CN110407867A - 丙戊酸磷脂衍生物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及DP‑VPA的晶型、包含其的药物组合物、制备方法以及所述晶型在制备用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的药物中的用途。

Description

丙戊酸磷脂衍生物的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，并且涉及丙戊酸磷脂衍生物的晶型A和晶型B及其制备方法。具体地，本发明涉及一种丙戊酸的磷脂衍生物1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DP-VPA-C18)与另一种丙戊酸的磷脂衍生物1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DP-VPA-C16)所形成的晶型A和晶型B及其制备方法。
背景技术
CN100536851C公开了一种丙戊酸磷脂的衍生物及其制备方法，制备得到的磷脂衍生物(DP-VPA)粗产物通过丙酮/乙醇溶液进行重结晶获得DP-VPA的一种混合物，但并未公开其获得产物的制药工业价值。该DP-VPA混合物的两组分分别为1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DP-VPA-C16)和1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DP-VPA-C18)。这两种组分的结构式如下：
在DP-VPA混合物中，两种组份质量比例为DP-VPA-C18:DP-VPA-C16为85±5％:15±5％。此产品在国外做为抗癫痫新药开发已进入II期临床。
DP-VPA分子的公开还可以参见美国专利申请08/479,959、WO94/22483，CN104230981A也公开了其中两组分的合成方法。这些文献整体援引加入本文。
药物的多晶型现象是固体化学药物中的一种常见现象；同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物学活性等方面纯在差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度以及临床疗效等。这样的现象在口服固体制剂方面变现的尤为明显。因此药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。需要在开发时，寻找适合药用的晶型，满足临床的需求。
本发明的发明人发现，按照不同的制备方法制备得到不同的DP-VPA混合物的晶体。本发明提供了一种新的DP-VPA混合物的晶体(晶型A、晶型B)，其不同于现有技术的晶型(如CN100536851C实施例2)。本发明提供的DP-VPA的新晶型A和B具有更好的物化稳定性以及药代动力学特性，适用于制药的开发和工业化生产。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种DP-VPA的晶型A，其中晶型A的X-射线粉末衍射谱图包括在4.69±0.2°，7.09±0.2°，9.48±0.2°，11.89±0.2°，14.28±0.2°，16.71±0.2°，19.12±0.2°，21.57±0.2°，24.01±0.2°，26.46±0.2°，28.94±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在一个实施方案中，晶型A为一水合物的晶型。
在一个优选的实施方案中，晶型A的X-射线粉末衍射谱图基本上如图1所示。
在另一方面，本发明涉及一种制备晶型A的方法，其包括以下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％进行投料，溶于有机溶剂中，
2)降温析晶，过滤回收沉淀，干燥，得到目标产物；
其中，步骤1)中的有机溶剂为酯类，酮类，四氢呋喃(THF)，酯类与选自酮类、烷烃类中的一种或多种的组合，或者酮类与选自烷烃类、酯类中的一种或多种的组合；并且酯类与酮类溶剂的体积比为1:1～1:5；酯类与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:5；酮类与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:5。
在一个实施方案中，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在有机溶剂中的混合浓度为0.04～0.25g/ml。
在又一方面，本发明涉及一种制备晶型A的方法，其包括以下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％投料，溶于良性有机溶剂中，
2)向步骤1)获得的溶液中加入惰性有机溶剂使其变为悬浊液，
3)静置，过滤回收沉淀，干燥、得到目标产物；
其中，良性有机溶剂为取代烷烃类，惰性有机溶剂选自酯类、醚类、THF中的一种或多种；并且其中，良性有机溶剂与惰性有机溶剂的体积比为1:15～1:30。
在一个实施方案中，所述DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的混合浓度为0.1～0.5g/ml。
在一个优选的实施方案中，步骤2)中惰性有机溶剂在30秒以内，优选20秒以内加入完毕。
在一个优选的实施方案中，制备晶型A的方法中所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种，优选丙酮；所述烷烃类选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种，优选石油醚；所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯；所述取代烷烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
在一方面，本发明涉及一种DP-VPA的晶型B，其特征在于，
所述晶型B的X-射线粉末衍射谱图包括在4.69±0.2°，7.08±0.2°，9.17±0.2°，9.48±0.2°，11.91±0.2°，12.29±0.2°，13.51±0.2°，19.11±0.2°，20.01±0.2°，20.63±0.2°，21.52±0.2°，22.03±0.2°，23.81±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在一个实施方案中，晶型B为一水合物的晶型。
在一个优选的实施方案中，所述晶型B的X-射线粉末衍射谱图基本上如图20所示。
在另一方面，本发明涉及一种制备晶型B方法，其包括以下步骤，
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％投料，溶于有机溶剂中，
2)搅拌条件下，降温析晶，过滤，干燥，得到目标产物；
其中步骤1)中所述的有机溶剂为为醚类、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
在一个实施方案中，步骤1)中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在有机溶剂中的混合浓度为0.005-0.5g/mL。
在又一方面，本发明涉及一种制备晶型B的方法，其包括以下步骤，
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％进行投料，溶于良性有机溶剂，
2)向步骤1)获得的溶液中滴加惰性有机溶剂，形成混悬液，
3)将混悬液放置，过滤回收沉淀，干燥，得到目标产物；
其中，良性有机溶剂为取代烷烃类，惰性有机溶剂选自酮类、烷烃类、乙腈、醚类中的一种或多种；并且其中良性有机溶剂与惰性有机溶剂的体积比为1:10～1:40。
在一个实施方案中，步骤1)中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的混合浓度为0.005-0.5g/mL。
在一个优选的实施方案中，在步骤2)中惰性有机溶剂在6-100分钟内滴加完毕或惰性有机溶剂的滴加速率为10滴～60滴/分钟。
在一个优选的实施方案中，制备晶型B的方法中所述取代烷烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；所述烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种，优选正己烷；所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种，优选丙酮。
在一方面，本发明的晶型A或晶型B中，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的质量比为90％:10％～85％:15％。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型A、晶型B、或者其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在又一方面，本发明涉及本发明的DP-VPA的晶型A、晶型B、或药物组合物或者其任意组合在制备用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的药物中的用途。
在还一方面，本发明涉及一种治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的本发明的DP-VPA的晶型A、晶型B、或药物组合物、或者其任意组合。
在另一方面，本发明涉及用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的本发明的DP-VPA的晶型A、晶型B、或药物组合物、或者其任意组合。
附图说明
图1显示晶型A的X-射线粉末衍射谱图。
图2显示晶型A的FT-IR光谱。
图3显示晶型A的DSC谱图。
图4显示晶型A的TG谱图。
图5显示晶型A的光学显微镜照片。
图6显示晶型A的扫描电子显微镜照片。
图7显示晶型A在不同温度下的热台显微镜照片。
图8显示晶型A光照5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图。
图9显示晶型A高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图。
图10显示晶型A相对湿度60％RH5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图。
图11显示高湿92.5％RH条件下晶型A的形貌随着吸水的变化的光学显微镜照片。
图12显示晶型A-1的X-射线粉末衍射谱图。
图13显示晶型A-1X-射线粉末衍射谱图随相对湿度改变的变化(其中箭头方向为时间延长的方向)。
图14显示晶型D自然条件下的X-射线粉末衍射谱图随时间变化。
图15显示晶型D的X-射线粉末衍射谱图。
图16显示晶型C的X-射线粉末衍射谱图。
图17显示晶型C自然条件下的X-射线粉末衍射谱图随时间变化。
图18显示对比例1的DP-VPA简单混合物对照品的HPLC图谱。
图19显示实施例1制备1～9制备所得晶型A的HPLC图谱。
图20显示晶型B的X-射线粉末衍射谱图。
图21显示晶型B的FT-IR光谱。
图22显示晶型B的DSC谱图。
图23显示晶型B的TG谱图。
图24显示晶型B的扫描电子显微镜照片。
图25显示晶型B在不同温度下的热台显微镜照片。
图26显示晶型B光照5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图。
图27显示晶型B高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图。
图28显示晶型B相对湿度60％RH5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图。
图29显示晶型B-1X-射线粉末衍射谱图随相对湿度改变的变化(其中箭头方向为时间延长的方向)。
图30显示晶型B-1的X-射线粉末衍射谱图。
图31显示实施例2制备1～11所得晶型B的HPLC图谱。
图32显示对比例2制备1制备所得晶型D的HPLC图谱。
图33显示实施例1制备9制备所得晶型A的HPLC图谱。
图34显示实施例1制备10制备所得晶型A的HPLC图谱。
图35显示实施例1制备11制备所得晶型A的HPLC图谱。
图36显示实施例1制备9制备所得晶型A的X-射线粉末衍射谱图。
图37显示实施例1制备10制备所得晶型A的X-射线粉末衍射谱图。
图38显示实施例1制备11制备所得晶型A的X-射线粉末衍射谱图。
图39显示实施例2制备11制备所得晶型B的HPLC图谱。
图40显示实施例2制备12制备所得晶型B的HPLC图谱。
图41显示实施例2制备13制备所得晶型B的HPLC图谱。
图42显示实施例2制备11制备所得晶型B的X-射线粉末衍射谱图。
图43显示实施例2制备12制备所得晶型B的X-射线粉末衍射谱图。
图44显示实施例2制备13制备所得晶型B的X-射线粉末衍射谱图。
图45显示对比例3制备1制备所得晶型C的HPLC图谱。
具体实施方式
一般定义和术语
除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另外专门定义，本文中使用的比例(包括百分比)或份数均按重量计。重量比也可以表示为质量比，这两者具有相同的含义。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂合物。
术语“混合物”指由两种或更多种物质混合而成的物质。在本发明中，“混合物”以非共价键形式连接或结合，具有特定数值或特定数值范围的分子式、组成比(摩尔比或质量比)，具有稳定的物理化学性质及生物学特性。
术语“药物组合物”指活性成分，其任选地与一种或多种药学上可接受的化学成分(例如，但不限于载体和/或赋形剂)组合。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体，包括但不限于可接受用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要的媒介物、稀释剂和/或介质等。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”可以是与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
“一个”、“一种”用于描述本发明的元素和组分。这仅仅是为了方便和给出本发明的通常含义。这样的描述应当理解为包含一个或至少一个，并且除非明显具有相反含义，其还包括复数形式。
如本文所用，“一种(个)或多种(个)”，或者同义的表述“一种(个)或几种(个)”，或者类似的表述“至少一种(个)”表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种(个)或更多。
本文所使用的术语“其(任意)组合”指前面描述的元素可以单一使用，也可以一种或多种组合使用。
如本文中所使用，数值范围(如“1-10个”)及其子范围(如“2-10个”、“2-6个”、“3-10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。
本文所用的术语“DP-VPA”表示由DP-VPA-C18与DP-VPA-C16按一定比例组成的混合物。其中在本发明的DP-VPA的晶型中，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的质量比为约90％:10％～85％:15％，优选约85％:15％、86％:14％、87％:13％、88％:12％、89％:11％、90％:10％，更优选约87％:13％、88％:12％、85％:15％、90％:10％，最优选约88％:12％。
本发明所用术语“共晶”表示不同的化合物通过非共价键结合在晶格中形成的晶型。本文所述的晶型A、B、C、D是指DP-VPA-C18与DP-VPA-C16通过非共价键形式结合形成的共晶。其中晶型A和晶型B均为一水合物的晶型。
在一个实施方案中，一水合物可以具体表示为：
[(DP-VPA-C16)n·(DP-VPA-C18)m]·H2O
其中m+n＝1，且
m/n为5.0～9.0，优选5.3～8.7，例如为5.32、5.33、5.42、5.88、6.26、6.28、6.31、6.34、6.40、6.90、6.94、7.02、7.74、8.44、8.53、8.61，优选为5.32、5.33、6.26、6.31、6.90、6.94、8.44、8.53。
本发明术语“非共价键形式”指共价键以外的分子间弱相互作用，包括但不限于氢键、范德华力、盐键、疏水作用力、芳环堆积作用、π-π堆积、卤键等。
如本发明中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
在X-射线粉末衍射(XRPD)光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其他测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°，典型地约为±0.1°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。如果本发明的晶型被描述为基本上如指定附图所示，则术语“基本上”也意图涵盖衍射峰位中的这样的差异性。
在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。如本文所述，使用作为辐射源。本文中的XRPD图谱可例如在Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪上采集。
如本发明所使用的，对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”或“基本上如…所示”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
分子在限定物质具体多晶型形式的晶胞中的不同构型和定向导致不同的物理性质，其允许这些相的固态分析表征。不同的晶体结构具有在X射线粉末衍射图案中具有程度不同的特征性相对强度的特征性反射，这通常允许明确的鉴定多晶型形式。该变体可引起与其他遍体的不同的热性能。热性能在实验室中通过技术如毛细管熔点法、热重分析法(TG)和差示扫描量热法(DSC)被测量，并且可以用于区别一些多晶型形式与其它形式。一种具体的固相也可引起不同的光谱性质，其可以通过固态核磁共振(sNMR)光谱测定、拉曼光谱测定和傅立叶红外(FT-IR)光谱来检测。一种具体的固相，其分子具有不同的堆积方式，其外在的表现形式即外观可能会出现不同的形貌，这些可以通过光学显微镜、扫描电子显微镜来观测。因此这些分析技术适合于表征多晶型形式。
本发明所使用的“差示扫描量热分析(DSC)”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。DSC图谱可例如在型号为德国耐驰DSC 200F3的仪器上测量。示例性的测试条件为温度范围40～200℃，升温速率5K/min。
本发明所使用的“红外吸收光谱(FTIR)”一般用于研究分子的结构和化学键，也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。在本发明中，FTIR用来表征分子结构及晶型。通常可采用KBr压片的方法对固体形式的化合物进行测定。FTIR的峰位置误差范围可以为±5cm-1。FTIR可例如在型号为NICOLET 330FT-IR的红外分光光度计上采集。
本发明所使用的“热重分析(TG)”是测定化合物的热稳定性的常见方法。在本发明中，TG还可用来测定化合物的水合状态测试过程中升温速率会对图谱产生一定的影响。TG图谱可在型号为德国耐驰TG 209F3的仪器上测量。TG的误差可以为约±0.5质量％以内。示例性的测试条件为温度范围40～200℃，升温速率5K/min，吹扫气为氮气。
本发明所使用的“扫描电子显微镜、光学显微镜”是分析晶型微观形貌的常规方法，本发明采用例如荷兰PHENOM台式扫描电子显微镜及XPN-203E偏光热台显微镜进行观察，对所得到晶型形态进行定性分析。
本发明所使用的“热台显微镜”为可用于分析水合晶型微观形貌的常规方法，热台显微镜图像可例如在型号为XPN-203E偏光热台显微镜上，观测升温速率例如为5K/min、10K/min，由JVC彩色摄像机拍照获得。
如本发明中所使用，术语“醇类”溶剂为1-8个碳原子的醇。其实例包括但不限于选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及正丁醇中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“酮类”溶剂为1-8个碳原子的酮。其实例包括但不限于选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“烷烃类”溶剂为1-8个碳原子的烷烃类，优选无取代的烷烃。其实例包括但不限于选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“酯类”溶剂为1-8个碳原子的酯。其实例包括但不限于选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“醚类”溶剂为1-8个碳原子的醚类。其实例包括但不限于选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“(被)取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基代替，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。本文中的基团或结构可以任选地被一个或多个取代基取代。取代基的实例例如为卤素、醇类、酮类、酯类、醚类。
在本发明中，卤素指氟、氯、溴、碘。
在本发明中，“取代烷烃类”溶剂指上述烷烃被取代，优选被卤素取代，如卤代烷烃，更优选为氯取代烷烃，包括但不限于氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
在本发明中，室温为约20-30℃，例如约25℃。
除非特别指出，晶型制备方法中“搅拌”的速度和时间没有特别的限制，只要能促进诸如混合的效果即可。
除非特别指出，晶型制备方法中“析晶”的时间可以进行约1-60h，例如约12h、24h、36h、48h。
制备的晶型通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体分离的技术在内的方法进行分离回收，优选为过滤，更优选为减压过滤。对分离后的晶型可任选地进行干燥。干燥温度优选40-65℃，更优选60℃下进行。干燥时间选自1-24h，优选1h、2h、4h、8h、12h、24h。
本发明提供一种丙戊酸的磷脂衍生物1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DP-VPA-C18)与另一种丙戊酸的磷脂衍生物1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DP-VPA-C16)所形成共晶的几种多晶型物，晶型A、晶型B。本发明还提供了制备这些多晶型物的方法。
晶型A
本发明提供DP-VPA的晶型A(在本文中又称为晶型A或本发明的晶型A)，该晶型A的X-射线粉末衍射谱图包括在约4.69±0.2°，7.09±0.2°，9.48±0.2°，11.89±0.2°，14.28±0.2°，16.71±0.2°，19.12±0.2°，21.57±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。进一步地，本发明的晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还包括在约24.01±0.2°，26.46±0.2°，28.94±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在一个实施方案中，本发明的晶型A的X-射线粉末衍射谱图包括在约4.69±0.2°，7.09±0.2°，9.48±0.2°，11.89±0.2°，14.28±0.2°，16.71±0.2°，19.12±0.2°，21.57±0.2°，24.01±0.2°，26.46±0.2°，28.94±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在进一步的实施方案中，本发明的晶型A的X-射线粉末衍射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：
表1
序号 2θ(°) d值 I/I0(％)
1 4.687 18.84 37.2
2 7.089 12.46 75.0
3 9.481 9.32 43.6
4 11.886 7.44 29.9
5 14.284 6.20 21.6
6 16.714 5.30 63.7
7 19.121 4.64 100.0
8 21.565 4.12 55.1
9 24.007 3.70 7.2
10 26.456 3.37 1.6
11 28.935 3.08 1.3
优选地，本发明的晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。更进一步地，本发明的晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示。
在一个实施方案中，晶型A是混合物DP-VPA的晶型。更具体地，其为DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的共晶。
在一个实施方案中，本发明的晶型A的红外光谱(图2)包含如下的吸收峰：512.61，781.84，970.00，1082.47，1163.87，1232.32，1253.05，1382.97，1467.72，1488.58，1662.91，1739.49，2851.44，2920.59，3430.30±5cm-1。
在一个实施方案中，晶型A的DSC分析(图3)显示，在约87±1.5℃有第一吸热峰，在约162±1.5℃有第二吸热峰。
在一个实施方案中，TG分析(图4)显示，晶型A在约25～200℃的失重比例为约3.09±0.5％。
在一个实施方案中，晶型A的光学显微镜特征性图像(图5)显示方形片状、矩形片状、不规则片状。
在一个实施方案中，晶型A的扫描电子显微镜特征性图像(图6)显示不规则片状。
在一个实施方案中，晶型A的热台显微镜特性图像(图7)显示晶体在不同温度下的晶体形态变化。在85～100℃之间晶格塌陷，表明正在失去结晶水。160～165℃之间显示熔融的吸附水逐渐失去。
在一具体实施方案中，DSC图谱(图3)显示在87℃左右的尖锐的吸热峰，表明晶型A为结晶水合物，该峰可以归结为晶格坍塌以及结晶水合物的吸热峰。水合物结晶水失去后，部分转变为吸附水，直到在约160～165℃左右完全熔融后失去。TG图谱(图4)显示在约65～90℃的陡峭失重。热台显微镜照片(图7)显示在约85～100℃之间晶格塌陷，表明正在失去结晶水，160～165℃之间显示熔融的吸附水逐渐失去。卡尔费休水分滴定测定干燥至恒重(恒温干燥箱干燥，温度为约60℃，干燥约24h以上)DP-VPA的晶型A样品，水分含量约3.13±0.2％。DSC图谱(图3)结合TG图谱(图4)、不同温度下晶格变化的热台显微镜图(图7)及卡尔费休水分滴定结果证实DP-VPA的晶型A为结晶一水合物。
本发明的晶型A的表征(XRPD图、IR图、DSC图、TG图、光学显微镜图、扫描电子显微镜图、热台显微镜照片、稳定性影响因素的XRPD图等分别在图1-13中给出。
在上述实施方案中，DP-VPA的晶型A的表征数据如下：
1)X-射线粉末衍射谱图包括以下的衍射角(2θ)处的特征峰：
4.69±0.2°，7.09±0.2°，9.48±0.2°，11.89±0.2°，14.28±0.2°，16.71±0.2°，19.12±0.2°，21.57±0.2°。
2)特征性FT-IR吸收带如下：
512.61，781.84，970.00，1082.47，1163.87，1232.32，1253.05，1382.97，1467.72，1488.58，1662.91，1739.49，2851.44，2920.59，3430.30±5cm-1。
3)DSC谱图特征性吸热峰如下：
第一吸热峰峰值为87±1.5℃，第二吸热峰162±1.5℃。
4)TG谱图特征性失重如下：
25～200℃的失重比例为3.09±0.5％。
5)光学显微镜特征性图像如下：
方形片状、矩形片状、不规则片状。
6)扫描电子显微镜特征性图像如下：
不规则片状。
7)热台显微镜特征性图片如下：
85～100℃之间晶格塌陷；160～165℃之间熔融吸附水逐渐失去。
在一具体的实施方案中，本发明的晶型A具有一个或多个下述特征：
Ⅰ.基本上符合图1的X-射线粉末衍射图谱或者符合图1的X-射线粉末衍射图谱；
Ⅱ.基本上符合图2的FT-IR光谱或者符合图2的FT-IR光谱；
Ⅲ.基本上符合图3的DSC谱图或者符合图3的DSC谱图；
Ⅳ.基本上符合图4的TG谱图或者符合图4的TG谱图；
Ⅴ.基本上符合图5的光学显微镜图像或者符合图5的光学显微镜图像；
Ⅵ.基本上符合图6的扫描电子显微镜图像或者符合图6的扫描电子显微镜图像；
Ⅶ.基本上符合图7的热台显微镜图像或者符合图7的热台显微镜图像。
晶型A的制备方法
本发明还提供制备晶型A的方法，包括但不限于：静置重结晶法和溶解沉淀法。本发明的制备晶型A的方法对于可作为原料使用的DP-VPA-C18和DP-VPA-C16的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体。在本发明的晶型A的制备方法的一个实施方案中，以质量比为约85±5％:15±5％的DP-VPA-C18与DP-VPA-C16为原料进行制备。
在一个实施方案中，使用静置重结晶法或重结晶法。相应地，本发明涉及一种制备晶型A的方法，其包括如下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比约85±5％:15±5％进行投料，溶于有机溶剂中；
2)降温析晶，过滤回收沉淀，干燥，得到目标产物(即晶型A)。
在一个实施方案中，步骤1)中的有机溶剂为酯类，酮类，四氢呋喃(THF)，酯类与选自酮类、烷烃类中的一种或多种的组合，或者酮类与选自烷烃类、酯类中的一种或多种的组合。
在一个优选的实施方案中，酯类与酮类溶剂体积比为约1:1～1:5，优选约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，更优选约1:1。
在另一个优选的实施方案中，酯类与烷烃类溶剂体积比为约1:1～1:5，优选约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，更优选约1:1。
在又一个优选的实施方案中，酮类与烷烃类溶剂的体积比为约1:1～1:5，优选约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，更优选约1:1。
在一个实施方案中，步骤1)还包含加热至回流的步骤。其中，加热至回流后使溶液为澄清溶液。
在一个优选的实施方案中，加热至回流后还包含继续加热搅拌的步骤。在更优选的实施方案中，搅拌的时间为约20-60分钟，例如约30分钟。
在一个实施方案中，步骤1)中所述DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在有机溶剂中的混合浓度为约0.04～0.25g/ml，优选约0.04-0.1g/ml，例如约0.04g/ml、0.05g/ml、0.067g/ml、0.08g/ml、0.083g/ml；其中，所述混合浓度为DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的总质量与有机溶剂的体积的比。
在优选的实施方案中，酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮的一种或多种，更优选丙酮。
在优选的实施方案中，酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯的一种或多种，更优选乙酸乙酯。
在优选的实施方案中，烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷的一种或多种，更优选石油醚。
在更优选的实施例方案中，步骤1)所述的投料方法优选(不分前后)分别将DP-VPA-C18、DP-VPA-C16溶于有机溶剂中。
在优选的实施方案中，步骤1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，丙酮和乙酸乙酯的组合，乙酸乙酯和石油醚的组合，或者丙酮和石油醚的组合。
在优选的实施方案中，步骤2)优选的析晶方式为静置降温析晶。
在优选的实施方案中，步骤2)析晶的温度优选室温。
在一个实施方案中，步骤2)过滤形式为减压过滤的形式。
在另一个实施方案中，过滤后可以任选地使用溶剂对晶型进行洗涤，优选与步骤1)中相同的有机溶剂，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、石油醚，更优选丙酮、乙酸乙酯。
在又一个实施方案中，步骤2)的干燥方法优选使用真空干燥箱进行干燥。优选的，干燥温度为约40～65℃，更优选约60℃。
在另一个实施方案中，使用溶解沉淀法。相应地，本发明涉及一种制备晶型A的方法，其包括如下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比约85±5％:15±5％投料，溶于良性有机溶剂中，
2)向步骤1)获得的溶液中加入惰性有机溶剂使其变为悬浊液，
3)静置，过滤回收沉淀，干燥、得到目标产物(即晶型A)。
在一个实施方案中，向步骤1)获得的溶液中加入惰性有机溶剂对制备晶型A是关键的步骤。在一优选的方案中，惰性有机溶剂在约30秒以内，优选约20秒以内，更优选约5秒以内加入完毕。在另一优选方案中，该加入时间为1秒以上。在更优选的实施方案中，惰性有机溶剂在约1～30秒，优选约1～20秒加入完毕。
良性有机溶剂为可以溶解DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物的溶剂。
惰性有机溶剂具有反溶剂作用，其降低DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的溶解度，促使晶型A从良性有机溶剂中析出。
在一个实施方案中，良性有机溶剂为取代烷烃类，惰性有机溶剂选自酯类、醚类、THF中的一种或多种。
在另一个优选的实施方案中，良性有机溶剂与惰性有机溶剂(酯类、醚类、THF中的一种或多种)的体积比为约1:15～1:30，优选约1:15、1:16、1:18、1:20、1:22、1:24、1:26、1:28、1:30，更优选约1:15、1:20。
在优选的实施方案中，酯类选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯。
在优选的实施方案中，取代烷烃类选自卤代烷烃的一种或多种，所述卤代烷烃选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
在优选的实施方案中，醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
在进一步优选的实施方案中，步骤1)中所述的良性有机溶剂和惰性有机溶剂的组合为氯仿和甲基叔丁基醚的组合、氯仿和乙酸乙酯的组合、或者二氯甲烷和四氢呋喃的组合。
在优选的实施方案中，步骤1)所述的投料方法优选为(不分前后)分别将DP-VPA-C18、DP-VPA-C16溶于良性有机溶剂后得到澄清溶液。
在优选的实施方案中，步骤1)中所述DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的混合浓度为约0.1～0.5g/ml，优选约0.2～0.4g/ml，例如约0.25g/ml；其中，所述混合浓度为DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的总质量与良性有机溶剂的体积的比。
在一个优选的实施方案中，步骤3)过滤后使用有机溶剂对晶型进行洗涤，所述有机溶剂优选自惰性有机溶剂，例如甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃，更优选甲基叔丁基醚
在一个实施方案中，步骤3)中静置的时间为约1-24h，例如为约12h、18h、24h。
在一个实施方案中，过滤为减压过滤的形式。
在另一个实施方案中，步骤3)中的干燥方法优选使用真空干燥箱进行干燥。优选地，干燥温度为40～65℃，更优选60℃。
上述的DP-VPA晶型A由DP-VPA-C18与DP-VPA-C16按一定质量比例组成，其中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例为约90％:10％～85％:15％，优选约85％:15％、86％:14％、87％:13％、88％:12％、89％:11％、90％:10％，更优选约87％:13％、88％:12％、85％:15％、90％:10％，最优选约88％:12％。
本发明的晶型A为一水合物的晶型。
晶型B
本发明提供DP-VPA晶型B(在本文中又称为晶型B或本发明的晶型B)，该晶型B的X-射线粉末衍射谱图包括在约4.69±0.2°，7.08±0.2°，9.17±0.2°，9.48±0.2°，11.91±0.2°，12.29±0.2°，13.51±0.2°，19.11±0.2°，20.01±0.2°，20.63±0.2°，21.52±0.2°，22.03±0.2°，23.81±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。进一步的，晶型B的X-射线粉末衍射谱图还包括在约10.06±0.2°，14.29±0.2°，14.88±0.2°，15.83±0.2°，16.33±0.2°，16.71±0.2°，17.79±0.2°，18.50±0.2°，19.66±0.2°，24.72±0.2°，25.53±0.2°，26.48±0.2°，27.40±0.2°，28.01±0.2°，30.11±0.2°，33.44±0.2°，36.41±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
在一优选实施方案中，晶型B的X-射线粉末衍射谱图包括在约4.69±0.2°，7.08±0.2°，9.17±0.2°，9.48±0.2°，10.06±0.2°，11.91±0.2°，12.29±0.2°，13.51±0.2°，14.29±0.2°，14.88±0.2°，15.83±0.2°，16.33±0.2°，16.71±0.2°，17.79±0.2°，18.50±0.2°，19.11±0.2°，19.66±0.2°，20.01±0.2°，20.63±0.2°，21.52±0.2°，22.03±0.2°，23.81±0.2°，24.72±0.2°，25.5±0.2°，26.48±0.2°，27.40±0.2°，28.01±0.2°，30.11±0.2°，33.44±0.2°，36.41±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
优选地，本发明的晶型B的X-射线粉末衍射图基本上如图20所示。优选地，本发明的晶型B的X-射线粉末衍射图如图20所示。
更进一步的，所述DP-VPA的晶型B的X-射线粉末衍射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表2所示：
表2
在一个实施方案中，晶型B是混合物DP-VPA的晶型。更具体地，其为DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的共晶。
在一个实施方案中，本发明的晶型B的红外光谱(图21)包含如下的吸收峰：512.79，595.23，781.98，875.73，970.13，1143.92，1252.91，1467.56，1662.06，1739.29，2851.41，2920.47，3425.02±5cm-1。
在一个实施方案中，本发明的晶型B的DSC分析(图22)显示，在约86±1.5℃有第一吸热峰，在约162±1.5℃有第二吸热峰。
在一个实施方案中，本发明的晶型B的进一步TG分析(图23)显示，所述晶型B在25～200℃的失重比例为约3.37±0.5％。
在一个实施方案中，本发明的晶型B的电子显微镜特征性图像(图24)显示片状堆积球，或不规则片状堆积，或无固定形貌。
在一个实施方案中，晶型B的热台显微镜特性图像(图25)显示晶体在不同温度下的晶体形态变化，在约85～100℃之间晶格塌陷，表明正在失去结晶水，约160～165℃之间显示熔融的吸附水逐渐失去。
在一个具体实施方案中，DSC图谱(图22)显示在86℃左右的尖锐的吸热峰，表明晶型B为结晶水合物，该峰可以归结为晶格坍塌以及结晶水合物的吸热峰。水合物结晶水失去后，部分转变为吸附水，直到在约160-165℃左右完全熔融后失去。TG图谱(图23)显示在约65-90℃的陡峭失重。热台显微镜照片(图25)显示在约85～100℃之间晶格塌陷，表明正在失去结晶水，约160-165℃之间显示熔融的吸附水逐渐失去。卡尔费休水分滴定测定干燥至恒重(恒温干燥箱干燥，温度为约60℃，干燥约24h以上)的DP-VPA的晶型B样品，水分含量约3.21±0.5％。DSC图谱(图22)结合TG图谱(图23)、不同温度下晶体变化的热台显微镜图(图25)以及卡尔费休水分滴定结果证实DP-VPA的晶型B为结晶一水合物。
本发明的晶型B的表征(XRPD图、IR图、DSC图、TG图、光学显微镜图、扫描电子显微镜图、热台显微镜照片、稳定性影响因素的XRPD图等分别在图20-29中给出。
在一个实施方案中，本发明的晶型B的表征数据如下：
1)X-射线粉末衍射谱图包括在以下的衍射角(2θ)处的特征峰：
4.69±0.2°，7.08±0.2°，9.17±0.2°，9.48±0.2°，11.91±0.2°，12.29±0.2°，13.51±0.2°，19.11±0.2°，20.01±0.2°，20.63±0.2°，21.52±0.2°，22.03±0.2°，23.81±0.2°；
2)特征性FT-IR吸收带如下：
512.79，595.23，781.98，875.73，970.13，1143.92，1252.91，1467.56，1662.06，1739.29，2851.41，2920.47，3425.02±5cm-1；
3)DSC谱图特征性吸热峰如下：
第一吸热峰峰值为86±1.5℃，第二吸热峰162±1.5℃；
4)TG谱图特征性失重如下：
25～200℃的失重比例为3.37±0.5％；
5)扫描电子显微镜特征性图像如下：
片状堆积球或不规则片状堆积，或无固定形貌。
6)热台显微镜特征性图片如下：
85～100℃之间晶格塌陷；160～165℃之间熔融吸附水逐渐失去。
本发明的晶型B的表征(XRPD、IR、DSC、TG、扫描电子显微镜、热台显微镜)分别在图20-25中给出。晶型B的特征在于一个或多个下述特征：
Ⅰ.基本上符合图20的X-射线粉末衍射图谱或符合图20的X-射线粉末衍射图谱；
Ⅱ.基本上符合图21的FT-IR光谱或符合图21的FT-IR光谱；
Ⅲ.基本上符合图22的DSC谱图或符合图22的DSC谱图；
Ⅳ.基本上符合图23的TG谱图或符合图23的TG谱图；
Ⅴ.基本上符合图24的扫描电子显微镜图像或符合图24的扫描电子显微镜图像。
Ⅶ.基本上符合图25的热台显微镜图像或者符合图25的热台显微镜图像。
晶型B的制备方法
本发明还提供制备DP-VPA晶型B的方法，包括但不限于：静置重结晶法、溶解沉淀法、溶剂去除法、研磨转晶法和固态转晶法。本发明的制备方法对于可作为原料使用的DP-VPA的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体。
本发明所述的DP-VPA晶型B的制备中，用质量比为85±5％:15±5％的DP-VPA-C18与DP-VPA-C16为原料进行制备。
在一个实施方案中，使用静置重结晶法或重结晶法。相应地，本发明涉及一种制备进行B的方法，其包括如下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比约85±5％:15±5％投料，溶于有机溶剂中，
2)搅拌条件下，降温析晶，过滤，干燥，得到目标产物(即晶型B)。
在一个实施方案中，步骤1)中所述的有机溶剂为醚类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、或乙腈。
在更优选的实施方案中，步骤1)中所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚、DMF或乙腈。
在一个实施方案中，步骤1)还包含加热至回流的步骤。其中，加热至回流后使溶液为澄清溶液。
在一个优选的实施方案中，加热至回流后还包含继续加热搅拌的步骤。在更优选的实施方案中，搅拌的时间为约20-60分钟，例如约30分钟。
在优选的实施方案中，醚类选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
在优选的实施方案中，步骤1)所述的投料方法优选(不分前后)分别将DP-VPA-C18、DP-VPA-C16溶于有机溶剂中。
在一个实施方案中，步骤1)中澄清溶液中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在有机溶剂中的混合浓度为约0.005～0.5g/ml，优选约0.01～0.1g/mL，例如约0.0125g/ml、0.025g/ml、0.05g/ml、0.0625g/ml；其中，所述混合浓度为DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的总质量与有机溶剂的体积的比。
在另一个实施方案中，析晶的温度优选室温。
在一个实施方案中，过滤为减压过滤的形式。
在另一个实施方案中，优选使用真空干燥箱进行干燥。优选地，干燥温度为40～65℃，更优选60℃。
在另一个实施方案中，使用溶解沉淀法。相应地，本发明还涉及一种制备晶型B的方法，包括如下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以85±5％:15±5％以质量比约85±5％:15±5％进行投料，溶于良性有机溶剂，
2)向步骤1)获得的溶液中滴加惰性有机溶剂，形成混悬液，
3)将混悬液放置，过滤回收沉淀，干燥，得到目标产物(即晶型B)。
在一个实施方案中，步骤2)中滴加惰性有机溶剂为制备晶型B的关键。在一优选的方案中，惰性有机溶剂的滴加速率约为10滴～60滴/分钟。在另一优选的方案中，惰性有机溶剂在约6-100分钟，优选约20～60分钟内滴加完毕，例如约6-40分钟、约13-80分钟、约16-100分钟。在更优选的实施方案中，滴加溶剂的速度为匀速。
良性有机溶剂为可以溶解DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物的溶剂。
惰性有机溶剂具有反溶剂作用，其降低DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的溶解度，促使晶型B从良性有机溶剂中析出。
在一个实施方案中，良性有机溶剂为取代烷烃类，惰性有机溶剂选自酮类、烷烃类、乙腈、醚类中的一种或多种。
在优选的实施方案中，良性有机溶剂与惰性有机溶剂(选自酮类、烷烃类、乙腈、醚类中的一种或多种)的体积比为约1:10～1:40，优选约1:10、1:12.5、1:15、1:16、1:18、1:20、1:22、1:24、1:25、1:26、1:28、1:30，更优选约1:10、1:12.5、1:20。
在优选的实施方案中，取代烷烃类选自卤代烷烃的一种或多种，所述卤代烷烃选自氯仿、二氯甲烷。
在优选的实施方案中，醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
在优选的实施方案中，烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷的一种或多种，优选正己烷。
在优选的实施方案中，酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种，优选丙酮。
在更优选的实施方案中，步骤1)中所述的良性有机溶剂和惰性有机溶剂的组合为二氯甲烷和丙酮的组合、氯仿和正己烷的组合、氯仿和乙腈的组合、氯仿和甲基叔丁基醚的组合、或者二氯甲烷和甲基叔丁基醚的组合。
在一个实施方案中，步骤1)中投料的温度为约0～40℃，优选约25℃。
在一个实施方案中，步骤1)中所述的DP-VPA-C18与DP-VPA-C16溶于良性有机溶剂后得到澄清溶液。
在更优选的实施方案中，步骤1)所述的投料方法优选(不分前后)分别将DP-VPA-C18、DP-VPA-C16溶于良性有机溶剂中。
在优选的实施方案中，步骤1)中所述DP-VPA-C18与DP-VPA-C16在良性有机溶剂中的混合浓度为约0.005～0.5g/ml，优选约0.05～0.5g/ml，例如约0.1g/ml、0.125g/ml、0.5g/ml；其中，所述混合浓度为DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的总质量与良性有机溶剂的体积的比。
在又一个实施方案中，步骤2)滴加惰性有机溶剂时还包含边滴加边搅拌的步骤，大量白色沉淀析出。
在一个实施方案中，步骤3)中静置的时间为约1-24h，例如为约12h、18h、24h。
在另一个实施方案中，过滤为减压过滤的形式。
在又一个实施方案中，干燥方法优选使用真空干燥箱进行干燥。优选的，干燥温度为约40～65℃，更优选约60℃。
在一具体实施方案中，本发明还涉及通过溶剂去除法制备晶型B的方法，包括如下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以85±5％:15±5％质量比例投料，溶于低沸点有机溶剂制成澄清溶液，
2)旋转蒸发除去有机溶剂，回收固体，干燥，即得目标产物(即晶型B)；
步骤2)中旋转蒸发过程中的真空度/压力值以及温度对形成特定的晶型至关重要。在一个优选的实施方案中，旋转蒸发过程中的真空度或压力值为约0.05～0.09Mpa，更优选约0.09Mpa。
在另一个优选的实施方案中，旋转蒸发过程中的温度为约30～65℃，更优选约35℃、45℃。
在优选的实施方案中，步骤1)中所述的低沸点有机溶剂选自选自沸点不超过100℃的有机溶剂。优选地，低沸点有机溶剂选自醇类、取代烷烃类。
步骤1)所述的投料方法优选为(不分前后)分别将DP-VPA-C18、DP-VPA-C16溶于低沸点有机溶剂后得到澄清溶液。
在优选的实施例方案中，醇类选自甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种，优选甲醇。
在优选的具体实施方案中，取代烷烃类选自卤代烷烃的一种或多种，所述卤代烷烃选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿。
在优选的实施方案中，步骤2)中优选使用真空干燥箱进行干燥。干燥温度为约40～65℃，优选约60℃。
本发明还涉及通过研磨转晶法制备晶型B的方法。研磨转晶法包括机械球磨、人工研磨。
其中机器研磨包括如下步骤：将晶型A置于球磨机的玛瑙研钵中研磨，以获得晶型B。
在一个实施方案中，研磨的速度为约300-500转/分钟，优选约400转/分钟。
在优选的实施方案中，所述研磨转晶法选自交替式研磨法，即所述的研磨方向交替改变，即以相反转动方向交替研磨约10～20分钟。例如，单向研磨时间为约15分钟。在进一步优选的实施例方案中，每研磨约10～20分钟后，还包括暂停研磨约10～20分钟的步骤，暂停研磨时间例如为约15分钟。
本发明优选的具体实施方案中，总研磨持续时间选自30～180分钟，优选60分钟、120分钟。
上述的DP-VPA晶型B由DP-VPA-C18与DP-VPA-C16按一定质量比例组成，其中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例为约90％:10％～85％:15％，优选约85％:15％、86％:14％、87％:13％、88％:12％、89％:11％、90％:10％，更优选约87％:13％、88％:12％、85％:15％、90％:10％，最优选约88％:12％。
本发明的晶型B，为一水合物。
药物组合物、给药和医药用途
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的晶型A、晶型B或其组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险相比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如大豆油、花生油、矿物油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括葡萄糖、淀粉、乳糖、明胶、麦芽糖、蔗糖、白垩、硅胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钠、滑石、氯化钠、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、糖精钠、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、动脉内、皮下、静脉内、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、经鼻、含服、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、水性混悬剂、注射剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约100mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg和25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如两栖动物、爬行动物、鸟类)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如犬、猫、绵羊、奶牛、猪等)。
本发明还涉及一种治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的方法，包括向有此需要的个体给药本发明的晶型A、晶型B或其组合或者本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明还涉及本发明的晶型A、晶型B或其组合或者本发明的药物组合物，其用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛。
在又一方面，本发明还涉及本发明的晶型A、晶型B或其组合或者本发明的药物组合物在制备用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的药物中的用途。
有益效果
本发明提供的晶型A和晶型B具有优异的稳定性和溶解性，耐光照、高温、高湿、适宜制成口服固体制剂。本发明的晶型A和晶型B作为原料药可以增加药物的生物利用度，延长药物作用时间，临床应用时可减少用药次数，降低用药成本。
实施例
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好地理解本发明的内容。除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
X-射线粉末衍射图在Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线参数：
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：3.0至40度
取样步长：0.02度
取样步速：0.5秒/步
差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，温度范围40～200℃，升温速率5K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
热重分析(TG)是由德国耐驰TG 209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围40～200℃，升温速率5K/min，开口铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
红外光谱(FT-IR)是由NICOLET 330FT-IR红外分光光度计检测。称取180mg预先在120℃干燥并且冷却的溴化钾于玛瑙研钵中，研成细粉，加入约1.5mg供试品，充分混合并研成均匀的细粉，参照中国药典2010年版二部附录ⅥC测定。
光学显微晶图像是由XPN-203E偏光热台显微镜上观测，由JVC彩色摄像机拍照获得。
扫描电子显微镜图像是由荷兰PHENOM台式扫描电子显微镜观测拍照得到。
热台显微镜图像在XPN-203E偏光热台显微镜上观测，载物台加热速率为10K/min，由JVC彩色摄像机拍照获得。
水分含量测定是在METTLER TOLEDO V20Volumetric KF Titrator通过费休氏法测得。
HPLC含量测试：
仪器：Agilent 1200液相色谱仪
依据：中国药典2010年版二部附录V D
测试条件：色谱柱Agilent XDB C18 4.6×150mm，5μm
流动相A：315mg/L甲酸铵的甲醇-乙腈-水(85:15:5)溶液
稀释剂：甲醇
检测波长：210nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
含量计算方法
Ⅰ、校正因子(Rf)计算公式如下：
Rf＝对照品浓度÷对照品峰面积
其中，所述Rf分别为DP-VPA-C16的Rf或DP-VPA-C18的Rf；
对照品浓度分别为DP-VPA-C16的浓度或DP-VPA-C18的浓度；
对照品峰面积分别为DP-VPA-C16的峰面积或DP-VPA-C18的峰面积。
Ⅱ、DP-VPA-C16及DP-VPA-C18含量计算公式如下：
含量(％)＝(Rf×A样×供试品稀释倍数)÷供试品称取量×100％
其中对照品浓度单位为mg/ml；
供试品称取量单位为mg；
Rf为由对照品溶液求出的校正因子；
供试品稀释倍数在本发明中为10；
A样为供试品溶液中DP-VPA-C16或DP-VPA-C18的主峰面积。
对比例
对比例1
对照品的制备与检测
对比例1-1制备
将DP-VPA-C18样品与DP-VPA-C16样品以88％:12％的比例进行简单的物理混合，使两组分充分混合均匀。
对比例1-2对照品的检测
对照品溶液制备
取对照品100.05mg(其中DP-VPA-C18为88.02mg、DP-VPA-C16为12.03mg)溶于10mL甲醇，制备成对照品溶液，然后进行HPLC含量测定(平行测定2次)，结果如图18所示，具体检测结果见表3。
表3
化合物名 保留时间(min) 高度 峰面积
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.833<sup>*</sup>；9.803<sup>**</sup> 12040<sup>*</sup>；12031<sup>**</sup> 356296<sup>*</sup>；354033<sup>**</sup>
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.496<sup>*</sup>；14.472<sup>**</sup> 41878<sup>*</sup>；41995<sup>**</sup> 2603776<sup>*</sup>；2603981<sup>**</sup>
*与**代表两次分别的平行测定结果。
经计算，DP-VPA-C16的Rf均值为3.3525×10-6；DP-VPA-C18的Rf均值为3.3843×10-6。
对比例2
晶型D的制备及其性质
对比例2-1制备1
参照专利CN100536851C公开(CN100536851C，实施例1和2)方法制备。
对比例2-2晶型D的性质
质量比测定
供试品溶液制备
取制备1的101.07mg样品溶于10mL甲醇，制备得到供试品溶液。
制备1中所得的晶型D样品经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为87％:13％，如图32所示，具体检测结果见表4。
表4
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比(％)
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.978 13598 395843 13.13
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.761 42493 2598890 87.02
X-射线粉末衍射
制备1中所得的晶型D样品的X-射线粉末衍射图谱见图15，其特征性XRPD衍射2θ±0.2°见表5。
表5
稳定性试验
将晶型D置于表面皿中，在环境条件下(相对湿度55％，温度25℃)暴露于空气中，分别于0min、2h、4h、8h、24h取样进行XRPD测试，并与0小时对照，结果见表6。
表6
时间 晶型
0min D晶型
2h D+B晶型
4h D+B晶型
8h D+B晶型
24h B晶型
晶型D放置在环境条件下随时间变化的X-射线粉末衍射谱图如图14所示。这表明晶型D的稳定性不好；晶型D在空气中易吸收空气中的水分而转变成晶型B。
对比例3
晶型C的制备及其性质
对比例3-1制备1
将DP-VPA-C18样品1.74g与DP-VPA-C16样品0.26g置于陶瓷坩埚中，在真空条件下加热熔融；真空度0.01Mpa，温度为167℃。使用氮气吹扫使其迅速将至室温，即得晶型C。
对比例3-2晶型C的性质
供试品溶液制备
取制备1的101.47mg样品溶于10mL甲醇，制备成供试品溶液。
制备1中所得的晶型C样品经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为87％:13％，如图45所示，具体检测结果见表7。
表7
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比％
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.878 13407 393952 13.01
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.668 42558 2606392 86.93
X-射线粉末衍射
制备1中所得的晶型C样品的X-射线粉末衍射图谱见图16，其特征性XRPD图谱的衍射角2θ±0.2°的具体结果见表8。
表8
2θ(°) d值 I/I0(％)
4.849 18.20962 61.1
5.615 15.72803 22.6
7.232 12.21318 100.0
8.387 10.53403 11.6
9.700 9.11091 39.1
11.271 7.84411 17.1
12.106 7.30489 32.1
14.078 6.28598 20.5
14.534 6.08975 26.7
16.963 5.22283 58.0
19.389 4.57442 83.7
21.826 4.0689 49.4
24.265 3.66509 13.0
26.637 3.34385 7.1
稳定性试验
将DP-VPA晶型C置于表面皿中，在环境条件下(相对湿度55％，温度25℃)暴露于空气中，分别于0h、1.5h、4h、6h取样进行XRPD测试，并与0小时对照，结果见表9。
表9
时间 晶型
0h C晶型
1.5h A+C晶型
2h 接近A晶型
4h 接近A晶型
6h A晶型
晶型C放置在环境条件下随时间变化的X-射线粉末衍射谱图如图17所示；这表明晶型C的稳定性不好。而且晶型C在空气中易吸收空气中的水分而转变成晶型A。
实施例1：晶型A的制备及其性质
实施例1-1DP-VPA晶型A的制备
制备1
将DP-VPA-C18(0.425g)与DP-VPA-C16(0.075g)，加入3ml丙酮与3ml乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流30min后停止搅拌，静置，自然冷却至室温，有大量片状固体析出。减压过滤，用10ml丙酮洗涤，收集滤饼，于60℃真空干燥箱干燥过夜，得DP-VPA晶型A。
制备2
将DP-VPA-C18(0.34g)与DP-VPA-C16(0.06g)，加入5ml乙酸乙酯中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流30min后，停止搅拌，静置，自然冷却至室温，有大量片状固体析出。减压过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜，得DP-VPA晶型A。
制备3
方法同制备2，其中将有机溶剂从5ml乙酸乙酯替换成5ml四氢呋喃，得DP-VPA晶型A。
制备4
方法同制备2，其中将有机溶剂从5ml乙酸乙酯替换成3ml乙酸乙酯与3ml石油醚的混合溶剂，得DP-VPA晶型A。
制备5
方法同制备2，其中将有机溶剂从5ml乙酸乙酯替换成3ml丙酮与3ml石油醚的混合溶剂，得DP-VPA晶型A。
制备6
将DP-VPA-C18(0.425g)与DP-VPA-C16(0.075g)，加入2.0ml氯仿中，制成澄清溶液；向上述澄清溶液迅速倾入(约1～20秒)甲基叔丁基醚约30ml，有大量白色片状固体析出，将悬浊液静置过夜。减压过滤，用2ml甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜，得DP-VPA晶型A。
制备7
方法同制备6，其中将有机溶剂从甲基叔丁基醚换成乙酸乙酯，得DP-VPA晶型A。
制备8
方法同制备6，其中将有机溶剂从2.0ml氯仿换成2.0ml的二氯甲烷，将甲基叔丁基醚换成四氢呋喃，得DP-VPA晶型A。
制备9方法同制备2，其中将有机溶剂从5ml乙酸乙酯换成8ml的乙酸乙酯，得DP-VPA晶型A。
制备10
方法同制备2，其中将有机溶剂从5ml乙酸乙酯换成10ml的丙酮，得DP-VPA晶型A。
制备11
方法同制备6，其中将有机溶剂从30ml甲基叔丁基醚替换为40ml乙酸乙酯，得DP-VPA晶型A。
实施例1-2DP-VPA晶型A的测试
质量比测定
供试品溶液制备：取制备1样品100.04mg，溶于10mL甲醇制备得到。
制备1中所得的晶型A样品经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为88％:12％，如图19所示，具体检测结果见表10。制备2-8中所得的晶型样品经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为88％:12％，HPLC图与图19基本上相同，检测结果与表10基本上相同。
表10
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比(％)
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.813 12199 359077 12.03
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.499 42016 2604775 88.12
制备9所得的晶型A样品经HPLC含量测定(供试溶液配制方法同制备1供试品，取样量为100.56mg)，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为87％:13％，如图33所示，具体检测结果见表11。
表11
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比(％)
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.849 13394 395628 13.19
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.603 41707 2586607 87.05
制备10所得的晶型A样品经HPLC含量测定(供试溶液配制方法同制备1供试品，取样量为99.78mg)，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为85％:15％，如图34所示，具体检测结果见表12。
表12
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比(％)
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.854 16141 449894 15.12
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.714 41573 2508629 85.09
制备11所得的晶型A样品经HPLC含量测定(供试溶液配制方法同制备1供试品，取样量为99.22mg)，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为90％:10％，如图35所示，具体检测结果见表13。
表13
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比(％)
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.878 10111 295770 9.99
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.495 42660 2638267 89.99
X-射线粉末衍射
制备1中所得的晶型A样品的X-射线粉末衍射图谱见图1，其特征性XRPD图谱的衍射角2θ±0.2°具体结果见表14。制备2-8中制得的晶型的X-射线粉末衍射图谱与图1基本上相同，其特征性XRPD图谱的衍射角2θ±0.2°的具体结果与表14基本上相同。
表14
2θ(°) d值 I/I0(％)
4.687 18.84 37.2
7.089 12.46 75.0
9.481 9.32 43.6
11.886 7.44 29.9
14.284 6.20 21.6
16.714 5.30 63.7
19.121 4.64 100.0
21.565 4.12 55.1
24.007 3.70 7.2
26.456 3.37 1.6
28.935 3.08 1.3
制备9中所得的晶型样品的X-射线粉末衍射图谱见图36，经比对，与图1的特征峰基本相同，可判断为A晶型。
制备10中所得的晶型样品的X-射线粉末衍射图谱见图37，经比对，与图1的特征峰基本相同，可判断为A晶型。
制备11中所得的晶型样品的X-射线粉末衍射图谱见图38，经比对，与图1的特征峰基本相同，可判断为A晶型。
水分含量测定
按照中国药典2010年版二部附录附录ⅧM项下指导原则第一法费休氏法测定。精密称取实施例1-1制备1的晶型A约0.3004g，置干燥的具塞玻璃瓶中，加无水甲醇40ml，在搅拌下由费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，另做空白试验，由消耗的费休试液计算水分的含量。
测定结果：水分含量3.13±0.2％
稳定性试验
测试1：光照、高温、恒湿稳定性
将实施例1-1制备1的晶型A置于光照、高温、恒湿环境中，分别放置5天、10天做XRPD检测，并与0天的结果进行对照，结果见表15。
测试条件为：
光照条件：照射强度45001x±5001x
高温条件：60℃
高湿条件：相对湿度60％，温度25℃。
结果显示：晶型A在光照(照射强度45001x±5001x)、高温(60℃)、恒湿(相对湿度60％，温度25℃)的环境中放置5天、10天的XRPD谱图与放置0天的XRPD谱图一致，如图8-10所示，未发生任何变化。表明本发明的晶型A具有优异的稳定性。在测试的光照、高温、恒湿条件下未发生转晶现象。
表15
实验条件 湿度RH 60％ 高温60℃ 光照4500lx±5001x
0天 晶型A 晶型A 晶型A
5天 晶型A 晶型A 晶型A
10天 晶型A 晶型A 晶型A
从上表15可见，晶型A在湿度RH 60％、高温60℃、光照4500lx±5001x条件下能够保持稳定。
测试2：湿度梯度影响因素试验
由于DP-VPA具有一定的引湿性，为了探究湿度因素对其晶型的影响，因此设计了其湿度梯度的影响因素试验，观察其在不同湿度条件下的稳定性。将实施例1制备1的DP-VPA晶型A样品置于洁净的表面皿中，在相对湿度为92.5％、80％、75％、65％、60％条件下放置10天，并与第0天、第1天、第3天、第5天、第8天、第10天取样。进行XRPD分析。结果如表16所示。在相对湿度92.5％条件下，晶型A形貌随着吸水的变化的光学显微镜照片见图11。
表16
条件 92.50％ 80％ 75％ 65％ 60％
0天 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A 晶型A
1天 无色透明胶状物 无色透明胶状物 部分吸湿结块 晶型A-1 晶型A
3天 --- --- 吸湿结块 吸湿胶状物 晶型A
5天 --- --- 无色透明胶状物 吸湿胶状物 晶型A
8天 --- --- 无色透明胶状物 无色透明胶状 晶型A
10天 --- --- --- --- 晶型A
上述表格13中所述晶型A-1为晶型A部分吸湿后的衍生晶型；DP-VPA晶型A-1的X-射线粉末衍射图如图12所示。
DP-VPA晶型A-1的稳定性
DP-VPA晶型A放于相对湿度为70％RH条件下，第2小时检测，晶型A转变为晶型A-1，再将DP-VPA晶型A-1样品置于相对湿度为60％RH条件下，放置一段时间，间隔一段时间进行一次X-射线粉末衍射数据采集，晶型A-1转变为晶型A，具体结果如图13所示。
综合上述实验，结果表明，晶型A-1为极不稳定晶型，在持续吸湿条件下会转变为无色透明胶状物；而在相对湿度较低的条件下会失去水分再次转变为晶型A。
通过上述对晶型A的测定，晶型A在常规湿度条件下性质稳定，有利于工业化生产和储存。
实施例2：晶型B的制备及其性质
实施例2-1.DP-VPA晶型B的制备
制备1
将DP-VPA-C18样品0.425g与DP-VPA-C16样品0.075g，加入到40ml甲基叔丁基醚中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流30min；自然冷却至室温，有大量固体析出；减压过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜，即得DP-VPA晶型B。
制备2
方法同制备1，只是将有机溶剂从40ml甲基叔丁基醚换成10ml DMF。
制备3
25℃条件下，将DP-VPA-C18样品0.425g与DP-VPA-C16样品0.075g，加入到4.0ml二氯甲烷中，制成澄清溶液；向上述澄清溶液逐滴加入丙酮约40ml(滴加时间为20～60分钟；匀速滴入)，并不断搅拌，有大量白色固体析出；将悬浊液静置过夜，减压过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜，即得DP-VPA晶型B。
制备4
方法同制备3，只是将有机溶剂从4.0ml二氯甲烷换成5.0ml氯仿，将40ml丙酮换成50ml正己烷。
制备5
方法同制备3，只是将有机溶剂从4.0ml二氯甲烷换成5.0ml氯仿，将40ml丙酮换成50ml乙腈。
制备6
方法同制备3，只是将有机溶剂从40ml丙酮换成50ml甲基叔丁基醚。
制备7
将DP-VPA-C18样品0.425g与DP-VPA-C16样品0.075g，加入到10ml甲醇中制成澄清溶液，使用旋转蒸发仪，减压蒸发除去甲醇，压力为0.09Mpa，温度为45℃，待不再有液滴滴落时，停止旋蒸。收集固体，60℃真空干燥箱干燥过夜，即得DP-VPA晶型B。
制备8
将DP-VPA-C18样品0.425g与DP-VPA-C16样品0.075g，加入到10ml氯仿中制成澄清溶液，使用旋转蒸发仪，减压蒸发除去氯仿，压力为0.09Mpa，温度为35℃，待不再有液滴滴落时，停止旋蒸。收集固体，60℃真空干燥箱干燥过夜，即得DP-VPA晶型B。
制备9
将DP-VPA晶型A共约4g置于球磨机的两个玛瑙研钵中，每个研钵样品约2.0g，以400转/分钟的速度进行研磨，每研磨15分钟，休息15分钟，每个循环球磨机的转动方向也交替转变，研磨60分钟，即得DP-VPA晶型B。
制备10
将DP-VPA晶型A约2.0g置于普通玛瑙研钵中，用力研磨，每研磨15分钟换个方向继续研磨，研磨120分钟，即得DP-VPA晶型B。
制备11
方法同制备1，只是将有机溶剂从40ml甲基叔丁基醚换成8ml乙腈，即得DP-VPA晶型B。
制备12
方法同制备3，只是将有机溶剂从4.0ml二氯甲烷换成1ml氯仿，40ml丙酮换成20ml甲基叔丁基醚，即得DP-VPA晶型B。
制备13
方法同制备1，只是将有机溶剂从40ml甲基叔丁基醚换成20ml DMF，即得DP-VPA晶型B。
实施例2-2.DP-VPA晶型B的测试
质量比测定
供试品溶液配制：将制备1供试品99.66mg溶于10mL甲醇配制得到。
制备1中所得的晶型B样品经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为88％:12％，如图31所示，具体检测结果见表17。制备2-10中所得的晶型样品经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为88％:12％，HPLC图与图31基本上相同，检测结果与表17基本上相同。
表17
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比％
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.877 12204 359631 12.10
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.610 41775 2592522 88.04
制备11所得的晶型B样品经HPLC含量测定(供试溶液配制方法同制备1供试品，取样量为101.05mg)，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为87％:13％，如图39所示，具体检测结果见表18。
表18
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比％
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.884 13505 394352 13.08
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.652 42232 2598719 87.03
制备12所得的晶型B样品经HPLC含量测定(供试溶液配制方法同制备1供试品，取样量为100.13mg)，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为85％:15％，如图40所示，具体检测结果见表19。
表19
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比％
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.838 16176 452369 15.15
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.688 41447 2515514 85.02
制备13所得的晶型B样品经HPLC含量测定(供试溶液配制方法同制备1供试品，取样量为99.48mg)，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的比例约为90％:10％，如图41所示，具体检测结果见表20。
表20
化合物名 保留时间(min) 高度 面积 质量比％
DP-VPA-C<sub>16</sub> 9.859 10149 299585 10.10
DP-VPA-C<sub>18</sub> 14.483 42691 2642403 89.89
X-射线粉末衍射
制备1中所得的晶型B样品的X-射线粉末衍射图谱见图20，其特征性XRPD图谱的衍射角2θ±0.2°见表21。制备2-10中制得的晶型的X-射线粉末衍射图谱与图20基本上相同，其特征性XRPD图谱的衍射角2θ±0.2°的具体结果与表21基本上相同。
表21
制备11中所得的晶型样品的X-射线粉末衍射图(见图42)谱经比对，与图20的特征峰基本相同，可判断为B晶型。
制备12中所得的晶型样品的X-射线粉末衍射图(见图43)谱经比对，与图20的特征峰基本相同，可判断为B晶型。
制备13中所得的晶型样品的X-射线粉末衍射图(见图44)谱经比对，与图20的特征峰基本相同，可判断为B晶型。
水分含量滴定
按照中国药典2010年版二部附录ⅧM项下指导原则第一法费休氏法测定。精密称取实施例2-1制备1的晶型B约0.3051g，置干燥的具塞玻璃瓶中，加无水甲醇40ml，在搅拌下由费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，另做空白试验，由消耗的费休试液计算水分的含量。
测定结果：水分含量3.21±0.5％。
稳定性试验
测试1
将晶型B分别置于光照、高温、恒湿环境中，分别放置5天、10天做XRPD检测，并与0天的结果进行对照，结果见表22。
测试条件为：
光照条件：照射强度4500lx±500lx
高温条件：60℃
高湿条件：相对湿度60％，温度25℃。
表22
实验条件 高湿75±5％ 高温60℃ 光照4500lx±500lx
0天 晶型B 晶型B 晶型B
5天 晶型B 晶型B 晶型B
10天 晶型B 晶型B 晶型B
以上结果表明，本发明的晶型B在光照(照射强度4500lx±500lx)、高温(60℃)、恒湿(相对湿度60％，温度25℃)的环境中放置5天、10天的XRPD谱图与放置0天的XRPD谱图一致。如图26-28所示，未发生任何变化。表明本发明的晶型B具有优异的稳定型。
测试2：湿度梯度影响因素试验
为了探究湿度因素对晶型的影响，进行了湿度梯度的影响因素试验，观察其在不同湿度条件下的稳定性。
将实施例2-1制备1的晶型B样品置于洁净的表面皿中，在相对湿度为92.5％、80％、75％、65％、60％条件下放置10天，并于第0天、第1天、第3天、第5天、第8天、第10天取样。进行XRPD分析，结果见表23。
表23
条件 92.50％ 80％ 75％ 65％ 60％
0天 B晶型 B晶型 B晶型 B晶型 B晶型
1天 无色透明胶状物 吸湿结块 部分吸湿结块 B-1晶型 B晶型
3天 --- 无色透明胶状物 吸湿结块 吸湿结块 B晶型
5天 --- --- 无色透明胶状物 无色透明胶状物 B晶型
8天 --- --- --- --- B晶型
10天 --- --- --- --- B晶型
上述表中的晶型B-1为晶型B部分吸湿后的衍生晶型。
晶型B-1的X-射线粉末衍射图谱如图30所示。
DP-VPA晶型B-1的稳定性
DP-VPA晶型B-1的湿度变化影响试验
DP-VPA晶型B放于相对湿度为70％RH条件下，第2小时检测，晶型B转变为晶型B-1，再将晶型B-1样品置于相对湿度为60％RH条件下，放置一段时间，间隔一段时间进行一次X-射线粉末衍射数据采集，晶型B-1转变为晶型B，如图29所示。
综上，晶型B-1为极不稳定晶型，在持续吸湿条件下会转变为无色透明胶状物；而在相对湿度较低的条件下会失去水分再次转变为晶型B。
通过上述对晶型B的测定，晶型B在常规湿度条件下性质稳定，有利于工业化生产和储存。
实施例4药代动力学
本实施例提供本发明的DP-VPA晶型A、晶型B以及对比例晶型C及晶型D、简单混合物在比格犬中的药代动力学比较研究
供试品
新鲜制备(半小时以内新制备样品)的DP-VPA晶型A、晶型B、晶型C、晶型D(晶型A参照实施例1制备9公开的方法制备，晶型B参照实施例2制备11公开的方法制备，晶型C参照对比例3制备1公开的方法制备，DP-VPA晶型D参照对比例2制备1公开的方法制备)及DP-VPA简单混合物(DP-VPA-C18与DP-VPA-C16按照质量比例约为87％:13％进行简单物理混合)；上述制备方法所得的晶型A、B、C、D经HPLC含量测定，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的质量比例约为87％:13％。
试验动物
实验用比格犬30只，雌雄各半，体重13.0-14.1kg，由康平实验动物研究所提供，单笼饲养，饲喂量可根据动物体重或动物采食量进行适当调整，可自由饮水，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60％；给药当天，实验动物在给药前1小时饲喂约110g食物。剩余的110g于给药后4小时饲喂。
试验仪器和材料
Waters 2690型高效液相色谱仪，MicroMass ZMD 400型电喷雾质谱(ESI)仪，Beckman高速冷冻离心机，Eppendorf离心机。
供试品胶囊配制
将新鲜制备的DP-VPA晶型A、DP-VPA晶型B、DP-VPA晶型C，DP-VPA晶型D及DP-VPA简单混合物分别灌入胶囊壳(市售)中，并在低温(0～5℃)干燥条件(相对湿度10％以下)下保存，以供实验用。
试验方法
分组方法
比格犬按照体重随机分组，分为DP-VPA晶型A组(n＝6，雌雄各半)，DP-VPA晶型B组(n＝6，雌雄各半)，DP-VPA晶型C组(n＝6，雌雄各半)，DP-VPA晶型D组(n＝6，雌雄各半)、DP-VPA晶型简单混合物组(n＝6，雌雄各半)。
给药方法
给药当天动物称重，给药量根据动物体重确定；上述分组比格犬通过如下表24的方法给药：
表24
样品的采集及处理
从头静脉采集1mL全血，采血时间点为给药前(0小时)，给药后30分钟(0.5小时)和1，2，3，4，6，8，10，12，16，24和36小时。血样采集以后，立即转移至贴有标签的，含肝素钠(20μL，1000IU)抗凝的离心管中，并轻轻颠倒离心管数次；随后离心处理(1,500g，10分钟，4℃)取血浆。
样品分析
分析方法以液相色谱串联三重四极质谱法(LC MS/MS)进行操作。犬血浆中DP-VPA的定量下限(LLOQ)为2.0ng/mL，定量上限(ULOQ)为1000ng/mL。
数据分析
使用WinNonlinTMVersion 6.2.1(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以血管外给药非房室模型(extravascular)对C16-DP-VPA和C18-DP-VPA的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)从血浆浓度-时间曲线图中获得。使用对数线性梯形法(参照：Gabrielsson J,Weiner D.Pharmacokinetic and pharmacodynamic dataanalysis:concepts and applications[M].CRC Press,2001，第141-146页)计算下列参数：消除相半衰期(T1/2)，从零时间点外推到无穷大的平均滞留时间(MRT0-inf)，从零时间点到最后一个可检测到浓度的时间点平均滞留时间(MRT0-last)，从零时间点到最后一个可检测到浓度的时间点血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-last)，从零时间点外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)。
本实验中，所有采血时间点实际采血时间与实验方案中规定的采血时间误差均在规定范围内，因此使用理论采血时间计算药代动力学参数。
将实验数据表示为平均数(Mean)±标准差(S.D.)。采用excel软件t检验进行统计比较。将不同晶型给药组之间的相关数据进行分析比较，是否存在显著数理统计意义；其中*P<0.05，表示DP-VPA晶型A分别与晶型C、晶型D、简单混合物相比较在具有显著性差异，表示DP-VPA晶型B分别与晶型C、晶型D、简单混合物相比较具有显著性差异。
药代动力学试验结果及参数比较见表25。
通过如下公式计算相对生物利用度，以简单混合物为对比试剂：
相对生物利用度(F)＝(AUCT×DR)÷(AUCR×DT)×100％
其中，AUC代表血药浓度一时间曲线下面积(AUC0-inf)；D代表给药剂量；T与R分别代表受试试剂与对比试剂。
计算C16-DP-VPA的相对生物利用度，晶型A相对于简单混合物的生物利用度为145％，晶型B相对于简单混合物的生物利用度为139％，晶型C相对于简单混合物的生物利用度为97％，晶型D相对于简单混合物的生物利用度为114％。。
计算C18-DP-VPA的相对生物利用度，晶型A相对于简单混合物的生物利用度为128％，晶型B相对于简单混合物的生物利用度为150％，晶型C相对于简单混合物的生物利用度为101％，晶型D相对于简单混合物的生物利用度为102％。
表25的实验结果显示，晶型A和晶型B的相关药代动力学参数(Tmax、T1/2、AUC0-last、AUC0-inf、相对生物利用度)明显高于晶型C、晶型D、DP-VPA简单混合物，具有显著统计学差异，表明晶型A和晶型B作为原料药可以增加药物的生物利用度，延长药物作用时间，临床应用时可减少用药次数，降低用药成本，为药物制剂的优势晶型。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims (21)

1.一种DP-VPA的晶型A，其中晶型A的X-射线粉末衍射谱图包括在4.69±0.2°，7.09±0.2°，9.48±0.2°，11.89±0.2°，14.28±0.2°，16.71±0.2°，19.12±0.2°，21.57±0.2°，24.01±0.2°，26.46±0.2°，28.94±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
2.权利要求1的晶型A，其中所述晶型A为一水合物的晶型。
3.权利要求1或2的晶型A，其特征在于，
所述晶型A的X-射线粉末衍射谱图基本上如图1所示。
4.一种制备权利要求1-3中任一项的晶型A的方法，其包括以下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％进行投料，溶于有机溶剂中，
2)降温析晶，过滤回收沉淀，干燥，得到目标产物；
其中，步骤1)中的有机溶剂为酯类，酮类，四氢呋喃(THF)，酯类与选自酮类、烷烃类中的一种或多种的组合，或者酮类与选自烷烃类、酯类中的一种或多种的组合；并且
酯类与酮类溶剂的体积比为1:1～1:5；
酯类与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:5；
酮类与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:5。
5.权利要求4的方法，其特征在于，
所述DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在有机溶剂中的混合浓度为0.04～0.25g/ml。
6.一种制备权利要求1-3中任一项的晶型A的方法，其包括以下步骤：
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％投料，溶于良性有机溶剂中，
2)向步骤1)获得的溶液中加入惰性有机溶剂使其变为悬浊液，
3)静置，过滤回收沉淀，干燥、得到目标产物；
其中，良性有机溶剂为取代烷烃类，惰性有机溶剂选自酯类、醚类、THF中的一种或多种；并且
其中，所述良性有机溶剂与所述惰性有机溶剂的体积比为1:15～1:30。
7.权利要求6的方法，其特征在于，
所述DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的混合浓度为0.1～0.5g/ml。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于，
步骤2)中所述惰性有机溶剂在30秒以内，优选20秒以内加入完毕。
9.权利要求4-8中任一项的方法，其特征在于，
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种，优选丙酮；
所述烷烃类选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种，优选石油醚；
所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯；
所述取代烷烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；
所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
10.一种DP-VPA的晶型B，其特征在于，
所述晶型B的X-射线粉末衍射谱图包括在4.69±0.2°，7.08±0.2°，9.17±0.2°，9.48±0.2°，11.91±0.2°，12.29±0.2°，13.51±0.2°，19.11±0.2°，20.01±0.2°，20.63±0.2°，21.52±0.2°，22.03±0.2°，23.81±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
11.权利要求10的晶型B，其中所述晶型B为一水合物的晶型。
12.如权利要求10或11的晶型B，其特征在于，
所述晶型B的X-射线粉末衍射谱图基本上如图20所示。
13.一种制备如权利要求10-12中任一项的晶型B方法，其包括以下步骤，
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％投料，溶于有机溶剂中，
2)搅拌条件下，降温析晶，过滤，干燥，得到目标产物；
其中步骤1)中所述的有机溶剂为醚类、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
14.权利要求13的方法，其特征在于，
步骤1)中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在有机溶剂中的混合浓度为0.005-0.5g/mL。
15.一种制备权利要求10-12中任一项的晶型B的方法，其包括以下步骤，
1)将DP-VPA-C18与DP-VPA-C16以质量比85±5％:15±5％进行投料，溶于良性有机溶剂，
2)向步骤1)获得的溶液中滴加惰性有机溶剂，形成混悬液，
3)将混悬液放置，过滤回收沉淀，干燥，得到目标产物；
其中，良性有机溶剂为取代烷烃类，惰性有机溶剂选自酮类、烷烃类、乙腈、醚类中的一种或多种；并且
其中所述良性有机溶剂与所述惰性有机溶剂的体积比为1:10～1:40。
16.权利要求15的方法，其特征在于，
步骤1)中DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的混合物在良性有机溶剂中的混合浓度为0.005-0.5g/mL。
17.权利要求15或16的方法，其特征在于，
在步骤2)中所述惰性有机溶剂在6-100分钟内滴加完毕或所述惰性有机溶剂的滴加速率为10滴～60滴/分钟。
18.权利要求13-17中任一项的方法，其特征在于，
所述取代烷烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；
所述烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种，优选正己烷；
所述醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚；
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种，优选丙酮。
19.权利要求1-3中任一项所述的晶型A或者权利要求10-12中任一项所述的晶型B，其特征在于，在所述晶型A或所述晶型B中，DP-VPA-C18与DP-VPA-C16的质量比为90％:10％～85％:15％。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的晶型A、权利要求10-12中任一项的晶型B、或权利要求19中的晶型或者其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
21.权利要求1-3中任一项的晶型A、权利要求10-12中任一项的晶型B、权利要求19中的晶型、或权利要求20的药物组合物、或者其任意组合在制备用于治疗癫痫、偏头痛、两极细胞病或疼痛的药物中的用途。
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