JP6319911B2 - 抗老化作用を有するペプチドおよびその利用 - Google Patents
抗老化作用を有するペプチドおよびその利用 Download PDFInfo
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Description
それゆえ、線維芽細胞増殖作用等の種々の生理活性機能を有するペプチドの発見、開発が期待されている。
〔1〕線維芽細胞増殖促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用およびコラーゲンゲル収縮作用からなる群から選択される1種以上の作用を有し、ELKLIFLHRLKRLRKRLKRK(配列番号1)で示されるアミノ酸配列、またはその部分配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔2〕KLIFLHRLKRLRKRLK(配列番号20)で示されるアミノ酸配列、またはその部分配列からなる前記〔1〕に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔3〕部分配列が、KLIFL(配列番号4)、IFLHR(配列番号6)、LHRLK(配列番号8)、HRLKR(配列番号9)、RLKRL(配列番号10)、LKRLR(配列番号11)およびLRKRL(配列番号14)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする前記〔1〕または〔2〕に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔4〕部分配列が、LKR(配列番号19)を含むことを特徴とする前記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔5〕部分配列が、HRLKR(配列番号9)、RLKRL(配列番号10)またはLKRLR(配列番号11)である前記〔4〕に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔6〕C末端がアミド化されている前記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔7〕N末端がアセチル化されている前記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
〔8〕前記〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を有効成分として含有する抗老化剤。
〔9〕前記〔8〕に記載の抗老化剤を含む化粧品。
〔10〕前記〔8〕に記載の抗老化剤を含む医薬部外品。
〔11〕前記〔8〕に記載の抗老化剤を含む医薬品。
〔12〕前記〔8〕に記載の抗老化剤を含む飲食品。
〔13〕前記〔8〕に記載の抗老化剤を含むサプリメント。
本発明は、線維芽細胞増殖促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用およびコラーゲンゲル収縮作用からなる群から選択される1種以上の作用を有するペプチドもしくはその誘導体またはその塩(以下、これらを単に「本発明のペプチド」ともいう。)を提供する。本発明のペプチドは、ELKLIFLHRLKRLRKRLKRK(配列番号1)で示されるアミノ酸配列からなるペプチド、または、配列番号1で示されるアミノ酸配列の部分配列からなり、線維芽細胞増殖促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用およびコラーゲンゲル収縮作用からなる群から選択される1種以上の作用を有するペプチドであればよい。
本発明は、上記本発明のペプチドを有効成分として含有する抗老化剤を提供する。本発明の抗老化剤は、線維芽細胞増殖促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用およびコラーゲンゲル収縮作用からなる群から選択される1種以上の作用を有することにより、優れた抗老化作用を発現することができる。それゆえ、本発明の抗老化剤は、線維芽細胞増殖促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤またはコラーゲンゲル収縮剤と換言することができる。本発明の抗老化剤は、化粧品、医薬部外品、医薬品、飲食品、サプリメント等の形態で実施することができる。
投与量は、投与対象、対象疾患、投与ルートなどにより異なるが、例えば、経口投与する場合、一般的に成人(体重60kgとして)においては、一日につき有効成分を約0.1〜100mg、好ましくは約1.0〜50mg、より好ましくは約1.0〜20mg投与する。例えば、注射剤の形態で非経口的に投与する場合、一般的に成人(体重60kgとして)においては、一日につき有効成分を約0.01〜30mg程度、好ましくは約0.1〜20mg程度、より好ましくは約0.1〜10mg程度を静脈内投与する。1日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
(a)抗老化剤を製造するための上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩の使用。
(b)線維芽細胞の増殖を促進させるため、ヒアルロン酸の産生を促進させるため、またはコラーゲンゲルを収縮させるための上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
(c)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする非治療的な抗老化方法。
(d)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする抗老化方法。
(e)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする皮膚の損傷を治療する方法。
文献Solid Phase Peptide Synthesis,pierce(1984)、Fmoc solid synthesis:a practical approach,Oxford University Press(2000)および第5版 実験化学講座16 有機化合物の合成IV等に記載の方法に従い、全自動固相合成機を用いて、保護ペプチド樹脂をFmoc法で合成した。得られた保護ペプチド樹脂にトリフルオロ酢酸(TFA)とスカベンジャー(チオアニオール、エタンジチオール、フェノール、トリイソプロピルシラン、水などの混合物)を加えて、樹脂から切り出すとともに脱保護して、粗ペプチドを得た。この粗ペプチドを、逆相HPLCカラム(ODS)を用いて、0.1%TFA−H20/CH3CNの系でグラジエント溶出し、精製を行った。目的物を含む分画を集め凍結乾燥して、目的のペプチドを得た。合成したペプチドのアミノ酸配列は、アミノ酸シーケンサーG1000A(Helett Packard)、PPSQ−23A(島津製作所)またはProciscLC(ABI社)を用いて確認した。合成したペプチドの配列を以下に示した。表1において(*)を付したペプチドについては、N末端をアセチル化およびC末端をアミド化した。
ペプチドの線維芽細胞の増殖に対する影響を検討した。
(1)実験方法
同仁化学のCell Counting Kit(WST-1)を用いてペプチドの線維芽細胞増殖活性を測定した。コントロールとして、ペプチド無添加の群を用いた。正常ヒト線維芽細胞(新生児由来)(クラボウ、以下、NHDFという。)を96ウェルプレートに播種した(0.5×104cells/well/100μL)。培地は、Medium106(1%FBS含有、増殖添加剤不含)を用いた。細胞を播種してから約3時間後、培地を用いて調製したペプチド溶液を、100μL添加し、ペプチドの最終濃度が、0.3、1、3、10または30μMとなるようにした。コントロールのウェルには培地のみを100μL添加し、細胞を含まないブランクのウェルには培地のみを200μL添加した。CO2インキュベータ内で2日間培養した。2日間培養後、WST−1試薬を各ウェルに20μL添加し、CO2インキュベータ内で約2〜4時間静置した。マイクロプレートリーダー(Wallac 1420 ARVOsx(プログラム:WST−1))にて波長450nm、620nmの吸光度を測定し、各測定値のO.D.450−O.D.620を求めた。測定ウェルのO.D.450−O.D.620の値からブランクのウェルのO.D.450−O.D.620の平均値を引いたものをNet O.D.450とした。線維芽細胞増殖作用は、コントロールに対する各添加群のNet O.D.450の割合(%)を線維芽細胞増殖率として評価した。
OSK−1〜OSK−17の各濃度(0.3、1、3、10または30μM)における線維芽細胞増殖率のうち最大値の結果を表2に示した。OSK−1、OSK−3、OSK−4、OSK−6、OSK−9、OSK−10、OSK−11、OSK−12、OSK−14、OSK−15、OSK−16およびOSK−17は、0.3〜30μMにおいて、線維芽細胞増殖作用を有することが確認された。
次に、実施例2での線維芽細細胞増殖活性の高かったOSK−1、OSK−9、OSK−10およびOSK−11について、さらに線維芽細胞活性を評価した。
(1)実験方法
各ペプチドの濃度が3、10、30、100または300μMである以外は実施例2と同様の方法で行った。
OSK−1、OSK−9、OSK−10およびOSK−11の各濃度(3、10、30、100または300μM)における線維芽細胞増殖率のうち最大値の結果を表3に示した。いずれのペプチドも、30〜300μMにおいて、線維芽細胞増殖作用を有することが確認された。
ペプチド添加による線維芽細胞のヒアルロン酸産生量への影響を検討した。
(1)実験方法
ELISA法により線維芽細胞のヒアルロン酸産生量を測定した。コントロールとして、ペプチド無添加の群を用いた。NHDF(NB)を24ウェルプレートに播種し、一晩培養した(2×104cells/well/500μL)。培地はMedium106(1%FBS含有、増殖添加剤不含)を用いた。播種の20時間後、培地を用いて調製したペプチド溶液を各ウェルに500μLずつ添加した。ペプチドの最終濃度が、3、10、30、100または300μMになるようにした。コントロールのウェルには培地のみを500μL添加した。37℃、5%CO2インキュベータ内で5日間培養した。培養後、培養上清を1.5mLチューブに移し、15000rpm、4℃、5分間遠心し、上清を新しいチューブに回収した。培養上清中のヒアルロン酸量はQnE Hyaluronic Acid(HA)ELISA Assay(Biotech Trading Partners社)を用いて測定した。方法はキットのプロトコールに従って行った。ヒアルロン酸産生促進作用は、コントロールに対する各添加群のELISA吸光度の割合(%)をヒアルロン酸産生率として評価した。
OSK−2〜OSK−17の各濃度(3、10、30、100または300μM)におけるヒアルロン酸産生率のうち最大値の結果を表4に示した。OSK−2、OSK−4、OSK−6、OSK−8、OSK−9、OSK−10、OSK−11、OSK−14、OSK−15およびOSK−16は、線維芽細胞のヒアルロン酸産生量を増大させることが確認された。
(1)実験方法
ヒアルロン酸産生率を、ELISAの検量線から定量したヒアルロン酸量のコントロールに対する各添加群の割合(%)から算出した以外は、実施例4と同様に行った。
OSK−1、OSK−9〜OSK−11、OSK−18〜OSK−22およびOSK−23の各濃度(3、10、30、100または300μM)におけるヒアルロン酸産生率のうち最大値の結果を表5に示した。OSK−1、OSK−9、OSK−10、OSK−11、OSK−18、OSK−19、OSK−21、OSK−22およびOSK−23は、線維芽細胞のヒアルロン酸産生量を増大させることが確認された。
(1)プレートのコーティング
30%アルブミン溶液(SIGMA)をDPBSで希釈して2%アルブミン溶液を調製した。24ウェルプレートの各ウェルに1mL分注し、室温または37℃で数時間静置した。使用直前に2%アルブミン溶液を吸引除去し、DPBSでウェルを2回洗浄した。洗浄後DPBSを0.5mL/ウェルで加えておき、コラーゲン液を添加する直前に吸引除去した。
(2)線維芽細胞懸濁液の調製
継代培養したNHDFをトリプシン/EDTA処理によりプレートから剥がし、1200rpm、室温、3分間遠心し回収した。回収したNHDFをDMEM(2%FBS含有、Invitrogen)に再懸濁し、2×106cells/mLになるように調製した。使用まで氷上に置いた。
(3)コラーゲンゲルの調製
表6の組成になるようにコラーゲン溶液を調製した。必要なウェル数より余分に調製し、氷上ですばやく行った。調製したコラーゲン溶液と(2)で調製した線維芽細胞懸濁液が4:1の割合になるように混合した。ピペットを用いて静かにピペッティングして混合した。混合した液を、37℃にセットしたウォーターバス中で気泡が入らないように注意しながら穏やかに混ぜて温めた。(1)でアルブミンをコーティングしておいた24ウェルプレートのDPBSを除き、各ウェルにコラーゲン溶液と線維芽細胞懸濁液の混合液を500μLずつ静かに加えた。37℃、5%CO2インキュベータ内で約1時間静置し、コラーゲンを重合させた。
重合したコラーゲンゲルの入ったウェルに、培地を用いて調製したペプチド溶液を500μLずつ添加し、ペプチドの最終濃度が3、10、30、100、300μMになるようにした。コントロールとして、ペプチド無添加の群を用いた。プレートを静かに揺らし、コラーゲンゲルを浮遊させた。
(5)コラーゲンゲルの測定
デジタルカメラ(COOLPIX 4500、Nikon)でゲルの写真を撮影し、画像解析ソフト(ImageJ 1.43S)を用いてゲル面積を算出した。コントロールのゲル面積を100%としたときの各添加群のゲル面積(%)を算出した。
OSK−1〜OSK−22の各濃度(3、10、30、100または300μM)における収縮率のうち最大値の結果を図1に示した。OSK−1〜OSK−22は、コラーゲンゲル収縮作用を有することが確認された。
OSK−6およびOSK−9の感作性試験を、h−CLAT法により行った。対照として、LL−37、MagaininおよびPeptide−1を用いた。LL−37は、哺乳類の抗菌ペプチドであるカテリシジンファミリーに属するペプチドで、高い抗菌活性を有している。好中球やマスト細胞、上皮細胞などから産生され、局所感染や全身感染に対する防御機構として重要な役割を果たしている。37個のアミノ酸(LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES:配列番号22)から構成される。Magaininは、カエルの皮膚から単離された抗菌ペプチドで、23個のアミノ酸(GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMNS:配列番号23)から構成される。Peptide−1は19個のアミノ酸からなる機能未知のペプチドである。
ヒト単球系株化細胞THP−1細胞(JCRB登録番号:JCRB0112)は、10%FBSおよび0.05mMメルカプトエタノール含有RPMI1640培地を用いて75cm2フラスコに2.0×105cells/mLの密度で50mL添加し、48時間前培養した。前培養したTHP−1細胞を遠心回収し、10%FBSおよび0.05mMメルカプトエタノール含有RPMI1640培地を用いて2.0×106cells/mLの細胞分散液を調製し、24ウェルプレートの各ウェルに500μLを播種した。細胞分散液を播種した各ウェルに、同培地を用いて調製したペプチドを500μL添加した。24時間培養後、細胞を遠心回収し、0.1%BSA含有PBS(FACSバッファー)による洗浄を2回繰り返した。その後、600μLの0.01 %ヒトγグロブリン溶液(Sigma、G2388)含有FACSバッファーに分散して4℃で10分間インキュベートし、Fcレセプターのブロッキングを行った。その後、細胞分散液を、抗体反応用に180μLずつ3分割して1.5mLチューブに分注した後、遠心回収したペレットに対し、CD86抗体(Pharmingen;Cat#555657)、CD54抗体(Dako;Cat#F7143)およびisotype control(Mouse IgG)抗体(Dako;Cat# X0927)の各FITC標識抗体液をFACSバッファーで適正濃度に調整した液50μLを添加し、4℃で30分間インキュベートした。30分間インキュベーション後、細胞を遠心回収し、FACSバッファーによる洗浄を2回繰り返した。遠心回収した細胞を0.625μg/mL Propidium iodide含有FACSバッファー200μLに分散し、フローサイトメトリーにて生細胞1×104cellsを測定し、細胞表面抗原の発現量を測定した。前方散乱および側方散乱によるゲーティングは行わず、測定した平均蛍光強度(MFI)から、下に示す式で相対蛍光強度(RFI)を算出した。
CD86のRFI>150
CD54のRFI>200
CD86の結果を図2に、CD54の結果を図3にそれぞれ示した。OSK−6およびOSK−9はいずれも5個のアミノ酸からなるペプチドであり、高濃度添加しても感作性は陰性であり、安全性が高いことが示された。Peptide−1は、低濃度でも強い感作性を示した。LL−37およびMagaininはPeptide−1より長いペプチドであるが、CD54に関しては感作性が陰性であり(図3)、CD86に関しては、低濃度では陰性であったが、高濃度になると感作性が陽性になった(図2)。したがって、ペプチドの感作性は、単純にアミノ酸数によって感作性が上がるわけではなく、配列によって感作性が大きく異なることが示された。
Claims (15)
- 線維芽細胞増殖促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用およびコラーゲンゲル収縮作用からなる群から選択される1種以上の作用を有し、
ELKLIFLHRLKRLRKRLKRK(配列番号1)で示されるアミノ酸配列の4〜10個の連続するアミノ酸からなる部分配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはその塩であって、該誘導体が、C末端がアミド化もしくはエステル化されている、又はN末端のアミノ基が保護基で保護されている、又は分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が保護基で保護されている、又はC末端がアミド化もしくはエステル化され、かつ、N末端のアミノ基が保護基で保護されている、又はC末端がアミド化もしくはエステル化され、かつ、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が保護基で保護されている、又はN末端のアミノ基が保護基で保護され、かつ、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が保護基で保護されている、又はC末端がアミド化もしくはエステル化され、かつ、N末端のアミノ基が保護基で保護され、かつ、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が保護基で保護されている誘導体である、
ペプチドもしくはその誘導体またはその塩。 - KLIFLHRLKRLRKRLK(配列番号20)で示されるアミノ酸配列の部分配列からなる請求項1に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- 前記部分配列が、KLIFL(配列番号4)、IFLHR(配列番号6)、LHRLK(配列番号8)、HRLKR(配列番号9)、RLKRL(配列番号10)、LKRLR(配列番号11)およびLRKRL(配列番号14)からなる群から選択されるアミノ酸配列である請求項1または2に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- 前記部分配列が、IFLHR(配列番号6)、HRLKR(配列番号9)、RLKRL(配列番号10)またはLKRLR(配列番号11)である請求項3に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- 前記部分配列が、HRLKR(配列番号9)、RLKRL(配列番号10)またはLKRLR(配列番号11)である請求項4に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- C末端がアミド化されている請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- N末端がアセチル化されている請求項1〜6のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- 請求項1〜7および15のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を有効成分として含有する抗老化剤。
- 請求項8に記載の抗老化剤を含む化粧品。
- 請求項8に記載の抗老化剤を含む医薬部外品。
- 請求項8に記載の抗老化剤を含む医薬品。
- 請求項8に記載の抗老化剤を含む飲食品。
- 請求項8に記載の抗老化剤を含むサプリメント。
- 請求項1〜7および15のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚外用剤。
- 前記部分配列が、HRLKR(配列番号9)であるペプチドもしくはその誘導体またはその塩であって、該誘導体が、C末端がアミド化されている、N末端がアセチル化されている又はC末端がアミド化され、かつ、N末端がアセチル化されている誘導体である、請求項5に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
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