RU2777365C1 - Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение - Google Patents
Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777365C1 RU2777365C1 RU2021111551A RU2021111551A RU2777365C1 RU 2777365 C1 RU2777365 C1 RU 2777365C1 RU 2021111551 A RU2021111551 A RU 2021111551A RU 2021111551 A RU2021111551 A RU 2021111551A RU 2777365 C1 RU2777365 C1 RU 2777365C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- functional
- gastrointestinal tract
- diseases
- syndrome
- disorders
- Prior art date
Links
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 25
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N Trimebutine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 288
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 claims abstract description 142
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 claims description 74
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 49
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 claims description 45
- 210000004514 Sphincter of Oddi Anatomy 0.000 claims description 42
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 39
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 34
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 29
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 28
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 claims description 26
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 26
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 26
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 claims description 24
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 24
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 24
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 22
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 21
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 18
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001154 acute Effects 0.000 claims description 14
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 13
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims description 13
- 206010052813 Aerophagia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 claims description 13
- 206010008479 Chest pain Diseases 0.000 claims description 13
- 208000003167 Cholangitis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010062937 Cyclic vomiting syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000264 Deglutition Disorders Diseases 0.000 claims description 13
- 206010013950 Dysphagia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010027387 Merycism Diseases 0.000 claims description 13
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 claims description 13
- 206010033616 Pancreatic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000689 Peptic Esophagitis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000007238 Postcholecystectomy Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002149 cannabinoid Effects 0.000 claims description 13
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 13
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 13
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 13
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002496 gastric Effects 0.000 claims description 13
- 230000003364 opioid Effects 0.000 claims description 13
- 230000000291 postprandial Effects 0.000 claims description 13
- 230000022676 rumination Effects 0.000 claims description 13
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 12
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 claims description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 claims description 8
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 206010071275 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000001058 adult Effects 0.000 claims 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 2
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 201000003010 gallbladder disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- -1 4-oxo-4-(2,4,5-triethoxyphenyl)-but- 2-enoic acid Chemical class 0.000 description 33
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002921 anti-spasmodic Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 210000001953 Common Bile Duct Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTXHYYFYFLXUEN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(OCC)C(OCC)=C1 MTXHYYFYFLXUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 3
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N Maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- GEKJEMDSKURVLI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromofuran-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)OC1=O GEKJEMDSKURVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N Bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001105 Femoral Artery Anatomy 0.000 description 2
- GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N Hydroxyquinol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(O)=C1 GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000009935 Visceral Pain Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000683 Abdominal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010000269 Abscess Diseases 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N Acetylenedicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K Aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229960003872 Benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061173 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002175 Goblet Cells Anatomy 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N Mebeverine Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003577 Mebeverine Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229960001412 Pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N Pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L Picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940093932 Potassium Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L Zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium(0) Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structures Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000035603 choleresis Effects 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic Effects 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N dimethyl-[2-phenyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxybutan-2-yl]azanium;(Z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 1
- 230000000375 enkephalinergic Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical class CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical class NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на лечение функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Представлено соединение общей структурной формулы I, где R1, R2 представляют собой H, Cl, Br, при этом хотя бы один из R1, R2 является Cl или Br. Описаны фармацевтическая композиция, содержащая указанное выше соединение, лекарственное средство и готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Кроме того, представлено применение соединения формулы I и фармацевтической композиции для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также для фармацевтической композиции и лекарственного средства. Технический результат: обеспечение эффективного лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. 9 н. и 49 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и представляет собой новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата. Данные соли проявляют фармакологическую активность в отношении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В клинической практике терапевта, врача общей практики и гастроэнтеролога значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими-либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.
Функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта (в соответствии с Римскими критериями IV) включают:
1. расстройства функции пищевода: функциональная загрудинная боль пищеводного происхождения, функциональная изжога, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе (Globus), функциональная дисфагия;
2. гастродуоденальные расстройства: функциональная диспепсия, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагия, чрезмерная неспецифическая отрыжка;
3. расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хронический синдром тошноты и рвоты, синдром циклической рвоты, каннабиноидиндуцированный рвотный синдром, синдром руминации у взрослых;
4. расстройства функции кишечника: синдром раздраженного кишечника (СРК) (в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый), функциональный запор, функциональная диарея, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство, опиоидиндуцированный запор;
5. расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевой абдоминальный синдром центрального генеза, опиоидиндуцированная гастроинтестинальная гипералгезия;
6. расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарная боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди, функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта возникают также на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита, острых и хронических форм панкреатита: острого панкреатита, идиопатического острого рекуррентного панкреатита, хронического панкреатита, а также состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома, панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.
Во многих странах, начиная с 1969 г., для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженного кишечника (СРК), применяется [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат. Эффективность [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата для снижения абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются также благодаря этому механизму действия. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, он регулирует перистальтику на всем протяжении ЖКТ.
По своей структуре [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат является третичным алифатическим амином
Его отличительная особенность - это аномально низкое для третичного алифатического амина значение константы кислотности pKBH+=6.25 [1]. Для сравнения такие распространенные в органическом синтезе основания как триэтиламин и диизопропилэтиламин имеют значения pKBH+=10.87 и 10.75 соответственно. Как следствие данной особенности, [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат не образует термодинамически стабильные твердые соли со многими органическими кислотами. Так, известно, что стабильных солей с [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоатом не образуют такие кислоты как уксусная и бензойная [2]. Таким, образом, получение новых солей этого соединения является сложной задачей. Одна из основных известных лекарственных форм [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата это его соль с малеиновой кислотой: [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата малеат.
Авторами настоящего изобретения были получены новые соединения общей структурной формулы I
где R1, R2 представляют собой H, Cl, Br, при этом хотя бы один из R1, R2 является Cl или Br.
Также настоящее соединение относится к Е-изомерам соединения общей формулы I.
Также настоящее соединение относится к Z-изомерам соединения общей формулы I.
Данные соли получаются при взаимодействии [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и соответствующей галоген- или дигалоген-замещенной 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)-бут-2-еновой кислоты.
где R1, R2 представляют собой H, Cl, Br, при этом по меньшей мере один из R1, R2 является Cl или Br.
Техническим результатом заявленного изобретения является получение новых стабильных соединений общей формулы (I), обладающих улучшенной фармакологической активностью, что обеспечивается повышенной степенью и скоростью абсорбции при снижении скорости элиминации и экскреции.
Данные соли получают классической реакцией ионного обмена при взаимодействии основания [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата с соответствующей галоген- или дигалоген-замещенной 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)-бут-2-еновой кислотой [3].
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новое соединение общей формулы (I) и по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгицгиды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы, эликсиры или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [4]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Термин «эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
«Стабильность» представляет собой способность лекарственного средства сохранять в заданных пределах свойства и характеристики качества в течение его срока годности (срока хранения) и периода применения при соблюдении установленных условий хранения. Стабильность лекарственного средства является необходимым условием обеспечения его терапевтического эффекта или отсутствия у него побочных реакций. В зависимости от сохраняемых свойств и характеристик качества различают следующие типы стабильности лекарственных средств: - химическую стабильность, при которой сохраняются химическая целостность и активность действующего вещества в пределах, указанных в спецификации. В том числе включает в себя фотостабильность; - физическую стабильность, при которой сохраняются первоначальные физические свойства лекарственного средства, в том числе внешний вид, вкус, однородность, растворимость, суспендируемость и др.; - микробиологическую стабильность, при которой сохраняются стерильность, или микробиологическая чистота лекарственного средства в соответствии с указанными требованиями, или эффективность входящих в его состав антимикробных консервантов в указанных пределах; - токсикологическую стабильность, при которой не происходит заметного повышения токсичности лекарственного препарата; - терапевтическую стабильность, при которой терапевтический эффект лекарственного препарата остается неизменным. В некоторых случаях стабильность обусловлена меньшей гигроскопичностью соединений.
Раскрытие сущности изобретения
Настоящее изобретение представляет собой Соединения общей формулы (I)
где R1, R2 представляют собой H, Cl, Br, при этом хотя бы один из R1, R2 является Cl или Br.
Также настоящее изобретения относится к Z-изомерам и Е-изомерам соединения общей формулы (I).
Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы (I), представленные в таблице 1.
Таблица 1. Наиболее предпочтительные соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Номер соединения | Структура | Название по IUPAC |
1 | (Z)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
2 | (E)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
3 | (Z)-2,3-дихлор-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
4 | (E)-2,3-дихлор-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
5 | (E)-2-бром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
6 | (Z)-2-бром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
7 | (E)-3-бром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
8 | (Z)-3-бром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
9 | (E)-2-хлор-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
10 | (Z)-2-хлор-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
11 | (E)-3-хлор-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата | |
12 | (Z)-3-хлор-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата |
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующаяся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, либо порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующееся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение общей формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующаяся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующееся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующееся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, синдрома раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Далее приведены примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Оборудование и реактивы
Химические сдвиги (м.д.) для спектров ЯМР 1Н определяли относительно остаточного сигнала растворителя в спектрах ЯМР 1Н: 2.50 м.д. для ДМСО-d6, 3.31 м.д. для метанола-d4 (CD3OD). Наблюдаемые константы спин-спинового взаимодействия (J, Гц) в протонных спектрах измерены в приближении первого порядка. Мультиплетность сигналов: с (синглет), д (дублет), дд (дублет дублетов), т (триплет), кв (квартет), дкв (дублет квартетов), м (мультиплет) и уш (уширенный).
Полноту протекания реакций, величины Rf и чистоту продуктов контролировали методом ТСХ на пластинах. Детектирование проводилось с помощью УФ лампы. Для разделения смесей методом колоночной хроматографии использовали силикагель (0.060-0.200 mm, 60 ).
Пример 1. Синтез соединений общей формулы (I) (на примере синтеза 2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата).
Синтез соединения формулы I представляет собой многостадийный процесс.
(Z)-2,3-Дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновую кислоту получали в три стадии.
На первой стадии бромированием малеинового ангидрида в присутствие кислоты Льюиса (бромистого алюминия) получали диброммалеиновый ангидрид (3,4-дибромфуран-2,5-дион) [5, 6].
В толстостенную стеклянную ампулу с завинчивающейся крышкой поместили малеиновый ангидрид и AlBr3. После прибавления брома, ампулу плотно закрыли и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 8 часов. Охлажденную до комнатной температуры ампулу медленно и осторожно открывали. Содержимое ампулы смыли в стакан хлористого метилена. Не растворившийся осадок отфильтровали, фильтрат выдерживали в бане ацетон/сухой лед при -45°С в течение получаса. Образовавшийся осадок - диброммалеиновый ангидрид - быстро отфильтровали и промыли ледяным хлористым метиленом.
В структуре вещества нет протонов, спектр ЯМР для него не снимали.
Параллельно 1,2,4-тригидроксибензол алкилировали этилбромидом [7].
В колбе 1,2,4-тригидроксибензол растворяли в сухом N,N-диметилформамид (ДМФА) и растворы под аргоном охлаждали до 0-4°С в бане лед/вода. Затем порциями прибавляли гидрид натрия в течение 15-20 минут. Не убирая охлаждение, в реакционную смесь прикапывали бромистый этил, следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 10°С (примерно в течение получаса). По окончании прикапывания, охлаждение убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-х суток. Затем реакционный раствор выливали в ледяную дистиллированную воду и продукт экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и наносили на силикагель. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 2% этилацетат в петролейном эфире. Продукт представляет собой желтое масло, кристаллизующееся при стоянии и охлаждении.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 6.81 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 6.37 (дд, J = 8.7, 2.9 Гц, 1H), 4.00 - 3.89 (м, 6H), 1.35 - 1.18 (м, 9H). (1Н ЯМР см. в разделе 6.1)
Полученный 1,2,4-триэтоксибензол ацилировали диброммалеиновым ангидридом по реакции Фриделя-Крафтса в присутствии кислоты Льюиса (хлористого алюминия).
К раствору 3,4-дибромфуран-2,5-диона в сухом хлористом метилене (дихлорметан, ДХМ) под аргоном при охлаждении (-10°С / -5°С) прибавили AlCl3. Далее, не убирая охлаждение, из капельной воронки прибавляли раствор эфира (1,2,4-триэтоксибензола) в течение 20 минут следя за тем, чтобы температура не поднималась выше -5°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С/-5°С еще полчаса и выливали в охлажденный 1M раствор соляной кислоты. Продукт экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали через стеклянный фильтр Шотта и концентрировали на роторном испарителе.
Для выделения конечного продукта, кислоту переводили в натриевую соль. Остаток (красное, частично затвердевшее масло) растворяли в смеси метанола и 5M NaOH. К раствору прибавляли SiO2 и растворитель отгоняли, таким образом, нанеся полученную натриевую соль кислоты на силикагель.
Целевой продукт в виде натриевой соли выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 5% → 10% метанол в хлористом метилене. Полученную соль в виде желтого масла растворяли в метаноле и полученный раствор по каплям прибавляли к интенсивно перемешиваемой охлажденной 1M HCl. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 35°С в течение 2-х часов. Полученный продукт ((Z)-2,3-Дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновую кислоту) дополнительно перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этил ацетат. Продукт представляет собой крупные прозрачные кубические кристаллы.
1H ЯМР (400 MГц, метанол-d4) δ, м.д.: 7.40 (c, 1H), 6.59 (c, 1H), 4.12 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 4.04 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 3.98 - 3.93 (уш кв, 2H), 1.43 (т, J = 7.0 Гц, 3H), 1.38 (т, J = 7.0 Гц, 3H), 1.32 - 1.29 (уш т, 3H).
Последняя стадия: синтез (Z)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата.
Отдельные растворы [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и (Z)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновой кислоты в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) сливали при перемешивании вместе в один стакан. Через 3-5 секунд перемешивания выпал белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат. Продукт ((Z)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата) представлял собой белое твердое вещество.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ, м.д.: 7.65 - 7.57 (м, 2H), 7.54 - 7.47 (м,т3H), 7.45 (с, 1H), 7.29 (с, 2H), 6.56 (с, 1H), 5.13 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 1H под сигналом воды в районе 4.95 - 4.91 мд, 4.12 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 4.00 (дд, J = 8.0, 6.8 Гц, 4H), 3.85 (с, 3H), 3.83 (с, 6H), 2.67 (с, 6H), 2.44 - 2.29 (м, 1H), 2.28 - 2.19 (м, 1H), 1.41 (дт, J = 8.6, 7.0 Гц, 6H), 1.35 (т, J = 7.0 Гц, 3H), 0.81 (т, J = 7.3 Гц, 3H)
Соединения 3, 5, 7, 9 и 11 получали согласно данной методике с использованием соответствующего галоген- или дигалоген-замещенного малеинового ангидрида.
(E)-2,3-Дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновую кислоту получали в пять стадий.
Ацетилендикарбоновую кислоту бромировали, пропуская пары брома через ее водный раствор в течение 35 ч. Полученную 1,3-дибромфумаровую кислоту переводили в ее дихлорангидрид под действием PCl5. Последующая обработка 1 экв метанола приводит к образованию метил-2,3-дибромфумароилхлорида. Ацилирование 1,2,4-триэтоксибезола удалось провести с низким выходом в условиях катализа Bi(OTf)3 с образованием метилового эфира кислоты 1E. Последующий щелочной гидролиз и разрушение натриевой соли приводит к образованию целевой кислоты.
Синтез (E)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата
Отдельные растворы [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и (E)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновой кислоты в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) сливали при перемешивании вместе в один стакан. Через 3-5 секунд перемешивания выпал белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат. Продукт ((E)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата) представлял собой белое твердое вещество.
Соединения 4, 6, 8, 10 и 12 получали согласно данной методике.
Примеры, представленные ниже, показывают фармакологическую активность новых соединений общей формулы I.
В табл. 2 представлены группы исследования, сформированные по типу вводимого активного компонента и плацебо.
Все дозировки приведены в пересчете на человека.
Таблица 2. Группы исследования и дозировка активного компонента.
Соединение № | Группа № | Дозировка соединений формулы I, мг |
1 (плацебо)* | - | |
1 | 2 | 300 |
2 | 3 | 300 |
3 | 4 | 300 |
4 | 5 | 300 |
5 | 6 | 300 |
8 | 7 | 300 |
9 | 8 | 300 |
12 | 9 | 300 |
* в качестве плацебо использовали крахмальный раствор
Пример 2. Исследование влияния соединений общей формулы I
в модели восприятия висцеральной боли.
Во всех экспериментах использовали 13-недельных самцов мышей линии C57 BL/6. 45 мышей случайным образом распределяли на 9 равных по составу группы (N=5), отличающихся вводимым соединением.
Исследование проводили для 8 соединений. Контролем служила группа мышей, получающих только носитель - крахмальный раствор (группа плацебо).
Колит индуцировали введением 0,1 мл TNBS (тринитробензолсульфонат) (130 мкг/мл в 30% EtOH) в толстую кишку через полиэтиленовый катетер, вставленный на 3 см в анус анестезированных изофлураном мышей. Затем мышей размещали индивидуально и ежедневно наблюдали за изменениями в массе тела, внешнем виде и поведении. Гистологическое исследование структуры слизистой оболочки, клеточного инфильтрата, абсцессов крипт кишечника и бокаловидных клеток подтвердило значительные повреждения, вызванные введением TNBS на 3-й день, а в значительной степени и на 7-й день [8].
Все препараты вводили перорально через 3 дня после введения TNBS и далее один раз в день в течение всего времени исследования.
Для оценки болевого поведения использовали тест с филаментами фон Фрея (возникновение механической аллодинии) на 28-й день после введения TNBS.
Животных помещали в приподнятую над землей акриловую камеру (15х15х15 см) с проволочной сеткой на дне. Перед началом тестирования животных оставляли в камере на 5-10 минут для адаптации. Далее брюшную полость животного стимулировали калиброванными филаментами (или нитями) фон Фрея (BIOSEB, США). Филаменты представляли собой набор из 10 стандартных пластиковых нитей, увеличивающихся в диаметре. Жесткость нитей, выражаемая как минимальное усилие необходимое для сгибания волоска, возрастала при такой калибровке логарифмически с абсолютными значениями от 0,6 граммов до 26 граммов. У каждой мыши порог чувствительности определяли в трех повторах (всего 6 прикладываний с интервалом в 10 секунд для каждого филамента; интервал между последовательным прикладыванием разных филаментов составлял 2 минуты). Кончиком нити прикасались к брюшной поверхности с усилием, необходимым для сгибания волоска, и удерживали волосок в таком положении 6-8 секунд. Положительный ответ регистрировали, если животное резко вздрагивало во время касания. Порог чувствительности определяли по минимальному давлению, вызывающему рефлекторную реакцию вздрагивания (4 раза из 6 прикладываний).
Для каждой группы исследования (n=5) рассчитывали среднюю оценку, полученную в соответствующем тесте, и стандартную ошибку среднего для каждого значения.
Таблица 3. Влияние соединения общей формулы I на поведение мышей в тесте висцеральной боли, вызванной колитом.
Препарат | Доза, мг/сутки | Группа № | Выраженность механической аллодинии, г (среднее ± стандартная ошибка среднего) |
Плацебо | - | 1 | 2,0±0,5 |
Соединение 1 | 300 | 2 | 20,5±0,7* |
Соединение 2 | 300 | 3 | 20,4±0,9* |
Соединение 3 | 300 | 4 | 19,8±0,8* |
Соединение 4 | 300 | 5 | 21,0±0,6 |
Соединение 5 | 300 | 6 | 20,3±0,5 |
Соединение 8 | 300 | 7 | 19,9±0,7 |
Соединение 9 | 300 | 8 | 21,3±0,4 |
Соединение 12 | 300 | 9 | 20,6±0,8 |
* - достоверное отличие эффекта соединения общей формулы I (уровень значимости р<0,05) от плацебо.
В группах, получающих соединение общей формулы I, показатели механической аллодинии значительно снижены, что свидетельствует об эффективности применения соединения по настоящему изобретению для лечения хронической боли в брюшной полости.
Пример 3. Исследование влияния соединения общей формулы I на спазмолитический эффект.
Спазмолитическое действие соединений по настоящему изобретению на желчные пути было исследовано на собаках под наркозом. Исследование проводили на беспородных собаках обоего пола, имеющих массу тела 6-10 кг. 45 животных случайным образом распределяли на 9 равных по составу группы (N=5), отличающихся вводимым соединением. Сформированные группы животных и информация по дозировкам соответственно описаны в таблице 2 выше. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Перед экспериментом собаки голодали 24 ч. Животным однократно внутрижелудочно вводили с помощью зонда исследуемый препарат за час до операции, в соответствии с представленными в таблице 2 группами, после чего животных анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, в/в) с последующими дополнительными инъекциями 10 мг/кг каждые 2 часа. После того, как животное было зафиксировано в положении на спине и трахеотомизировано для интубации трахеи, общий желчный проток, желчный пузырь и часть двенадцатиперстной кишки были обнажены лапаротомией.
Во всех экспериментах параметры, описанные ниже, были записаны на полиграфе одновременно с давлением бедренной артерии, которое регистрировали с помощью датчика давления, соединенного со стеклянной канюлей в бедренной артерии.
Стеклянную канюлю вводили в общий желчный проток как можно ближе к холедоходуоденальному соединению (CDJ). Через эту канюлю CDJ перфузировали физиологическим раствором, нагретым до 37°С при постоянном давлении или постоянной скорости потока. Перфузату позволяли вытекать из двенадцатиперстной кишки через виниловую трубку. Перфузионный поток из флакона в общий желчный проток регистрировали счетчиком капель, помещенным между резервуаром и канюлей. Либо перфузию проводили с постоянной скоростью с помощью инфузионного насоса. В каждом эксперименте подбирали подходящую скорость перфузии в диапазоне 0,5-2,0 мл/мин. Давление перфузии непрерывно регистрировали с помощью датчика давления, помещенного между насосом и канюлей [9].
После удаления желчи из желчного пузыря латексный баллон вводили в желчный пузырь через небольшой разрез на дне и заполняли теплой водой. Давление желчного пузыря доводили до приблизительно 35 см H2O (водяного столба) для анализа расслабляющего эффекта. Давление в желчном пузыре регистрировали с помощью датчика давления.
Таблица 4. Влияние соединений на спазмолитический эффект.
Препарат | мг/сутки | Группа № | Давление желчного пузыря, мм водяного столба ± ст.отклонение | ||
время, мин | |||||
0 | 30 | 60 | |||
Плацебо | - | 1 | 35,0±0,5 | 35,0±0,5 | 35,0±0,5 |
Соединение 1 | 300 | 2 | 35,0±0,5 | 25,9±0,6* | 21,8±0,4* |
Соединение 2 | 300 | 3 | 35,0±0,5 | 25,8±0,2* | 22,0±0,2* |
Соединение 3 | 300 | 4 | 35,0±0,5 | 25,5±0,4* | 21,9±0,3* |
Соединение 4 | 300 | 5 | 35,0±0,5 | 25,3±0,8* | 22,1±0,5* |
Соединение 5 | 300 | 6 | 35,0±0,5 | 26,0±0,5* | 21,7±0,6* |
Соединение 8 | 300 | 7 | 35,0±0,5 | 25,7±0,3* | 22,2±0,2* |
Соединение 9 | 300 | 8 | 35,0±0,5 | 25,4±0,7* | 21,9±0,4* |
Соединение 12 | 300 | 9 | 35,0±0,5 | 25,6±0,6* | 22,0±0,5* |
* - достоверное отличие эффекта соединения общей формулы I (уровень значимости р<0,05) от плацебо
Данные эксперимента, представленные в табл. 4, при внутрижелудочном введении соединений по настоящему изобретению показывают снижение сопротивления при прохождении через холедоходуоденальное соединение и снижение давления желчного пузыря, а также увеличение потока желчи. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что соединения общей формулы I способствуют релаксации желчных путей и подавлению спазма, что обусловливает желчегонный эффект (холерез).
Пример 4. Исследование влияния соединения общей формулы I на функцию сфинктера Одди.
Исследование влияния соединения по настоящему изобретению на функционирование сфинктера Одди было исследовано на собаках под наркозом. Исследование проводили на беспородных собаках обоего пола, имеющих массу тела 6-10 кг. 45 животных случайным образом распределяли на 9 равных по составу группы (N=5), отличающихся дозировкой вводимого состава. Сформированные группы животных и информация по дозировкам соответственно описаны в таблице 2 выше. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Животным однократно внутрижелудочно вводили с помощью зонда исследуемый препарат за час до манометрии сфинктера Одди (СОМ), в соответствии с представленными в таблице 2 группами.
Затем выполняли СОМ у голодных собак, перенесших холецистэктомию и установку модифицированных канюль Томаса двенадцатиперстной кишки, центрированных напротив желчного сосочка.
После осторожного обнажения сосочка манометрический катетер глубоко вводили в общий желчный проток. Билиарный катетер медленно выводили через сфинктер до тех пор, пока зона высокого давления (HPZ) не была обнаружена путем мониторинга отслеживания давления, после чего положение фиксировали на время всего исследования. Измеряли давление и частоту сокращений сфинктера Одди [10].
Таблица 5. Влияние соединения общей формулы I на функцию сфинктера Одди.
Препарат | мг/сутки | Группа № | Давление в сфинктере, мм.рт.ст. ± ст.отклонение | Частота фазовых волн, мин-1± ст.отклонение |
Плацебо | - | 1 | 35,0±0,5 | 6,0±0,1 |
Соединение 1 | 300 | 2 | 14,1±0,8* | 3,0±0,6* |
Соединение 2 | 300 | 3 | 14,3±0,5* | 3,2±0,1* |
Соединение 3 | 300 | 4 | 14,0±0,6* | 3,4±0,3* |
Соединение 4 | 300 | 5 | 14,6±0,3* | 3,1±0,4* |
Соединение 5 | 300 | 6 | 14,5±0,5* | 3,3±0,3* |
Соединение 8 | 300 | 7 | 14,2±0,7* | 3,2±0,5* |
Соединение 9 | 300 | 8 | 14,3±0,3* | 3,0±0,4* |
Соединение 12 | 300 | 9 | 14,4±0,2* | 3,3±0,2* |
* - достоверное отличие эффекта соединения общей формулы I (уровень значимости р<0,05) от плацебо
Результаты этого исследования демонстрируют статистически значимую (уровень значимости р<0,05) релаксацию сфинктера Одди с одновременным снижением частоты его сокращений при внутрижелудочном введении соединения общей формулы I в сравнении с плацебо (Табл. 5).
Список литературы
1. Nagasaki, M.; Komori, S.; Ohashi, H. Effect of trimebutine on voltage-activated calcium current in rabbit ileal smooth muscle cells. Br. J. Pharmacol. 1993, 110, 399.
2. Заявка WO 2013/134869 Al.
3. Патент GB 1342547 A.
4. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, № 1, 1977, P. 1-19.
5. P. Nuhn, A. Herrmann and M. Radman, "Synthesis of substituted benzoylacrylic acids as potential inhibitors of phospholipase A2," Pharmazie, vol. 54, no. 2, pp. 93 - 98, 1999.
6. G. Roberge and P. Brassard, "A Convenient Synthesis of Some Highly Functionalized Chromones and Indenones," Synthetic Communications, vol. 9, pp. 129 - 139, 1979.
7. U. H. Hirt, M. F. H. Schuster, A. N. French, O. G. Wiest and T. Wirth, "Chiral hypervalent organo-iodine(III) compounds," European Journal of Organic Chemistry, vol. 8, pp. 1569 - 1579, 2001.
8 de Araujo AD et al. Selenoether oxytocin analogues have analgesic properties in a mouse model of chronic abdominal pain // Nature Communications, 2014, 5, 3165.
9. Hiroshi et al. Biliary spasmolytic action of 3-(2,4,5-trieyjoxybenzoyl)propionic acid (aa-149) in dogs, Europ. J. of Pharm., 1978, v.48, pp.:309-317.
10. Satoh H. et al., Relaxing action of trepibutone (AA-149), Japan. J. Pharmacol., 1981, v.31, pp.:587-592.
Claims (64)
1. Соединение общей формулы I:
где R1, R2 представляют собой Н, Cl, Br, при этом хотя бы один из R1, R2 является Cl или Br.
2. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:
3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, содержащая эффективное количество соединения по пп. 1, 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
7. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
8. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
9. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
10. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
11. Фармацевтическая композиция по п. 3, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в том числе постхолецистэктомического синдрома.
12. Лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение по пп. 1, 2 или фармацевтическую композицию по п. 3.
13. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
14. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
15. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
16. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
17. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
18. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
19. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
20. Лекарственное средство по п. 12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в том числе постхолецистэктомического синдрома.
21. Готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, порошка для приготовления суспензий, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая готовая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение по пп. 1, 2 или фармацевтическую композицию по п. 3.
22. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
23. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
24. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
25. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
26. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
27. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
28. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
29. Готовая лекарственная форма по п. 21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в том числе постхолецистэктомического синдрома.
30. Применение соединения по пп. 1, 2 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
31. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
32. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
33. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
34. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
35. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
36. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
37. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
38. Применение соединения по п. 30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в том числе постхолецистэктомического синдрома.
39. Применение фармацевтической композиции по п. 3 или готовой лекарственной формы по п. 21 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
40. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
41. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
42. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
43. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
44. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
45. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
46. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
47. Применение по п. 39, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в том числе постхолецистэктомического синдрома.
48. Применение соединения по пп. 1, 2 для получения фармацевтической композиции по пп. 3-11.
49. Применение соединения по пп. 1, 2 для получения лекарственного средства по пп. 12-20 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
50. Применение соединения по пп. 1, 2 для получения готовой лекарственной формы по пп. 21-29 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
51. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
52. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
53. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
54. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
55. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
56. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
57. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
58. Применение по пп. 48-50, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в том числе постхолецистэктомического синдрома.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2022/050135 WO2022225427A1 (ru) | 2021-04-22 | 2022-04-21 | Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2777365C1 true RU2777365C1 (ru) | 2022-08-02 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2486174C2 (ru) * | 2008-01-31 | 2013-06-27 | Орокселль | Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их |
WO2016044951A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | The Hospital For Sick Children | Compositions and methods for enhancing hair growth, promoting skin regeneration, and wound healing |
RU2014138619A (ru) * | 2012-03-12 | 2016-05-10 | Джикеа Фарма Инк. | Новые соли тримебутина на основе сульфонатов |
WO2019112300A1 (ko) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | 주식회사 포스코 | 강판 냉각 장치 |
RU2733719C1 (ru) * | 2019-04-23 | 2020-10-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2486174C2 (ru) * | 2008-01-31 | 2013-06-27 | Орокселль | Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их |
RU2014138619A (ru) * | 2012-03-12 | 2016-05-10 | Джикеа Фарма Инк. | Новые соли тримебутина на основе сульфонатов |
WO2016044951A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | The Hospital For Sick Children | Compositions and methods for enhancing hair growth, promoting skin regeneration, and wound healing |
WO2019112300A1 (ko) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | 주식회사 포스코 | 강판 냉각 장치 |
RU2733719C1 (ru) * | 2019-04-23 | 2020-10-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2145958C1 (ru) | 3,4,4-трехзамещенные пиперидинил-n-алкилкарбоксилаты и промежуточные соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
ES2765811T5 (es) | Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos | |
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
JP7025555B2 (ja) | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 | |
MXPA06011320A (es) | Metodo de sintesis y aislamiento de n-desmetilclozapina solida y sus formas cristalinas. | |
JP5097967B2 (ja) | リンゴ酸塩類、及び(3s,5s)−7−[3−アミノ−5−メチルーピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の多形体類 | |
US20160317479A1 (en) | Method of treating or preventing pain | |
US10759809B2 (en) | Deuterated compound and medical use thereof | |
RU2777365C1 (ru) | Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение | |
JP7050336B2 (ja) | 重水素化化合物及びその医薬的用途 | |
RU2733719C1 (ru) | Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта | |
EP3394070A1 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
RU2752086C1 (ru) | Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение | |
WO2022225427A1 (ru) | Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение | |
KR102509190B1 (ko) | 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법 | |
WO2021019350A1 (en) | Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders | |
RU2771565C1 (ru) | Новые соединения | |
US4370331A (en) | L-Glaucine containing composition for cough relief | |
EA044213B1 (ru) | Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение | |
RU2770301C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
RU2770300C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
RU2704967C1 (ru) | Карбоксамидные производные изоксазолина, способ их получения и применения для лечения воспалительных заболеваний | |
EA046006B1 (ru) | Комбинация для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта | |
EA044497B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
EA041334B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |