JP5557183B2 - ４置換不斉炭素を有するα−アミノリン酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物の製造方法に関するものである。
光学活性なα-アミノリン酸化合物は、医農薬品合成の中間体に広く用いられるため、その不斉合成技術は盛んに研究されてきた。このための最も有効な合成法としては、イミン類への亜リン酸エステルの不斉付加反応があげられ、近年、広範囲に研究が行われている（特許文献１、非特許文献１）。
Tetrahedron 2009, 65, 17-49.
しかしながら、上記した手法による光学活性α-アミノリン酸化合物の合成はアルデヒド由来のイミンを用いる手法に限られる。また、より反応性が低く立体制御の困難なケトン由来のイミン（ケチミン）類との反応は、４置換不斉炭素を有する光学活性α-アミノリン酸化合物を与えるため非常に重要な合成技術であると考えられるが、このことは上記した先行技術文献では、全く検討・報告されていない。
そこで、本発明は、ケチミン類と亜リン酸エステルから４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物を合成できるようにすることを目的とする。
発明者らは、ケチミン類と亜リン酸エステルの高効率的・高立体選択的な不斉触媒的合成反応の開発を目指し、市販の有機分子触媒に適切な塩基を組み合わせ、さらにケチミンの窒素上に適切な活性化基を導入し、合成手法の検討を行なった。
本発明は、上記検討を基になされたもので、請求項１に記載の発明は、ケチミンに触媒と塩基存在下で水酸基を有する亜リン酸を反応させて４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物を製造する方法であって、
前記触媒は、キナアルカロイドであり、前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルアミン、ＤＢＵのいずれかであることを特徴とする前記方法である。なお、
前記キナアルカロイドは、請求項４に記載のように、ヒドロキニン、ヒドロキニジン、二量化型キナアルカロイド、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンのいずれかとすることができる。
前記触媒は、キナアルカロイドであり、前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルアミン、ＤＢＵのいずれかであることを特徴とする前記方法である。なお、
前記キナアルカロイドは、請求項４に記載のように、ヒドロキニン、ヒドロキニジン、二量化型キナアルカロイド、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンのいずれかとすることができる。
また、請求項２に記載の発明は、前記ケチミンとして下記化学式１で示されるものを用いることを特徴とする。
ただし、R1は、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアリールフェニルホスホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基のいずれかであり、R2,R3は、アルキル基またはアリール基である。
前記アレーンスルホニル基としては、請求項３に記載の発明のように、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかとすることができる。
上記化学式２は４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物の生成における反応の概要である。化学式２のような種々のケチミンに触媒と塩基存在下で水酸基を有する亜リン酸を反応させると、高エナンチオ選択的に生成物を与える。
ここで、R1は、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアリールフェニルホスホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基のいずれかである。アレーンスルホニル基としては、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基が最もよく、トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基でも良い。また、R2,R3は、アルキル基またはアリール基である。
用いる触媒は、キナアルカロイドである。キナアルカロイドとしては、ヒドロキニン、ヒドロキニジンが最も良く、二量化型キナアルカロイド、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンでも良い。
また、塩基は、炭酸ナトリウムが最適であり、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルアミン、ＤＢＵなどでも良い。
以下、種々の実施例について説明する。
まず、以下に示す実施例１等で用いるケチミンの合成を参考例として説明する。
（参考例）
化学式３で与えられるN-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideを合成する。
（参考例）
化学式３で与えられるN-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideを合成する。
アセトフェノン(0.59 ml, 5.02 mmol), メシチレンスルホンアミド(1.0 g, 5.02 mmol), 塩化亜鉛(233 mg, 1.71 mmol)をトルエン25 mlに溶解し, Ti(OiPr)4 (1.8 ml, 6.02 mmol)をゆっくり加えた。還流下12時間撹拌後, 室温に冷却し, 2N水酸化ナトリウム水溶液を加え, 析出した沈殿物を吸引ろ過し, トルエンで洗浄した。ろ液をトルエンと2N水酸化ナトリウムで抽出後, 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後, 精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 90:10)で行い, 目的生成物を276 mg (18 %)で得た。
N-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 2.68 (s, 6H, CH3), 2.94 (s, 3H, CH3), 6.97 (s, 2H, Mes), 7.37-7.56 (m, 3H, Ar), 7.87-7.92 (m, 2H, Ar)
MASS (APCI) m/z 324.2 [M+Na, 100], 625.2 [M*2+Na, 95]
N-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, CH3), 2.68 (s, 6H, CH3), 2.94 (s, 3H, CH3), 6.97 (s, 2H, Mes), 7.37-7.56 (m, 3H, Ar), 7.87-7.92 (m, 2H, Ar)
MASS (APCI) m/z 324.2 [M+Na, 100], 625.2 [M*2+Na, 95]
（実施例１、２）
この実施例１、２では、化学式４で与えられるDiphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-phenylethylphosphonateを合成する。
この実施例１、２では、化学式４で与えられるDiphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-phenylethylphosphonateを合成する。
参考例に示したN-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamide (10.0 mg, 0.0332 mmol), ヒドロキニン(0.2 mg, 0.0007 mmol), 炭酸ナトリウム(5.3 mg, 0.0498 mmol)をトルエン0.33 mlに溶解させ, - 20℃に冷却後, 亜リン酸ジフェニル(19 ml, 0.0995 mmol)を加えた。TLCで確認後, 室温に戻し, 水を加え, 塩化メチレンで抽出し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後, 精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 80:20)で行い目的生成物を17.8 mg (99%, 97% ee)で得た（実施例１）。
また、イミン(10.0 mg, 0.0332 mmol), ヒドロキニジン(0.2 mg, 0.0007 mmol), 炭酸ナトリウム(5.3 mg, 0.0498 mmol)をトルエン0.33 mlに溶解させ, - 20℃に冷却後, 亜リン酸ジフェニル(19 ml, 0.0995 mmol)を加えた。TLCで確認後, 室温に戻し, 水を加え, 塩化メチレンで抽出し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後, 精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 80:20)で行い目的生成物を17.8 mg (99%, 92% ee)で得た（実施例２）。触媒としてヒドロキニジンを用いると逆のエナンチオマーの目的生成物を99%, 92% eeで得ることができる。
Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-phenylethylphosphonateのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 6.60-6.64 (m, 2H, Ar), 6.85 (s, 2H, Mes), 6.88-6.93 (m, 2H, Ar), 7.07-7.26 (m, 11H, Ar), 7.50-7.55 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 17.06 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 558.2 [M+Na, 100], 574.2 [M+K, 10]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD-H，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 14.0 and 19.7 min
IR (KBr) 3150, 1591, 1490, 1328, 1270, 1212, 1184, 934 cm-1
（実施例３−２１）
ケチミンとしては、N-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideの代わりに、窒素上の置換基を種々変更したものとすることができる（化学式５参照）。この実施例３−２１では、さらに触媒として、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン、ヒドロキニン、ヒドロキニジン、二量化型キナアルカロイドなど種々の不斉有機触媒を用いたものとしている。
1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 6.60-6.64 (m, 2H, Ar), 6.85 (s, 2H, Mes), 6.88-6.93 (m, 2H, Ar), 7.07-7.26 (m, 11H, Ar), 7.50-7.55 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 17.06 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 558.2 [M+Na, 100], 574.2 [M+K, 10]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD-H，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 14.0 and 19.7 min
IR (KBr) 3150, 1591, 1490, 1328, 1270, 1212, 1184, 934 cm-1
（実施例３−２１）
ケチミンとしては、N-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideの代わりに、窒素上の置換基を種々変更したものとすることができる（化学式５参照）。この実施例３−２１では、さらに触媒として、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン、ヒドロキニン、ヒドロキニジン、二量化型キナアルカロイドなど種々の不斉有機触媒を用いたものとしている。
表１に、上記した実施例１、２および実施例３−２１の結果を示す。
この結果から、R1としては、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基が最もよく、触媒はヒドロキニン、またはヒドロキニジンが最もよく、ヒドロキニンとヒドロキニジンを用いた場合で立体化学の逆転が起こる。さらに、実施例１１に示すように、塩基を添加しないものは目的とする生成物が得られなかったので、塩基の添加は必須である。また、実施例１９に示すように、亜リン酸として水酸基を有さない亜リン酸トリエステルを用いた場合には目的とする生成物が得られなかったので、亜リン酸としては、亜リン酸ジエステルなどのように一つの水酸基を有することが必須である。したがって、上記した実施例１−２１のうち実施例１１、１９は比較例であり、それを除く実施例１−１０、１２−１８、２０、２１が本発明の実施例である。
（実施例２２−４１）
N-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideの代わりに、他のケトン
から合成したケチミンとの亜リン酸ジフェニルの付加反応を化学式６に示す。ここで用いるケチミンは、上記した参考例の合成法に従い、他のケトンとメシチレンスルホンアミドを反応させ合成した。
（実施例２２−４１）
N-(1-Phenylethylidene)-2,4,6-trimethylphenylsulfonamideの代わりに、他のケトン
から合成したケチミンとの亜リン酸ジフェニルの付加反応を化学式６に示す。ここで用いるケチミンは、上記した参考例の合成法に従い、他のケトンとメシチレンスルホンアミドを反応させ合成した。
以下、上記した化合物３〜１２について説明する。
化合物３（化学式７参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-methylphenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合（実施例２２）：収率97%, 96% ee
ヒドロキニジンを使用した場合（実施例２３）：収率90%, 92% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 3H, CH3), 2.51 (s, 6H, CH3), 5.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 6.62-6.67 (m, 2H, Ar), 6.85 (s, 2H, Mes), 6.85-7.30 (m, 12H, Ar), 7.39-7.44 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 17.23 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 572.2 [M+Na, 100], 588.2 [M+K, 30]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD-H，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 18.2 and 33.4 min
IR (KBr) 3181, 1592, 1490, 1330, 1268, 1211, 1185, 945 cm-1
化合物４（化学式８参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-methoxyphenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合（実施例２３）：収率90%, 92% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 3H, CH3), 2.51 (s, 6H, CH3), 5.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 6.62-6.67 (m, 2H, Ar), 6.85 (s, 2H, Mes), 6.85-7.30 (m, 12H, Ar), 7.39-7.44 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 17.23 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 572.2 [M+Na, 100], 588.2 [M+K, 30]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD-H，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 18.2 and 33.4 min
IR (KBr) 3181, 1592, 1490, 1330, 1268, 1211, 1185, 945 cm-1
化合物４（化学式８参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-methoxyphenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率99%, 97% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率69%, 94% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 3.76 (s, 3H, CH3), 5.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 6.63-6.73 (m, 4H, Ar), 6.84 (s, 2H, Mes), 6.92-6.96 (m, 2H, Ar), 7.05-7.30 (m, 6H, Ar), 7.39-7.45 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 17.16 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 588.2 [M+Na, 100], 604.2 [M+K, 10]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 24.2 and 36.6 min
IR (KBr) 3233, 3060, 1592, 1490, 1329, 1267, 1211, 1188,1158, 943 cm-1
化合物５（化学式９参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-chlorophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率69%, 94% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 3.76 (s, 3H, CH3), 5.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 6.63-6.73 (m, 4H, Ar), 6.84 (s, 2H, Mes), 6.92-6.96 (m, 2H, Ar), 7.05-7.30 (m, 6H, Ar), 7.39-7.45 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 17.16 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 588.2 [M+Na, 100], 604.2 [M+K, 10]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 24.2 and 36.6 min
IR (KBr) 3233, 3060, 1592, 1490, 1329, 1267, 1211, 1188,1158, 943 cm-1
化合物５（化学式９参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-chlorophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率99%, 94% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 95% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.17 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 6.65-6.70 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.92-6.97 (m, 2H, Ar), 7.02-7.33 (m, 8H, Ar), 7.43-7.49 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.52 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 592.2 [M+Na, 100], 608.1 [M+K, 20]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 15.6and 27.1 min
IR (KBr) 3180, 1592, 1490, 1329, 1268, 1211, 1184,1159, 949 cm-1
化合物６（化学式１０参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-bromophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 95% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.17 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 6.65-6.70 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.92-6.97 (m, 2H, Ar), 7.02-7.33 (m, 8H, Ar), 7.43-7.49 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.52 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 592.2 [M+Na, 100], 608.1 [M+K, 20]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 15.6and 27.1 min
IR (KBr) 3180, 1592, 1490, 1329, 1268, 1211, 1184,1159, 949 cm-1
化合物６（化学式１０参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-bromophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率98%, 93% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 88% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.17 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 6.65-6.70 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.92-6.97 (m, 2H, Ar), 7.07-7.43 (m, 10H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.40 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 614.2 [M+H, 100], 636.2 [M+Na, 20]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 17.4 and 31.7 min
IR (KBr) 3229, 1591, 1490, 1331, 1267, 1209, 1184,1159, 948 cm-1
化合物７（化学式１１参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-fluorophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 88% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (200 MHz CDCl3) δ 2.17 (d, J = 18.0 Hz, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 6H, CH3), 5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 6.65-6.70 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.92-6.97 (m, 2H, Ar), 7.07-7.43 (m, 10H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.40 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 614.2 [M+H, 100], 636.2 [M+Na, 20]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 17.4 and 31.7 min
IR (KBr) 3229, 1591, 1490, 1331, 1267, 1209, 1184,1159, 948 cm-1
化合物７（化学式１１参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(p-fluorophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率99%, 97% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率94%, 64% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 6H, CH3), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 6.64-6.69 (m, 2H, Ar), 6.83-6.96 (m, 4H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 7.02-7.30 (m, 6H, Ar), 7.45-7.52 (m, 2H, Ar)
19F NMR (CDCl3) δ -114.04 (s, 1F)
31P NMR (CDCl3) δ 16.73 (d, 1P)
MASS (APCI) m/z 554.3 [M+H, 100], 576.2 [M+Na, 50]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 13.7and 20.0 min
IR (KBr) 3164, 1601, 1489,1441, 1328, 1269, 1214, 1183,1160, 951, 933 cm-1
化合物８（化学式１２参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(m-chlorophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率94%, 64% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 6H, CH3), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 6.64-6.69 (m, 2H, Ar), 6.83-6.96 (m, 4H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 7.02-7.30 (m, 6H, Ar), 7.45-7.52 (m, 2H, Ar)
19F NMR (CDCl3) δ -114.04 (s, 1F)
31P NMR (CDCl3) δ 16.73 (d, 1P)
MASS (APCI) m/z 554.3 [M+H, 100], 576.2 [M+Na, 50]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 13.7and 20.0 min
IR (KBr) 3164, 1601, 1489,1441, 1328, 1269, 1214, 1183,1160, 951, 933 cm-1
化合物８（化学式１２参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(m-chlorophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率99%, 94% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 87% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.48 (s, 6H, CH3), 5.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 6.70-675 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.93-6.97 (m, 2H, Ar), 7.01-7.29 (m, 8H, Ar), 7.42-7.47 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.27 (s, 1P)
MASS (ESI) m/z 592.2 [M+Na, 100]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 11.1and 13.5 min
IR (KBr) 3145, 1592, 1490, 1329, 1269, 1209, 1185,1158, 948 cm-1
化合物９（化学式１３参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(m-bromophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 87% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.48 (s, 6H, CH3), 5.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH), 6.70-675 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.93-6.97 (m, 2H, Ar), 7.01-7.29 (m, 8H, Ar), 7.42-7.47 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.27 (s, 1P)
MASS (ESI) m/z 592.2 [M+Na, 100]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 11.1and 13.5 min
IR (KBr) 3145, 1592, 1490, 1329, 1269, 1209, 1185,1158, 948 cm-1
化合物９（化学式１３参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(m-bromophenyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率99%, 94% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 89% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 6H, CH3), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 6.67-6.76 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.92-6.98 (m, 2H, Ar), 7.04-7.38 (m, 8H, Ar), 7.47-7.57 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.26 (s, 1P)
MASS (ESI) m/z 638.2 [M+Na, 100]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 11.4and 13.7 min
IR (KBr) 3145, 1591, 1490, 1329, 1269, 1209, 1184,1158, 949 cm-1
化合物１０（化学式１４参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(2-naphthyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率99%, 89% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (d, J = 17.8 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 6H, CH3), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 6.67-6.76 (m, 2H, Ar), 6.86 (s, 2H, Mes), 6.92-6.98 (m, 2H, Ar), 7.04-7.38 (m, 8H, Ar), 7.47-7.57 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.26 (s, 1P)
MASS (ESI) m/z 638.2 [M+Na, 100]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 11.4and 13.7 min
IR (KBr) 3145, 1591, 1490, 1329, 1269, 1209, 1184,1158, 949 cm-1
化合物１０（化学式１４参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(2-naphthyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率99%, 96% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率91%, 93% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H, CH3), 2.25 (d, J = 18.2 Hz, 3H, CH3), 2.42 (s, 6H, CH3), 5.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 6.64-6.68 (m, 2H, Ar), 6.73 (s, 2H, Mes), 6.91-7.24 (m, 8H, Ar), 7.40-7.46 (m, 2H, Ar), 7.58-7.64 (m, 2H, Ar), 7.72-777 (m, 2H, Ar), 7.90-7.92 (m, 1H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.93 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 608.2 [M+Na, 100], 624.2 [M+K, 15]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 26.0 and 57.0 min
IR (KBr) 3233, 2924, 1592, 1490, 1329, 1267, 1210, 1188, 1158, 944 cm-1
化合物１１（化学式１５参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(cyclohexyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率91%, 93% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H, CH3), 2.25 (d, J = 18.2 Hz, 3H, CH3), 2.42 (s, 6H, CH3), 5.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 6.64-6.68 (m, 2H, Ar), 6.73 (s, 2H, Mes), 6.91-7.24 (m, 8H, Ar), 7.40-7.46 (m, 2H, Ar), 7.58-7.64 (m, 2H, Ar), 7.72-777 (m, 2H, Ar), 7.90-7.92 (m, 1H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.93 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 608.2 [M+Na, 100], 624.2 [M+K, 15]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 26.0 and 57.0 min
IR (KBr) 3233, 2924, 1592, 1490, 1329, 1267, 1210, 1188, 1158, 944 cm-1
化合物１１（化学式１５参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-(cyclohexyl)ethylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率97%, 80% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率86%, 75% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.50 (m, 5H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 3H), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 6H, CH3), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H, NH), 6.68-6.73 (m, 2H, Ar), 6.87 (s, 2H, Mes), 7.03-7.31 (m, 8H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 20.23 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 542.4 [M+H, 100], 564.4 [M+Na, 50]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 7.2 and 19.9 min
IR (KBr) 3164, 2929, 2854, 1593, 1491, 1329, 1266, 1214, 1189, 1161, 937 cm-1
化合物１２（化学式１６参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-phenylpropylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニジンを使用した場合：収率86%, 75% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.50 (m, 5H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 3H), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 6H, CH3), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H, NH), 6.68-6.73 (m, 2H, Ar), 6.87 (s, 2H, Mes), 7.03-7.31 (m, 8H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 20.23 (s, 1P)
MASS (APCI) m/z 542.4 [M+H, 100], 564.4 [M+Na, 50]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 7.2 and 19.9 min
IR (KBr) 3164, 2929, 2854, 1593, 1491, 1329, 1266, 1214, 1189, 1161, 937 cm-1
化合物１２（化学式１６参照）：Diphenyl 1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-1-phenylpropylphosphonateのスペクトル等
ヒドロキニンを使用した場合：収率96%, 97% ee
ヒドロキニジンを使用した場合：収率92%, 92% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, J =7.4 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 6H, CH3), 2.59-3.01 (m, 2H, CH2), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 6.66-6.71 (m, 2H, Ar), 6.78-6.82 (m, 2H, Ar), 6.83 (s, 2H, Mes), 7.01-7.24 (m, 9H, Ar), 7.38-7.43 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.49 (s, 1P)
MASS (ESI) m/z 550.3 [M+H, 100]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 9.8 and 11.5 min
IR (KBr) 3328, 2976, 1590, 1490, 1273, 1324, 1254, 1202, 1180, 1156, 936 cm-1
ヒドロキニジンを使用した場合：収率92%, 92% ee
カラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, J =7.4 Hz, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 6H, CH3), 2.59-3.01 (m, 2H, CH2), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 6.66-6.71 (m, 2H, Ar), 6.78-6.82 (m, 2H, Ar), 6.83 (s, 2H, Mes), 7.01-7.24 (m, 9H, Ar), 7.38-7.43 (m, 2H, Ar)
31P NMR (CDCl3) δ 16.49 (s, 1P)
MASS (ESI) m/z 550.3 [M+H, 100]
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AD3，Hexane:iPrOH = 70:30，1.0 ml/min) tR = 9.8 and 11.5 min
IR (KBr) 3328, 2976, 1590, 1490, 1273, 1324, 1254, 1202, 1180, 1156, 936 cm-1
Claims (4)
- ケチミンに触媒と塩基存在下で水酸基を有する亜リン酸を反応させて４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物を製造する方法であって、
前記触媒は、キナアルカロイドであり、前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルアミン、ＤＢＵのいずれかであることを特徴とする前記方法。 - 前記ケチミンとして下記化学式１で示されるものを用いることを特徴とする請求項１に記載の４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物の製造方法。
ただし、R1は、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアリールフェニルホスホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基のいずれかであり、R2,R3は、アルキル基またはアリール基である。 - 前記アレーンスルホニル基は、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかであることを特徴とする請求項２に記載の４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物の製造方法。
- 前記キナアルカロイドは、ヒドロキニン、ヒドロキニジン、二量化型キナアルカロイド、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンのいずれかであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の４置換不斉炭素を有するα-アミノリン酸化合物の製造方法。
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