de la sustancia, según administración por via oral, además también tras 3, 4, 5 y 6 horas. Para ello se cogen los animales cada vez de la jaula, se retienen por el pellejo del cuello y patas traseras, se vuelven sobre la espalda y se mide. Se llevan a cabo los controles de disolvente correspondientes (bibliografía comparativa: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotente Res. 2001, 13, 230 - 235; E. Bischoff, U. Níewoehner, H. Haning, . Es Sayed, T. Schenke, K. H. Schlemmer, The Journal of Urology, 2001, 165, 1316 - 1318; E. Bischoff, Int. J. Impotente Res. 2001, 13, 146 - 148) . La dosis efectiva mínima del compuesto del ejemplo 8 es, en la administración por vía oral, de 0,03 mg/kg (con administración simultánea de 0,2 mg/kg por vía intravenosa de nitroprusida de sodio, SNP) . 21 Determinación de parámetros farmacocinéticos tras administración por vía intravenosa y oral La sustancia que se va a probar se aplica a los animales (por ejemplo ratón, rata, perro) por vía intravenosa como solución, la aplicación por vía oral tiene lugar como solución o suspensión a través de una sonda esofágica. Tras la administración de la sustancia se extrae sangre de los animales en los momentos de tiempo establecidos, esta se hepariniza y a continuación se obtiene plasma a partir de la misma mediante centrifugación. La sustancia se cuantifica analíticamente en el plasma mediante LC/MSMS (cromatografía líquida / espectrometría de masas - espectroscopia de masas) . A partir de los datos de concentración en plasma - tiempo así determinados se calculan los parámetros farmacocinéticos mediante un programa de cálculo farmacocinético validado. Tras administración por vía oral de 0,3 y 1,0 mg/kg (como solución en solutol :EtOH : agua 1:1:8) a la rata, el compuesto del ejemplo 8 muestra las siguientes concentraciones en plasma (AUC, área bajo la curva) : AUCnorm (0,3 mg/kg) = 0,326 [kg*h/l] AUCnorm (1,0 mg/kg) = 0,548 [kg]h/l] Inhibición de enzimas P450 del citocromo Se investiga el potencial de inhibición de las isoenzimas P-450, que son importantes para el metabolismo, de forma automatizada en formato de 96 pocilios. A este respecto se 22 usan distintos ensayos. - En los ensayo basado en la formación de metabolitos fluorescentes se usan enzimas recombinantes (por ejemplo, CYP1A2 , 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3?4) y por lo general sustratos que contienen estructuras parciales de fluoresceina o coumarina. Se usa respectivamente una concentración de sustrato y 8 concentraciones del inhibidor potencial . Tras incubación con el respectivo enzima CYP recombinante se determina por medio del lector de fluorescencia la medida en metabolitos fluorescentes en comparación con el control (sin inhibidor) y se calcula un valor CI50 [Anal. Biochem. 248, 188 (1997) ] . En el segundo ensayo se usan como fuentes de enzima microsomas de hígado humano y como sustrato selectivo de la isoforma CYP, fenacetina (CYP1A2) , diclofenac (CYP2C9) , dextrometorfano (CYP2D6) y midazolam (CYP3A4) . La formación de los respectivos metabolitos se mide mediante LC-MS/MS . Con la suposición de inhibición competitiva se calculan los valores K¿ a partir de la disminución de la formación de metabolitos en comparación con el control (1 concentraciones de sustrato, 3 concentraciones de inhibidor) . Inducción de enzimas P450 del citocromo en cultivos de células del hígado humano Para la investigación del potencial de efectos secundarios de las sustancias de acuerdo con la invención 23 respecto a una inducción de enzimas P450 del citocromo se cultivan hepatocitos humanos primarios con una densidad de células de 2,5 x 105 células entre dos capas de colágeno en placas de microtítulos de 24 pocilios a 37° C en C02 al 5% durante 8 dias . Se cambia diariamente el medio de cultivo celular . Tras 48 horas en cultivo se tratan los hepatocitos durante 5 días en determinación doble con concentraciones distintas de las sustancias de ensayo en comparación con los inductores rifampicina (RIF, 50 µ?) , omeprazol (OME; 100 µ?) y fenobarbital (PB; 2 mM) . Las concentraciones finales de las sustancias de ensayo se encuentran en 0,01 - 10 µg/tl. De los cultivos celulares se determina el efecto inductivo de las sustancias de ensayo sobre los enzimas P450 del citocromo (CYP) 1A2 , 2B6, 2C19 y 3?4 mediante adición del sustrato 7-etoxiresorufina (CYP1A2) , [1C] -S-mefenitoina (CYP2B6 y 2C19) y [14C] -testosterona (CYP3A4) en el día 8. De las actividades enzimáticas así medidas de células tratadas CYP1A2 , 2B6, 2C19 y 3?4 en comparación con células no tratadas se determina el potencial inductivo de las sustancias de ensayo. La siguiente tabla 1 muestra los resultados del compuesto del ejemplo 8 en comparación con los inductores RIF, PB y OME. 24 Tabla 1: efecto inductor sobre actividades enzimáticas del hígado en cultivos de hepatocitos humanos tras incubación de 8 dias (normalizado) n.d. =- no determinado Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, preferiblemente junto con uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente aceptables, así como su uso para los fines previamente mencionados. La sustancia activa puede actuar sistémica y/o localmente. Para este fin puede aplicarse de forma adecuada, como por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdermal, conjunctíval, tópica o como implante. Para estos modos de aplicación la sustancia activa puede suministrarse en formas de aplicación adecuadas. Para la aplicación por vía oral son adecuadas formas de aplicación conocidas que liberan la sustancia activa rápido 25 y/o de forma modificada,- como por ejemplo comprimidos (tanto comprimidos no recubiertos como recubiertos, por ejemplo, comprimidos provistos con revestimiento resistente a jugos gástricos o comprimidos con película), cápsulas, grageas, granulados, agregados, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles. La aplicación por vía parenteral se puede conseguir evitando una etapa de resorción (por vía intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intraespinal o intralumbal) o incluyendo una resorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal) . Para la aplicación por vía parenteral son adecuadas como formas de aplicación, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles. Para tales modos de aplicación son adecuadas, por ejemplo, formas médicas para inhalación (es decir, inhaladores de polvo, nebulizadores) , gotas/soluciones para la nariz, pulverizadores, comprimidos o cápsulas para aplicar lingual, sublingual o bucalmente, supositorios, preparaciones para oídos y ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas) , suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, leches, pastas, polvo para esparcir o implantes como por ejemplo prótesis. Las sustancias activas pueden transformarse de forma 26 conocida en las formas de' aplicación indicadas. Esto se consigue mediante uso de coadyuvantes adecuados farmacéuticos no tóxicos inertes. A este respecto se tienen en cuenta, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina) , disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos, emulsionantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio) , dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como el ácido ascórbico, colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como el óxido de hierro) o correctores del sabor y/o aroma. La sustancia activa puede presentar, dado el caso, uno o varios de los vehículos dados anteriormente también en forma microencapsulada. El compuesto terapéuticamente activo de fórmula (I) debe disponerse en las preparaciones farmacéuticas indicadas anteriormente en una concentración de 0,1 a 99,5, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla total. Las preparaciones farmacéuticas indicadas anteriormente pueden contener además del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula (I) también otras sustancias activas farmacéuticas . Por lo general se muestra ventajoso tanto en medicina humana como también veterinaria, suministrar la sustancia 27 activa de acuerdo con l'a invención en cantidades totales de aproximadamen e 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso, en forma de varias tomas individuales, para la consecución de los resultados deseados. Una toma individual contiene la sustancia activa de acuerdo con la invención preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30, especialmente de 0,001 a 3 mg/kg de peso corporal . La presente invención se representa pormenor!zadámente a continuación basándose en ejemplos preferidos no limitativos. En tanto no se indique de otra forma, todos los datos de cantidades se refieren al porcentaje en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y datos de concentración de las soluciones líquido/liquido se refieren respectivamente al volumen. Abreviaturas ; ACN acetonitrilo BABA acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético glacial/tampón fosfato pH 6 DC cromatografía en capa fina DCI ionización química directa (en MS) DCM diclorometano DIEA N,N-diisopropiletilamina DMSOdimetilsulfóxido 28 DMF ?,?-dimetilformamida d. Th. del valor teórico EE acetato de etilo (éster etílico del ácido acético) El ionización por choque electrónico (en MS) ESI ionización por electropulverizacion (en MS) F . punto de fusión (p.f.) ges . saturado h hora HPLC cromatografía líquida de alta resolución konz . Concentrado LC-MS espectroscopia de masas acoplada con cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio MCPBA ácido m-cloroperoxibenzoico MS espectroscopia de masas MR espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) proz . por ciento Rf índice de retención (en DC) RP-HPLC HPLC de fase inversa RT temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en HPLC) THF tetrahidrofurano 29 Eluyente para la cromatografía en capa fina: TI El: tolueno - éster etílico del ácido acético (1:1) TI EtOHl: tolueno - etanol (1:1) Cl El: ciclohexano - éster etílico del ácido acético (1:1) Cl E2 : ciclohexano - éster etílico del ácido acético (1:2) Procedimientos de LCMS y HPLC Procedimiento 1 (LCMS) Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 µt?; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min de A al 10% ? 4,0 min de A al 90% ? 6,0 min de A al 90%; estufa: 40° C; flujo: 0,5 mi/min; detección UV: 208 - 400 nm. Procedimiento 2 (LCMS) Instrumento: Micromass Quattro LCZ , HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 µp?; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min de A al 10% ? 4,0 min de A al 90% ? 6,0 min de A al 90%; estufa: 40° C; flujo: 0,5 mi/min; detección UV: 208 - 400 nm. Procedimiento 3 (LCMS) Instrumento: Watters Alliance 2790 LC; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 µt?; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min de B al 5% ? 5,0 min de B al 10% —» 6,0 min 30 de B al 10%; temperatura-: 50° C; flujo: 1,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 4 (HPLC) Instrumento; HP 1100 con detección por DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 MI X 2 mm, 3,5 µp?; eluyente: A = 5 mi HCIO^ / 1 ¾0, B = ACN; gradiente: 0 min de B al 2%, 0,5 min de B al 2%, 4,5 min de B al 90%, 6,5 min de B al 90%; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30° C; detección UV 210 nm. RP-HPLC preparativa Columna: YMC-gel; eluyente: acetonitrilo/agua (gradiente); flujo: 50 ml/min; temperatura: 25° C; detección UV 210 nm. Compuestos de partida Ejemplo 1A Ester etílico del ácido 5-amino-l- (2-fluorobencil) -pirazol-3-carboxí Se adicionan a 100 g (0,613 mol) de sal de sodio del éster etílico del ácido cianopiroracémico (sintetizado análogamente a Borsche y Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) con agitación en argón en 2,5 1 de dioxano a temperatura 31 ambiente 111,75 g (75 mi-, 0,98 mol) de ácido trifluoroacético y se agita durante 10 minutos, con lo que una gran parte del educto va a la solución. Luego se añade a esto 85,93 g (0,613 mol) de 2-fluorobencilhidrazina y se calienta durante la noche con reflujo. Tras enfriar se succionan los cristales precipitados del trifluoroacetato de sodio, se lavan con dioxano y se hace reaccionar de nuevo la solución en bruto. Ejemplo 2A Ester etílico del ácido 1- (2-fluorobencil) -1H-pirazol [3, -b] piridin-3-carboxílico A la solución obtenida a partir del ejemplo 1A se adicionan 61,25 mi (60,77 g, 0,613 mol) de dimetilaminoacroleína y 56,28 mi (83,88 g, 0,736 mol) de ácido trifluoroacético y se hierve en argón durante 3 días . A continuación se evapora el disolvente a presión reducida, se añade el residuo a 2 1 de agua y se extrae tres veces con 1 1 cada vez de éster etílico del ácido acético. Se secan las fases orgánicas reunidas con sulfato de magnesio y se concentran en evaporador rotativo. Se somete a cromatografía sobre 2,5 kg de gel de sílice y se eluye con un gradiente de 32 tolueno / tolueno ~ ésfcer etílico del ácido acético = 4:1 Rendimiento: 91,6 g (49,9% del valor teórico en dos etapas) . Punto de fusión: 85° C Rf (Si02, TI El) : 0,83 Ejemplo 3A 1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-carboxainida Se disponen 10,18 g (34 mmol) del áster obtenido en el ejemplo 2A en 150 mi de metanol que se saturó con amoniaco a 0 - 10° C. Se agita dos días a temperatura ambiente y se concentra a continuación a presión reducida. Rf (Si02, TI El) : 0,33 Ejemplo 4A 3-Ciano-l- (2-fluorobencil ) -IH-pirazol [3 , 4-b] iridina 33 Se disuelven 36,1 g- (133 mmol) de 1- (2-fluorobencil) -1H-pirazol [3, 4-b] iridin-3-carboxamida del ejemplo 3A en 330 mi de THF y se adicionan 27 g (341 mmol) de piridina. ? continuación se añade a esto en el intervalo de 10 minutos 47,76 mi (71,66 g, 341 mmol) de anhídrido del ácido trifluoroacético, con lo que la temperatura aumenta hasta los 40° C. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se añade el resultado a 1 1 de agua y se extrae tres veces con 0,5 1 de éster etílico del ácido acético cada vez. Se lava la fase orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y con ácido clorhídrico 1 N, se seca con sulfato de magnesio y se concentra en evaporador rotativo. Rendimiento: 33,7 g (100% del valor teórico) Punto de fusión: 81° C Rf (Si02, TI El) : 0, 74 Ejemplo 5A Éster metílico del ácido (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-carboximídico 34 Se disuelven 30,37 g (562 mmol) de metilato de sodio en 1,5 1 de metanol y se añaden a esto 36,45 g (144,5 mmol) de 3-ciano-l- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b]piridina (del ejemplo 4A) . Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se usa la solución obtenida directamente para la siguiente etapa. Ejemplo 6A 1- (2-Fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-carboxamidina A la solución de éster metílico del ácido (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-carboximidico en metanol obtenida a partir del ejemplo 5A se adiciona 33,76 g (32,19 mi, 562 mmol) de ácido acético y 9,28 g (1,73 mmol) de cloruro de amonio y se agita durante la noche a reflujo. Se evapora el disolvente a presión reducida, se tritura el residuo bien con acetona y se succiona el sólido precipitado. Se añade a 2 1 de agua, se adicionan con agitación 31,8 g de carbonato de sodio y se extrae tres veces con un total de 1 1 de éster etílico del ácido acético, se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. 35 Rendimiento: 27,5 g (76,4-% del valor teórico en dos etapas) Punto de fusión: 86° C Rf (Si02, TI EtOHl) : 0,08 Ejemplo 7A 2- [1- (2-Fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5- [ (E) fenildiazenil] -4, 6-pirimidindiamina Se añade a una solución agitada de 21,92 g (71,7 mmol) de 1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, -b] piridin-3-carboxamidina en N, -dimetilformamida del ejemplo 6a, 3,87 g de etanolato de sodio y a continuación 12,2 g (71,7 mmol) de fenilazomalononitrilo (L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533) . Se agita durante la noche a 110° C y se deja enfriar. El sólido precipitado en esto se succiona y se lava con etanol. Tras secado se obtiene 23 g (73% del valor teórico) del compuesto final. Ejemplo 8A Triclorhidrato de 2- [1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -4,5, 6-pirimidintriamina 36 Se hidrogenan 5 g (11,38 mmol) de 2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5- [ (E) fenildiazenil] -4, 6-pirimidindiamina del ejemplo 1? con 800 mg de níquel Raney al 50% en agua en 60 mi de DMF durante 22 horas a una presión de hidrógeno de 65 bar y 62° C. Se succiona el catalizador sobre tierra de diatomeas, se evapora la solución a presión reducida y se agita con ácido clorhídrico 5 N. Se succiona y seca el residuo amarillo-parduzco precipitado. Se obtienen 3,1 g (59,3% del valor teórico) del compuesto final. La base libre se obtiene mediante agitación con solución de hidrogenocarbonato de sodio diluida y extrayendo con éster etílico del ácido acético. Se succiona el sólido no soluble en ambas fases. También la fase de éster etílico del ácido acético contiene pequeñas cantidades de la base libre. Ejemplo 9A Cianometil (metil ) carbamato de metilo 37 Preparación análoga - a: -Q. Li . Chu, T. W. Daniel, A. Claiborne, C.S. Cooper, C.M. Lee, J. Med. Chem. 1996, 39, 3070 - 3088. Ejemplo 10A (E) -2-ciano-2- [ (metoxicarbonil) (metil) amino] etenolato de sodio Se añaden bajo argón 0,46 g (0,10 mmol) de metilato de sodio a tetrahidrofurano (solución A) . A continuación se añade 1,00 g (0,01 mmol) de cianometil (metil) carbamato de metilo del ejemplo 9? en 1,73 g (0,02 mmol) del éster etílico del ácido fórmico. A esta mezcla se gotea lentamente la solución A. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra el disolvente a presión reducida en un evaporador rotativo y se adiciona al residuo éter dietílico. Los cristales precipitados se succionan y se secan a alto vacío. Rendimiento: 1,05 g (76% del valor teórico) HPLC (procedimiento 4): Rt = 1,35 min RMN aH (200 MHz, D SO-d6) : d = 2,90 (d, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) Ejemplos Ejemplo 1 Etil-4-amino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3,4- 38 b] piridin-3-il] -5-pirimidinil' (metil) carbamato Se añaden en argón 0,80 g (2,61 mmol) de l-(2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-carboxamidina del ejemplo 6A, 0,51 g (2,86 mmol) de (E) -2-ciano-2-[ (metoxicarbonil) (metil) amino] etenolato de sodio del ejemplo 10A y 0,53 g, 0,73 mi (5,23 mmol) de trietilamina a 50 mi de tolueno. Se calienta durante 9 horas a reflujo. A continuación se enfria de nuevo hasta temperatura ambiente, se adiciona diclorometano y agua y se extrae. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración y se concentra a presión reducida en un evaporador rotativo. Se adicionan al residuo 5 mi de éter dietilico y se cristaliza a partir de esto. Se succionan los cristales, se secan y se purifica mediante RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 20,2 mg (2% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 2): Rt = 3,01 min MS (El) : m/z = 408 (M+H)+ 39 RMN ½ (300 MHz, DMSO-d¾) : d = 3,09 (s, 3H) , 3,29 (s, 3H) , 5,83 (s, 2H) , 7, 09 - 7, 42 (m, 5H) , 8,20 (s, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 8,94 (dd, 1H) , 9,27 (sa, 2H) Ejemplo 2 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de etilo Se añaden 107,35 mg (0,31 mmol) de triclorhidrato de 2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -4, 5, 6-pirimidintriamina del ejemplo 8A a 5 mi de piridina y se enfria la mezcla hasta 0o C. Se añade a esto 33,25 mg (0,31 mmol) de éster etílico del ácido clorofórmico y se deja en agitación la reacción durante la noche . a temperatura ambiente. Se evapora la piridina en evapórador rotativo a presión reducida, y se purifica el residuo mediante RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 56,2 mg (43% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 1): Rt = 2,66 min MS (El) : m/z = 423 (M+H)+ 40 RMN a? (300 MHz , DMSO-d6> : d '= 1,17 - 1,33 (m, 3H) , 3,97-4,14 (m, 2H) , 5,80 (s, 2H) , 6,14 (sa, 4H) , 7,07-7,17 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H) , 7,97 (sa, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 9,07 (d, 1H) Ejemplo 3 4, 6-Diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-bJ piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de isopropilo Preparación análoga a la del ejemplo 2 con 150 mg (0,43 mmol) de triclorhidrato de 2- [1- (2-fluorobencil) -1H-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -4,5, 6-pirimidintriamina del ejemplo 8A, 7,5 mi de piridina y 52,47 mg (0,43 mmol) de cloroformato de isopropilo. Se recoge el residuo en una mezcla diclorometano/metanol, se separa por filtración y se seca . Rendimiento: 165 mg (88% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 1) : Rt = 2,84 min MS (El): m/z = 437 (M+H)+ 41 RMN ¾ (300 MHz, DMSO-dg) : d = 1,26 (d, 6H) , 4,82 (q, 1H) , 5,92 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H) , 7,31 - 7,43 (m, 2H) , 7,47-7,57 (m, 1H) , 8,16 (sa, 1H) , 8,74 (dd, 1H) , 8,98 (dd, 1H) Ejemplo 4 , 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de neopentilo Preparación análoga al ejemplo 2 con 100 mg (0,29 mruol) de triclorhidrato de 2- [1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -4 , 5, 6-pirimidintriamina del ejemplo 8A, 5 mi de piridina y 43 mg (0,29 mmol) de clorocarbonato de neopentilo . Rendimiento: 54 mg (41% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 1) : Rt = 3,10 min MS (El) : m/z = 465 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d5) : d = 0,95 (sa, 9H) , 3,74 (s, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 6,10 (sa, 4H) , 7,08 - 7,17 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,29 - 7,39 (m, 2H) , 8,00 (sa, 1H) , 8,60 (dd, 1H) , 9,06 42 (dd, 1H) Ejemplo 5 4 , ß-diaminc—2- [1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de metilo Se disuelven 30,5 g (87,0 mmol) de triclorhidrato de 2- [1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3, -b]piridin-3-il] -4, 5, 6-pirimidintriamina del ejemplo 8A, en 30 mi de piridina. La solución generada se enfria hasta 0o C. Se adicionan 8,22 g (87,0 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico y se agita durante 2 horas más a 0 o C. A continuación se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas más. Tras concentrar a presión reducida se lava el residuo con agua y se seca. Para mayor purificación se agita en 300 mi de éter dietílico en ebullición. Se succiona el producto precipitado y se seca a presión reducida. Rendimiento: 32,6 g (92% del valor teórico) LC/ S (procedimiento 1) : Rt = 2, 61 min 43 MS (El): m/z = 409 (M+H)+- RMN ½ (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,61 (s, 3H) , 5,80 (s 6,19 (sa, 4H) , 7,08 - 7,16 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,99 (sa, 1H) , 8,60 (dd, 1H) , 9,05 (dd, 1H) Ejemplo 6 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinil (metil) carbamato de etilo Se añaden 54 mg (0,13 irimol) de 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, -b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de etilo del ejemplo 3 a 5 mi de DMF, se enfria la mezcla hasta 0° C y se adicionan 7,67 mg (0,19 mmol) de hidruro de sodio. A continuación se gotea a esto 18,14 mg (0,13 mmol) de yodometano y se agita una hora. Se adiciona agua a la mezcla y se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se concentra en un evaporador rotativo. Se purifica primero el residuo mediante cromatografia en columna (eluyente: diclorometano/metanol ~ 10:1) y a continuación en RP-HPLC 44 preparativa. Rendimiento: 32 g (58% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 2): Rt = 2,91 min MS (El): m/z = 437 (M+H)+ RMN ¾ (200 MHz, DMSO-d6) : d = 1,08 (t, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2,93 - 4,11 (m, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 6,35 (sa, 4H) , 7,06 - 7,14 (m, 2H) , 7,16 - 7,28 (m, 1H) , 7,28 - 7,32 (m, 2H) , 8,59 (dd, 1H) , 9,06 (dd, 1H) Ejemplo 7 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinil (metil) carbamato de isopropilo Preparación análoga al ejemplo 6 con 75 mg (0,17 mmol) de 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de isopropilo del ejemplo 3, 10,31 mg (0,26 mmol) de hidruro de sodio y 24,4 mg (0,17 mmol) de yodometano . El residuo se purifica mediante RP-HPLC preparativa . 45 Rendimiento: 32 mg (41% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 1) : Rt = 2,97 min MS (El) : m/z = 451 ( +H)+ RMN ¾ (300 MHz , D SO-d6) : d = 1,09 (d, 6H) , 2,98 (s, 3H) , 4,80 (q, 1H) , 5,79 (s, 2H) , 6,31 (sa, 4H) , 7,05 - 7,16 (m, 2H), 7,22 (t, 1H) , 7, 28 - 7, 40 (m, 2H) , 8,59 (dd, 1H) , 9,07 (dd, 1H) Ejemplo 8 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3,4-b]piridin-3-il] -5-pirimidinil (metil) carbamato de metilo Preparación análoga al ejemplo 6 con 310 mg (0,76 mmol) de 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de metilo del ejemplo 5, 27,32 mg (1,14 mmol) de hidruro de sodio y 215,5 mg (1,52 mmol) de yodometano. Para finalizar se adiciona a la mezcla agua y solución de hidróxido de potasio 2 molar y se extrae con diclorometano . Se secan las fases orgánicas reunidas con sulfato de magnesio y se concentran en un evaporador 46 rotativo. El residuo- se purifica mediante RP-HPLC preparativa . Rendimiento: 93 mg (29% del valor teórico) Se pueden preparar mayores cantidades del compuesto del ejemplo 8 también según la siguiente especificación de síntesis : Se disuelven 20,0 g (49,0 mmol) de 4 , 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -IH-pirazol [3 , 4-b] piridin-3 -il] -5-pirimidinilcarbamato de metilo del ejemplo 5 en 257 mi de tetrahidrofurano y se enfría hasta 0° C. Se gotean 53,9 mi (49,0 mmol de una solución 1 M en tetrahidrofurano) de bis- (trimetilsilil) -litioamida en el intervalo de 15 minutos. Se agita durante 20 minutos a 0o C y se adicionan 6,95 g (53,9 mmol) de yodometano. Tras una hora se calienta hasta temperatura ambiente y finaliza la reacción mediante adición de solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa varias veces con áster etílico del ácido acético y diclorometano . Se concentran las fases orgánicas reunidas a presión reducida. El residuo así obtenido se suspende en una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano (1:1). Se succionan los cristales no disueltos y se recogen en metanol . Se calienta durante una hora a reflujo. Después del enfriamiento se separa por filtración el residuo precipitado. El sólido rojo así obtenido se suspende en 100 mi de una mezcla de dioxano y 47 diclore-metano (1:1) y se adicionan 20 mi de metanol en el punto de ebullición hasta que se forma una solución clara. Se adiciona carbón activo, se lleva a ebullición brevemente y se filtra caliente sobre tierra de diatomeas. La solución asi obtenida se concentra hasta sequedad. Se recoge en metanol y se agita la suspensión durante una hora a temperatura ambiente. Se succionan los cristales blancos. Rendimiento: 14,9 g (72% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 3) : Rt = 1,85 min MS (El) : m/z = 423 (M+H)+ RMN ¾ (200 MHz, DMSO-d6) : d = 3,01 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 5,92 (s, 2H) , 7,05 - 7,17 (m, 2H) , 7,18 - 7,46 (m, 3H) , 7,47 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,97 (m, 2H) , 8,71 - 8,81 (m, 1H) , 8,97 (dd, 1H) . Ejemplo 9 4, 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinil (etil) carbamato de isopropilo Preparación análoga al ejemplo 6 con 60 mg (0,14 mmol) de 48 4 , 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-3-il] -5-pirimidinilcarbamato de isopropilo del ejemplo 3, 4,95 mg (0,21 mmol) de hidruro de sodio y 21,4 mg (0,17 mmol) de yodoetano. Para conversión completa se añade a esto una vez más la misma cantidad de hidruro de sodio y yodoetano. El residuo se purifica mediante RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 43 mg (67% del valor teórico) LC/MS (procedimiento 1) : Rt = 2,97 min MS (El): m/z = 465 (M+H)+ RMN ¾ (200 MHz , DMSO-d6) : d = 0,96 - 1,06 (m, 3H) , 1,09 (d, 6H) , 2,79 - 2,93 (m, 2H) , 4,82 (q, 1H) , 5,80 (s, 2H) , 6,25 (sa, 4H) , 7,01 - 7,14 (m, 2H) , 7,15 - 7,50 (m, 3H) , 8,60 (dd, 1H) , 9, 09 (dd, 1H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

49

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula caracterizados porque R1 representa -NRC (=0) OR4, R2 representa hidrógeno o NH2, R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R4 representa alquilo (Ci-C6) , asi como sus sales, isómeros e hidratos. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa -NR3C (=0) OR4, R2 representa hidrógeno o NH2, R3 representa alquilo (C1-C4) , R4 representa alquilo (Ci~C4) , asi como sus sales, isómeros e hidratos. 50
3. Compuestos de -conformidad con ia reivindicación 1, caracterizados porque ' R1 representa -NR3C (=0) 0R4, R2 representa NH2, R3 representa metilo o etilo, R4 representa metilo, etilo o isopropilo, asi como sus sales, isómeros e hidratos.
4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por la siguiente estructura: 4 , 6-diamino-2- [1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol [3, 4-b] piridin-3-il] -5- pirimidinil (metil) carbamato de metilo. asi como sus sales, isómeros e hidratos.
5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque [A] reaccionan compuestos de fórmula (la) 51 en la que R4 es como se define en la reivindicación 1 con compuestos de fórmula (II) R3-*1 (II), en la que R3 es como se define en la reivindicación 1 X1 representa un grupo saliente, o reacciona el compuesto de fórmula (III) con compuestos de fórmula (IV) en la que 52 R es como se define en la reivindicación 1, reacciona el compuesto de fórmula (V) con compuestos de fórmula (VI¡ en la que R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, para dar compuestos de fórmula (Ib) en la que R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
6. Compuestos de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son para el 53 tratamiento de enfermedades . -
7. Medicamento, caracterizado porque contiene al menos un compuesto de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, y al menos un coadyuvante adicional.
8. Medicamento, caracterizado porque contiene al menos un compuesto de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con al menos un nitrato o donador de NO orgánico.
9. Medicamento, caracterizado porque contiene al menos un compuesto de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con al menos un compuesto que inhibe la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP) .
10. Uso de compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias .
11. Uso de compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de hipertonía.
12. Uso de compuestos de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1,- para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades troboembólicas e isquemia .
13. Uso de compuestos de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos 54 jpara el tratamiento de 1-a disfunción sexual , especialmente de la disfunción eréctil y de la disfunción sexual femenina.
14. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 10 a 13, en donde se usan los compuestos de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en combinación con al menos un nitrato o donador de NO orgánico o en combinación con al menos un compuesto que inhibe la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP) .