Verfahren zur Herstellung von 2S:3R-3-(Hydroxyphenyl)-2-niederalkylserinen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von neuen (2S: 3R)-3-(Hydroxy- phenyl)-2-niederalkylserinen, von welchen festgestellt wurde, dass sie eine hemmende Wirkung der Decarboxy- lase bei Eäugetieren hervorrufen. Verbindungen mit sol chen Eigenschaften lassen sich als antihypertensive Mit tel verwenden. Die physiologische Aktivität dieser Ver bindungen beruht jedoch nur auf einem der Isomere. Deshalb sind Herstellungsverfahren, bei welchen die Trennung der Razemate am Schluss der Synthese erfolgt, unrentabel, da das nicht aktive Isomer nicht leicht in den Herstellungsprozess zurückgeführt werden kann.
Deshalb besteht ein Bedürfnis für eine Synthese, nach welcher hauptsächlich das eine Isomer hergestellt werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, das aktive Isomer der oben genannten Verbindungen in einer über wiegenden Menge aus L-Niederalkyl-hydroxyphenylcar binolen herzustellen, Letztere Verbindungen erhält man durch Inkubation von hydroxylierten Benzaldehyden mit einer Hefekultur. Man erhält auf diese Weise, wie weiter unten beschrieben wird, eine Isomermischung, welche zu 800/p aus der aktiven Komponente besteht, weil bereits das Zwischenprodukt dieser Verbindung ungefähr in die sem Verhältnis, d.h., etwa 80% akive Verbindung und 200/a unerwünschtes Isomer, gebildet wird.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Terminologie zur Bezeichnung dieser Stereoisomere ent spricht derjenigen, welche für die absolute Konfiguration Geltung hat. Da ein optisch aktives Kohlenstoffatom vier verschiedene Substituenten aufweist, so hängt die Ter minologie zur Beschreibung des Isomers davon ab, ob von der kürzesten Gruppe ausgehend die übrigen drei Gruppen oder Substituenten im Uhrzeigersinn, also rechts drehend, oder diesem entgegen, also linksdrehend, nach abnehmender Grösse angeordnet sind. Wenn die Substi- tuenten rechtsdrehend angeordnet sind, dann wird die Konfiguration als rectus (R) angegeben. Ist der Dreh sinn entgegengesetzt, so wird die Verbindung als sinis- ter (S) bezeichnet.
Die Zahl vor dem Buchstaben be zeichnet das in Frage stehende Kohlenstoffatom. Diese hier verwendete Terminologie ist übrigens aus der chemi schen Literatur bekannt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 2S : 3R-3-(Hidroxyphenyl)-2-niederalkylserin ist da durch gekennzeichnet, dass a) ein L-Niederalkanoyl-hydroxyphenylcarbinol mit einem molekularen Überschuss eines wasserlöslichen Cyanids und Ammoniumcarbonat in wässriger Lösung zur Bildung einer Reaktionsmischung, die 4 Teile des (4S: 5R)- zu 1 Teil des (411: 5R)-Isomers von 4-Nieder- alkyl-4-carbamoyl-5-hydroxyphenyl-2-oxazolidinon ent hält, geschüttelt, b) das (4S : 5R)-Isomer aus der erhaltenen Reaktions mischung isoliert und c) das genannte (4S : 5R)-Oxazolidinonisomer in kon zentrierter Halogenwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt wird.
Gemäss dem angegebenen Reaktionsschema, welches die Synthese des einfachsten Vertreters der erfindungsge- mäss herstellbaren Verbindung (2S : 3R)-3-(Hydroxyphe- nyl)-2methylserin darstellt, besteht ein erster Verfahrens schritt in der Bildung eines Oxazolidinon durch Reak tion des Carbinols mit einem wasserlöslichen Cyanid (z.B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder Ammoniumcya- nid) und Ammoniumcarbonat in wässriger Lösung. Die Umsetzung findet unter Schütteln der Reaktionsmischung statt. Zur Abkürzung der Reaktionsdauer kann die Reak tionsmischung schwach erwärmt werden, wobei auch eine bessere Vermischung und Löslichkeit der Reaktanten er zielt wird.
Es ist beim erfindungsgemässen Verfahren von aus schlaggebender Bedeutung, dass die Isomere nicht in glei chen Mengen anfallen, obwohl bei der Reaktion noch ein neues asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet wird. Stattdessen entstehen die Isomere in einem Verhältnis von 80% 4S : 5R zu 20% 4R : 5R. Das 4S : 5R-Isomer kann von isomeren Gemisch leicht abgetrennt werden, wie weiter unten gezeigt wird, aus welchem durch weitere Synthese das 3-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylserin herge- stellt werden kann, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens wird die erhaltene Mischung von 4S : SR- und 4R : 5R-Oxazoli- dinonen hierauf durch Verdünnung der Reaktionsmi schung mit einer mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit abgetrennt. Die verdünnte Mischung wird ab filtriert und hierauf das Filtrat abgedampft. Als mit Was ser mischbare organische Flüssigkeit verwendet man vor zugsweise Äthanol. Im allgemeinen wird die Reaktionsmi schung stark verdünnt, beispielsweise auf das 3- bis 4-fa- che des ursprünglichen Volumens. Es ist auch sehr zweck- mässig, die Reaktionsmischung gleichzeitig durch Zusatz von Säure zu neutralisieren.
Die Isomeren werden hierauf im Gegenstromprinzip mit Äthylacetat und Wasser getrennt und dann durch Eluieren mit verdünnter Säure aus einem sauren Harz oder durch chromatographische Trennung gewonnen. Die Zusammensetzung von Fraktionen und die Reinheit des vorwiegenden Isomers wird vorzugsweise durch Papier streifen-Chromatographie in Butanol/Ammoniakwasser bestimmt. Das Endprodukt trennt man durch Eindamp fen des Lösungsmittels ab.
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Erhitzt man das Oxazolidinon mit einer konzentrierten wässrigen Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure, beim Rückfluss, so er hält man das Serin-Endprodukt.
Das im Reaktionsschema angegebene Verfahren kann auch zur Synthese von anderen Verbindungen dieser Klasse befolgt werden. Im Phenylring können 1 bis 3 Hydroxylgruppen vorliegen. Ferner kann das α-Kohlen- stoffatom mit irgendeinem niedrigen Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, usw., substi tuiert sein.
Das besondere Endprodukt hängt vom Carbinol ab, welches als Ausgangsstoff verwendet wird, und dieses ist seinerseits vom hydroxylierten Benzaldehyd abhängig, insbesondere wenn die Herstellung von α-Methyl-verbin- dungen gewünscht wird.
<I>Beispiel 1</I> 4-Carbamoyl-4-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)- -2-oxazolidinon Eine Mischung von 80 g (0,418 Mol) L(-)-Acetyl-3- -hydrophenyl-carbinol, 40,7 g (0,625 Mol) KCN, 407 g (3,57 Mol (NH4)2C03 und 489 ml Wasser wird unter Rühren während 4 Stunden auf 55 C erhitzt. Nach Ab kühlung auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmi schung mit 35,7 ml (0,625 Mol) Essigsäure und hierauf mit 1,5 Liter Äthanol versetzt. Die ausfallenden anorga nischen Salze werden abfiltriert und mit Äthanol gewa schen.
Hierauf werden die vereinigten Filtrate und Wasch wasser unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 750 ml Isopropylalkohol, filtriert von anorganischen Salzen ab und konzentriert unter Va kuum zu einem braunen Glas. Man erhält 149 g Produkt, d.h. etwas mehr als nach der Theorie, A%277"74 (CH3OH). Das NMR-Spektrum ergibt ein Isomerenverhältnis von 80-20.
50 g des rohen Oxazolidinons werden mit Äthylacetat- Wasser in einem 30-stufigen Gegenstromapparat nach Craig behandelt. Die Trennung der Isomere wird durch Papierstreifen-Chromatographie bestimmt. Der grösste Teil des Isomers wird in Form eines Glases abgetrennt, 28,6 g, A%2770 104 (CH30H), [α]26D =- 530 (1%, H20). Analyse berechnet für C11H1204N2 : C, 55,93; H, 5,12; N, 11,87. Gefunden: C, 56,02; H, 4,99; N, 11,74.
(2S: 3R)-3-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylserin 5 g 4-Carbamoyl-4-methyl-5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxa- zolidinon in 25 ml konzentrierter Salzsäure werden unter Stickstoff während 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung verdampft man unter Vakuum zur Trockene und löst den Rückstand in 100 ml Aceton auf. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfil triert und das Filtrat mit 1,0 g Äthylenoxyd versetzt. Es scheidet sich ein öl aus, welches mit der Zeit kristalli siert und dann abfiltriert wird. Die Ausbeute beträgt 3,78 g (84%), Smp. 217-217,5 C, A%276O 102, [α]25D = -45 ,10/o, 0,1n HCl), Drehung in Kupfersalzlösung -17 .
Beispiel <I>2</I> (2S: 3R)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylserin Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 1 un ter Verwendung einer äquivalenten Menge L-α-Acetyl- -3,4-dihydroxyphenyl-carbinol als Ausgangsmaterial. Ana loge Resultate werden erhalten, wenn als Ausgangsmate rial die entsprechenden α-Acetyl-3,5- oder 2,3-Dihydroxy- oder 2,4,5- oder 3,4,5-Trihydroxyphenyl-carbinole ver wendet werden.