ES2343403T3 - Derivados fosfolipidos de acido valproico y sus mezclas. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una cantidad terapéuticamente eficaz de una mitad de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados fosfolípidos de ácido valproico y sus
mezclas.
La presente invención se refiere a compuestos,
consistentes en derivados fosfolípidos de ácido valproico, a
composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso en el
tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares y
dolor.
La epilepsia es una enfermedad neurológica que
se caracteriza por perturbaciones paroxismales transitorias de la
actividad eléctrica del cerebro. Los ataques epilépticos pueden ser
ataques parciales o focales que quedan restringidos a un lugar
particular dentro del cerebro, o ataques generalizados que pueden
resultar en una actividad anormal por todo el cerebro. Las
perturbaciones de la función cerebral durante un ataque epiléptico
se pueden manifestar por incidentes psíquicos o sensoriales tales
como amnesia, alucinaciones, estados de "deja vu", etc, como
fenómenos motrices anormales tales como espasmos o convulsiones de
todo el cuerpo o como una pérdida de consciencia. En casos
extremos, la epilepsia puede degenerar en un status epilepticus que
puede ser fatal (DeLorenzo et al ., J. Clin. Neurophysiol.
(199) 12: 316-325).
El ácido valproico (VPA) y su sal sódica
(valproato sódico, NaVPA) se encuentran entre los fármacos
anti-epilépticos mayormente prescritos. Estos
fármacos son también eficaces en el tratamiento de trastornos
bipolares y en profilaxis de migrañas.
Aunque la utilidad clínica del ácido valproico
se encuentra ya bien establecida, este compuesto padece de
inconvenientes importantes. El tratamiento con VPA está asociado con
efectos secundarios adversos tales como irritación
gastrointestinal, supresión de médula ósea (manifestada
especialmente como anemia aplástica y trombocitopenia) y disfunción
hepática. También se ha indicado que el VPA tiene efectos
teratógenos y los pacientes tratados con VPA pueden experimentar
náuseas, vómitos, mareos, confusión o sedación.
Otro inconveniente del ácido valproico es su
corta vida media como consecuencia de la rápida eliminación del
fármaco. Como resultado, los niveles de VPA en plasma fluctúan
durante el tratamiento crónico y el fármaco ha de ser administrado
varias veces al día incluso como una formulación de liberación
sostenida. Además, el ácido valproico, que es un líquido, es de un
uso menos deseable como forma de dosificación oral. El valproato
sódico, por otro lado, es sódico, pero al ser higroscópico se
caracteriza por una pobre estabilidad.
Se han dedicado esfuerzos con el fin de
solucionar los efectos secundarios inducidos por VPA y las
propiedades físicas y farmacocinéticas desventajosas del fármaco.
La mayoría de los enfoques que han sido emprendidos implican la
modificación de la molécula de VPA. Sin embargo, aunque algunos de
los fármacos modificados estaban libres de efectos secundarios
adversos, en muchos casos los mismos también perdían su efecto
terapéutico o eran mucho menos potentes.
Mergen et al (J. Pharm. Pharmacol.
(1991), 43: 815-816) describen conjugados de ácido
valproico con 1,3-dipalmitoilglicerol,
1,2-dipalmitoilglicerol o
1,3-diaminopalmitoil-propan-2-ol.
De acuerdo con la publicación de Mergen et al ., se comprobó
que solo el último compuesto tenía actividad antiepiléptica,
mientras que ambos conjugados de VPA con los diglicéridos eran
inactivos.
Hadad et al . (Biopharmaceutics &
Drug Disposition (1993), 14: 51-59) investigaron la
actividad anticonvulsiva de divalproato de
1,4-butanodiol, trivalproato de glicerilo y
valpromina en comparación con el ácido valproico. Su estudio
demostró que únicamente el divalproato de
1,4-butanodiol, en uno de los sistemas modelo
ensayados, tenía un mejor valor de índice protector que el VPA.
La Patente US No. 4.654.370 de Marriott y Paris
describe glicéridos esterificados con uno o dos moles de ácido
valproico. Se ha comprobado que estos compuestos tienen el mismo
efecto terapéutico útil que el ácido valpropico por sí solo pero
sin causar irritación gástrica.
Las Patentes US Nos. 4.988.731 y 5.212.326 ambas
de Meade, describen oligómeros que tienen una relación molar 1:1 de
valproato sódico y ácido valproico y que presentan propiedades
fisiológicas similares a las del ácido valproico o valproato
sódico, pero mostrando características de una superior
estabilidad.
La Patente US No. 4.558.070 de Bauer y Shada
describe un complejo estable entre ácido valproico y potasio, cesio
o rubidio, que puede formarse combinando cuatro moles de ácido
valproico con un mol del ión de metal alcalino. Se indicó que las
sales de metales alcalinos del ácido valproico tenían una
estabilidad mejorada.
La WO 94/22483 A describe un profármaco
farmacéuticamente aceptable que es un conjugado covalente de un
compuesto farmacéuticamente activo y un adyuvante del transporte
intracelular, caracterizado por la presencia de un enlace covalente
que es sensible a la escisión con respecto a la actividad enzimática
intracelular.
La WO 99/02485 A está dirigida a ácidos grasos
de cadena ramificada, sus derivados y su uso en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central.
En Siafaka-Kapadai A et al
., Biochemical Pharmacology, vol. 56, pp.
207-212, 1998 se describe la incorporación de ácido
[^{3}H]valproico dentro de lípidos en neuronas
GT1-7.
Kurz et al ., Chemistry and Physics of
Lipids, 107 (2000) 143-157 describen conjugados de
fármaco-fosfolípido como profármacos
potenciales.
La US-A 6.077.837 se refiere a
profármacos con una penetración acentuada en las células.
A pesar de los continuos esfuerzos en este
campo, todavía es una necesidad no satisfecha el hecho de
proporcionar una mediación anti-epiléptica con
propiedades farmacocinéticas mejoradas y con un índice terapéutico
global superior.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto
que comprende ácido valproico o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo que está enlazado covalentemente a una mitad
fosfolípido como se reivindica en las reivindicaciones
1-12.
Los derivados fosfolípidos de ácido valproico
son referidos de aquí en adelante como DP-VPA.
Los compuestos DP-VPA usados de
acuerdo con la presente invención son
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina,
referida también como
1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina
(indicada de aquí en adelante como
C_{16}-DP-VPA) y
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina,
también referida como
1-octadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina
(indicada de aquí en adelante como
C_{18}-DP-VPA).
De acuerdo con la presente invención, las
composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla de compuestos
DP-VPA, más preferentemente una mezcla de
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA (de aquí en adelante
indicada como
C_{16}/C_{18}-DP-VPA).
En una modalidad preferida, la relación de
C_{16}-DP-VPA a
C_{18}-DP-VPA en la mezcla
C_{16}/C_{18}-DP-VPA es de 1:20
a 1:2 en peso aproximadamente. Las mezclas más preferidas son
aquellas en donde la relación de
C_{16}-DP-VPA a
C_{18}-DP-VPA es de 1:5 a 1:7 p/p
aproximadamente (equivalente a 135% de
C_{16}-DP-VPA: 855% de
C_{18}-DP-VPA (p/p)).
Los compuestos y composiciones de la invención
son de utilidad para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central incluyendo, pero no de forma limitativa, epilepsia,
migrañas, dolor crónico y trastornos bipolares.
Así, de acuerdo con otra modalidad más de la
presente invención, se emplea una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto o de una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso
central en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un
paciente necesitado de dicho tratamiento de la cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica
según la in-
vención.
vención.
Otros objetos de la presente invención llegarán
a ser evidentes a los expertos en la materia tras una revisión
adicional de la siguiente descripción, incluyendo las definiciones
detalladas de modalidades específicas de la invención.
La figura 1 muestra un cromatograma HPLC típico
de una composición
C_{16}/C_{18}-DP-VPA, en donde
la relación de C_{16}-DP-VPA a
C_{18}-DP-VPA es de 15%:85% en
peso.
Las figuras 2A-B muestran
concentraciones en plasma de
C_{16}-DP-VPA (2A) y
C_{18}-DP-VPA (2B) medidas en
diferentes puntos de tiempo después de una sola administración oral
a seres humanos de 0,625 g de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA (relación
C_{16}/C_{18} = 13%:87% p/p).
La presente invención se refiere a derivados
fosfolípidos de ácido valproico, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y mezclas de los mismos y a su uso en
el tratamiento de trastornos neurológicos como se reivindica en las
reivindicaciones 1-12.
Las moléculas DP-VPA se
describen en la solicitud de Patente US No. 08/479.959 y en la
publicación de Patente internacional WO 94/22483, cuyas
descripciones se incorporan aquí solo con fines de referencia.
Concretamente, en las referidas solicitudes se
describe una molécula, referida como "TVA 16", que es un éster
1:1 de ácido valproico con
1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina.
Se demostró que el TVA 16 tenía una actividad anticonvulsiva
importante y que era más potente que el valproato sódico. En la
presente solicitud, el éster 1:1 de ácido valproico con
1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina,
o con su nombre químico
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina,
se refiere de aquí en adelante como
C_{16}-DP-VPA.
Otra modalidad, descrita en la presente
solicitud, es una mezcla 1:1 de ácido valproico con
1-octadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina,
o con su nombre químico
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina.
Esta molécula se refiere de aquí en adelante como
C_{18}-DP-VPA.
Sin embargo, debe apreciarse que es posible que
el VPA o su derivado se libere por escisión mediante las respectivas
fosfolipasas PLA_{1}, PLA_{2}, PLC y PLD como se muestra en el
siguiente esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En las modalidades de la invención el VPA o su
derivado farmacéuticamente aceptable se une a fosfatidilcolina por
vía de un enlace éster en la posición sn-2,
permitiendo así la liberación de VPA por fosfolipasas A_{2}.
El término "derivados farmacéuticamente
aceptables de VPA" tal y como aquí se utiliza se refiere a
análogos farmacéuticamente aceptables de ácido valproico que tienen
una actividad terapéutica similar. Este término incluye derivados
de VPA con cadenas carbonadas saturadas o insaturadas que tienen uno
o más dobles y/o triples enlaces. También se permiten sustituyentes
farmacéuticamente aceptables en los átomos de carbono de las
moléculas y estos pueden incluir, por ejemplo, átomos de halógeno o
grupos alquilo inferior que incluyen 1-5 átomos de
carbono. Dentro del alcance de la invención queda también incluidas
las amidas de VPA y sus análogos como se ha mencionado
anteriormente. Por otro lado, para aquellos compuestos que tienen un
centro de asimetría quiral, los compuestos de la presente invención
incluyen isómeros ópticamente activos, racematos o mezclas
preferidas de los mismos.
Debe apreciarse que dentro del alcance de la
invención se encuentran también las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos DP-VPA. El término
"sales farmacéuticamente aceptables" significa sales no tóxicas
de los compuestos de la invención incluyendo, pero no de forma
limitativa, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio,
alquilamonio o amidas.
Aunque tanto el
C_{18}-DP-VPA como el
C_{16}-DP-VPA son agentes
anticonvulsivos potentes que tienen eficacias similares, se ha
comprobado ahora de manera sorprendente que los dos compuestos
difieren en cuanto a sus perfiles farmacocinéticos. El compuesto
C_{16}-DP-VPA, después de una sola
administración oral, exhibe una vida media en plasma
significativamente prolongada en comparación con la vida media de
C_{18}-DP-VPA. Sin embargo, se
comprobó que las concentraciones en plasma de
C_{18}-DP-VPA alcanzaban niveles
pico en un punto de tiempo posterior en comparación con los niveles
pico de la molécula
C_{16}-DP-VPA.
Se describe ahora, por primera vez, que las
mezclas de C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA (referidas de aquí
en adelante como
C_{16}/C_{18}-DP-VPA) ofrecen la
ventaja de exhibir valores neuroprotectores superiores y un efecto
terapéutico prolongado en comparación con el efecto de las
composiciones que comprenden o bien
C_{16}-DP-VPA o bien
C_{18}-DP-VPA individualmente.
Las composiciones preferidas de acuerdo con la
invención son aquellas en donde la relación de
C_{16}-DP-VPA a
C_{18}-DP-VPA en la mezcla
C_{16}/C_{18}-DP-VPA es de 1:20
a 1:2 aproximadamente (en peso). Sumamente preferidas son las
mezclas en donde la relación de
C_{16}-DP-VPA a
C_{18}-DP-VPA es de 155%:855%
(p/p) aproximadamente.
Sin que ello suponga una limitación a una sola
teoría o mecanismo, se sugiere que la longitud de la mitad alquilo
esterificada en la posición sn-1 del fosfolípido
puede determinar la lipofilicidad de la molécula
DP-VPA y, de este modo, también su transporte a
través de membranas celulares.
Alternativamente, de nuevo sin quedar por ello
limitado a un solo mecanismo o teoría, el residuo de ácido graso en
la posición sn-1 puede determinar las propiedades
del conjugado DP-VPA como un sustrato para
fosfolipasas, afectando así a la liberación regulada de ácido
valproico, por ejemplo, mediante una activación elevada de
fosfolipasa A_{2} (PLA_{2}) en el punto deseado. Las
fosfolipasas A_{2} son una familia de esterasas que hidrolizan
los enlaces éster sn-2 en las moléculas de
fosfoglicérido. Se ha demostrado que en trastornos tal como
epilepsia, la activación de PLA_{2} coincide con ataques
epilépticos (Flynn y Wecker (1987) J. Neurochem. 48:
1178-84; Bazan, et al . (1986) Adv. Neurol.
44: 879-902).
También asociados con la actividad elevada de
fosfolipasa A_{2}, se encuentran los trastornos bipolares y
algunos tipos de dolor y migraña que están asociados con procesos
inflamatorios (Horrobin y Bennett (1999) Prostaglandins Leukot
Essent Fatty Acids 60: 141-167).
Los compuestos de acuerdo con la invención, al
ser de naturaleza hidrófoba, pueden penetrar membranas y barreras
biológicas, facilitando así el transporte del fármaco hacia células
u órganos, por ejemplo, hacia el cerebro en donde es necesario su
efecto.
Se puede contemplar que la liberación regulada
de la mitad de ácido valproico en el punto diana enfermo puede
incluso mejorar además el índice terapéutico del fármaco, dado que
cabe esperar que la eficacia del fármaco incremente al tiempo que
se reducen los efectos secundarios y toxicidad potenciales. El ácido
valproico puede ser liberado por escisión del compuesto
DP-VPA en la posición sn-2 del
fosfolípido mediante fosfolipasa A_{2} o cualquier otra lipasa o
esterasa. Sin embargo, no se puede excluir que el fármaco activo
pueda ser diferente de la molécula de fármaco principal original,
VPA, con uno o varios grupos químicos separados de su estructura o
añadidos a esta última mientras está siendo liberada de su adyuvante
de transporte intracelular, o bien como resultado de un metabolismo
fisiológico de fosfolípidos.
Es importante observar que el conjugado de la
invención, concretamente el ácido valproico o su derivado
farmacéuticamente aceptable enlazado covalentemente a la mitad
fosfolípido, puede ser activo per se. Alternativamente, el enlace
covalente del conjugado lípido-fármaco puede, bajo
ciertas circunstancias, ser escindido para liberar el fármaco
farmacológicamente activo. En este último caso, el compuesto de la
invención puede ser considerado como un profármaco, en el sentido
de que el agente terapéutico se libera de su adyuvante de
transporte.
Independientemente del mecanismo preciso de
acción, es evidente que los compuestos de la invención presentan un
perfil terapéutico mejorado y son más eficaces en comparación con
VPA en al menos dos aspectos: (i) mayor eficacia y (ii) menores
efectos secundarios.
Se comprobó que los compuestos
DP-VPA eran eficaces en dosis molares equivalentes
mucho más bajas en comparación con las dosis actualmente utilizadas
para VPA. Las dosis terapéuticas reducidas reducen a su vez el
riesgo toxicológico, efectos secundarios anexos y también reducen
el riesgo de interacciones indeseables con otros fármacos. Además,
se ha comprobado que las moléculas DP-VPA exhiben
propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas en
comparación con VPA (por ejemplo, una vida media sustancialmente
incrementada tanto en suero como en tejidos cerebrales). De este
modo, las moléculas DP-VPA representan una clase de
fármacos anti-epilépticos superiores.
Por otro lado, las composiciones farmacéuticas
preferidas de acuerdo con la invención, es decir, composiciones que
comprenden una mezcla tanto de
C_{16}-DP-VPA como de
C_{18}-DP-VPA, se pueden preparar
de manera conveniente a partir de fuentes naturales.
Sería muy conveniente disponer de moléculas
DP-VPA que puedan obtenerse empleando material de
partida que se puede derivar de fuentes naturales mediante un
procedimiento relativamente simple. Dicho material de partida, que
es de fácil disponibilidad es liso-lecitina obtenida
a partir de lecitinas de huevo o soja. La soja, al ser una fuente
no animal, es el animal de partida preferido en la preparación de
medicamentos para uso humano. En los preparados hidrogenados
típicos derivados de la soja, el contenido en
1-palmitoil-lisolecitina es de
alrededor de 8-18% y el contenido en
1-estearoil-lisolecitina es de
alrededor de 80-90% (en peso).
Se pueden sintetizar químicamente de novo
moléculas puras de C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA. Alternativamente,
se pueden preparar compuestos puros de
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA empleando materiales
de partida obtenibles a partir de fuentes naturales, es decir,
C_{16}-liso-lecitina y
C_{18}-liso-lecitina se pueden
aislar y purificar, por ejemplo, a partir de huevos o sojas, y
luego acilarse mediante VPA (= preparación
semi-natural).
Se ha demostrado que
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA, en particular
cuando se emplean como mezclas dentro de un intervalo preferido de
relaciones de acuerdo con la presente invención, exhiben propiedades
terapéuticas significativamente mejoradas. Las propiedades
ventajosas fueron ejemplificadas por la vida media sustancialmente
incrementada de DP-VPA en suero y por la alta
eficacia del fármaco. El tiempo de residencia mejorado en suero
puede facilitar la consecución de niveles de fármaco constantes con
una menor fluctuación alrededor del nivel sanguíneo terapéutico y
una reducción en la frecuencia de administración del fármaco a una o
dos veces por día.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo mediante goteo
intravenoso o intraperitoneal, subcutáneo o inyección
intramuscular), por vía tópica (por ejemplo por aplicación o
inhalación nasal) o por vía rectal. La administración oral es una
vía actualmente más preferida para la administración.
Las formulaciones adecuadas para la
administración de los compuestos de la invención, ya se utilicen por
separado o como una mezcla, incluyen, pero no de forma limitativa,
polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones o soluciones en agua o
medios no acuosos, en formas de dosificación de comprimidos,
cápsulas, jarabes o soluciones.
Para administración oral, son útiles las
cantidades de DP-VPA de 0,5 a 20 mg/kg de peso
corporal por día aproximadamente, con preferencia de 1 a 8 mg/kg de
peso corporal por día. La dosificación dependerá de la severidad de
los síntomas y de la capacidad de respuesta del sujeto al fármaco
DP-VPA. El médico u otras personas con la
experiencia debida en la técnica pueden determinar fácilmente las
dosis y formas de dosificación óptimas así como el régimen de
dosificación y los medios de administración.
La invención será ahora ilustrada por los
siguientes ejemplos no limitativos.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de DP-VPA es un
procedimiento en dos etapas. La primera etapa está destinada a
obtener anhídrido valproico por calentamiento de ácido valproico en
una solución de anhídrido acético bajo catálisis de piridina. En la
segunda etapa, se prepara DP-VPA por interacción de
anhídrido valproico con liso-lecitina. Esta reacción
se efectúa en una solución de anhídrido valproico por catálisis de
4-dimetilaminopiridina a
90-100ºC.
La extracción y purificación del producto
obtenido se efectúan en cuatro etapas. La primera etapa de
purificación se realiza por extracción del anhídrido valproico sin
reaccionar, ácido valproico y catalizador
(4-aminopiridina) en acetona. El producto en bruto
obtenido se precipita y se separa de la solución en la segunda
etapa. El producto sólido obtenido se lava de los restantes
compuestos en la tercera etapa. Por último, el producto se
recristaliza varias veces en una solución de acetona/etanol y los
disolventes residuales se separan bajo vacío. El rendimiento en
producto es de alrededor de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de síntesis de
C_{18}-DP-VPA
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{16}-DP-VPA) y
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{18}-DP-VPA) se prepararon
empleando, respectivamente, liso-esteárico- y
liso-palmítico-fosfatidilcolinas.
Las liso-esteárico- y
liso-palmítico-fosfatidilcolinas se
pueden purificar a partir de una fuente natural (por ejemplo, huevo
o soja) por medios y procedimientos bien conocidos en la técnica (F.
Gunstone (1999) Fatty Acid and Lipid Chemistry, pp.
87-99, Aspen Publishers, Inc.).
Alternativamente, estos materiales de partida se
pueden obtener por procedimientos de síntesis químicas conocidos en
la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA fueron
preparadas por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 para
la preparación de DP-VPA. La diferencia fue que, en
el caso de las composiciones de mezcla, la interacción de anhídrido
valproico fue con liso-lecitina, la cual se obtuvo a
partir de soja y saturada por hidrogenación (S
VPC-3 de Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron mezclas de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA en la forma
descrita anteriormente en el ejemplo 2 y se sometieron a ensayos
analíticos para su caracterización y comprobación de la estructura.
A continuación se ofrecen los resultados analíticos de un producto
que contiene
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{16}-DP-VPA) y
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{18}-DP-VPA), en una relación
de 13%:87% (en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
La masa de las moléculas protonadas de
DP-VPA, determinada por ESI (+) es de 622,4 a 622,8
para C_{16}-DP-VPA y de 650,4 a
650,8 para C_{18}-DP-VPA. Esto
está muy de acuerdo con los valores calculados de peso
molecular.
\vskip1.000000\baselineskip
Calculado para M.H_{2}O: C 60,93%, H 10,25%, N
2,11%, P 4,66% (M está corregido respecto al contenido de
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina).
Los valores medios encontrados fueron C 60,72%, H 10,58%, N 2,09%,
P 4,56%. Estos valores están muy de acuerdo con los valores
calculados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectúa una TLC sobre gel de sílice 60
F_{2S4} en lámina de aluminio con un fluente de
cloroformo:metanol:agua (65:35:5, v/v). El reactivo de
pulverización para la detección es una mezcla de
4-metoxibenzaldehído (5 ml), ácido sulfúrico
95-98% (5 ml), etanol (100 ml) y ácido acético
glacial (1 ml). La lámina se pulveriza con este reactivo y luego se
calienta con aire caliente a 120-150ºC. Los
resultados del análisis TLC demuestran que existe una mancha en un
valor R_{f} de 0,58 a 0,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos NMR típicos ofrecidos a continuación
son para protón, carbono-13 y
fósforo-31.
^{1}H NMR(CDCl_{3}), \delta (ppm):
0,84-0,90 (m, 9H), 1,24-1,27 (s
amplio) + 1,31-1,41 (m) (both 34H),
1,50-1,59 (m, 4H), 2,21-2,28 (t,
2H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,35 (s, 9H),
3,77-3,78 (s amplio, 2H), 3,88-3,96
(m, 2H), 4,06-4,14 (m, 1H), 4,30 (s amplio, 2H),
4,40-4,46 (d, 1H), 5,18 (m, 1H).
^{13}C NMR(CDCl_{3}), \delta (ppm):
8,62 (CH_{3}), 22,65 (CH_{3}), 62,99 [(CH_{3})_{3}N],
29,17, 30,93, 33,15, 39,92, 43,07, 53,86, 67,97, 71,89, 74,99,
78,91 (CH_{2} y CH), 182,21 (CO), 184,43 (CO).
^{31}P NMR(CDCl_{3}), \delta (ppm):
-0.29 (respectivamente a H_{3}PO_{4} en D_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Se analiza DP-VPA por HPLC
empleando las siguientes condiciones:
Instrumento: cromatógrafo en fase líquida
equipado con dispositivo de integración
Columna: Zorbax Eclipse XDB C 18, 5P, 4,6 x 250
mm
Fase móvil:
metanol-acetonitrilo-agua (85:15:5
v/v)
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Detección: UV@ 220 nm
Volumen de inyección: 20 \mul
\newpage
En la siguiente tabla se ofrecen los tiempos de
retención típicos:
En la figura 1 se muestra un cromatograma HPLC
típico de una mezcla
C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
en una relación de 15%:85% (en peso) que fue analizada como
anteriormente se ha descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha llevado a cabo una prueba clínica de
seguridad y tolerabilidad en fase I empleando una mezcla
C_{16}/C_{18}-DP-VPA
(C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
en una relación de 15%:85% p/p) en solución de 5% poloxámero
F-127 + 0,5% Tween-80 y empleando
la vía de administración oral.
El diseño de este estudio fue aleatorizado con
placebo de doble ciego. Se dividió en una parte de una sola
administración y una parte en donde se repitió la administración
diaria durante 7 días consecutivos. En cada parte, las dosis se
incrementaron en intervalos de 7 días en el caso de que la dosis
anterior fuese bien tolerada.
Se administraron cinco dosis que van desde
0,3125 g a 5 g de DP-VPA como dosis simples en la
primera parte del estudio y se administraron 3 dosis (0,3125 g,
0,625 g y 1,25 g) como dosis repetidas en la segunda parte del
estudio. En este estudio se implicaron 56 sujetos en total: 29 en la
primera parte y 27 en la segunda parte.
En la primera parte, los efectos adversos más
comúnmente registrados fueron náuseas y vómitos, cuya incidencia
fue la más elevada en el grupo de dosis más alta (5 g
DP-VPA), registrando dichos efectos tres de los seis
sujetos. Dos de los seis sujetos del segundo grupo de dosis más
alta (2,5 g de DP-VPA) registraron náuseas y
vómitos. También se registraron dolor de cabeza, diarrea, dolor
abdominal y mareo pero en opinión de los investigadores estos
efectos probablemente no estaban relacionados con el fármaco a
estudiar.
Con respecto a los estudios en laboratorio,
signos vitales y parámetros ECG, no se apreciaron tendencias y
todos los resultados permanecieron dentro de parámetros aceptables
para todos los sujetos.
En la segunda parte, se presentaron menos
efectos adversos y solo 3 (ardor de estómago y dolor abdominal)
fueron considerados como probablemente relacionados con el fármaco
ya que tales efectos ocurrieron muy poco después de la
administración. No se produjeron incidencias de náuseas y el primer
episodio de vómitos ocurrió en un plazo mayor de 24 horas después
de la administración y no estuvo relacionado con el fármaco bajo
estudio.
Desde el punto de vista de los signos vitales,
ECGs, pruebas de laboratorio, urinálisis y exámenes físicos, la
tolerabilidad fue muy buena.
Conclusiones: en ambas partes de este estudio,
es decir la parte de administración simple y la parte de
administración repetida, se comprobó que la tolerabilidad clínica y
biológica era muy buena a dosis de DP-VPA de hasta
2,5 g. Puede llegarse a la conclusión de que el perfil toxicológico
de DP-VPA resulta mejorado significativamente en
comparación con el del fármaco parental VPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar las propiedades
farmacocinéticas de los compuestos
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA, se controlaron en
sujetos humanos los niveles en plasma de estos compuestos.
Voluntarios varones sanos, 18-40
años de edad, (7 individuos por cada dosis ensayada) recibieron,
mediante una simple administración oral, 0,3125 g, 0,625 g o 1,25 g
de la mezcla
C_{16}/C_{18}-DP-VPA en una
relación de C_{16}/C_{18} = 13%: 87% (p/p). Se tomaron de cada
individuo muestras de sangre, 10 ml cada una de ellas, en puntos de
tiempo después de la administración del fármaco, como resulte
adecuado. Las muestras fueron centrifugadas a 4ºC y 1.100 g durante
10 minutos inmediatamente después de su recogida. Los niveles en
plasma de C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA fueron determinados
empleando una técnica LC-MS/MS. En las figuras 2A y
2B se muestran, respectivamente, los perfiles de concentración en
plasma de C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA tal como fueron
controlados durante 24 horas después de una sola administración oral
de 0,625 g de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA.
Como puede verse a partir de los resultados del
estudio en humanos, los compuestos
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA tienen diferentes
perfiles cinéticos. Mientras que la concentración pico de
C_{16}-DP-VPA en plasma se alcanzó
a las 6 horas de la administración del fármaco, el pico de
C_{18}-DP-VPA se alcanzó 2 horas
más tarde, a las 8 horas después de la administración.
La vida media en plasma terminal (t_{1/2})
para los compuestos C_{16}-DP-VPA
y C_{18}-DP-VPA se calculó a
partir de sus perfiles de concentración en
plasma-tiempo. Se comprobó que los valores t_{1/2}
calculados para los dos compuestos eran significativamente
diferentes; la t_{1/2} para
C_{16}-DP-VPA fue de 14,0 \pm
0,6 horas en comparación con 8,3 \pm 1,3 horas para
C_{18}-DP-VPA.
La t_{1/2} medida para la molécula global
DP-VPA fue de 10,6 \pm 1,2 horas, un valor que
combina los perfiles farmacocinéticos de ambos compuestos
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA.
En la tabla 1 se resumen las concentraciones en
plasma (\mug/ml) de
C_{16}-DP-VPA y de
C_{18}-DP-VPA medidas en muestras
recogidas en diversos puntos de tiempo después de una sola
administración oral de 0,625 g de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA.
Como puede verse a partir de los resultados de
la tabla 1, las relaciones observadas de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA fueron
diferentes respecto de la relación esperada de 6,7 (relación
C_{18}-DP-VPA:
C_{16}-DP-VPA 87%:13% (en
peso)).
De manera sorprendente, se comprobó que la
presentación del compuesto
C_{16}-DP-VPA en plasma fue mayor
que su proporción en la mezcla administrada. Este fenómeno fue más
pronunciado en los puntos de tiempo más cortos, es decir, menos de
6 horas después de la administración de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA.
La relación más alta de C_{18}/C_{16}, es
decir 3,1 (que todavía está por debajo de la relación esperada de
6,7) se alcanzó a las 8 horas después de la administración de
C_{16}/C_{18}-DP-VPA. En este
punto, los niveles de
C_{18}-DP-VPA alcanzaron su
concentración pico en el plasma.
Estas observaciones indican que los compuestos
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA demostraron perfiles
farmacocinéticos diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron en ratones las eficacias
anti-epilépticas del
C_{16}-DP-VPA,
C_{18}-DP-VPA y mezclas que
comprenden tanto C_{16}-DP-VPA
como C_{18}-DP-VPA. El efecto
protector de los compuestos se comparó en diferentes puntos de
tiempo después de la inducción química del ataque mediante
pentilentetrazol (PTZ).
El modelo de ataque en ratones inducido por
pentilentetrazol (PTZ) es un sistema modelo en animales ya
establecido respecto a la epilepsia. La inyección subcutánea de PTZ
en animales de control se traduce en la siguiente secuencia de
eventos: sacudidas mioclónicas en el plazo de 1-2
minutos, seguido por ataques clónicos y
clónico-tónicos que duran cada uno de ellos
aproximadamente 5-10 segundos, aumentando la
severidad de los ataques con el tiempo durante hasta 30 minutos. El
80% de los primeros ataques se observan en el plazo de 5 minutos y
el 100% en el plazo de 20 minutos. Normalmente los segundos ataques
siguen en el plazo de 6-10 minutos y los posteriores
ataques (si existen) cada 6 minutos.
Se trataron previamente ratones
CD-1 (25-30 g) por inyección
subcutánea (s.c.) de C_{16}-DP-VPA
o de C_{18}-DP-VPA o de una
mezcla de ambos. Las cantidades empleadas fueron equivalentes a 40
mg/kg de VPA. Después de diferentes tiempos como resulte adecuado,
1, 2 o 4 horas, se inyectó subcutáneamente en los ratones una dosis
convulsiva de pentilentetrazol (85-100 mg/kg). Los
animales fueron controlados durante 1 hora después de la
administración de PTZ respecto a la aparición de episodios de
espasmos clónicos persistentes durante al menos 5 segundos. Se
calculó el efecto protector como el número de animales que no
experimentaron un segundo ataque dividido por el número total de
animales ensayados.
En las tablas 2 A-D se muestran
los resultados de los ensayos de ataques inducidos por PTZ como se
ha descrito anteriormente, en donde las composiciones ensayadas
fueron como sigue:
Tabla A -
C_{16}-DP-VPA 100%
Tabla B - relación
C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
50/50 (en peso)
Tabla C - relación
C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
10/90 (en peso)
Tabla D -
C_{18}-DP-VPA 100%
n = número de animales que experimentan un
ataque;
N = número total de animales en el ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede verse en la tabla 2, el compuesto
C_{18}-DP-VPA es más eficaz a la
hora de prevenir segundos ataques, mostrando una protección del 86%
en comparación con una protección máxima de 50% obtenida mediante
100% de C_{16}-DP-VPA.
Las mezclas de
C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
demostraron un comportamiento intermedio, estando el efecto de
C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
en una relación de 10/90 (tabla C) más próximo al efecto obtenido
con el compuesto C_{18}-DP-VPA.
Sin embargo, la protección fue más aparente en 1 hora con la mezcla
10/90 que con 100% de
C_{18}-DP-VPA.
También es importante observar la diferente
cinética de los efectos protectores por los dos compuestos
DP-VPA. La actividad pico de
C_{18}-DP-VPA se obtuvo 4 horas
después de la administración de PTZ, mientras que el compuesto
C_{16}-DP-VPA puro alcanzó su
efecto terapéutico máximo ya en el plazo de 1 hora.
Conclusión: aunque
C_{16}-DP-VPA y
C_{18}-DP-VPA tienen una potencia
similar como anti-convulsivos (es decir, valores
ED_{50} similares), sus perfiles terapéuticos son diferentes. El
compuesto C_{16}-DP-VPA es más
eficaz a la hora de prevenir ataques en la primera hora después de
la inducción de los ataques por administración subcutánea de PTZ.
Por otro lado, el compuesto
C_{18}-DP-VPA muestra una
actividad anti-convulsiva máxima en los tiempos
posteriores, es decir a las 4 horas después de la inyección de PTZ
(véase tabla A en comparación con la tabla D). Es importante
observar que las mezclas
C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA
ensayadas, en particular la mezcla C_{16}/C_{18} en una
relación de 10:90, se comportan de un modo similar al compuesto de
100% de C_{18}-DP-VPA, demostrando
concretamente una alta protección máxima del ataque, pero en un
tiempo más prolongado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y composiciones de
DP-VPA de la presente invención se pueden
administrar a un sujeto de diversas maneras, las cuales son ya bien
conocidas en la técnica. La administración se puede efectuar por vía
oral, parenteral (por ejemplo, por goteo intravenoso o por
inyección intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, por vía
tópica (por ejemplo por aplicación o inhalación nasal) o por vía
rectal.
Las formulaciones para administración tópica
pueden incluir, pero no de forma limitativa, gotas, líquidos,
pulverizaciones, polvos, supositorios, cremas, geles y pomadas.
Pueden ser necesarios o deseables los vehículos farmacéuticos
convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y
similares.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden incluir, pero no de forma limitativa, soluciones acuosas
estériles que también pueden contener tampones, diluyentes y otros
aditivos adecuados.
Las composiciones para administración oral
pueden ser formuladas como polvos o gránulos, suspensiones o
soluciones en agua o en medios no acuosos, en formas de
dosificación tales como comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones.
La formulación puede ser diseñada para tener la capacidad de una
liberación controlada modificada del agente activo. Las cápsulas y
comprimidos pueden revestirse con el fin de proporcionar un
suministro específico al lugar en diferentes partes del tracto
gastrointestinal. Puede ser conveniente el uso de espesantes,
diluyentes, aromatizantes, auxiliares dispersantes, emulsionantes o
ligantes.
Excipientes farmacéuticos adecuados que pueden
ser incluidos en las formulaciones incluyen, pero no de forma
limitativa, fosfolípidos, triglicéridos, propilenglicoles,
polietilenglicoles, poloxámeros, surfactantes y
co-surfactantes.
La dosificación depende de la severidad de los
síntomas y de la capacidad de respuesta del sujeto al fármaco
DP-VPA. Las personas con la experiencia adecuada en
la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones y formas
de dosificación óptimas así como el régimen de dosificación y el
medio de administración.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una mezcla de una cantidad terapéuticamente eficaz de una mitad de
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
y una cantidad terapéuticamente eficaz de
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la cantidad total de la mezcla de
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
y
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
es de 35 mg a 2.500 mg aproximadamente.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en donde la cantidad total de dicha mezcla es de
70 mg a 560 mg aproximadamente.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
y la
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
se encuentran en una relación de 1:20 a 1:2 en peso
aproximadamente.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde la
1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
y la
1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina
se encuentran en una relación de 1:5 a 1:7 en peso
aproximadamente.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde dicha composición se encuentra en una
forma seleccionada del grupo consistente en soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes, cápsulas, comprimidos y
supositorios.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que es adecuada para administración oral,
administración intravenosa o administración rectal.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que es adecuada para administración oral.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que es adecuada para administración tópica.
10. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el
tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un
mamífero.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso
central se elige entre epilepsia, migraña, trastornos bipolares y
dolor.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso
central es epilepsia.
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