ES2343403T3 - Derivados fosfolipidos de acido valproico y sus mezclas. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una cantidad terapéuticamente eficaz de una mitad de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados fosfolípidos de ácido valproico y sus mezclas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, consistentes en derivados fosfolípidos de ácido valproico, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares y dolor.
Antecedentes de la invención
La epilepsia es una enfermedad neurológica que se caracteriza por perturbaciones paroxismales transitorias de la actividad eléctrica del cerebro. Los ataques epilépticos pueden ser ataques parciales o focales que quedan restringidos a un lugar particular dentro del cerebro, o ataques generalizados que pueden resultar en una actividad anormal por todo el cerebro. Las perturbaciones de la función cerebral durante un ataque epiléptico se pueden manifestar por incidentes psíquicos o sensoriales tales como amnesia, alucinaciones, estados de "deja vu", etc, como fenómenos motrices anormales tales como espasmos o convulsiones de todo el cuerpo o como una pérdida de consciencia. En casos extremos, la epilepsia puede degenerar en un status epilepticus que puede ser fatal (DeLorenzo et al ., J. Clin. Neurophysiol. (199) 12: 316-325).
El ácido valproico (VPA) y su sal sódica (valproato sódico, NaVPA) se encuentran entre los fármacos anti-epilépticos mayormente prescritos. Estos fármacos son también eficaces en el tratamiento de trastornos bipolares y en profilaxis de migrañas.
Aunque la utilidad clínica del ácido valproico se encuentra ya bien establecida, este compuesto padece de inconvenientes importantes. El tratamiento con VPA está asociado con efectos secundarios adversos tales como irritación gastrointestinal, supresión de médula ósea (manifestada especialmente como anemia aplástica y trombocitopenia) y disfunción hepática. También se ha indicado que el VPA tiene efectos teratógenos y los pacientes tratados con VPA pueden experimentar náuseas, vómitos, mareos, confusión o sedación.
Otro inconveniente del ácido valproico es su corta vida media como consecuencia de la rápida eliminación del fármaco. Como resultado, los niveles de VPA en plasma fluctúan durante el tratamiento crónico y el fármaco ha de ser administrado varias veces al día incluso como una formulación de liberación sostenida. Además, el ácido valproico, que es un líquido, es de un uso menos deseable como forma de dosificación oral. El valproato sódico, por otro lado, es sódico, pero al ser higroscópico se caracteriza por una pobre estabilidad.
Se han dedicado esfuerzos con el fin de solucionar los efectos secundarios inducidos por VPA y las propiedades físicas y farmacocinéticas desventajosas del fármaco. La mayoría de los enfoques que han sido emprendidos implican la modificación de la molécula de VPA. Sin embargo, aunque algunos de los fármacos modificados estaban libres de efectos secundarios adversos, en muchos casos los mismos también perdían su efecto terapéutico o eran mucho menos potentes.
Mergen et al (J. Pharm. Pharmacol. (1991), 43: 815-816) describen conjugados de ácido valproico con 1,3-dipalmitoilglicerol, 1,2-dipalmitoilglicerol o 1,3-diaminopalmitoil-propan-2-ol. De acuerdo con la publicación de Mergen et al ., se comprobó que solo el último compuesto tenía actividad antiepiléptica, mientras que ambos conjugados de VPA con los diglicéridos eran inactivos.
Hadad et al . (Biopharmaceutics & Drug Disposition (1993), 14: 51-59) investigaron la actividad anticonvulsiva de divalproato de 1,4-butanodiol, trivalproato de glicerilo y valpromina en comparación con el ácido valproico. Su estudio demostró que únicamente el divalproato de 1,4-butanodiol, en uno de los sistemas modelo ensayados, tenía un mejor valor de índice protector que el VPA.
La Patente US No. 4.654.370 de Marriott y Paris describe glicéridos esterificados con uno o dos moles de ácido valproico. Se ha comprobado que estos compuestos tienen el mismo efecto terapéutico útil que el ácido valpropico por sí solo pero sin causar irritación gástrica.
Las Patentes US Nos. 4.988.731 y 5.212.326 ambas de Meade, describen oligómeros que tienen una relación molar 1:1 de valproato sódico y ácido valproico y que presentan propiedades fisiológicas similares a las del ácido valproico o valproato sódico, pero mostrando características de una superior estabilidad.
La Patente US No. 4.558.070 de Bauer y Shada describe un complejo estable entre ácido valproico y potasio, cesio o rubidio, que puede formarse combinando cuatro moles de ácido valproico con un mol del ión de metal alcalino. Se indicó que las sales de metales alcalinos del ácido valproico tenían una estabilidad mejorada.
La WO 94/22483 A describe un profármaco farmacéuticamente aceptable que es un conjugado covalente de un compuesto farmacéuticamente activo y un adyuvante del transporte intracelular, caracterizado por la presencia de un enlace covalente que es sensible a la escisión con respecto a la actividad enzimática intracelular.
La WO 99/02485 A está dirigida a ácidos grasos de cadena ramificada, sus derivados y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En Siafaka-Kapadai A et al ., Biochemical Pharmacology, vol. 56, pp. 207-212, 1998 se describe la incorporación de ácido [^{3}H]valproico dentro de lípidos en neuronas GT1-7.
Kurz et al ., Chemistry and Physics of Lipids, 107 (2000) 143-157 describen conjugados de fármaco-fosfolípido como profármacos potenciales.
La US-A 6.077.837 se refiere a profármacos con una penetración acentuada en las células.
A pesar de los continuos esfuerzos en este campo, todavía es una necesidad no satisfecha el hecho de proporcionar una mediación anti-epiléptica con propiedades farmacocinéticas mejoradas y con un índice terapéutico global superior.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto que comprende ácido valproico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que está enlazado covalentemente a una mitad fosfolípido como se reivindica en las reivindicaciones 1-12.
Los derivados fosfolípidos de ácido valproico son referidos de aquí en adelante como DP-VPA.
Los compuestos DP-VPA usados de acuerdo con la presente invención son 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina, referida también como 1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina (indicada de aquí en adelante como C_{16}-DP-VPA) y 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina, también referida como 1-octadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina (indicada de aquí en adelante como C_{18}-DP-VPA).
De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla de compuestos DP-VPA, más preferentemente una mezcla de C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA (de aquí en adelante indicada como C_{16}/C_{18}-DP-VPA).
En una modalidad preferida, la relación de C_{16}-DP-VPA a C_{18}-DP-VPA en la mezcla C_{16}/C_{18}-DP-VPA es de 1:20 a 1:2 en peso aproximadamente. Las mezclas más preferidas son aquellas en donde la relación de C_{16}-DP-VPA a C_{18}-DP-VPA es de 1:5 a 1:7 p/p aproximadamente (equivalente a 135% de C_{16}-DP-VPA: 855% de C_{18}-DP-VPA (p/p)).
Los compuestos y composiciones de la invención son de utilidad para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo, pero no de forma limitativa, epilepsia, migrañas, dolor crónico y trastornos bipolares.
Así, de acuerdo con otra modalidad más de la presente invención, se emplea una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica según la in-
vención.
Otros objetos de la presente invención llegarán a ser evidentes a los expertos en la materia tras una revisión adicional de la siguiente descripción, incluyendo las definiciones detalladas de modalidades específicas de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un cromatograma HPLC típico de una composición C_{16}/C_{18}-DP-VPA, en donde la relación de C_{16}-DP-VPA a C_{18}-DP-VPA es de 15%:85% en peso.
Las figuras 2A-B muestran concentraciones en plasma de C_{16}-DP-VPA (2A) y C_{18}-DP-VPA (2B) medidas en diferentes puntos de tiempo después de una sola administración oral a seres humanos de 0,625 g de C_{16}/C_{18}-DP-VPA (relación C_{16}/C_{18} = 13%:87% p/p).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a derivados fosfolípidos de ácido valproico, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y mezclas de los mismos y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos como se reivindica en las reivindicaciones 1-12.
Las moléculas DP-VPA se describen en la solicitud de Patente US No. 08/479.959 y en la publicación de Patente internacional WO 94/22483, cuyas descripciones se incorporan aquí solo con fines de referencia.
Concretamente, en las referidas solicitudes se describe una molécula, referida como "TVA 16", que es un éster 1:1 de ácido valproico con 1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina. Se demostró que el TVA 16 tenía una actividad anticonvulsiva importante y que era más potente que el valproato sódico. En la presente solicitud, el éster 1:1 de ácido valproico con 1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina, o con su nombre químico 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina, se refiere de aquí en adelante como C_{16}-DP-VPA.
Otra modalidad, descrita en la presente solicitud, es una mezcla 1:1 de ácido valproico con 1-octadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina, o con su nombre químico 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina. Esta molécula se refiere de aquí en adelante como C_{18}-DP-VPA.
Sin embargo, debe apreciarse que es posible que el VPA o su derivado se libere por escisión mediante las respectivas fosfolipasas PLA_{1}, PLA_{2}, PLC y PLD como se muestra en el siguiente esquema 1.
1 
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En las modalidades de la invención el VPA o su derivado farmacéuticamente aceptable se une a fosfatidilcolina por vía de un enlace éster en la posición sn-2, permitiendo así la liberación de VPA por fosfolipasas A_{2}.
El término "derivados farmacéuticamente aceptables de VPA" tal y como aquí se utiliza se refiere a análogos farmacéuticamente aceptables de ácido valproico que tienen una actividad terapéutica similar. Este término incluye derivados de VPA con cadenas carbonadas saturadas o insaturadas que tienen uno o más dobles y/o triples enlaces. También se permiten sustituyentes farmacéuticamente aceptables en los átomos de carbono de las moléculas y estos pueden incluir, por ejemplo, átomos de halógeno o grupos alquilo inferior que incluyen 1-5 átomos de carbono. Dentro del alcance de la invención queda también incluidas las amidas de VPA y sus análogos como se ha mencionado anteriormente. Por otro lado, para aquellos compuestos que tienen un centro de asimetría quiral, los compuestos de la presente invención incluyen isómeros ópticamente activos, racematos o mezclas preferidas de los mismos.
Debe apreciarse que dentro del alcance de la invención se encuentran también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos DP-VPA. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales no tóxicas de los compuestos de la invención incluyendo, pero no de forma limitativa, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, alquilamonio o amidas.
Aunque tanto el C_{18}-DP-VPA como el C_{16}-DP-VPA son agentes anticonvulsivos potentes que tienen eficacias similares, se ha comprobado ahora de manera sorprendente que los dos compuestos difieren en cuanto a sus perfiles farmacocinéticos. El compuesto C_{16}-DP-VPA, después de una sola administración oral, exhibe una vida media en plasma significativamente prolongada en comparación con la vida media de C_{18}-DP-VPA. Sin embargo, se comprobó que las concentraciones en plasma de C_{18}-DP-VPA alcanzaban niveles pico en un punto de tiempo posterior en comparación con los niveles pico de la molécula C_{16}-DP-VPA.
Se describe ahora, por primera vez, que las mezclas de C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA (referidas de aquí en adelante como C_{16}/C_{18}-DP-VPA) ofrecen la ventaja de exhibir valores neuroprotectores superiores y un efecto terapéutico prolongado en comparación con el efecto de las composiciones que comprenden o bien C_{16}-DP-VPA o bien C_{18}-DP-VPA individualmente.
Las composiciones preferidas de acuerdo con la invención son aquellas en donde la relación de C_{16}-DP-VPA a C_{18}-DP-VPA en la mezcla C_{16}/C_{18}-DP-VPA es de 1:20 a 1:2 aproximadamente (en peso). Sumamente preferidas son las mezclas en donde la relación de C_{16}-DP-VPA a C_{18}-DP-VPA es de 155%:855% (p/p) aproximadamente.
Sin que ello suponga una limitación a una sola teoría o mecanismo, se sugiere que la longitud de la mitad alquilo esterificada en la posición sn-1 del fosfolípido puede determinar la lipofilicidad de la molécula DP-VPA y, de este modo, también su transporte a través de membranas celulares.
Alternativamente, de nuevo sin quedar por ello limitado a un solo mecanismo o teoría, el residuo de ácido graso en la posición sn-1 puede determinar las propiedades del conjugado DP-VPA como un sustrato para fosfolipasas, afectando así a la liberación regulada de ácido valproico, por ejemplo, mediante una activación elevada de fosfolipasa A_{2} (PLA_{2}) en el punto deseado. Las fosfolipasas A_{2} son una familia de esterasas que hidrolizan los enlaces éster sn-2 en las moléculas de fosfoglicérido. Se ha demostrado que en trastornos tal como epilepsia, la activación de PLA_{2} coincide con ataques epilépticos (Flynn y Wecker (1987) J. Neurochem. 48: 1178-84; Bazan, et al . (1986) Adv. Neurol. 44: 879-902).
También asociados con la actividad elevada de fosfolipasa A_{2}, se encuentran los trastornos bipolares y algunos tipos de dolor y migraña que están asociados con procesos inflamatorios (Horrobin y Bennett (1999) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 60: 141-167).
Los compuestos de acuerdo con la invención, al ser de naturaleza hidrófoba, pueden penetrar membranas y barreras biológicas, facilitando así el transporte del fármaco hacia células u órganos, por ejemplo, hacia el cerebro en donde es necesario su efecto.
Se puede contemplar que la liberación regulada de la mitad de ácido valproico en el punto diana enfermo puede incluso mejorar además el índice terapéutico del fármaco, dado que cabe esperar que la eficacia del fármaco incremente al tiempo que se reducen los efectos secundarios y toxicidad potenciales. El ácido valproico puede ser liberado por escisión del compuesto DP-VPA en la posición sn-2 del fosfolípido mediante fosfolipasa A_{2} o cualquier otra lipasa o esterasa. Sin embargo, no se puede excluir que el fármaco activo pueda ser diferente de la molécula de fármaco principal original, VPA, con uno o varios grupos químicos separados de su estructura o añadidos a esta última mientras está siendo liberada de su adyuvante de transporte intracelular, o bien como resultado de un metabolismo fisiológico de fosfolípidos.
Es importante observar que el conjugado de la invención, concretamente el ácido valproico o su derivado farmacéuticamente aceptable enlazado covalentemente a la mitad fosfolípido, puede ser activo per se. Alternativamente, el enlace covalente del conjugado lípido-fármaco puede, bajo ciertas circunstancias, ser escindido para liberar el fármaco farmacológicamente activo. En este último caso, el compuesto de la invención puede ser considerado como un profármaco, en el sentido de que el agente terapéutico se libera de su adyuvante de transporte.
Independientemente del mecanismo preciso de acción, es evidente que los compuestos de la invención presentan un perfil terapéutico mejorado y son más eficaces en comparación con VPA en al menos dos aspectos: (i) mayor eficacia y (ii) menores efectos secundarios.
Se comprobó que los compuestos DP-VPA eran eficaces en dosis molares equivalentes mucho más bajas en comparación con las dosis actualmente utilizadas para VPA. Las dosis terapéuticas reducidas reducen a su vez el riesgo toxicológico, efectos secundarios anexos y también reducen el riesgo de interacciones indeseables con otros fármacos. Además, se ha comprobado que las moléculas DP-VPA exhiben propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas en comparación con VPA (por ejemplo, una vida media sustancialmente incrementada tanto en suero como en tejidos cerebrales). De este modo, las moléculas DP-VPA representan una clase de fármacos anti-epilépticos superiores.
Por otro lado, las composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la invención, es decir, composiciones que comprenden una mezcla tanto de C_{16}-DP-VPA como de C_{18}-DP-VPA, se pueden preparar de manera conveniente a partir de fuentes naturales.
Sería muy conveniente disponer de moléculas DP-VPA que puedan obtenerse empleando material de partida que se puede derivar de fuentes naturales mediante un procedimiento relativamente simple. Dicho material de partida, que es de fácil disponibilidad es liso-lecitina obtenida a partir de lecitinas de huevo o soja. La soja, al ser una fuente no animal, es el animal de partida preferido en la preparación de medicamentos para uso humano. En los preparados hidrogenados típicos derivados de la soja, el contenido en 1-palmitoil-lisolecitina es de alrededor de 8-18% y el contenido en 1-estearoil-lisolecitina es de alrededor de 80-90% (en peso).
Se pueden sintetizar químicamente de novo moléculas puras de C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA. Alternativamente, se pueden preparar compuestos puros de C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA empleando materiales de partida obtenibles a partir de fuentes naturales, es decir, C_{16}-liso-lecitina y C_{18}-liso-lecitina se pueden aislar y purificar, por ejemplo, a partir de huevos o sojas, y luego acilarse mediante VPA (= preparación semi-natural).
Se ha demostrado que C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA, en particular cuando se emplean como mezclas dentro de un intervalo preferido de relaciones de acuerdo con la presente invención, exhiben propiedades terapéuticas significativamente mejoradas. Las propiedades ventajosas fueron ejemplificadas por la vida media sustancialmente incrementada de DP-VPA en suero y por la alta eficacia del fármaco. El tiempo de residencia mejorado en suero puede facilitar la consecución de niveles de fármaco constantes con una menor fluctuación alrededor del nivel sanguíneo terapéutico y una reducción en la frecuencia de administración del fármaco a una o dos veces por día.
Las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo mediante goteo intravenoso o intraperitoneal, subcutáneo o inyección intramuscular), por vía tópica (por ejemplo por aplicación o inhalación nasal) o por vía rectal. La administración oral es una vía actualmente más preferida para la administración.
Las formulaciones adecuadas para la administración de los compuestos de la invención, ya se utilicen por separado o como una mezcla, incluyen, pero no de forma limitativa, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones o soluciones en agua o medios no acuosos, en formas de dosificación de comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones.
Para administración oral, son útiles las cantidades de DP-VPA de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal por día aproximadamente, con preferencia de 1 a 8 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación dependerá de la severidad de los síntomas y de la capacidad de respuesta del sujeto al fármaco DP-VPA. El médico u otras personas con la experiencia debida en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis y formas de dosificación óptimas así como el régimen de dosificación y los medios de administración.
La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitativos.
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Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de DP-VPA
La síntesis de DP-VPA es un procedimiento en dos etapas. La primera etapa está destinada a obtener anhídrido valproico por calentamiento de ácido valproico en una solución de anhídrido acético bajo catálisis de piridina. En la segunda etapa, se prepara DP-VPA por interacción de anhídrido valproico con liso-lecitina. Esta reacción se efectúa en una solución de anhídrido valproico por catálisis de 4-dimetilaminopiridina a 90-100ºC.
La extracción y purificación del producto obtenido se efectúan en cuatro etapas. La primera etapa de purificación se realiza por extracción del anhídrido valproico sin reaccionar, ácido valproico y catalizador (4-aminopiridina) en acetona. El producto en bruto obtenido se precipita y se separa de la solución en la segunda etapa. El producto sólido obtenido se lava de los restantes compuestos en la tercera etapa. Por último, el producto se recristaliza varias veces en una solución de acetona/etanol y los disolventes residuales se separan bajo vacío. El rendimiento en producto es de alrededor de 80%.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de síntesis de C_{18}-DP-VPA
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2
Los compuestos 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina (C_{16}-DP-VPA) y 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina (C_{18}-DP-VPA) se prepararon empleando, respectivamente, liso-esteárico- y liso-palmítico-fosfatidilcolinas.
Las liso-esteárico- y liso-palmítico-fosfatidilcolinas se pueden purificar a partir de una fuente natural (por ejemplo, huevo o soja) por medios y procedimientos bien conocidos en la técnica (F. Gunstone (1999) Fatty Acid and Lipid Chemistry, pp. 87-99, Aspen Publishers, Inc.).
Alternativamente, estos materiales de partida se pueden obtener por procedimientos de síntesis químicas conocidos en la técnica.
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Ejemplo 2 Síntesis de C_{16}/C_{18}-DP-VPA
Las mezclas de C_{16}/C_{18}-DP-VPA fueron preparadas por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 para la preparación de DP-VPA. La diferencia fue que, en el caso de las composiciones de mezcla, la interacción de anhídrido valproico fue con liso-lecitina, la cual se obtuvo a partir de soja y saturada por hidrogenación (S VPC-3 de Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania).
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Ejemplo 3 Análisis de compuestos DP-VPA
Se sintetizaron mezclas de C_{16}/C_{18}-DP-VPA en la forma descrita anteriormente en el ejemplo 2 y se sometieron a ensayos analíticos para su caracterización y comprobación de la estructura. A continuación se ofrecen los resultados analíticos de un producto que contiene 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina (C_{16}-DP-VPA) y 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina (C_{18}-DP-VPA), en una relación de 13%:87% (en peso).
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Espectroscopías de masas
La masa de las moléculas protonadas de DP-VPA, determinada por ESI (+) es de 622,4 a 622,8 para C_{16}-DP-VPA y de 650,4 a 650,8 para C_{18}-DP-VPA. Esto está muy de acuerdo con los valores calculados de peso molecular.
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Análisis elemental
Calculado para M.H_{2}O: C 60,93%, H 10,25%, N 2,11%, P 4,66% (M está corregido respecto al contenido de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina). Los valores medios encontrados fueron C 60,72%, H 10,58%, N 2,09%, P 4,56%. Estos valores están muy de acuerdo con los valores calculados.
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Análisis de cromatografía de capa delgada (TLC)
Se efectúa una TLC sobre gel de sílice 60 F_{2S4} en lámina de aluminio con un fluente de cloroformo:metanol:agua (65:35:5, v/v). El reactivo de pulverización para la detección es una mezcla de 4-metoxibenzaldehído (5 ml), ácido sulfúrico 95-98% (5 ml), etanol (100 ml) y ácido acético glacial (1 ml). La lámina se pulveriza con este reactivo y luego se calienta con aire caliente a 120-150ºC. Los resultados del análisis TLC demuestran que existe una mancha en un valor R_{f} de 0,58 a 0,60.
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Datos analíticos NMR
Los datos NMR típicos ofrecidos a continuación son para protón, carbono-13 y fósforo-31.
^{1}H NMR(CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,84-0,90 (m, 9H), 1,24-1,27 (s amplio) + 1,31-1,41 (m) (both 34H), 1,50-1,59 (m, 4H), 2,21-2,28 (t, 2H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,35 (s, 9H), 3,77-3,78 (s amplio, 2H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 1H), 4,30 (s amplio, 2H), 4,40-4,46 (d, 1H), 5,18 (m, 1H).
^{13}C NMR(CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,62 (CH_{3}), 22,65 (CH_{3}), 62,99 [(CH_{3})_{3}N], 29,17, 30,93, 33,15, 39,92, 43,07, 53,86, 67,97, 71,89, 74,99, 78,91 (CH_{2} y CH), 182,21 (CO), 184,43 (CO).
^{31}P NMR(CDCl_{3}), \delta (ppm): -0.29 (respectivamente a H_{3}PO_{4} en D_{2}O).
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Análisis HPLC
Se analiza DP-VPA por HPLC empleando las siguientes condiciones:
Instrumento: cromatógrafo en fase líquida equipado con dispositivo de integración
Columna: Zorbax Eclipse XDB C 18, 5P, 4,6 x 250 mm
Fase móvil: metanol-acetonitrilo-agua (85:15:5 v/v)
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Detección: UV@ 220 nm
Volumen de inyección: 20 \mul
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En la siguiente tabla se ofrecen los tiempos de retención típicos:
3
En la figura 1 se muestra un cromatograma HPLC típico de una mezcla C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA en una relación de 15%:85% (en peso) que fue analizada como anteriormente se ha descrito.
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Ejemplo 4 Estudios de toxicología y seguridad en humanos
Se ha llevado a cabo una prueba clínica de seguridad y tolerabilidad en fase I empleando una mezcla C_{16}/C_{18}-DP-VPA (C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA en una relación de 15%:85% p/p) en solución de 5% poloxámero F-127 + 0,5% Tween-80 y empleando la vía de administración oral.
El diseño de este estudio fue aleatorizado con placebo de doble ciego. Se dividió en una parte de una sola administración y una parte en donde se repitió la administración diaria durante 7 días consecutivos. En cada parte, las dosis se incrementaron en intervalos de 7 días en el caso de que la dosis anterior fuese bien tolerada.
Se administraron cinco dosis que van desde 0,3125 g a 5 g de DP-VPA como dosis simples en la primera parte del estudio y se administraron 3 dosis (0,3125 g, 0,625 g y 1,25 g) como dosis repetidas en la segunda parte del estudio. En este estudio se implicaron 56 sujetos en total: 29 en la primera parte y 27 en la segunda parte.
En la primera parte, los efectos adversos más comúnmente registrados fueron náuseas y vómitos, cuya incidencia fue la más elevada en el grupo de dosis más alta (5 g DP-VPA), registrando dichos efectos tres de los seis sujetos. Dos de los seis sujetos del segundo grupo de dosis más alta (2,5 g de DP-VPA) registraron náuseas y vómitos. También se registraron dolor de cabeza, diarrea, dolor abdominal y mareo pero en opinión de los investigadores estos efectos probablemente no estaban relacionados con el fármaco a estudiar.
Con respecto a los estudios en laboratorio, signos vitales y parámetros ECG, no se apreciaron tendencias y todos los resultados permanecieron dentro de parámetros aceptables para todos los sujetos.
En la segunda parte, se presentaron menos efectos adversos y solo 3 (ardor de estómago y dolor abdominal) fueron considerados como probablemente relacionados con el fármaco ya que tales efectos ocurrieron muy poco después de la administración. No se produjeron incidencias de náuseas y el primer episodio de vómitos ocurrió en un plazo mayor de 24 horas después de la administración y no estuvo relacionado con el fármaco bajo estudio.
Desde el punto de vista de los signos vitales, ECGs, pruebas de laboratorio, urinálisis y exámenes físicos, la tolerabilidad fue muy buena.
Conclusiones: en ambas partes de este estudio, es decir la parte de administración simple y la parte de administración repetida, se comprobó que la tolerabilidad clínica y biológica era muy buena a dosis de DP-VPA de hasta 2,5 g. Puede llegarse a la conclusión de que el perfil toxicológico de DP-VPA resulta mejorado significativamente en comparación con el del fármaco parental VPA.
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Ejemplo 5 Estudios farmacocinéticos en humanos
Con el fin de evaluar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA, se controlaron en sujetos humanos los niveles en plasma de estos compuestos.
Voluntarios varones sanos, 18-40 años de edad, (7 individuos por cada dosis ensayada) recibieron, mediante una simple administración oral, 0,3125 g, 0,625 g o 1,25 g de la mezcla C_{16}/C_{18}-DP-VPA en una relación de C_{16}/C_{18} = 13%: 87% (p/p). Se tomaron de cada individuo muestras de sangre, 10 ml cada una de ellas, en puntos de tiempo después de la administración del fármaco, como resulte adecuado. Las muestras fueron centrifugadas a 4ºC y 1.100 g durante 10 minutos inmediatamente después de su recogida. Los niveles en plasma de C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA fueron determinados empleando una técnica LC-MS/MS. En las figuras 2A y 2B se muestran, respectivamente, los perfiles de concentración en plasma de C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA tal como fueron controlados durante 24 horas después de una sola administración oral de 0,625 g de C_{16}/C_{18}-DP-VPA.
Como puede verse a partir de los resultados del estudio en humanos, los compuestos C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA tienen diferentes perfiles cinéticos. Mientras que la concentración pico de C_{16}-DP-VPA en plasma se alcanzó a las 6 horas de la administración del fármaco, el pico de C_{18}-DP-VPA se alcanzó 2 horas más tarde, a las 8 horas después de la administración.
La vida media en plasma terminal (t_{1/2}) para los compuestos C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA se calculó a partir de sus perfiles de concentración en plasma-tiempo. Se comprobó que los valores t_{1/2} calculados para los dos compuestos eran significativamente diferentes; la t_{1/2} para C_{16}-DP-VPA fue de 14,0 \pm 0,6 horas en comparación con 8,3 \pm 1,3 horas para C_{18}-DP-VPA.
La t_{1/2} medida para la molécula global DP-VPA fue de 10,6 \pm 1,2 horas, un valor que combina los perfiles farmacocinéticos de ambos compuestos C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA.
En la tabla 1 se resumen las concentraciones en plasma (\mug/ml) de C_{16}-DP-VPA y de C_{18}-DP-VPA medidas en muestras recogidas en diversos puntos de tiempo después de una sola administración oral de 0,625 g de C_{16}/C_{18}-DP-VPA.
TABLA 1 Concentraciones de C_{16}-DP-VPA y de C_{18}-DP-VPA en plasma humano después de una sola administración oral de C_{16}/C_{18}-DP-VPA
4
Como puede verse a partir de los resultados de la tabla 1, las relaciones observadas de C_{16}/C_{18}-DP-VPA fueron diferentes respecto de la relación esperada de 6,7 (relación C_{18}-DP-VPA: C_{16}-DP-VPA 87%:13% (en peso)).
De manera sorprendente, se comprobó que la presentación del compuesto C_{16}-DP-VPA en plasma fue mayor que su proporción en la mezcla administrada. Este fenómeno fue más pronunciado en los puntos de tiempo más cortos, es decir, menos de 6 horas después de la administración de C_{16}/C_{18}-DP-VPA.
La relación más alta de C_{18}/C_{16}, es decir 3,1 (que todavía está por debajo de la relación esperada de 6,7) se alcanzó a las 8 horas después de la administración de C_{16}/C_{18}-DP-VPA. En este punto, los niveles de C_{18}-DP-VPA alcanzaron su concentración pico en el plasma.
Estas observaciones indican que los compuestos C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA demostraron perfiles farmacocinéticos diferentes.
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Ejemplo 6 Efecto anti-convulsivo de C_{16}-DP-VPA; C_{18}-DP-VPA y mezclas C_{16}/C_{18}-DP-VPA (estudio de eficacia)
Se evaluaron en ratones las eficacias anti-epilépticas del C_{16}-DP-VPA, C_{18}-DP-VPA y mezclas que comprenden tanto C_{16}-DP-VPA como C_{18}-DP-VPA. El efecto protector de los compuestos se comparó en diferentes puntos de tiempo después de la inducción química del ataque mediante pentilentetrazol (PTZ).
El modelo de ataque en ratones inducido por pentilentetrazol (PTZ) es un sistema modelo en animales ya establecido respecto a la epilepsia. La inyección subcutánea de PTZ en animales de control se traduce en la siguiente secuencia de eventos: sacudidas mioclónicas en el plazo de 1-2 minutos, seguido por ataques clónicos y clónico-tónicos que duran cada uno de ellos aproximadamente 5-10 segundos, aumentando la severidad de los ataques con el tiempo durante hasta 30 minutos. El 80% de los primeros ataques se observan en el plazo de 5 minutos y el 100% en el plazo de 20 minutos. Normalmente los segundos ataques siguen en el plazo de 6-10 minutos y los posteriores ataques (si existen) cada 6 minutos.
Se trataron previamente ratones CD-1 (25-30 g) por inyección subcutánea (s.c.) de C_{16}-DP-VPA o de C_{18}-DP-VPA o de una mezcla de ambos. Las cantidades empleadas fueron equivalentes a 40 mg/kg de VPA. Después de diferentes tiempos como resulte adecuado, 1, 2 o 4 horas, se inyectó subcutáneamente en los ratones una dosis convulsiva de pentilentetrazol (85-100 mg/kg). Los animales fueron controlados durante 1 hora después de la administración de PTZ respecto a la aparición de episodios de espasmos clónicos persistentes durante al menos 5 segundos. Se calculó el efecto protector como el número de animales que no experimentaron un segundo ataque dividido por el número total de animales ensayados.
En las tablas 2 A-D se muestran los resultados de los ensayos de ataques inducidos por PTZ como se ha descrito anteriormente, en donde las composiciones ensayadas fueron como sigue:
Tabla A - C_{16}-DP-VPA 100%
Tabla B - relación C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA 50/50 (en peso)
Tabla C - relación C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA 10/90 (en peso)
Tabla D - C_{18}-DP-VPA 100%
n = número de animales que experimentan un ataque;
N = número total de animales en el ensayo.
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TABLA 2 A-D Ensayo de ataques inducidos en ratones por PTZ
5
Como puede verse en la tabla 2, el compuesto C_{18}-DP-VPA es más eficaz a la hora de prevenir segundos ataques, mostrando una protección del 86% en comparación con una protección máxima de 50% obtenida mediante 100% de C_{16}-DP-VPA.
Las mezclas de C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA demostraron un comportamiento intermedio, estando el efecto de C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA en una relación de 10/90 (tabla C) más próximo al efecto obtenido con el compuesto C_{18}-DP-VPA. Sin embargo, la protección fue más aparente en 1 hora con la mezcla 10/90 que con 100% de C_{18}-DP-VPA.
También es importante observar la diferente cinética de los efectos protectores por los dos compuestos DP-VPA. La actividad pico de C_{18}-DP-VPA se obtuvo 4 horas después de la administración de PTZ, mientras que el compuesto C_{16}-DP-VPA puro alcanzó su efecto terapéutico máximo ya en el plazo de 1 hora.
Conclusión: aunque C_{16}-DP-VPA y C_{18}-DP-VPA tienen una potencia similar como anti-convulsivos (es decir, valores ED_{50} similares), sus perfiles terapéuticos son diferentes. El compuesto C_{16}-DP-VPA es más eficaz a la hora de prevenir ataques en la primera hora después de la inducción de los ataques por administración subcutánea de PTZ. Por otro lado, el compuesto C_{18}-DP-VPA muestra una actividad anti-convulsiva máxima en los tiempos posteriores, es decir a las 4 horas después de la inyección de PTZ (véase tabla A en comparación con la tabla D). Es importante observar que las mezclas C_{16}-DP-VPA/C_{18}-DP-VPA ensayadas, en particular la mezcla C_{16}/C_{18} en una relación de 10:90, se comportan de un modo similar al compuesto de 100% de C_{18}-DP-VPA, demostrando concretamente una alta protección máxima del ataque, pero en un tiempo más prolongado.
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Ejemplo 7 Formulaciones adecuadas para la administración de DP-VPA
Los compuestos y composiciones de DP-VPA de la presente invención se pueden administrar a un sujeto de diversas maneras, las cuales son ya bien conocidas en la técnica. La administración se puede efectuar por vía oral, parenteral (por ejemplo, por goteo intravenoso o por inyección intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, por vía tópica (por ejemplo por aplicación o inhalación nasal) o por vía rectal.
Las formulaciones para administración tópica pueden incluir, pero no de forma limitativa, gotas, líquidos, pulverizaciones, polvos, supositorios, cremas, geles y pomadas. Pueden ser necesarios o deseables los vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Las formulaciones para administración parenteral pueden incluir, pero no de forma limitativa, soluciones acuosas estériles que también pueden contener tampones, diluyentes y otros aditivos adecuados.
Las composiciones para administración oral pueden ser formuladas como polvos o gránulos, suspensiones o soluciones en agua o en medios no acuosos, en formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones. La formulación puede ser diseñada para tener la capacidad de una liberación controlada modificada del agente activo. Las cápsulas y comprimidos pueden revestirse con el fin de proporcionar un suministro específico al lugar en diferentes partes del tracto gastrointestinal. Puede ser conveniente el uso de espesantes, diluyentes, aromatizantes, auxiliares dispersantes, emulsionantes o ligantes.
Excipientes farmacéuticos adecuados que pueden ser incluidos en las formulaciones incluyen, pero no de forma limitativa, fosfolípidos, triglicéridos, propilenglicoles, polietilenglicoles, poloxámeros, surfactantes y co-surfactantes.
La dosificación depende de la severidad de los síntomas y de la capacidad de respuesta del sujeto al fármaco DP-VPA. Las personas con la experiencia adecuada en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones y formas de dosificación óptimas así como el régimen de dosificación y el medio de administración.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una cantidad terapéuticamente eficaz de una mitad de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la cantidad total de la mezcla de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina es de 35 mg a 2.500 mg aproximadamente.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la cantidad total de dicha mezcla es de 70 mg a 560 mg aproximadamente.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y la 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina se encuentran en una relación de 1:20 a 1:2 en peso aproximadamente.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y la 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina se encuentran en una relación de 1:5 a 1:7 en peso aproximadamente.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistente en soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, cápsulas, comprimidos y supositorios.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración oral, administración intravenosa o administración rectal.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración oral.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración tópica.
10. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central se elige entre epilepsia, migraña, trastornos bipolares y dolor.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia.
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