CN1410413A - 萘普生前药及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物、合成方法及其应用。本发明将萘普生前药设计为天然醇的酯，其方法是萘普生的羧基上接上天然醇，生成萘普生天然醇酯。将萘普生前药与各种药物一起组方制成搽剂，或将萘普生前药与各种药物组方，制成相应的贴膜剂。具有本发明的优点在于萘普生前药的经皮渗透性比萘普生的经皮渗透性提高。
Description
本发明涉及一种药物、合成方法及其应用。
经皮给药系统是一种通过完整皮肤控制释放药物的新型药物剂型，该剂型因有许多优点近年来受到医药界的极大关注并得到了广泛的应用。但是，由于皮肤对外来物质的屏障作用，制约了药物通过皮肤的渗透速度，成为研制经皮给药系统和生产相关产品的重大障碍。克服皮肤屏障作用使药物能在一定时间内经皮渗透达到治疗量是许多药物经皮给药系统开发的关键之一。药物的经皮渗透性，在很大程度上受到药物的理化性质的影响，诸如：分子量、熔点、油/水分配系数、热力学活度以及油、水中的溶解度等。但对于很多药物来说，由于其理化性质的因素，经皮渗透性依然达不到治疗的有效范围，在很大程度上限制了经皮给药系统的应用。
萘普生(Naproxen)是目前常用的非甾体抗炎药，有较好的消炎镇痛作用，对关节炎等疾病有很要的疗效。但萘普生极性偏大，其脂溶性较差，通过皮肤角质层的能力较差，经皮给药时效果不理想。
本发明的目的是通过对萘普生的结构进行一定的化学修饰制备成萘普生前药，使萘普生前药能顺利地通过角质层，这种前药在渗透皮肤的过程中经皮肤中的酶代谢释放出萘普生母体，从而最终达到提高萘普生的经皮给药效果。
本发明的第二个目的是提供萘普生前药的制备方法。
本发明的第三个目的是提供萘普生前药的应用。
本发明的基本技术方案是，将萘普生前药设计为天然醇的酯，即在萘普生的羧基上接上天然醇，生成萘普生天然醇酯。萘普生酯化后可以减少极性基团间的相互作用从而提高其脂溶性，使萘普生前药顺利地通过角质层。由于皮肤内存在许多非专属性酶，这些酶可以对进入皮肤的萘普生前药进行代谢，在皮肤内酶的降解下恢复其具有生理活性的萘普生原药结构，经毛细血管吸收进入体循环。
萘普生的化学结构如图1所示。
本发明将萘普生前药设计为天然醇的酯。天然醇可为具有6～10个碳链的环状或直链天然醇。其化学结构通式如图2所示。其中基团R分别为薄荷基、芳樟基、冰片基、异冰片基、缩丙酮甘油基等。这些基团的化学结构分别如图3～图7所示。
本发明的优点在于：这些前药相对萘普生的经皮渗透性均有不同程度的提高。它们的经皮渗透性及萘普生的经皮渗透性等各项性质比较如表1所列。
表1萘普生与萘普生前药的性质
萘普生或 油水分配系 经皮渗透系数 经皮渗透酶代
萘普生酯 数(logP) (mg·cm-2·h-1) 谢率(％)
萘普生 0.98 0.2169
萘普生薄荷酯 2.219 0.3603 63.37
萘普生芳樟酯 1.735 0.4852 68.46
萘普生冰片酯 1.565 0.2413 50.14
萘普生异冰片酯 1.683 0.2952 51.24
萘普生缩丙酮甘油酯 0.178 0.3101 45.05
本发明合成萘普生前药的方法有如下几种：
方法1 取萘普生溶解于干燥有机溶剂中，加入新蒸馏的1～2倍(摩尔比)酰化剂(酰化剂包括SOCl2、PCl3、PCl5等)溶于干燥的有机溶剂中。在隔绝湿汽、冰浴冷却的条件下将酰化剂溶液逐滴加入萘普生溶液中，室温下反应1～2h，微热(50～70℃)、回流12～24h。水浴、减压蒸馏将溶剂蒸干，再加入干燥的有机溶剂，重复蒸馏，除去残余的酰化剂。
取1～3倍(摩尔比)天然醇于干燥的容器中，加入干燥的有机溶剂，溶解。将上述的萘普生酰氯溶于干燥的有机溶剂，逐滴加入，然后加热回流8～15h，冷却。分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。将产物中的有机溶剂蒸干，用乙醚-石油醚重结晶，减压抽滤，得到萘普生酯的粗产物，冷藏，待进一步分离、精制。
方法2 称取萘普生加入苯中，使萘普生完全溶解。加入1～1.5倍(摩尔比)相应的醇。加入1％的催化剂，催化剂包括矿物酸，如盐酸、硫酸和磷酸和有机酸对甲基苯磺酸，加入沸石，然后装上分水器。加热回流15～30h至分水器中不再有水分出。冷却后，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。将产物中的有机溶剂蒸干，得到萘普生酯的粗产物，冷藏，待进一步分离、精制。
方法3 称取萘普生溶于有机溶剂，加入1～1.5倍(摩尔比)相应的醇。加入1％的催化剂，催化剂包括氯化铁、硫酸铁、氯化锌、氯化锡、硫酸锆，加入沸石，然后装上分水器。加热回流15～30h至分水器中不再有水分出。冷却后，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。将产物中的有机溶剂蒸干，得到萘普生酯的粗产物，冷藏，待进一步分离、精制。
应用萘普生前药与各种药物一起组方，制成相应的搽剂，将该剂涂搽在一定范围的皮肤表面上。在促进剂的作用下药物顺利透过皮肤，进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环，达到治疗效果。
应用萘普生前药与各种药物组方，制成相应的贴膜剂，将该剂贴在特定的皮肤上。
附图中，图1为萘普生的化学结构图；图2为本发明萘普生前药的化学结构通式图；图3是R为薄荷基的化学结构图；图4是为R芳樟基的化学结构图；图5是R为冰片基的化学结构图；图6是R为异冰片基的化学结构图；图7是R为缩丙酮甘油基的化学结构图。
下面给出实施例。
实施例1 称取萘普生2.3g(0.01mol)于100mL干燥的圆底烧瓶，加入30mL经金属钠干燥后的苯，微热，使萘普生完全溶解。称取新蒸馏的SOCl2 1.8g(约0.015moL)溶于20mL干燥的苯中。在隔绝湿汽、冰浴冷却的条件下将SOCl2的苯溶液逐滴加入萘普生的苯溶液(约为1h)，室温下反应2h，微热(50-60℃)、回流12h。水浴、减压蒸馏将溶剂蒸干，再加入20mL、10mL和10mL干燥的苯，重复蒸馏，除去残余的SOCl2。
称取图3～图7中相应的醇0.015mol，移取吡啶0.6mL于100mL干燥的圆底烧瓶，加入20mL干燥的苯，溶解。将上述的萘普生酰氯溶于30mL干燥的苯，经滴液漏斗逐滴加入烧瓶中，然后加热回流12h，冷却。转移至分液漏斗，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCL洗涤三次，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。将产物中的有机溶剂蒸干，用乙醚-石油醚重结晶，减压抽滤，得到萘普生酯的粗产物，冷藏，待进一步分离、精制。
实施例2 称取萘普生2.3g(约0.01mol)于100mL圆底烧瓶，加入50mL苯，微热，使萘普生完全溶解。称取图3～图7中相应的醇0.012mol加入上述圆底烧瓶。加入1％的催化剂，催化剂包括矿物酸，如盐酸、硫酸和磷酸和有机酸对甲基苯磺酸，加入沸石，然后装上分水器、冷凝管。加热回流24h至分水器中不再有水分出。反应物冷却后，转移至分液漏斗，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤三次，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。将产物中的有机溶剂蒸干，得到萘普生酯的粗产物，冷藏，待进一步分离、精制。
实施例3 称取萘普生2.3g(约0.01moL)于100mL圆底烧瓶，加入50mL苯，微热，使萘普生完全溶解。称取图3～图7中相应的醇0.012mol加入上述圆底烧瓶。加入1％的催化剂，催化剂包括氯化铁、硫酸铁、氯化锌、氯化锡、硫酸锆，加入沸石，然后装上分水器、冷凝管。加热回流24h至分水器中不再有水分出。反应物冷却后，转移至分液漏斗，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤三次，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。将产物中的有机溶剂蒸干，得到萘普生酯的粗产物，冷藏，待进一步分离、精制。
实施例4 以砂芯漏斗为填充柱，硅胶为固定相。在抽滤的条件下，逐渐将硅胶填入砂芯漏斗，并用胶塞不断敲打漏斗壁，使硅胶填充的均匀紧密防止空气泡的产生。量取石油醚(30-60℃)5mL，加入萘普生酯的粗产物，微热使之溶解取干燥后的硅胶10mg，加入上述的溶液，搅拌均匀，水浴，除去石油醚，研细，移入干燥器中干燥2h，同上法装填在填充柱的上层，并尽量压紧。在填充柱表面覆盖一张滤纸。以防止洗脱时，填充柱表面受到冲击，而影响分离。
按石油醚(90-120℃)-乙酸乙酯＝10∶1，石油醚(90-120℃)-乙酸乙酯＝5∶1，石油醚(90-120℃)-乙酸乙酯＝1∶1改变洗脱剂的梯度，洗脱液由接收瓶轮流在减压抽滤的装置中承接，每次收集15-20mL。用薄层分析的方法检测每次收集的洗脱液，合并所需的洗脱液，蒸馏，除去溶剂，得到精制的萘普生酯
实施例5 将所制的化合物作为经皮渗透促进剂与各种药物一起按表5组方，制成相应的搽剂，将该剂涂搽在一定范围的皮肤表面上。在促进剂的作用下药物顺利透过皮肤，进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环，达到治疗效果。
表5 搽剂组方
| 成分 | 组方1(油剂) | 组方2(O/W乳剂) | 组方3(W/O乳剂) |
| 萘普生前药 | 0.1～10g | 0.1～10g | 0.1～10g |
| 渗透促进剂 | 1～5g | 1～5g | 1～5g |
| 有机溶剂 | 0～95g | 0～5g | 0～25g |
| 增溶剂 | 1～15g | ||
| 乳化剂 | 5g | 5g | 5g |
| 矿物油 | 10g | 35g | |
| 高级脂肪酸 | 5g | 2g | |
| 高级脂肪醇 | 10g | 8g | |
| 高级脂肪酸酯 | 5g | 10g | |
| 丙二醇 | 1～10g | 1～10g | 1～10g |
| 氢氧化钾 | 1g | ||
| 去离子水 | 0～95g | 加至总量100g | 加至总量100g |
| 防腐剂 | 0.1～0.5g | 0.1～0.5g | 0.1～0.5g |
将小鼠皮角质层朝向供给室贴于供给室与接受室之间，接受室中加入pH7.2的磷酸盐缓冲溶液，置于37±0.5℃的循环水浴中，接受室中用电磁搅拌。将表5组方中2ml油剂或2克乳剂加入供给室内(对照试验组方中萘普生前药改为萘普生)，在12小时内不同的时间间隔里从接受室取样进行含量测试，计算搽剂的释药特性。
实施例6 将所制的化合物作为经皮渗透促进剂与各种药物一起按表6组方，制成相应的贴膜剂，将该剂贴在特定的皮肤上。在促进剂的作用下药物顺利透过皮肤，进入皮下毛细血管继而进入全身血液循环，达到治疗效果。
表6 贴膜剂组方
| 成分 | 组方1(水溶性) | 组方2(油溶性) |
| 萘普生前药 | 0.1～10g | 0.1～10g |
| 渗透促进剂 | 1～5g | 1～5g |
| 增溶剂 | 1～10g | 1～5g |
| 增朔剂 | 1～8g | 1～5g |
| 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物 | 40g | |
| 聚乙烯醇 | 50g | |
| 羟丙基纤维素 | 5～10g | |
| 羧甲基壳聚糖 | 5～10g | |
| 丙二醇 | 1～10g | 1～10g |
| 防腐剂 | 0.1～0.5g | 0.1～0.5g |
将表6组方制得的贴膜(对照试验组方中萘普生前药改为萘普生)裁成2cm×2cm规格的膜片，用不干胶将其与小鼠皮角质层粘紧。膜片朝向供给室夹在供给室与接受室之间，接受室中加入pH7.2的磷酸盐缓冲溶液，置于37±0.5℃的循环水浴中，接受室中用电磁搅拌。，在24小时内不同的时间间隔里从接受室取样进行含量测试，计算帖膜剂的释药特性。
Claims (7)
1、一种萘普生前药，其特征在于：该萘普生前药为萘普生天然醇酯。
2、根据权利要求1所述的萘普生前药，其特征在于：萘普生天然醇酯中的天然醇为具有6～10个碳链的环状或直链天然醇。
3、一种萘普生前药的合成方法，其特征在于包括如下步骤：取萘普生溶解于干燥有机溶剂中，加入新蒸馏的1～2倍(摩尔比)酰化剂(酰化剂包括SOCl2、PCl3、PCl5等)溶于干燥的有机溶剂中；在隔绝湿汽、冰浴冷却的条件下将酰化剂溶液逐滴加入萘普生溶液中，室温下反应1～2h，微热(50～70℃)、回流12～24h；水浴、减压蒸馏将溶剂蒸干，再加入干燥的有机溶剂，重复蒸馏，除去残余的酰化剂；取1～3倍(摩尔比)天然醇于干燥的容器中，加入干燥的有机溶剂，溶解；将上述的萘普生酰氯溶于干燥的有机溶剂，逐滴加入，然后加热回流8～15h，冷却；分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥；将产物中的有机溶剂蒸干，用乙醚-石油醚重结晶，减压抽滤，得到萘普生酯的粗产物。
4、一种萘普生前药的合成方法，其特征在于包括如下步骤：称取萘普生加入苯中，使萘普生完全溶解；加入1～1.5倍(摩尔比)相应的醇。加入1％的催化剂，催化剂包括矿物酸，如盐酸、硫酸和磷酸和有机酸对甲基苯磺酸，加入沸石，然后装上分水器；加热回流15～30h至分水器中不再有水分出；冷却后，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥；将产物中的有机溶剂蒸干，得到萘普生酯的粗产物。
5、一种萘普生前药的合成方法，其特征在于包括如下步骤：称取萘普生溶于有机溶剂，加入1～1.5倍(摩尔比)相应的醇；加入1％的催化剂，催化剂包括氯化铁、硫酸铁、氯化锌、氯化锡、硫酸锆，加入沸石，然后装上分水器；加热回流15～30h至分水器中不再有水分出；冷却后，分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥；将产物中的有机溶剂蒸干，得到萘普生酯的粗产物。
6、一种萘普生前药应用，其特征在于：将萘普生前药与各种药物一起组方，制成相应的搽剂，将该剂涂搽在一定范围的皮肤表面上。
7、一种萘普生前药应用，其特征在于：将萘普生前药与各种药物组方，制成相应的贴膜剂，将该剂贴在特定的皮肤上。
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