CN107108477A

CN107108477A - 盐酸维拉帕米结晶型

Info

Publication number: CN107108477A
Application number: CN201580058236.3A
Authority: CN
Inventors: 许瑞宝; 冼光祖; 叶育滢; 李孟儒
Original assignee: CENTER LABORATORIES Inc
Current assignee: CENTER LABORATORIES Inc
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-07-13
Publication date: 2017-08-29
Also published as: EP3212611A1; JP2017533911A; AU2015341341A1; US9950995B2; CA2964177A1; TWI564280B; EP3212611A4; US20170305841A1; US20180194719A1; US10144704B2; TW201702216A; WO2016065930A1

Abstract

在此揭示多种新颖的(R)‑(+)‑盐酸维拉帕米结晶型。

Description

盐酸维拉帕米结晶型

技术领域

本发明涉及新颖的(R)-(+)-盐酸维拉帕米(Verapamil hydrochloride)结晶型。

背景技术

已知盐酸维拉帕米(例如，2-(3,4-二甲氧苯基)-5-[2-(3,4- 二甲氧苯基)乙基-甲基氨]-2-丙烷-2-基戊烷乙腈 (2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-meth ylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile)可作为药物并适用于多种适应症。传统上以盐酸维拉帕米来治疗冠状动脉疾病，例如，高血压。盐酸维拉帕米结构中具有一立体中心(stereogenic center)，因此，此化 15合物具有不同的光学异构物，其中(S)-异构物可拮抗钙离子通道的活性；而(R)-异构物则为生长抑素受体2(somatostatin receptor 2)的激动剂 (agonist)，同时也是食欲素受体1(orexinreceptors 1)、食欲素受体2(orexin receptors 2)、多巴胺D2L受体(dopamine D2Lreceptor)、钠和钙离子通道(sodium and calcium channels)的拮抗剂(antagonist)。正因如此，(R)-异构物可作为治疗人类个体与上述受体相关的疾病或病症的医药品。因此，其单一异构物产物于临床上能被用于治疗与该些受体和/或离子通道相关的疾病或病症。

再者，以结晶型态的原料药来制造药剂有许多优点，除了结晶使得药品较容易处理外，结晶本身一般也具有较佳性质，如，较佳的 25溶解度、稳定度与药物动力学特性。

发明内容

发明内容旨在提供本发明的简化摘要，以使阅读者对本发明具备基本的理解。此发明内容并非本发明的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。

本发明的目的在于提供新颖的(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型。在经过大量研发后，得到了(R)-(+)盐酸维拉帕米的E型结晶和T型结晶。本发明所提出的任一结晶型，具有较佳的储存稳定性、溶解度和/ 5或纯度，且在一般药学过程条件(如，湿式造粒)下更容易制造；因此，本发明所示的(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶可作为药学组合物的药物原料或活性化合物。

有鉴于上述，本发明第一目的旨在提供一种(R)-(+)盐酸维拉帕米E型结晶，其粉末X-光绕射图谱包含多个特征波峰，分别为在反射角2θ为12.7°±0.1°、18.7°±0.1°、19.2°±0.1°、20.2°±0.1°以及 21.2°±0.1°的特征波峰。在另一实施方式中，在所述(R)-(+)盐酸维拉帕米E型结晶的粉末X-光绕射图谱中，进一步包含在反射角2θ为 6.4°±0.1°、8.3°±0.1°、10.7°±0.1°、15.5°±0.1°、15.9°±0.1°、 17.5°±0.1°、20.4°±0.1°、23.9°±0.1°、24.4°±0.1°、25.4°±0.1°、 25.9°±0.1°、27.7°±0.1°、27.0°±0.1°和29.8°±0.1°的特征波峰。在一具体实施方式中，(R)-(+)盐酸维拉帕米E型结晶的粉末X-光绕射图谱如图2所示。以示差扫描量热法(differential scanning calorimetry，简称DSC)测量E型结晶，所得吸热波峰为约139±0.1℃。再者，E型结晶在3％相对湿度(relativehumidity,RH)下的水含量为0％(重量％)，而在95％RH环境下的水含量则为约21％(重量％)。

本发明第二目的旨在提供一种(R)-(+)盐酸维拉帕米的T型结晶，其粉末X-光绕射图谱包含多个特征波峰，分别为在反射角为2θ为8.5°±0.1°、9.5°±0.1°、17.6°±0.1°、21.4°±0.1°以及22.3°±0.1°的特征波峰。依据另一实施例，在所述(R)-(+)盐酸维拉帕米T型结晶的粉末的X-光绕射图谱中，进一步包含在反射角为2θ为5.4°±0.1°、 9.6°±0.1°、15.7°±0.1°、17.1°±0.1°、21.5°±0.1°、21.6°±0.1°、 23.3°±0.1°、24.6°±0.1°和25.5°±0.1°的特征波峰。具体而言，(R)-(+) 盐酸维拉帕米T型结晶产生的粉末X-光绕射图谱，如图3所示。以DSC 测量T型结晶，得知吸热波峰为约132±0.1℃。再者，所述T型结晶的水含量在3％RH环境下约为0％(重量％)，而在95％RH环境下则为约23％(重量％)。

在较佳的实施方式中，任一(R)-(+)盐酸维拉帕米型结晶接近纯结晶，且各种不纯物的含量小于1.0％；较佳为，小于0.5％；更佳为，小于0.1％。再者，(R)-(+)盐酸维拉帕米的E或T型结晶可作为用以制备医药品的药物原料。所述医药品可用以治疗一个体中与食欲素受体1、食欲素受体2、生长抑素受体2、多巴胺D2L受体、钠离子通道或L-和N- 型钙离子通道相关的疾病或病症。

本发明第三目的为提供一种制造(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶的方法，包含以下步骤：将(R)-(+)-盐酸维拉帕米溶解在最少量的溶剂中，以形成溶液；冷却所述溶液；以及，从溶液中收集一定量的(R)-(+)- 盐酸维拉帕米结晶的沉淀物，其中所收集的沉淀物是(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶，其粉末X-光绕射图谱包含以下任一组特征波峰：在反射角2θ为8.5°±0.1°、9.5°±0.1°、17.6°±0.1°、21.4°±0.1°和22.3°±0.1°的特征波峰；或在反射角2θ为12.7°±0.1°、18.7°±0.1°、19.2°±0.1°、 20.2°±0.1°和21.2°±0.1°的特征波峰。

依据本发明实施方式，所述溶解步骤是在介于约53℃至70℃之间的温度下完成。在一实施例中，在约60℃下，溶解(R)-(+)- 盐酸维拉帕米。在另一实施例中，在约70℃下，溶解(R)-(+)-盐酸维拉帕米。

依据本发明多个实施方式，所述冷却步骤是将溶液置于室温下冷却。在其他实施方式中，是将溶液置在约4℃冷却。

在可任选实施方式中，本发明的方法进一步包含将沉淀物干燥的步骤。

在另一可任选的实施方式中，本发明的方法进一步包含加热溶剂的步骤。

在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中技术人员当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施态样。

附图说明

为让本发明的上述与其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说明如下：

图1为依据本发明一实施方式所示的市售(R)-(+)-盐酸维拉帕米的粉末X-光绕射图谱；

图2为依据本发明一实施方式所示的(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶的粉末X-光绕射图谱；

图3为依据本发明一实施方式所示的(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶的粉末X-光绕射图谱；

图4为依据本发明一实施方式所示的(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶的吸湿和脱湿的折线图；以及

图5为依据本发明一实施方式所示的(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶的吸湿和脱湿的折线图。

具体实施方式

为了使本发明的叙述更加详尽与完备，下文针对本发明实施态样与具体实施例提出说明性的描述；但此并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成与所揭示具体实施例相同或均等的功能与步骤顺序。

除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中技术人员所理解与惯用的意义相同。

在不和上下文冲突的情况下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例或反射角)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。

本发明的目的是利用结晶过程以得到(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶。一般而言，所述过程包含溶解(R)-(+)盐酸维拉帕米在溶剂中，直至溶液饱和，以及冷却饱和溶液以沉淀出欲求的结晶。之后，以X-光绕射对所得结晶进行晶体分析。

因此。本发明所述结晶有其各自的粉末X-光绕射图谱(XRD)，且每一结晶有一特定2θ值。

在一粉末X-光绕射图谱中，Imax表示于一结晶粉末样本的 X-光绕射图谱中所测得的最强波峰，而I表示每一波峰的强度。随着样本状态和测量条件的不同，所述粉末X-光绕射图谱的2θ值会有约0.1°至0.5°的变异。由于粉末X-光绕射图谱数据的特性，图谱的大致图形对于鉴定结晶型式相当重要。再者，因相对强度可能会随着结晶生长方向、颗粒尺寸和/或测量条件而有些微变异，故，不应严格解释XRD图谱的强度值。

本发明的主要目的是提供新颖的(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型。

为了制备新颖(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型，需将(R)-(+) 盐酸维拉帕米溶于适当的溶剂中，直至溶液饱和为止；再将饱和溶液冷却，以形成新颖结晶型。

依据本发明多个实施方式，本发明采用至少24种溶剂进行试验，其中仅有3种溶剂符合本发明实施例设定的溶解度标准，并从中制备出2种(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型。

依据所揭示的多种实施例，适用于制备新颖(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型的溶剂可以是乙酸乙酯(ethyl acetate)、甲苯(toluene) 或以1∶1体积混合的1，4-二氧六环(dioxane)和庚烷(heptane)。

依据一实施方式，新颖(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型是由一饱和乙酸乙酯(Et0Ac)溶液所制备。以饱和乙酸乙酯溶液制备而成的 (R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型命名为“E型结晶”，其粉末X-光绕射图谱包含多个特征波峰，分别为在反射角2θ为12.7°±0.1°、18.7°±0.1°、 19.2°±0.1°、20.2°±0.1°和21.2°±0.1°的特征波峰。依据又一实施例， (R)-(+)盐酸维拉帕米E型结晶的粉末X-光绕射图谱，进一步包含在反射角2θ为6.4°±0.1°、8.3°±0.1°、10.7°±0.1°、15.5°±0.1°、15.9°±0.1°、 17.5°±0.1°、20.4°±0.1°、23.9°±0.1°、24.4°±0.1°、25.4°±0.1°、 25.9°±0.1°、27.7°±0.1°、27.0°±0.1°和29.8°±0.1°的特征波峰。具体而言，所述(R)-(+)盐酸维拉帕米E型结晶产生的粉末X-光绕射图谱如图2所示。热分析(Thermal analysis)的结果显示，在吸热温度为约 139±0.1℃时，会出现相变化(phase change)。吸湿分析(Hygroscopic analysis)结果显示，E型结晶在95％RH环境下的吸湿度约为21％，而在相同条件下，非结晶型的盐酸维拉帕米的吸湿度约为30％。

依据其他较佳的实施方式，新颖(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型是由饱和甲苯溶液制备所得，并将得到的(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶型命名为“T型结晶”。所述T型结晶的粉末X-光绕射图谱包含在反射角2θ为8.5°±0.1°、9.5°±0.1°、17.6°±0.1°、21.4°±0.1°和22.3°±0.1°的特征波峰。依据又一实施方式，所述(R)-(+)盐酸维拉帕米T型结晶的粉末X-光绕射图谱进一步包含5.4°±0.1°、9.6°±0.1°、15.7°±0.1°、 17.1°±0.1°、21.5°±0.1°、21.6°±0.1°、23.3°±0.1°、24.6°±0.1°和 25.5°±0.1°的特征波峰。具体而言，T型结晶所产生的粉末X-光绕射图谱如图3所示。热分析的结果显示，在吸热温度为约132±0.1℃时会出现相变化(phase change)。吸湿分析结果显示，T型结晶在95％RH环境下的吸湿度约为23％，而在相同条件下，非结晶型的盐酸维拉帕米的吸湿度约为30％。

本发明以高效能液相层析(high performance liquid chromatography，HPLC)来分析(R)-(+)盐酸维拉帕米E或T型结晶的不纯物(Impurity)。依据本发明数个实施方式，在每一冷却和结晶步骤后，所述结晶中的不纯物含量会降低。在较佳实施方式中，每一结晶的个别不纯物含量小于1.0％；较佳为，小于0.5％；更佳为，小于0.1％。在本发明中，所揭示结晶的不纯物小于1.0％，意即本发明结晶型中的其他非 (R)-(+)盐酸维拉帕米化合物含量小于1.0％。所揭示结晶型的不纯物含量小于0.5％，意即在本发明结晶中，其他非(R)-(+)盐酸维拉帕米化合物含量小于0.5％。所揭示结晶型的不纯物含量小于0.1％，意即在本发明结晶中，其他非(R)-(+)盐酸维拉帕米化合物的含量小于0.1％。

依据本发明所得到的任一结晶型，可以作为医药品中的活性化合物。可单独使用任一结晶型或混合二种结晶型以作为医药品中的活性化合物。

在本发明中，相较于使用非结晶型的(R)-(+)盐酸维拉帕米而言，使用(R)-(+)盐酸维拉帕米E或T型结晶，在处理上和储存安定性等方面较具优势。特别是，因(R)-(+)盐酸维拉帕米E或T型结晶的构型，使其容易处理，且能轻易地进行纯化和干燥；再者，所述结晶具有较佳的储存安定性，因此能作为一医药品中的活性药学成分。

具体而言，本发明的任一新颖结晶能作为一医药品，用以治疗与食欲素受体1、食欲素受体2、生长抑素受体2、多巴胺D2L受体、钠离子通道或L-型和N-型钙离子通道相关的疾病或病症。

举例而言，食欲素受体1和食欲素受体2相关的疾病或病症，包含，但不限于：肥胖(obesity)、偏头痛(migraine)、丛发性头痛 (cluster headache)、猝睡症(narcolepsy)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、忧郁(depression)、成瘾(addictions)、焦虑(anxiety)、癌症(cancer)、糖尿病(diabetes)、失眠(insomnia)、大肠激躁症(irritable bowel syndrome)、神经性疼痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂症(schizophrenia)、睡眠失调 (sleep disorder)、和妥瑞氏症(Tourett syndrom)。生长抑素受体2相关的疾病或病症是以下任一种：库新氏症候群(Crushing’s syndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾综合症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、与爱滋相关的腹泻和其他病症(hypersecretory diarrhea related to AIDS and other conditions)、大肠激躁症(irritable bowel syndrome)、胰脏炎(pancreatitis)、克隆氏症(Crohn’s disease)、系统性硬化症(systemic sclerosis)、甲状腺癌(thyroid cancer)、干癣(psoriasis)、低血压(hypotension)、恐慌症(panic attacks)、硬皮症(scleroderma)、肠阻塞(small bowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophageal reflux)、十二指肠胃逆流(duodenogastric reflux)、葛瑞夫氏症(Grave’s disease)、多囊性卵巢症候群(polycystic ovary disease)、上肠胃道出血(upper gastrointestinal bleeding)、胰脏假性囊肿(pancreatic pseudocyst)、胰性腹水(pancreatic ascites)、白血病(leukemia)、脑膜瘤 (meningioma)、恶病质综合症(cancer cachexia)、肢端肥大症(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第二型糖尿病(type 2 diabetes)、X症候群(Syndrome X)、纤维化(fibrosis)、高脂血症 (hyperlipidemia)、高淀粉酶血症(hyperamylinemia)、高泌乳激素血症 (hyperprolactinemia)、脑下垂体腺瘤(prolactinomas)、丛发性头痛、忧郁、神经性痛和疼痛。多巴胺D2L受体相关的疾病或病症是以下任一种：精神分裂症、焦虑、忧郁、偏头痛、疼痛、帕金森氏症、成瘾和妥瑞氏症。钠离子通道相关的疾病或病症包含，但不限于，心房颤动(atrial fibrillation)、心室颤动(ventricular fibrillation)、QT延长症候群和高钾周期性麻痹(hyperkalaemic periodic paralysis)。L-和N型钾离子通道相关的疾病或病症包含，但不限于，低钾周期性麻痹 (hypokalaemic periodic paralysis)、第二型发作性共济失调(episodic ataxia type 2)和家族性偏瘫偏头痛(familiahemiplegic migraine)。

再者，可将本发明任一(R)-(+)盐酸维拉帕米结晶或其溶合物，与药学可接受载体组合而制成药学组合物。所述药学组合物可经由口服或肠胃外的途径，以不同的剂量施用至个体。肠胃外的途径包含，但不限于，静脉注射、皮下注射、肌肉内注射、经皮、直肠内、经鼻和灌注等施用方式。

在某些实施方式中，本发明药学组合物涵盖经口服用的剂型。这类剂型可以是药锭、药丸、颗粒、粉末、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。在制备药锭、药丸、颗粒或粉末的方法中，可利用药学可接受载体(如，赋形剂、黏合剂或崩解剂等)，以常规技术制造而成。在制备溶液、悬浮液或糖浆的方法中，可利用甘油酯、醇、水或植物油等以常规技术制造而成。在制备胶囊时，可将透过上述方法制备而成的颗粒、粉末或溶液填充至胶囊中，所述胶囊可由明胶制成。在肠胃外途径施用时，例如，经由静脉、皮下或肌肉内等途径时，可利用注射方式来施用上述适用于肠胃外途径的剂型。在制备注射剂型时，可将本发明的结晶溶于水溶性溶液(如，生理食盐水)或者是溶于非水溶性溶液(如，丙二醇、聚乙二醇或植物油(如，芝麻油)。在经皮施用时，则可使用譬如软膏或乳霜等剂型。举例而言，将本发明的结晶与脂类或油类等混合以制成软膏；或者是，将本发明的结晶与乳化剂混合以制成乳霜。在直肠途径施用时，适当的剂型为利用明胶软胶囊所制成的栓剂。在经皮给药时，亦可将其制成液体或粉状配方。在液体配方中，以水、盐溶液、磷酸盐溶液、醋酸盐溶液等作为基质；所述液体配方亦可包含表面活性剂、抗氧化剂、安定剂、防腐剂或增黏剂。在粉末配方中，其可包含水吸收材料，例如，水溶性聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylates)、纤维素低烷基酯(cellulose low-alkyl esters)、聚乙二醇聚乙烯氢吡咯酮 (polyethylene glycolpolyvinyl pyrrolidone)、淀粉酶等；以及非水可吸收材料，例如，纤维素、淀粉、树胶(gums)、植物油(vegetable oils) 或交联聚合物(cross-linked polymers)。再者，所述粉末配方中可添加抗氧化剂、增色剂、防腐剂。所述液体或粉末配方可利用喷雾设备施用。在经由鼻子或口部吸入给药时，可利用吸入气雾喷雾器(inhalant aerosol spray)将含有本发明的结晶的溶液或悬浮液和药学可接受赋形剂施用予有需要个体。另外，可以利用吸入器将来施用本发明结晶型的粉末剂型，使含本发明结晶的粉末，能直接接触个体肺部。在上述剂型中，视实际使用状况，可添加适当的药学可接受载体，例如，等渗剂 (isotonicagents)、防腐剂、分散剂或稳定剂。再者，若有需要，该些剂型可经由过滤或藉由热处理或放射线照射，使该些制剂无菌化。

所述药学组合物或医药品包含有效量的本发明结晶，其可用以治疗与食欲素受体1、食欲素受体2、生长抑素受体2、多巴胺D2L受体、钠离子通道或L-和N-型钙离子通道相关的疾病或病症，例如，肥胖、偏头痛、丛发性头痛、猝睡症、帕金森氏症、阿兹海默氏症、忧郁、成瘾、焦虑、癌症、糖尿病、失眠、大肠激躁症、神经性痛、疼痛、精神分裂症、睡眠失调、妥瑞氏症、库新氏症候群、促性腺素瘤、胃泌素瘤、卓-艾综合症候群、与爱滋相关的腹泻和病症、胰脏炎、克隆氏症、系统性硬化症、甲状腺癌、干癣、低血压、恐慌症、硬皮症、肠阻塞、胃食道逆流、十二指肠胃逆流、葛瑞夫氏症、多囊性卵巢症候群、上肠胃道出血、胰脏假性囊肿、胰性腹水、白血病、脑膜瘤、恶病质综合症、肢端肥大症、血管再阻塞、肝癌、肺癌、黑色素瘤、消瘦、第二型糖尿病、 X症候群、纤维化、高脂血症、高淀粉酶血症、高泌乳激素血症、脑下垂体腺瘤、心房颤动、心室颤动、QT延长症候群和高钾周期性麻痹、低钾周期性麻痹、第二型发作性共济失调和家族性偏瘫偏头痛。

能用以治疗上述任一疾病或病症的所述结晶的有效量，会随着不同的施用途径或受治疗个体的病症、年龄、性别或体重而改变。一般而言，本发明的结晶施用至个体的频率可以是每周至少一次，例如，每周一次、每周二次或每周三次。本发明的结晶适用于口服剂型的有效量为约10-2,000毫克/周；较佳为约10-1,800毫克/周。在静脉注射、肌肉注射、皮下注射、经皮、经鼻、经直肠或吸入等剂型的施用有效量为约1-1,000毫克/周；较佳为约5-500毫克/周。

下文提出多个实验例来说明本发明的某些态样，以利本发明所属技术领域中技术人员实作本发明，且不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。据信本领域技术人员在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。

实施例

材料与方法

材料.(R)-(+)-盐酸维拉帕米购自Syn—Tech Chem.&Pharma Co.Ltd(台南，台湾)。

结晶.以热饱和溶液经由慢速和/或快速冷两种方式来进行结晶。一般而言，在53-70℃下将约30毫克的(R)-(+)-盐酸维拉帕米溶于最少量的预设溶剂(如表1所示)，以及其他溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺(N,N-dimethylacetamide)、醋酸等)中，直到所有粉末完全溶解。上述温度可依据所选用溶剂的不同而改变，以EtOAc为例，在53-60℃下，可将约30毫克的(R)-(+)-盐酸维拉帕米粉末溶解于最少量的EtOAc。另外，以1,4-二氧六环/庚烷(1:1)混合物为例，盐酸维拉帕米粉末可溶解于60℃。以甲苯为例，将盐酸维拉帕米粉末溶解于一定量的甲苯，并将其加热至70℃，直到粉末完全溶解为止。接着，将溶液平分放入二烧瓶中，分别进行快速和慢速冷却。在慢速冷却步骤中，将装有溶液的烧瓶置于室温(约25℃)下冷却；而在快速冷却步骤中，则是将装有溶液的烧瓶直接置入冰浴(4℃)下冷却。无论以何种方式冷却盐酸维拉帕米溶液，其冷却的时间均不超过3天。

热分析.以示差扫描量热法(DSC)分析本发明的结晶，温度范围为30℃/300℃，其加热梯度为10℃/分钟，在通有氮气的状态下分析，观察吸热波峰。

相似地，以热重量分析仪(thermogravimetric,TGA)分析本发明的结晶，温度范围为30℃/350℃，其加热梯度为10℃/分，在通有氮 20气的状态下分析，观察本发明结晶减少的重量、分解和相转移。

以毛细法(即，Thomas-Hoover或Mel-Temp设备)测定本发明结晶的融点。一般而言，将少量的结晶置于一端封闭的细壁毛细管(长度约10-15公分，内径约1公厘)中。接着，悬吊含有样本的毛细管以及温度计，以使其缓慢且均匀受热。以观察到样本融化的温度范围作为融点。

X-光粉末绕射分析(X-ray Powder Diffractometry).以 D2phaser X-光绕射系统(Bruker AXS Gmbh，德国)取得X-光绕射图谱。将样本置于旋转底座上，采连续模式扫瞄，扫瞄角度范围为5-50°(2θ)，分辨率(step size)：5θ/分钟，电压30kV、电流10mA，X-光光源：Cu Kα放射线入射光束路径上配有1公厘的狭长缝(divergence slit)和1公厘的空气散射幕(air scattering screen)。绕射光束配有镍滤器。以Lynxeye(2.5)侦测器(Bruker AXS)侦测。

吸湿性分析(Hygroscopicity).吸湿性分析是以DVS Advantage(SurfaceMeasurement Systems Ltd.，伦敦)来检测动态水分吸附量(dynamic vapor sorption,DVS)。DVS技术可用来测量样本吸收溶剂(如，水或有机溶剂)的速度和吸收量。湿度范围0至95％RH(25℃)，每一阶段增加5％RH，每阶段5分钟或120分钟。平衡模式设定为 dm/dt±0.002％/分钟。每一阶段的样本，在达到120分钟的最大预设点前皆会到达平衡。

储存安定性.将结晶样本分别置于(a)40℃/75％RH，未封盖的瓶子；(b)50℃，密封容器；和(c)4,500LUX的环境中，试验期间为1、7和21天。接着以HPLC测定各样本的不纯物(若有的话)。

实施例1制备(R)-(+)-盐酸维拉帕米新颖结晶型

在此实施例中，以市售(R)-(+)-盐酸维拉帕米进行多型性筛选(polymorphscreening)，鉴定出新颖的(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶型。

1.1多型性筛选

将市售的(R)-(+)-盐酸维拉帕米溶于如表1所示的不同类型溶剂中，并以目视评估其溶解度。

表1(R)-(+)-盐酸维拉帕米于不同溶剂中的溶解度

ACN：乙睛(Acetonitrile)；DCM：二氯甲烷(Dichloromethane)；

DMF：二甲基甲酰胺(dimethylformamide)；DMSO：二甲亚砜(dimethyl sulfoxide)；EG：乙二醇(ethylene glycol)；MetOH：甲醇(methanol)；

IPA：异丙醇(isopropanol)；EtOAc：乙酸乙酯；MEK：甲基乙基酮(methyl ethylketone)；THF：四氢呋喃(tetrahydrofuran)。

本试验测试了24种溶剂，发现(R)-(+)-盐酸维拉帕米在不同溶剂中的溶解度亦不同，溶解的程度可分为“易溶(quite soluble)”、“可溶解(soluble)”、“微溶(soluble tojust a minor extend)”和“不溶(insoluble)”。具体而言，(R)-(+)-盐酸维拉帕米易溶于水、丙酮、DMSO、MEK、ACN、正-丙醇、1,4-二氧六环、乙二醇、H2O/IPA(1:1)、 H2O/THF(1:1)、H2O/丙酮(1:1)、EtOH/DCM(1:1)、EtOH/庚烷(1:1)和甲苯/MetOH(1:1)。(R)-(+)-盐酸维拉帕米可溶于DCM、DMF、IPA、THF、 EtOH/MEK(1:1)、1-丁醇。(R)-(+)-盐酸维拉帕米微溶于EtOAc、甲苯、 1,4-二氧六环/庚烷(1:1)。(R)-(+)-盐酸维拉帕米不溶于庚烷。因此，以EtOAc、甲苯和1,4-二氧六环/庚烷(1:1)等溶剂，来制备(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶型。

1.2制备E型结晶

将(R)-(+)-盐酸维拉帕米溶于EtOAc中，并依照前述“材料与方法”中的步骤进行结晶。

将得到的结晶以XRD和热分析进行鉴定，并将其命名为E型结晶。

图2为E型结晶的X-光绕射图谱，如图所示，主要的绕射峰为在2θ反射角为约12.7°±0.1°、18.7°±0.1°、19.2°±0.1°、 20.2°±0.1°和21.2°±0.1°的波峰；次要绕射峰为在2θ反射角为约 6.4°±0.1°、8.3°±0.1°、10.7°±0.1°、15.5°±0.1°、15.9°±0.1°、 17.5°±0.1°、20.4°±0.1°、23.9°±0.1°、24.4°±0.1°、25.4°±0.1°、 25.9°±0.1°、27.0°±0.1°、27.7°±0.1°和29.8°±0.1°的波峰。(R)-(+)- 盐酸维拉帕米E型结晶的XRD图谱(图2)与对照组的图谱(即，市售 (R)-(+)-盐酸维拉帕米，图1)完全不同。

在热分析结果中，DSC分析结果显示，在吸热温度约 139±0.1℃(参见图4)下会出现相变化。TGA分析结果显示其重量减少 1.70％(150℃)。依据上述结果，可以证实，(R)-(+)-盐酸维拉帕米E 型结晶为新的(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶。

1.3制备T型结晶

将(R)-(+)-盐酸维拉帕米溶解于甲苯中，并依照前述“材料与方法”中的步骤进行结晶。

将所得到的结晶以XRD和热分析进行鉴定，并将其命名为T 型结晶。

图3为T型结晶的X-光绕射图谱，其中主要的绕射峰为在2θ反射角为约8.5°±0.1°、9.5°±0.1°、17.6°±0.1°、21.4°±0.1°和 22.3°±0.1°的波峰。次要绕射峰为在2θ反射角为约5.4°±0.1°、 9.6°±0.1°、15.7°±0.1°、17.1°±0.1°、21.5°±0.1°、21.6°±0.1°、23.3°±0.1°、24.6°±0.1°和25.5°±0.1°的波峰。(R)-(+)-盐酸维拉帕米 T型结晶的XRD图谱(图3)，与对照组的图谱(即，市售(R)-(+)-盐酸维拉帕米，图1)完全不同。

在热分析结果中，DSC分析结果显示，在吸热温度约132±0.1℃(参见图5)下会出现相变化。TGA分析结果显示其重量减少 3.63％(150℃)。依据上述结果，可以证实(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶亦为新的(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶。

实施例2实施例1.2和1.3结晶型的特性分析

2.1吸湿性分析

依据上述“材料与方法”一节中所述的吸湿性分析步骤，分别分析实施例1.2的E型结晶和实施例1.3的T型结晶。

结果显示，在95％RH的条件下，E型结晶和T型结晶的吸湿度分别为21％和23％。

2.2实施例1.2和1.3型结晶的储存安定性

依照“材料与方法”一节中所述的步骤，将实施例1.2的E 型结晶和实施例1.3的T型结晶，分别置于个别容器中，并存放于指定条件下。接着，在完成指定存放时间后，以HPLC分析各该结晶型中的不纯物含量，结果如表2所示。

表2实施例1.2和1.3结晶型的储存稳定性

如结果所示，E型结晶或T型结晶在储存前后并未改变。本试验测试了多种不同的储存条件，相较于对照组的维拉帕米粉末而言，E 型结晶或T型结晶，在储存条件：40℃/RH75％/3周下更为稳定。

虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中技术人员，在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随申请专利范围所界定者为准。

Claims

1.一种(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶，包含粉末X-光绕射图谱，其包含在反射角2θ为12.7°±0.1°、18.7°±0.1°、19.2°±0.1°、20.2°±0.1°和21.2°±0.1°的特征波峰。

2.如权利要求1所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶，进一步包含在反射角2θ为6.4°±0.1°、8.3°±0.1°、10.7°±0.1°、15.5°±0.1°、15.9°±0.1°、17.5°±0.1°、20.4°±0.1°、23.9°±0.1°、24.4°±0.1°、25.4°±0.1°、25.9°±0.1°、27.0°±0.1°、27.7°±0.1°和29.8°±0.1°的特征波峰。

3.如权利要求2所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶，其中该粉末X-光绕射图谱如图2所示。

4.如权利要求1所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶，其中在示差扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)下，该(R)一(+)-盐酸维拉帕米E型结晶在139±0.1℃下具有吸热波峰。

5.如权利要求1所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶，其在3％RH环境下的含水量为0％(重量％)，在95％RH环境下的含水量为21％(重量％)。

6.一种(R)-(+)-盐酸维拉帕米的T型结晶，包含粉末X-光绕射图谱，其包含在反射角2θ为8.5°±0.1°、9.5°±0.1°、17.6°±0.1°、21.4°±0.1°和22.3°±0.1°的特征波峰。

7.如权利要求6所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶，进一步包含在反射角2θ为5.4°±0.1°、9.6°±0.1°、15.7°±0.1°、17.1°±0.1°、21.5°±0.1°、21.6°±0.1°、23.3°±0.1°、24.6°±0.1°和25.5°±0.1°的特征波峰。

8.如权利要求7所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶，其中该粉末X-光绕射图谱如图3所示。

9.如权利要求6所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶，其中在示差扫描量热法(DSC)下，该(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶在132±0.1℃下具有吸热波峰。

10.如权利要求6所述的(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶，其在3％RH环境下的含水量为0％(重量％)，在95％RH环境下的含水量为23％(重量％)。

11.一种制造(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶的方法，包含：

将(R)-(+)-盐酸维拉帕米溶解于最少量的溶剂中，以形成溶液；

冷却所述溶液；以及

从溶液中收集一定量的(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶的沉淀物，其中所收集的沉淀物是(R)-(+)-盐酸维拉帕米结晶，其粉末X-光绕射图谱包含以下任一组特征波峰：在反射角2θ为8.5°±0.1°、9.5°±0.1°、17.6°±0.1°、21.4°±0.1°和22.3°±0.1°的特征波峰；或在反射角2θ为12.7°±0.1°、18.7°±0.1°、19.2°±0.1°、20.2°±0.1°和21.2°±0.1°的特征波峰。

12.如权利要求11所述的方法，其中该溶剂是乙酸乙酯、1，4-二氧六环/庚烷(体积比1∶1)、甲苯、二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、醋酸、甲醇、或乙二醇。

13.如权利要求11所述的方法，进一步包含将溶剂加热至53-60℃，其中该溶剂是乙酸乙酯。

14.如权利要求13所述的方法，其中该粉末X-光绕射图谱进一步包含在反射角2θ为6.4°±0.1°、8.3°±0.1°、10.7°±0.1°、15.5°±0.1°、15.9°±0.1°、17.5°±0.1°、20.4°±0.1°、23.9°±0.1°、24.4°±0.1°、25.4°±0.1°、25.9°±0.1°、27.0°±0.1°、27.7°±0.1°和29.8°±0.1°的特征波峰。

15.如权利要求14所述的方法，其中该粉末X-光绕射图谱如图2所示。

16.如权利要求15所述的方法，其中在示差扫描量热法(differential scanningcalorimetry，DSC)下，该(R)-(+)-盐酸维拉帕米E型结晶在139±0.1℃下具有吸热波峰。

17.如权利要求11所述的方法，进一步包含将溶剂加热至70℃，其中该溶剂是甲苯。

18.如权利要求17所述的方法，其中该粉末X-光绕射图谱进一步包含在反射角2θ为5.4°±0.1°、9.6°±0.1°、15.7°±0.1°、17.1°±0.1°、21.5°±0.1°、21.6°±0.1°、23.3°±0.1°、24.6°±0.1°和25.5°±0.1°的特征波峰。

19.如权利要求18所述的方法，其中该粉末X-光绕射图谱如图3所示。

20.如权利要求18所述的方法，其中在示差扫描量热法(DSC)下，该(R)-(+)-盐酸维拉帕米T型结晶在132±0.1℃下具有吸热波峰。