CN110709088A - 葡糖胺基葡聚糖产生促进剂及葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物 - Google Patents

葡糖胺基葡聚糖产生促进剂及葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂。此外，涉及含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物。

Description

葡糖胺基葡聚糖产生促进剂及葡糖胺基葡聚糖产生促进用组 合物
技术领域
本发明涉及葡糖胺基葡聚糖产生促进剂以及葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物。
本申请基于2017年6月5日在日本申请的特愿2017-110803号来主张优先权，将其内容援用到本文中。
背景技术
葡糖胺基葡聚糖为糖醛酸或半乳糖与氨基糖结合了的二糖结构重复构成的酸性粘多糖。葡糖胺基葡聚糖根据构成的糖的种类等而分类，有透明质酸、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、肝素、软骨素、硫酸软骨素、和硫酸皮肤素等。它们在生物体的各个部位中，在组织的纤维、细胞之间以基质(细胞外基质)存在。
葡糖胺基葡聚糖作为糖链与核心蛋白质共价结合而成的分子为被称为蛋白聚糖的糖蛋白，结合大量水分通过弹性来保护组织的纤维成分，或形成软骨，或与粘接分子结合。此外，已知葡糖胺基葡聚糖作为蛋白聚糖的糖链部分，而与蛋白质、脂质结合而形成糖蛋白、糖脂质，对于所结合的蛋白质、脂质的稳定化、作为蛋白质的标记的细胞间的信息传递发挥重要的作用。
作为促进葡糖胺基葡聚糖的产生的剂，迄今为止已知乳碱性蛋白质(专利文献1)、肽或其衍生物或其盐(专利文献2)、白花百合提取物与葡糖胺的混合物(专利文献3)、溶血磷脂(非专利文献1)、木立芦荟提取物(非专利文献2)、具有糖侧链的聚苯乙烯衍生物(非专利文献3)，但为仅有助于葡糖胺基葡聚糖中的透明质酸的产生促进的剂等，它们的效果和实用化仍然不充分。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2016-124852号公报
专利文献2：国际公开第2014/157485号
专利文献3：日本特开2013-203725号公报
非专利文献
非专利文献1：田中信治等，日本油化学会志，46(9),p969-975,1997
非专利文献2：鹤见淑子等，J.Soc.Cosmet.Chem.Japan,35(3),p243-248,2001
非专利文献3：黑田秀夫等，J.Soc.Cosmet.Chem.Japan,33(1),p39-47,1999
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，迄今为止报导的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂大部分仅产生促进透明质酸等1种葡糖胺基葡聚糖，效果不充分的情况多。
因此，本发明的目的是提供对于硫酸化葡糖胺基葡聚糖和透明质酸的产生都能够促进的、葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物。
用于解决课题的手段
本发明包含以下方案。
(1)一种葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，其含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分。
(2)根据(1)所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，上述糖为单糖或低聚糖。
(3)根据(2)所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，上述单糖为葡萄糖。
(4)根据(2)所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，上述低聚糖为包含葡萄糖作为结构单元的低聚糖。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，上述肌醇为肌肉肌醇(myo-肌醇)。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，上述葡糖胺基葡聚糖为硫酸化葡糖胺基葡聚糖。
(7)根据(1)～(5)中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，上述葡糖胺基葡聚糖为透明质酸。
(8)一种葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，其含有(1)～(7)中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体。
(9)根据(8)所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，上述肌醇衍生物的含量为0.01～50质量％。
(10)根据(8)或(9)所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，其为皮肤外用剂。
(11)根据(8)～(10)中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，其为化妆用品。
发明的效果
通过本发明，可以提供对于硫酸化葡糖胺基葡聚糖和透明质酸的产生都能够促进的、葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物。
具体实施方式
[葡糖胺基葡聚糖产生促进剂]
在一实施方式中，本发明提供含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分的、葡糖胺基葡聚糖产生促进剂。
在实施例中如后述那样，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，对于硫酸化葡糖胺基葡聚糖和透明质酸的产生都可以促进。本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂特别是对于成纤维细胞中的葡糖胺基葡聚糖的产生促进是有效的。通过这样的葡糖胺基葡聚糖的产生促进作用，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂可以有效地改善起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍。因此，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂可以称为起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的改善剂。在本说明书中，所谓“起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍”，是指由于成纤维细胞等中的葡糖胺基葡聚糖的产生抑制、组织中的葡糖胺基葡聚糖的分解等，结缔组织等组织中的葡糖胺基葡聚糖缺乏，从而产生的疾病或障碍。作为起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍，没有特别限定，可举出例如，肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、和疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等。
此外，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，如上述那样，具有葡糖胺基葡聚糖产生促进作用，因此也可以使用于创伤、烧伤的治愈促进等用途。因此，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂也可以称为创伤治愈促进剂、或烧伤治愈促进剂。
此外，在实施例中如后述那样，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂特别是对于N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖和透明质酸的产生促进是有效的。因此，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂也可以称为N-葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，也可以称为透明质酸产生促进剂。
(肌醇衍生物)
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂以糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分。
所谓肌醇，是C6H6(OH)6所示的环状六元醇。肌醇中，存在顺式肌醇(cis-肌醇)、表肌醇(epi-肌醇)、异肌醇(allo-肌醇)、肌肉肌醇(myo-肌醇)、粘质肌醇(muco-肌醇)、新肌醇(neo-肌醇)、手性肌醇(chiro-肌醇)(存在D体和L体。)、鲨肌醇(scyllo-肌醇)这9个立体异构体。
在本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂中，构成肌醇衍生物的肌醇优选为上述异构体之中的、唯一具有生理活性的肌肉肌醇。肌醇可以通过从米糠提取的方法、化学合成法、和发酵法等合成。
在本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂中，肌醇衍生物为糖结合于肌醇的羟基而成的化合物。糖可以结合于肌醇分子内存在的6个羟基中的任1个，也可以结合于任2个以上。
结合于肌醇的糖可以为单糖，也可以为低聚糖。例如，可以1个或多个单糖结合于1分子的肌醇，也可以1个或多个低聚糖结合于1分子的肌醇，也可以1个或多个单糖和1个或多个低聚糖结合于1分子的肌醇。在肌醇衍生物中，结合于1分子的肌醇的单糖或低聚糖的合计换算成单糖单元为1以上，可以为例如2以上，可以为例如3以上，可以为例如4以上。
在本说明书中，所谓单糖，是指不能被进一步水解的糖类，是指成为形成多糖时的构成要素的化合物。单糖也可以称为糖类的最小结构单元。此外，在本说明书中，所谓“单糖单元”，是指相当于单糖的化学结构。“单糖单元”也可以称为来源于单糖的化学结构。例如如果将二糖换算成单糖单元则为2，如果将三糖换算成单糖单元则为3。更具体而言，例如，如果将甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、季戊四醇、葡萄糖、果糖、木糖等换算成单糖单元则为1。
此外，如果将麦芽糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖等换算成单糖单元则为2。此外，例如，如果将α-环糊精换算成单糖单元则为6，如果将β-环糊精换算成单糖单元则为7，如果将γ-环糊精换算成单糖单元则为8。
此外，肌醇衍生物可以为结合了换算成单糖单元而数不同的糖的肌醇衍生物的混合物。例如，肌醇衍生物可以为每1分子肌醇结合了1个单糖单元的糖的肌醇衍生物、结合了2个单糖单元的糖的肌醇衍生物、结合了3个单糖单元的糖的肌醇衍生物、结合了4个单糖单元的糖的肌醇衍生物、和结合了5个以上单糖单元的糖的肌醇衍生物的混合物。例如，肌醇衍生物可以相对于肌醇衍生物总质量(100％)，包含10～100质量％的每1分子肌醇结合了2个以上的单糖单元的糖的肌醇衍生物。作为每1分子肌醇结合了2个以上的单糖单元的糖的肌醇衍生物相对于肌醇衍生物总质量(100％)的比例，可以为例如，20质量％以上、30质量％以上、40质量％以上、50质量％以上、60质量％以上、70质量％以上、或80质量％以上。
作为构成肌醇衍生物的糖，没有特别限制，可举出例如，甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓醇、季戊四醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、木糖、海藻糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。
构成肌醇衍生物的糖可以为葡萄糖，也可以为包含葡萄糖作为结构单元的低聚糖。上述低聚糖可以仅包含葡萄糖作为结构单元。或者，上述低聚糖可以包含至少1分子的葡萄糖、和除葡萄糖以外的糖作为结构单元。上述低聚糖的分子量可以为例如，300～3000左右。作为更具体的低聚糖，可举出蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖等二糖类、棉子糖、松三糖、麦芽三糖等三糖类、水苏糖等四糖类等。
肌醇衍生物可以为糖为单糖的肌醇衍生物、与糖为低聚糖的肌醇衍生物的混合物。此外，肌醇衍生物可以为结合了不同种类的糖的肌醇衍生物的混合物。
从易于获得高精制度的肌醇衍生物的观点考虑，作为肌醇衍生物的原料，优选使用工业上便宜且能够稳定供给的β-环糊精。在该情况下，构成肌醇衍生物的糖包含葡萄糖作为结构单元。另一方面，作为肌醇衍生物的原料，如果使用更便宜的淀粉等，则在肌醇衍生物的合成时各种糖被转移到各种场所，因此有所得的肌醇衍生物的精制度不稳定的倾向。
此外，肌醇衍生物可以为药学上可接受的盐的形态。在本说明书中，所谓“药学上可接受的盐”，是指不损害肌醇衍生物的葡糖胺基葡聚糖产生促进效果的盐的形态。作为肌醇衍生物的药学上可接受的盐，没有特别限制，可举出例如，与碱金属(钠、钾等)所成的盐；与碱土金属(镁、钙等)所成的盐；与有机碱(吡啶、三乙胺等)所成的盐、与胺所成的盐、与有机酸(乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸等)所成的盐、和与无机酸(盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等)所成的盐等。
此外，肌醇衍生物可以为溶剂合物的形态。进一步，肌醇衍生物可以为肌醇衍生物的盐的溶剂合物的形态。作为溶剂合物，没有特别限制，可以举出例如，水合物、乙醇溶剂合物等。
(肌醇衍生物的合成方法)
作为肌醇衍生物的合成方法，没有特别限制，可以通过以往已知的方法适当合成。例如，可以使肌醇和作为低聚糖的1种的环糊精在环糊精葡萄糖基转移酶的存在下反应，合成肌醇衍生物(例如，参照日本特开昭63-196596号公报)。
或者，可以通过使用糖基亚磷酸酯作为糖供体，获得糖基体的方法，来合成肌醇衍生物(例如，参照日本特开平6-298783号公报)。
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，作为肌醇衍生物，可以单独含有选自上述肌醇衍生物、肌醇衍生物的盐、和它们的溶剂合物中的化合物的1种，也可以组合含有2种以上。
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂可以在改善肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、和疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的目的下、或在创伤或烧伤的治愈促进等目的下，向患者施与其本身而使用。此外，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂也可以在赋予改善起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的功能的目的下，或在赋予创伤或烧伤的治愈促进等功能的目的下，配合于药品、化妆用品等而使用。此外，也可以配合于后述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物而使用。
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂可以向发生肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、和疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的风险高的患者施与，为了预防起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍而使用。此外，本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂可以向发生起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的患者施与，为了治疗起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍而使用。此外，也可以对受创伤或烧伤的患者，为了治疗创伤或烧伤而使用。
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂可以通过与后述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物同样的方法向患者施与，优选制成皮肤外用剂而使用。
[葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物]
在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物。
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物可以通过按照常规方法(例如，日本药局方记载的方法)，将上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂、药学上可接受的载体、和根据情况而添加的其它成分混合进行制剂化来制造。
在本说明书中，所谓“药学上可接受的载体”，是指不损害有效成分的生理活性，并且，对其施与对象不显示实质毒性的载体。需要说明的是，所谓“不显示实质毒性”，是指在该成分通常使用的施与量下，对施与对象不显示毒性。作为药学上可接受的载体，没有特别限制，可以举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、稀释剂、注射剂用溶剂、油性基剂、保湿剂、触感改进剂、表面活性剂、高分子、增稠/凝胶化剂、溶剂、喷射剂、抗氧化剂、还原剂、氧化剂、螯合剂、酸、碱、粉体、无机盐、水、含有金属的化合物、不饱和单体、多元醇、高分子添加剂、辅助剂、湿润剂、增稠剂、增粘物质、油性原料、液状基质、脂溶性物质、高分子羧酸盐等。
作为这些成分的具体例，可举出例如，国际公开公报第2016/076310号所记载的成分等。药学上可接受的载体可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
此外，作为其它成分，没有特别限制，可以举出防腐剂、抗菌剂、紫外线吸收剂、美白剂、维生素类及其衍生物类、消炎剂、抗炎剂、育毛用药剂、血液循环促进剂、刺激剂、激素类、抗皱纹剂、抗老化剂、紧致剂、冷感剂、温感剂、创伤治愈促进剂、刺激缓和剂、镇痛剂、细胞活化剂、植物/动物/微生物提取物、镇痒剂、角质剥离/溶解剂、止汗剂、清凉剂、收敛剂、酶、核酸、香料、色素、着色剂、染料、颜料、消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗组胺剂、催眠镇静剂、精神稳定剂、抗高血压剂、降压利尿剂、抗生素、麻醉剂、抗菌性物质、抗癫痫剂、冠状血管扩张剂、生药、止痒剂、角质软化剥离剂、紫外线阻断剂、防腐杀菌剂、抗氧化物质、pH调节剂、添加剂、金属皂等。作为这些成分的具体例，可举出例如，国际公开公报第2016/076310号所记载的成分等。其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
本实施方式的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物可以为药物组合物，也可以为化妆用品。
(药物组合物)
在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、用于促进葡糖胺基葡聚糖产生的药物组合物。
在施与了本实施方式的药物组合物的患者中，成纤维细胞等中的葡糖胺基葡聚糖的产生被促进。作为其结果，可以预防或治疗起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍。此外，创伤或烧伤的治愈被促进。
因此，在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、用于预防或治疗起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的药物组合物。此外，在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、用于治疗创伤或烧伤的药物组合物。
在本实施方式的药物组合物中，作为药学上可接受的载体，没有特别限制，除了上述举出的载体以外，还可以使用一般使用于药品的载体。可以使用例如，日本药局方、日本药局方外药品规格、药品添加物规格2013(药事日报社，2013年)、药品添加物辞典2016(日本药品添加剂协会编，药事日报社，2016年)、Handbook of Pharmaceutical Excipients、7th edition(Pharmaceutical Press、2012年)等所记载的一般的原料。药学上可接受的载体可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
本实施方式的药物组合物除了葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体以外，还可以含有其它成分。作为其它成分，没有特别限制，可以使用一般的药品添加物。此外，作为其它成分，也可以使用除上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂以外的活性成分。作为作为其它成分的药品添加物和活性成分，除了上述举出的成分以外，可以使用例如，日本药局方、日本药局方外药品规格、药品添加物规格2013(药事日报社，2013年)、药品添加物辞典2016(日本药品添加剂协会编，药事日报社，2016年)、Handbook of PharmaceuticalExcipients、7th edition(Pharmaceutical Press、2012年)等所记载的一般的原料。其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
作为本实施方式的药物组合物的剂型，没有特别限制，作为药品制剂，可以为一般所使用的剂型。可举出例如，片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等经口施与的剂型；和注射剂、栓剂、皮肤外用剂等非经口施与的剂型等。这些剂型的药物组合物可以按照通用方法(例如，日本药局方记载的方法)进行制剂化。
作为本实施方式的药物组合物，优选为皮肤外用剂。作为皮肤外用剂，更具体而言，可举出霜剂、洗剂、面膜剂、泡沫剂、皮肤洗涤剂、浸膏剂、硬膏剂、软膏剂、酒精剂、悬浮剂、酊剂、贴剂、巴布剂、搽剂、外用气雾剂、喷射剂、凝胶剂等剂型。
本实施方式的药物组合物可以含有治疗有效量的上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂。所谓“治疗有效量”，是指为了治疗或预防患者的疾病而有效的药剂的量。治疗有效量能够根据施与对象的疾病的状态、年龄、性别、和体重等而变动。在本实施方式的药物组合物中，上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂的治疗有效量能够为肌醇衍生物能够治疗或预防起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的量。此外，葡糖胺基葡聚糖产生促进剂的治疗有效量能够为肌醇衍生物能够促进创伤或烧伤的治愈的量。例如，本实施方式的药物组合物中的上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂的治疗有效量，作为肌醇衍生物在药物组合物中的含量，可以举出0.01～50质量％，可以为例如0.01～30质量％，可以为例如0.01～20质量％，可以为例如0.1～10质量％，可以为例如0.1～5质量％，可以为例如0.1～3质量％，可以为例如0.3～2质量％，可以为例如0.6～1.5质量％。
需要说明的是，关于上述肌醇衍生物在药物组合物中的含量，在单独使用1种肌醇衍生物的情况下是指该化合物的含量，在组合使用2种以上肌醇衍生物的情况下，是指这些化合物的合计的含量。
本实施方式的药物组合物的施与方法没有特别限制，可以通过作为药品的施与方法而一般使用的方法来施与。例如，可以制成片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等而经口施与，也可以制成注射剂、输液制剂等而单独或与葡萄糖液、林格液等一般的输液混合而向静脉内、动脉内、肌肉内、皮内、皮下、腹腔内等施与，也可以制成栓剂进行直肠内施与，也可以制成皮肤外用剂向皮肤施与。在优选的方案中，本实施方式的药物组合物制成皮肤外用剂而向患部涂抹、粘贴或喷射。
本实施方式的药物组合物的施与量可以为治疗有效量。治疗有效量只要根据患者的症状、体重、年龄、和性别等、以及药物组合物的剂型、和施与方法等来适当确定即可。例如，关于本实施方式的药物组合物的施与量，在经口施与的情况下，可以例示以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.01～500mg，在注射剂的情况下，可以例示以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.02～250mg，在栓剂的情况下，可以例示以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.01～500mg等。此外，在皮肤外用剂的情况下，可以例示例如，以肌醇衍生物计，每施与单位形态为0.15～500mg，可以为例如0.15～300mg，可以为例如0.15～200mg，可以为例如0.2～100mg。
本实施方式的药物组合物的施与间隔只要根据患者的症状、体重、年龄、和性别等、以及药物组合物的剂型、和施与方法等来适当确定即可。例如，可以为1天1次或2～3次左右等。
本实施方式的药物组合物例如可以向发生起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的患者施与，为了改善或治疗该疾病或障碍而使用。此外，本实施方式的药物组合物也可以为了促进葡糖胺基葡聚糖的产生而使用。此外，本实施方式的药物组合物也可以为了促进硫酸化葡糖胺基葡聚糖(特别是，N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖)和/或透明质酸的产生而使用。此外，本实施方式的药物组合物可以向受创伤或烧伤的患者施与，为了改善或治疗创伤或烧伤而使用，也可以为了促进创伤或烧伤的治愈而使用。在优选的方案中，本实施方式的药物组合物制成皮肤外用剂，向发生该疾病或障碍的患部涂抹。
或者，本实施方式的药物组合物也可以向发生起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的风险高的患者预防性地施与，为了预防该起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍而使用。在优选的方案中，本实施方式的药物组合物制成皮肤外用剂，向预想发生该疾病或障碍的风险高的皮肤涂抹。
在上述中，作为起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍，没有特别限定，可举出肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等。例如，如果由痤疮引起的破坏达到真皮，则葡糖胺基葡聚糖的产生量减少，有时因为该影响而残留痤疮痕。本实施方式的药物组合物由于促进葡糖胺基葡聚糖的产生，因此可以适合用于那样的痤疮痕的治疗。在该情况下，本实施方式的药物组合物优选制成皮肤外用剂而涂抹于该痤疮痕。
(化妆用品)
在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、用于促进葡糖胺基葡聚糖产生的化妆用品。
在涂抹了本实施方式的化妆用品的皮肤中，成纤维细胞等中的葡糖胺基葡聚糖的产生被促进。作为其结果，可以改善或抑制起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍。此外，创伤或烧伤的治愈被促进。因此，在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、用于改善或抑制起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的化妆用品。此外，在一实施方式中，本发明提供含有上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体的、用于改善创伤或烧伤的、或用于促进创伤或烧伤的治愈的化妆用品。
在本实施方式的化妆用品中，作为药学上可接受的载体，没有特别限制，除了上述举出的载体以外，还可以使用一般使用于化妆用品的载体。可以使用例如，化妆品原料基准第二版注解(日本公定书协会编，药事日报社，1984年)、化妆品原料基准外成分规格(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品原料基准外成分规格追补(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品种别许可基准(厚生省药务局审查课监修、药事日报社，1993年)、化妆品原料辞典(日光ケミカルズ社，平成3年)、InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook 2002Ninth Edition Vol.1～4、byCTFA等所记载的一般的原料。药学上可接受的载体可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
本实施方式的化妆用品除了葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体以外，还可以含有其它成分。作为其它成分，没有特别限制，可以使用一般的化妆品添加物。此外，作为其它成分，也可以使用除上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂以外的活性成分。作为作为其它成分的化妆品添加物和活性成分，除了上述举出的成分以外，还可以使用例如，化妆品原料基准第二版注解(日本公定书协会编，药事日报社，1984年)、化妆品原料基准外成分规格(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品原料基准外成分规格追补(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品种别许可基准(厚生省药务局审查课监修，药事日报社，1993年)、化妆品原料辞典(日光ケミカルズ社，平成3年)、International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook 2002Ninth EditionVol.1～4、by CTFA等所记载的一般的原料。其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
作为本实施方式的化妆用品的形态，没有特别限制，可以为作为化妆用品而一般使用的形态。可举出例如，洗发水、护发素、整发剂等毛发用化妆用品；洗面奶、卸妆剂、化妆水、乳液、爽肤水、霜、凝胶、防晒霜剂、面膜(pack)、面膜(mask)、美容液等基础化妆用品；粉底类、妆前乳、口红类、唇蜜、腮红类等彩妆化妆用品；沐浴露、爽身粉、防臭化妆用品等身体化妆用品等。这些化妆用品可以按照通用方法制造。它们之中，本实施方式的化妆用品优选为制成皮肤外用剂而向皮肤进行涂抹或粘贴等形态的化妆用品。可举出例如，化妆水、乳液、爽肤水、霜、凝胶、防晒霜剂、面膜(pack)、面膜(mask)、美容液、粉底类、妆前乳等作为适合例。
作为本实施方式的化妆用品的剂型，没有特别限制，可举出例如，水包油(O/W)型、油包水(W/O)型、W/O/W型、O/W/O型等乳化型、乳化高分子型、油性、固体、液状、膏状(練状)、棒状、挥发性油型、粉状、啫喱状、凝胶状、糊状、霜状、片状、膜状、雾状、喷射型、多层状、泡状、薄片状等。
在本实施方式的化妆用品中，上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂的含量没有特别限制，可以为为了促进葡糖胺基葡聚糖的产生而有效的量。例如，本实施方式的化妆用品中的上述葡糖胺基葡聚糖产生促进剂的比例，作为肌醇衍生物在化妆用品中的含量，可以举出0.01～50质量％，可以为例如0.01～30质量％，可以为例如0.01～20质量％，可以为例如0.1～10质量％，可以为例如0.1～5质量％，可以为例如0.1～3质量％，可以为例如0.3～2质量％，可以为例如0.6～1.5质量％。
需要说明的是，关于上述肌醇衍生物在化妆用品中的含量，在单独使用1种肌醇衍生物的情况下是指该化合物的含量，在组合使用2种以上肌醇衍生物的情况下，是指这些化合物的合计的含量。
本实施方式的化妆用品的使用量没有特别限制，可以为为了促进葡糖胺基葡聚糖的产生而有效的量。例如，本实施方式的化妆用品的使用量，可以例示以肌醇衍生物的量计，每1次使用为0.15～500mg，可以为例如0.15～300mg，可以为例如0.15～200mg，可以为例如0.2～100mg。
本实施方式的化妆用品的使用间隔没有特别限制，可以为例如，1天1次或2～3次左右等。
本实施方式的化妆用品例如可以涂抹于发生起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的风险高的部位(脸、手脚、肘关节、膝关节等)，为了抑制起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍的发生而使用。此外，在肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积等症状出现的情况下，通过在日常的皮肤护理、彩妆中使用本实施方式的化妆用品，可以期待该症状的预防、改善或抑制症状进行。此外，通过在受创伤或烧伤的肌肤的皮肤护理中使用本实施方式的化妆用品，可以期待促进创伤或烧伤的治愈。
[其它实施方式]
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、促进葡糖胺基葡聚糖产生的方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、促进硫酸化葡糖胺基葡聚糖(特别是，N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖)的产生的方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、促进透明质酸的产生的方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍(肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等)的预防或治疗方法。
在一实施方式中，本发明提供包含将糖(单糖、低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物向哺乳动物施与的工序的、促进创伤或烧伤的治愈的方法。
在一实施方式中，本发明提供用于促进葡糖胺基葡聚糖产生的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于促进硫酸化葡糖胺基葡聚糖(特别是，N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖)的产生的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于促进透明质酸的产生的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于预防或治疗起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍(肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等)的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于促进创伤或烧伤的治愈的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物。
在一实施方式中，本发明提供用于制造葡糖胺基葡聚糖产生促进剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造硫酸化葡糖胺基葡聚糖(特别是，N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖)产生促进剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造透明质酸产生促进剂的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造硫酸化葡糖胺基葡聚糖(特别是，N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖)产生促进用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造透明质酸产生促进用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造起因于葡糖胺基葡聚糖缺乏的疾病或障碍(肌功能的降低(例如，痤疮痕的残存等)、色素沉积、变形性关节症、疼痛性疾病(关节炎、腰痛、神经痛等)等)的预防或治疗用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
在一实施方式中，本发明提供用于制造创伤或烧伤的治愈促进用组合物的、糖(单糖或低聚糖)结合于肌醇而成的肌醇衍生物的使用。
实施例
以下，通过实验例说明本发明，但本发明不限定于以下实验例。
[实验例1]
(肌醇衍生物的制作)
使肌肉肌醇与β-环糊精在环糊精葡萄糖基转移酶的存在下反应，制作出葡萄糖或以葡萄糖作为单糖单元的低聚糖结合于肌肉肌醇而成的肌醇衍生物。将制作的肌醇衍生物通过液相色谱质谱分析法(LC-MS)进行了分析，结果，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为1个的分子的比例为12质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为2个的分子的比例为30质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为3个的分子的比例为9质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为4个的分子的比例为12质量％，结合于肌肉肌醇的葡萄糖链的葡萄糖数为5个的分子的比例为2质量％。
[实验例2]
(培养基的调制和细胞的培养)
作为细胞，使用了将正常人成纤维细胞(理化学研究所生物资源中心)用过氧化氢进行了处理的细胞。此外，培养基使用了包含10％胎牛血清的达尔伯克氏改良伊格尔(DMEM)培养基。
将实验例1中制作的肌醇衍生物溶解于精制水，以成为终浓度10-4w/v％的方式添加于培养基，调制出培养基(实施例1)。此外，作为比较例，调制出代替肌醇衍生物，而添加了肌肉肌醇的培养基(比较例1)。
进一步，作为对照，调制出代替肌醇衍生物，而添加了精制水的培养基(对照例)。用这些培养基，将细胞在37℃、5％CO2气氛下培养72小时。
[实验例3]
(葡糖胺基葡聚糖产生促进效果)
存在于皮肤真皮基质的蛋白聚糖为糖蛋白，由被称为葡糖胺基葡聚糖的糖链部分和核心蛋白质构成。葡糖胺基葡聚糖中有透明质酸、硫酸乙酰肝素(也包含肝素)、硫酸角质素、硫酸皮肤素等。在本实验例中，显示肌醇衍生物对正常人成纤维细胞中的葡糖胺基葡聚糖的产生带来的影响。
如实验例2所记载地那样将细胞进行培养，从培养开始起72小时后，将培养基除去，将细胞用磷酸缓冲生理盐水洗涤。然后，用包含木瓜蛋白酶的缓冲液将细胞进行处理，回收细胞。将其作为试样，使用特异性结合于硫酸化糖链的Blyscan Dye(1,9-二甲基亚甲蓝(1,9-dimethyl-methylene blue))，通过比色法测定了总硫酸化葡糖胺基葡聚糖量。
在相同试样中加入亚硝酸溶液，将试样中的N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖分解，然后，定量O-硫酸化葡糖胺基葡聚糖。通过从总硫酸化葡糖胺基葡聚糖量减去O-硫酸化葡糖胺基葡聚糖量，从而求出N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖量。
需要说明的是，总硫酸化葡糖胺基葡聚糖和O-硫酸化葡糖胺基葡聚糖的定量使用了葡糖胺基葡聚糖定量试剂盒(Blyscan Glycosaminoglycan Assay Kit，フナコシ)。
将结果示于表1中。与精制水(对照例)相比，在肌醇衍生物添加组(实施例1)中，总硫酸化葡糖胺基葡聚糖和N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖都增加了。另一方面，在肌肉肌醇添加组(比较例1)中，与精制水(对照例)相比，总硫酸化葡糖胺基葡聚糖量和N-硫酸化葡糖胺基葡聚糖量未确认到显著的变化。
[表1]
Figure BDA0002293285750000181
单位:μg/well
[实验例4]
(透明质酸产生促进效果)
在本实验例中，显示肌醇衍生物对正常人成纤维细胞中的透明质酸的产生带来的影响。
如实验例2所记载地那样将细胞进行培养，从培养开始起72小时后，回收培养基，将细胞用磷酸缓冲生理盐水洗涤后，通过中性红法确认了细胞生存率。
回收的培养基中的透明质酸量使用透明质酸测定试剂盒(岩井化学，PGリサーチ社)，利用采用生物素标记透明质酸结合蛋白质的竞争法进行测定。
将结果示于表2中。与精制水(对照例)相比，在肌醇衍生物添加组(实施例1)中，透明质酸增加了。另一方面，在肌肉肌醇添加组(比较例1)中，与精制水(对照例)相比，透明质酸量未确认到显著的变化。
[表2]
Figure BDA0002293285750000191
单位:ng/mL-培养基
由以上结果明确了，肌醇衍生物具有促进人成纤维细胞中的葡糖胺基葡聚糖产生的作用。
产业可利用性
通过本发明，可以提供对于硫酸化葡糖胺基葡聚糖和透明质酸的产生都能够促进的、葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物。

Claims (11)

1.一种葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，其含有糖结合于肌醇而成的肌醇衍生物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，所述糖为单糖或低聚糖。
3.根据权利要求2所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，所述单糖为葡萄糖。
4.根据权利要求2所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，所述低聚糖为包含葡萄糖作为结构单元的低聚糖。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，所述肌醇为肌肉肌醇。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，所述葡糖胺基葡聚糖为硫酸化葡糖胺基葡聚糖。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂，所述葡糖胺基葡聚糖为透明质酸。
8.一种葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进剂和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，所述肌醇衍生物的含量为0.01～50质量％。
10.根据权利要求8或9所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，其为皮肤外用剂。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的葡糖胺基葡聚糖产生促进用组合物，其为化妆用品。
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