CN110709087A - 皮肤问题抑制剂及皮肤问题抑制用组合物 - Google Patents

皮肤问题抑制剂及皮肤问题抑制用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分的、起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制剂。此外，涉及含有上述皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体的、起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制用组合物。

Description

皮肤问题抑制剂及皮肤问题抑制用组合物
技术领域
本发明涉及皮肤问题抑制剂以及皮肤问题抑制用组合物。
本申请基于在2017年6月5日在日本申请的特愿2017-111078号来主张优先权，将其内容援用到本文中。
背景技术
近年来，已知微小粒子状物质的大气污染严重，不仅呼吸器官疾病、心血管疾病，而且对皮肤也带来不良影响。因此，研究了减轻由这些微小粒子状物质引起的对皮肤的损伤的皮肤外用剂。
在专利文献1中记载了用于保护肌肤不受大气污染物质、酸性液体、和紫外线影响的组合物，其特征在于，含有偏硅酸铝酸镁和紫外线防御剂。
在专利文献2中记载了防止皮肤的重金属污染，此外用于对被重金属污染了的皮肤进行洗涤的皮肤外用剂，其特征在于，包含经粉碎的沸石等无机粉末。
在专利文献3中记载了防止大气污染物质渗透到皮肤的污染物质防止剂，其特征在于，含有α凝胶结构体。
专利文献1～3所记载的皮肤外用剂意图保护肌肤不受大气污染物质等刺激物质影响，对皮肤进行物理保护。
另一方面，在专利文献4中记载了起因于大气气溶胶粒子的皮肤炎症抑制剂，其特征在于，以胡颓子科沙棘属的提取物作为有效成分。此外，在非专利文献1中记载了肌醇减轻在对表皮细胞进行了表面活性剂处理时产生的细胞毒性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/136993号
专利文献2：日本特开2013-107830号公报
专利文献3：日本特开2016-88866号公报
专利文献4：日本特开2016-216366号公报
非专利文献
非专利文献1：油脂，Vol.65，No.8，p.48-54，2012.
发明内容
发明所要解决的课题
专利文献1～3所记载的皮肤外用剂是对皮肤进行物理保护的皮肤外用剂，不是抑制与微小粒子状物质接触而受到损伤的皮肤的皮肤问题的皮肤外用剂。此外，专利文献4所记载的皮肤炎症抑制剂显示炎症诱发物质的产生抑制效果，但该抑制效果不能说是充分的。非专利文献1所记载的肌醇虽然进行了由表面活性剂引起的细胞毒性测试，但未显示炎症诱发物质的产生抑制效果。
此外，这些以往的皮肤外用剂不是使皮肤从起因于微小粒子状物质的损伤恢复，而抑制皮肤问题的皮肤外用剂。
因此，本发明的目的是提供通过炎症诱发物质的产生抑制和细胞活化效果，有效地抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题的皮肤问题抑制剂以及皮肤问题抑制用组合物。
用于解决课题的手段
本发明包含以下方案。
(1)一种起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制剂，其含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分。
(2)根据(1)所述的皮肤问题抑制剂，上述糖为单糖或低聚糖。
(3)根据(2)所述的皮肤问题抑制剂，上述单糖为葡萄糖。
(4)根据(2)所述的皮肤问题抑制剂，上述低聚糖为包含葡萄糖作为结构单元的低聚糖。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的皮肤问题抑制剂，上述肌醇为肌肉肌醇。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的皮肤问题抑制剂，其抑制炎症诱发物质的产生。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的皮肤问题抑制剂，其促进细胞活化。
(8)一种起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制用组合物，其含有(1)～(7)中任一项所述的皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体。
(9)根据(8)所述的皮肤问题抑制用组合物，上述肌醇衍生物的含量为0.01～50质量％。
(10)根据(8)或(9)所述的皮肤问题抑制用组合物，其为皮肤外用剂。
(11)根据(8)～(10)中任一项所述的皮肤问题抑制用组合物，其为化妆用品。
发明的效果
通过本发明，可以提供有效地抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题的、皮肤问题抑制剂以及皮肤问题抑制用组合物。
具体实施方式
[起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制剂]
在一实施方式中，本发明提供含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分的、起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制剂。
所谓微小粒子状物质，是指悬浮在大气中的2.5μm以下的粒子，也被称为PM2.5。更具体而言，是指悬浮在大气中的粒子状物质，并且使用可以将粒径为2.5μm的粒子以50％的比例分离的分粒装置，将粒径更大的粒子除去后采取的粒子。
在本说明书中，所谓“起因于微小粒子状物质的皮肤问题”，是指通过皮肤与微小粒子状物质接触而诱发的皮肤障碍。作为起因于微小粒子状物质的皮肤问题，主要可举出炎症，但不限定于此。
在实施例中如后述那样，本实施方式的皮肤问题抑制剂具有使受到由微小粒子状物质引起的损伤而细胞增殖活性降低了的人表皮角质形成细胞的细胞增殖活性恢复的作用。此外，本实施方式的皮肤问题抑制剂具有抑制由微小粒子状物质诱发的炎症诱发物质的产生的作用。通过这些作用，本实施方式的皮肤问题抑制剂可以有效地抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题。
此外，本实施方式的皮肤问题抑制剂由于具有上述那样的作用，因此可以称为促进由微小粒子状物质导致的细胞增殖活性降低了的皮肤细胞的细胞活化的物质。或者，本实施方式的皮肤问题抑制剂也可以称为由微小粒子状物质导致的细胞增殖活性降低了的皮肤细胞的细胞活化剂。此外，本实施方式的皮肤问题抑制剂也可以称为抑制起因于微小粒子状物质的、皮肤细胞中的炎症诱发物质的产生的物质。或者，本实施方式的皮肤问题抑制剂也可以称为起因于微小粒子状物质的、皮肤细胞中的炎症诱发物质的产生抑制剂。此外，本实施方式的皮肤问题抑制剂也可以称为针对由微小粒子状物质诱发的炎症的抗炎剂。
在本说明书中，所谓“细胞活化”，是指细胞的细胞增殖活性提高。即，所谓细胞活化剂，是使细胞的细胞增殖活性提高的药剂。本实施方式的皮肤问题抑制剂有效地促进受到由微小粒子状物质引起的损伤的皮肤细胞的细胞活化。在那样的细胞活化中，包含在受到由微小粒子状物质引起的损伤而细胞增殖活性降低了的皮肤细胞中，使细胞增殖活性恢复。此外，在上述细胞活化中，也包含抑制起因于微小粒子状物质的细胞增殖活性的降低。
在本说明书中，所谓“炎症诱发物质”，是指诱发炎症反应的内源性的物质。炎症诱发物质只要是在生物体内产生，诱发炎症反应的物质，就没有特别限定，可以举出例如，前列腺素、组胺、激肽、白三烯、TNF-α等。本实施方式的皮肤问题抑制剂特别是可以有效地抑制受到由微小粒子状物质引起的损伤而皮肤细胞产生的炎症诱发物质的产生。作为那样的炎症诱发物质的例子，可以举出前列腺素，更具体而言，可以举出前列腺素E2。
(肌醇衍生物)
本实施方式的皮肤问题抑制剂以糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分。
所谓肌醇，是C6H6(OH)6所示的环状六元醇。肌醇中，存在顺式肌醇(cis-肌醇)、表肌醇(epi-肌醇)、异肌醇(allo-肌醇)、肌肉肌醇(myo-肌醇)、粘质肌醇(muco-肌醇)、新肌醇(neo-肌醇)、手性肌醇(chiro-肌醇)(存在D体和L体。)、鲨肌醇(scyllo-肌醇)这9个立体异构体。
在本实施方式的皮肤问题抑制剂中，构成肌醇衍生物的肌醇优选为上述异构体之中的、唯一具有生理活性的肌肉肌醇。肌醇可以通过从米糠提取的方法、化学合成法、和发酵法等合成。
在本实施方式的皮肤问题抑制剂中，肌醇衍生物为糖结合于肌醇的羟基而成的化合物。糖可以结合于肌醇分子内存在的6个羟基中的任1个，也可以结合于任2个以上。
结合于肌醇的糖可以为单糖，也可以为低聚糖。例如，可以1个或多个单糖结合于1分子的肌醇，也可以1个或多个低聚糖结合于1分子的肌醇，也可以1个或多个单糖和1个或多个低聚糖结合于1分子的肌醇。在肌醇衍生物中，结合于1分子的肌醇的单糖或低聚糖的合计换算成单糖单元为1以上，可以为例如2以上，可以为例如3以上，可以为例如4以上。
在本说明书中，所谓单糖，是指不能被进一步水解的糖类，是指成为形成多糖时的构成要素的化合物。单糖也可以称为糖类的最小结构单元。此外，在本说明书中，所谓“单糖单元”，是指相当于单糖的化学结构。“单糖单元”也可以称为来源于单糖的化学结构。例如如果将二糖换算成单糖单元则为2，如果将三糖换算成单糖单元则为3。更具体而言，例如，如果将甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、季戊四醇、葡萄糖、果糖、木糖等换算成单糖单元则为1。
此外，如果将麦芽糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖等换算成单糖单元则为2。此外，例如，如果将α-环糊精换算成单糖单元则为6，如果将β-环糊精换算成单糖单元则为7，如果将γ-环糊精换算成单糖单元则为8。
此外，肌醇衍生物可以为结合了换算成单糖单元而数不同的糖的肌醇衍生物的混合物。例如，肌醇衍生物可以为每1分子肌醇结合了1个单糖单元的糖的肌醇衍生物、结合了2个单糖单元的糖的肌醇衍生物、结合了3个单糖单元的糖的肌醇衍生物、结合了4个单糖单元的糖的肌醇衍生物、和结合了5个以上的单糖单元的糖的肌醇衍生物的混合物。例如，肌醇衍生物可以相对于肌醇衍生物总质量(100％)，包含10～100质量％的每1分子肌醇结合了2个以上的单糖单元的糖的肌醇衍生物。作为每1分子肌醇结合了2个以上的单糖单元的糖的肌醇衍生物相对于肌醇衍生物总质量(100％)的比例，可以为例如，20质量％以上、30质量％以上、40质量％以上、50质量％以上、60质量％以上、70质量％以上、或80质量％以上。
作为构成肌醇衍生物的糖，没有特别限制，可举出例如，甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓醇、季戊四醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、木糖、海藻糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。
构成肌醇衍生物的糖可以为葡萄糖，也可以为包含葡萄糖作为结构单元的低聚糖。上述低聚糖可以仅包含葡萄糖作为结构单元。或者，上述低聚糖可以包含至少1分子的葡萄糖、和除葡萄糖以外的糖作为结构单元。上述低聚糖的分子量可以为例如，300～3000左右。作为更具体的低聚糖，可举出蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖等二糖类、棉子糖、松三糖、麦芽三糖等三糖类、水苏糖等四糖类等。
肌醇衍生物可以为糖为单糖的肌醇衍生物、与糖为低聚糖的肌醇衍生物的混合物。此外，肌醇衍生物可以为结合了不同种类的糖的肌醇衍生物的混合物。
从易于获得高精制度的肌醇衍生物的观点考虑，作为肌醇衍生物的原料，优选使用工业上便宜且能够稳定供给的β-环糊精。在该情况下，构成肌醇衍生物的糖包含葡萄糖作为结构单元。另一方面，作为肌醇衍生物的原料，如果使用更便宜的淀粉等，则在肌醇衍生物的合成时各种糖被转移到各种场所，因此有所得的肌醇衍生物的精制度不稳定的倾向。
此外，肌醇衍生物可以为药学上可接受的盐的形态。在本说明书中，所谓“药学上可接受的盐”，是指不损害肌醇衍生物的起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制效果的盐的形态。作为肌醇衍生物的药学上可接受的盐，没有特别限制，可举出例如，与碱金属(钠、钾等)所成的盐；与碱土金属(镁、钙等)所成的盐；与有机碱(吡啶、三乙胺等)所成的盐、与胺所成的盐、与有机酸(乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸等)所成的盐、和与无机酸(盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等)所成的盐等。
此外，肌醇衍生物可以为溶剂合物的形态。进一步，肌醇衍生物可以为肌醇衍生物的盐的溶剂合物的形态。作为溶剂合物，没有特别限制，可以举出例如，水合物、乙醇溶剂合物等。
(肌醇衍生物的合成方法)
作为肌醇衍生物的合成方法，没有特别限制，可以通过以往已知的方法适当合成。例如，可以使肌醇和作为低聚糖的1种的环糊精在环糊精葡萄糖基转移酶的存在下反应，合成肌醇衍生物(例如，参照日本特开昭63-196596号公报)。或者，可以通过使用糖基亚磷酸酯作为糖供体，获得糖基体的方法，来合成肌醇衍生物(例如，参照日本特开平6-298783号公报)。
本实施方式的皮肤问题抑制剂，作为肌醇衍生物，可以单独含有选自上述肌醇衍生物、肌醇衍生物的盐、和它们的溶剂合物中的化合物的1种，也可以组合含有2种以上。
本实施方式的皮肤问题抑制剂可以在抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题的目的下，将其本身向患者施与而使用。此外，本实施方式的皮肤问题抑制剂也可以在赋予抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题的功能的目的下，配合于药品、化妆用品而使用。此外，也可以配合于后述的皮肤问题抑制用组合物而使用。
本实施方式的皮肤问题抑制剂可以在皮肤与微小粒子状物质接触前向患者施与，为了预防起因于微小粒子状物质的炎症等皮肤问题而使用。
此外，本实施方式的皮肤问题抑制剂可以向皮肤与微小粒子状物质接触而发生了皮肤问题的患者施与，为了治疗起因于微小粒子状物质的炎症等皮肤问题而使用。
本实施方式的皮肤问题抑制剂可以通过与后述的皮肤问题抑制用组合物同样的方法向患者施与，优选经皮施与。
[起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制用组合物]
在一实施方式中，本发明提供含有上述皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体的、起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制用组合物。
本实施方式的皮肤问题抑制用组合物可以通过按照常规方法(例如，日本药局方记载的方法)，将上述皮肤问题抑制剂、药学上可接受的载体、和根据情况而添加的其它成分混合进行制剂化来制造。
在本说明书中，所谓“药学上可接受的载体”，是指不损害有效成分的生理活性，并且，对其施与对象不显示实质毒性的载体。需要说明的是，所谓“不显示实质毒性”，是指在通常使用该成分的施与量下，对施与对象不显示毒性。作为药学上可接受的载体，没有特别限制，可以举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、稀释剂、注射剂用溶剂、油性基剂、保湿剂、触感改进剂、表面活性剂、高分子、增稠/凝胶化剂、溶剂、喷射剂、抗氧化剂、还原剂、氧化剂、螯合剂、酸、碱、粉体、无机盐、水、含有金属的化合物、不饱和单体、多元醇、高分子添加剂、辅助剂、湿润剂、增稠剂、增粘物质、油性原料、液状基质、脂溶性物质、高分子羧酸盐等。
作为这些成分的具体例，可举出例如，国际公开公报第2016/076310号所记载的成分等。药学上可接受的载体可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
此外，作为其它成分，没有特别限制，可以举出防腐剂、抗菌剂、紫外线吸收剂、美白剂、维生素类及其衍生物类、消炎剂、抗炎剂、育毛用药剂、血液循环促进剂、刺激剂、激素类、抗皱纹剂、抗老化剂、紧致剂、冷感剂、温感剂、创伤治愈促进剂、刺激缓和剂、镇痛剂、细胞活化剂、植物/动物/微生物提取物、镇痒剂、角质剥离/溶解剂、止汗剂、清凉剂、收敛剂、酶、核酸、香料、色素、着色剂、染料、颜料、消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗组胺剂、催眠镇静剂、精神稳定剂、抗高血压剂、降压利尿剂、抗生素、麻醉剂、抗菌性物质、抗癫痫剂、冠状血管扩张剂、生药、止痒剂、角质软化剥离剂、紫外线阻断剂、防腐杀菌剂、抗氧化物质、pH调节剂、添加剂、金属皂等。作为这些成分的具体例，可举出例如，国际公开公报第2016/076310号所记载的成分等。其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
本实施方式的皮肤问题抑制用组合物可以为药物组合物，也可以为化妆用品。
(药物组合物)
在一实施方式中，本发明提供含有上述皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体的、用于预防或治疗起因于微小粒子状物质的皮肤问题的药物组合物。
在本实施方式的药物组合物中，作为药学上可接受的载体，没有特别限制，除了上述举出的载体以外，还可以使用一般使用于药品的载体。可以使用例如，日本药局方、日本药局方外药品规格、药品添加物规格2013(药事日报社，2013年)、药品添加物辞典2016(日本药品添加剂协会编，药事日报社，2016年)、Handbook of Pharmaceutical Excipients、7th edition(Pharmaceutical Press、2012年)等所记载的一般的原料。药学上可接受的载体可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
本实施方式的药物组合物除了皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体以外，还可以含有其它成分。作为其它成分，没有特别限制，可以使用一般的药品添加物。此外，作为其它成分，也可以使用除上述皮肤问题抑制剂以外的活性成分。作为作为其它成分的药品添加物和活性成分，除了上述举出的成分以外，可以使用例如，日本药局方、日本药局方外药品规格、药品添加物规格2013(药事日报社，2013年)、药品添加物辞典2016(日本药品添加剂协会编，药事日报社，2016年)、Handbook of Pharmaceutical Excipients、7th edition(Pharmaceutical Press、2012年)等所记载的一般的原料。其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
作为本实施方式的药物组合物的剂型，没有特别限制，作为药品制剂，可以为一般所使用的剂型。可举出例如，片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等经口施与的剂型；和注射剂、栓剂、皮肤外用剂等非经口施与的剂型等。这些剂型的药物组合物可以按照通用方法(例如，日本药局方记载的方法)进行制剂化。
作为本实施方式的药物组合物，优选为皮肤外用剂。作为皮肤外用剂，更具体而言，可举出霜剂、洗剂、面膜剂、泡沫剂、皮肤洗涤剂、浸膏剂、硬膏剂、软膏剂、酒精剂、悬浮剂、酊剂、贴剂、巴布剂、搽剂、外用气雾剂、喷射剂、凝胶剂等剂型。
本实施方式的药物组合物可以含有治疗有效量的上述皮肤问题抑制剂。所谓“治疗有效量”，是指为了治疗或预防患者的疾病而有效的药剂的量。治疗有效量能够根据施与对象的疾病的状态、年龄、性别、和体重等而变动。在本实施方式的药物组合物中，上述皮肤问题抑制剂的治疗有效量能够为肌醇衍生物能够抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题(例如，炎症等)的量。例如，本实施方式的药物组合物中的上述皮肤问题抑制剂的治疗有效量，作为肌醇衍生物在药物组合物中的含量，可以举出0.01～50质量％，可以为例如0.01～30质量％，可以为例如0.01～20质量％，可以为例如0.1～10质量％，可以为例如0.1～5质量％，可以为例如0.1～3质量％，可以为例如0.3～2质量％，可以为例如0.6～1.5质量％。
需要说明的是，关于上述肌醇衍生物在药物组合物中的含量，在单独使用1种肌醇衍生物的情况下是指该化合物的含量，在组合使用2种以上肌醇衍生物的情况下，是指这些化合物的合计的含量。
本实施方式的药物组合物的施与方法没有特别限制，可以通过作为药品的施与方法而一般使用的方法来施与。例如，可以制成片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等而经口施与，也可以制成注射剂、输液制剂等而单独或与葡萄糖液、林格液等一般的输液进行混合而向静脉内、动脉内、肌肉内、皮内、皮下、腹腔内等施与，也可以制成栓剂进行直肠内施与，也可以制成皮肤外用剂向皮肤施与。在优选的方案中，本实施方式的药物组合物制成皮肤外用剂而向患部涂抹、粘贴或喷射。
本实施方式的药物组合物的施与量可以为治疗有效量。治疗有效量只要根据患者的症状、体重、年龄、和性别等、以及药物组合物的剂型、和施与方法等来适当确定即可。例如，关于本实施方式的药物组合物的施与量，在经口施与的情况下，可以例示以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.01～500mg，在注射剂的情况下，可以例示以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.02～250mg，在栓剂的情况下，可以例示以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.01～500mg等。此外，在皮肤外用剂的情况下，可以例示例如，以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.15～500mg，可以为例如0.15～300mg，可以为例如0.15～200mg，可以为例如0.2～100mg。
本实施方式的药物组合物的施与间隔只要根据患者的症状、体重、年龄、和性别等、以及药物组合物的剂型、和施与方法等来适当确定即可。例如，可以为1天1次或2～3次左右等。
本实施方式的药物组合物例如可以向皮肤与微小粒子状物质接触而发生了炎症等皮肤问题的患者施与，为了治疗该皮肤问题而使用。此外，本实施方式的药物组合物也可以为了促进由微小粒子状物质导致的细胞增殖活性降低了的皮肤细胞的细胞活化而使用。此外，本实施方式的药物组合物也可以为了抑制起因于微小粒子状物质而增加了的炎症诱发物质(前列腺素等)的产生而使用。在优选的方案中，本实施方式的药物组合物制成皮肤外用剂，向发生了该皮肤问题的患部涂抹。
或者，本实施方式的药物组合物在预测到高浓度的微小粒子状物质的产生的情况下，也可以预防性地向患者施与，为了预防起因于微小粒子状物质的炎症等皮肤问题而使用。此外，本实施方式的药物组合物也可以为了预防由微小粒子状物质引起的细胞增殖活性的降低而使用。此外，本实施方式的药物组合物也可以为了预防起因于微小粒子状物质的炎症诱发物质(前列腺素等)的产生增加而使用。在优选的方案中，本实施方式的药物组合物制成皮肤外用剂，向预想与微小粒子状物质接触的皮肤涂抹。
(化妆用品)
在一实施方式中，本发明提供含有上述皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体的、用于抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题的化妆用品。
在本实施方式的化妆用品中，作为药学上可接受的载体，没有特别限制，除了上述举出的载体以外，还可以使用一般使用于化妆用品的载体。可以使用例如，化妆品原料基准第二版注解(日本公定书协会编，药事日报社，1984年)、化妆品原料基准外成分规格(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品原料基准外成分规格追补(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品种别许可基准(厚生省药务局审查课监修、药事日报社，1993年)、化妆品原料辞典(日光ケミカルズ社，平成3年)、InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook 2002 Ninth Edition Vol.1～4、byCTFA等所记载的一般的原料。药学上可接受的载体可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
本实施方式的化妆用品除了皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体以外，还可以含有其它成分。作为其它成分，没有特别限制，可以使用一般的化妆品添加物。此外，作为其它成分，也可以使用除上述皮肤问题抑制剂以外的活性成分。作为作为其它成分的化妆品添加物和活性成分，除了上述举出的成分以外，还可以使用例如，化妆品原料基准第二版注解(日本公定书协会编，药事日报社，1984年)、化妆品原料基准外成分规格(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品原料基准外成分规格追补(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品种别许可基准(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品原料辞典(日光ケミカルズ社，平成3年)、International CosmeticIngredient Dictionary and Handbook 2002 Ninth Edition Vol.1～4、by CTFA等所记载的一般的原料。其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
作为本实施方式的化妆用品的形态，没有特别限制，可以为作为化妆用品而一般使用的形态。可举出例如，洗发水、护发素、整发剂等毛发用化妆用品；洗面奶、卸妆剂、化妆水、乳液、爽肤水、霜、凝胶、防晒霜剂、面膜(pack)、面膜(mask)、美容液等基础化妆用品；粉底类、妆前乳、口红类、唇蜜、腮红类等彩妆化妆用品；沐浴露、爽身粉、防臭化妆用品等身体化妆用品等。这些化妆用品可以按照通用方法制造。它们之中，本实施方式的化妆用品优选为制成皮肤外用剂而向皮肤进行涂抹或粘贴等形态的化妆用品。可举出例如，化妆水、乳液、爽肤水、霜、凝胶、防晒霜剂、面膜(pack)、面膜(mask)、美容液、粉底类、妆前乳等作为适合例。
作为本实施方式的化妆用品的剂型，没有特别限制，可举出例如，水包油(O/W)型、油包水(W/O)型、W/O/W型、O/W/O型等乳化型、乳化高分子型、油性、固体、液状、膏状(練状)、棒状、挥发性油型、粉状、啫喱状、凝胶状、糊状、霜状、片状、膜状、雾状、喷射型、多层状、泡状、薄片状等。
在本实施方式的化妆用品中，上述皮肤问题抑制剂的含量没有特别限制，可以为为了抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题而有效的量。例如，本实施方式的化妆用品中的上述皮肤问题抑制剂的比例，作为肌醇衍生物在化妆用品中的含量，可以举出0.01～50质量％，可以为例如0.01～30质量％，可以为例如0.01～20质量％，可以为例如0.1～10质量％，可以为例如0.1～5质量％，可以为例如0.1～3质量％，可以为例如0.3～2质量％，可以为例如0.6～1.5质量％。
需要说明的是，关于上述肌醇衍生物在化妆用品中的含量，在单独使用1种肌醇衍生物的情况下是指该化合物的含量，在组合使用2种以上肌醇衍生物的情况下，是指这些化合物的合计的含量。
本实施方式的化妆用品的使用量没有特别限制，可以为为了抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题而有效的量。例如，本实施方式的化妆用品的使用量，可以例示以肌醇衍生物的量计，每1次使用为0.15～500mg，可以为例如0.15～300mg，可以为例如0.15～200mg，可以为例如0.2～100mg。
本实施方式的化妆用品的使用间隔没有特别限制，可以为例如，1天1次或2～3次左右等。
本实施方式的化妆用品在预测到高浓度的微小粒子状物质的产生的情况下，可以向从衣服等露出的皮肤(脸、手脚等)涂抹，为了抑制起因于微小粒子状物质的炎症等皮肤问题而使用。此外，在微小粒子状物质的分布浓度高的地域或季节，通过在日常的皮肤护理、彩妆中使用本实施方式的化妆用品，可以抑制起因于微小粒子状物质的炎症等皮肤问题。或者，本实施方式的化妆用品可以在皮肤与微小粒子状物质接触后，将本实施方式的化妆用品向该皮肤涂抹或粘贴等，为了减轻起因于微小粒子状物质的炎症等皮肤问题而使用。
此外，本实施方式的化妆用品也可以为了抑制由微小粒子状物质引起的细胞增殖活性的降低而使用。此外，本实施方式的化妆用品也可以为了抑制起因于微小粒子状物质的炎症诱发物质(前列腺素等)的产生增加而使用。
[其它实施方式]
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、起因于微小粒子状物质的皮肤问题(例如，炎症等)的预防或治疗方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、抑制起因于微小粒子状物质的细胞增殖活性的降低的方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、促进与微小粒子状物质接触的皮肤细胞的细胞活化的方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、抑制起因于微小粒子状物质的炎症诱发物质(例如，前列腺素等)的产生的方法。
在一实施方式中，本发明提供用于起因于微小粒子状物质的皮肤问题(例如，炎症等)的预防或治疗的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于抑制起因于微小粒子状物质的细胞增殖活性的降低的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于促进与微小粒子状物质接触的皮肤细胞的细胞活化的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于抑制起因于微小粒子状物质的炎症诱发物质(例如，前列腺素等)的产生的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于微小粒子状物质的皮肤问题(例如，炎症等)抑制剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于微小粒子状物质的细胞增殖活性的降低抑制剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造与微小粒子状物质接触的皮肤细胞的细胞活化促进剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于微小粒子状物质的炎症诱发物质(例如，前列腺素等)的产生抑制剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于微小粒子状物质的皮肤问题(例如，炎症等)抑制用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于微小粒子状物质的细胞增殖活性的降低抑制用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造与微小粒子状物质接触的皮肤细胞的细胞活化促进用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于微小粒子状物质的炎症诱发物质(例如，前列腺素等)的产生抑制用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
实施例
以下，通过实验例说明本发明，但本发明不限定于以下实验例。
[实验例1]
(肌醇衍生物的制作)
使肌肉肌醇与β-环糊精在环糊精葡萄糖基转移酶的存在下反应，制作出葡萄糖或以葡萄糖作为单糖单元的低聚糖结合于肌肉肌醇而成的肌醇衍生物。将制作的肌醇衍生物通过液相色谱质谱分析法(LC-MS)进行了分析，结果，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为1个的分子的比例为12质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为2个的分子的比例为30质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为3个的分子的比例为9质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为4个的分子的比例为12质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为5个的分子的比例为2质量％。
[实验例2]
(培养基的调制和细胞的培养)
微小粒子状物质(PM2.5)使用了由National Institute of Standards&Technology购入的Standard Reference Material(美国注册商标)2783(Air particulateon Filter Media)。将1片滤片(约500μg的微小粒子状物质)浸渍于1mL的二甲亚砜(DMSO)，慢慢地振荡一晚而提取出微小粒子状物质。
将如上述那样提取的微小粒子状物质以成为每培养面积2.5μg/cm2的方式添加于培养基(Humedia-KG2，クラボウ)，进一步，将实验例1中制作的肌醇衍生物溶解于精制水而以终浓度成为10-5～10-3w/v％的方式添加，而调制出培养基(实施例1～3)。此外，作为比较例，调制出代替肌醇衍生物，而添加了肌肉肌醇的培养基(比较例1～3)。进一步，作为对照例，调制出在添加或不添加微小粒子状物质的培养基中，代替肌醇衍生物，而添加了精制水的培养基(对照例1、2)。用这些培养基，将正常人表皮角质形成细胞(NHEK细胞，クラボウ)在37℃、5％CO2气氛下培养24小时。
[实验例3]
(细胞活化效果)
已知由微小粒子状物质而导致皮肤的细胞发生损伤，细胞增殖活性降低。因此，使用来源于人皮肤的表皮细胞，研究了实验例1中制作的肌醇衍生物带来的细胞活化效果。
如实验例2所记载地那样将细胞进行培养，从培养开始起24小时后，回收细胞并用磷酸缓冲生理盐水洗涤后，测定了细胞增殖活性。细胞增殖活性的测定通过使用了作为生成水溶性甲臜的四氮唑盐的WST-8(活细胞数测定试剂SF，ナカライテスク)的方法进行。然后，通过中性红法测定细胞数，将显示细胞增殖活性的值除以显示细胞数的值，算出细胞活化活性。
将结果示于表1中。表1中，细胞活化活性由将不添加微小粒子状物质/添加精制水的对照例(对照例1)的细胞活化活性设为1.00时的相对值表示。在添加了精制水的对照例中，在微小粒子状物质添加组(对照例2)中，与不添加组(对照例1)相比，细胞活化活性降低了。与此相对，在同时添加了微小粒子状物质与肌醇衍生物的组(实施例1～3)中，所有添加浓度下，细胞活化活性都未降低，反而提高了。另一方面，在同时添加了肌肉肌醇的组(比较例1～3)中，细胞活化活性与不添加微小粒子状物质/添加精制水的对照例(对照例1)为同等程度。由该结果明确了，肌醇衍生物减轻由微小粒子状物质引起的对皮肤细胞的损伤，使细胞增殖活性提高。
[表1]
Figure BDA0002295073100000181
[实验例4]
(炎症诱发物质的产生抑制)
如实验例2所记载地那样将细胞进行培养，从培养开始起24小时后回收培养基，通过酶免疫测定法(ELISA法)测定了炎症诱发物质(前列腺素E2)的浓度。测定使用市售的前列腺素E2测定试剂盒(Prostaglandin E2,EIA Monoclonal Kit，フナコシ)，使用方法按照所附的操作说明书。
将结果示于表2中。表2中，前列腺素E2(PGE2)浓度由将不添加微小粒子状物质/添加精制水的对照例(对照例1)的PGE2浓度设为1.00时的相对值表示。在添加了精制水的对照例中，在微小粒子状物质添加组(对照例2)中，与不添加组(对照例1)相比，PGE2浓度上升了。与此相对，在同时添加了微小粒子状物质与肌醇衍生物的组(实施例1～3)中，在所有添加浓度下，PGE2浓度都未上升，明显地减少了。另一方面，在同时添加了肌肉肌醇的组(比较例1～3)中，PGE2浓度为与不添加微小粒子状物质/添加精制水的对照例(对照例1)同等或减少的倾向。由该结果明确了，肌醇衍生物抑制由微小粒子状物质引起的炎症诱发物质的产生。
[表2]
Figure BDA0002295073100000191
产业可利用性
通过本发明，可以提供通过炎症诱发物质的产生抑制和细胞活化效果，抑制起因于微小粒子状物质的皮肤问题的皮肤问题抑制剂以及皮肤问题抑制用组合物。

Claims (11)

1.一种起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制剂，其含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的皮肤问题抑制剂，所述糖为单糖或低聚糖。
3.根据权利要求2所述的皮肤问题抑制剂，所述单糖为葡萄糖。
4.根据权利要求2所述的皮肤问题抑制剂，所述低聚糖为包含葡萄糖作为结构单元的低聚糖。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的皮肤问题抑制剂，所述肌醇为肌肉肌醇。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的皮肤问题抑制剂，其抑制炎症诱发物质的产生。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的皮肤问题抑制剂，其促进细胞活化。
8.一种起因于微小粒子状物质的皮肤问题抑制用组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的皮肤问题抑制剂和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的皮肤问题抑制用组合物，所述肌醇衍生物的含量为0.01～50质量％。
10.根据权利要求8或9所述的皮肤问题抑制用组合物，其为皮肤外用剂。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的皮肤问题抑制用组合物，其为化妆用品。
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