JP2016124852A - ヒアルロン酸産生促進剤 - Google Patents
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Abstract
安全性の点で問題のないヒアルロン酸産生促進剤を提供することを課題とする。また、本発明は、そのような物質を配合したヒアルロン酸産生促進用サプリメント、飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料を提供することを課題とする。
【解決手段】
SDF−1を含有する乳塩基性タンパク質画分の分画物をヒアルロン酸産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進用サプリメント、飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料の有効成分とする。このSDF−1には、ヒアルロン酸量を増加させる働きがある。
【選択図】なし
Description
皮膚はおおまかに皮膚表面に存在する表皮と表皮の下部に存在する真皮からなる。表皮は主に外部からの異物や病原菌、紫外線から保護するバリアー機能や、生体内からの物質の漏洩を防護する機能を有する。また真皮は表皮の約15〜40倍の厚さを持ち、皮膚の力学的強度を保つ役割を担っている。真皮はその乾燥重量の70%がコラーゲンからなる繊維成分であるが、真皮の線維と皮膚線維芽細胞との間には、糖蛋白質や、プロテオグリカンといった基質が存在する。プロテオグリカンは、糖蛋白質とグリコサミノグリカンといったムコ多糖とが結合した分子量105〜106kDa以上の巨大分子であり、真皮のグリコサミノグリカンは、主にヒアルロン酸やデルマタン硫酸からなるため、ヒアルロン酸は真皮における主要なマトリックス成分であると言える。
老化などの生理的要因や、太陽光などの紫外線、乾燥、酸化等などの外的環境の変化により皮膚の水分含量や真皮のヒアルロン酸量が低下すると、皮膚に皺が発生し、たるんだ状態を引き起こす。ヒアルロン酸は、主に皮膚の水分を保持する機能を有していることから、真皮中のヒアルロン酸含量を高めることによって、皮膚の水分含量の低下を防ぐことができると考えられ、皮膚における水分保持機能の改善剤として、ヒアルロン酸を配合した化粧料が数多く提案されている。しかしながら、これらの皮膚表面に塗布されたヒアルロン酸は、皮膚表面の保湿効果を発揮するのみであり、肌の機能低下を本質的に改善し得るものではない。
また、ヒアルロン酸は、高い相対分子量や低い脂溶性、生体膜障壁の通過困難性、大量の多糖分解酵素の存在といった理由から、経口投与した際の消化管からの吸収が悪いことが報告されている(特許文献1)。したがって、肌の機能低下を本質的に改善するためには、真皮層のヒアルロン酸の生合成を促進させる必要があり、これによって皮膚のシワやたるみを防止でき、しかも安全性の点でも問題のないヒアルロン酸産生促進剤が望まれていた。
これまで、ヒアルロン酸産生促進剤としては、インシュリン様成長因子−1(IGF-1)や上皮成長因子(EGF)、血漿由来成長因子(PDGF)-BB、インターロイキンン−1(IL-1)、トランスフォーミング増殖因子(TGF)-β1などが知られているが、いずれも飲食品や化粧品、医薬品等として実用化に至っていない。
一方、関節液中のヒアルロン酸は、関節軟骨の表面を覆い、関節機能の円滑な作動に役立っている。正常人関節液中のヒアルロン酸濃度は約2.3mg/mLであるが、例えば、関節リウマチの場合、関節液中のヒアルロン酸濃度は約1.2mg/mLへと低下し、同時に関節液の粘度も著しく低下する。また、化膿性関節炎や痛風性関節炎などでも関節リウマチの場合と同様、ヒアルロン酸含量の低下が起こることが知られている(非特許文献1)。
上記疾患において、潤滑機能の改善、関節軟骨の被覆・保護、疼痛抑制及び病的関節液の性状改善をするために、関節液中のヒアルロン酸量を増加させることが行われている。例えば、関節リウマチ患者にヒアルロン酸ナトリウムの関節注入療法を行うと、上記の性状の改善が認められている(非特許文献2)。同様に、外傷性関節症、骨関節炎や変形性関節症においても、ヒアルロン酸の関節注入療法による改善効果が報告されている(非特許文献3)。
以上のことから、ヒアルロン酸産生の促進は、肌荒れ等の皮膚疾患、関節リウマチや外傷性関節症、骨関節炎、変形性関節症といった関節疾患の予防、治療に有効である。しかしながら、上記疾患の治療は長期にわたり、しかも医師の処方を必要とする。したがって、日常の生活の中で手軽に治療できるヒアルロン酸産生促進剤を含有するサプリメント、クリームあるいは飲食品が望まれていた。
ケモカインであるstromal cell derived factor 1 (SDF−1またはCXCL12、PBSF)は、Gタンパク質共役受容体であるCXCR4のリガンドであるが、そのSDF−1/CXCR4シグナル伝達系は、発生過程における造血・血管形成などの生理作用を有することが知られている。また、近年では、SDF−1はマウス背部の真皮に発現していることや、表皮の細胞増殖を促すことが報告されている。しかし、ヒアルロン酸を産生する機能についての報告はない。
すなわち本発明は、以下の態様を含むものである。
(1)乳塩基性タンパク質画分の分画物を有効成分とするヒアルロン酸生成促進剤。
(2)乳または乳由来の原料を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質画分を吸着させ、前記樹脂に吸着した画分を塩濃度0.1M〜1.0Mの溶出液で溶出することによって第一の画分を得る第一工程と、
前記第一の画分を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、前記樹脂に吸着した画分を塩濃度1.0M〜2.0Mの溶出液で溶出することによって第二の画分を得る第二工程と、
前記第二の画分を、陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、前記樹脂に吸着した画分を塩濃度1.0M〜2.0Mの溶出液で溶出することによって乳塩基性タンパク質画分を得る第三工程とを有する
(1)に記載のヒアルロン酸生成促進剤
(3)(1)又は(2)に記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を有効成分とするスキンケア剤。
(4)スキンケアが、肌荒れの予防及び/又は改善であることを特徴とする(3)に記載のスキンケア剤。
(5)(1)〜(4)のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を配合したヒアルロン酸産生促進用サプリメント。
(6)(1)〜(4)のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品。
(7)(1)〜(4)のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を配合したヒアルロン酸産生促進用化粧料。
陽イオン交換樹脂のスルホン化キトパール(富士紡績社製)400gを充填したカラム
(直径5cm×高さ30cm)を脱イオン水で十分洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂
乳40l(pH6.7)を流速25ml/分で通液した。通液後、このカラムを脱イオン
水で十分洗浄し、0.98M塩化ナトリウムを含む0.02M炭酸緩衝液(pH7.0)
で樹脂に吸着した塩基性タンパク質画分を溶出した。そして、この溶出液を逆浸透膜(R
O膜)により脱塩して、濃縮した後、凍結乾燥して、乳由来塩基性タンパク質画分粉末2
1gを得た。
陽イオン交換樹脂SP SepharoseFFを充填したカラム(60ml)に、第一工程で得られた乳由来塩基性タンパク質2.5 gを25ml の10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0) (A溶媒)に溶解した液を通液し、1.5Mの塩化ナトリウム(B溶媒)の直線濃度勾配にて以下の条件で溶出した。流速は5ml/minで、最初の120分間にA溶媒100%、B溶媒0%からA溶媒60%、B溶媒40%のグラジエントをかけ、続く60分間でA溶媒60%、B溶媒40%からA溶媒0%、B溶媒100%までグラジエントをかけた。得られたクロマトグラフを図1に示した。図1の矢印の範囲内を画分として抽出した。
HiTrap SP sepharose HPを充填したカラム(66ml)に、第二工程で得られたSDF-1を含む溶出画分を10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)に溶解した液を通液し、1.5Mの塩化ナトリウムの直線濃度勾配にて以下の条件で溶出した。流速は5ml/minで、最初の125分間にA溶媒100%、B溶媒0%からA溶媒60%、B溶媒40%のグラジエントをかけ、続く75分間でA溶媒60%、B溶媒40%からA溶媒0%、B溶媒100%までグラジエントをかけた。得られたクロマトグラフを図2に示した。図2の矢印の範囲内を画分として抽出した。
第一工程〜第三工程を繰り返し、SDF−1を含有する乳塩基性タンパク質画分の分画物を2000mg(画分A)得た。
なお、このようにして得られたSDF−1を含有する乳塩基性タンパク質画分の分画物は、そのままヒアルロン酸産生促進剤として使用可能である。
・LC-MS/MSによる分析
実施例1により得られた乳塩基性タンパク質画分の分画物をサーモフィッシャーサインティフィック株式会社のLC-MS/MSLTQ Velosで解析した。
・サンプル処理(トリプシン消化)
In-Solution Tryptic Digesstion and Guanidination Kit (Termo Scientific #89895)を使用した。すなわち、Digestion Buffer 15ul、Reducing Buffer 1.5ulを1.5ml tube に取り、さらにサンプルを10.5ul以下、0.0025〜10ugの範囲のタンパク量になるように添加し、全量を27ulになるようMili-Q水を添加した。沸騰水中にて5分間加熱後、サンプルを室温に戻した。Alkylation Buffer 3ulを添加し、暗所、室温にて20分間反応させた。Activated Trypsin 1ulを加え、37℃、3時間反応させ、さらにActivated trypsin 1ulを追加し、37℃、2時間反応させた。これをサンプルとして、LC-MS/MS解析に供した。解析ソフトはProteome Discovererを用いた。結果を表1に示す。
実施例1で得られた乳塩基性タンパク質画分の分画物を試料Aとし、ラットを用いた動物実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。7週齢のWistar系雄ラットを、生理食塩水投与群(対照群)、試料Aをラット体重1kg当たり10μg投与する群(A−1群)、試料Aをラット体重1kg当たり100μg投与する群(A−2群)、に分け、それぞれを毎日1回ゾンデで経口投与して10週間飼育した。皮膚のヒアルロン酸量については、試験前日に剃毛したラットを屠殺後速やかに回収した皮膚組織(各300mg)を測定に供した。加熱によりタンパク変性させた皮膚組織をアクチナーゼによりタンパク質分解した。得られた分解物を、更にヒアルロニダーゼにてヒアルロン酸に分解した。ヒアルロン酸をHPLC法にて測定した。
その結果を表2に対照群との相対値にて示す。
試料Aついて、正常ヒト線維芽細胞株〔白人女性の皮膚より採取されたCCD45SK(ATCCRL 1506)〕を用いた実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。10容量%ウシ胎児血清(以下FBSと略記)含有変法イーグル培地(MEM、10‐101、大日本製薬社製)を用いて、正常ヒト線維芽細胞株を4×104cells/ウエル/0.4mlとなるように24ウエルプレートに播種して、5%炭酸ガス、飽和水蒸気下、37℃で24時間培養した後、0.6容量%FBS含有MEM培地に置換した。そして、試料Aを、各ウエルに0.1容量%となるように添加(n=6)して、72時間培養して培養液を得た。このようにして得られた培養液中の、ヒアルロン酸量(バイオテック トレーディング パートナーズ社製)を測定した。なお、対照として、SDF−1を含有する乳塩基性タンパク質画分の分画物を添加せずに同様の試験を行った。その結果を表3に示す。
SDF−1を含有する乳塩基性タンパク質画分の分画物がヒアルロン酸合成酵素遺伝子(Has2)のmRNA発現へ及ぼす影響について、正常ヒト新生児包皮皮膚線維芽細胞(NHDF(NB))を用いた細胞実験及びリアルタイムPCR法を用いて確認した。具体的には、NHDF(NB)細胞を24穴プレートに0.5×105cells/wellになる様に播種し、MEDIUM106培地(GIBCO社製)にて37℃、5%CO2環境下にて7日間培養した。7日間の培養期間のうち最終の24時間について、試料Aを100μg/mlになるようにMEDIUM106培地に溶解したものを細胞に添加した後、total RNAを回収しcDNAを合成した。培養した細胞にRNA抽出剤であるISOGEN(ニッポンジーン社製)を0.5ml添加し5分間静置した後、ピペッティングにて可溶化させた細胞液を1.5ml容チューブに回収した。細胞液に0.1mlのクロロホルムを添加し、十分に攪拌した後、二層に分離した上層(水層)を新たな1.5ml容チューブに回収した。回収液に0.25mlの2−プロピルアルコールを添加し、10分間静置後、15,000rpm、4℃にて15分間遠心し、total RNAの沈殿物を得た。得られた沈殿物は、70%エタノールにて洗浄した後、DEPC水に溶解しRNA液とした。1μg分のRNAからTakara PrimeScriptTM RT reagent Kit を用いてcDNAを合成した。得られたcDNAをテンプレートとして、SYBR Green (Takara SYBR Prime Ex Taq II)を使用したリアルタイムPCRを行った。反応条件は、95℃、30秒の初期変性後、95℃、5秒の変性、57℃、15秒のアニーリング、72℃、20秒の伸張であり、合計40サイクル反応させた。プライマーは表4に記載のHas2遺伝子発現確認用プライマーを使用した。結果を図3に示す。
実施例5で得られた化粧水及び実施例6で得られたクリームを用いて、実使用テストを行った。比較品としては、SDF−1を含有する乳塩基性タンパク質画分の分画物を除いた以外は実施例5及び6と同じ配合のものを用いた。顔面のたるみや小ジワが認められ、なおかつ乾燥感を有する成人女性20人を、それぞれ10人ずつ無作為に2群(A、B群)に、また、手に肌荒れが認められる女性20人を、それぞれ10人ずつ無作為に2群(C、D群)に分け、A群の顔面には本発明品の化粧水2gを、B群の顔面には比較品の化粧水2gを、C群の手指には本発明品のクリーム2gを、D群の手指には比較品のクリーム2gを、それぞれ1日2回通常の使用状態と同様に10日間塗布した。結果を表10に示す。
変形性関節炎による軽度の痛みを有する患者20名を対象に、実施例4の飲料を1日1回100g飲用し、1年間の臨床試験を行った。関節の疼痛および機能の評価を、疼痛に対するビジュアルアナログスケール(VAS)、及び、関節炎の関節における疼痛、機能、および硬直に関するWestern Ontario and McMaster Universities(WOMAC)指標にて変形性関節症の評価を行った。結果を表11に示す。
Claims (7)
- 乳塩基性タンパク質画分の分画物を有効成分とするヒアルロン酸生成促進剤。
- 乳または乳由来の原料を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質画分を吸着させ、前記樹脂に吸着した画分を塩濃度0.1M〜1.0Mの溶出液で溶出することによって第一の画分を得る第一工程と、
前記第一の画分を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、前記樹脂に吸着した画分を塩濃度1.0M〜2.0Mの溶出液で溶出することによって第二の画分を得る第二工程と、
前記第二の画分を、陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、前記樹脂に吸着した画分を塩濃度1.0M〜2.0Mの溶出液で溶出することによって乳塩基性タンパク質画分を得る第三工程とを有する
請求項1に記載のヒアルロン酸生成促進剤 - 請求項1又は請求項2に記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を有効成分とするスキンケア剤。
- スキンケアが、肌荒れの予防及び/又は改善であることを特徴とする請求項3に記載のスキンケア剤。
- 請求項1〜請求項4のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を配合したヒアルロン酸産生促進用サプリメント。
- 請求項1〜請求項4のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品。
- 請求項1〜請求項4のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分の分画物を配合したヒアルロン酸産生促進用化粧料。
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