KR100187738B1 - 토포이소메라제 억제제 또는 세포 분화 유도제로서의 5환형 트리테르페노이드 화합물 - Google Patents

토포이소메라제 억제제 또는 세포 분화 유도제로서의 5환형 트리테르페노이드 화합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
토포이소메라제 억제제 또는 세포 분화 유도제로서의 5환형 트리테르페노이드 화합물
[기술 분야]
본 발명은 일반적으로 토포이소메라제 억제 세포분화 유도 및/또는 항암 작용을 가진 α-보스웰산 아세테이트, β-보스웨살 아세테이트 및 그들의 유사체와 같은 5환형 트리테르페노이드 화합물에 관한 것이다.
[발명의 개시]
1. 서론
DNA 토포이소메라제 I 및 II는 각각 DNA의 단일 또는 이중 가닥을 끊고 다시 연결할 수 있는 능력에 의하여 DNA 및 염색사내에서 구조적인 변이를 매개할 수 있는 핵내 효소들이다. 이러한 효소는 DNA 위상 이성체들 사이에서 여러 형태의 상호 전환을 촉매할 수 있다. 그 예로서는 연쇄화(catenation) 및 탈연쇄화(decatenation) 및 매듭화(knotting) 및 탈매듭화(unknotting)가 있다. DNA 토포이소메라제는 복제, 전사, 재조합 및 수복을 포함하여 많은 중요한 생물학적 기능에 영향을 미치는 것으로 알려졌다. [겔레르트(Gellert, M.), Ann. Rev. Biochen., 제50호, 제879-제910페이지(1981년); 왕 (Wang, J. C.), Ann Rev Biochem. 제54호, 제665-제695페이지(1985년); 코자렐리(Cozzarelli, N. R. Cell, 제22호, 제327페이지-제328페이지(1980년); 및 리우(Liu, l.f.) Crit, Rev. Biochem,. 제15호, 제1페이지-제24페이지(1983년) 참조)
토포이소메라제는 대장균 (E. coli) 및 마이크로코커스 루테우스(M. luteus) 등의 박테리아, T4 같은 박테리오파아지, 사카로마이세스(Saccharomyces)같은 이스트, 드로소필라(Drosophila) 같은 곤충류, 크세노푸스(Xenopus)같은 양서류, 포유류, 헬라(Hela) 세포, 송아지 흉선, 마우스 백혈구 종양 세포 및 인체 백혈구 종양 세포를 포함하는 광범위한 생물원으로부터 단리하였다. [밀러(Miller, K.G.)등, J, Biol. Chem. 제256호, 제9334페이지 (1987년), 포미에르(Pommier, Y.)등, Biochem. 제24호, 제6410페이지 (1985년) 참조].
대장균에서 신규의 I형 토포이소메라제인 DNA 토포이소메라제 III가 발견되었다. 다른 I형 효소와 유사한 이 효소는 음의 초나선형(supercoiled negatively) DNA를 이완시킨다[왕, 1985년]
토포이소메라제의 기작 중에서 중요한 면 중의 하나는 반응하는 동안에 단백질-DNA의 공유 결합체를 형성하는 작용이다. 토포이소메라제 I의 경우에 이것은 효소 절단 부위의 3° 말단사이의 포스포티로실 결합을 포함하는 반면에, 토포이소메라제 II의 경우에는 포스포티로실 결합은 5' 말단 사이에 형성된다. DNA 위상에 대한 이러한 작용 및 DNA 가닥의 절단 및 재연결로 미루어 볼 때, 토포이소메라제는 다양한 세포내 생명현상에 관여한다는 것이 명백하다 [보스베르크, 하. 페. (Vosderg, H.P., Current Topics in Microdiology and Immunology, 제19페이지, Springer-Verlag : 베를린 (Berlin) (1985)년); 왕(Wang J.C), Ann. Rev. Biochem. 제54호, 제665 페이지-제695페이지 (1985년) 참조)
따라서 토포이소메라제의 효소 활성을 조절할 수 있는 화학 물질의 개발은 유전자 발현의 조작 및 화학요법에 의한 암의 제어에 상당한 가치를 가질 것이다.
2. 암의 화합요법에서의 DNA 토포이소메라제
1980년 이래 DNA 토포이소메라제는 암의 화학 요법에서 중요한 역할을 할 표적 효소로서 주목받게 되었다. 이전에, 독소루비신, 디우노루비신, 암사신(m-AMSA) 및 미톡산트론과 같은 항종양 약제는 DNA에 개재(介在)하여 DNA 및 RNA 폴리메라제의 질서 정연한 진전을 방해함으로서 작용하는 것으로 믿어졌다. 그러나, 이러한 생각은 다양한 개재(介在) 물질 사이의 효력 차이를 충분히 설명하지 못하며, 세포가 이러한 약물에 노출되었을 때 DNA가 절단되는 것을 설명하지 못했다. 또한 에피포도필로톡신(EPP), 에토포시드 및 테니포시드와 같은 항암제는 DNA 내에서 개재하지 않는다. 현재 이러한 약물은 핵내 효소인 DNA 토포이소메라제 와의 상호 작용을 통하여 실제로 세포를 줄이는 것으로 믿어진다[테웨이 (Tewey, K. M.)등, J. of Biol, Chem 제259호, 제9182페이지(1984년a), 테웨이, Science, 제226호, 제466페이지 (1984b), 로우 (Rowe, T. C)등, Cancer Res. 제46호, 제2021페이지(1986년) 참조].
급격하게 증가하는 증거에 의해서 토포이소메라제 I 및 II가 각각 절단 가능한 복합체의 형성을 경유하여 DNA 복제 및 유전적 과정에서 중요한 기능을 한다는 것이 명백해지고 있다. 다라서, 토포이소메라제의 억제 또는 절단 가능한 토포이소메라제-DNA 복합체의 안정화는 세포 내의 DNA 손상 형태로서 해석될 수 있다. 결과적으로, 이러한 손상은 세포가 절단 가능한 복합체를 가공하거나 또는 수복하도록 유도하여 프로테아제를 활성화시키는데, 이 프로테아제의 발현은 치명적이며 궁극적으로 세포의 죽음을 초래한다. [리우, (liu. L), National Cancer Institute Monographs (1987년) 참조]
a. 토포이소메라제 I 억제제
최근의 의약 개발에 있어서 토포이소메라제 I은 상당히 중요한 표적 효소가 되고 있다. 예를 들면, 캄프토테신(CMT)은 시험관 내에서 다양한 동물 및 인체종양 세포주의 RNA 및 DNA 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, [보스만, (Bosman, H.B.), Biochem. Biophys, Res. Commun, 제41호, 제1412페이지(1970년), 호르위쯔 (Horwitz, M.S.) 및 호르위쯔(Horwitz, S.B.), Biochem. Biophys, Res, Commun., 제45호, 제723페이지(1971년), 케젤(kessel, D.)등., Biochim, Biophys, Acta., 제269호, 제210페이지(1972년), 리(li, L, H.)등, Cancer Res, 제32호, 제2643페이지(1972년), 브후얀(Bhuyan, B. K.)등 Cancer Res. 제33호, 제888페이지 (1973년), 드레윈코(Drewinko, B.)등, Cancer Res., 제34호, 제747페이지(1974년) 참조], 또한 생체 내에서도 같은 작용을 하는 것으로 나타났다. [갈로(Gallo, R. C.)등, J. National Cancer Institute, 제46호, 제789페이지(1971년), 네일(Neil, B.L.)등, Cancer Res., 제33호, 제895페이지(1973년)]. 핵산 합성, DNA 가닥 절단 및 생체내의 항 종양 활성의 억제 사이에서 관찰된 양호한 상호 관계는 DNA에 대한 효과가 세포 독성의 주요한 요인이었다는 결론을 유도하였다.
개선된 치료 효율을 가진 유도체의 사용 가능성에 대한 최근의 관심으로 인하여 그들의 세포 독성에 관한 보다 폭넓은 연구가 유발되었다. 시앙(Hsiang) 등은 CMT가 토포이소메라제 I과 DNA 의 절단-재결합 반응의 재결합 단계를 블로킹한다고 보고하였다 [시앙(Hsiang) 등, J. Biol. Chem., 260, 14873(1985) 참조]. 정제된 DNA를 절단하지 않는 CMT[호르비쯔 등 (Horwitz, M.S. 및 Horwitz, S.B), Biochem. Biophys, Res. Commun., 45, 723(1971); 시앙(Hsiang, Y. H)., 등. J. Biol. Chem. 260, 14873(1985) 참조]가 절단된 DNA 사슬의 3' 말단에 결합된 [시앙(Hsiang, Y, H)., 등. J. Biol. Chem., 260, 14873(1985) 참조] 정제된 포유류 토포이소메라제 I 존재하에 부위 특이적인 DNA 절단을 유도하였다. [카스토라 등 (Castora, F. J. 및 Kelley. W.G.), Proc, Natl, Acad, Sci. 83, 1680(1986) 참조]. 약물 제거 또는 0.5M 염을 사용한 배양에 의해서 사슬 절단의 유도는 즉각적이고 가역적으로 일어났다. CMT는 단일 사슬 또는 이중 사슬 DNA 에 개재(介在)되지 않았다. 이는 포유 동물의 정제된 토포이소메라제 II를 통한 DNA의 절단을 유도하지도 않았으며, 효소의 촉매 활성을 억제하지도 않았다. [시항(Hsiang, Y, H)., 등. J. Biol. Chem., 260, 14873(1985) 참조]. 이러한 데이터는 CMT 가 특이적으로 포유 동물의 토포이소메라제 I을 억제하고, 그의 세포 독성 효과는 효소와 DNA간의 절단 가능한 복합체의 안정화로 인한 핵산 합성 억제 및 DNA 사슬 절단의 유도에 의해서 설명될 수 있음을 명백히 보여주는 것이다.
b. 토포이소메라제 II 억제제
최근 임상적으로 활성인 다수의 항종양 약물이 단리된 진핵 생물의 DNA 토포이소메라제 II에 의한 DNA 절단을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. [넬슨(Nelson, E.M.)등. Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 제81호, 제1361페이지(1984년), 테웨이(Tewey, K. M)등. Science. 제226호, 제466페이지(1984년), 로스(Ross. W.)등, Cancer Res., 제44호, 제5857페이지(1984년), 미노카(minocha, A)등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 제122호, 제165페이지(1984년 참조]. 예를 들면 개재 가능한 아미노아크리딘 유도체인 4'-(9-아크리디닐-아미노)메탄술폰-m-아니사이드(m-AMSA)는 20㎍/ml의 농도로 포유류의 DNA 토포이소메라제 II에 의한 DNA의 절단을 현저하게 자극한다. [넬슨(Nelson, E.M.)등. Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 제81호, 제1361페이지(1984년), 로우(Rowe, T. C.)등, Cancer Res., 제 46호,제2021페이지 (1986년) 참조]. 아드리아마이신, 5-이미노다우노루비신, 엘립티신, 2-메틸-9-히드록시엘립티신 및 에피포토필로톡신, VP-16 및 포함하는 다른 종류의 개재성 및 비개재성 항종양재는 시험관 내에서 유사하게 기능한다 [로스(Ross, W). 등, Cancer Res., 제44호, 제5857페이지(1984년), 미노카 (Minoca, A)등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 제122호, 제165페이지(1984년), 테웨이(Tewey, K. M)등, J. of Biol. Chem., 제259호, 제9182페이지(1984년a), 테웨이 등, Science. 제226호, 제466페이지(1984b), 첸(Chem, G.L.)등, J. Biol. Chem. 제259호, 제13560페이지(1984년) 참조]. 이러한 토포이소메라자-매개 DNA 절단은 변성시 약물이 효소를 절단 부위의 5' 말단에 공유 결합시킨다는 것을 발견한 리우의 연구팀에 의하여 직접적으로 증명되었다.
밀접하게 관련된 약물들의 구조-활성 관계에 관한 연구는 개재약물가 EPP는 모두 효소와 직접 상호 작용하고 절단 가능한-복합체 형성을 가능케한다는 강력한 증거를 제공하였다 [(실버 Silbe, R.) 등, Natl. Cancer Institute Monographs 제4호, 제111페이지(1987년)] 또한 생체 내 시험관 내에서의 절단 가능성 복합체 형성에 관한 세포 독성 및 효능 사이에서 현저한 상호 관계가 관찰되었다 (로우(Rowe, T.C.)등 Cancer Res. 제46호, 제2021페이지(1986년), 롱(Long, B.H)등 , Biochemistry, 제23호, 제1183페이지(1984년), 레빈(Levin, M) 등, Cancer Res., 제41호, 제1006페이지 (1981년), 즈웨링(Zewlling L.A.)등, Biochemistery, 제20호, 제6553페이지 (1981)년, 넬슨(Nelson, E. M. ) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 제81호, 제1361페이지(1984년)].
이러한 토포이소메라제-매개 DNA 절단은 약물의 세포 동성에 대하여 영향을 미치는 것으로 추정하다.
3. 암 화학 요법에서의 세포 분화
암은 형액 종양에 의하여 쉽게 예시되는 세포 분화의 이상으로 간주될 수 있다 [피어스(Pierce, G.,) et al., Cancer, A Problem of Developmental Biology, Englewood Cliffs, Prentice Hall, 1978; 그리브(Greaves, M.F.,) J. Cell Physiol., 1-113-125(1982)]. 증식 능력의 손실 없는 세포 분화의 정지로서 정의되는 발암성 전환은 임의의 중간 성숙 단계에서 일어날 수 있다. 결과적으로, 성숙-정지 세포는 증식을 계속하고, 미성숙 암 세포의 집단이 출현하고 불리한 임상적인 소견을 나타낸다. [블로흐(Bloch, Al) Cancer Treatment Reports, 제68로, 제199페이지(1984년)]
정상적인 조건하에서, 증식 및 성숙은 성장 인자(GF) 및 분화 인자(DF)에 의하여 각각 조절된다. 종양 세포는 이러한 인자에 대한 세포의 민감성을 변경시키는 사건으로부터 유래될 수 있다. 이러한 변환는 GF에 대한 증가된 민감성, DF에 대한 감소된 반응성, 숙주에 의한 DF의 감소된 동화 및 종양 세포 자체에 의한 GF의 내인성 생성을 일으킬 수 있다[토다로 지.아이. {Todaro, G.I.), Fed. Proc., 제41호, 제2987페이지(1982년)]
거의 모든 임상적으로 효과적인 항암제는 DNA 합성 또는 전사의 억제제이다 [블로흐 Purine and Pyrimidine Analogs in Cancer Chemotherapy in New Leads in Cancer Therapeutics [미히츠 (E. Mihich) 편집, 보스톤 소재 지.케이. 할(G. K. Hall)사, 1981년 제65페이지-제72페이지]. 항암 활성은 발암성 분화 정지의 단계를 지나서 민감성 암세포의 성숙을 유도하여 그들의 비제한성 증식능을 제거하는 DNA 표적 제제의 활성으로부터 비롯된다는 생각이 최근의 연구에 함축되어 있다 [다께다 (Takeda, K)등, Cancer Res., 제42호, 제5152페이지-제5158페이지 (1982년)]. 이러한 연구로부터 다우노루비신 또는 시타리빈과 같은 DNA-특이성 억제제만이 다양한 골수성 백혈구 종양 세포주의 분화를 효과적으로 유도할 수 있다는 것이 명백해졌다.
4. 보스웰산
부루새라시애(Burseraceae) 속의 미생물에 의하여 생성되는 값비싼 레진인 프랭킨센스(Frankincense) [올리바늄 (Olibanum)]은 종교적인 목적을 위한 향료 및 염증 및 관절염을 포함하는 수종의 질환의 치료에 사용되는 대중 의약으로서 광범위하게 사용되었다. [Chinese Herbal Dictionary, 제1호, 제1379페이지-제1381페이지 (1977년), 야다브(Yadav, D, S)등, Abstracts fo Papers Presented at the Scientific Session Medical Chemistry', Indian Pharmaceutical Congress, Bangalure, 1985년 2월]. 화학적 조사의 결과, α-보스웰산, β-보스웰산, 아세틸 α-보스웰산, 다른 종류의 트리테르페노이드 카르복실산 및 인센솔, 인센솔 옥시드 및 이소인센솔 옥시드와 같은 대환식 디테르페노이드를 포함하는 다수의 화합물이 여기에 포함된는 것으로 나타났다. [빈테르스타인(Winterstein. A.) 등, Physiol. Chem., 제208호, 제9페이지 (1932년), Chem.Abstr., 제26호, 제4321페이지 (1932년), 심프슨, (Simpson, J.C.E.)등, J. Chem. Soc., 686(1938), 베톤, 제이. 엘(Beton J. L.)등 J. Chem. Soc. p2904 (1956년), 코르사노(Corsano S.)등, Tetrahedron, 제23호, 제1977페이지 (1967년), 니콜레티(Nicolettil, R.) 및 포르셀레제(Forcellese, M.L.). Tetrahedron, 제24호, 제6519페이지 (1968년), 니콜레티, 포르셀레제 및 페트레시(Petresi, U.), Tetrahedron, 제28호, 제325페이지 (1972년), 니콜레티, 산타렐리 및 포르셀레제, Tetrahedron Lett., 제3783호, (1973년)]. 현재에는 그것의 항염증 및 항관절염 활성이 β-보스웰산 및 다른 관련 트리테르페노이드 카르복실산의 존재에 기인하는 것이 보고되었다. (야다브(Yadav, D.S)등, Abstracts of Papers Presented at the Scientific Session Medical Chemistry:, Indian Pharmacentical Congress, Bangalure, 1985년 2월]. 이러한 활성에도 불구하고, 지금까지 아무도 트리테르페노이드 화합물이 토포이소메라제를 억제하거나 또는 세포 분화를 일으킬 수 있다는 것을 인식하지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 시험관 내 및 생체 내에서 토포이소메라제 I을 억제할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시험관 내 및 생체 내에서 토포이소메라제 II를 억제할 수 있는 조성물은 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세포 분화를 유도할 수 있는, 특히 발암성 분화의 단계를 지난 세포 분화를 유도할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시험관 내 및 생체 내에서 토포이소메라제 II를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 발암성 문화의 단계를 지난 세포 문화를 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 여러 종류의 암을 치료하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 여러종류의 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
α-보스웰산, β-보스웰산, 및 아세틸 α-보스웰산 및 이들 화합물의 다른 유도체를 포함하는 특정한 5환식 트리테르페노이드 화합물은 토포이소메라제 I 및 토포이소메라제 II를 억제하고 시험관내 및 예상되기로는 생체 내에서 세포 분화를 유도하는 능력을 갖고 있다는 것을 발견하므로서 이루어진 본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 이후에 더욱 명백하게 될 것이다. 이러한 분자에 근거한 조성물은 종양이 있는 쥐에서 강력한 항암 활성을 갖는다는 것이 뚜렷하게 증명되었다. 결과적으로, 항암 활성은 인체를 포함하는 다른 포유류에서도 기대된다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명 및 그것에 부수되는 많은 장점은 첨부 도면과 관련된 하기 상세한 설명이 더욱 잘 이해됨에 따라 더 용이하게 완전히 이해될 것이다.
제1도는 α-보스웰산 아세테이트 (A-1), α-보스웰산(A-2), β-보스웰산 아세테이트(B-1) 및 β-보스웰산(B-2)의 구조를 나타낸다.
제2도는 X-레이 크리스탈로그래피에 의하여 나타나는 것과 같은 결정 상태로의 β-보스웰산 아세테이트의 구조를 나타낸다.
제3도는 본 발명의 트리테르페노이드의 일반적인 구조를 나타낸다. R1-R7은 본 명세서에 정의되었다.
제4도는 보스웰리아 카르테리 비르두 (Boswellia Carterii Birdw)로 부터의 올레오검 레진 침출물의 분리도를 나타낸다.
제5도는 토포이소메라제 I의 DNA 이완의 겔 전기 영동 분석을 나타낸다.
제6도는 토포이소메라제 II의 DNA 비매듭화의 겔 전기 영동분석을 나타낸다.
[본 발명을 수행하는 최상의 방법]
중국산 본초 약물인 티안-시안-완은 중국의 임상학 연구에서 항종양 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 천연 물질의 이러한 복합 혼합물에 존재하는 어떤 화학물질이 보고된 항암 활성의 원인이 되는지 또는 그것의 어떤 부분이 보고된 항암 활성의 원인 되는지에 대하여는 어떤 정보도 알려지지 않았다. 이러한 활성을 확인하고 보고된 임상적 관찰에 대한 생물학적 및 생화학적 근거를 제공하려는 시도에서, 이러한 약물(천원물의 혼합물로부터 제조됨)의 시료를 추출하여 분획들로 분리시켰다.
만성 인체 백혈구 종양 세포로부터 정제된 토포이소메라제 I에 대한 상기 분획의 시험은 강력한 억제 작용이 단지 한 부분에만 존재하였다는 것을 나타냈다. 이 분획을 더욱 정제하여 HPLC에 의하여 두 개의 상이한 화합물로 구성되는 것으로 나타나는 결정 물질을 얻었다. 질량 스펙트럼 분석은 두 화합물이 이성체이고, 분자식이 C32H50O4인 것을 나타내었다. 이러한 사실 및 중국의 본초 의약 문헌의 정보로부터 두 개의 화합물은 각각 α- 및 β-보스웰산의 아세트산 염(제1도에서의 A-1 및 B-1)인 것으로 추정할 수 있었다.
이러한 두 종류의 화합물을 함유하는 보스웰리아 카르테리비르두로 부터의 침출 레진을 얻고, 이어서 제4도에 나타낸 것과 같이 단리한 결과, 티안-시안-완으로부터의 물질과 동일한 것으로 나타났다. 화합물의 구조는 분자식을 알 수 있게 해주고, 다른 특징적인 피크와 더불어 매우 특징적인 레트로-디엘스 알더 단편을 나타내는 질량 분석법을 사용하여 밝혀졌다. 탄소-수소 상호 관계의 2차원 스펙트라 및 탄소-13 NMR 스펙트라의 측정을 포함한 NMR 스펙트라는 또한 밝혀진 구조와 일치되는 것으로 나타났다. X-레이 결정학 연구는 또한 β-보스웰산 아세테이트의 구조를 확신시켰다. 더군다나, α-보스웰산 아세테이트의 2D-NMR은 A-1 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
[시앙(Hsiang)등, (1985년)]의 방법에 따라서 α- 및 β-보스웰산 아세테이트의 토포이소메라제 I 및 II에 대한 억제 활성에 대하여 시험하였다. 그들의 비방향족 구조를 고려할 때 매우 놀랍게도 두 보스웰산 아세테이트 이성체는 모두 토포이소메라제 I 및 II (제5도 및 제6도)에 대하여 높은 활성을 갖고 있었다. 토포이소메라제 I억제 시험시 α-이성체 A-1은 두 형태 중에서 더욱 효력이 있었고 표준물질인 캄프토테신보다 더욱 효력이 있었다. 이성체 A-1 및 B-1은 토포이소메라제 II 억제에 있어서는 동등하고 소세포 폐암, 정소암, 임파구암 및 백혈구 종양에 대하여 중요한 임상 활성을 나타내는 표준 물질인 VP-16-213 에토포시드(Etoposide)보다 더욱 효력이 있다 [오드웨이르, 피, (O'Dwyer, P.)등, 에토포시드 (VP-16-213), Current Status of an Active Anti-Cancer Drug, New Engl. J. Med. 제312호, 제692페이지-제700페이지 (1985년) 참조]
또한 베이찡 소재 생약 연구소 (Institutr of Materia Medica I Beijing PRC)의 이들 화합물에 대한 연구 결과도 이들이 10㎍/ml 의 농도로 HL-60 세포에서의 분화를 유도한다는 것으로 나타났다. (실시예 4 참조)
더욱 중요하게, 시험관 내에서의 이러한 활성은 종앙(L-1210)에 걸린 10 마리의 마우스 중 4마리가 생존한 반면에 대조군의 모든 마우스가 사망하였다는 생약연구소 (Institute of Materia Medica)의 동물연구와 일치한다 (실시예 5 참조)
상기 설명한 것과 같이 보스웰산 화합물은 중요한 의학적 장점이 되는 3종류의 미보고된 성질을 갖고 있다. 이러한 성질은 토포이소메라제 I의 억제, 토포이소메라제 II의 억제 및 세포 분화를 유도하는 활성 등이다. 이러한 모든 특성은 항암제에서는 중요하다.
세포 내에서의 토포이소메라제의 존재 및 특성은 비교적 최근에 발견되었다. 세포 성장, 복제 및 기능에서의 DNA 전사, 재조합 및 복구의 극심한 중요성의 관점에서 볼 때, 이 효소에 대하여 보다 더 많은 것이 밝혀짐에 따라 토포이소메라제 억제제의 다른 가능한 용융이 가능하게 될 것이다.
본 발명의 화합물은 특성상 비방향족인 효소의 공지의 억제제와는 뚜렷하게 다르다. 또한, 상기 예시된 것과 같이, 그들은 캄프토테신 및 VP-16 보다 더욱 효력이 있다. 이와 같이 그들은 최근에 알려진 화합물의 약간의 독성 부작용을 나타내지 않는 신규 구조적 형태를 나타낸다. 이것은 이론적 및 실험적으로 뚜렷하고 예기치 못했던 발견이다.
이와같이, 본 발명에 따라서 α-보스웰산 아세테이트, β-보스웰산 아세테이트 및 그들의 유사체는 강력한 토포이소메라제 I 및 II의 억제제이고 낮은 농도에서 세포 분화를 유도할 수 있다. 본 발명에는 5환식 트리테르페노이드가 강력한 토포이소메라제 I 및 II억제 활성 및 세포 분화유도 특성을 나타낼 수 있다는 것에 대하여 처음으로 개시하고 있다.
본 발명의 트리테르페노이드는 제3도의 c 및 d의 구조를 가진 화합물로 되어 있다.
상기 식에서, R1은 -COOR4(여기에서, R4는 모노, 디, 또는 트리사카라이드 임), -H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-4알키닐, 비치환 C6-C8아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시 술폰아미도, 아미노, 모노-또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노-또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐로 치환된 C-6-C8알릴기 이거나 또는 R1은 -CONH2, -CONHR5, 또는 -CONR2 5(여기에서, R5는 모노, 디 또는 트리사카라이드임), -CH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환 C6-8아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노-또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐로 치환된 C6-8아릴기이고,
R2및 R3은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR2 5,, 또는(여기에서, R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R2및 R3은 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서, R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있고, R6및 R7은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, NHR2 5,또는(여기에서, R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합기이거나, 또는 R6및 R7은 함께 O 또는 =N-OR4(여기에서, R4는 상기와 같이 정의됨)이다.
C1-4알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 제2급-부틸 및 제3급-부틸기가 언급될 수 있다. C2-8알킬기로서는 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기가 추가로 언급될 수 있다. C2-4알케닐기에 대하여는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 언급될 수 있다. C2-8알케닐기로서는 1-펜테닐이 언급될 수 있다. 유사한 알키닐기가 또한 고려될 수 있다.
아릴에 대하여는 페닐기 또는 할로겐 원자, O-C1-4-알킬기, 술폰아미도, 아미노, C1-4-알킬 아미노 또는 아세틸아미노기로 치환된 페닐기가 언급될 수 있다.
모노, 디 또는 트리사카라이드에 대하여는, 클루코실, 갈락토실, 프룩토실 등이 언급될 수 있다.
R1에 대하여는 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5및 -CONH2가 바람직한 기들이다.
R2에 대하여는 R3가 -H인 경우에 -H, -OH, -OAc, -OCOC2H5및 -NAHc가 바람직한 기들이다.
R2가 -H인 경우에 R3는 -H, -OAc, -OCOC2H5, 또는 -NHAc이거나 또는 R2R3는 =O, =NOH, 또는 =NOCH3이다.
R6및 R7에 대하여는 R2및 R3와 같은 기들이 바람직하다.
R1이 -COOH 또는 -COOCH3이고, R2또는 R3중의 하나는 -H이고 다른 것은 -OH, -OAc, -OCOC2H5또는 -NHAc이고, R6=R7= -H인 조합기들이 바람직하다.
또한 R1이 -COOH 또는 -COOCH3이고, R2또는 R3중의 하나는 -H이고 다른 것은 -OH, -OAc, -OCOC2H5또는 -NHAc이고, R6또는 R7중의 하나는 H이고 다른 것은 -OH, -OAc, 또는 -OCOC2H5인 조합기들이 바람직하다.
또한 R1이 -COOH 또는 -COOCH3이고, R2또는 R3중의 하나는 -H이고 다른 것은 -OH, -OAc 또는 -OCOC2H5이고, R6, R7은 =O, =NOH 또는 =NOCH3인 조합이 바람직하다.
특히 R1이 -COOCH 또는 -COOCH3이고, R3는 -H이고, R2는 -OH,-OAc 또는 -OCOC2H5이고, R6및 R7은 -H인 조합기들이 바람직하다.
R1이 -COOH이고, R2는 -0H, -OAc 또는 -OCOC2H5이고, R3, R6및 R7이 H인 조합기들이 가장 특별하게 바람직하다.
여기에서 사용되는 것으로서 할로겐은 C1. Br, I 또는 F가 바람직하다.
또한 상기 설명의 범위에 들어가는 염-형성 화합물이 제약상 허용되는 염들은 본 발명의 범위에 포함된다. 특히, 음이온 기가 분자상에 존재하는 경우에 공지의 제약상 허용되는 양이온 중의 특정한 것은 그것과 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄을 포함하여 제4급 아민염이 사용될 수 있다. 나트륨 및 칼륨 염이 사용되는 것이 바람직하디, 나아가서, 양이온을 형성할 수 있는 기가 분자 상에 존재한는 경우에 제약상 허용되는 음이온의 그것과 결합될 수 있다. 그러한 음이온의 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 에탄술포네이트, 염산, 락테이트, 옥살레이트, 토실레이트 등이 있다. 이러한 염 중에서 할로겐화 수소의 염과 같은 단순 무기염이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재되어 있는 활성 화합물과 유사한 전구 약물(Pro-drug) 화합물에관한 것이다. 그러한 화합물은 일반적으로 그들 스스로 불활성 또는 저활성이나 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 다라서 예를들면, 그 자체로 불활성이거나 또는 매우 저활성을 가진 특정한 산 관능성의 메틸에스테르와 같은 약물은 비촉매적 또는 에스테라제와 같은 효소로 촉매화시켜서 보스웰산과 같은 활성 화합물로 가수분해시킬 수 있다. 그러한 전 의약 화합물은 본 발명의 화합물의 바람직한 치료형태가 될 것이다. 이러한 유사한 전 의약 화합물은 당 업자에게 잘 알려진 과정 및 요인에 근거한 활성 화합물로부터 생성될 수 잇다.
따라서, 본 명세서에 사용되는 것과 같이 전 의약 유사는 비교적 비독성이고 제약상 불활성이나 생체 내에서 제약상 활성 의약으로 전환될 수 있는 화학물질을 뜻한다 [코노르스(Connors, T.A.), Xenobiotical, 제16호, 제975페이지 (1986년)]. 더욱 특별히, 이는 생체 내에서 포토이소메라제 I 또는 II를 억제하거나 또는 세포 분화를 일으키거나 또는 암세포를 죽이는 활성 또는 활성들을 가진 유도체 또는 유사체로 전환될 때까지는 비교적 저활성 또는 불활성인 본 발명의 트리테르페노이드의 유도체 또는 유사체를 뜻한다. 그러한 전 의약 화합물은 정상 세포와는 반대로 종양세포에 대한 보다 큰 친화성 또는 종양 세포 내의 보다 많은 활성화 효소의 양 때문에 종양세포 내에서 보다 높은 농도의 활성화 화합물이 생성되도록 바람직한 특성, 예를 들면 강화된 흡착성, 수용해성, 저독성, 또는 종양 세포에 대한 향상된 표적성 등을 가져야 한다. 그러한 화합물의 예로는 메틸, 에틸, N,N-디메틸아미노에틸과 같은 에스테르; 벤조일, p-N,N-디메틸아미노 벤조일, N,N-디메틸아미노글리실과 같은 아실유도체; γ-글루타밀, 글리실, D-Val-Leu-Lys과 같은 펩티드 유도체 (참조, 챠크라바티(Chakravarty, P.K.)등 J Med. Chem. 제26호, 제 663페이지 (1983년)] 또는 글루쿠로니드와 같은 글리코사이드 유도체가 있다. [(참조, 코노스(Connors, T. A) 및 위손 (Whisson, M.), Nature 제210호, 제866페이지 (1966년)].
카르복실산 또는 에스테르의 에스테르화, 가수분해, 아미드화 또는 산화, 환원 또는 유기 금속 [예컨대, 그리냐드(Grignard)] 반응은 치환체 R1, R2및 R3를 유도한다. 치환체 R6및 R7을 유도하는 알릴 산화 또는 브롬화는 산화, 환원, 에스테르화 또는 핵친화성 치환 등의 표준 방법으로, R6, R7=H, OH; H, Br, 또는 =O인 화합물을 생성한다. R2R3또는 R6R7이 =O인 화합물은 표준 방법으로 옥심 또는 알킬옥심으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 활성 화합물 (즉, 전국 약물)은 시앙(1985년)의 방법으로 결정되는 바와 같이, 또한 하기 실시예에 예시한 것과 같이 토포이소메라제 I 및 II 에 대한 50㎛ole 또는 그 미만의 Ki 값을 가진다. 바람직하게는 Ki는 1 nmole 내지 20㎛ole 이 될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 것과 같이 본 발명의 화합물 중의 하나의 '억제 유효량은 요구되는 Ki 값을 가진 화합물을 사용하여 시험관 내의 시험으로 결정되는 것으로서 효소의 50-100% 바람직하게는 70-100% 억제를 일으키는데 충분한 조성물의 양을 뜻한다.
본 발명의 활성(비 전 의약) 화합물은 [루(Lu) 및 한(Han), (1986)년)의 방법에 의해 결정되고 하기 실시예에 의해 예시되는 바와 같이 100㎍/ml 또는 그 미만의 농도로 HL 60 세포 내에서 세포 분화 유도 활성을 갖는다. 유효한 농도는 1ng 내지 100㎍/ml, 특히 바람직하게는 0.1 내지 50㎍/ml의 농도이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 중의 하나의 세포 분화 유효량은 요구되는 세포 분화 유효 농도를 가진 화합물을 사용하는 시험관 내의 시험으로 결정되는 것으로서의 25-100% 세포 분화, 바람직하게는 50-100% 세포 분화를 일으키는데 충분한 조성물의 양을 뜻한다.
토포이소메라제 I 또는 토포이소메라제 II 중의 하나 또는 모두에 대한 억제 활성을 갖는 화합물이 본 발명에 포함된다. 또한, 그러한 화합물은 현재 당업자에게 공지된 토포이소메라제 I 및 II를 억제하는데 사용할 수도 있을 뿐 아니라 당업자에게 명백하게 될 바와 같이 다른 공지의 또는 이러한 형태의 발견될 이성효소 및 관련된 활성을 갖는 다른 토포이소메라제 효소(DNA 기라제)를 억제하는데 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 당업자에게 명백하게 될 바와 같이 본 발명의 실시예에 나타난 세포 이외의 다른 세포에서 세포 분화를 유도하는데 사용될 것이다.
본 출원에 기재되는 것과 같은 구조식을 갖는 화합물은 여기에 설명되는 활성 중의 단지 한 종류의 활성을 소유한다. 그러한 화합물은 역시 본 발명의 부분이다. 이와같이, 예를 들면, 주어진 화합물은 토포이소메라제 I 억제 작용을 나타내고, 토포이소메라제 II 억제 작용을 나타내지 않는다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 세포 분화를 유도할 수 있으나 2종의 토포이소메라제 효소 중의 하나를 억제하지 않는다. 상기 화합물은 본 명세서에 설명되는 활성들의 임의의 조합을 소유하는 화합물로서 본 발명의 부분이다.
DNA 토포이소메라제 I은 원래 초나선 DNA를 이완시킬 수 있는 단일 활성의 효소로서 대장균으로부터 동정하였다[왕(1971년)]. 이후에, 많은 진핵 세포로부터 토포이소메라제 I 활성을 단리하였다[참폭스(champoux) 및 델베코(Dulbecco), 1972년; 디난(Dynan)등, 1981년; 리우(Liu) 및 밀러(Miller), 1981년; 카스토라(Castora), 1986년], 이 효소는 ATP와 NAD와 같은 고에너지 조효소는 요구하지 않는다. 그것은 공유결합의 효소-DNA 중간체를 형성함으로서 작용한다. 이러한 일시적인 DNA 절단은 DNA의 2가닥 사이의 연결수(linkig number)를 변화시키는 것을 가능하게 한다. 토포이소메라제 I 효소는 약 100KDa의 분자량을 갖는 단량체 단백질이며 음 및 양으로 꼬인 초나선 DNA를 이완시킨다. 5' 말단에 결합하는 원핵 세포의 효소와 다르게 진핵 세포의 토포이소메라제 I은 티로신 잔기를 통하여 절단된 DNA의 3' 말단과 공유 결합된 중간체를 형성하는 것으로 확실하게 알려졌다[겔레르트(Gellert), 1981년 리우(Liu), 1983년; 왕(Wang), 1985년].
토포이소메라제 II는 대장균 및 송아지 흉선 및 인체 HeLa 세포와 같은 진핵 개체로부터 단리하였다. [발디(Baldi), 1980년; 시에(Hsieh), 1980년; 리우(Liu), 1981년; 글리손(Glisson), 1984년)], 진핵 세포의 토포이소메라제 II는 300kDa의 분자량을 가진 상동 이량체이다(리우(Liu) 등, 1980년).
진핵 세포의 토포이소메라제 II는 5' 말단에서 동일한 절단 부위를 생성한다[산더(Sander), 1983년].
항암제가 정제된 진핵 세포의 DNA 토포이소메라제 II에 의한 DNA 절단을 증진시킨다는 직접적인 증거가 보고되었다[넬슨(Nelson), 1984년; 테웨이(Tewey), 1984년, 로스(Ross), 1984; 및 미노카(Minocha), 1984년].
본 발명의 화합물 투여에 의한 치료에 민감한 것으로 언급될 수 있는 특정 암은 소세포 폐암, 정소암, 임파구암 및 백혈구 종양(유사한 VP-16 활성에 근거함); 식도암, 위암; 결장암(캄프토테신과 유사한 활성에 근거함); 유방암, 중추 신경계암(화합물이 혈액 뇌관문(關文)을 지날 것이라는 가능성에 근거함); 간암 및 전립선암을 포함한다. 또한 다른 종류의 암도 이러한 화합물의 치료에 민감할 수 있고, 상기 활성은 당업자에게 공지된 누드(nude), 무흉선 마우스 실험 모델에서 종양 이식체에 대한 활성을 포함하는 표준 시험을 사용하여 쉽게 측정될 수 있다. 이러한 암과 관련된 세포는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 유도될 수 있는 세포의 예로 되어 있다.
토포이소메라제 I 또는 II 억제 활성을 가진 다른 화합물은 인체 및 비인체 포유류에서의 암의 치료에 사용된다(로스.(Ross, K. M.), FASEB J. 제2호, 제2474페이지-제2478페이지, 1988년). 토포이소메라제 효소 활성을 조절할 수 있는 화합물은 유전자 조작에 있어서 DNA의 재조합에 매우 중요한 가치를 갖는다.
비인체 포유류는 예를 들면, 개, 고양이, 원숭이, 소, 말 등을 뜻한다. 이러한 포유류의 효소가 인체로부터 단리된 토포이소메라제 I 또는 II와 정확하게 같지 않더라도, 만일 그들의 기능이 일반적으로 인체에서와 같이 이러한 비인체 포유류에서 동일하고, 억제성이 표준 측정법에 의하여 검출된다면(본 명세서에서 동정된 것과 같음), 억제 효과는 본 발명의 조성물 및 방법의 범위에 포함된다.
다우노루비신 또는 시타라빈과 같은 임상적으로 유효한 항암제는 다양한 골수성 백혈구 종양 세포의 분화를 효과적으로 유도할 수 있어서 세포 분화 유도 성질을 소유하는 이러한 화합물은 항암 치료 목적으로 사용한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 정맥 내 경로 또는 당업자에게 공지된 의약 전달과 같은 방법을 사용하여 피부 또는 점막 표면을 통한 흡수로 투여될 수 있다.
치료적 투여의 목적을 위하여, 활성 성분은 액제 또는 현탁제로 함입될 수 있다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음의 성분을 포함한다. 즉, 투여용 물과 같은 무균 희석액, 생리 식염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매, 용해성을 증진시키는 혈청 알부민과 같은 단백질, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제, 아스크로브산 또는 중황산 나트륨과 같은 항산화제, 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 착화제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화 나트륨 또는 덱스트로스와 같은 농도 조절제 등이다. 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 1회용 주사기 또는 복수 투여용 바이알 내에 밀봉될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 조성물은 특정 종양의 표적화를 목적으로 제형화될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 여러 가지 화합물 중에서 특정한 화합물은 종양 관련 항원에 대한 모노클로날 항체에 공유 결합될 수 있다. 그러한 연결은 항체의 아미노기와의 펩티드 결합 형성을 통하여 이루어질 수 있을 것이다.
더욱 바람직하게는 그러한 연결은[비테타(E.S. Vitetta), 알.제롤드 풀톤(R. Jerrold Fulton), 리차드 디. 메이(Richard D. May), 마크 틸(Mark Till), 조나단 더블유. 우르(Jonathan W. Uhr), Science, 제238호, 제1098페이지(1987년)]에 기재되어 있는 것과 같은 디술피드 부위 또는 기타 쉽게 절단되는 부위를 함유하여야만 하는데, 이러한 설계에서는 디술피드 연결의 절단으로 유리되는 화합물이 빠르게 활성 토포이소메나제 억제제 또는 세포 분화 유도체로 전환된다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 표적화 항암제에 유용한 것으로 공지된 리포좀에 부착되거나 또는 리포좀 내에 함입될 수 있다[지. 그레고리아디스(G. Gregoriadis), 제이. 세니오르(J. Senior) 및 에이. 트로우에트(A. Trouet), 편집자, Targeting of Drugs, NATO Advanced Study Institute Series, 제47호, 플레넘(Plenum)출판사, 뉴욕주 소재, 1982년]. 특히 간암은 리포좀 표적화에 민감하다. 제조방법 및 그러한 리포좀의 사용에 대하여는 상기 그레고리아디스(Gregoriadis) 등의 서적에 설명된다.
따라서, 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 암 부위에 대한 본 발명의 화합물의 표적화제는 암 부위에 특이한 모노클로날 항체, 암 부위에 우선적으로 흡착되는 리포좀 및 당업자에게 공지된 암 부위에 선택적으로 부착 또는 흡착되는 다른 보조제를 포함한다. 그러한 보조제는[고세, 티(Ghose, T)등, Antibody-Linked Cytotoxic Agents in the Treatment of Cancer; Current Status and Future Prospects, J. Natl, Cancer Inst. 제61호, (1978년)]에 기재되어 있다. 표적화제의 양은 과도한 실험 없이 당업자의 통상적인 기술로 측정될 수 있다. 일반적으로, 표면 물질이 본 발명에 의한 화합물에 공유적으로 부착된 모노클로날 항체 또는 또 다른 세포 독성 물질인 경우에는 거의 동일 또는 그보다 적은 당량의 표적화제가 사용될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물과 공유적으로 부착된 보조제의 다른 몰비를 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 의하여 사용될 수 있는 모노클로날 항체 및 본 발명의 화합물에 의하여 표적화될 수 있는 관련성 암에 대한 특이적 예는 다음과 같다.
또한 다른 모노클로날 항체도 그들이 특이적 암성 부위 예를 들면 종양에 표적화되는 한 사용될 수 있을 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 암에 대한 방사성 치료와 같은 다른 치료 처치와 조합하여 투여되거나 또는 세포독성 의약 또는 다른 토포이소메라제 억제제 또는 세포 분화 유도제와 같은 다른 항암제와 조합하여 투여될 수 있다.
투여량은 치료할 질환 증상의 특이 심도에 따라 달라질 것이지만, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 효과적인 경구, 비경구 또는 정맥 내 투여와 같은 처리를 요구하는 개체에 투여되는 경우에 좋은 결과를 얻을 수 있다. 적절한 투여량은 환자의 체내의 표적 부위에서 화합물의 유효 농도를 생성하기 위하여 화합물의 유효량, 상기 시험관 내의 시험 및 투여 경로에 의한 상기 화합물의 생물학적 유용성으로부터 결정될 수 있다.
그러나, 어떤 특별한 환자에 대하여, 특별한 투여법은 상기 화합물을 투여하거나 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단 내에서 개인적인 필요성에 따라 조절되어야만 한다. 또한, 설명된 투여량은 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다. 투여량은 1회 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격으로 더 적은 투여량으로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 면은 본 발명의 예시를 위하고 그것을 제한하지 않는 다음의 실시 태양의 과정에서 명백하게 될 것이다.
[실시예]
[실시예 1]
[α- 및 β-보스웰산 아세테이트의 단리 및 정제]
제4도에 나타난 것과 같이, 레진(290g)을 침출기 중에서 70% 아세톤 수용액으로 완전히 추출시켜서 조 추출물(248.8g, 85.7%)을 얻었다. 조 추출물을 염화 메틸렌으로 처리하고, 염화 메틸렌 용해성 분획을 농축시켰다(194.8g, 65.1%). 이러한 조 혼합물을 용출제로서 염화 메틸렌 중의 증가된 양의 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
염화 메틸렌 용출제로부터 α- 및 β-보스웰산 아세테이트의 조 혼합물(16g)을 얻었다. 크로마토그래피 및 메탄올 중에서 재결정화를 반복한 후에, 미세한 무색의 침상 결정(4.54g)을 얻었다. HPLC 분석은 결정 물질이 아직 혼합물이고, 거의 1:1 비율로 α- 및 β-보스웰산 아세테이트로 되어 있다는 것을 나타내었다.
이성체 혼합물(0.25g)을 이동상으로서 92% 메탄올 수용액을 사용하여 C-18 역산 컬럼(25mm×30cm)상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 α- 및 β-보스웰산 아세테이트를 함유하는 분획(HPLC 분석으로 결정)을 각각 혼합하여 농축시켰다. 메탄올로부터의 또 한번의 재결정화는 α-보스웰산 아세테이트(A-1) 5mg 및 β-보스웰산 아세테이트(B-1) 11mg을 제공한다.
[α- 및 β-보스웰산 아세테이트의 동정]
α- 및 β-보스웰산 아세테이트의 구조를 다음의 물리 및 분광 분석에 근거하여 확인하였다.
[α-보스웰산 아세테이트)
무색의 침상, [α] +66.2°, HRMS 498.3697, CHO, 이론치가 498.3709인 화합물이다. 그것의 IR 스펙트럼은 아세트옥시기에 대하여는 1734cm 및 카르복실기에 대하여는 1692cm 에서 카르보닐 밴드를 나타내었다. EI 질량 스펙트럼은 m/z 280, 218에서 피크를 나타내었는데, 이것은 -올레아넨/우르센 유도체의 C-고리로부터의 특성적인 레트로-디엘즈-알더 절단 피크를 나타낸다. 그것의 H NMR 스펙트럼은 8개의 메틸기 신호를 나타내었다(표 1). 그것의 C NMR 스펙트럼은 32개의 탄소 신호를 나타내었다.
[β-보스웰산 아세테이트]
무색 침상, [α] +60.0°, HRMS 498,3701, CHO, 이론치가 498,3701인 화합물이다. 그것의 IR 스펙트럼은 아세트옥시기에 대하여는 1733cm 및 카르복실기에 대하여는 1693cm 에서 카르보닐 밴드를 나타내었다. EI 질량 스펙트럼은 α-보스웰산 아세테이트와 같은 특성 피크를 나타내었다. 또한 그것의 H NMR 스펙트럼은 8개의 메틸기 신호를 나타내었다(표 1). 그것의 C NMR 스펙트럼은 32개의 탄소 신호를 나타내었다.
X-레이 회절 분석(제2도 참조)으로 β-보스웰산 아세테이트의 구조를 확인하였다.
[실시예 2]
[토포이소메라제 I 억제 활성]
토포이소메라제 I 억제 활성을 공지된 방법[리우(Liu) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 제76호, 제3487페이지(1987년)]에 따라 초나선 pBR 322 DNA 이완 분석을 사용하여 측정하였다.
DNA 토포이소메라제 I을 만성 인체 백혈구 종양 세포로부터 균질하게 정제시켰다. 플라스미드 pBR 322 DNA를 맑은 세포 분쇄액의 페놀 탈단백화로 정제시키고, CsCl/에티듐 동밀도 원심분리 및 겔여과를 하였다. 화합물 A-1 및 B-1의 토포이소메라제 I 억제 활성은 제5도에 요약된다. α 이성질체 A-1은 표준 캄프토테신보다 약 3배 높은 효력을 나타내었다. β 이성질체 B-1은 표준 캄프토테신에 필적하는 효력을 나타내었다.
[실시예 3]
[토포이소메라제 II 억제 활성]
토포이소메라제 II 활성은 P비매듭화 측정법을 사용하여 측정하였다[리우(Liu) 등, Nucleic Acid Res., 제9호, 제3979페이지(1981년)]. 파아지의 꼬리 없는 캡시드(Capcid)로부터 분리되는 천연적으로 매듭화되는 DNA를 기질로서 사용하였다. 토포이소메라제 II를 인체 백혈구 종양 세포로부터 정제시켰다. 이성질체 A-1 및 B-1 모두 표준 VP-16보다 높은 효력을 나타내었다. 결과를 제6도에 요약하였다.
[실시예 4]
[세포 분화 유도 활성]
배양된 인체 전 골수성 백혈구 종양 세포주, HL-60을 성숙한 세포로 분화시키기 위하여 혼합 비율 1:1의 화합물 A-1 및 B-1로 유도하였다. 세포 분화를 [루(Lu, Y.) 및 한(Han, R.), Differentiation of Human Promyelocytic Cells(HL-60) Induced by Aclacinomycin B, Acta Academia Medica Sinica, 제8호(37), 제211페이지-제214페이지(1986년)]에 기재된 방법으로 측정하였다. 다양한 농도의 시험 혼합 약물의 존재하에 5일 동안 배가 배양을 수행하였다(표 2 참조).
[실시예 5]
[생체 내의 항암 활성]
L-1210 백혈구 종양에 대한 화합물의 효력은 α-보스웰산 아세테이트 및 β-보스웰산 아세테이트의 1:1 혼합물을 CDF-1 마우스에 투여함으로서 측정하였다. L-1210 세포(1×10 세포/마우스)를 개시일에 CDF-1 마이스(군단 10마리)의 복강으로 이식하고, 개시일로부터 12일 동안 매일 화합물을 12일 동안 복강 내 투여하였다. 결과를 표 III에 요약하여 나타내었다.
명백하게, 본 발명의 다양한 변형 및 변이는 상기 기술에 비추어 볼때에 가능하다. 그러므로 첨부된 청구 범위 내에서, 본 발명은 특별히 여기에 기재된 것 이외에 다른 식으로 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(C), (D), (E) 및 (F)의 화합물들 및 그들의 제약상 허용되는 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 토포이소메라제 I 억제 유효량과 토포이소메라제 I을 시험관내 또는 인체를 제외한 생체 내에서 반응시키는 것이 특징인 토포이소메라제 I 억제 방법.
    상기 식에서, R1은 -COOR4(여기에서 R4는 모노, 디, 또는 트리사카라이드임), -H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-4알키닐, 비치환 C6-C8아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐로 치환된 C6-C8아릴기이거나, 또는 R1은 -CONH2, -CONHR5, 또는 -CONR5 2(여기에서 R5는 모노, 디 또는 트리 사카라이드임), -CH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환 C6-8아릴 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, 또는 C2-4알케닐로 치환된 C6-8아릴기이고, R2및 R3은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R2및 R3은 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있고, R6및 R7은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R6및 R7는 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -COOR4(여기에서 R4는 -H, C1-4알킬 또는 NH2임)인 것이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R3이 -H이고, R2가 -H, -OH, -OAc, -OCOC2H5또는 -NHAc인 것이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R6=R7=R3=H이고, R2=OH이며, R1=COOH인 것이 특징인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R6=R7=R3=H이고, R2=OCOCH3이며, R1=COOH인 것이 특징인 방법.
  6. 하기 일반식(C), (D), (E) 및 (F)의 화합물들 및 그들의 제약상 허용되는 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 토포이소메라제 II 억제 유효량과 토포이소메라제 II를 시험관내 또는 인체를 제외한 생체 내에서 반응시키는 것이 특징인 토포이소메라제 II의 억제 방법.
    상기 식에서, R1은 -COOR4(여기에서 R4는 모노, 디, 또는 트리사카라이드임), -H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-4알키닐, 비치환 C6-C9아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐로 치환된 C6-C8아릴기이거나, 또는 R1은 -CONH2, -CONHR5, 또는 -CONR5 2(여기에서 R5는 모노, 디 또는 트리 사카라이드임), -CH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환 C6-8아릴 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, 또는 C2-4알케닐로 치환된 C6-8아릴기이고, R2및 R3은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R2및 R3은 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있고, R6및 R7은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R6및 R7은 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 -COOR4(여기에서 R4는 -H, C1-4알킬 또는 NH2임)인 것이 특징인 방법.
  8. 제6항에 있어서, R3이 -H이고, R2가 -H, -OH, -OAc, -OCOC2H5또는 -NHAc인 것인 특징인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 R6=R7=R3=H이고, R2=OH이며, R1=COOH인 것이 특징인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 R6=R7=R3=H이고, R2=OCOCH3이며, R1=COOH인 것이 특징인 방법.
  11. 하기 일반식(C), (D), (E) 및 (F)의 화합물들 및 그들의 제약상 허용되는 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과, 이 화합물을 암세포가 국부적으로 존재하는 부위로 집중시키기 위한 표적화제로 이루어진 것이 특징인 소세포 폐암, 정소암, 임파암, 백혈구암, 식도암, 위암, 결장암, 유방암, 중추신경계암, 간암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암에 걸린 포유류의 치료용 조성물.
    상기 식에서, R1은 -COOR4(여기에서 R4는 모노, 디, 또는 트리사카라이드임), -H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-4알키닐, 비치환 C6-C8아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐로 치환된 C6-C8아릴기이거나, 또는 R1은 -CONH2, -CONHR5, 또는 -CONR5 2(여기에서 R5는 모노, 디 또는 트리 사카라이드임), -CH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환 C6-8아릴 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, 또는 C2-4알케닐로 치환된 C6-8아릴기이고, R2및 R3는 수소 원자 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R2및 R3는 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있고, R6및 R7는 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R6및 R7는 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있다.
  12. 하기 일반식(C), (D), (E) 및 (F)의 화합물들 및 그들의 제약상 허용되는 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 유효량과 암 세포를 접촉시키는 것이 특징인 사람을 제외한 포유 동물의 세포 분화 유도 방법.
    상기 식에서, R1은 -COOR4(여기에서 R4는 모노, 디, 또는 트리사카라이드임), -H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-4알키닐, 비치환 C6-C8아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐로 치환된 C6-C8아릴기이거나, 또는 R1은 -CONH2, -CONHR5, 또는 -CONR5 2(여기에서 R5는 모노, 디 또는 트리 사카라이드임), -CH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환 C6-8아릴 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, 또는 C2-4알케닐로 치환된 C6-8아릴기이고, R2및 R3은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R2및 R3은 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있고, R6및 R7은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R6및 R7는 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있다.
  13. 하기 일반식(C), (D), (E) 및 (F)의 화합물들 및 그들의 제약상 허용되는 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물의 유효량을 사람을 제외한 포유 동물에 투여하는 것이 특징인 소세포 폐암, 정소암, 임파암, 백혈구암, 식도암, 위암, 결장암, 유방암, 중추 신경계암, 간암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료 방법.
    상기 식에서, R1은 -COOR4(여기에서 R4는 모노, 디, 또는 트리사카라이드임), -H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-4알키닐, 비치환 C6-C8아릴, 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐로 치환된 C6-C8아릴기이거나, 또는 R1은 -CONH2, -CONHR5, 또는 -CONR5 2(여기에서 R5는 모노, 디 또는 트리사카라이드임), -CH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, C2-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 비치환 C6-8아릴 또는 할로겐, 메톡시, 에톡시, 술폰아미도, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4-알킬-아미노, 모노- 또는 디-아세틸아미노, C1-4알킬, 또는 C2-4알케닐로 치환된 C6-8아릴기이고, R2및 R3은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R2및 R3은 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있고, R6및 R7은 수소 또는 R5와 -H, -OR4, -NH2, -NHR5, -NHR5 2,또는(여기에서 R4및 R5는 상기와 같이 정의됨)의 조합이거나, 또는 R6및 R7는 함께 =O 또는 =N-OR4(여기에서 R4는 상기와 같이 정의됨)일 수 있다.
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