CN110204436A - 一种萘普生对映异构体的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种萘普生对映异构体的拆分方法，所述方法主要包括以下步骤：将萘普生与(‑)‑(1S,4S)‑龙脑和对甲苯磺酸混合，进行酯化反应，分离纯化得到萘普生龙脑酯，再将萘普生龙脑酯溶解于甲醇后进行高效液相色谱法拆分，获得萘普生龙脑酯非对映异构体。本发明提供的拆分方法采用廉价的(‑)‑(1S,4S)‑龙脑作为手性试剂进行柱前衍生化，色谱柱选用非手性色谱柱即可，简便易行，流动相简单，不需要加入手性添加剂，后处理简单，且经济实用，灵敏度高，能快速有效的分离萘普生对映体。

Description

一种萘普生对映异构体的拆分方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种萘普生对映异构体的拆分方法。
背景技术
非甾体抗炎药是目前全世界范围内使用最广泛的一类具有高抗炎、解热、镇痛作用的药物，多数非甾体抗炎药都具有手性。研究发现该类药物对映体在生物体内可能产生显著不同的药理活性或不良反应。萘普生[naproxen，化学名为2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸]，是一种2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物。具有解热、消炎、镇痛的作用，在临床上主要治疗风湿性脊椎炎、类风湿性关节炎及产后、术后止痛等。萘普生存在一对光学活性对映体，(S)-对映体的药效是(R)-对映体的28倍，且(R)-对映体会给人体带来一定的毒副作用。因此，为了用药安全，在临床上须使用纯S型萘普生对映体。采用不对称合成方法可以获取单一的药物对映体，不对称合成方法获取的单一对映体相对纯度较高，但该方法制备过程复杂，样品后续处理副产物难以去除，且价格较为昂贵。
因此研究一种高效、低成本拆分外消旋萘普生的方法就变得非常重要。目前，外消旋萘普生的主要拆分方法有诱导结晶法、化学拆分法、色谱法、酶促拆分法等。诱导结晶法步骤繁琐，操作条件不易控制，单程收率较低，且易因对映体浓度增加而导致夹带析出的现象；化学拆分法一直存在拆分剂筛选上的盲目性，采用的手性拆分试剂昂贵且消耗量大，生产成本较高并且会对环境造成污染；酶促拆分技术具有选择专一性强、反应速度快、反应条件温和等特点，该方法主要利用酶等生物材料的单一立体选择性，实质是酶催化的动力学拆分。整个反应过程时间较长，反应条件要求较高，且后续处理较为复杂；另外，难以寻找到具有产业化应用的生物酶拆分剂。
色谱法拆分具有分离效率快、光学纯度高等特点，色谱法拆分主要分为三类：手性固定相法、手性流动相添加法以及柱前衍生化拆分方法。手性固定相需要用到手性色谱填料，其手性柱的制备工艺复杂、成本很高，因此仅用于附加值非常高的药物对映体的分离，手性流动相添加法在手性分离过程中需要消耗大量的手性试剂，因此应用成本也相对较高，柱前衍生化技术是将外消旋药物与光学试剂进行衍生化处理，形成两个非对映异构体，因此可以实现在常规色谱柱上分离，无需手性色谱柱，成本较低，适用范围比较广。然而现有技术中通过柱前衍生化技术进行拆分的方法大多存在方法较为复杂，拆分之后难以获取纯的对映体等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种简易的萘普生对映异构体拆分方法，解决了流动相添加法后处理复杂以及手性固定相法较为昂贵等问题，同时拆分后处理简单易行。本发明采用廉价的(-)-(1S,4S)-龙脑作为手性试剂，对萘普生进行酯化反应，得到非对映异构体，再用非手性色谱柱进行拆分分离，后处理简单，易获取纯对映体。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种萘普生对映异构体的拆分方法，包括以下步骤：
(1)预处理：将萘普生与(-)-(1S,4S)-龙脑和对甲苯磺酸混合，溶于甲苯中，加热搅拌回流至反应结束后，蒸馏除去甲苯，用石油醚与乙酸乙酯作为淋洗液进行硅胶柱层析，检测流出液，收集目标组分，旋转蒸发干燥，获得萘普生龙脑酯；
(2)拆分：将步骤(1)所得的萘普生龙脑酯用甲醇溶解后作为供试品进行高效液相色谱法拆分，色谱柱为普通非手性的键合硅胶常规柱，流动相为甲醇与水混合液，流速为0.6-1.0mL/min，检测波长为212-254nm；柱温为30-40℃，获得萘普生龙脑酯非对映异构体。
优选地，所述萘普生与(-)-(1S,4S)-龙脑和对甲苯磺酸的物质的量之比为1:(1.1-1.5):0.05，所述甲苯与所述萘普生的体积物质的量之比(ml：mmol)为1-3:1。
优选地，所述普通非手性的键合硅胶常规柱包括沃特世Waters Atlantis dC18(5μm,4.6x 250mm)和岛津shim-pack ODS C18(10μm，4.6mm×150mm)。
优选地，上述步骤(1)中通过薄层色谱跟踪检测至反应结束，同时通过薄层色谱检测进行硅胶柱层析后的流出液。本发明中，因酯化反应为可逆反应，故本反应过程中可采用分水器进行脱水处理，反应进程采用薄层色谱进行跟踪检测，可方便快捷的判断反应进程，且反应结束后，采用硅胶柱柱色谱进行分离纯化。
优选地，步骤(2)中所述流速为0.6-0.8mL/min，所述流动相为甲醇与水的体积比为100-70:0-30的混合液。
优选地，所述流动相为甲醇与水的体积比为80-75:20-25的混合液。
优选地，所述流速为0.6mL/min，所述流动相为甲醇与水体积比78:22的混合液，检测波长为254nm，柱温为30℃。
优选地，所述流速为0.8mL/min，流动相中甲醇与水体积比为72:28，检测波长为254nm，柱温为30℃。
优选地，所述流速为0.6mL/min，流动相中甲醇与水体积比为80:20，检测波长为254nm，柱温为30℃。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的萘普生对映异构体拆分方法，利用手性衍生试剂(-)-(1S,4S)-龙脑对萘普生进行柱前衍生化，得到非对映异构体，再用高效液相色谱以非手性色谱柱进行拆分分离，拆分方法简便易行，流动相简单，不需要加入手性添加剂，后处理简单，且经济实用，灵敏度高，能快速有效的分离萘普生对映体，从而获取纯的对映体。
附图说明
图1是本发明实施例1萘普生龙脑酯的液相色谱图；
图2是本发明实施例2萘普生龙脑酯的液相色谱图；
图3是本发明实施例3萘普生龙脑酯的液相色谱图；
图4是本发明实施例4萘普生龙脑酯的液相色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，本发明各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1
(1)向圆底烧瓶中依次加入(-)-(1S,4S)-龙脑(1.87g，12mmol)，萘普生(2.30g，10mmol)和对甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol)，其摩尔比为1.2:1：0.05，溶于30mL甲苯中，加热搅拌回流，薄层色谱检测反应进程。待反应结束后，蒸馏除去甲苯，用石油醚与乙酸乙酯作为洗脱液进行200-300目硅胶柱层析，薄层色谱检测流出液，旋转蒸发干燥，得到萘普生龙脑酯纯品2.21g。
(2)取10mg步骤(1)所得的萘普生龙脑酯，用甲醇溶解后转移至25ml容量瓶中，并用甲醇定容，得到供试品溶液；将供试品溶液按下述液相色谱条件进行高效液相色谱分析；
采用如下液相分析条件进行分析：
色谱柱：沃特世Waters Atlantis dC18(5μm,4.6x 250mm)；甲醇-水＝72:28，v/v为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为254nm；柱温为30℃；进样体积10μL。供试品溶液采用上述液相色谱条件所得的液相色谱分离图如图1所示，从图中可以看出，萘普生龙脑酯非对映异构体分离度为0.81。
实施例2：萘普生拆分
(1)向圆底烧瓶中依次加入(-)-(1S,4S)-龙脑(1.87g，12mmol)，萘普生(2.30g，10mmol)和对甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol)，其摩尔比为1.2:1：0.05，溶于30mL甲苯中，加热搅拌回流，薄层色谱检测反应进程。待反应结束后，蒸馏除去甲苯，用石油醚与乙酸乙酯作为洗脱液进行200-300目硅胶柱层析，薄层色谱检测流出液，旋转蒸发干燥，得到萘普生龙脑酯纯品2.21g。
(2)取10mg步骤(1)所得的萘普生龙脑酯，用甲醇溶解后转移至25ml容量瓶中，并用甲醇定容，得到供试品溶液；将供试品溶液按下述液相色谱条件进行高效液相色谱分析；
采用如下液相分析条件进行分析：
色谱柱沃特世Waters Atlantis dC18(5μm,4.6x 250mm)；流动相分别为甲醇与水的体积比为72:28；流速为0.8mL/min；检测波长为254nm；柱温为30℃；进样体积10μL。供试品溶液采用上述液相色谱条件所得的液相色谱分离图如图2所示，从图中可以看出，萘普生龙脑酯非对映异构体分离度为0.75。
实施例3：萘普生拆分
(1)向圆底烧瓶中依次加入(-)-(1S,4S)-龙脑(1.87g，12mmol)，萘普生(2.30g，10mmol)和对甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol)，其摩尔比为1.2:1：0.05，溶于30mL甲苯中，加热搅拌回流，薄层色谱检测反应进程。待反应结束后，蒸馏除去甲苯，用石油醚与乙酸乙酯作为洗脱液进行200-300目硅胶柱层析，薄层色谱检测流出液，旋转蒸发干燥，得到萘普生龙脑酯纯品2.21g。
(2)取10mg步骤(1)所得的萘普生龙脑酯，用甲醇溶解后转移至25ml容量瓶中，并用甲醇定容，得到供试品溶液；将供试品溶液按下述液相色谱条件进行高效液相色谱分析；
采用如下液相分析条件进行分析：
色谱柱沃特世Waters Atlantis dC18(5μm,4.6x 250mm)；甲醇-水＝75:25，v/v为流动相；流速为0.8mL/min；检测波长为254nm；柱温为30℃；进样体积10μL。供试品溶液采用上述液相色谱条件所得的液相色谱分离图如图3所示，从图中可以看出，两非对映异构体的分离度为0.78。
实施例4：萘普生拆分
(1)向圆底烧瓶中依次加入(-)-(1S,4S)-龙脑(1.87g，12mmol)，萘普生(2.30g，10mmol)和对甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol)，其摩尔比为1.2:1：0.05，溶于30mL甲苯中，加热搅拌回流，薄层色谱检测反应进程。待反应结束后，蒸馏除去甲苯，用石油醚与乙酸乙酯作为洗脱液进行200-300目硅胶柱层析，薄层色谱检测流出液，旋转蒸发干燥，得到萘普生龙脑酯纯品2.21g。
(2)取10mg步骤(1)所得的萘普生龙脑酯，用甲醇溶解后转移至25ml容量瓶中，并用甲醇定容，得到供试品溶液；将供试品溶液按下述液相色谱条件进行高效液相色谱分析；
采用如下液相分析条件进行分析：
色谱柱：岛津shim-pack ODS C18(10μm，4.6mm×150mm)；甲醇-水＝80:20，v/v为流动相；流速为0.8mL/min；检测波长为254nm；柱温为30℃；进样体积10μL。供试品溶液采用上述液相色谱条件所得的液相色谱分离图如图4所示，从图中可以看出，两非对映异构体的分离度为0.62。
综上，采用本发明提供的萘普生对映异构体拆分方法，拆分方法简便易行，流动相简单，不需要加入手性添加剂，后处理简单，且经济实用，灵敏度高，可快速有效的分离萘普生对映体，从而获取纯的对映体。
在本说明书的描述中，参考术语“一实施例”、“另一实施例”、“其他实施例”、或“第一实施例～第X实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料、方法步骤或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者装置所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者装置中还存在另外的相同要素。
上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)预处理：将萘普生与(-)-(1S,4S)-龙脑和对甲苯磺酸混合，溶于甲苯中，加热搅拌回流至反应结束后，蒸馏除去甲苯，用石油醚与乙酸乙酯作为淋洗液进行硅胶柱层析，检测流出液，收集目标组分，旋转蒸发干燥，获得萘普生龙脑酯；
(2)拆分：将步骤(1)所得的萘普生龙脑酯用甲醇溶解后作为供试品进行高效液相色谱法拆分，色谱柱为普通非手性的键合硅胶常规柱，流动相为甲醇与水混合液，流速为0.6-1.0mL/min，检测波长为212-254nm；柱温为30-40℃，获得萘普生龙脑酯非对映异构体。
2.根据权利要求1所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述萘普生与(-)-(1S,4S)-龙脑和对甲苯磺酸物质的量之比为1:(1.1-1.5):0.05，所述甲苯与所述萘普生的体积物质的量之比(ml：mmol)为1-3:1。
3.根据权利要求1所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述普通非手性的键合硅胶常规柱包括沃特世Waters Atlantis dC18(5μm,4.6x 250mm)和岛津shim-packODS C18(10μm，4.6mm×150mm)。
4.根据权利要求1所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，步骤(1)中通过薄层色谱跟踪检测至反应结束，同时通过薄层色谱检测进行硅胶柱层析后的流出液。
5.根据权利要求1所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，步骤(2)中所述流速为0.6-0.8mL/min，所述流动相为甲醇与水的体积比为100-70:0-30的混合液。
6.根据权利要求5所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述流动相为甲醇与水的体积比为80-75:20-25的混合液。
7.根据权利要求5所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述流速为0.6mL/min，所述流动相为甲醇与水体积比78:22的混合液，检测波长为254nm，柱温为30℃。
8.根据权利要求5所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述流速为0.8mL/min，流动相中甲醇与水体积比为72:28，检测波长为254nm，柱温为30℃。
9.根据权利要求5所述的萘普生对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述流速为0.6mL/min，流动相中甲醇与水体积比为80:20，检测波长为254nm，柱温为30℃。
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