CZ305745B6 - Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi - Google Patents

Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi Download PDF

Info

Publication number
CZ305745B6
CZ305745B6 CZ2003-86A CZ200386A CZ305745B6 CZ 305745 B6 CZ305745 B6 CZ 305745B6 CZ 200386 A CZ200386 A CZ 200386A CZ 305745 B6 CZ305745 B6 CZ 305745B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vpa
pharmaceutical composition
composition according
glycero
administration
Prior art date
Application number
CZ2003-86A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200386A3 (cs
Inventor
Alexander Kozak
Original Assignee
D-Pharm Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by D-Pharm Ltd. filed Critical D-Pharm Ltd.
Publication of CZ200386A3 publication Critical patent/CZ200386A3/cs
Publication of CZ305745B6 publication Critical patent/CZ305745B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Prostředky obsahující fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich použití pro léčbu epilepsie, migrény, bipolárních chorob a bolesti.

Description

Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, kterými jsou fosfolipidové deriváty kyseliny valproové, prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití pro léčbu epilepsie, migrény, bipolámích chorob a bolesti.
Dosavadní stav techniky
Epilepsie je neurologickou chorobou, která je charakterizována paroxysomálními přechodnými poruchami elektrické aktivity mozku. Epileptické záchvaty mohou být parciálními nebo ohniskovými záchvaty, které jsou omezeny na určitý lokus v mozku nebo generalizovanými záchvaty, jejichž výsledkem je abnormální aktivita celého mozku. Tyto poruchy v mozkové funkci v průběhu epileptického záchvatu se mohou projevovat jako psychické nebo smyslové příhody, jako je bezvědomí, halucinace, stavy „déja vu“ atd., jako abnormální pohybové jevy, jako jsou křeče nebo křeče celého těla nebo jako ztráta vědomí. V krajních případech může epilepsie degenerovat do status epilepticus, kteiý může být fatální (DeLorenzo et al. - J. Clin. Neurophysiol. (1995) 12: 316 až 325).
Kyselina valproová neboli 2-(propyl)pentanová kyselina, zkráceně označovaná VPA a její sodná sůl (natrium-valproát, NaVPA) patří mezi nejčastěji předepisovaná protiepileptická léčiva. Tato léčiva jsou také účinná v léčbě bipolámích chorob a v profylaxi migrény.
I když je klinická použitelnost kyseliny valproové dostatečně potvrzena, má tato látka své stinné stránky. Léčba VPA je spojena s nepříznivými postranními účinky, jako je dráždění gastro-intestinálního traktu, potlačení tvorby kostní dřeně (zvláště se projevující jako aplastická anémie a trombocytopénie) a jatemí poruchy. U VPA byly také popsány teratogenní účinky. Pacienti, léčení VPA, mohou strádat nevolností, zvracením, závratěmi, neklidem nebo naopak netečností.
Jiným nedostatkem kyseliny valproové je její krátký poločas účinku, vzhledem k rychlému vylučování tohoto léčiva. Důsledkem toho je kolísání hladiny VPA v průběhu chronické léčby a lék musí být podáván několikrát denně nebo dokonce v postupně se uvolňující formě. Kromě toho je kyselina, která je kapalinou, méně vhodná pro použití v orální lékové formě. Natrium-valproát, který je pevný, je nestabilní v důsledku jeho hygroskopičnosti.
Bylo vyvinuto velké úsilí pro překonání postranních účinků vyvolaných VPA a nevýhodných fyzikálních a farmakokinetických vlastností tohoto léku. Většina použitých přístupů obsahovala modifikaci molekuly VPA. I když u některých u těchto modifikovaných léčiv byly odstraněny nežádoucí vedlejší účinky, v mnoha případech však tyto ztratily terapeutický účinek nebo byly mnohem méně účinné.
Mergen et al (J. Pharm. Pharmacol. (1991), 43: 815 až 816) popisují konjugáty kyseliny valproové s 1,3-dipalmitoyl-glycerolem, 1,2-dipalmitoyl-glycerolem nebo l,3-(diamino)palmitoylpropan-2-olem. Ve shodě s publikací Mergen et al. byla antiepileptická aktivita nalezena pouze u poslední sloučeniny, zatímco oba konjugáty VPA s diglyceridy byly inaktivní.
Hadad et al. (Biopharmaceutics & Drug Disposition (1933), 14: 51 až 59) zkoumali protikřečové účinky 1,4-butandiol-divalproátu, glyceryl-trivalproátu a valpromidu ve srovnání s kyselinou valproovou. Jejich studie ukázala, že v jednom z modelových testovaných systémů, pouze 1,4— butandiol-divalproát měl lepší ochranný index než VPA.
- 1 CZ 305745 B6
Patent US 4 654 370 (Marriot a Paris) popisuje glyceridy, esterifíkované jedním nebo dvěma moly kyseliny valproové. U těchto sloučenin bylo zjištěno, že mají stejný použitelný terapeutický účinek jako samotná kyselina valproová, ale nezpůsobují dráždění žaludku.
Patenty US 4 988 731 a US 5 212 326 (oba od Meade) popisují oligomery, obsahující v molámím poměru 1:1 natrium-valproát a kyselinu valproovou, a které mají fyziologické vlastnosti podobné kyselině valproové nebo natrium-valproátu, ale mají lepší charakteristiky stability.
Patent US 4 558 070 (Bauer a Shada) popisuje stabilní komplex kyseliny valproové a draslíku, cesia nebo rubidia, které mohou vznikat spojením čtyř mol kyseliny valproové s jedním mol iontu těchto alkalických kovů. U solí alkalických kovů kyseliny valproové byla zjištěna zlepšená stabilita.
WO 94/22 483 A popisuje farmaceuticky přijatelné proléčivo, které je kovalentním konjugátem farmaceuticky aktivní sloučeniny a intracelulámího transportního adjuvans, vyznačující se přítomností kovalentní vazby, která je citlivá na štěpení intracelulámí enzymatickou aktivitou.
WO 99/02 485 A je vedený na rozvětvený řetězec mastných kyselin, jejich deriváty a použití v léčbě onemocnění centrální nervové soustavy.
Siafaka-kapadai A et al., Biochemical Pharmacology, si. 56, strana 207-212, 1998 popisuje zahrnutí [3H]valproové kyseliny do fosfolipidů v GT1-7 neuronech.
Kurz et al., Chemistry and Physics of Lipids, 107 (2000) 143-157 popisuje léčivo fosfolipidových konjugátů jako potenciální proléčiva.
US-A 6 077 837 se týká proléčiv se zvýšenou penetrací do buněk.
Nehledě na trvalé úsilí v této oblasti, existuje stálá potřeba anti-epileptické medikace se zlepšenými farmakokinetickými vlastnostmi a celkově lepším terapeutickým indexem.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího směs terapeuticky účinného množství l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholinu a terapeuticky účinného množství l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující jako aktivní složku sloučeninu, která obsahuje kyselinu valproovou nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, který je kovalentně vázán na fosfolipidovou část, jak nárokováno v nárocích 1 až 12.
Fosfolipidové deriváty valproové kyseliny jsou zde uvedeny jako DP-VPA.
DP-VAP sloučeniny použité podle předkládaného vynálezu jsou l-palmitoyl-2-valproyl-snglycero-3-fosforylcholin (dále označován jako C16-DP-VPA) a l-stearoyl-2-valproyl-snglycero-3-fosfocholin, zde také označovaný jako l-oktadekanoyl-sn-glycero-3-fosfoíylcholin (dále jen jako Cig-DP-VPA).
V souhlase s provedeními předkládaného vynálezu obsahují farmaceutické prostředky směs DPVPA sloučenin, výhodněji směs Cié-DP-VPA a Ci8-DP-VPA (dále označeno jako Cie/Cis-DPVPA).
-2CZ 305745 B6
V jednom výhodném provedení je hmotnostní poměr C16-DP-VPA a C)8-DP-VPA ve směsi Cie/Cjg-DP-VPA 1:20 až 1:2. Nejvýhodnější jsou směsi kde je poměr Cie-DP-VPA a C,8-DPVPA 1:5 až 1:7 (odpovídá 15 ± 5 % C,6-DP-VPA : 85 ± 5 % Cig-DP-VPA (% hmotn.).
Sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu jsou použitelné pro léčbu chorob centrálního nervového systému, včetně, ale bez omezení na, epilepsie, migrény, chronické bolesti a bipolámích chorob.
V souhlase sještě jiným provedením předkládaného vynálezu, terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo farmaceutického prostředku je použito v léčbě chorob centrálního nervového systému v subjektu, přičemž je obsažen krok podání pacientovi podle jeho potřeb. Další aspekty předkládaného vynálezu budou zřejmě odborníkům v této oblasti techniky po dalším následujícím popsání, včetně přesných popisů určitých provedení tohoto vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká fosfolipidových derivátů kyseliny valproové, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny a jejich směsi a jejich použití v léčbě neurologických poruch jak uvedeno v nárocích 1 až 12.
DP-VPA molekuly jsou popsány v US patentové přihlášce 08/479 959 a Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22 493, jejichž uveřejnění je zde začleněno citací.
Zvlášť je ve shora uvedených přihláškách uveřejněna molekula, označovaná jako „TVA 16“, která je 1:1 esterem kyseliny valproové s l-hexadekanoyl-sn-glycero-3-fosforylcholinem. Bylo zjištěno, že TVA 16 má významnou protikřečovou aktivitu a je účinnější než natríum-valproát. V této předkládané přihlášce je 1:1 ester kyseliny valproové s l-hexadekanyol-sn-glycero-3fosforylcholinem nebo v jeho chemickém názvu l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin, dále označován jako Ci6-DP-VPA.
V jiném provedení, popsaném v předkládaném vynálezu, je 1:1 ester kyseliny valproové s 1oktadekanoyl-sn-glycero-3-fosforylcholinem nebo podle jeho chemického názvu l-stearoyl-2valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Tato molekula je dále označována jako Ci8-DP-VPA.
V souhlase s tím je možné, že VPA nebo její derivát se uvolňují štěpením příslušnými fosfolipázami, PLA, PLA2, PLC a PLD, jakje znázorněno na následujícím schématu 1.
-3CZ 305745 B6
Fosfolipáza Ai
H2C—Ο—C R1
II
HC—O—C—R2
O fosfolipáza A2
II
H2C—0—P—0—X
fosfol :páza C fosfolipáza D
X = H nebo polární hlavní skupina
Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu je VPA nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spojen s fosfoiipidem esterovou vazbou v poloze sn-2, čímž je umožněno odštěpení VPA fosfolipázami A2. V určitých výhodných provedeních je VPA kovalentně vázána esterovou vazbou v poloze sn-2-fosfatidylcholinu.
Termín „farmaceuticky přijatelné deriváty VPA“, tak jak je používán v této specifikaci, označuje farmaceuticky přijatelná analoga kyseliny valproové, které se vyznačují terapeutickou aktivitou. Obsahují deriváty VPA s nasycenými nebo nenasycenými řetězci s jednou nebo více dvojnými a/nebo trojnými vazbami. Rovněž je umožněna substituce uhlíkových atomů molekuly farmaceuticky přijatelným substituentem, která obsahuje, na příklad, atomy halogenů nebo nižší alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku. Amidy VPA a jejich analoga, uvedená shora, jsou rovněž v záměru vynálezu. Kromě toho, co se týče sloučenin s chirálním centrem asymetrie, sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou také opticky aktivní izomery, racemáty nebo jejich výhodné směsi.
Je třeba také uvést, že v záměru tohoto vynálezu jsou také farmaceuticky přijatelné soli DP-VPA sloučenin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ značí netoxické soli sloučenin podle tohoto vynálezu, včetně, ale bez omezení, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné, alkylamonné nebo od aminů odvozené soli.
I když C18-DP-VPA a Cié-DP-VPA jsou potenciálními látkami s protikřečovým účinkem, které mají podobnou účinnost, bylo nyní neočekávaně zjištěno, že tyto dvě sloučeniny se liší ve svých farmakokinetických profilech. Sloučeniny C16-DP-VPA vykazují po jednoduchém orálním podání průkazné zvýšení poločasu života v plazmě vzhledem k poločasu života C^-DP-VPA. Koncentrace C18-DP-VPA v plazmě dosahuje maximálních hladin později ve srovnání s maximálními hladinami Cjď-DP-VPA.
Je zde rovněž poprvé uveřejněno, že směsi C18-DP-VPA a C16-DP-VPA (zde označované jako C16/C18-DP-VPA) nabízejí výhodu v tom, že vykazují vyšší neuroprotektivní hodnoty a prolongovaný terapeutický účinek ve srovnání s účinkem prostředků, obsahujících buď C16-DP-VPA, nebo C18-DP-VPA samotné.
Výhodnými prostředky podle předkládaného vynálezu jsou prostředky, kde je poměr C)6-DPVPA ku C18-DP-VPA ve směsi C16/C|8-DP-VPA od 1:20 až 1:2 (poměr hmotností). Nejvý
-4CZ 305745 B6 hodnější jsou směsi, kde je poměr C16-DP-VPA ku C|8-DP-VPA 15 ± 5 % hmotn. : 85 ± 5 % hmotn.
Aniž bychom si přáli být omezeni jednoduchým mechanismem nebo teorií, zdá se, že délka alkylové části, esterifikované v poloze sn-1 fosfolipidu, může určovat lipofilnost DP-VPA molekuly a tudíž i její transport buněčnými membránami.
Jiným způsobem, aniž bychom si také přáli být omezeni nejednoduchý mechanismus nebo teorii, jsou vlastnosti DP-VPA konjugátu, jako substrátu fosfolipázy, určeny zbytkem mastné kyseliny v poloze sn-1. Mastná kyselina tedy ovlivňuje regulované uvolňování kyseliny valproové, například, zvýšením aktivity fosfolipázy A2 (PLA2) na postiženém místě. Fosfolipázy A2 jsou skupinou esteráz, které hydrolyzují sn-2 esterové vazby v molekulách fosfoglyceridů. Bylo zjištěno, že při chorobách, jako je epilepsie, aktivace PLA2 se časově kryje s epileptickými záchvaty (Flynn a Wecker (1987) J. Neurochem. 48: 1178 až 84; Batan et al. (1986) Adv. Neurol. 44: 879 až 902).
Se zvýšenou aktivitou fosfolipázy A2 jsou rovněž spojeny bipolámí choroby a některé typy bolesti a migrény, spojené se zánětlivými procesy (Horrobin a Bennett (1999) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 60: 141 až 164).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve své povaze hydrofobní, mohou procházet biologickými membránami a překážkami a tedy usnadňují transport léčiva do buněk nebo orgánů, například do mozku, kde je jejich účinek třeba.
Je možno dokázat, že regulované uvolnění složky léčiva, tvořené kyselinou valproovou, může ještě dále zlepšit terapeutický index léčiva, protože je očekáváno zvýšení účinnosti tohoto léčiva, zatímco vedlejší účinky a toxicity jsou sníženy. Kyselina valproová může být uvolněna odštěpením DP-VPA sloučeniny v poloze sn-2-fosfolipidu fosfolipázou A2 nebo libovolnou jinou lipázou nebo esterázou. Nelze však vyloučit, že aktivní léčivo může být odlišné od rodičovské molekuly tohoto léčiva, VPA, po odštěpení nebo připojení chemické skupiny (skupin) k jeho struktuře v průběhu odštěpování od jeho vnitrobuněčného transportního adjuvans nebo jako důsledek fyziologického metabolismu fosfolipidů.
Je důležité poznamenat, že konjugát podle tohoto vynálezu, jmenovitě kyselina valproová nebo její farmaceuticky vázaný derivát, kovalentně vázaný na fosfolipidovou část, může být aktivní sám o sobě (per se). Kovalentní vazba mezi konjugátem lipidu a léčiva může být za určitých okolní rozštěpena, aby došlo k uvolnění farmakologicky aktivního léčiva. V tomto posledním případě může být sloučenina podle tohoto vynálezu považována za proformu léčiva, vtom smyslu, že terapeutické činidlo se uvolní z jeho transportního adjuvans.
Bez ohledu na exaktní mechanismus účinkuje zřejmé, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zlepšený terapeutický profil a jsou účinnější ve srovnání s VPA v nejméně dvou hlediscích: (i) zvýšená účinnost a (ii) snížené postranní účinky.
Bylo zjištěno, že DP-VPA sloučeniny jsou účinné při mnohem nižších molámích dávkách ve srovnání s dávkami běžně užívanými u VPA. Snížené terapeutické dávky naopak snižují toxikologické riziko, průvodní postranní účinky a také snižují riziko nežádoucích interakcí sjinými léčivy. Kromě toho bylo zjištěno, že DP-VPA molekuly vykazují průkazně zlepšené farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s VPA (např., podstatně zvýšený poločas života v séru a v mozkové tkáni). Molekuly DP-VPA tedy představují skupinu dokonalejších antiepileptických léčiv.
Kromě toho výhodné farmaceutické prostředky v souhlase s tímto vynálezem, tj., sloučeniny, obsahující směs C]6-DP-VPA a Cf8-DP-VPA, mohou být snadno připraveny z přírodních zdrojů.
-5CZ 305745 B6
Bylo by velmi výhodné, kdybychom měli DP-VPA molekuly, které lze získat z výchozího materiálu, který může být odvozen od přírodních zdrojů poměrně jednoduchým způsobem. Takovým snadno dostupným výchozím materiálem je lysolecitin, získaný z vajec nebo sójových lecitinů. Sója, představující neživoěišný zdroj, je výhodným výchozím materiálem při přípravě léčiv pro 5 použití u člověka. U typických hydrogenovaných preparátů, odvozených od sóji, je obsah 1—palmitoyl—lysolecitinu 8 až 18 % hmotn. a obsah 1-stearoyl-lysolecitinu 80 až 90 % hmotn.
Čisté Cié-DP-VPA a Cis-DP-VPA molekuly mohou být chemicky syntézovány de novo. Čisté C^-DP-VPA s C|8-DP-VPA sloučeniny lze připravit použitím výchozích materiálů, získatelio ných z přírodních zdrojů, tj., Ci6-lysolecitin a C|8-lysolecitin mohou být izolovány a purifikovány, například, z vajec nebo sójových bobů a potom acylovány VPA (polopřírodní příprava).
U Cié-DP-VPA a Ci8-DP-VPA, hlavně pokud jsou použity ve směsi o výhodném poměru v souhlasu s předkládaným vynálezem, bylo zjištěno, že vykazují průkazně zvýšené terapeutické 15 vlastnosti. Tyto výhodné vlastnosti byly předvedeny na podstatně zvýšeném poločasu života DPVPA v séru a vysoké účinnosti tohoto léčiva. Zlepšená rezidentní doba v séru může usnadňovat dosažení rovnovážných hladin léčiv se sníženým kolísáním kolem terapeutické hladiny v krvi a snížení frekvence podávání léku najednou až dvakrát denně.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, (například intravenózní infůzí nebo intraperitoneální, subkutánní nebo vnitrosvalovou injekcí), místně (například nasální aplikací nebo inhalací) nebo rektálně. Orální podání je v současnosti výhodnějším způsobem podání.
Vhodné lékové formy pro podání sloučenin podle tohoto vynálezu, ať již použitých jednotlivě nebo ve směsi, obsahují, ale bez omezení, prášky, granule, emulze, suspenze nebo roztoky ve vodě nebo v nevodných médiích, v dávkové formě tablet, kapslí, sirupů nebo roztoků.
Pro orální podání se používají množství DP-VPA od 0,5 do 20 mg/kg hmotnosti těla a den, 30 výhodně 1 až 8 mg/kg hmotnosti těla a den. Dávkování bude záviset na vážnosti příznaků a na citlivosti subjektu na DP-VPA léčivo. Lékař nebo jiná osoba, řádně vyškolená v této technice snadno určí optimální dávky a dávkovou formu, rovněž jako dávkový režim a způsoby podání.
Tento vynález bude nyní ilustrován na následujících neomezujících příkladech.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 popisuje typický HPLC chromatogram prostředku Ci5/C|8-DP-VPA, kde je poměr 40 C16-DP-VPA : C18-DP-VPA 15 % : 85 % (% hmotn.).
Obrázek 2 A až B znázorňuje koncentraci C|6-DP-VPA (2A) a Ci8-DP-VPA (2B), zjištěnou v plazmě v různých časových intervalech po jednoduchém orálním podání Cié-DP-VPA/CisDP-VPA (Ci5/Ci8 je 13 % hmotn.: 87 % hmotn.)
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Syntéza DP-VPA
Syntéza DP-VPA je dvoustupňová. Cílem prvního stupně je získání anhydridu kyseliny valproové zahřátím kyseliny valproové v roztoku acetanhydridu za katalýzy pyridinem. Ve druhém stupni se DP-VPA připraví interakcí anhydridu kyseliny valproové s lysolecitinem. Tato reakce
-6CZ 305745 B6 se provede v roztoku anhydridu kyseliny valproové za katalýzy 4-(dimethylamino)pyridinem při 90 až 100 °C.
Extrakce a purifikace získaného produktu se provede ve čtyřech stupních. První stupeň purifikace se provede extrakcí nezreagovaného anhydridu kyseliny valproové, kyseliny valproové a katalyzátoru (4-aminopyridinu) v acetonu. Získaný surový produkt se precipituje a oddělí od roztoku ve druhém stupni. Získaný pevný produkt se ve třetím stupni promytím zbaví ulpělých sloučenin. Nakonec se produkt rekrystalizuje několikrát z roztoku aceton/ethanol a zbytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výtěžek produktu je 80 %.
Schéma syntézy C)8-DP-VPA
CH2-O-CO-(CH2)16CH3
CH-O-CO-CH(CH2CH2CH3)2
CH2-O-P(O)-OCH2CH2N(CH3)3
I
-o
Výtěžek = 85 %.
l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin (Ci6-DP-VPA) a l-stearoyl-2-valproyl-snglycero-3-fosfocholin (C18-DP-VPA) sloučeniny byly připraveny použitím lyso-stearo-, případně lyso-palmito-fosfatidylcholinů.
Lyso-stearo- a lyso-palmito-fosfatidylcholiny mohou být purifikovány z přírodního zdroje (např., vejce nebo sójové boby) způsobem a postupem dobře známým v této oblasti techniky (F. Gunstone (1999) Fatty Acid and Lipid Chemistry, pp. 87 až 99, Aspen Publishers, Inc.).
Příklad 2: Syntéza C|6/C|8-DP-VPA
Směsi C16/C18-DP-VPA byly připraveny stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu DP-VPA. Rozdíl spočíval v tom, že v případě směsi prostředků interagoval anhydrid kyseliny valproové s lysolecitinem, který byl získán ze sójových bobů a nasycen hydrogenací (S VPC-3 od Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Germany).
Příklad 3: Analýzy sloučenin DP-VPA
Směsi C|6/C|8-DP-VPA byly syntézovány jak je popsáno shora v Příkladu 2 a analyzovány pro charakterizaci a důkaz struktury. Analytické výsledky produktu, obsahujícího l-palmitoyl-2valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin (C1Ó-DP-VPA) a l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin (C18-DP-VPA) v poměru 13 % hmotn.: 87 % hmotn., jsou uvedeny níže.
Hmotová spektroskopie:
Hmotnost protonovaných DP-VPA molekul určená ESI (+) je 622,4 až 622,8 pro C16-DP-VPA a 650,4 až 650,8 pro Cis-DP-VPA. Toto souhlasí dobře s teoreticky vypočtenými hodnotami molekulové hmotnosti.
Elementární analýza:
Teorie pro M.H20: C 60,93 %; H 10,25 %; N 2,11 %; P 4,66 % (M je opravena na obsah 1palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholinu).
Průměrné nalezené hodnoty byly C 60,72 %; H 10,58 %; N 2,09 %; P 4,56 %. Tyto hodnoty velmi dobře souhlasí s vypočtenými teoretickými hodnotami.
Chromatografie v tenké vrstvě (TLC)
TLC byla provedena na silikagelu 60 F254 na aluminiové desce ve vyvíjecí směsi chloroform:methanol:voda (65:35,5:5; objem/objem). Detekce byla provedena směsí 4-(methoxy)benzaldehydu (5 ml), kyseliny sírové 95 až 98% (5 ml), ethanolu (100 ml) a ledové kyseliny octové (1 ml). Deska byla postříkána tímto činidlem a zahřáta horkým vzduchem na 120 až 150 °C. Výsledky TLC analýzy poskytly jednu skvrnu o Rf 0,58 až 0,60.
Analytická data NMR
Typická NMR data udaná níže jsou pro proton, C13 a P31. ‘NMR (CDC13), σ (ppm):
0,84 až 0,90 (m, 9H); 1,24 až 1,27 (široké s) + 1,31 až 1,41 (m)(oba 64H); 1,50 až 1,59 (m, 4H); 2,21 až 2,28 (t, 2H); 2,29 až 2,37 (m, 1H); 3,35 (s, 9H); 3,77 až 3,78 (široké s, 2H); 3,88 až 3,96 (m, 2H); 4,06 až 4,14 (m, 1H); 4,30 (široké s, 2H); 4,40 až 4,46 (d, 1H); 5,18 (m, 1H). 13C NMR (CDCI3), σ (ppm): 8,62 (CH3); 22,65 (CH3); 62,99 [(CH3N]; 29,17; 30,93; 33,15; 39,92; 43,07; 53,86; 67,97; 71,89; 74,99; 78,91 (CH2 a CH); 182,21 (CO); 184,43 (CO). 31P NMR (CDC1), σ (ppm): -0,29 (případně do H3PO4 v D2O)
-8CZ 305745 B6
Analýzy HPLC
DP-VPA byl analyzován HPLC za následujících podmínek:
Přístroj: kapalinový chromatograf spojený s integrátorem
Kolona: Zorbax Eclipse XDB C18, 5 μ, 4,6 x 250 mm
Mobilní fáze: methanol-acetonitril-voda (85:15,5:5 objem/objem)
Rychlost toku: 1,0 ml/min
Detekce: UV @ 220 nm
Objem vzorku: 20 μΙ
Typické zádržné časy jsou uvedeny v následující tabulce:
Název produktu Typicky zádržný čas (min) l-palmitoyl-lysolecitin (možné znečištění)6
1-stearoyl-lysolecitin (možné znečištění)8
1-palmitoyl-DP-VPA12
1-stearoyl-DP-VPA18
Typický HPLC chromatogram C16-DP-VPA/Ci8-DP-VPA v poměru 15 % hmotn.: 85% hmotn., získaný jak je uvedeno výše, je uvedeno na obrázku 1.
Příklad 4: Toxikologické a bezpečnostní studie u člověka
Fáze I bezpečnostních a tolerančních zkoušek byla provedena použitím směsi CI6/Ct8-DP-VPA (C16-DP-VPA / Ci8-DP-VPA v poměru 15 % hmotn.: 85 % hmotn.) v roztoku 5% Poloxamer F-127 + 0,5% Tween-80 a orálním způsobem podání.
Uspořádání této studie bylo s dvojí kontrolou a se znáhodněným placebo. Bylo rozděleno na část pro jednoduché podání a na část, určenou pro podání opakované každý den po sedm následných dní. V každé části byly dávky zvyšovány v intervalu 7 dní, pokud byla předcházející dávka dobře snášena.
Pět dávek v rozmezí od 0,3125 do 5 g DP-VPA bylo podáno jako jednoduché dávky v první části studie a 3 dávky (0,3125 g; 0,625 g a 1,25 g) byly podány v opakovaných dávkách v druhé části studie. Celkem bylo v této studii zahrnuto 56 subjektů: 239 v první části a 27 ve druhé části.
V první části byly jako škodlivé vedlejší příznaky popsány závratě a zvracení, jejichž výskyt byl nejvyšší ve skupině s nejvyšší dávkou (DP-VPA 5 g) u 6 ze 6 subjektů. Ve druhé nejvyšší skupině (DP-VPA 2,5 g) bylo zvracení a závratě u dvou ze šesti subjektů. Byly také uváděny bolesti, průjem, břišní bolest a závratě, ale podle názoru výzkumníků nebyly v souvislosti se studovaným lékem.
S ohledem na laboratorní výsledky, základní životní funkce a ECG parametry, nebyly pozorovány žádné tendence a všechny výsledky zůstaly u všech subjektů v rámci přijatelných parametrů.
V druhé části se vyskytlo málo škodlivých příznaků a pouze 3 (zánět žaludku a bolest břicha) byly vzaty do úvahy jako pravděpodobně spojené s léčivem, protože se vyskytly brzy po podání léčiva. Nebyly zde žádné případy nevolnosti, jeden případ zvracení se vyskytl více než 24 hodin po podání a nebyl dán do vztahu se studovaným lékem.
-9CZ 305745 B6
Z hlediska základních životních funkcí, ECG, laboratorních testů, analýzy moči a fyzikálních testů, byla snášenlivost hodnocena velmi dobře.
Závěry: V obou částech této studie, jednoduchého i opakovaného podání, byla klinická i biologická snášenlivost hodnocena jako velmi dobrá při dávkách DP-VPA do 2,5 g. Je možno závěrem prohlásit, že toxikologický profil DP-VPA sloučenin je průkazně zlepšený vzhledem k původnímu léku VPA.
Příklad 5: Farmakokinetická studie na člověku
Aby byly stanoveny farmakokinetické vlastnosti sloučenin C]6-DP-VPA a C)8-DP-VPA, byly sledovány hladiny těchto látek v plazmě lidských subjektů.
Zdraví mužští dobrovolníci, 18 až 40 let staří, (7 jedinců pro každou testovanou dávku) obdrželi jednoduchým orálním podáním, 0,3125 g; 0,625 g nebo 1,25 g směsi Ci6 / Ci8-DP-VPA v poměru 13 % hmotn.: 87 % hmotn. Vzorky krve, 10 ml, byly odebrány každému jedinci v časových bodech po podání, jak je uvedeno. Vzorky byly centrifugovány při 4 °C při 1100 g po 10 minut, okamžitě po odebrání. Hladiny C]6-DP-VPA a C]8-DP-VPA v plazmě byly určeny způsobem LC-MS/MS. Koncentrační profily v plazmě C16-DP-VPA a C]8-DP-VPA, sledované po 24 hodin po orálním podání 0,625 g C|6 / C)8-DP-VPA jsou uvedeny na obrázcích 2A a 2B.
Jak je zřejmé z výsledků studie na člověku, měly C^-DP-VPA a Cig-DP-VPA sloučeniny různé kinetické profily. Zatímco maximum koncentrace Cié-DP-VPA v plazmě bylo 6 hodin po podání léčiva, maxima Ci8-DP-VPA bylo dosaženo o dvě hodiny později, 8 hodin po podání.
Koncový poločas života v plazmě (Tl/2) pro sloučeniny C!6-DP-VPA a Ci8-DP-VPA byl vypočten z jejich koncentračních profilů v plazmě. Bylo zjištěno, že vypočtené hodnoty pro tyto dvě sloučeniny byly průkazně odlišné; t]/2 pro C16-DP-VPA bylo 14,0 ± 0,6 hodin ve srovnání s 8,3 ± 1,3 hodiny pro Ci8-DP-VPA.
Hodnota ti/2 naměřená pro globální DP-VPA byla 10,6 ± 1,2 hodiny, což je hodnota, která kombinuje farmakokinetické profily obou Cié-DP-VPA a C|8-DP-VPA sloučenin.
Koncentrace C^-DP-VPA a Ci8-DP-VPA v plazmě (pg/ml) ve vzorcích odebraných v různých časech po jednoduchém orálním podání 0,625 g Ci6 / C]8-DP-VPA jsou sumarizovány v Tabulce 1.
Tabulka 1: Koncentrace Cié-DP-VPA a C]8-DP-VPA v lidské plazmě po jednoduchém orálním podání Ció/Cis-DP-VPA.
Čas (hodiny) Cm-DP-VPA (pg/ml) C18-DP-PA (pg/ml) Poměr Clg/C16
1 0,013 ± 0034 0,000 ±0,000
3 0,167 ±0,094 0,058 ± 0,043 0,35
6 0,397 ± 0,172 0,818 ±0,292 2,1
8 0,385 ±0,140 1,175 ±0,137 3,1
10 0,368 ±0,182 0,949 ±0,254 2,6
12 0,318 ±0,150 0,698 ±0,163 2,2
-10CZ 305745 B6
Jak je zřejmé z výsledků v tabulce 1, byly pozorované rozdíly Cig-DP-VPA/Ci6-DP-VPA odlišné od očekávaného rozdílu 6,7 (Cig-DP-VPA : C16-DP-VPA v poměru 87 % hmotn.: 13% hmotn.
Nález sloučeniny Cié-DP-VPA v plazmě byl, překvapivě vyšší, než činil jeho podíl v podané směsi. Tento jev byl zřetelnější v kratších časových úsecích, tj., méně než 6 hodin po podání C16/C18-DP-VPA.
Nejvyšší poměr C)8/i6, tj., 3,1 (který je stále pod očekávaným poměrem 6,7) byl dosažen po 8 hodinách po podání Ci6/Cl8-DP-VPA. V tomto bodu dosahují hladiny Cis-DP-VPA svého maxima v plazmě.
Tato pozorování naznačují, že C)8-DP-VPA a Ci6-DP-VPA sloučeniny představují různé farmakokinetické profily.
Příklad 6: Antikonvulzivní účinek C]6-DP-VPA; C)8-DP-VPA a jejich C(6 / Cir-DP-VPA směsí (studie účinnosti)
Antiepileptické účinky Ci8-DP-VPA, C16-DP-VPA a směsí, obsahujících C]8-DP-VPA i Ci6DP-VPA byly vyhodnoceny na myších. Ochranný účinek těchto sloučenin byl porovnáván v různých časových intervalech po chemické indukci záchvatu pentylen-tetrazolem (PTZ).
Pentylentetrazolem (PTZ) indukovaný modelový záchvat u myši je konvenčním zvířecím modelovým systémem pro epilepsii. Podkožní injekce PTZ u kontrolního zvířete má za výsledek následující posloupnost dějů: klonický svalový třas v průběhu 1 až 2 minut, následovaný klonickými a klonicko-tonickými záchvaty, trvajícími asi 5 až 10 sekund, přičemž úpornost záchvatů se zvyšuje s časem až do 30 minut. 80 % prvních záchvatů je pozorováno v průběhu 5 minut a 100 % v během 20 minut. Druhé záchvaty obvykle následují v průběhu 6 až 10 minut a následné (pokud jsou) každých 6 minut.
CD-I myši (25 až 30 g) byly předem ošetřeny subkutánní injekcí buď Cig-DP-VPA, nebo Ci6DP-VPA nebo jejich směsí. Použitá množství odpovídala 40 mg VPA na kg hmotnosti. Po určité době, 1, 2 nebo 4 hodiny, byla ovšem zvířatům subkutánně podána konvulzivní dávka pentylentetrazolu (85 až 100 mg/kg). Zvířata byla sledována jednu hodinu po podání PTZ na výskyt klonických křečí, trvajících alespoň 5 sekund. Ochranný účinek byl vypočítán jako počet zvířat, která neměla druhý záchvat, dělený celkovým počtem zvířat v testu.
Výsledky, uvedené v tabulkách 2 A až D ukazují dole popsané testy PTZ-indukovaných záchvatů, přičemž testované sloučeniny byly následující:
Tabulka A - C]6-DP-VPA 100 %
Tabulka B - Cl6-DP-VPA/Cir-DP-VPA poměr 50 : 50 (% hmotn.)
Tabulka C - CI6-DP-VPA/C,8-DP-VPA poměr 10/90 (% hmotn.)
Tabulka D - Ci8-DP-VPA 100 % n = počet zvířat, která utrpěla záchvat
N = celkový počet zvířat v testu
-11 CZ 305745 B6
Tabulky 2 A až D: Test PTZ indukovaných záchvatů u myší
A)C,6-DP-VPA- 100%
Čas(h) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 4/8 50
2 6/8 25
4 5/8 38
B) Ci6-DP-VPA/CI8-DP-VPA poměr 50 : 50 (% hmotn.)
Čas (hodiny) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 6/7 14
2 6/7 14
4 5/8 38
C) C16-DP-VPA/C18-DP-VPA poměr 10/90 (% hmotn.)
Čas (hodiny) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 5/7 29
2 3/7 14
4 2/8 75
D) C18-DP-VPA 100 %
Čas (hodiny) Druhý záchvat (n/N) % ochrany
1 5/6 17
2 6/7 14
4 1/7 86
Jak je zřejmé z tabulky 2, je sloučenina CI8-DP-VPA účinnější v prevenci druhých záchvatů s 86% ochranou ve srovnání s maximálně 50% ochranou, získanou 100% B) C^-DP-VPA.
Směsi Ci6-DP-VPA/C]8-DP-VPA měly střední výsledky, s účinkem směsi Ci6-DP-VPA/Ci8DP-VPA v poměru 10/90 (Tabulka C) blížícím se čisté sloučenině C]8-DP-VPA sloučenině. Ochrana po 1 hodině byla však zjevnější se směsí 10/90 než se 100% Ci8-DP-VPA.
Je také důležité poznamenat rozdílné kinetiky ochranných účinků těchto obou DP-VPA sloučenin. Vrchol aktivity Cie-DP-VPA byl získán 4 hodiny od podání, zatímco čistá C16-DP-VPA dosáhla svého maximálního terapeutického účinku do 1 hodiny.
- 12CZ 305745 B6
Závěr: i když mají Cig-DP-VPA a C]6-DP-VPA podobnou antikonvulzní schopnost (tj., podobné ED50 hodnoty), jejich terapeutické profily jsou rozdílné. Sloučenina C16-DP-VPA je účinnější v prevenci záchvatů v první hodině po indukci záchvatů subkutánním podáním PTZ. Cig-DP-VPA sloučenina na druhé straně vykazuje maximální antikonvulzní aktivitu později, tj., 4 hodiny po injekci PTZ (viz tabulku A ve srovnání s tabulkou D).
Je důležité poznamenat, že testované směsi C|6-DP-VPA/Cig-DP-VPA, hlavně poměr C)fi/Ci8 v poměru 10:90, se chovají podobným způsobem jako 100% sloučenina Cie-DP-VPA, konkrétně tak, že vykazují maximální ochranu před záchvaty po delší dobu.
Příklad 7: Vhodné lékové formy pro podání DP-VPA
DP-VPA sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány mnoha způsoby, které jsou dobře známy v této oblasti techniky. Například, podání může být orální, parenterální (například, intravenózní nebo intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulámí injekcí), místní (například, nasální aplikace nebo inhalace) nebo rektální.
Lékové formy pro místní podání mohou být, ale bez omezení na ně, kapky, tekutiny, spreje, prášky, čípky, krémy, gely a mast. Konvenční farmaceutické nosiče, ale bez omezení, vodné, práškové nebo olejové základy, plniva a jim podobné, mohou být nezbytné nebo žádoucí.
Lékové formy pro parenterální podání mohou obsahovat, ale bez omezení, sterilní vodné roztoky, které mohou také obsahovat pufry, ředidla a jiné vhodné přísady.
Prostředky pro orální podání mohou být ve formě prášku nebo granulí, suspenzí nebo roztoků ve vodě nebo v nevodných médiích, v dávkové formě tablet, kapslí, sirupu nebo roztoků. Lékové formy mohou být sestaveny tak, aby umožňovaly modifikované kontrolované uvolňování aktivní látky. Kapsle a tablety mohou být potaženy tak, aby bylo dosaženo místně specifického dodání do různých částí gastro-intestinálního traktu. Mohou být také třeba plniva, ředidla, příchutě, disperzní prostředky, emulgátory nebo pojivá.
Mohou být také obsaženy vhodné farmaceutické excipienty, ale bez omezení, fosfolipidy, triglyceridy, propylenglykoly, polyethylenglykoly, poloxamery a povrchově aktivní látky.
Dávkování je závislé na rozsahu příznaků a na citlivosti subjektu na DP-VPA léčiva. Odborně vycvičené osoby této oblasti techniky mohou snadno určit optimální dávku a dávkovou formu, rovněž jako dávkový režim a způsob podání.
I když byl předkládaný vynález podrobně popsán, zkušené osoby v tomto poli techniky jistě uznají, že je možno učinit mnoho variací a modifikací. Tento vynález není proto zamýšlen jako omezený na podrobně popsaná provedení, ale rozsah, duch a záměr tohoto vynálezu bude spíše pochopitelný z odvolání na patentové nároky, které následují.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje směs terapeuticky účinného množství l-palmitoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholinu a terapeuticky účinného množství l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě vybrané ze skupiny sestávající z roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, kapslí, tablet a čípků.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkové množství směsi je 35 až 2500 mg.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkové množství směsi je 70 až 560 mg.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 1-palmitoyl2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin a l-stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin jsou v hmotnostním poměru 1 : 20 až 1 : 2.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 1-palmitoyl2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin a 1 -stearoyl-2-valproyl-sn-glycero-3-fosfocholin jsou v hmotnostním poměru 1 : 5 až 1 : 7.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podání, intravenózní podání nebo rektální podání.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podání.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro místní podání.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 9 pro použití v léčbě chorob centrálního nervového systému u savce.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, kde choroba centrálního nervového systému je vybraná z epilepsie, migrény, bipolámí choroby a bolesti.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, kde choroba centrálního nervového systému je epilepsie.
CZ2003-86A 2000-07-12 2001-07-10 Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi CZ305745B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/614,271 US6313106B1 (en) 1995-06-07 2000-07-12 Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200386A3 CZ200386A3 (cs) 2003-06-18
CZ305745B6 true CZ305745B6 (cs) 2016-03-02

Family

ID=24460534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-86A CZ305745B6 (cs) 2000-07-12 2001-07-10 Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6313106B1 (cs)
EP (1) EP1315506B1 (cs)
JP (1) JP5140224B2 (cs)
KR (1) KR100801213B1 (cs)
CN (1) CN100536851C (cs)
AT (1) ATE461697T1 (cs)
AU (2) AU2001270962B8 (cs)
BR (1) BR0112337A (cs)
CA (1) CA2415354C (cs)
CY (1) CY1110113T1 (cs)
CZ (1) CZ305745B6 (cs)
DE (1) DE60141636D1 (cs)
DK (1) DK1315506T3 (cs)
ES (1) ES2343403T3 (cs)
HU (1) HU229320B1 (cs)
IL (1) IL153147A0 (cs)
MX (1) MXPA03000326A (cs)
NZ (1) NZ522788A (cs)
PT (1) PT1315506E (cs)
WO (1) WO2002007669A2 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313106B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
US6518311B2 (en) * 1997-07-09 2003-02-11 D-Pharm Ltd. Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US7582678B2 (en) 1997-07-09 2009-09-01 D-Pharm Limited Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US7217696B2 (en) 2002-02-28 2007-05-15 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
US20050255038A1 (en) * 2002-04-12 2005-11-17 A And D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof
US20050153928A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-14 Holick Michael F. Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
GB2460976B (en) * 2005-03-24 2010-02-17 John Marcell Davis Methods of determining compounds useful in the treatment of bipolar disorder and methods of treating such disorders
US20080234213A1 (en) * 2005-09-02 2008-09-25 Matthias Wabl Oncogenic regulatory RNAs for diagnostics and therapeutics
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
KR200451744Y1 (ko) * 2008-10-10 2011-01-10 이종희 휴대용 운동기구
EP2882427A2 (en) * 2012-05-08 2015-06-17 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
CN104230981B (zh) * 2013-06-20 2016-05-18 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的制备方法
PT3429580T (pt) * 2016-03-16 2025-08-12 Buzzelet Development And Technologies Ltd Composição de canabinoides enriquecida em terpenos
CN108659037B (zh) * 2017-03-31 2022-01-11 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的多晶型物及制备方法
CN108659038B (zh) * 2017-03-31 2022-01-11 江苏恩华药业股份有限公司 1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的多晶型物及制备方法
KR101864085B1 (ko) * 2017-09-22 2018-06-01 동아대학교 산학협력단 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제
CN110407867A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的新晶型及其制备方法
CN114344303B (zh) * 2022-01-13 2023-05-09 江苏海洋大学 一种新型精神药物固体分散体及制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022483A2 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 D-Pharm, Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
WO1999002485A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 D-Pharm Ltd. Branched chain fatty acids, their derivatives and use in the treatment of central nervous system disorders
US6077837A (en) * 1995-06-07 2000-06-20 D-Pharm Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654370A (en) * 1979-03-12 1987-03-31 Abbott Laboratories Glyceryl valproates
US4988731A (en) 1979-08-20 1991-01-29 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
US5212326A (en) 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
US4558070A (en) 1983-10-26 1985-12-10 Abbott Laboratories Acid salts of valproic acid
CA1260393A (en) * 1984-10-16 1989-09-26 Lajos Tarcsay Liposomes of synthetic lipids
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
IT1201149B (it) 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
ATE151467T1 (de) 1987-11-30 1997-04-15 Univ Iowa Res Found Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
DE3801587A1 (de) 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE69008521T2 (de) 1989-03-07 1994-10-20 Genentech Inc Kovalente konjugate von lipiden und oligonukleotiden.
JPH03133987A (ja) 1989-10-18 1991-06-07 Kowa Yakuhin Kogyo Kk ２‐マイトマイシンｃ‐スクシニル‐１，３‐ジパルミトイルグリセロールおよびその製造法
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
CH679856A5 (cs) 1990-07-04 1992-04-30 Lonza Ag
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6015834A (en) 1992-10-20 2000-01-18 Toronto Neuroprotection Group In vivo treatment of mammalian cells with a cell membrane permeant calcium buffer
US6313106B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
KR100301803B1 (ko) 1998-06-05 2001-09-22 김영환 박막트랜지스터 및 그의 제조방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022483A2 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 D-Pharm, Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6077837A (en) * 1995-06-07 2000-06-20 D-Pharm Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
WO1999002485A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 D-Pharm Ltd. Branched chain fatty acids, their derivatives and use in the treatment of central nervous system disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Siafaka-Kapadai a kol.: "Incorporation of [3H] Valproic Acid into Lipids in GT1-7 Neurons" Biochemical Pharmacology 56 s. 207-212 (1998) *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2415354C (en) 2009-09-29
US20040033987A1 (en) 2004-02-19
CN100536851C (zh) 2009-09-09
AU7096201A (en) 2002-02-05
WO2002007669A3 (en) 2003-01-09
HU229320B1 (en) 2013-10-28
BR0112337A (pt) 2004-06-08
NZ522788A (en) 2005-04-29
CN1774252A (zh) 2006-05-17
CZ200386A3 (cs) 2003-06-18
ATE461697T1 (de) 2010-04-15
ES2343403T3 (es) 2010-07-30
AU2001270962B8 (en) 2006-08-10
CA2415354A1 (en) 2002-01-31
PT1315506E (pt) 2010-05-17
JP5140224B2 (ja) 2013-02-06
WO2002007669A2 (en) 2002-01-31
DK1315506T3 (da) 2010-05-31
KR100801213B1 (ko) 2008-02-05
AU2001270962B2 (en) 2006-03-16
EP1315506A2 (en) 2003-06-04
EP1315506B1 (en) 2010-03-24
DE60141636D1 (de) 2010-05-06
HUP0302635A3 (en) 2007-06-28
HUP0302635A2 (hu) 2003-11-28
IL153147A0 (en) 2003-06-24
KR20030034099A (ko) 2003-05-01
MXPA03000326A (es) 2004-12-13
EP1315506A4 (en) 2005-03-30
CY1110113T1 (el) 2015-01-14
US6313106B1 (en) 2001-11-06
JP2004509854A (ja) 2004-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305745B6 (cs) Fosfolipidové deriváty kyseliny valproové a jejich směsi
Zhao et al. Design, synthesis and biological evaluation of brain targeting l-ascorbic acid prodrugs of ibuprofen with “lock-in” function
AU2001270962A1 (en) Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
US6153653A (en) Choline compositions and uses thereof
US5977174A (en) Cholinergic compositions and uses thereof
EP2061749B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
JP3801225B2 (ja) アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物
JP2001509500A (ja) 分岐鎖脂肪酸、それらの誘導体、および中枢神経系障害の処置における使用
KR20250035567A (ko) 안정된 실로신 염, 에스테르 및 접합체의 제조 및 이의 용도
KR100187738B1 (ko) 토포이소메라제 억제제 또는 세포 분화 유도제로서의 5환형 트리테르페노이드 화합물
JP2022538505A (ja) ミクロ分子ｐｉ４ｋｉｉｉａ阻害剤組成物、その調製方法およびその使用
KR950005914B1 (ko) Nmda-차단 제약조성물
EP0561597A1 (en) New derivatives of physostigmine, their use and pharmaceutical formulations containing them
EP3984989A1 (en) Ibuprofen ester prodrug, pharmaceutical composition and preparation method and use
IL153147A (en) Pharmaceutical compositions comprising phospholipid conjugates of valproic acid or derivatives thereof
KR840001917B1 (ko) 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법
Reddy et al. Lipid-based anticancer prodrugs
HK40073830A (en) Micromolecule pi4kiiialpha inhibitor composition, preparation method therefor and use thereof
KR20250164296A (ko) 우울증의 치료를 위한 5-메톡시-2-아미노인단을 포함하는 조성물
CA3039030A1 (en) Novel reversible nitroxide derivatives of nitroalkenes that mediate nitrosating and alkylating reactions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160710