JPWO2009113428A1 - 光学活性エステルの製造方法及び光学活性カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Birman, V. B.; Li, X.; Org. Lett.; 2006, 7, p.1351−1354 Birman, V. B.; Guo, L.; Org. Lett.; 2006, 21, p.4859−4861 Shiina, I.; Nakata, K.; Tetrahedron Lett.; 2007, 48, p.8314−8317
本発明の製造方法で得られる光学活性エステル及び光学活性カルボン酸は、それぞれラセミのカルボン酸の異なるエナンチオマーに対応する。したがって、本発明に係る光学活性エステルの製造方法及び光学活性カルボン酸の製造方法は、ラセミのカルボン酸の光学分割方法と理解することもできる。
本発明の製造方法で用いられるラセミのカルボン酸は、特に限定されるものではないが、下記式(g)のようにカルボキシル基のα位に不斉炭素を有するものが好ましい。
本発明の製造方法で用いられるアルコールは、下記式(a)で表される。
本発明の製造方法で用いられるフェノール誘導体は、下記式(b)で表される。
本発明の製造方法で用いられる安息香酸無水物又はその誘導体は、脱水縮合剤として作用する。安息香酸無水物の誘導体としては、フェニル基にアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基等の電子供与性基が結合した安息香酸から得られるものが好ましく、炭素数1〜3のアルキル基又はアルコキシ基が結合した1〜3置換の安息香酸から得られるものがより好ましい。
本発明の製造方法で用いられる触媒は、下記式(c)〜(f)のいずれかで表される。
光学活性エステル及び光学活性カルボン酸の製造は、溶媒中に、ラセミのカルボン酸、アルコール又はフェノール誘導体、安息香酸無水物又はその誘導体、及び触媒を添加することによって行われる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロベンゼン等が挙げられる。また、反応進行に伴って生成する安息香酸無水物又はその誘導体由来の酸を中和するため、反応系内に塩基を添加することが好ましい。この塩基としては、求核性を有さない有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)が好ましい。
溶媒中への添加順序は任意であるが、ラセミのカルボン酸と安息香酸無水物又はその誘導体とを含む溶液中に、塩基、触媒、アルコール又はフェノール誘導体を順次加えることが好ましい。
反応温度は−23〜30℃が好ましく、反応時間は10分間〜48時間が好ましい。
p−メトキシ安息香酸無水物(103.0mg,0.360mmol)及びラセミ2−フェニルプロピオン酸(45.1mg,0.300mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.5mL)に対し、ジイソプロピルエチルアミン(94.0μL,0.540mmol)、ベンゾテトラミソール(3.8mg,0.015mmol)、及び1,1−ジ(1−ナフチル)メタノール(42.8mg,0.151mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジエチルエーテルで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性エステル(45.0mg,36%,91%ee)及び未反応の光学活性カルボン酸の一部を得た。水層に1M塩酸を加え、pHを約2に調整した後、ジエチルエーテルで4回抽出した。上記と同様の後処理を行い、未反応の光学活性カルボン酸をさらに回収し、先に得られた光学活性カルボン酸と合わせた(17.5mg,39%,52%ee)。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=1.0mL/min):tR=13.8min(4.4%),tR=18.3min(95.6%);
Mp:128℃(i−PrOH/hexane);
IR(KBr):3067,1728,1600,1509,776,699cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.29(s,1H,1’−H),7.99−7.94(m,1H,Ph),7.84−7.79(m,1H,Ph),7.74(t,J=7.0Hz,2H,Ph),7.68(d,J=8.0Hz,1H,Ph),7.63(d,J=8.5Hz,1H,Ph),7.45−7.38(m,2H,Ph),7.35−7.31(m,1H,Ph),7.23−7.14(m,7H,Ph),7.11(t,J=7.5Hz,1H,Ph),7.06(d,J =7.5Hz,1H,Ph),6.90(d,J=7.0Hz,1H,Ph),3.77(q,J=7.0Hz,1H,2−H),1.45(d,J=7.0Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.5,140.0,134.8,134.6,133.8,133.7,131.2,130.8,129.1,128.9,128.7,128.64,128.57,127.8,127.2,126.7,126.4,126.3,125.9,125.6,125.2,125.0,123.5,123.3,71.1,45.6,18.2;
HR MS:calcd for C30H24O2Na(M+Na+) 439.1669,found 439.1668.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=0.5mL/min):tR=39.6min(24.1%),tR=43.4min(75.9%);
1H NMR(CDCl3):δ10.95(br s,1H,COOH),7.30−7.16(m,5H,Ph),3.67(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.45(d,J=7.2Hz,3H,3−H).
<ジ(1−ナフチル)メチル (R)−2−(4−トリル)プロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.75mL/min):tR=9.5min(7.6%),tR=13.4min(92.4%);
IR(neat):3051,1733,1598,1512,801,777,732cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.27(s,1H,1’−H),7.98−7.91(m,1H,Ph),7.83−7.76(m,1H,Ph),7.72(t,J=8.2Hz,2H,Ph),7.66(d,J=8.2Hz,1H,Ph),7.62(d,J=8.6Hz,1H,Ph),7.44−7.36(m,1H,Ph),7.31(t,J=7.5Hz,1H,Ph),7.22−7.14(m,2H,Ph),7.13−7.01(m,4H,Ph),6.97(d,J=7.9Hz,2H,Ph),6.92(d,J=7.5Hz,1H,Ph),3.72(q,J=7.0Hz,1H,2−H),2.25(s,3H,Me),1.42(d,J=7.0Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.7,137.0,136.7,134.9,134.6,133.8,133.7,131.2,130.9,129.2,129.1,128.8,128.7,128.6,128.3,127.6,126.7,126.3,126.2,125.8,125.6,125.3,125.2,125.0,123.5,123.3,71.1,45.2,21.0,18.2;
HR MS:calcd for C31H26O2Na(M+Na+) 453.1825,found 453.1816.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=0.5mL/min):tR=43.2min(23.0%),tR=46.7min(77.0%);
1H NMR(CDCl3):δ10.63(br s,1H,COOH),7.13(d,J=7.8Hz,2H,Ph),7.07(d,J=7.8Hz,2H,Ph),3.63(q,J=7.0Hz,1H,2−H),2.26(s,3H,Me),1.42(d,J=7.0Hz,3H,3−H).
<ジ(1−ナフチル)メチル (R)−2−(4−メトキシフェニル)プロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=1.0mL/min):tR=10.5min(7.2%),tR=12.8min(85.6%);
IR(neat):3059,1733,1608,1512,783,733cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.26(s,1H,1’−H),7.97−7.89(m,1H,Ph),7.85−7.58(m,5H,Ph),7.46−7.04(m,8H,Ph),6.93(d,J=6.9Hz,1H,Ph),6.75−6.67(m,2H,Ph),3.78−3.68(m,4H,2−H,OMe),1.42(d,J=6.9Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.7,158.7,134.8,134.6,133.8,133.6,132.1,131.2,130.9,129.1,128.83,128.76,128.7,128.6,128.3,126.7,126.3,126.2,125.8,125.6,125.3,125.2,125.0,123.5,123.3,113.9,71.0,55.3,44.8,18.2;
HR MS:calcd for C31H26O2Na(M+Na+) 469.1774,found 469.1754.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=1.0mL/min):tR=34.7min(17.5%),tR=36.4min(82.5%);
1H NMR(CDCl3):δ10.99(br s,1H,COOH),7.17(d,J=8.7Hz,2H,Ph),6.79(d,J=8.7Hz,2H,Ph),3.72(s,3H,OMe),3.61(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.42(d,J=7.2Hz,3H,3−H).
<ジ(1−ナフチル)メチル (R)−2−(4−クロロフェニル)プロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.5mL/min):tR=17.1min(8.4%),tR=19.3min(91.6%);
IR(neat):3052,1737,1599,1510,837,777cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.26(d,J=3.0Hz,1H,1’−H),7.90(dd,J=7.5,3.0Hz,1H,Ph),7.81(d,J=7.5Hz,1H,Ph),7.75(t,J=8.5Hz,2H,Ph),7.70(d,J=8.0Hz,1H,Ph),7.62(dd,J=8.5,3.0Hz,1H,Ph),7.45−7.32(m,3H,Ph),7.26−7.04(m,8H,Ph),6.93(dd,J=7.0,3.0Hz,1H,Ph),3.73(qd,J=8.5,1.5Hz,1H,2−H),1.45−1.41(m,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.1,138.4,134.5,134.4,133.8,133.7,133.0,131.1,130.8,129.2,129.1,128.9,128.7,128.6,128.3,126.7,126.4,126.1,125.9,125.7,125.3,125.2,124.5,123.3,123.2,71.4,45.0,18.0;
HR MS:calcd for C30H23O2ClNa(M+Na+) 473.1279,found 473.1284.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=0.75mL/min):tR=31.7min(21.4%),tR=34.0min(78.6%);
1H NMR(CDCl3):δ9.15(br s,1H,COOH),7.39−7.09(m,4H,Ph),3.69(q,J=7.0Hz,1H,2−H),1.48(d,J=7.0Hz,3H,3−H).
<ジ(1−ナフチル)メチル (R)−2−フェニルブタノエート>
HPLC of 2−phenylbutan−1−ol derived from the title compound(CHIRALPAK AS−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=0.75mL/min):tR=16.0min(16.4%),tR=17.4min(83.6%);
IR(neat):3034,1734,1599,1510,779,679cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.28(s,1H,1’−H),7.94(d,J=7.6Hz,1H,Ph),7.82−7.76(m,1H,Ph),7.71(dd,J=8.3,3.5Hz,2H,Ph),7.64(d,J=8.3Hz,1H,Ph),7.59(d,J=8.3Hz,1H,Ph),7.43−7.34(m,2H,Ph),7.33−7.26(m,1H,Ph),7.20−7.11(m,7H,Ph),7.10−7.02(m,2H,Ph),6.88(d,J=6.5Hz,1H,Ph),3.50(t,J=7.5Hz,1H,2−H),2.13−2.02(m,1H,3−H),1.78−1.67(m,1H.3−H),0.79(t,J=7.3Hz,3H,4−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.0,138.5,134.8,134.5,133.8,133.6,131.2,130.8,129.1,128.8,128.7,128.6,128.5,128.3,128.2,127.2,126.7,126.3,126.2,125.8,125.6,125.2,125.0,133.5,123.3,71.0,53.5,26.1,12.2;
HR MS:calcd for C31H26O2Na(M+Na+) 453.1825,found 453.1834.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=1.0mL/min):tR=20.0min(30.0%),tR=22.8min(70.0%);
1H NMR(CDCl3):δ10.28(br s,1H,COOH),7.31−7.14(m,5H,Ph),3.39(t,J=7.5Hz,1H,2−H),2.13−1.93(m,1H,3−H),1.82−1.62(m,1H,3−H),0.83(t,J=7.5Hz,3H,4−H).
<ジ(1−ナフチル)メチル (R)−2,3−ジフェニルプロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.75mL/min):tR=12.3min(13.5%),tR=23.1min(86.5%);
IR(neat):3033,1736,1600,1511,780,678 cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.15(s,1H,1’−H),7.78−7.56(m,5H,Ph),7.49(t,J=8.3Hz,1H,Ph),7.38−7.14(m,11H,Ph),7.13−6.94(m,5H,Ph),6.76(dd,J=7.5Hz,1H,Ph),7.06(d,J=10.5,7.0Hz,1H,Ph),3.94(dd,J=10.0,5.5Hz,1H,2−H),3.40(dd,J=13.7,10.0Hz,1H,3−H),2.92(dd,J=13.7,5.5Hz,1H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ172.4,139.0,138.2,134.35,134.30,133.7,133.6,131.0,130.8,129.0,128.9,128.68,128.63,128.57,128.4,128.3,128.1,127.5,126.7,126.33,126.31,126.0,125.7,125.6,125.20,124.97,123.4,123.3,71.4,53.6,39.2;
HR MS:calcd for C36H28O2Na(M+Na+) 515.1982,found 515.1963.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/10/0.01,flow rate=0.75mL/min):tR=12.5min(21.9%),tR=15.5min(78.1%);
1H NMR(CDCl3):δ10.35(br s,1H,COOH),7.28−6.98(m,10H,Ph),3.78(dd,J=8.2,7.0Hz,1H,2−H),3.33(dd,J=13.8,8.2Hz,1H,3−H),2.96(dd,J=13.8,7.0Hz,1H,3−H).
p−メトキシ安息香酸無水物(68.7mg,0.240mmol)及びラセミ2−フェニルプロピオン酸(30.0mg,0.200mmol)を含むジクロロメタン溶液(2.0mL)に対し、ジイソプロピルエチルアミン(62.7μL,0.360mmol)、ベンゾテトラミソール(2.5mg,0.010mmol)、及び1,1−ジ(9−フェナントリル)メタノール(38.4mg,0.100mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性エステル(43.3mg,42%,91%ee)及び未反応の光学活性カルボン酸の一部を得た。水層に1M塩酸を加え、pHを約2に調整した後、ジクロロメタンで4回抽出した。上記と同様の後処理を行い、未反応の光学活性カルボン酸をさらに回収し、先に得られた光学活性カルボン酸と合わせた(12.4mg,42%,52%ee)。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=0.5mL/min):tR=30.0min(95.6%),tR=34.2min(4.4%);
IR(KBr):3064,1731,1495,1451,1163,749,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.82−8.59(m,4H,Ph),8.42(s,1H,1’−H),8.20−8.11(m,1H,Ph),7.84−7.25(m,18H,Ph),3.91(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.56(d,J=7.2Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.5,140.1,132.9,132.7,131.1,131.0,130.9,130.7,130.6,130.5,130.2,129.8,129.1,128.8,127.9,127.4,127.3,127.2,127.0,126.9,126.7,126.5,126.4,126.2,124.2,123.9,123.4,123.1,122.4,122.4,71.0,45.7,18.1.
<ジ(9−フェナントリル)メチル (R)−2−(4−トリル)プロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.5mL/min):tR=26.7min(93.3%),tR=40.4min(6.7%);
IR(KBr):3068,1732,1451,1154,750,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.81−8.53(m,4H,Ph),8.42(s,1H,1’−H),8.25−8.10(m,1H,Ph),7.83−7.05(m,17H,Ph),3.85(q,J=6.9Hz,1H,2−H),2.40(s,3H,Me),1.53(d,J=6.9Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.6,137.2,137.0,132.9,132.7,131.1,131.1,130.9,130.7,130.5,130.2,129.8,129.5,129.1,129.1,128.3,128.0,127.8,127.3,127.2,127.0,126.9,126.6,126.4,126.4,126,2,124.3,124.0,123.4,123.1,122.4,122.4,70.8,45.3,21.1,18.0.
<ジ(9−フェナントリル)メチル (R)−2−(4−メトキシフェニル)プロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=1.0mL/min):tR=22.6min(9.0%),tR=26.3min(91.0%);
IR(KBr):3075,1733,1511,1451,1248,1032,750,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.84−8.64(m,4H,Ph),8.40(s,1H,1’−H),8.18−8.12(m,1H,Ph),7.80−7.35(m,12H,Ph),7.30−7.19(m,3H,Ph),6.88−6.82(m,2H,Ph),3.86(q,J=7.2Hz,1H,2−H),3.84(s,3H,OMe),1.54(d,J=7.2Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.0,158.9,133.0,132.8,132.2,131.1,131.0,130.7,130.6,130.5,130.3,129.9,129.1,129.1,129.0,127.9,127.3,127.2,127.0,126.9,126.7,126.5,126.4,126.3,124.3,124.0,123.4,123.1,122.5,122.4,114.2,70.9,55.3,44.9,18.1.
<ジ(9−フェナントリル)メチル (R)−2−(4−クロロフェニル)プロパノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=0.5mL/min):tR=37.4min(10.1%),tR=46.4min(89.8%);
IR(KBr):3067,1735,1493,1451,1151,750,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.87−8.63(m,4H,Ph),8.40(s,1H,1’−H),8.17−8.09(m,1H,Ph),7.80−7.20(m,17H,Ph),3.89(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.55(d,J=7.2Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.0,138.5,133.3,132.6,132.5,131.0,130.9,130.9,130.6,130.6,130.4,130.1,129.7,129.2,129.1,129.0,128.3,127.9,127.3,127.1,126.9,126.7,126.5,126.2,124.1,123.8,123.4,123.2,122.4,122.4,71.1,45.1,17.9.
<ジ(9−フェナントリル)メチル (R)−2−フェニルブタノエート>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=0.5mL/min):tR=23.4min(93.5%),tR=29.6min(6.5%);
IR(KBr):3057,1727,1450,1359,1154,755,727cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.84−8.53(m,4H,Ph),8.32(s,1H,1’−H),8.11−7.98(m,1H,Ph),7.76−7.14(m,18H,Ph),3.60(dd,J=7.7,7.7Hz,1H,2−H),2.22−2.04(m,1H,3−H),1.84−1.63(m,1H,3−H),0.87(t,J=7.2Hz,3H,4−H).
<ジ(9−フェナントリル)メチル (R)−2,3−ジフェニルプロパノエート>
HPLC of 2,3−diphenylpropan−1−ol derived from the title compound(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.5mL/min):tR=14.7min(93.4%),tR=18.7min(6.6%);
IR(KBr):3064,1723,1495,1451,1145,748,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.79−8.55(m,4H,Ph),8.29(s,1H,1’−H),7.90−7.80(m,1H,Ph),7.71−7.10(m,23H,Ph),4.10(dd,J=10.0,5.4Hz,1H,2−H),3.54(dd,J=13.9,10.0Hz,1H,3−H),3.02(dd,J=13.9,5.4Hz,1H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ172.3,139.1,138.4,132.6,132.5,131.0,131.0,130.8,130.6,130.6,130.4,130.1,129.7,129.2,129.1,129.0,128.9,128.4,128.3,128.3,127.9,127.6,127.3,127.2,127.0,126.9,126.9,126.6,126.5,126.4,126.4,126.1,124.3,123.9,123.3,123.1,122.4,122.3,71.3,53.7,39.3.
p−メトキシ安息香酸無水物(103.1mg,0.360mmol)及びラセミ2−フェニルプロピオン酸(45.0mg,0.300mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.5mL)に対し、ジイソプロピルエチルアミン(130.0μL,0.720mmol)、ベンゾテトラミソール(3.8mg,0.015mmol)、及び2,6−ジ(1−ナフチル)フェノール(77.9mg,0.225mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性エステル(29.8mg,21%,86%ee)及び未反応の光学活性カルボン酸の一部を得た。水層に1M塩酸を加え、pHを約2に調整した後、ジクロロメタンで4回抽出した。上記と同様の後処理を行い、未反応の光学活性カルボン酸をさらに回収し、先に得られた光学活性カルボン酸と合わせた(26.2mg,58%,18%ee)。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=0.3mL/min):tR=29.6min(93.0%),tR=33.6min(7.0%);
1H NMR(CDCl3):δ7.92−7.65(m,6H,Ph),7.55−7.29(m,11H,Ph),7.02−6.69(m,3H,Ph),6.27−6.10(m,2H,Ph),2.75(qd,J=7.2,6.9 Hz,1H,2−H),0.39(dq,J=8.7,7.2Hz,3H,3−H).
p−メトキシ安息香酸無水物(103.1mg,0.360mmol)及びラセミ2−フェニルプロピオン酸(45.0mg,0.300mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.5mL)に対し、ジイソプロピルエチルアミン(130.0μL,0.720mmol)、ベンゾテトラミソール(3.8mg,0.015mmol)、及び2,6−ジ(2−ナフチル)フェノール(77.9mg,0.225mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性エステル(21.7mg,15%,67%ee)及び未反応の光学活性カルボン酸の一部を得た。水層に1M塩酸を加え、pHを約2に調整した後、ジクロロメタンで4回抽出した。上記と同様の後処理を行い、未反応の光学活性カルボン酸をさらに回収し、先に得られた光学活性カルボン酸と合わせた(31.5mg,71%,11%ee)。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=1.0mL/min):tR=21.3min(16.3%),tR=23.9min(83.7%);
1H NMR(CDCl3):δ7.93−7.65(m,8H,Ph),7.56−7.39(m,8H,Ph),7.25(s,1H,Ph),6.95−6.85(m,1H,Ph),6.79−6.70(m,2H,Ph),6.67−6.58(m,2H,Ph),3.35(q,J=7.2Hz,1H,2−H),0.95(d,J=7.2Hz,3H,3−H).
p−メトキシ安息香酸無水物(68.9mg,0.241mmol)及びラセミのイブプロフェン(41.2mg,0.200mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.0mL)に対し、ジイソプロプロピルエチルアミン(62.7μL,0.360mmol)、ベンゾテトラミソール(2.5mg,0.010mmol)、及び1,1−ジ(1−ナフチル)メタノール(28.4mg,0.100mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジエチルエーテルで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性イブプロフェンエステル(36.9mg,39%,92%ee)及び未反応の光学活性イブプロフェン(13.6mg,33%,36%ee)を得た。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=1.0mL/min):tR=6.1min(4.1%),tR=10.7min(95.9%);
IR(neat):3036,1735,1599,1512,782,679cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.29(s,1H,1”−H),8.02−7.93(m,1H,Ph),7.85−7.60(m,5H,Ph),7.47−7.26(m,3H,Ph),7.24−7.02(m,6H,Ph),7.00−6.88(m,3H,Ph),3.74(q,J=7.1Hz,1H,2−H),2.38(d,J=7.1Hz,2H,1’−H),1.78(qq,J=6.6,6.6Hz,1H,2’−H),1.43(d,J=7.1Hz,3H,3−H),0.84(d,J=6.6Hz,6H,3’−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.7,140.6,137.2,134.9,134.7,133.8,133.7,131.2,130.9,129.3,129.1,128.8,128.7,128.6,127.5,126.7,126.3,125.8,125.6,125.2,125.0,123.5,123.4,70.9,45.3,45.0,30.2,22.4,18.1;
HR MS:calcd for C34H32O2Na(M+Na+) 495.2295,found 495.2276.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/100/0.1,flow rate=1.0mL/min):tR=26.3min(77.5%),tR=28.5min(22.5%);
1H NMR(CDCl3):δ10.30(br s,1H,COOH),7.14(d,J=7.9Hz,2H,Ph),7.02(d,J=7.9Hz,2H,Ph),3.63(q,J=7.3Hz,1H,2−H),2.37(q,J=7.3Hz,2H,1’−H),1.77(qq,J=6.5,6.5Hz,1H,2’−H),1.42(d,J=7.3Hz,2H,3−H),0.82(d,J=6.5Hz,6H,3’−H).
<(R)−イブプロフェン ジ(9−フェナントリル)メチルエステル>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=0.5mL/min):tR=18.4min(5.6%),tR=24.9min(94.4%);
IR(KBr):3068,1732,1451,1155,750,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.83−8.60(m,4H,Ph),8.40(s,1H,1”−H),8.18−8.09(m,1H,Ph),7.82−7.04(m,17H,Ph),3.89(q,J=7.2Hz,1H,2−H),2.61−2.45(m,2H,1’−H),2.00−1.81(m,1H,2’−H),1.55(d,J=7.2Hz,3H,3−H),0.95(d,J=6.6Hz,6H,3’−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.7,133.0,132.7,131.1,131.0,130.9,130.6,130.6,130.4,130.2,129.8,129.5,129.1,127.9,127.5,127.3,127.2,127.0,126.9,126.9,126.6,126.4,126.2,124.3,123.9,123.3,123.1,122.4,122.4,70.8,45.3,45.1,30.2,22.5,22.4,18.2.
安息香酸無水物(54.2mg,0.240mmol)及びラセミのケトプロフェン(50.8mg,0.200mmol)を含むジクロロメタン溶液(2.0mL)に対し、ジイソプロプロピルエチルアミン(62.7μL,0.360mmol)、ベンゾテトラミソール(2.5mg,0.010mmol)、及び1,1−ジ(1−ナフチル)メタノール(28.4mg,0.100mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で6時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジエチルエーテルで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性ケトプロフェンエステル(56.8mg,55%,80%ee)及び未反応の光学活性ケトプロフェン(13.8mg,27%,50%ee)を得た。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/4,flow rate=1.0mL/min):tR=16.7min(10.1%),tR=46.3min(89.9%);
IR(neat):3035,1735,1660,1599,1511,780,680cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.28(s,1H,1’−H),7.93−7.85(m,1H,Ph),7.82−7.54(m,6H,Ph),7.52−7.44(m,2H,Ph),7.44−7.06(m,13H,Ph),6.95(d,J=7.1Hz,1H,Ph),3.81(q,J=7.1Hz,1H,2−H),1.46(d,J=7.1Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ196.3,173.0,140.1,137.8,137.3,134.5,134.4,133.8,133.7,132.4,131.6,131.1,130.8,129.9,129.5,129.2,128.93,128.91,128.86,128.7,128.6,128.3,128.2,126.7,126.4,126.1,125.9,125.7,125.4,125.2,125.0,123.2,71.4,45.5,17.9;
HR MS:calcd for C37H28O3Na(M+Na+) 543.1931,found 543.1910.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/10/0.01,flow rate=1.0mL/min):tR=15.0min(20.0%),tR=17.7min(80.0%);
1H NMR(CDCl3):δ10.67(br s,1H,COOH),7.85−7.76(m,3H,Ph),7.69(dt,J=7.5,1.5Hz,1H,Ph),7.63−7.54(m,2H,Ph),7.52−7.42(m,3H,Ph),3.83(q,J=7.0Hz,1H,2−H),1.56(d,J=7.0Hz,3H,3−H).
<(R)−ケトプロフェン ジ(9−フェナントリル)メチルエステル>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=1.0mL/min):tR=34.6min(86.0%),tR=45.7min(14.0%);
IR(neat):3060,1733,1658,1159,754,721cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.84−8.60(m,4H,Ph),8.42(s,1H,1’−H),8.16−8.06(m,1H,Ph),7.82−7.32(m,20H,Ph),7.28−7.32(m,2H,Ph),3.99(q,J=6.9Hz,1H,2−H),1.60(d,J=6.9Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ196.3,173.1,140.2,138.0,137.4,134.6,134.5,133.9,133.7,132.4,131.6,131.2,131.0,130.0,129.6,129.2,128.9,128.7,128.6,128.3,128.2,126.7,126.5,126.1,125.9,125.8,125.4,125.2,125.0,123.3,71.5,45.6,18.0.
安息香酸無水物(54.3mg,0.240mmol)及びラセミのナプロキセン(46.1mg,0.200mmol)を含むジクロロメタン溶液(2.0mL)に対し、ジイソプロプロピルエチルアミン(62.7μL,0.360mmol)、ベンゾテトラミソール(2.5mg,0.010mmol)、及び1,1−ジ(9−フェナントリル)メタノール(38.4mg,0.100mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で6時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性ナプロキセンエステル(59.7mg,50%,88%ee)及び未反応の光学活性ナプロキセン(12.6mg,27%,61%ee)を得た。
HPLC(CHIRALCEL OD−H,i−PrOH/hexane=1/4,flow rate=0.75mL/min):tR=23.7min(94.1%),tR=41.1min(5.9%);
IR(KBr):3063,1731,1605,1265,1028,749,727cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.84−8.50(m,4H,Ph),8.43(s,1H,1’−H),8.25−8.12(m,1H,Ph),7.80−7.08(m,18H,Ph),6.83−6.75(m,1H,Ph),4.03(q,J=7.1Hz,1H,2−H),3.96(s,3H,OMe),1.64(d,J=7.1Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.5,157.9,135.2,134.0,132.9,132.6,131.0,130.9,130.6,130.6,130.3,130.2,129.8,129.5,129.1,129.0,128.9,128.3,128.0,127.4,127.3,127.2,126.8,126.6,126.6,126.5,126.4,126.3,126.2,124.2,123.9,123.4,123.1,122.4,122.2,119.0,105.6,71.0,55.4,45.7,18.0.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/10/0.01,flow rate=1.0mL/min):tR=13.8min(18.9%),tR=15.8min(81.1%);
1H NMR(CDCl3):δ9.42(br s,1H,COOH),7.68−7.55(m,3H,Ph),7.33−7.28(m,1H,Ph),7.13−6.99(m,2H,Ph),3.83(s,3H,OMe),3.79(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.50(d,J=7.2Hz,3H,3−H).
<(R)−ナプロキセン ジ(1−ナフチル)メチルエステル>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=1.0mL/min):tR=13.7min(10.6%),tR=17.4min(89.4%);
IR(neat):3034,1733,1604,1508,782,679cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.29(s,1H,1’−H),8.00−7.90(m,1H,Ph),7.82−6.96(m,17H,Ph),6.95−6.81(m,2H,Ph),3.86(q,J=7.0Hz,1H,2−H),3.79(s,3H,OMe),1.49(d,J=7.0Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.6,157.6,135.1,134.7,134.5,133.8,133.7,133.6,131.2,130.8,129.3,129.1,128.9,128.8,128.7,128.6,128.3,127.1,126.7,126.5,126.3,126.2,125.8,125.6,125.3,125.2,125.0,123.4,123.3,118.9,105.5,71.2,55.2,45.5,18.3;
HR MS:calcd for C35H28O3Na(M+Na+) 519.1931,found 519.1932.
安息香酸無水物(54.3mg,0.240mmol)及びラセミのフルルビプロフェン(48.9mg,0.200mmol)を含むジクロロメタン溶液(2.0mL)に対し、ジイソプロプロピルエチルアミン(62.7μL,0.360mmol)、ベンゾテトラミソール(2.5mg,0.010mmol)、及び1,1−ジ(9−フェナントリル)メタノール(38.4mg,0.100mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で6時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性フルルビプロフェンエステル(50.4mg,41%,88%ee)及び未反応の光学活性フルルビプロフェン(13.4mg,28%,44%ee)を得た。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.5mL/min):tR=14.9min(6.3%),tR=16.9min(93.7%);
IR(KBr):3062,1736,1450,1416,1166,1146,749,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.84−8.62(m,4H,Ph),8.42(s,1H,1’−H),8.17−8.08(m,1H,Ph),7.80−7.32(m,19H,Ph),7.20−7.11(m,2H,Ph),3.95(q,J=7.0Hz,1H,2−H),1.60(d,J=7.0Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ172.9,160.7,158.8,141.4,141.3,135.5,132.7,132.6,131.0,131.0,130.9,130.7,130.6,130.5,130.1,129.8,129.1,129.0,129.0,128.5,128.1,128.0,127.9,127.8,127.3,127.1,127.0,126.7,126.7,126.7,126.5,126.4,124.2,123.9,123.9,123.9,123.4,123.2,122.5,122.4,115.7,115.5,71.3,45.2,17.8.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=1.0mL/min):tR=24.9min(18.2%),tR=35.0min(81.8%);
1H NMR(CDCl3):δ9.45(br s,1H,COOH),7.57−7.49(m,2H,Ph),7.48−7.33(m,4H,Ph),7.22−7.11(m,2H,Ph),3.80(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.56(d,J=7.2Hz,3H,3−H).
<(R)−フルルビプロフェン ジ(1−ナフチル)メチルエステル>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.75mL/min):tR=9.8min(8.3%),tR=16.9min(91.7%);
IR(neat):3035,1734,1599,1513,783,679cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.29(s,1H,1’−H),7.95−7.86(m,1H,Ph),7.80−7.72(m,1H,Ph),7.70(d,J=8.1Hz,2H,Ph),7.64(d,J=8.1Hz,2H,Ph),7.46−7.04(m,12H,Ph),7.01−6.90(m,3H,Ph),3.74(q,J=7.0Hz,1H,2−H),1.44(t,J=7.0Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.5,140.0,134.8,134.6,133.8,133.7,131.2,130.8,129.1,128.9,128.7,128.64,128.57,127.8,127.2,126.7,126.4,126.3,125.9,125.6,125.2,125.0,123.5,123.3,71.1,45.6,18.2;
HR MS:calcd for C36H27O2FNa(M+Na+) 533.1887,found 533.1865.
p−メトキシ安息香酸無水物(68.7mg,0.240mmol)、ラセミのフェノプロフェン(48.2mg,0.199mmol)、及び1,1−ジ(ナフチル)メタノール(28.2mg,0.099mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.0mL)に対し、ジイソプロプロピルエチルアミン(62.7μL,0.360mmol)及びベンゾテトラミソール(2.5mg,0.010mmol)を室温で順番に加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水で反応を停止した。有機層を分取した後、水層をジエチルエーテルで4回抽出した。有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分取することにより、対応する光学活性フェノプロフェンエステル(46.8mg,46%,82%ee)及び未反応の光学活性フェノプロフェン(20.2mg,42%,53%ee)を得た。
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/50,flow rate=1.0mL/min):tR=20.4min(8.9%),tR=23.9min(91.1%);
IR(neat):3036,1735,1585,1484,781,679cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.28(s,1H,1’−H),7.92(d,J=8.0Hz,1H,Ph),7.82−7.62(m,5H,Ph),7.43−7.30(m,3H,Ph),7.27−7.09(m,7H,Ph),6.98−6.91(m,3H,Ph),6.86−6.83(m,1H,Ph),6.82−6.73(m,3H,Ph),3.72(q,J=7.0Hz,1H,2−H),1.42(d,J=7.0Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.1,157.3,157.0,141.9,134.7,134.6,133.8,133.7,131.2,130.9,129.8,129.7,129.1,128.9,128.8,128.7,128.3,126.7,126.4,126.1,125.9,125.7,125.3,125.2,125.1,123.4,123.3,123.1,122.6,118.7,118.4,117.6,71.2,45.5,17.9;
HR MS:calcd for C36H28O3Na(M+Na+) 531.1931,found 531.1948.
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane/TFA=1/50/0.05,flow rate=1.0mL/min):tR=26.0min(23.4%),tR=30.9min(76.6%);
1H NMR(CDCl3):δ11.8(br s,1H,COOH),7.24−7.10(m,3H,Ph),7.00−6.85(m,5H,Ph),6.76(ddd,J=8.2,2.5,0.9Hz,1H,Ph),3.58(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.37(d,J=7.2Hz,3H,3−H).
<(R)−フェノプロフェン ジ(1−フェナントリル)メチルエステル>
HPLC(CHIRALPAK AD−H,i−PrOH/hexane=1/9,flow rate=0.5mL/min):tR=17.9min(88.9%),tR=20.8min(11.1%);
Mp:189−190℃(CHCl3/hexane);
IR(KBr):3070,1736,1584,1486,1232,751,726cm−1;
1H NMR(CDCl3):δ8.85−8.60(m,4H,Ph),8.40(s,1H,1’−H),8.20−8.05(m,1H,Ph),7.82−6.72(m,22H,Ph),7.20−7.11(m,2H,Ph),3.88(q,J=7.2Hz,1H,2−H),1.55(d,J=7.2Hz,3H,3−H);
13C NMR(CDCl3):δ173.1,157.6,156.8,142.0,132.8,132.7,131.1,131.1,130.9,130.7,130.7,130.5,130.2,130.0,129.8,129.6,129.1,129.1,127.8,127.3,127.1,127.0,126.7,126.7,126.7,126.6,126.5,126.5,124.2,124.0,123.4,123.3,123.2,122.6,122.5,122.4,118.9,118.3,117.5,71.2,45.6,17.9;
HR MS:calcd for C44H32O3Na(M+Na+) 631.2244,found 631.2254.
Claims (5)
- ラセミのカルボン酸と、下記式(a)で表されるアルコール又は下記式(b)で表されるフェノール誘導体とを、安息香酸無水物又はその誘導体と下記式(c)〜(f)のいずれかで表される触媒との存在下で反応させ、前記ラセミのカルボン酸のうち一方のエナンチオマーを選択的にエステル化することを特徴とする光学活性エステルの製造方法。
- 前記式(g)中、不斉炭素と結合するRg1及びRg2の炭素原子の一方は、多重結合により他の原子と結合していることを特徴とする請求項2記載の光学活性エステルの製造方法。
- 前記式(b)中、Rbがナフチル基であり、フェノールの2,6位に置換していることを特徴とする請求項1から3のいずれか記載の光学活性エステルの製造方法。
- ラセミのカルボン酸と、下記式(a)で表されるアルコール又は下記式(b)で表されるフェノール誘導体とを、安息香酸無水物又はその誘導体と下記式(c)〜(f)のいずれかで表される触媒との存在下で反応させ、前記ラセミのカルボン酸のうち一方のエナンチオマーを選択的にエステル化することを特徴とする光学活性カルボン酸の製造方法。
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