DE1518028C3 - Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von L-alpha-niedrig Alkyl- beta-hydroxyphenyl-alaninen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues stereospezifisches Verfahren zur Synthese von L-a-niedrig Alkyl-/S-hydroxyphenyl-alaninen.

L-a-niedrig Alkyl-^-hydroxyphenyl-alanine sind Inhibitoren der Säugetier-Decarboxylase. Verbindungen mit derartigen Eigenschaften sind nützlich in Kombinationen für Mittel gegen hohen Blutdruck. Einzelne dieser Verbindungstypen, z. B. L-a-Methyl-/?-3,4-dihydroxyphenyl-alanin, sind selbst stark blutdrucksenkende Mittel. Die physiologische Aktivität dieser Verbindungen liegt jedoch nur in einem Stereoisomeren. Infolgedessen sind Synthesen, we.lche die Trennung der Racemate am Ende der Synthese erforderlich machen, unökonomisch, da das nicht verwendete Isomere racemisiert werden muß. Es besteht daher ein Bedarf nach Synthesen solcher Verbindungen, welche hauptsächlich nur ein Isomeres erzeugt.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, das erwünschte L-Isomere jeder Verbindung des obigen Typs in einer vorherrschenden Menge aus L-niedrig Alkyl-/3-hydroxyphenyl-carbinolen herzustellen. Die letztgenannten Verbindungen sind durch Behandeln hydroxylierter Benzaldehyde mit einer Hefekultur zugänglich, wie es in der USA.-Patentschrift 1 962 476 beschrieben ist. So erhält man 80% des gewünschten Isomeren durch das anschließend zu beschreibende Verfahren, da die Zwischenprodukte für diesen Verbindungstyp im Verhältnis von etwa 80% des gewünschten Stereoisomeren zu 20% der unerwünschten Verbindung gebildet werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von L-a-niedrig Alkyl-/?-(hydroxyphenyl)-alaninen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein L-niedrig Alkanoyl-(hydroxyphenyl)-carbinol mit einem Überschuß an einem wasserlöslichen Cyanid und Ammoniumcarbonat in wäßriger Lösung unter Rühren erwärmt, aus dem gebildeten Gemisch aus 4 Teilen des (4S:5R)- und 1 Teil des (4R: 5R)-Isomeren das (4S:5R)-Isomere des 4-niedrig Alkyl-4-carbamoyl-5-(hydroxyphenyl)-2-oxazolidinons isoliert und mit einem Überschuß an rotem Phosphor und Jodwasserstoff in wäßriger Essigsäure unter Rückfluß erhitzt.

Die Terminologie, welche zur Kennzeichnung der Stereoisomeren in dieser Beschreibung verwendet wird, ist jene, die man zur Kennzeichnung der absoluten Konfiguration verwendet. Da ein Zentrum optischer Aktivität ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, welches vier verschiedene Gruppen gebunden enthält, hängt, wenn man das asymmetrische Kohlenstoffatom aus der Richtung der kleinsten daran gebundenen Gruppe betrachtet, die zur Beschreibung des Isomeren verwendete Bezeichnungsweise, da von ab, ob die anderen drei Gruppen in der Reihenfolge abnehmender Größe im Uhrzeigersinn oder im Gegen-Uhrzeigersinn angeordnet sind. Wenn die Anordnung der Gruppen uhrzeigersinnig ist, bezeichnet man die Konfiguration als Rectus (R); wenn sie gegenuhrzeigersinnig ist, wird sie als Sinister (S) bezeichnet. Die Zahl, welche dem Buchstaben vorangeht, bezeichnet das beschriebene Kohlenstoffatom. Diese Terminologie wird in der chemischen Literatur verwendet und daher wird ihr hier gefolgt.

Die Synthese, wie sie in dem Formelschema für die einfachste Verbindung dieses Typs, dem L-a-MethylmTtyrosin, erläutert ist, besteht in der ersten Stufe^in der Bildung eines Oxazolidinone durch Umsetzung

. des Carbinols mit der Lösung eines wasserlöslichen Cyanids (Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder Ammoniumcyanid) und Ammoniumcarbonat in einer wäßrigen Lösung. Die Mischung wird gerührt, bis die Bildung des Oxazolidinons eingetreten ist; dabei wird das Gemisch schwach erhitzt, um die Reaktionszeit zu vermindern und das Rühren jsOwie die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer zu erleichtern. · -

Das Wesen der Erfindung liegt in der Tatsache, daß in dem gebildeten Oxazolidinon, obwohl durch die Reaktion ein neues asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet wird, die möglichen Isomeren nicht in einem 50:50-Gemisch vorliegen. Vielmehr werden die Isomeren im Verhältnis von 80% 4 S: 5 R zu 20%

4R: 5 R gebildet. Das 4 S : 5R-Isomere läßt sich leicht abtrennen und wird in der zweiten Stufe der Synthese zu optisch aktivem L-a-Methyl-m-tyrosin gespalten.

Das Gemisch aus 4 S: 5R- und 4 R: 5R-Oxazolidinonen wird durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einer mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit isoliert. Die verdünnte Mischung wird filtriert und dann das Filtrat eingedampft. Vorzugsweise wird als organische Flüssigkeit Äthanol verwendet. Verdünnt wird üblicherweise auf ein großes Volumen, wie das drei- oder vierfache des ursprünglichen Volumens. Es ist auch sehr zweckmäßig,. das Reaktionsgemisch gleichzeitig durch Zufügung einer . entsprechenden Säuremenge zu neutralisieren.

Die Isomeren können durch Gegenstromverteilung zwischen Äthylacetat und Wasser, durch Eluierung von einem sauren Harz mit verdünnter Säure oder durch Verteilungschromatographie getrennt werden. Die Zusammensetzung der Fraktionen und die Reinheit des Hauptisomeren bestimmt man mittels Papierchromatographie in einem Butanol-Ammoniak-Wasser-System und isoliert das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels.

1 bib U2Ö

Formelschema

(—)-AcetyI-/?-hydroxyphenyl-carbinol

HO

C=O

C=O

(4 S: 5 R)-4-Carbamoyl-4-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)- (4R: 5 R)-4-Carbamoyl-4-rnethyl-5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxazolidinon , 2-oxazolidinon .

HJ,P

Wenn man das Oxazolidinon II unter Rückfluß mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor'in wäßriger Essigsäure erhitzt, erhält man das Tyrosin-Derivat. Die Beschreibung und das Formelschema erläutern das Verfahren der Erfindung an einem der einfachsten Glieder der Reihe, nämlich an der Verbindung, die ein Hydroxyl in m-Stellung am Phenylring und eine Methylgruppe am a-Kohlenstoffatom trägt. Das Verfahren ist aber auch zur Herstellung anderer Verbindungen dieser Klasse brauchbar. Der Phenylring kann 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen in beliebigen Stellungen besitzen. Das a-Kohlenstoffatom kann niedere Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl tragen. Demnach können beispielsweise folgende Phenylalanine nach diesem Verfahren in stereospezifischer Weise hergestellt werdenr

L-a-Methyl-m-tyrosin,

L-a-Äthyl-m-tyrosin,

L-a-Methyl-p-tyrosin,

L-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,

L-a-Äthyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,

L-a-Butyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,

L-a-Methyl-/i-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanm,

L-a-Methyl-/S-(2,4-dihydroxyphenyl)-alanm,

. (IV)
L-a-Methyl-m-tyrosin

■ ■/■

L-a-Methyl-/3-(2,5-dihydroxyphenyl)-alanin,
L-a-Methyl-^-(3,5-dihydroxyphenyl)-alanin, '
L-a-Methyl-jS-(2,4,5-trihydroxyphenyl)-alanin,
L-a-Methyl-/?-(2,3,4-trihydroxyphenyl)-alanin . und

L-a-Methyl-/?-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-alanin.
Das erhaltene Produkt hängt von dem als Ausgangsmaterial gewählten Carbinol ab und dieses seinerseits ist abhängig von dem hydroxylierten Benzaldehyd, insbesondere wenn a-Methylverbindungen erhalten werden sollen. .

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell
l(—)-«-Methyl-/i-(3-hydroxyphenyl)-alanin

A. 4-Carbamoyl-4-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxazolidinon

80 g (0,418 Mol) l(—)-Acetyl-(3-hydroxyphenyl)-carbinol, 40,7 g (0,625 Mol) KCN, 407 g (3,57 Mol) (NH₄J₂CO₃ und 489 ml Wasser werden unter Rühren 4 Stunden auf 55° C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man 35,7 ml (0,625 Mol) Essigsäure und anschließend 1.5 1 Äthanol hinzu, filtert die

anorganischen Salze ab und wäscht mit Äthanol. Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen werden im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in 750 ml Isopropylalkohol gelöst, von anorganischen Bestandteilen gefiltert und im Vakuum zu einem braunen Glas eingeengt; Gewicht 149 g (größer als der theoretische Wert); UV-Absorption bei 2770 πΐμ: 74% (CH₃OH). Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt ein Verhältnis der Isomeren von 80:20 an. 50 g des rohen Oxazolidinons werden zwischen Äthylacetat und Wasser in einem Gegenstromapparat nach Craig mit 30 Röhren getrennt. Die Trennung der Isomeren wird mittels Papierchromatographie verfolgt. Das Hauptisomere isoliert man als Glas, 28,6 g UV-Absorption bei 2770 πΐμ: 104% (CH₃OH), ■[«] f -53° (1%, H₂O).

Analyse C₁₁H₁₂O₄N₂: . ....

Berechnet ... C 55,93, H 5,12, N 11,87;
gefunden ....C 56,02, H 4,99, N 11,74.

. B. i.(—)-«-Methyl-//-(3-hydroxyphenyl)-alanin

5 g des erhaltenen 4-Carbamoyl-4-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxazolidinons werden in-33 ml Essigsäure mit 16,7 g 50%iger HJ und 6,68 g rotem Phosphor 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird Unlösliches abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 100 ml Aceton und behandelt ihn· mit 1,0 g Äthylenoxid. Eine erste Menge roher Aminosäure wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, Gewicht 0,85 g. Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser ergibt 0,52 g Produkt, Fp. 262 bis 264° C; UV-Absorption bei 2750 πΐμ: 105%, bei der Papierchromatographie ein Fleck. Die Drehung, gemessen in Kupfersulfatlösung, ist +175°, identisch mit der Drehung, welche man bei L(-^)-a-Methyl-ß-(3-hydroxyphenyl)-alanin feststellt, welches durch Trennung von synthetischem D₁L-Maferial erhalten wurde.

Beispiel 2 L-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Man arbeitet entsprechend dem Beispiel 1, wobei man eine äquivalente Menge L-a-Acetyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-carbinol als Ausgangsmaterial ver-. wendet. Das Produkt, L-a-TMethyl-/5-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, hat die spezifische Drehung [α] f = -4° ± 2°.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von L-a-niedrig Alkyl-/3-(hydroxyphenyl)-alaninen, d adurch gekennzeichnet, daß man ein L-niedrig Alkanoyl-(hydroxyphenyl)-carbinol mit einem Überschuß an einem wasserlöslichen Cyanid und Ammoniumcarbonat in wäßriger Lösung unter Rühren erwärmt, aus dem gebildeten Gemisch aus 4 Teilen des (4S: 5R)- und 1 Teil des (4R: 5R)-Isomeren das (4 S: 5R)-Isomere des 4-niedrig-Alkyl - 4 - carbamoyl - 5 - (hydroxyphenyl) - 2 - oxazolidinone isoliert und mit einem Überschuß an rotem Phosphor und Jodwasserstoff in wäßriger Essigsäure unter Rückfluß erhitzt.