TWI589584B - 化合物及其製造方法、以及光學活性α－胺基膦酸衍生物之製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於有效率地將作為藥劑候補物質之原材料有用的光學活性α-胺基膦酸衍生物進行合成之方法。詳細而言，本發明係關於新穎化合物及有效率地合成前述新穎化合物之方法、以及使用前述新穎化合物，合成前述光學活性α-胺基膦酸衍生物之方法及新穎光學活性α-胺基膦酸衍生物。
光學活性α-胺基膦酸衍生物係有用於抗菌劑、抗HIV藥、酵素抑制劑等藥劑之候補物質的合成(例如參照非專利文獻1~5)。
作為光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法，例如為了提高立體選擇性，一般係進行使用對掌性(Chiral)補助基之方法(例如參照非專利文獻6~9)。
但，於此等技術，因為大量(等莫耳以上)使用高價
之對掌性補助基，且由於對掌性補助基於使用後無法回收，故有不經濟之類的問題。
作為其他製造方法，例如已提案使用奎寧(Quinine)等金雞納生物鹼(Cinchona Alkaloid)作為觸媒，於特定之酮亞胺(Ketimine)使二苯基磷酸酯加成而得到加成物，由其加成物合成光學活性α-胺基膦酸衍生物之方法(例如參照非專利文獻10)。
但，於此技術，酮亞胺鍵結於C=N鍵結之碳的2個取代基當中，若至少一個非為芳香族烴基時，則有限制於立體選擇性低、被合成之光學活性α-胺基膦酸衍生物的問題。
據此，現狀為尋求不需大量使用對掌性化合物，即可合成各種光學活性α-胺基膦酸衍生物之新穎之製造方法的提供。
[非專利文獻1]Frank R. Atherton, et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 29.
[非專利文獻2]J. G. ALLEN, et al., Nature, 1978, 272, 56
[非專利文獻3]Whitney W Smith, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4622
[非專利文獻4]Jun Hiratake, et al., Biosci., Biotechnol.,
Biochem. 1997, 61, 211
[非專利文獻5]Ralph Hirschmann, et al., Science, 1994, 265, 234
[非專利文獻6]Edyta Kuliszewska, et al., Chem. Eur. J., 2008, 14, 8603
[非專利文獻7]Franklin A. Davis, et al., Org. Lett., 1999, 1, 1053
[非專利文獻8]Franklin A. Davis, et al., Org. Lett., 2001, 3, 1757
[非專利文獻9]Qianyi Chen, et al., Synthesis, 2007, 24, 3779
[非專利文獻10]Shuichi Nakamura, et al., J. AM. CHEM. SOC., 2009, 131, 18240
本發明係解決在以往的前述諸問題，以達成以下目的作為課題。亦即，本發明目的係提供一種不需大量使用對掌性化合物即可合成各種光學活性α-胺基膦酸衍生物之新穎之製造方法及由前述製造方法所得之新穎化合物、以及使用前述新穎化合物之光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法及新穎光學活性α-胺基膦酸衍生物。
作為用以解決前述課題之手段，如以下所述。亦即，<1>一種光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法，其特徵為包含將下述一般式(1)所示之化合物變換成下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物之變換步驟，
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者，
惟，前述一般式(2)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1
及R2為不同之基)，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
<2>一種如下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物，
惟，前述一般式(2)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，前述R1為可具有取代基之芳香族基時，前述R4為可具有取代基之脂肪族基)。
<3>一種下述一般式(1)所示之化合物，
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1
及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
<4>一種化合物之製造方法，其係如前述<3>記載之一般式(1)所示之化合物之製造方法，其特徵為包含使下述一般式(3)所示之化合物、與下述一般式(4)所示之化合物進行反應之反應步驟，
惟，前述一般式(3)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，
惟，前述一般式(4)中，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
根據本發明，可解決在以往之前述諸問題，而達成前述目的，可提供一種不需大量使用對掌性化合物即可合成各種光學活性α-胺基膦酸衍生物之新穎之製造方法及由前述製造方法所得之新穎化合物、以及使用前述新穎化合物之光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法及新穎光學活性α-胺基膦酸衍生物。
本說明書及申請專利範圍所記載之化學式及在一般式之立體配置並未特別提及時，係表示絕對配置。
本發明之化合物係下述一般式(1)所示。
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基、及可具有取代基之芳香族基的任一者。
在前述R1、前述R2及前述R4中，前述可具有取代基之脂肪族基之脂肪族基，為直鏈狀、分支鏈狀及環狀(脂肪族環式基)皆可。
在前述R1、前述R2及前述R4之前述可具有取代基之脂肪族基之脂肪族基，為飽和脂肪族基及不飽和脂肪族基皆可。
作為前述脂肪族基，以脂肪族烴基為佳。
作為前述可具有取代基之脂肪族基的碳數，並未特別限制，雖可因應目的來適當選擇，但以1~20為佳，以1~10更佳。而且，於此，前述可具有取代基之脂肪族基的碳數，此等為具有取代基時，係意味著亦包含該取代基的碳數之合計的碳數。
作為在前述飽和脂肪族基之烴基，例如可列舉烷基等。
在前述飽和脂肪族基之鏈狀或分支鏈狀之烷基，碳數以1~20為佳，以1~15更佳，以1~10特佳。
在前述飽和脂肪族基之環狀之烷基，為單環構造及多環構造皆可，碳數以3~10為佳。
作為前述鏈狀或分支鏈狀的烷基，例如可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、1-甲基丁基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲
基丁基、2,3-二甲基丁基、n-庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、n-辛基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
作為前述環狀的烷基，例如可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基、異莰基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、三環癸基等。
作為前述不飽和脂肪族基，可列舉在前述飽和脂肪族基隣接之碳原子間的單鍵(C-C)中一個以上經取代為雙鍵(C=C)或三鍵(C≡C)者。在前述不飽和脂肪族基之雙鍵(C=C)及三鍵(C≡C)的總數越少越好，以1~3為佳。
前述不飽和脂肪族基以不飽和烴基為佳。前述不飽和烴基，例如可列舉烯基、炔基等。更具體而言，在飽和脂肪族基之直鏈狀、分支鏈狀或在環狀烷基中碳原子間的一個單鍵，為取代成不飽和結合(碳原子間之雙鍵或三鍵)者。
在前述不飽和脂肪族基之烯基或炔基為直鏈狀或分支鏈狀時，其碳數以2~20為佳，以2~15更佳，以2~10特佳。又，為環狀時，其碳數以5~10為佳。
作為前述可具有取代基之脂肪族基的取代
基，並未特別限制，可因應目的適當選擇，例如可列舉鹵原子、烷氧基、苯基氧基、苯甲氧基、可具有取代基之芳香族基等。前述鹵原子，例如可列舉氟原子、氯原子、溴原子等。前述烷氧基，例如可列舉碳數1~6之烷氧基等。前述可具有取代基之芳香族基，例如可列舉苯基等。
在前述R1、前述R2、前述R3及前述R4中，前述可具有取代基之芳香族基之芳香族基為單環構造及多環構造皆可。其中，以苯基、1-萘基、2-萘基為佳。
作為前述可具有取代基之芳香族基的碳數，並未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但以6~15為佳。
作為前述芳香族基，以芳香族烴基為佳。
而且，於此，前述可具有取代基之芳香族基的碳數，係意味著此等為具有取代基時，亦包含該取代基的碳數之合計的碳數。
作為前述可具有取代基之芳香族基的取代基，並未特別限制，可因應目的適當選擇，例如可列舉鹵原子、烷氧基、可具有取代基之烷基等。前述鹵原子，例如可列舉氟原子、氯原子、溴原子等。前述烷氧基，例如可列舉碳數1~6之烷氧基等。前述烷基，例如可列舉碳數1~6之烷基等。在可具有前述取代基之烷基之取代基，例如可列舉鹵原子等。可具有前述取代基之烷基，例
如可列舉三氟甲基等。
作為在前述芳香族基之前述取代基的數目，並未特別限制，可因應目的適當選擇。前述取代基的數目，例如可列舉1個~4個等。
作為在前述芳香族基之前述取代基的位置，並未特別限制，可因應目的適當選擇，為鄰位、對位、及間位皆可。
複數之前述取代基鍵結於前述芳香族基時，該等的取代基可為相同之取代基，可為不同之取代基。
前述R1與前述R2的組合，例如可列舉以下的組合等。
(1)前述R1為可具有取代基之芳香族基，前述R2為可具有取代基之脂肪族基之組合。此時，前述R2以碳數1~6之烷基為佳。
(2)前述R1為可具有取代基之芳香族基，前述R2為可具有取代基之芳香族基之組合。
(3)前述R1為可具有取代基之脂肪族基，前述R2為可具有取代基之芳香族基之組合。
(4)前述R1為可具有取代基之脂肪族基，前述R2為可具有取代基之脂肪族基之組合。此時，前述R2以碳數1~6之烷基為佳。
此等之中，以(1)、(4)之組合為佳。
前述一般式(1)所示之化合物通常得到作為與鏡像異構物(Enantiomer)的混合物。作為此時之鏡像
異構物過量率(enantiomeric excess)，以80%ee以上為佳，以90%ee以上更佳。
作為前述一般式(1)所示之化合物之製造方法，並未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但以本發明之下述製造方法為佳。
本發明之化合物之製造方法為下述一般式(1)所示之化合物之製造方法，至少包含反應步驟，進而如有必要，可包含其他步驟。
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基、及可具有取代基之芳香族基的任一者。
在前述一般式(1)中前述R1、前述R2、前述R3及前述R4之細節，係如前述之本發明之前述一般式(1)所示化合物之說明所記載。
前述反應步驟為使下述一般式(3)所示之化合物、與下述一般式(4)所示之化合物進行反應之步驟。
惟，前述一般式(3)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基。
惟，前述一般式(4)中，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
在前述一般式(3)及前述一般式(4)之前述R1、前述R2、前述R3及前述R4，分別與在前述一般式(1)之前述R1、前述R2、前述R3及前述R4相同。
前述反應步驟以使用含有對掌性配位子之觸媒進行為
佳。
作為前述含有對掌性配位子之觸媒，以含有對掌性配位子之銅錯合物為佳。
前述反應步驟中，藉由使用前述含有對掌性配位子之觸媒，不必大量使用高價之對掌性化合物，以觸媒量之對掌性化合物進行前述反應步驟，可得到光學活性化合物。
又，於前述反應步驟，藉由將含有前述對掌性配位子之銅錯合物作為觸媒使用，將便宜的銅用於觸媒源，以高度對掌選擇性(Enantioselectivity)可製造前述一般式(1)所示之化合物。又，於前述反應步驟終了後，可回收前述對掌性配位子。
作為在含有前述對掌性配位子之銅錯合物的對掌性配位子，並未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但以對掌選擇性優異這點來看，以光學活性膦配位子為佳。亦即作為含有前述對掌性配位子之銅錯合物，以銅-光學活性膦錯合物為佳。前述銅-光學活性膦錯合物為銅與光學活性膦配位子的錯合物。
前作為述光學活性膦配位子，並未特別限制，可因應目的適當選擇，例如可列舉環己基大茴香基甲基膦(CAMP)、1,2-雙(大茴香基苯基膦基)乙烷(DIPAMP)、1,2-雙(烷基甲基膦基)乙烷(BisP*)、2,3-雙(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、1,2-雙(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)、2,3-雙(二苯基膦基)-5-降莰烯(NORPHOS)、2,3-O-異亞丙基-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯
基膦基)丁烷(DIOP)、1-環己基-1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)、1-取代-3,4-雙(二苯基膦基)咯啶(DEGPHOS)、2,4-雙-(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)、1,2-雙(取代膦烷基(phosphorano))苯(DuPHOS)、1,2-雙(取代膦烷基)乙烷(BPE)、1-(取代膦烷基)-2-(二苯基膦基)苯(UCAP-Ph)、1-(雙(3,5-二甲基苯基)膦基)-2-(取代膦烷基)苯(UCAP-DM)、1-(取代膦烷基)-2-(雙(3,5-二(tert-丁基)-4-甲氧基苯基)膦基)苯(UCAP-DTBM)、1-(取代膦烷基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯(UCAP-(1-Nap))、1-[1’,2-雙(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺(BPPFA)、1-[1’,2-雙(二苯基膦基)二茂鐵基]乙醇(BPPFOH)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二環戊烷(BICP)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基(BINAP)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-(5,5’,6,6’,7,7’,8,8’,-八氫聯萘基)(H8-BINAP)、2,2’-雙(二-p-甲苯基膦基)-1,1’-聯萘基(TOL-BINAP)、2,2’-雙(二(3,5-二甲基苯基)膦基)-1,1’-聯萘基(DM-BINAP)、2,2’-雙(二苯基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-聯苯基(BICHEP)、((5,6)，(5’,6’)-雙(伸甲二氧基)聯苯基-2,2’-二基)(雙二苯基膦)(SEGPHOS)、((5,6)，(5’,6’)-雙(伸甲二氧基)聯苯基-2,2’-二基)(雙(3,5-二甲基苯基)膦)(DM-SEGPHOS)、((5,6)，(5’,6’)-雙(伸甲二氧基)聯苯基-2,2’-二基)(雙(3,5-二(tert-丁基)-4-甲氧基
苯基)膦)(DTBM-SEGPHOS)等。
此等之中，前述光學活性膦配位子從對掌選擇性更優這點來看，以(R,R)-2,5取代-BPE為佳，以(R,R)-Ph-BPE更佳。
而且，(R,R)-Ph-BPE為以下之構造式所示之化合物。
惟，「Ph」表示苯基。
作為在前述反應步驟之前述含有對掌性配位子之觸媒的使用量，並未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但相對於前述一般式(3)所示之化合物，以0.1mol%~5mol%為佳，以0.3mol%~3mol%更佳，以0.5mol%~1mol%特佳。
前述反應步驟中，以與前述含有對掌性配位子之觸媒一起使用鹼為佳。前述鹼雖可為有機鹼，可為無機鹼，但以便宜、且操作容易這點來看，以無機鹼為佳。前述有機鹼，例如可列舉三乙胺等。前述無機鹼，例如可列舉碳酸鉀等。
作為前述鹼的使用量，並未特別限制，可因應目的適當選擇。
作為在前述反應步驟之前述一般式(3)所示之化合物與前述一般式(4)所示之化合物的比例，並未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但相對於前述一般式(3)所示之化合物，前述一般式(4)所示之化合物以1.0當量~3.0當量為佳。
作為在前述反應步驟所使用之溶劑，並未特別限制，可因應目的適當選擇，例如可列舉THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)等。此等可1種單獨使用，亦可併用2種以上。
前述反應步驟以可削減溶劑成本這點、及可減少反應容器的容量這點來看，以無溶劑進行為佳。
前述反應步驟由於以穩和條件進行反應，故可不控制反應溫度來進行。因此，例如可於常溫進行。前述常溫，例如可列舉20℃~30℃等。
作為在前述反應步驟之反應時間，並未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但以24小時~100小時為佳，以48小時~96小時更佳。
本發明之前述一般式(1)所示之化合物之製造方法，作為使前述一般式(3)所示之化合物與前述一般式(4)所示之化合物進行反應而得到之生成物，於前述一般式(1)所示之化合物以外，因為未產生副生成物，於反應所使用之溶劑的再利用等亦為容易，作為綠色化學亦非常優異。
本發明之光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法，至少包含變換步驟，進而如有必要，包含其他步驟。
前述變換步驟係將下述一般式(1)所示之化合物變換成下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物之步驟。
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)。R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基、及可具有取代基之芳香族基的任一者。
在前述一般式(1)之前述R1、前述R2、前述R3及前述R4的細節，係如前述本發明之前述一般式(1)所示之化合物的說明所記載。
惟，前述一般式(2)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
在前述一般式(2)之前述R1、前述R2及前述R4，分別與在前述一般式(1)之前述R1、前述R2及前述R4相同。
前述變換步驟，例如可列舉藉由將前述一般式(1)所示之化合物於酸性條件下進行加熱，前述一般式(1)所示之化合物中，將鍵結於氮原子之-P(=S)(R3)2基變換成氫原子之步驟等。
將反應系於酸性條件進行之試藥，例如可列舉過氯酸、鹽酸等。
前述變換步驟可於溶劑存在下進行。前述溶劑，例如可列舉醇等。前述醇，例如可列舉乙醇、異丙醇等。
作為在前述變換步驟之加熱溫度，並未特別限制，可因應目的適當選擇，例如可列舉50℃~90℃等。
作為在前述變換步驟之反應時間，並未特別限制，可
因應目的適當選擇，例如可列舉1小時~5小時等。
本發明之光學活性α-胺基膦酸衍生物為下述一般式(2)所示。
惟，前述一般式(2)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，前述R1為可具有取代基之芳香族基時，前述R4為可具有取代基之脂肪族基)。
在前述一般式(2)之前述R1、前述R2及前述R4的細節，係如前述本發明之前述一般式(1)所示之化合物的說明所記載。
前述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物其鏡像異構物過量率(光學純度)以80%ee以上為佳，以85%ee以上較佳，以90%ee以上更佳，以95%ee以上特佳。作為將前述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物，以高度鏡像異構物過量率得到之方法，並
未特別限制，雖可因應目的適當選擇，但以組合本發明之前述一般式(1)所示之化合物之製造方法、與本發明之前述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法之方法為佳。
前述鏡像異構物過量率(光學純度)，例如可由HPLC(高速液體色層分析)測定。
以下雖列舉本發明之實施例具體說明本發明，但本發明並未被限定於此等之實施例。
而且，以下之實施例中，「Me」表示「甲基」。「Et」表示「乙基」。「Ph」表示「苯基」。「Bn」表示「苯甲基」。「THF」表示「四氫呋喃」。
於加入磁氣攪拌子之經加熱乾燥之20mL試驗管將[Cu(CH3CN)4]PF6(3.7mg、0.01mmol、Sigma-Aldrich公司製)、及(R,R)-Ph-BPE(5.1mg、0.01mmol、Sigma-Aldrich公司製)封入於Ar氛圍下，於加入乾燥THF(2.0mL)之室溫攪拌1小時。加入Et3N(70μL、0.50mmol)，而得到無色透明之觸媒溶液(銅錯合物0.005M；Et3N 0.25M)。
於下述實施例1~18所使用之各硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)所示之化合物)係依Xinyuan Xu,et al.,Heteroatom Chemistry,Volume 19,Number 3,2008而合成。
於加入磁氣攪拌子之經加熱乾燥之20mL試驗管加入硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)中，R1為苯基、R2為甲基、R3為苯基；67.0mg、0.2mmol)，於Ar氛圍下後，將於合成例1所得之觸媒溶液於室溫加入0.2mL(銅錯合物0.001mmol、Et3N 0.05mmol)。加入亞磷酸二乙酯(51.6μL、0.4mmol)並於室溫攪拌72小時，將反應液以分取薄層色層分析進行純化(二氧化矽凝膠板、己烷/乙酸乙酯=1/1(體積比))，得到下述構造式所示之生成物(entryl)(85.2mg、90%yield、96%ee)。
光學純度由HPLC決定。HPLC的細節如以下所述。
管柱：CHIRALPAK IA(直徑0.46cm×25cm)
溶劑：異丙醇/己烷=1/9(體積比)
流速：1.0mL/min
檢出波長：254nm，
保持時間：8.9min(minor)、11.2min(major)
將所得生成物之1H-NMR光譜示於以下。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.19-8.14(m，2H)，7.83-7.77(m，2H)，7.56-7.40(m，6H)，7.38-7.27(m，5H)，4.13-4.03(m，2H)，3.92(t，J=7.6Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，1.96(d，J=17.4Hz，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)，1.08(t，J=7.1Hz，3H)。
實施例1中，除了將硫代膦醯基酮亞胺的種類、亞磷酸二酯的種類及銅錯合物的量，改變成下述表1所記載之硫代膦醯基酮亞胺的種類、亞磷酸二酯的種類及銅錯合物的量以外，其他與實施例1以相同方式進行合成。
對於所得之生成物，與實施例1以相同方式進行，求得收率(%)、鏡像異構物過量率(%ee)。將結果示於表1。又，進行所得到生成物之1H-NMR測定。將結果示於以下。
上述表1及反應式中，「x」表示相對於硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)所示之化合物)1mol之銅錯合物的mol%。「y」表示相對於硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)所示之化合物)1mol之亞磷酸二酯的當量。
將實施例1~18所得之化合物的構造示於下述。下述構造式下欄的數值係表示化合物的收率(%)、及鏡像異構物過量率(%ee)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.19-8.13(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，7.69(dd，J=2.1，8.2Hz，2H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7.50-7.42(m，4H)，7.40-7.36(m，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.94-3.83(m，
2H)，3.69-3.59(m，1H)，1.98(d，J=17.2Hz，3H)，1.29(t，J=7.1Hz，3H)，1.12(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.11(dd，J=8.0，13.7Hz，2H)，7.75(dd，J=8.0，13.7Hz，2H)，7.49-7.29(m，8H)，6.96(t，J=8.4Hz，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.56-3.49(m，1H)，1.89(d，J=17.1Hz，3H)，1.25(t，J=7.1Hz，3H)，1.06(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.18-8.12(m，2H)，7.82-7.76(m，2H)，7.50-7.37(m，8H)，7.29(d，J=8.7Hz，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.90-3.81(m，
2H)，3.63-3.57(m，1H)，1.93(d，J=17.2Hz，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)，1.12(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.16(dd，J=8.0，13.7Hz，2H)，7.80(dd，J=8.0，13.7Hz，2H)，7.51-7.35(m，10H)，4.12-4.04(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.64-3.58(m，1H)，1.93(d，J=17.4Hz，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)，1.12(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.27-8.14(m，2H)，7.84-7.79(m，2H)，7.67(d，J=1.6Hz，1H)，7.54-
7.40(m，8H)，7.27-7.22(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.68-3.62(m，1H)，1.97(d，J=17.2Hz，3H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)，116(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.19-8.12(m，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.46-7.23(m，8H)，7.09-6.97(m，2H)，4.23(q，J=12.2，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，1.93(d，J=16.9Hz，3H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)，1.07(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.20-8.14(m，2H)，7.83-7.78(m，2H)，7.52-7.40(m，6H)，7.38-7.35(m，2H)，7.13(d，J=8.5Hz，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.89-3.76(m，2H)，3.58-3.48(m，1H)，2.32(d，J=1.8Hz，3H)，1.94(d，J=17.4Hz，3H)，1.30(t，J=7.2Hz，3H)，1.10(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.18-8.12(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，7.48-7.42(m，4H)，7.36-7.31(m，4H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)，7.08(d，J=7.3Hz，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.89-3.78(m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，2.32(s，3H)，1.95(d，J=17.4Hz，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)，1.09(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.18-8.13(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，7.46-7.34(m，8H)，6.87-6.83(m，2H)，4.11-4.01(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.78(s，3H)，3.56-3.50(m，1H)，1.93(d，J=17.4Hz，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)，1.10(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.18-8.13(m，2H)，7.84-7.78(m，2H)，7.47-7.34(m，6H)，7.24(t，J=8.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.77(s，3H)，3.60-3.54(m，1H)，1.94(d，J=17.2Hz，
3H)，1.29(t，J=7.1Hz，3H)，1.10(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.22-8.17(m，2H)，7.91-7.86(m，2H)，7.45-7.40(m，6H)，4.16-4.04(m，4H)，3.21(t，J=5.7Hz，1H)，2.31-2.18(m，1H)，1.96-1.61(m，5H)，1.49(d，J=17.6Hz，3H)，1.42-1.10(m，11H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.23-8.18(m，2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.47-7.39(m，6H)，7.26-7.24(m，4H)，7.15-7.12(m，1H)，4.27-4.14(m，4H)，
3.12-3.10(m，1H)，2.94-2.85(m，2H)，2.69-2.53(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，153(d，J=17.2Hz，3H)，1.39-1.32(m，6H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.21-8.16(m，2H)，7.95-7.89(m，2H)，7.44-7.36(m，6H)，4.21-4.07(m，4H)，2.99(t，J=5.0Hz，1H)，2.14-2.03(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.53(d，J=17.6Hz，3H)，1.35-1.29(m，6H)，0.98(d，J=6.4Hz，3H)，0.93(d，J=6.4Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.21-8.15(m，2H)，7.95-7.89(m，2H)，7.45-7.38(m，6H)，5.12-5.09(
m，1H)，4.20-4.11(m，4H)，3.06(t，J=4.8Hz，1H)，2.31-2.14(m，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.58(d，J=8.7Hz，6H)，1.50(d，J=7.2Hz，3H)，1.34(d，J=7.1Hz，3H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.17-8.11(m，2H)，7.83-7.78(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.49-7.40(m，4H)，7.37-7.26(m，5H)，3.90(t，J=7.6Hz，1H)，3.74(d，J=10.3Hz，3H)，3.36(d，J=10.3Hz，3H)，1.96(d，J=17.6Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.02(dd，J=7.4，
13.8Hz，2H)，7.76(dd，J=7.4，13.8Hz，2H)，7.57(dd，J=2.0，7.6Hz，2H)，7.43-7.22(m，17H)，7.13-7.09(m，2H)，5.01(dd，J=8.7，11.7Hz，1H)，4.91(dd，J=6.7，11.7Hz，1H)，4.70(dd，J=6.7，11.7Hz，1H)，4.36(dd，J=8.5，11.7Hz，1H)，3.93(t，J=7.3Hz，1H)，1.98(d，J=17.6Hz，3H)。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.14-8.09(m，2H)，7.92-7.87(m，2H)，7.70-7.68(m，2H)，7.45-7.35(m，6H)，7.28-7.21(m，3H)，3.99-3.91(m，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.66(q，J=8.9Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，1.21-1.14(m，6H)，0.92(t，J=7.3Hz，3H)。
於20mL之試驗管，放入實施例1所得之entry1的化合物(47.3mg、0.1mmol)、乙醇(0.5mL)、及HClO4(60質量%水溶液、0.1mL)，於80℃下攪拌2小時。將
反應液冷卻至室溫，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水碳酸氫鈉乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以分取薄層色層分析純化(ethyl acetate/MeOH/Et3N=10/1/0.1(體積比))，而得到下述構造式所示之胺體(黏性油狀物、19.3mg，收率75%)。
進行所得到生成物之1H-NMR測定。將結果示於以下。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.60(dd，J=2.2，7.8Hz，2H)；7.33(t，J=7.6Hz，2H)；7.27-7.22(m，1H)；4.03-3.85(m，3H)；3.81-3.72(m，1H)，1.92(br，2H)；1.70(d，J=15.8Hz，3H)，1.23(t，J=7.1Hz，3H)；1.12(t，J=7.1Hz，3H)。
於20mL之試驗管，放入實施例4所得之entry4的化合物(65mg、0.128mmol)、乙醇(1.0mL)、及HClO4(60質量%水溶液、0.2mL)，於80℃下攪拌1晚。將反應液冷卻至室溫，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水碳酸氫鈉乾燥。將經減壓濃縮所得
之殘渣以分取薄層色層分析純化(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH=20/1(體積比))，而得到下述構造式所示之胺體(油狀物、30.2mg、收率81%)。
進行所得到生成物之1H-NMR測定。將結果示於以下。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.56-7.53(m，2H)，7.30(d，J=7.8Hz，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，1.86(br，2H)，1.66(d，J=15.8Hz，3H)，1.25(td，J=7.1，1.6Hz，3H)，1.15(td，J=7.1，1.4Hz，3H)。
於20mL之試驗管，放入實施例13所得之entry13的化合物(42mg，0.084mmol)、乙醇(1.0mL)、及HClO4(60質量%水溶液、0.2mL)，於80℃下攪拌1晚。將反應液冷卻至室溫，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水碳酸氫鈉乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以分取薄層色層分析純化(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH=20/1(體積比))，而得到下述構造式所示之胺體(油狀
物、21.2mg、收率89%)。
進行所得到生成物之1H-NMR測定。將結果示於以下。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.28-7.24(m，2H)，7.19-7.14(m，3H)，4.18-4.10(m，4H)，2.86-2.78(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.66(br，2H)，1.35-1.30(m，9H)。
於加入磁氣攪拌子之經加熱乾燥之50mL茄型燒瓶，將[Cu(CH3CN)4]PF6(11.2mg、0.03mmol、Sigma-Aldrich公司製)、及(R,R)-Ph-BPE(15.2mg、0.03mmol、Sigma-Aldrich公司製)封入於Ar氛圍下，在放入乾燥THF(6.0mL)之室溫下攪拌1小時。加入硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)中，R1為苯基、R2為甲基、R3為苯基；1.0g、3mmol)、及Et3N(104μL、0.75mmol)並於室溫攪拌10分鐘之後，加入亞磷酸二乙酯(774μL、6mmol)於Ar氛圍下室溫下攪拌72小時。然後，於反應液加入中性二氧化矽凝膠(4mL)，減壓餾除溶劑後，以二氧化矽
凝膠管柱色層分析純化(中性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯=4/1~1/1(體積比))，而得到下述構造式所示之生成物(1.29g、91% yield、91%ee)。
光學純度由HPLC決定。HPLC的細節如以下所述。
管柱：CHIRALPAK IA(直徑0.46cm×25cm)
溶劑：異丙醇/己烷=1/9(體積比)
流速：1.0mL/min
檢出波長：254nm、
保持時間：8.9min(minor)、11.2min(major)
將二氧化矽凝膠管柱的溶出溶劑依CH2Cl2/CH3CN=3/1(體積比)來溶出Cu/(R,R)-Ph-BPE(錯合物)，而得到白色粉末。將所得之錯合物溶解於6mL的THF，之後於放入硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)中，R1為苯基、R2為甲基、R3為苯基；100mg、0.3mmol)之20mL經乾燥之試驗管加入600μL，接著加入Et3N(10.4μL、0.075mmol)並於室溫攪拌10分鐘。加入亞磷酸二乙酯(77.4μmL、0.6mmol)於Ar氛圍下室溫攪拌72小時後，將反應液以分取薄層色層分析純化(二氧化矽凝
膠板、己烷/乙酸乙酯=1/1(體積比))，得到下述構造式所示之生成物(126mg、89% yield、95%ee)。光學純度係與前述HPLC相同條件來決定。
由以上，可確認回收再利用觸媒是可行。
於放入磁氣攪拌子之經加熱乾燥之20mL試驗管加入硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)中，R1為苯基、R2為甲基、R3為苯基；89.3mg、0.25mmol)、[Cu(CH3CN)4]PF6(0.9mg、0.0025mmol、Sigma-Aldrich公司製)、(R,R)-Ph-BPE(1.3mg、0.0025mmol、Sigma-Aldrich公司製)、亞磷酸二乙酯(51.6μL、0.4mmol)並於Ar氛圍下攪拌30分鐘後，加入Et3N(8.7μL、0.0625mmol)。於室溫攪拌5日，將反應液以分取薄層色層分析純化(二氧化矽凝膠板、己烷/乙酸乙酯=1/1(體積比))，而得到下述構造式所示之生成物(106.5mg、90% yield、93%ee)。
於放入磁氣攪拌子之經加熱乾燥之20mL試驗管放入硫代膦醯基酮亞胺(前述一般式(3)中，R1為苯基、R2為甲基、R3為苯基；33.5mg、0.1mmol)、[Cu(CH3CN)4]PF6(1.8mg、0.005mmol、Sigma-Aldrich公司製)、(R,R)-Ph-BPE(2.6mg、0.005mmol、Sigma-Aldrich公司製)、及THF(0.2mL)。加入碳酸鉀(6.9mg，0.05mmol)、及亞磷酸二乙酯(25.8μL、0.2mmol)並於室溫攪拌12日，將反應液以分取薄層色層分析純化(二氧化矽凝膠板、己烷/乙酸乙酯=1/1(體積比))，而得到下述構造式所示之生成物(46.9mg、99% yield、96%ee)。
本發明之態樣例如如以下所述。
<1>一種光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法，
其特徵為包含將下述一般式(1)所示之化合物變換成下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物之變換步驟，
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者，
惟，前述一般式(2)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
<2>一種下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦
酸衍生物，
惟，前述一般式(2)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，前述R1為可具有取代基之芳香族基時，前述R4為可具有取代基之脂肪族基)。
<3>一種下述一般式(1)所示之化合物，
惟，前述一般式(1)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，R4表示可具有取代基之脂肪族基、及可具有取代基之芳香族基的任一者。
<4>一種化合物之製造方法，其係如前述<3>所記載之一般式(1)所示化合物的製造方法，其特徵為包含使下述一般式(3)所示之化合物與下述一般式(4)所示之化合物進行反應之反應步驟，
惟，前述一般式(3)中，R1及R2表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者(惟，R1及R2為不同之基)，R3表示可具有取代基之芳香族基，
惟，前述一般式(4)中，R4表示可具有取代基之脂肪族基及可具有取代基之芳香族基的任一者。
<5>如前述<4>所記載之化合物之製造方法，其中，反應步驟係使用含有對掌性配位子之觸媒進行。
<6>如前述<5>所記載之化合物之製造方法，其中，含有對掌性配位子的觸媒為銅-光學活性膦錯合物。
本發明之新穎化合物之製造方法由於不需大量使用對掌性化合物即可合成各種光學活性α-胺基膦酸衍生物，可適合用在光學活性α-胺基膦酸衍生物的製造。
本發明之前述一般式(1)所示之新穎化合物可適合用在光學活性α-胺基膦酸衍生物的合成。
Claims (6)
- 一種一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法，其特徵為包含將下述一般式(1)所示之化合物變換成下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物之變換步驟，
- 一種下述一般式(2)所示之光學活性α-胺基膦酸衍生物，
- 一種下述一般式(1)所示之化合物，
- 一種請求項3記載之一般式(1)所示之化合物之製造方法，其特徵為包含使下述一般式(3)所示之化合 物、與下述一般式(4)所示之化合物進行反應之反應步驟，
- 如請求項4之化合物之製造方法，其中，反應步驟係使用含有對掌性配位子之觸媒進行。
- 如請求項5之化合物之製造方法，其中，含有對掌性配位子的觸媒為銅-光學活性膦錯合物。
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