CN1186483A - α－芳基丙酸酯非对映体的蒸馏分离 - Google Patents

α－芳基丙酸酯非对映体的蒸馏分离 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种优先转化外消旋的α－芳基丙酸酯、成为旋光S－(+)－或R－(－)－α芳基丙酸酯的方法。公开了一种制备S－(+)－异丁苯丙酸的有代表性的方法,该方法包括,用旋光链烷醇酯化外消旋异丁苯丙酸,分馏得到的非对映酯,外消旋不需要的非对映体,和任选地水解S,S－非对映体。

Description

α-芳基丙酸酯非对映体的蒸馏分离
发明领域
本发明涉及α-芳基丙酸(也称作苯丙酸(profen))，更确切地说涉及外消旋苯丙酸转化成旋光纯苯丙酸。背景技术
苯丙酸是一类结构上由带有不同的取代的芳基的α-芳基丙酸构成的非甾族消炎药。式1的异丁苯丙酸(2-[4′-异丁基苯基]丙酸)和式2的甲氧萘丙酸(2-[6′-甲氧基-2′-萘基]丙酸是这类化合物中公知的化合物。
1R＝H                                             2R＝H
3R＝Na                                            4R＝Na
式1                                                       式2
苯丙酸在芳环的α位上含有手性中心。甲氧萘丙酸及其钠盐目前以对映体纯的形式销售。异丁苯丙酸和其他的苯丙酸如苯酮苯丙酸和氟联苯丙酸以外消旋物销售。许多公司已经研究了一些在适合工业生产的条件下制备手性或对映体富集的苯丙酸的方法。通常，手性苯丙酸或芳基丙酸通过例如非对映体盐拆分、化学和动力学拆分、优先结晶、使用手性助剂不对称合成、和使用催化剂不对称合成方法拆分。这些方法经常是劳动强度大并需要溶剂。
异丁苯丙酸(式1)是公知的非甾族消炎(NSAI)药，并且是S-(+)和R-(-)-对映体的外消旋混合物。研究表明，S-(+)-异构体是药物学活性形式的。在人体中R-(-)-异构体也转化成S-(+)-异构体。见Avgerinos等人，手性，卷2，249(1990)。因此，对旋光纯S-(+)-异丁苯丙酸的工业化越来越感兴趣。
近来，人们已试图从外消旋混合物离析S-(+)-异构体。US5015764(受让者：Ethyl Corpo.)公开了将外消旋异丁苯丙酸转化成非对映体盐混合物的方法，然后，通过分级结晶分离两种异构体盐。US4994604(受让者：Merck&Co.)使用S-赖氨酸来拆分外消旋异丁苯丙酸。还建议了其他方法用于拆分，如酶催化拆分和色谱法。这些方法的缺点是耗时，并且常常产率低。
US4874473(受让者：Bayer AG)公开了一种分离非对映体，顺/反苄氯菊酯酸酯或酰基氯，甲醇/异薄荷醇和顺/反caromaldehyde酸的甲酯的方法。该方法包括，将手性拆分试剂或助剂加到非对映体中并萃取蒸馏，分离两种异构体。虽然分离了非对映体，但没有建议制备纯对映体的方法。
E.Fritz-Langhals，应用化学，国际英文版，32(1993)，753-54页，报道了由外消旋四氢呋喃-2-羧酸和氨基酸(S)-缬氨酸的甲酯反应得到的两种非对映体酰胺的蒸馏分离方法。Langhals指出，与非对映体酰胺相反，“由杂环羧酸和各种旋光活性的醇制得的非对映体酯具有极小的沸点差(＜1°K)。这说明与通过分级结晶拆分相似，必须检测各种衍生物以确定它们是否适合用蒸馏法分离”。
虽然用手性助剂拆分外消旋混合物是已知的，但通常这些已知方法产生50％收率的每个对映体。为了得到更高收率的一种对映体，一般必须在外消旋和再循环之前将其它对映体与手性助剂分离开，这种手性助剂的分离需要附加的加工步骤和设备，并且常常消耗化学品和产生化学计算量的废产物。此外，经常需要附加加工设备和能量以交替用于外消旋和拆分中间的完全不同的条件(温度、溶剂、pH等)。
因此，对找到每个对映体的收率大于50％(以总外消旋进料计)的拆分外消旋苯丙酸的方法一直是感兴趣的。
基于上述想法，本发明的目的是，提供用手性拆分试剂或助剂旋光拆分苯丙酸的方法和在手性拆分试剂的存在下使苯丙酸的苄基碳外消旋化的方法，这些方法使得用于拆分和外消旋的条件容易相互转换，以及手性拆分试剂或助剂的构型纯度在苯丙酸的苄基碳的外消旋期间基本上保持原封不动。
本发明的另一个目的是，提供一种用手性拆分试剂旋光拆分苯丙酸的方法，在该方法中，手性拆分试剂与拆分了的手性苯丙酸相分离和回收，而没有苯丙酸或拆分试剂的可测定分解或构型纯度的损失。附图详述
图1说明了由外消旋异丁苯丙酸和手性、旋光活性的醇得到的非对映酯的蒸馏分离方法。发明概述
对异丁苯丙酸进行研究以确定将外消旋物经济地转化成旋光纯的对映体的方法。因此，在整个本发明中常提到异丁苯丙酸。然而，所述的方法通常应用于分离α-芳基丙酸。
本发明涉及制备手性酯的方法，该方法包括，使具有至少一个苄基式手性碳中心的α-芳基丙酸与具有至少一个手性碳中心的C1-C20链烷醇接触，形成具有至少两个手性点的酯，在一种立体化学构型中至少一个所述手性点多于另一个手性点。
本发明的另一个实施方案涉及由外消旋芳基丙酸选择性制备S-(+)芳基丙酸的方法，该方法包括，(a)使具有手性苄基式碳的外消旋芳基丙酸与C1-C20旋光活性的链烷醇反应，制备非对映酯；(b)在适当的条件下分馏所述的混合物，以便包含有S型芳基丙酸的非对映体蒸入馏出液，而包含有R型丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下使蒸馏残液中的苯丙酸(profen)的苄基式碳外消旋化，以产生基本上1∶1的非对映酯的混合物；和(d)任选水解馏出液，以得到所需的S(+)富集的芳基丙酸以及用于循环的C1-C20旋光活性链烷醇。
本发明的一个优选实施方案涉及由外消旋异丁苯丙酸选择性制备S-(+)异丁苯丙酸或其盐的方法，该方法包括，(a)使外消旋的异丁苯丙酸与一种旋光活性的醇的适当对映体反应，制备非对映酯的混合物；(b)在适当条件下蒸馏所述混合物，以便使包含有S型异丁苯丙酸的非对映体选择性也蒸入馏出液，而包含有R型异丁苯丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下使蒸馏残液中的苄基式碳外消旋化，以产生基本上1∶1的非对映酯的混合物；和(d)任选水解在步骤(b)中的馏出液，成为S-(+)异丁苯丙酸。该方法还可用于选择制备R-(-)异丁苯丙酸或其盐，该方法包括，(a)使外消旋的异丁苯丙酸与旋光活性的醇的其它对映体反应，制备非对映酯的另一种混合物；(b)在适当条件下蒸馏该非对映酯的混合物，以便使包含有R型异丁苯丙酸的非对映体选择性地蒸入馏出液，而包含有S型异丁苯丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下使蒸馏残液外消旋化，以产生基本上1∶1的非对映酯的混合物；和(d)任选地水解在步骤(b)中的馏出液，成为R-(-)异丁苯丙酸。
本发明还可通过下列步骤用于旋光地富集手性链烷醇，这些步骤包括，(a)与旋光活性的芳基丙酸酯化；(b)蒸馏分离得到的非对映酯；和(c)对分离开的非对映酯中的一个或两个进行水解。优选实施方案的说明
本发明中使用下列定义和惯例。如果化合物具有两个异构体，这两个异构体相互镜像但不可重叠，那么该化合物被认为是不对称的或手性的。这种异构体被称为对映体。如果手性化合物具有两个对映体，并且直接结合到那个原子中心的原子几何构型仅在是非可重叠镜像的意义上是不同的，那么在手性化合物中的原子中心是手性中心。手性中心的这两个非可重叠镜像几何构型被称作几何、旋光或立体化学构型。所用的术语“不对称”和“手性”并不意味着一个对映体或构型比另一个对映体或构型的任何过量。仅在一个或多个手性中心中立体化学构型不同的手性化合物的异构体是立体异构体。如果手性化合物具有多于一对对映体相关的立体异构体，那么每对对映体相关的立体异构体被称作非对映体。对映体、构型或非对映体纯度是特殊对映体、构型或非对映体分别以所有的对映体、构型或非对映体的百分数表示的量，这里的“所有”通常是指“二者”。相反，对映体、构型或非对映体过量是两个对映体、构型或非对映体纯度之间的差。旋光纯度和对映体过量是含义相同的可交换的术语。如果一个样品含有比手性化合物的另一个对映体更多一个对映体，则该样品被认为是旋光的。如果一个手性化合物样品几乎没有或没有旋光性、旋光纯度或对映体过量，则该样品是外消旋的。
通过用旋光活性的手性醇(或链烷醇)酯化和蒸馏得到的非对映酯、来分离α-芳基丙酸对映体的方法可能与本领域所述的经典拆分方法有极大的不同。用外消旋(R，S)醇酯化外消旋(R，S)异丁苯丙酸，产生四种立体化学不同的酯：RS，RR，SS和SR(第一个字母代表苄基苯丙酸碳的立体化学构型，第二个字母代表酯的醇化合物的立体构型)。其中，它们是两对非对映体，RR/SS和RS/SR，这两对非对映体在其物理性质如蒸汽压和沸点方面稍有不同。当使用旋光纯(S)醇酯化(R，S)异丁苯丙酸时，得到一对非对映体RS和SS。我们已经发现，非对映酯配对RR/SS通过标准气相色谱柱洗提时要比RS/SR对快。
图1用异丁苯丙酸来举例说明了分离所需苯丙酸对映体的多步方法，其中使用旋光纯(S)链烷醇酯化外消旋异丁苯丙酸，接着分馏得到的非对映酯，使不需要的RS非对映体的苄基式碳外消旋化，水解S，S-非对映体。
本发明公开了由外消旋异丁苯丙酸制备S-(+)-异丁苯丙酸或R-(-)-异丁苯丙酸的方法，该方法的收率超过外消旋进料的50％，并且不需要将手性拆分试剂或助剂与不需要的对映体分离开。该方法优选通过下列步骤进行：(a)用手性醇的旋光纯对映体来酯化外消旋异丁苯丙酸，因为通过酯化，具有所需异丁苯丙酸对映体的酯比具有不希望有的异丁苯丙酸对映体的酯更易挥发；(b)从富含其它非对映酯的蒸馏残液中连续或间断地分馏出含有所需异丁苯丙酸对映体的非对映酯；(c)在使苄基碳中心外消旋化之后，将蒸馏残液循环回蒸馏过程；(d)任选地水解馏出液，以产生所需异丁苯丙酸对映体和产生旋光活性的醇。
本发明更一般地涉及手性酯的制备方法，该方法包括，使具有至少一个苄基式手性碳的α-芳基丙酸与具有至少一个手性碳中心的C1-C20链烷醇接触，形成具有至少两个手性点、在一个立体化学构型中至少一个所述手性点多于另一个手性点的酯。
α-芳基丙酸可选自甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、氟联苯丙酸、苯氧苯丙酸、indoprofen、吡丙芬、噻丙吩、异丁苯丙酸、环苯丙酸(cycloprofen)和minoxiprofen，其中最优选异丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
在优选实施方案中，本发明涉及由外消旋α-芳基丙酸选择性地制备S-(+)-芳基丙酸的方法，该方法包括，(a)使具有手性苄基式碳的外消旋芳基丙酸与C1-C20旋光链烷醇反应，生成非对映酯；(b)在适合的条件下分馏所述混合物，以便使含有S型芳基丙酸的非对映酯蒸入馏出液，而含有R型丙酸的非对映酯聚留在蒸馏残液中；和(c)在适合的条件下，使蒸馏残液中的苄基苯丙酸碳原子外消旋化，以产生基本上1∶1的非对映酯的混合物。该方法还包括，在适合条件下任选地水解步骤(b)中的馏出液，以得到S-(+)-芳基丙酸。
本发明还涉及由外消旋异丁苯丙酸选择性地制备R-(-)-异丁苯丙酸或其盐，该方法包括，(a)使外消旋异丁苯丙酸与旋光活性的醇的另一个对映体反应，生成非对映酯的混合物；(b)在适当的条件下，蒸馏所述的混合物，以便使含有R型异丁苯丙酸的非对映体选择地蒸入馏出液，而含有S型异丁苯丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下，使蒸馏残液中的苄基苯丙酸碳外消旋化，以产生非对映酯的混合物；和(d)任选地水解步骤(b)中的馏出液，得到R-(-)异丁苯丙酸。(A)酯化
通过使外消旋物与基本纯的旋光活性的醇(本文还称作链烷醇)反应，生成两种非对映酯的混合物以进行外消旋异丁苯丙酸的拆分。例如，如果旋光活性的醇是(S)醇，那么得到的非对映体将具有(S，S)和(R，S)构型。
链烷醇通常由C4-C12S-(+)链烷醇组成。链烷醇的例子包括、但不限于：S-(+)-2-丁醇、2-戊醇、2-己醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-甲基-1-丁醇、3-庚醇、3-己醇、2-氨基-1-丙醇、薄荷醇、异薄荷醇、诺卜醇、2-甲基环戊醇、2-甲基-1-丁醇、反2-甲基环戊醇、反2-甲基环己醇、和顺2-甲基环己醇，优选2-丁醇。
优选使用对映纯的链烷醇来最佳地进行本发明的蒸馏拆分方法。本文介绍了制备手性2-链烷醇的方法。
手性醇是这样选择的，以便相应的两个非对映体将具有足够的热稳定性和不同的挥发性，使得它们通过分馏可以分离。这种蒸馏分离一般在约0.1-100mmHg(绝压)、优选约0.2-10.0mmHg(绝压)的压力下进行。优选该醇稍过量使用，通常相对于丙酸多出约5-30摩尔％，更优选约10-20摩尔％。
可以制备具有几个手性无环-和环状醇的外消旋异丁苯丙酸的非对映酯，该酯的相对沸点或挥发性可用本领域技术人员公知的方法确定，例如，气液相色谱法。对于蒸馏分离法来说，具有相对大的沸点之差的一对相当低沸点的非对映体是优选的。
酯化反应可用常规方法进行。与本发明相关的有效方法是在酸催化剂存在下加热回流外消旋异丁苯丙酸和旋光活性的醇。适合的酸包括、但不限于：硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和盐酸。也可使用固体酸催化剂，例如酸性离子交换树脂(Amberlyst，等，Nafion)。
催化剂通常的用量为约1-10％(重量)，基于丙酸计。
酯化反应可在溶剂存在下进行。如果醇是液体，其本身可作为溶剂。适合于酯化过程的溶剂包括，但不限于，C6-C12脂族烃、芳族烃和醚例如己烷、环己烷、庚烷、辛烷、环辛烷、壬烷、庚烷、萘烷、苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、二异丙基醚、二正丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二苯基醚等。溶剂的用量可大约为丙酸重量的一半至十倍。
酯化反应优选在50-200℃、优选100-150℃、最优选在回流温度下进行。在反应中生成的水优选以共沸物形式蒸出。
酯化反应优选进行0.5-10小时，更优选1-4小时，使用一种上述的催化剂，其量为每摩丙酸使用0.01-0.1摩尔、更优选0.02-0.06摩尔催化剂。
可用常规方法如气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱法(IR)等分离和分析反应完成的酯产物。B)分馏
然后，可分馏由酯化反应制得的非对映体混合物，以便使一种异构体先蒸馏出来，而另一种异构体保留在蒸馏残液中。
蒸馏优选通过下述方式进行，即非对映体混合物连续注入低压降分馏塔的中部，分别从蒸馏塔的顶部和底部连续取出蒸馏塔顶流出物(流出物)和蒸馏塔底油料(残液)。所有蒸馏塔顶流出物(流出物)馏分和所有蒸馏残液(塔底油料)馏分被认为是蒸馏产物。对于外消旋异丁苯丙酸的S-2-链烷醇酯来说，蒸馏塔顶流出物富含S，S非对映体，蒸馏残液富含R，S非对映体。对于外消旋异丁苯丙酸的R-2-链烷醇酯来说，蒸馏塔顶流出物富含R，R非对映体，蒸馏残液富含S，R非对映体。通常，在外消旋α-芳基丙酸的拆分方法中，优选这样选择酯的手性醇组分的立体化学构型，以使得能够从蒸馏塔顶流出物回收富含所需对映体的α-芳基丙酸，并能够使在蒸馏残液中的富含不需要构型的苄基碳外消旋化。因此，为了使S-(+)异丁苯丙酸与外消旋异丁苯丙酸分离，人们将优选选用S-2-链烷醇，为了使R-(-)异丁苯丙酸与外消旋异丁苯丙酸相分离，人们将优选R-2-链烷醇。
相反地，可使用旋光纯α-芳基丙酸作为手性拆分试剂或助剂，以拆分外消旋醇。例如，蒸馏由S-(+)异丁苯丙酸和外消旋2-链烷醇(例如2-辛醇)制得的非对映酯的混合物，将产生S，S酯非对映体的馏出液和S，R酯非对映体的残液。分馏水解馏出液和残液，除了产生用于循环至酯化反应的S-(+)异丁苯丙酸外，还将分别产生旋光富集的S-2-链烷醇和旋光富集的R-2-链烷醇。发现S-(+)异丁苯丙酸的S-2-辛酯经过酸催化水解而不损害苄基碳的构型纯度。
用于更易挥发的组分A和不易挥发的组分B的分离的蒸馏系数(a)由下式表示：
            a＝([A]v[B]1)/([A]1[B]v)其中下标v和1分别代表在平衡状态中的气相和液相中的浓度。增加蒸馏中的理论塔板数的作用是增加馏出液纯度或达到与具有较低“a”值的组分相同的流出物纯度。较大的理论塔板数可通过较长的蒸馏塔、更有效的塔填料、较大的回流比或这些因素的一些组合来达到。回流比是返回到蒸馏塔的塔顶流出物冷凝液与从蒸馏塔取出的但不返回到蒸馏塔的塔顶流出物冷凝液之比。蒸馏优选在约50-250℃、约0.01-100mmHg绝压和回流比为约1∶1-100∶1的条件下进行，更优选在约100-200℃、0.2-10mmHg绝压和回流比为约5∶1-20∶1的条件下进行。酯的醇组分和蒸馏温度、压力、回流比，塔高、直径和注入点是相互关联的因素，蒸馏领域的技术人员可最优化这些因素。
可通过使在残液中的苄基碳外消旋化之后循环蒸馏残液并返回蒸馏塔，使流出物中主要非对映体的收率提高至大大高于总进料混合物的50％。使用酸或碱催化剂外消旋异丁苯丙酸对映体的方法是已知的。例如，US5015764公开了使用碱外消旋异丁苯丙酸对映体的方法。然而，这些外消旋方法需要溶剂、低温操作和长的反应时间，因此不容易与分馏过程结合起来。例如，蒸馏残液需要冷却和用溶剂稀释，然后，在苄基碳外消旋化之后、再循环至蒸馏塔之前再加热和蒸馏除去溶剂。这些冷却、稀释、再加热和溶剂汽提都加入了附加的处理步骤，并且增加了加工设备和能量的需求。
酯的醇组分的化学-和构型稳定性对再循环蒸馏残液是关键性的，并且在已知的外消旋条件下存在这种稳定性是令人非常怀疑的。例如，在已知的外消旋条件下，异丁苯丙酸的2-烷基酯或者可能外消旋醇组分的手性2-碳，或者消除异丁苯丙酸游离酸，转化醇组分成为烯烃废产物。在大多数手性分离中，手性助剂或拆分试剂的构型或化学不稳定性通常迫使在外消旋和不需要的对映体再循环之前除去和回收手性助剂或拆分试剂。在目前情况下，这种手性助剂的除去将包括酯的水解和通过蒸馏或萃取分离产生的2-链烷醇和异丁苯丙酸。分离的异丁苯丙酸外消旋化后，外消旋的异丁苯丙酸和2-链烷醇将需要在再循环至对映体的蒸馏分离之前再转化成酯。这些水解和再酯化又增加了额外的处理步骤、增加了加工设备和能量需求，并且还消耗化学品和产生了化学计算量的废产物。(C)苄基式碳的外消旋化
已经发现，用碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐作为碱催化剂，可迅速、有效地使蒸馏残液中苄基碳的外消旋化，而基本上不需要冷却、稀释、水解、再加热、除去溶剂、再酯化、或改变2-烷基酯键合的构型纯度。
已找到可用于该用途的碳酸盐的例子是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、叔丁醇钾、聚乙烯吡啶、4-二甲基氨基吡啶和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。发现碳酸铯是特别有用的。对该外消旋来说，溶剂并不是必须的。在约70℃-约200℃的温度下，用适当量的在淤浆中的碳酸盐直接处理蒸馏残液足够长的时间，通常约0.5-5小时，以基本完成外消旋化。
本发明的外消旋方法优选通过下述方式进行：在约80-200℃，更优选约120-160℃下、在加入的溶剂存在下，使每摩尔酯与0.05-0.25摩尔碳酸盐催化剂淤浆混合一段时间，以足以基本完成苄基碳的外消旋化，混合时间约为0.1-24小时，更一般约1-6小时。“基本完成”可通过GC分析显示比率为(1∶1)或50∶50的两种非对映体(RS)和(SS)来确定。
如果需要，可使用溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇、二异丙基醚、三缩水四乙二胺、二甲基醚、甲苯等。
外消旋也可使用其它碱催化剂进行，碱催化剂包括，但不限于，叔胺如聚(4-乙烯基吡啶)，4-(二甲基氨基)吡啶和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，以及醇盐如叔丁醇的钠盐或优选钾盐，或优选相应于酯的链烷醇组分的旋光纯醇盐。通过反复或连续外消旋和蒸馏过程，人们可以以超过50％、可能达到98％(以混合非对映体总进料计)的收率离析所需的非对映体。(D)水解
然后，蒸馏塔顶流出物或残液或各自分别地进行任选的水解，以产生对映体富集的异丁苯丙酸游离酸或其各种任意的盐(如钠盐)。水解可用酸或碱作为催化剂进行，并且使用作手性助剂或拆分试剂的醇再生。苯丙酸酯如异丁苯丙酸的2-丁酯和2-辛酯的水解优选在下述条件下进行：用每摩尔酯用约0.5-4.0摩尔，更优选约0.5-2.0摩尔水，每摩尔酯用约0.01-1.0摩尔、更优选约0.05-0.3摩尔酸催化剂(盐酸、硫酸，优选甲磺酸，更优选对-(甲苯磺酸))，固体酸催化剂(例如酸性离子交换树脂，如Amberlyst，Nafion等)，和每摩尔酯用约0.5-5.0克水溶性有机溶剂(例如聚乙二醇、乙酸，优选四乙二醇二甲酯(TEGDE))，在约50-200℃、更优选约100-150℃下水解反应约1-24小时，更优选2-8小时，同时以与水的共沸物形式连续蒸馏除去再生的手性醇，连续分相和回收来自共沸流出物的水，并将回收的水连续再循环回水解步骤。显然，因为水和酯是不溶混的，并且具有非常低的相互溶解性，因此除了在升温(约140-200℃)和升压下、在不存在可同时溶解水和酯的溶剂的情况下，二者几乎不发生水解反应。另一方面，过量的水实际上会妨碍水解，这可能是因为水阻止了溶剂的相分离。2-烷基苯丙酸酯的、如异丁苯丙酸的2-丁基酯或2-辛基酯的水解也可在约125℃下、在约25％(重量)含水NaOH中成功地进行。酯化、蒸馏、苄基碳的外消旋化和水解步骤对对映体纯度只产生检测不到的损失，因此将再生的手性醇再循环至酯化步骤。手性-α-链烷醇损失成烯烃或其它分解产物的量可保持在少于约2％。从水解反应回收异丁苯丙酸，而没有可检测的分解或构型纯度的损失。实施例
下面是用于说明本发明的例子，而不是限定性的例子。
用异丁苯丙酸的S，S 2-丁基酯和S，S 2-辛基酯进行试验(第一个大写字母代表异丁苯丙酸中的手性中心的构型；第二个大写字母代表醇中的手性中心的构型)。原料是由Boots(S/R＝99/1)得到的S-(+)异丁苯丙酸和由Aldrich得到的S-(+)-2-丁醇(S/R＝92/8)或S-(+)-2-辛醇(S/R＞99/1)。虽然酯化、外消旋和水解是在10-30克的量下进行，但对热处理的研究是对更少量的物料进行的。试验设备是标准的。表I和II列出了反应条件、结果和说明。
用具有标准非手性柱的气相色谱测定异丁苯丙酸酯的(SS+RR)/(SR+RS)非对映体比率。用具有手性柱的气相色谱测定异丁苯丙酸、2-丁醇和2-辛醇的R/S对映体比率，但不能测定2-丁基或2-辛基异丁苯丙酸酯的两个非对映体的RR/SS或RS/SR对映体比率。酯化
优化酯化条件，在异丁苯丙酸高转化率(85-90％)和合理反应时间(2小时)的情况下，使烯烃的形成减少至少于1％。异丁苯丙酸/醇/MSA(甲磺酸)的摩尔比优选为1.0/1.1/0.04。在这些条件下，异丁苯丙酸对于酯的效率大于98％。仅通过原料的性质来限制(SS+RR)/(SR+RS)非对映体比率为92/8(对丁酯来说)和98/2(对于辛酯来说)，并表明在酯化期间两个手性中心(异丁苯丙酸或醇)没有发生外消旋化。
初始酯化损失了醇，形成了烯烃。在冷凝器下游的干冰捕集器(-70℃)收集收率高达15％的丁烯，在Dean Stark榻分水器的酯相中，测定到收率为1％的辛烯。用硫酸或对甲苯磺酸比用甲磺酸产生更多的烯烃，并增加了催化剂的用量。外消旋化
在450℃下用Cs2CO3热处理纯的酯(以4∶1摩尔比)6小时，使得异丁苯丙酸组中的手性中心大量外消旋化，但原封不动地留下醇组中的手性中心。在这些条件下，对于丁基酯来说，(SS+RR)/(SR+RS)非对映体比率由92/8变为53/46，对于辛基酯来说由98/2变为64/36。水解得到的酯，并对异丁苯丙酸和醇水解产物测定S/R对映体比率，表明异丁苯丙酸的手性中心已进行了外消旋化，而醇的手性中心原封不动地保留。水解
酸催化水解(表I)在丁基酯的转化率为40％和辛基酯的转化率为90％的情况下，产生了0-2％的烯烃。使用反向Dean Stark榻分水器可连续除去和捕集醇水解产物以及连续循环未反应的、共蒸馏的水至反应混合物。水解结果表示如下：在用S-(+)-2-辛醇酯化S-(+)-异丁苯丙酸和水解得到的酯期间，异丁苯丙酸(98.5/1.5)和2-辛醇(＞99/1)的S/R对映体比率与原料那样保持不变。
在用S-(+)-2-丁醇酯化S-(+)-异丁苯丙酸和外消旋和水解得到的酯期间，异丁苯丙酸的S/R对映体比率降至实际上的外消旋的53/47，而2-丁醇(92/8)的S/R对映体比率与原料一样保持不变。
在用S-(+)-2-辛醇酯化S-(+)-异丁苯丙酸和外消旋和水解得到的酯期间，异丁苯丙酸的S/R对映体比率降至接近外消旋的比60/40，而2-辛醇(＞99/1)的S/R对映体比率与原料一样保持不变。热处理
在150℃下22小时之后，S，S-丁基酯和S，S-辛基酯实际上未受到外消旋化(＜＜1％；表II)。然而，在这些条件下，辛基酯受到了少量的分解。在180℃下，对这两种酯都观察到了外消旋和分解。
通过在150℃下加热S-(+)-异丁苯丙酸的纯酯22小时，对于S-2-丁基酯非对映体过量由83.0％降至82.3％，对于S-2-辛基酯非对映体，过量由95.8％降至95.0％。对于S-2-丁基酯，在170-200℃下加热22小时期间，非对映体过量进一步降至61.8％，对于S-2-辛基酯，在180℃下加热21小时期间，非对映体过量进一步降至80.4％。得到的酯的水解和异丁苯丙酸和醇产物的分析显示，异丁苯丙酸组分的热构型的变坏程度是2-辛基组分的约两倍和2-丁基组分的约6倍。
                  表I
           酯化，外消旋化和水解
             反应条件和结果
    方法步骤     醇/酯     条件                     结果
    酯化    2-丁醇   36.7g  (178mmol)lbu14.5g  (190mmol)2-BuOH0.78   (7mmol)MSAT＝125℃；t＝2hrs 收率＝82％；烯烃＜1％异丁苯丙酸S/R＝99/1；2BuOH；S/R＝92/8丁基酯    SS+RR)/(SR+RS)＝92/8
   2-辛醇   44.1g  (214mmol)lbu30.6g  (235mmol)2-辛醇0.8g   (8mmol)MSA 异丁苯丙酸R/S-99/1；2-辛醇：R/S＞99/1辛基酯    (SS+RR)/(SR+RS)＝98/2
   外消旋    2-丁基   10.0g  (38mmol)酯3.1g   (19mmol)Cs2CO3T＝145℃；t＝6hrs (SS+RR)/(SR+RS)＝92/8； t＝0hrs(SS+RR)/(SR+RS)＝53/46；t＝6hrs
   2-辛基   22.0g  (69mmol)酯4.5g   (14mmol)Cs2CO3T＝145℃；t＝6hrs (SS+RR)/(SR+RS)＝98/2； t＝0hrs(SS+RR)/(SR+RS)＝64/36；t＝6hrs
    水解    2-丁基   10.0g  (38mmol)酯0.4g   (19mmol)H2O0.8g   (4mmol) PTSA*10.0g          TEG DME*T＝110℃；t＝5hrs  Tb(H2O)＝Tb(2-BuOH)＝100℃；Conv.＝40％酯(t＝0)；(SS+RR)/(SR+RS)＝53/46产物；2-BuOHS/R＝92/8；异丁苯丙酸S/R＝53/47
   2-辛基   10.0g   (32mmol)酯0.8g    (44mmol)H2O1.5g    (8mmol) PTSA*10.0g           TEG DME*T＝110℃；t＝4hrs 转化率n＝90％酯(t＝0)：(SS+RR)/(SR+RS)＝64/36产物：2-辛醇S/R＝100/0；lbu S/R＝60/40
*TEG DME＝四(乙二醇)二甲醚；PTSA＝对甲苯磺酸
              表II
       S，S-异丁苯丙酸酯的热处理
         反应条件和结果
酯     T(℃)     1(小时)     (SS+RR)(SR+RS)     副产物(面积％) 说明
 2-丁基     150     0422     91.5/8.591.4/8.691.1/8.8      0.90.50.6
 2-辛基     150     02422     97.9/2.197.9/2.097.9/2.197.5/2.5 1.43.711.0
 2-丁基     180     2521     90.6/9.489.3/10.783.5/16.5      2.11.36.1
 2-辛基     180     02521     97.5/2.596.7/3.395.7/4.390.2/9.8     11.010.85.010.8 21小时后：2-辛醇：S/R＝95/5(初始99/1)异丁苯丙酸：S/R＝92/8(初始99/1)
 2-丁基     170195200     01732     91.5/8.589.3/10.784.5/15/580.9/19.1 1.37.73.7 最终处理后almcnt：2-丁醇1：S/R＝90/10(初始92/8)异丁苯丙酸：S/R＝86/14(初始99/1)
图1非对映体的异丁苯丙酸酯的蒸馏
Figure A9619443300191

Claims (24)

1.一种制备手性酯的方法，该方法包括，使具有至少一个苄基手性碳中心的α-芳基丙酸与具有至少一个手性碳中心的C1-C20旋光活性链烷醇接触，形成具有至少两个手性点、在一个立体化学构型中至少一个所述手性点多于另一个手性点的酯。
2.权利要求1的方法，其中α-芳基丙酸选自异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、氟联苯丙酸、苯氧苯丙酸、indoprofen、吡丙芬、噻丙吩、环苯丙酸(cycloprofen)和minoxiprofen。
3.权利要求1的方法，其中链烷醇是C4-C12S-(+)-链烷醇。
4.权利要求3的方法，其中链烷醇选自S-(+)-2-丁醇、2-戊醇、2-己醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-甲基-1-丁醇、3-庚醇、3-己醇、2-氨基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、薄荷醇、异薄荷醇、诺卜醇、反2-甲基环戊醇、反2-甲基环己醇和顺2-甲基环己醇。
5.一种由外消旋的α-芳基丙酸选择性地制备S-(+)-α-芳基丙酸的方法，包括：(a)使具有手性苄基碳的外消旋α-芳基丙酸与C1-C20旋光活性链烷醇反应，制备非对映酯的混合物；(b)在适当的条件下分馏所述的混合物，以便使包含有S型的芳基丙酸的非对映体蒸入馏出液，而包含有R型的芳基丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下使蒸馏残液中的丙酸的苄基碳原子外消旋化，以产生基本上1∶1的非对映酯的混合物。
6.权利要求5的方法，还包括，在适合的条件下水解步骤(b)中的流出物，产生S-(+)-芳基丙酸。
7.权利要求5的方法，其中α-芳基丙酸选自异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、氟联苯丙酸、苯氧苯丙酸、indoprofen、吡丙芬、噻丙吩、环苯丙酸(cycloprofen)和minoxiprofen。
8.权利要求7的方法，其中α-芳基丙酸是异丁苯丙酸。
9.权利要求5的方法，其中链烷醇是C4-C12S-(+)-链烷醇。
10.权利要求9的方法，其中链烷醇选自S-(+)-2-丁醇、2-戊醇、2-己醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-甲基-1-丁醇、3-庚醇、3-己醇、2-氨基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、薄荷醇、异薄荷醇、诺卜醇、反2-甲基环戊醇、反2-甲基环己醇和顺2-甲基环己醇。
11.权利要求10的方法，其中链烷醇是S-(+)-2-丁醇。
12.权利要求5的方法，其中步骤(a)是在酸催化剂存在下进行。
13.权利要求12的方法，其中酸的量为相对于α-芳基丙酸的约1-10％(重量)。
14.权利要求13的方法，其中酸选自硫酸、甲磺酸、盐酸和对甲苯磺酸。
15.权利要求5的方法，其中步骤(c)在碱催化剂存在下进行。
16.权利要求15的方法，其中催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、聚乙烯吡啶、4-二甲基氨基吡啶和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
17.权利要求16的方法，其中催化剂是碳酸铯。
18.权利要求5的方法，其中步骤(c)在溶剂存在下进行。
19.权利要求18的方法，其中溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甘醇二甲醚、N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇。
20.权利要求1的方法，其中在酸催化剂存在下进行。
21.权利要求20的方法，其中酸的量为相对于α-芳基丙酸的约1-10％(重量)。
22.权利要求21的方法，其中酸选自硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和盐酸。
23.一种由外消旋的异丁苯丙酸选择性地制备S-(+)-异丁苯丙酸或其盐的方法，包括：(a)使外消旋的异丁苯丙酸与旋光活性的醇反应，制备非对映酯的混合物；(b)在适当条件下蒸馏所述混合物，以便使包含有S型的异丁苯丙酸的非对映体选择性地蒸入馏出液，而包含有R型的异丁苯丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下，使蒸馏残液外消旋化，以制备非对映酯的混合物；和(d)任选水解在步骤(b)中的馏出液，生成S-(+)-异丁苯丙酸。
24.一种由外消旋的异丁苯丙酸选择性地制备R-(-)异丁苯丙酸的方法，包括：(a)使外消旋的异丁苯丙酸与旋光活性的醇反应，制备非对映酯的混合物；(b)在适当条件下蒸馏所述混合物，以便使包含有R型的异丁苯丙酸的非对映体选择性地蒸入馏出液，而包含有S型的异丁苯丙酸的非对映体聚留在蒸馏残液中；(c)在适当的条件下使蒸馏残液外消旋化，以制备非对映酯的混合物；和(d)任选地水解在步骤(b)中的馏出液，生成R-(-)-异丁苯丙酸。
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