JP6411455B2 - 骨芽細胞増殖促進活性を有するペプチドおよびその利用 - Google Patents
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Description
[1]以下の(a)、(b)または(c)のアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が100以下であり、骨芽細胞増殖促進活性を有するペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
(a)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号1)
(b)(a)のアミノ酸配列において1〜3個のアミノ酸の保存的置換または欠失を有するアミノ酸配列
(c)(a)または(b)のアミノ酸配列において少なくとも4つの連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列
[2]少なくとも1つのリン酸化セリンを有する前記[1]に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
[3]リポビテリン1のフラグメントである前記[1]または[2]に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
[4]さらに、軟骨細胞増殖促進活性および/またはヒアルロン酸産生促進活性を有する前記[1]〜[3]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
[5]以下の(i)〜(vi)から選択されるアミノ酸配列からなる請求項1〜4のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
(i)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号1)
(ii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu(配列番号2)
(iii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu(配列番号3)
(iv)Pro−Glu−Ser−Glu−Glu(配列番号4)
(v)Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号5)
(vi)Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号6)
[6]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
[7]前記[6]に記載のポリヌクレオチドを含有する発現ベクター。
[8]前記[7]に記載の組換えベクターで形質転換された形質転換体。
[9]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする骨形成促進剤。
[10]骨芽細胞増殖促進作用を有する前記[9]に記載の骨形成促進剤。
[11]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする骨吸収抑制剤。
[12]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする軟骨細胞増殖促進剤。
[13]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とするヒアルロン酸産生促進剤。
[14]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする軟骨前駆細胞分化誘導剤。
[15]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする間葉系幹細胞増殖促進剤。
[16]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする間葉系幹細胞分化誘導剤。
[17]経口投与用である前記[9]〜[16]のいずれかに記載の剤。
[18]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする医薬。
[19]骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である前記[18]に記載の医薬。
[20]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする飲食品。
[21]骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である前記[20]に記載の飲食品。
[22]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とするサプリメント。
[23]骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である前記[22]に記載のサプリメント。
[24]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする食品添加物。
[25]骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である前記[24]に記載の食品添加物。
[26]前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする化粧品。
[27]骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である前記[26]に記載の化粧品。
[28]哺乳動物に対して前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする骨形成促進方法。
[29]哺乳動物に対して前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする軟骨障害または関節疾患の予防または改善方法。
[30]骨形成促進、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善において使用する前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩。
[31]骨形成促進、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善のための、前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の使用。
[32]骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用の医薬を製造するための、前記[1]〜[5]のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の使用。
本発明は、骨芽細胞増殖促進活性を有するペプチドを提供する。
本発明者らは、卵黄タンパク質を加水分解したペプチド混合物から、強い骨芽細胞増殖促進活性を有するペプチドの同定を試み、以下の(i)〜(vi)の各アミノ酸配列からなるペプチドを単離した。(ii)〜(vi)の各アミノ酸配列は、(i)のアミノ酸配列に含まれる部分配列であった。
(i)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号1)
(ii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu(配列番号2)
(iii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu(配列番号3)
(iv)Pro−Glu−Ser−Glu−Glu(配列番号4)
(v)Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号5)
(vi)Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号6)
(a)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号1)
(b)(a)のアミノ酸配列において1〜3個のアミノ酸の保存的置換または欠失を有するアミノ酸配列
(c)(a)または(b)のアミノ酸配列において少なくとも4つの連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列
本発明のペプチドがC末端以外にカルボキシル基またはカルボキシレートを有している場合、それらの基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のペプチドの誘導体に含まれる。
本発明のポリヌクレオチドは、上記本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドであればよい。ポリヌクレオチドは、RNA(例えば、mRNA)の形態、またはDNAの形態(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)で存在することができる。ポリヌクレオチドは、二本鎖でもよく一本鎖でもよい。二本鎖の場合は、二本鎖DNA、二本鎖RNAまたはDNAと RNAとのハイブリッドのいずれであってもよい。一本鎖の場合は、コード鎖(センス鎖)または非コード鎖(アンチセンス鎖)のいずれであってもよい。また、本発明のポリヌクレオチドは、その5’側または3’側でタグ標識(タグ配列またはマーカー配列)をコードするポリヌクレオチドに融合されていてもよい。さらに、非翻訳領域(UTR)の配列やベクター配列(発現ベクター配列を含む)などの配列を含むものであってもよい。
本発明は、上記本発明のペプチドを製造するために使用される発現ベクターを提供する。本発明の発現ベクターは、本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むものであれば特に限定されないが、RNAポリメラーゼの認識配列を有するプラスミドベクター(pSP64、pBluescriptなど)が好ましい。発現ベクターの作製方法としては、プラスミド、ファージ、またはコスミドなどを用いる方法が挙げられるが特に限定されない。ベクターの具体的な種類は限定されず、宿主細胞中で発現可能なベクターを適宜選択することができる。すなわち、宿主細胞の種類に応じて、確実に本発明のポリヌクレオチドを発現させるために適宜プロモーター配列を選択し、これと本発明のポリヌクレオチドを各種プラスミド等に組み込んだベクターを発現ベクターとして用いればよい。本発明の発現ベクターを用いて形質転換された宿主を、培養、栽培または飼育した後、培養物などから慣用的な手法(例えば、濾過、遠心分離、細胞の破砕、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなど)に従って、本発明のペプチドを回収、精製することができる。
本発明は、上記本発明の発現ベクターが導入された形質転換体を提供する。本発明の形質転換体は、細胞、組織または器官だけでなく、生物個体をも含む。また、形質転換の対象となる生物も特に限定されるものではなく、上記宿主細胞として例示した各種微生物、植物または動物が挙げられる。本発明の形質転換体は、本発明のペプチドが発現されていることを特徴とする。本発明の形質転換体は、本発明のペプチドが安定的に発現することが好ましいが、一過性に発現してもよい。
本発明は、本発明のペプチドを含有する骨形成促進剤を提供する。本発明のペプチドは骨形成促進活性を有するため、骨形成促進剤の有効成分として好適に用いることができる。本発明のペプチドが骨形成促進活性を有することは、例えば、被験動物に本発明のペプチドを一定期間(例えば、7、14、21日間等)投与し(例えば、経口投与等)、その後、脛骨成長板の伸長幅の増加、成長軟骨の伸長速度の増大、一次海綿骨の形成促進、血清中インスリン様成長因子(IGF−1)濃度の増加、骨組織あたりの二次海綿骨の骨量の増大、骨芽細胞の増加、破骨細胞の減少、二次海綿骨石灰化速度の増大等を指標にして確認することができる。ここで、成長軟骨とは、例えば骨端にある骨の伸長部位のことをいう。一次海綿骨とは、例えば成長軟骨の直下にある未熟な海綿骨をいう。二次海綿骨とは、例えば成熟した海綿骨をいう。すなわち、本発明において「骨形成促進」は、「脛骨成長板の伸長幅の増加」、「成長軟骨の伸長速度の増大」、「一次海綿骨の形成促進」、「血清中インスリン様成長因子(IGF−1)濃度の増加」、「骨組織あたりの二次海綿骨の骨量の増大」、「骨芽細胞の増加」、「破骨細胞の減少」、「二次海綿骨石灰化速度の増大」等を言い換えることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有する骨芽細胞増殖促進剤を提供する。本発明のペプチドは骨芽細胞増殖促進活性を有するため、骨芽細胞増殖促進剤の有効成分として好適に用いることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有する骨吸収抑制剤を提供する。本発明のペプチドは骨吸収抑制活性を有するため、骨吸収抑制剤の有効成分として好適に用いることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有する軟骨細胞増殖促進剤を提供する。本発明のペプチドは軟骨細胞増殖促進活性を有するため、軟骨細胞増殖促進剤の有効成分として好適に用いることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有するヒアルロン酸産生促進剤を提供する。本発明のペプチドはヒアルロン酸産生促進活性を有するため、ヒアルロン酸産生促進剤の有効成分として好適に用いることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有する軟骨前駆細胞分化誘導剤を提供する。本発明のペプチドは軟骨前駆細胞分化誘導活性を有するため、軟骨前駆細胞分化誘導剤の有効成分として好適に用いることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有する間葉系幹細胞増殖促進剤を提供する。本発明のペプチドは間葉系幹細胞増殖促進活性を有するため、間葉系幹細胞増殖促進剤の有効成分として好適に用いることができる。また、本発明は、本発明のペプチドを含有する間葉系幹細胞分化誘導剤を提供する。本発明のペプチドは間葉系幹細胞分化誘導活性を有するため、間葉系幹細胞分化誘導剤の有効成分として好適に用いることができる。
リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩は、公知の遺伝子組み換え技術を用いて組換えタンパク質として製造することができる。また、in vitro転写・翻訳系を用いる方法により製造することができる。また、鶏の卵黄タンパク質から精製することができる。
以下、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩も含めて「本発明のペプチド等」と記す。
本発明は、本発明のペプチド等を含有する医薬を提供する。本発明のペプチド等は、骨芽細胞増殖促進活性を有するため、骨形成促進用の医薬として使用することができる。本発明の骨形成促進用医薬は、例えば骨粗鬆症、骨形成不全、高カルシウム血症、上皮小体機能亢進症、骨軟化症、骨石灰脱失症、骨溶解性骨疾患、骨壊死、パジェット病、関節リウマチ、変形性関節症による骨の低下、炎症性関節炎、骨髄炎、グルココルチコイド処置、転移性の骨疾患、歯周の骨の喪失、癌による骨の喪失、加齢による骨の喪失、骨折、腰痛等の予防または治療用医薬として好適に使用することができる。
また、本発明のペプチド等は、軟骨細胞増殖促進活性および/またはヒアルロン酸産生促進活性を有するため、軟骨障害または関節疾患の予防または改善用の医薬として使用することができる。軟骨障害としては、例えば変形性関節症、軟骨の欠損、軟骨損傷、半月板損傷などが挙げられる。関節疾患としては、関節痛、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、化膿性関節炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、骨関節炎などが挙げられる。
本発明の医薬は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明のペプチド等を製剤全量に対して通常0.01〜100%(w/w)、好ましくは0.1〜95%(w/w)の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
投与量は、投与対象、症状、投与ルートなどにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に例えば、体重約60kgのヒトにおいては、1日当たり約0.01〜1000mg、好ましくは約0.1〜100mg、より好ましくは約0.5〜500mgである。1日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
本発明は、本発明のペプチド等を含有する飲食品を提供する。本発明の飲食品は、骨形成促進用飲食品として、また、軟骨障害または関節疾患の予防・改善用飲食品として好適である。
飲食品には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用食品が含まれる。飲食品の形態は特に限定されない。例えば茶飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子およびパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品、加工乳、発酵乳等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。
さらに、本発明のペプチド等を含有する飼料または飼料添加物としても実施することができる。
(a)骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用の医薬を製造するための、上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の使用。
(b)骨形成促進、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善のための、上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩。
(c)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする骨形成促進方法。
(d)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする軟骨障害または関節疾患の予防または改善方法。
(e)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を経口的に摂取させることを特徴とする非治療的な骨形成促進方法。
(f)哺乳動物に対して上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩を経口的に摂取させることを特徴とする非治療的な軟骨障害または関節疾患の予防または改善方法。
(g)骨形成促進、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善において使用する上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩。
(h)骨形成促進、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善のための、上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の使用。
(i)骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用の医薬を製造するための、上記本発明のペプチドもしくはその誘導体またはその塩、または、リポビテリン1もしくはその誘導体またはその塩の使用。
(1)卵黄タンパク加水分解物の調製
脱脂卵黄粉末(キューピー株式会社製)100質量部に、水500質量部を加えて均一に撹拌した後、商品名「アルカラーゼ」(Bacillus licheniformis由来のプロテアーゼ、ノボザイムズ・ジャパン株式会社製)5質量部を加え、pH7で55〜60℃にて3時間反応させた。反応終了後、90℃で10分間の熱処理により酵素を失活させてから、濾過を行い、濾液を回収した。濾液をスプレー乾燥して、卵黄タンパク加水分解物を得た。
なお、脱脂卵黄粉末は、市販の卵黄粉末(例えば、キユーピー株式会社製)から調製してもよい。具体的には、市販の卵黄粉末1質量部に、エタノール(またはn−ヘキサン)5〜10質量部を加え、ブレンダーで30分間程度撹拌した後、濾過して固形物を回収する。この操作を3回ほど繰り返して卵黄から脱脂を行う。脱脂した卵黄を風乾することにより脱脂乾燥粉末を調製することができる。
マウス骨芽細胞様細胞株MC3T3−E1 Subclone−4(ATCC No.CRL-2593)を、10%FBSを含むα−MEM培養液を用いて、37℃、5%CO2−95%airの下でコンフルエントになるまで培養した後、トリプシン処理により細胞を集めた。集めた細胞を、上記α−MEM培養液に懸濁して細胞懸濁液(1×104個/mL)を調製した。この細胞懸濁液を24ウェルプレートに1mLずつ播種し、37℃、5%CO2−95%airの下で前培養した。翌日、Ca濃度が500μg/mLになるようにCaCl2を添加したα−MEM培養液950μLにサンプルまたはPBS(−)を50μL加えてよく混和した培養液に交換し、更に72時間培養した。骨芽細胞の増殖活性は、セルカウント法にて測定した。サンプルの骨芽細胞増殖促進活性は、PBS(−)の増殖値を100としたときの相対値で表した。
卵黄タンパク加水分解物60gを水600mLに溶解し、UF膜(分画分子量:1kDa、日本ミリポア株式会社製)を用いて分画し、分子量1kDa以下の画分と分子量1kDa以上の画分について骨芽細胞増殖活性を測定した。陽性対照として分画していない卵黄タンパク加水分解物(1mg/mL)を用いた。分子量1kDa以下の画分と分子量1kDa以上の画分については、分画していない卵黄タンパク加水分解物中のそれぞれの画分の含量に相当する量(卵黄タンパク加水分解物0.2mg相当量)を添加した。
結果を図1に示した。図1から明らかなように、分子量1kDa以上の画分に骨芽細胞増殖活性が認められた。
上記(3)で骨芽細胞増殖活性が認められた分子量1kDa以上の画分を陰イオン交換カラム(樹脂:Dowex、カラムサイズ:φ10mm×63mm)に供し、素通り画分および各NaCl濃度(750mMまたは1M)の水溶液で溶出、分画して得られた各画分について骨芽細胞増殖活性を測定した。陽性対照として分画していない卵黄タンパク加水分解物(1mg/mL)を用いた。各画分については、分画していない卵黄タンパク加水分解物中のそれぞれの画分の含量に相当する量(卵黄タンパク加水分解物10mg相当量)を添加した。
結果を図2に示した。図2から明らかなように、750mMNaCl溶出画分に最も強い骨芽細胞増殖活性が認められた。
上記(4)で最も強い骨芽細胞増殖活性が認められた750mMNaCl溶出画分をC18−逆相カラム(カラムサイズ:φ50mm×250mm)で分画し、溶出時間0〜45分まで1分ごとにフラクションを分取した。HPLCの条件は以下のとおりである。
カラム:「C18−逆相カラム、サイズ:φ50mm×250mm)」(株式会社ハイペップ研究所製)
移動相:(A)10%Acetonitrile/0.1% TFA
(B)60%Acetonitrile/0.1% TFA
B 5%→95%(40min)Gradient
検出:UV215nm
サンプル量:601mg
結果を図4に示した。図4から明らかなようにG3において強い骨芽細胞増殖活性が認められた。
結果を図5に示した。図5から明らかなようにフラクション11〜20のいずれの画分にもコントロールより強い骨芽細胞増殖活性が認められた。
フラクション11〜20について、さらに下記条件でHPLCを行った。
カラム:商品名「ODS-A(10×4.6mmI.D.)」(YMC社製)
移動相:4%Acetonitrile/0.1% TFA (isocratic)
温度:40℃
検出:UV215nm
サンプル量:50μg
フラクション11〜20のうち、フラクション12において2つの明瞭なピークが検出されたため(図6参照)、当該フラクション12について解析を進めた。すなわち、フラクション12を上記条件のHPLCに供し、ピーク1およびピーク2を含む画分を分取した(図6参照)。ピーク1含む画分(peak1)、ピーク2を含む画分(peak2)並びにピーク1およびピーク2以外の画分(others)について骨芽細胞増殖活性を測定した。各画分については、分画していない卵黄タンパク加水分解物中のそれぞれの画分の含量に相当する量(卵黄タンパク加水分解物133mg相当量)を添加した。なお、陽性対照として分画していない卵黄タンパク加水分解物(1mg/mL)を用いた。
結果を図7に示した。図7から明らかなように、ピーク2を含む画分に最も強い骨芽細胞増殖活性が認められた。
ピーク2を含む画分に含まれるペプチドのアミノ酸配列を、MALDI−TOF−MS(質量分析計)を用いて解析した。これらの解析結果から、ピーク2を含む画分中に、少なくとも図8に示す6種類のペプチドが存在することが明らかとなった。これらのペプチドは、卵黄に含まれるリポビテリン1のフラグメントであり、それぞれリポビテリン1のアミノ酸配列(配列番号8)において、No.1は第1045位−第1052位、No.2は第1045位−第1051位、No.3は第1047位−第1051位、No.4は第1053位−第1059位、No.5は第1052位−第1059位、No.6は第1045位−第1059位にそれぞれ該当するものであった。
実施例1で同定された骨芽細胞増殖促進活性を有する6種類のペプチドを化学合成し、骨芽細胞増殖促進活性を測定した。ペプチドの合成には、ペプチド自動合成装置Syro II(バイオタージ・ジャパン株式会社製)を使用した。
No.1の結果を図9に、No.2およびNo.3の結果を図10に、No.4およびNo.5の結果を図11に、No.6の結果を図12にそれぞれ示した。図9〜12から明らかなように、いずれの合成ペプチドも、濃度依存的に骨芽細胞の増殖を促進した。
3週齢のSprague−Dawley系雄性ラットに合成ペプチド(No.1)または生理食塩液(コントロール)を、それぞれ胃ゾンデを用いて1日1回4日間強制経口投与した。合成ペプチドの用量は1、10または100mg/kg/dayとした。また、陽性対照としてヒト成長ホルモン(hGH;human growth hormone、ノルディトロピン、日本標準商品分類番号872412)を20μg/kg/dayとして、1日1回4日間皮下投与した。4日目の投与後にカルセインを皮下投与し、さらに1日間飼育した。ラットを麻酔下に放血して安楽死させ、脛骨を採取し、脛骨成長板の組織標本を作製して脛骨成長板に形成されるカルセインの沈着面(蛍光領域)を、蛍光顕微鏡で測定することで骨の伸長幅を観察した。
結果を図13に示した。図13から明らかなように、合成ペプチドの投与量に依存して脛骨成長板の伸長幅が増加することが確かめられた。最大投与量における作用は、ヒト成長ホルモンを皮下投与した場合に見られる伸長幅の増加量とほぼ同等であった。この結果から、本発明のペプチドは、経口投与により骨形成を促進できることが明らかになった。
軟骨細胞への分化能を有するマウス由来細胞株ATDC5(RIKEN BANK、RBC0565)を用いた。対数増殖期にあるATDC5を5%FCS(牛胎児血清)含有イーグルMEM培地に懸濁して細胞懸濁液(3×104個/mL)を調製し、96ウェルプレートに100μLずつ播種して5%CO2−95%air、37℃条件下で前培養を行った。翌日、培地全量を除去し、合成ペプチド(No.1またはNo.6)を10nmol/mL含む培地を添加して72時間培養した。コントロールには合成ペプチドを含まない培地を添加した。各ウェルにCell Counting Kit−8(同仁化学研究所)の反応溶液(10μg/well)を加えて、3時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度を測定した。合成ペプチドの軟骨細胞増殖促進活性は、コントロールの吸光度(増殖値)を100%としたときの相対値で表した。
結果を図14に示した。図14から明らかなように、合成ペプチドNo.6およびそのフラグメントである合成ペプチドNo.1の両方に、軟骨細胞の増殖促進作用が認められた。
実施例4と同じマウス由来細胞株ATDC5細胞を用いた。対数増殖期にあるATDC5を24ウェルプレートに2×104個/mL/ウェルで播種し、5%FCS(牛胎児血清)、10μg/mlトランスフェリン、3×10−8M亜セレン酸ナトリウムを含むDMEM/F−12(1:1)培地を用いて、5%CO2−95%air、37℃条件下で前培養を行った。翌日、培地全量を除去し、合成ペプチド(No.1またはNo.6)を10nmol/mL含む培地を添加して72時間培養した。コントロールには合成ペプチドを含まない培地を添加した。48時間培養後の培養上清を回収し、QnE Hyaluronic Acid ELISA Assay(Biotech Trading Partners)を用いてヒアルロン酸濃度を測定した。合成ペプチド添加群における培養上清中のヒアルロン酸濃度は、バックグラウンドに相当する吸光度を差し引いた値を、標準物質であらかじめ作成した検量線に適用して算出した。
結果を図15に示した。図15から明らかなように、合成ペプチドNo.6およびそのフラグメントである合成ペプチドNo.1の両方に、ヒアルロン酸産生促進作用が認められた。
3週齢のSprague−Dawley系雄性ラットに、低カルシウム食(炭酸カルシウムとして0.05%)を与えて1週間予備飼育を行った後、通常食(炭酸カルシウムとして1.2%)に切り替え、合成ペプチド(No.1)または生理食塩液(コントロール)を、それぞれ胃ゾンデを用いて1日1回7日間強制経口投与した。合成ペプチドの用量は1、10または100mg/kg/dayとした。7日目の経口投与後にラットを麻酔下に放血して安楽死させ、大腿骨および脛骨を摘出し、二重エネルギーX線吸収測定(DXA)法および末梢骨定量的コンピュータ断層撮影(pQCT)法により脛および大腿骨の骨量および骨形態計測を行った。その結果、対照群に比べて合成ペプチド投与群では脛骨の長さ、重量および骨密度に増加傾向が認められ、カルシウム欠乏によって低下した骨密度の回復を促進することが示された。
卵巣摘出手術(OVX)を施した雌性ラット(8か月齢、各10例/群)に、手術の翌日から合成ペプチドNo.1を胃ゾンデを用いて1日1回6か月間強制経口投与した。合成ペプチドの用量は1、10または100mg/kg/dayとした。その結果、OVX−合成ペプチド投与群では、合成ペプチド投与量の増加に伴い大腿骨骨幹端遠位部の骨密度が増加し、OVX対照群(合成ペプチド非投与群)と比較して有意な増加が認められた。また、中用量投与群(10mg/kg/day)および高用量投与群(100mg/kg/day)では、卵巣を摘出しなかった偽手術群と同程度以上であった。また、骨形態計測パラメータについて、OVX−合成ペプチド投与群では投与量の増加に伴い脛骨骨幹端近位部の海綿骨骨量が増加し、OVX対照群と比較して有意な増加が認められ、中用量投与群および高用量投与群では卵巣を摘出しなかった偽手術群と同程度以上であった。また、OVXによる骨梁数および骨梁幅の減少並びに骨梁間隔の増大が、OVX−合成ペプチド投与群では抑制される傾向がみられた。
成熟雌性ラット(8か月齢、各10例/群)に、合成ペプチドNo.1を胃ゾンデを用いて1日1回20週間強制経口投与した。合成ペプチドの用量は1、10または100mg/kg/dayとした。また、陽性対照としてアレンドロン酸ナトリウム水和物(以下、「アレンドロン酸」)(300μg/kg)を1日1回20週間連日皮下投与した。その結果、大腿骨の骨密度および脛骨骨幹端近位部の海綿骨骨量は、投与終了時において合成ペプチド投与群およびアレンドロン酸投与群で、対照群と比較して有意に増加し、合成ペプチド投与群とアレンドロン酸投与群における増加の程度は同程度であった。
老齢雌性ラット(13〜14か月齢、各10例/群)に、合成ペプチドNo.1を胃ゾンデを用いて1日1回20週間強制経口投与した。合成ペプチドの用量は1、10または100mg/kg/dayとした。また、陽性対照としてアレンドロン酸(300μg/kg)を1日1回20週間連日皮下投与した。その結果、大腿骨の骨密度および脛骨骨幹端近位部の海綿骨骨量は、合成ペプチド投与群で用量依存的に増加した。
ウサギの長管骨および肩甲骨から調製した破骨細胞粗画分を象牙切片上で合成ペプチド(0.0001〜1000μmol/L)存在下において48時間培養した結果、濃度依存的な吸収窩の総面積の減少が認められた。また、破骨細胞粗画分をコラーゲン処理して調製した単離破骨細胞を合成ペプチド(0.0001〜1000μmol/L)で15分間前処置した後、象牙切片上で24時間培養した結果、濃度依存的な吸収窩の総面積の減少が認められた。
マウス間葉系幹細胞10T1/2(JCRB細胞番号:JCRB9080)またはST2(理研BRC ID:RCB0224)を、10%ウシ胎児血清を加えたDMEM培地を入れた96ウェルプレートにウェル当たり5000個播種し、合成ペプチドをそれぞれ0.1〜100nmol/ml添加して72時間培養した。培養液100μL当たり10μLのCell Counting Kit−8(同仁化学研究所)を添加し、37℃で1〜4時間インキュベートした。その後、450nmでの吸光度についてマイクロプレートリーダーを用いて測定した。その結果、合成ペプチドの添加によって10T1/2およびST2の増殖活性が有意に上昇した。
マウス間葉系幹細胞10T1/2またはST2を、10%ウシ胎児血清を加えたDMEM培地を入れた96ウェルプレートにウェル当たり5000個播種し、合成ペプチドをそれぞれ0.1〜100nmol/ml添加して4日間培養したのち、βグリセロリン酸I(10mM)およびアスコルビン酸(50μg/ml)を加えたDMEM培地に交換した。この際、前記の合成ペプチドを含ませた培地と含まない培地についてそれぞれ検討した。この培地でさらに3日培養を行い(合わせて7日後)、細胞を固定した。固定後、Alkaline Phosphatase Substrate Kit I <VECTOR Red>(Vector Laboratories)を用いてアルカリフォスファターゼの活性染色を行った。その結果、合成ペプチドを添加した細胞で、強いアルカリフォスファターゼの活性が認められた。一方、非添加の細胞においてはこのような活性は認められなかった。すなわち、合成ペプチドを添加することで、4日という比較的短間に、未分化な間葉系幹細胞から骨芽細胞様の細胞(前骨芽細胞)への分化を効率的に誘導することが可能であった。
軟骨細胞への分化能を有するマウスEC(胚性がん腫)由来のクローン化細胞株ATDC5(理研BRC ID:RCB0565)を5%FBSを含むDMEM/F−12培地で培養した。ATDC細胞を、2×104個/ウェルずつ48ウェルプレートに播種した。24時間後に培養上清を除去し、10ng/mLインスリンを含むDMEM/F−12培地を添加した。同時に0.1〜100nmol/mlの濃度で合成ペプチドを添加した。陽性対照として1および5ng/mLのBMP−2またはBMP−4(R&D)を添加した。3〜4日毎に培地を交換した。
さらに合成ペプチドとBMP−2またはBMP−4の相乗効果を確認するため、0.1〜100nmol/mlの合成ペプチドと1ng/mLのBMP−2またはBMP−4を共添加した。培地交換を繰り返しながら、14日間培養を行った後、10%ホルマリン中性緩衝液にて細胞の固定を行った。固定後、アルシアンブルー液にて4時間染色を行い、色素を洗浄後にプレートを乾燥させ、写真を撮影した。
マウス軟骨前駆細胞ATDC5細胞において、合成ペプチドの添加により、アルシアンブルー陽性ノジュール形成が確認され、濃度依存的にその数は増加した。これは合成ペプチドによりATDC5細胞が軟骨細胞に分化したことを示す。さらに、BMP−2またはBMP−4との相乗効果が示された。
マウス骨芽細胞様細胞株MC3T3−E1 Subclone−4(ATCC No.CRL−2593)を、合成ペプチド濃度が2.5、5、10μg/mLとなるようにそれぞれ添加した10%FBSを含むα−MEM培養液を用いて、37℃、5%CO2−95%airの下で72時間培養した。培養終了後、骨芽様細胞のアルカリフォスファターゼ(ALP)活性をp−ニトロフェニルリン酸基質法により測定した。さらに培養上清中のオステオカルシン(OCN)量をオステオカルシン測定用キット(タカラバイオ)を用いてELISAにより測定した。その結果、合成ペプチドの添加濃度に依存してALP活性およびOCN量が増加傾向を示した。ALPやOCNは骨形成機能を反映する因子と考えられており、各合成ペプチドがその様な関連因子を介して骨芽様細胞の骨形成機能を促進することが示唆された。
4週齢のCrlj:W1雄性ラットに合成ペプチド(No.1)又は注射水(コントロール)を、それぞれ胃ゾンデを用いて1日1回7日間強制経口投与した(各群:n=3)。合成ペプチド(No.1)の用量は、100mg/kg/dayとした。また、陽性対照としてヒト成長ホルモン(hGH;ノルディトロピン、日本標準商品分類番号872412)を500μg/kg/dayとして、1日1回7日間皮下投与した。骨形成部位の蛍光標識として、4日目の投与後にテトラサイクリン(20mg/kg)、6日目の投与後にカルセイン(10mg/kg)をそれぞれ皮下投与した。7日目に検体を投与した後は絶食条件でラット飼育した。24時間後に採血後、ラットを麻酔下で放血して安楽死させ、脛骨を採取した(図16を参照)。その後、脛骨近位部について非脱灰標本を作成し、蛍光顕微鏡(OLYMPUS社製BX-53)で画像を取得し、形態計測システム(Histometry RT digitizer, System Supply Co., Ltd.)および解析ソフト(CSS-840 cancellous bone morphometry version, System Supply Co., Ltd.)を用いて骨形態計測を行った。成長軟骨における長軸方向の成長率(Lo.G.R; Longitudinal Growth Rate)の計測において、成長率は、テトラサイクリンおよびカルセインの標識幅を計測し、それらの蛍光標識の投与間隔(2日間)から一日あたりの成長幅を算出した。
その結果、hGH投与群およびNo.1投与群はコントロール群に対して有意な骨成長促進作用を示し、No.1投与群はhGH投与群に対しても有意な骨成長促進作用を示した(図17)。さらに、No.1投与群はコントロール群およびhGH投与群に対して一次海綿骨に取り込まれた蛍光標識が高頻度に検出され、成長期における海綿骨の形成を早期に誘導することが示唆された(図18;白色部位)。
また、血清中のインスリン様成長因子(IGF−1)濃度をELISA(R&D社製 Mouse/Rat IGF-I Quantikine ELISA Kit; MG100)で測定した結果、hGH投与群およびNo.1投与群はコントロール群に対してIGF−1濃度が高値であった(図19)。成長期において骨や筋肉の発育に関与するIGF−1の増加は、上述した骨成長促進作用を来す一因である可能性を示唆している。
これらの結果から、本発明のペプチドは、経口投与により長軸方向の骨成長や内部構造である海綿骨の形成を促進することが明らかになった。
4週齢のCrlj:W1雄性ラットに合成ペプチド(No.1)または注射水(コントロール)を、それぞれ胃ゾンデを用いて1日1回21日間強制経口投与した(各群:n=3)。合成ペプチドの用量は、100mg/kg/dayとした。また、陽性対照としてヒト成長ホルモン(hGH;ノルディトロピン、日本標準商品分類番号872412)を500μg/kg/dayとして、1日1回21日間皮下投与した。骨形成部位の蛍光標識として、18日目の投与後にテトラサイクリン(20mg/kg)、20日目の投与後にカルセイン(10mg/kg)をそれぞれ皮下投与した。21日目に検体を投与した後は絶食条件でラット飼育した。24時間後ラットを麻酔下で放血して安楽死させ、脛骨を採取した(図20を参照)。その後、頸骨近位部について非脱灰標本を作成し、蛍光顕微鏡(OLYMPUS社製BX-53)で画像を取得し、形態計測システム(Histometry RT digitizer, System Supply Co., Ltd.)および解析ソフト(CSS-840 cancellous bone morphometry version, System Supply Co., Ltd.)を用いて骨形態計測を行った。骨端軟骨における長軸方向の成長率(Lo.G.R; Longitudinal Growth Rate)を計測において、成長率は、テトラサイクリンおよびカルセインの標識幅を計測し、それらの蛍光標識の投与間隔(2日間)から一日あたりの成長幅を算出した。
その結果、hGH投与群およびNo.1投与群はコントロール群に対して有意に骨成長促進作用を示し、No.1投与群はhGH投与群に対しても有意な骨成長促進作用を示した(図21)。このことから、本発明のペプチドがより長期の経口投与条件においても長軸方向の骨成長を促進することが示された。
さらに、上述した解析システムにより二次海綿骨の骨量(BV;Bone volume/TV;Tissue volume)を解析した結果、No.1投与群は、コントロール群およびhGH投与群に対して二次海綿骨の骨量が高値となった(図22)。また、No.1投与群において、総骨面に対して骨芽細胞が局在する骨面の割合(Ob.S;Osteoblast surface /BS;Bone surface )が高値となり(図23)、破骨細胞の局在する骨面の割合(Oc.S;Osteoclast surface/BS;Bone surface)は低値となった(図24)。
これらの結果から、本発明のペプチドを経口投与することにより、骨芽細胞の増加や破骨細胞への分化抑制を介した形成優位の骨代謝が誘導される可能性が示された。
4週齢のCrlj:W1雄性ラットに合成ペプチド(No.1)または注射水(コントロール)を、それぞれ胃ゾンデを用いて1日1回7日間強制経口投与した(各群:n=10)。合成ペプチドの用量は、1、10および100mg/kg/dayとした。また、陽性対照としてヒト成長ホルモン(hGH;ノルディトロピン、日本標準商品分類番号872412)を500μg/kg/dayとして、1日1回7日間皮下投与した。骨形成部位の蛍光標識として、4日目の投与後にテトラサイクリン(20mg/kg)、6日目の投与後にカルセイン(10mg/kg)をそれぞれ皮下投与した。7日目に検体を投与した後は絶食条件でラット飼育した。24時間後にラットを麻酔下で放血して安楽死させ、脛骨を採取した。その後、頸骨近位部について非脱灰標本を作成し、蛍光顕微鏡(OLYMPUS社製BX-53)で画像を取得し、形態計測システム(Histometry RT digitizer, System Supply Co., Ltd.)および解析ソフト(CSS-840 cancellous bone morphometry version, System Supply Co., Ltd.)を用いて骨形態計測を行った。二次海綿骨における骨石灰化速度(MAR:Mineral Apposition Rate)については、二次海綿骨におけるテトラサイクリンおよびカルセインの標識幅を計測し、それらの蛍光標識の投与間隔(2日間)から一日あたりの骨石灰化速度を算出した。その結果、hGH投与群およびNo.1投与群はコントロール群と比べて有意に骨石灰化速度が増加した。さらに、No.1投与群において10mg/kg/day以上では、hGH投与群に対しても有意な骨石灰化速度の増加が示された(図26)。No.1投与群では、総骨面に対して骨芽細胞が局在する骨面の割合(Ob.S;Osteoblast surface/BS;Bone surface)が高値となり(図27)、骨組織あたりの骨芽細胞数(N.Ob;Number of osteoblast/TV:Tissue volume)も高値となった(図28)。No.1投与群に見られた二次海綿骨の骨石灰化速度の増加は、そのような骨芽細胞の増加に起因する可能性が考えられた。また、骨面を基準とし、1年間に形成される骨量を骨形成速度(BFR;Bone formation rate/BS;Bone surface)として算出した結果、No.1投与群で高値となった(図29)。No.1投与群において10mg/kg/day以上では、コントロール群に対して有意な骨形成速度の増加が示された。
これらの結果から、本発明のペプチドを経口投与することによって二次海綿骨の骨石灰化が促進され、骨形成速度が増加することが示された。
Claims (29)
- 以下の(a)、(b)または(c)のアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が100以下であり、骨芽細胞増殖促進活性を有するペプチドもしくはその誘導体またはその塩(但し、(イ)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu−Asp−Ile、(ロ)Glu−Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu−Asp−Ile、(ハ)Glu−Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro、(ニ)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr、(ホ)Arg−Gly−Gly−Met−Glu−Phe−Met−His−Ile−Ser−Pro−Pro−Glu−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Glu−Glu−His−Ser−Ser、(ヘ)Ile−Ile−Thr−Glu−Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu−Asp−Ile、又は(ト)Ile−Ile−Thr−Glu−Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Proである場合を除く)。
(a)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号1)
(b)(a)のアミノ酸配列において1〜3個のアミノ酸の保存的置換または欠失を有するアミノ酸配列
(c)(a)のアミノ酸配列または(a)のアミノ酸配列において1〜3個のアミノ酸の保存的置換を有するアミノ酸配列において少なくとも4つの連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列 - 少なくとも1つのリン酸化セリンを有する請求項1に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- リポビテリン1のフラグメントである請求項1または2に記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- さらに、軟骨細胞増殖促進活性および/またはヒアルロン酸産生促進活性を有する請求項1〜3のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
- Serがリン酸化されていてもよい以下の(i)〜(vi)から選択されるアミノ酸配列、又は以下の(vii)で示されるアミノ酸配列からなる請求項1〜4のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩。
(i)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号1)
(ii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu(配列番号2)
(iii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu(配列番号3)
(iv)Pro−Glu−Ser−Glu−Glu(配列番号4)
(v)Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号5)
(vi)Glu−Asp−Glu−Ser−Ser−Pro−Tyr−Glu(配列番号6)
(vii)Val−Asn−Pro−Glu - 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含有する発現ベクター。
- 請求項7に記載の組換えベクターで形質転換された形質転換体。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする骨形成促進剤。
- 骨芽細胞増殖促進作用を有する請求項9に記載の骨形成促進剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする骨吸収抑制剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする軟骨細胞増殖促進剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とするヒアルロン酸産生促進剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする軟骨前駆細胞分化誘導剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする間葉系幹細胞増殖促進剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする間葉系幹細胞分化誘導剤。
- 経口投与用である請求項9〜16のいずれかに記載の剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする医薬。
- 骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である請求項18に記載の医薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする飲食品。
- 骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である請求項20に記載の飲食品。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とするサプリメント。
- 骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である請求項22に記載のサプリメント。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする食品添加物。
- 骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である請求項24に記載の食品添加物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩を含有することを特徴とする化粧品。
- 骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用である請求項26に記載の化粧品。
- 骨形成促進用、または、軟骨障害もしくは関節疾患の予防もしくは改善用の医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドもしくはその誘導体またはその塩の使用。
- ペプチドが、Serがリン酸化されていてもよい(ii)Val−Asn−Pro−Glu−Ser−Glu−Glu−Glu(配列番号2)、または(vii)Val−Asn−Pro−Gluであり、骨形成促進剤が、骨形成不全症、骨粗鬆症、変形性関節症もしくは骨折の予防および/または治療剤である、請求項9に記載の骨形成促進剤。
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