JP2015000038A - ヒアルロン酸産生促進剤 - Google Patents
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Abstract
安全性の点で問題のないヒアルロン酸産生促進剤を提供することを課題とする。また、本発明は、そのような物質を配合したヒアルロン酸産生促進用サプリメント、飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料を提供することを課題とする。
【解決手段】
リポカリンファミリータンパク質及び/又はリポカリンファミリータンパク質をペプシンやパンクレアチン等のタンパク質分解酵素で分解して得られるリポカリンファミリータンパク質分解物をヒアルロン酸産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進用サプリメント、飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料の有効成分とする。このリポカリンファミリータンパク質及び/又はリポカリンファミリータンパク質分解物には、ヒアルロン酸量を増加させる働きがある。
【選択図】なし
Description
皮膚はおおまかに皮膚表面に存在する表皮と表皮の下部に存在する真皮からなる。表皮は主に外部からの異物や病原菌、紫外線から保護するバリアー機能や、生体内からの物質の漏洩を防護する機能を有する。また真皮は表皮の約15〜40倍の厚さを持ち、皮膚の力学的強度を保つ役割を担っている。真皮はその乾燥重量の70%がコラーゲンからなる繊維成分であるが、真皮の線維と皮膚線維芽細胞との間には、糖蛋白質や、プロテオグリカンといった基質が存在する。プロテオグリカンは、糖蛋白質とグリコサミノグリカンといったムコ多糖とが結合した分子量105〜106以上の巨大分子であり、真皮のグリコサミノグリカンは、主にヒアルロン酸やデルマタン硫酸からなるため、ヒアルロン酸は真皮における主要なマトリックス成分であると言える。
老化などの生理的要因や、太陽光などの紫外線、乾燥、酸化等などの外的環境の変化により皮膚の水分含量や真皮のヒアルロン酸量が低下すると、皮膚に皺が発生し、たるんだ状態を引き起こす。ヒアルロン酸は、主に皮膚の水分を保持する機能を有していることから、真皮中のヒアルロン酸含量を高めることによって、皮膚の水分含量の低下を防ぐことができると考えられ、皮膚における水分保持機能の改善剤として、ヒアルロン酸を配合した化粧料が数多く提案されている。しかしながら、これらは皮膚表面に塗布されたヒアルロン酸は、皮膚表面の保湿効果を発揮するのみであり、肌の機能低下を本質的に改善し得るものではない。
体内のヒアルロン酸を増加させる為に、ヒアルロン酸を経口摂取する方法がある。しかし、ヒアルロン酸は、高い相対分子量や低い脂溶性、生体膜障壁の通過困難性、大量の多糖分解酵素の存在といった理由から、経口投与した際の消化管からの吸収が悪い。ヒアルロン酸の吸収増進のために、特許文献1では、ヒアルロン酸とリン脂質の複合体が提案されている。しかし、ヒアルロン酸を経口摂取せずに体内のヒアルロン酸を増加させる方法はなんら開示されていない。
そこで、肌の機能低下を本質的に改善するために、真皮層のヒアルロン酸の生合成を促進させる必要があり、これによって皮膚のシワやたるみを防止できるヒアルロン酸産生促進剤が望まれていた。
ヒアルロン酸産生促進剤としてはアマチャヅル、カンラン化ボスウェリア属フランキンセンス、ビャクダン科ビャクダン属ビャクダン、バラ科バラ属ダマスクロ−ズ、シソ科マンネンロウ属ロ−ズマリ−から得られる抽出物が開示されている。(特許文献1,2)
一方、関節液中のヒアルロン酸は、関節軟骨の表面を覆い、関節機能の円滑な作動に役立っている。正常人関節液中のヒアルロン酸濃度は約2.3mg/mLであるが、例えば、関節リウマチの場合、関節液中のヒアルロン酸濃度は約1.2mg/mLへと低下し、同時に関節液の粘度も著しく低下する。また、化膿性関節炎や痛風性関節炎などでも関節リウマチの場合と同様、ヒアルロン酸含量の低下が起こることが知られている(非特許文献1)。
上記疾患において、潤滑機能の改善、関節軟骨の被覆・保護、疼痛抑制及び病的関節液の性状改善をするために、関節液中のヒアルロン酸量を増加させることが行われている。例えば、関節リウマチ患者にヒアルロン酸ナトリウムの関節注入療法を行うと、上記の改善が認められている(非特許文献2)。同様に、外傷性関節症、骨関節炎や変形性関節症においても、ヒアルロン酸の関節注入療法による改善効果が報告されている(非特許文献3)。
以上のことから、ヒアルロン酸産生の促進は、肌荒れ等の皮膚疾患、関節リウマチや外傷性関節症、骨関節炎、変形性関節症といった関節疾患の予防、治療に有効である。したがって、日常の生活の中で手軽に治療できるヒアルロン酸産生促進剤を含有するサプリメント、クリームあるいは飲食品が望まれていた。
リポカリン2(LCN2)及びβラクトグロブリンは、8本のβ−バレル構造を有するリポカリンファミリーに属するタンパク質である。
リポカリン2(LCN2)は、ヒト好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)とも呼ばれ、92kDaのヒト好中球タイプIVコラゲナーゼに結合するタンパク質として同定されている。肝臓から分泌されるリポカリン2は、ジデロフォア−Fe3+と選択的に結合することで、バクテリアの鉄利用を阻害し増殖を阻害するといった抗菌作用を持つ。また、血漿、血中のリポカリン2が炎症や感染のマーカーとして、尿中のリポカリン2が乳がんなどの悪性腫瘍のマーカーとして利用できるとの報告がある。リポカリン2は、牛乳中にも含まれることが知られているが、成熟乳に比べて初乳中に多く含まれるとの報告がある。しかしながら牛乳中のリポカリン2の機能についての報告はない。
βラクトグロブリンは牛乳中の主要な乳清タンパク質である。有用生理活性物質であるレチノール等の疎水性物質の結合能を有しており、優れた機能特性(乳化性、ゲル化性、起泡性)を有する。
すなわち本発明は、以下の態様を含むものである。
(1)リポカリンファミリー及び/又はリポカリンファミリー分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
(2)上記リポカリンファミリー及び/又はリポカリンファミリー分解物が、リポカリン2及び/又はリポカリン2分解物である、(1)記載のヒアルロン酸産生促進剤。
(3)上記リポカリンファミリー及び/又はリポカリンファミリー分解物が、βラクトグロブリン及び/又はβラクトグロブリン分解物である、(1)記載のヒアルロン酸産生促進剤。
(4)前記リポカリン2分解物が、分子量300以上、8000以下であることを特徴とする(2)に記載のヒアルロン酸産生促進剤。
(5)前記リポカリン2分解物が、リポカリン2をタンパク質分解酵素で分解して得られたものであることを特徴とする(2)記載のヒアルロン酸産生促進剤。
(6)前記タンパク質分解酵素が、トリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、カリクレイン、カテプシン、サーモライシン、V8プロテアーゼから選択されるいずれか1種以上であることを特徴とする(5)記載のヒアルロン酸産生促進剤。
(7)(1)〜(6)のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤を配合したサプリメント。
(8)(1)〜(6)のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤を配合した飲食品。
(9)(1)〜(6)のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤を配合した化粧料。
さらには、これらのリポカリン2やリポカリン2分解物をそのままあるいは製剤化した後、これをサプリメント、栄養剤や飲食品等に配合することも可能である。なお、リポカリン2あるいはリポカリン2分解物は、比較的熱に対して安定であるので、リポカリン2あるいはリポカリン2分解物を含む原料を通常行われるような条件で加熱殺菌することも可能である。
以下に、実施例及び試験例を示して本発明を詳細に説明するが、これらは単に本発明の実施態様を例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例1で得られた試料A及び実施例2で得られた試料B乃至Eについて、ラットを用いた動物実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。7週齢のWistar系雄ラットを、生理食塩水投与群(対照群)、実施例1で得られた試料Aをラット体重1kg当たり10μg投与する群(A−1群)、実施例1で得られた試料Aをラット体重1kg当たり100μg投与する群(A−2群)、実施例2で得られた試料B乃至Dをラット体重1kg当たり10μg投与する群(B−1〜E−1群)、実施例2で得られた試料B乃至Dをラット体重1kg当たり100μg投与する群(B−2〜E−2群)の11試験群(n=6)に分け、それぞれを毎日1回ゾンデで経口投与して10週間飼育した。皮膚のヒアルロン酸量については、試験前日に剃毛したラットを屠殺後速やかに回収した皮膚組織(各300mg)を測定に供した。加熱によりタンパク変性させた皮膚組織をアクチナーゼによりタンパク質分解した。得られた分解物を、更にヒアルロニダーゼにてヒアルロン酸に分解した。ヒアルロン酸をHPLC法にて測定した。
その結果を表1に示す。
実施例1で得られた試料A及び実施例2で得られた試料B、C、Dについて、正常ヒト線維芽細胞株〔白人女性の皮膚より採取されたCCD45SK(ATCCRL 1506)〕を用いた実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。10容量%ウシ胎児血清(以下FBSと略記)含有変法イーグル培地(MEM、10‐101、大日本製薬社製)を用いて、正常ヒト線維芽細胞株を4×104個/ウエル/0.4mlとなるように24ウエルプレートに播種して、5%炭酸ガス、飽和水蒸気下、37℃で24時間培養した後、0.6容量%FBS含有MEM培地に置換した。そして、実施例1で得られた試料A及び実施例2で得られた試料B、C、Dを、各ウエルに0.1容量%となるように添加(n=6)して、72時間培養して培養液を得た。このようにして得られた培養液中の、ヒアルロン酸量(バイオテック トレーディング パートナーズ社製)を測定した。なお、対照として、リポカリン2又はリポカリン2分解物を添加しないで同様の試験を行った。その結果を表2に示す。
市販のヒトリポカリン2リコンビナントタンパク質(NGAL)(PROSPEC社)、及び正常ヒト新生児包皮皮膚線維芽細胞(NHDF(NB))を用いた細胞実験により、リポカリン2によるヒアルロン酸産生促進作用について調べた。NHDF(NB)細胞を12穴プレートに0.5×105cells/wellになる様に播種し、MEDIUM106培地(GIBCO社製)にて37℃、5%CO2環境下にて3日間培養した。NGALが10nMなるようにMEDIUM106培地に溶解したものを培養した細胞に添加し、24時間培養した。このようにして得られた培養液のヒアルロン酸量をヒアルロン酸測定キットQnE Hyaluronic Acid(HA)Quantitatve ELISA assay(Biotech Trading Partners社製)にて測定した。その結果を図1に示す。
リポカリン2がヒアルロン酸合成酵素遺伝子(Has2)のmRNA発現へ及ぼす影響について、リアルタイムPCR法を用いて検討した。具体的には、NHDF(NB)細胞を24穴プレートに0.5×105cells/wellになる様に播種し、MEDIUM106培地(GIBCO社製)にて37℃、5%CO2環境下にて3日間培養した。3日間の培養期間のうち、NGALを10nMになるようにMEDIUM106培地に溶解したものを、それぞれ2時間、4時間、6時間、9時間、12時間、24時間細胞に添加・保持した後、以下の手順でtotal RNAを回収しcDNAを合成した。
培養した細胞にRNA抽出剤であるISOGEN(ニッポンジーン社製)を0.5ml添加し5分間静置した後、ピペッティングにて可溶化させた細胞液を1.5ml容のチューブに回収した。細胞液に0.1mlのクロロホルムを添加し、十分に攪拌した後、二層に分離した上層(水層)を新たな1.5ml容のチューブに回収した。回収液に0.25mlの2−プロピルアルコールを添加し、10分間静置後、15,000rpm、4℃の条件にて15分間遠心分離し、total RNAの沈殿物を得た。得られた沈殿物を、70%エタノールにて洗浄した後、DEPC水に溶解しRNA液とした。1μg分のRNAからTakara PrimeScriptTM RT reagent Kitを用いてcDNAを合成した。得られたcDNAをテンプレートとして、SYBR Green(Takara SYBR Prime Ex TaqII)を使用したリアルタイムPCRを行った。反応条件は、95℃、30秒の初期変性後、95℃、5秒の変性、57℃、15秒のアニーリング、72℃、20秒の伸張であり、合計40サイクル反応させた。プライマーは表3に記載のHas2遺伝子発現確認用プライマーを使用した。結果を図2に示す。
実施例6で得られた化粧水及び実施例7で得られたクリームを用いて、実使用テストを行った。比較品としては、リポカリン2及び/又はリポカリン2分解物を除いた以外は実施例6及び7と同じ配合のものを用いた。顔面のたるみや小ジワが認められる乾燥肌を有する成人女性20人を、それぞれ10人ずつ無作為に2群(A、B群)に、また、手に肌荒れが認められる女性20人を、それぞれ10人ずつ無作為に2群(C、D群)に分け、A群の顔面には本発明品の化粧水2gを、B群の顔面には比較品の化粧水2gを、C群の手指には本発明品のクリーム2gを、D群の手指には比較品のクリーム2gを、それぞれ1日2回通常の使用状態と同様に10日間塗布した。結果を表9に示す。
[試験例6]
変形性関節炎による軽度の痛みを有する患者20名を対象に、実施例3の飲料を1日1回100g飲用し、1年間の臨床試験を行った。関節の疼痛および機能の評価を、疼痛に対するビジュアルアナログスケール(VAS)、及び、関節炎の関節における疼痛、機能、および硬直に関するWestern Ontario and McMaster Universities(WOMAC)指標にて変形性関節症の評価を行った。結果を表10に示す。
Claims (9)
- リポカリンファミリー及び/又はリポカリンファミリー分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
- 上記リポカリンファミリー及び/又はリポカリンファミリー分解物が、リポカリン2及び/又はリポカリン2分解物である、請求項1記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 上記リポカリンファミリー及び/又はリポカリンファミリー分解物が、βラクトグロブリン及び/又はβラクトグロブリン分解物である、請求項1記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 前記リポカリン2分解物が、分子量300以上、8000以下であることを特徴とする請求項2に記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 前記リポカリン2分解物が、リポカリン2をタンパク質分解酵素で分解して得られたものであることを特徴とする請求項2記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 前記タンパク質分解酵素が、トリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、カリクレイン、カテプシン、サーモライシン、V8プロテアーゼから選択されるいずれか1種以上であることを特徴とする請求項5記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤を配合したサプリメント。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤を配合した飲食品。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤を配合した化粧料。
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