JP5514942B1 - 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5514942B1 JP5514942B1 JP2013209075A JP2013209075A JP5514942B1 JP 5514942 B1 JP5514942 B1 JP 5514942B1 JP 2013209075 A JP2013209075 A JP 2013209075A JP 2013209075 A JP2013209075 A JP 2013209075A JP 5514942 B1 JP5514942 B1 JP 5514942B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituent
- group
- general formula
- aromatic group
- optically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 137
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- -1 phosphorous acid diester Chemical class 0.000 abstract description 24
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- MXGXXBYVDMVJAO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical group CC1=CC(C)=CC(P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C(=C3C=CC=CC3=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 MXGXXBYVDMVJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(4-methylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- BDHBEHNAJFFXSS-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]phosphane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCPC1CCCCC1 BDHBEHNAJFFXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MDAHANCDXSBKPT-UHFFFAOYSA-N (1-cyclohexyl-2-diphenylphosphanylethyl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CC(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 MDAHANCDXSBKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJHPMXMJUCLPA-UHFFFAOYSA-N (3-diphenylphosphanyl-2-bicyclo[2.2.1]hept-5-enyl)-diphenylphosphane Chemical compound C1C2C=CC1C(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CDJHPMXMJUCLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOUVMANXMAALNA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CP(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 HOUVMANXMAALNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGOBPPNNYVSJTE-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGOBPPNNYVSJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004338 2,2,3-trimethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTYPJIUQROQJBG-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylpentan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CC(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CTYPJIUQROQJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N [(3r,4r)-1-benzyl-4-diphenylphosphanylpyrrolidin-3-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H]1[C@@H](CN(C1)CC=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N 0.000 description 1
- RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-diphenylphosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=12OCOC2=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=C2OCOC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N [4-[5-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1P(C=1C(=C2OCOC2=CC=1)C=1C(=CC=C2OCOC2=1)P(C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GPFIUEZTNRNFGD-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(PC=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 GPFIUEZTNRNFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEBUSRDBBMQGF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1PC1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 AZEBUSRDBBMQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/36—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/4009—Esters containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/505—Preparation; Separation; Purification; Stabilisation
- C07F9/5054—Preparation; Separation; Purification; Stabilisation by a process in which the phosphorus atom is not involved
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/65683—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
- B01J2531/16—Copper
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【解決手段】チオノホスホノイルケチミンと亜リン酸ジエステルとを銅−光学活性ホスフィン錯体である不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させ一般式(1)化合物を得る。
〔R1、R2、R4は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれか(但し、R1とR2は異なる基)、R3は、置換基を有していてもよい芳香族基〕
【選択図】なし
Description
しかし、これらの技術では、高価なキラル補助基を大量(等モル以上)に用い、かつキラル補助基は使用後に回収できないため、経済的ではないという問題がある。
しかし、この技術では、ケチミンのC=N結合の炭素に結合する2つの置換基のうち、少なくとも1つが芳香族炭化水素基でないと立体選択性が低く、合成される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体に制限があるという問題がある。
<1> 下記一般式(1)で表される化合物を、下記一般式(2)で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法である。
<2> 下記一般式(2)で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体である。
<3> 下記一般式(1)で表されることを特徴とする化合物である。
<4> 前記<3>に記載の一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(3)で表される化合物と、下記一般式(4)で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
本発明の化合物は、下記一般式(1)で表される。
前記R1、前記R2、及び前記R4の前記置換基を有していてもよい脂肪族基における脂肪族基は、直鎖状、分岐鎖状、及び環状(脂肪族環式基)のいずれでもよい。
前記R1、前記R2、及び前記R4の前記置換基を有していてもよい脂肪族基における脂肪族基は、飽和脂肪族基、及び不飽和脂肪族基のいずれでもよい。
前記脂肪族基としては、脂肪族炭化水素基が好ましい。
前記飽和脂肪族基における鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が1〜20であることが好ましく、1〜15であることがより好ましく、1〜10であることが特に好ましい。
前記飽和脂肪族基における環状のアルキル基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよく、炭素数が3〜10であることが好ましい。
前記不飽和脂肪族基は、不飽和炭化水素基であることが好ましい。前記不飽和炭化水素基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。より具体的には、飽和脂肪族基における直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基における炭素原子間の一つの単結合が、不飽和結合(炭素原子間の二重結合又は三重結合)に置換されたものが挙げられる。
前記不飽和脂肪族基におけるアルケニル基又はアルキニル基が、直鎖状又は分岐鎖状である場合には、その炭素数は2〜20であることが好ましく、2〜15であることがより好ましく、2〜10であることが特に好ましい。また、環状である場合には、その炭素数は5〜10であることが好ましい。
前記R1、前記R2、前記R3及び前記R4の前記置換基を有していてもよい芳香族基における芳香族基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよい。なかでも、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基が好ましい。
前記芳香族基としては、芳香族炭化水素基が好ましい。
なお、ここで、前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
前記芳香族基における前記置換基の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、オルト位、パラ位、及びメタ位のいずれでもよい。
複数の前記置換基が、前記芳香族基に結合する場合、それらの置換基は、同じ置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。
(1)前記R1が、置換基を有していてもよい芳香族基で、前記R2が、置換基を有していてもよい脂肪族基である組合せ。この場合、前記R2は、炭素数1〜6のアルキル基であることが好ましい。
(2)前記R1が、置換基を有していてもよい芳香族基で、前記R2が、置換基を有していてもよい芳香族基である組合せ。
(3)前記R1が、置換基を有していてもよい脂肪族基で、前記R2が、置換基を有していてもよい芳香族基である組合せ。
(4)前記R1が、置換基を有していてもよい脂肪族基で、前記R2が、置換基を有していてもよい脂肪族基である組合せ。この場合、前記R2は、炭素数1〜6のアルキル基であることが好ましい。
これらの中でも、(1)、(4)の組合せが好ましい。
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記反応工程は、下記一般式(3)で表される化合物と、下記一般式(4)で表される化合物とを反応させる工程である。
前記反応工程は、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われることが好ましい。
前記不斉配位子を含有する触媒としては、不斉配位子を含有する銅錯体が好ましい。
前記反応工程において、前記不斉配位子を含有する触媒を用いることにより、高価なキラル化合物を大量に用いることなく触媒量のキラル化合物で前記反応工程を行い、光学活性化合物を得ることができる。また、前記反応工程に、前記不斉配位子を含有する銅錯体を触媒として用いることにより、安価な銅を触媒源に用い、高いエナンチオ選択性で前記一般式(1)で表される化合物を製造することができる。また、前記反応工程終了後には、前記不斉配位子を回収することができる。
前記光学活性ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン(CAMP)、1,2−ビス(アニシルフェニルホスフィノ)エタン(DIPAMP)、1,2−ビス(アルキルメチルホスフィノ)エタン(BisP*)、2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(CHIRAPHOS)、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(PROPHOS)、2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5−ノルボルネン(NORPHOS)、2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DIOP)、1−シクロヘキシル−1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(CYCPHOS)、1−置換−3,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ピロリジン(DEGPHOS)、2,4−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(SKEWPHOS)、1,2−ビス(置換ホスホラノ)ベンゼン(DuPHOS)、1,2−ビス(置換ホスホラノ)エタン(BPE)、1−(置換ホスホラノ)−2−(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン(UCAP−Ph)、1−(ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−2−(置換ホスホラノ)ベンゼン(UCAP−DM)、1−(置換ホスホラノ)−2−(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)ベンゼン(UCAP−DTBM)、1−(置換ホスホラノ)−2−(ジ−ナフタレン−1−イル−ホスフィノ)ベンゼン(UCAP−(1−Nap))、1−[1’,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン(BPPFA)、1−[1’,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアルコール(BPPFOH)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ジシクロペンタン(BICP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−(5,5’,6,6’,7,7’,8,8’,−オクタヒドロビナフチル)(H8−BINAP)、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(TOL−BINAP)、2,2’−ビス(ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(DM−BINAP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−6,6’−ジメチル−1,1’−ビフェニル(BICHEP)、((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)(ビスジフェニルホスフィン)(SEGPHOS)、((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)(ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィン)(DM−SEGPHOS)、((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィン)(DTBM−SEGPHOS)などが挙げられる。
これらの中でも、前記光学活性ホスフィン配位子は、エナンチオ選択性がより優れる点から、(R,R)−2,5置換−BPEが好ましく、(R,R)−Ph−BPEがより好ましい。
なお、(R,R)−Ph−BPEは、以下の構造式で表される化合物である。
前記塩基の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記反応工程は、溶媒コストの削減ができる点、及び反応容器の容量を減じることができる点で、無溶媒で行うことが好ましい。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、24時間〜100時間が好ましく、48時間〜96時間が好ましい。
本発明の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法は、変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記変換工程は、下記一般式(1)で表される化合物を、下記一般式(2)で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する工程である。
反応系を酸性条件にする試薬としては、例えば、過塩素酸、塩酸などが挙げられる。
前記変換工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、1時間〜5時間などが挙げられる。
本発明の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体は、下記一般式(2)で表される。
前記エナンチオ過剰率(光学純度)は、例えば、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)により測定することができる。
なお、以下の実施例において、「Me」は「メチル基」を表す。「Et」は、「エチル基」を表す。「Ph」は「フェニル基」を表す。「Bn」は「ベンジル基」を表す。「THF」は「テトラヒドロフラン」を表す。
<不斉配位子を含有する銅錯体(銅−光学活性ホスフィン錯体)の合成>
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した20mLの試験管に[Cu(CH3CN)4]PF6(3.7mg,0.01mmol,シグマアルドリッチ社製)、及び(R,R)−Ph−BPE(5.1mg,0.01mmol,シグマアルドリッチ社製)をAr雰囲気下に封入し、乾燥THF(2.0mL)を入れて1時間室温にて撹拌した。Et3N(70μL,0.50mmol)を加え、無色透明の触媒溶液(銅錯体 0.005M;Et3N 0.25M)を得た。
<チオフォスフィノイルケチミンの合成>
下記実施例1〜18で使用した各チオフォスフィノイルケチミン(前記一般式(3)で表される化合物)は、Xinyuan Xu, et al.,Heteroatom Chemistry, Volume 19, Number 3, 2008に従って合成した。
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した20mLの試験管にチオフォスフィノイルケチミン(前記一般式(3)において、R1がフェニル基、R2がメチル基、R3がフェニル基;67.0mg,0.2mmol)を入れ、Ar雰囲気下にしたのち、合成例1で得た触媒溶液を0.2mL(銅錯体 0.001mmol,Et3N 0.05mmol)室温にて加えた。亜リン酸ジエチル(51.6μL,0.4mmol)を加えて室温で72時間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製(シリカゲルプレート、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(体積比))し、下記構造式で表される生成物(entry1)を得た(85.2mg,90%yield,96%ee)。
カラム:CHIRALPAK IA (直径0.46cm×25cm)
溶媒:イソプロピルアルコール/ヘキサン=1/9(体積比)
流速:1.0mL/min
検出波長:254nm,
保持時間:8.9min(minor), 11.2min(major)
<entry1>
実施例1において、チオフォスフィノイルケチミンの種類、亜リン酸ジエステルの種類及び銅錯体の量を、下記表1に記載のチオフォスフィノイルケチミンの種類、亜リン酸ジエステルの種類及び銅錯体の量に変えた以外は、実施例1と同様にして、合成を行った。
得られた生成物については、実施例1と同様にして、収率(%)、エナンチオ過剰率(%ee)を求めた。結果を表1に示した。また、得られた生成物の1H−NMR測定を行った。結果を以下に示した。
20mLの試験管に、実施例1で得られたentry1の化合物(47.3mg,0.1mmol)、エタノール(0.5mL)、及びHClO4(60質量%水溶液、0.1mL)を入れ、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製(ethyl acetate/MeOH/Et3N=10/1/0.1(体積比))し下記構造式で表されるアミン体(粘性油状物、19.3mg,収率75%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.60(dd, J=2.2, 7.8Hz, 2H); 7.33(t, J=7.6Hz, 2H); 7.27−7.22(m, 1H); 4.03−3.85(m, 3H); 3.81−3.72(m, 1H), 1.92(br, 2H); 1.70(d, J=15.8Hz,3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H); 1.12(t, J=7.1Hz, 3H)
20mLの試験管に、実施例4で得られたentry4の化合物(65mg,0.128mmol)、エタノール(1.0mL)、及びHClO4(60質量%水溶液、0.2mL)を入れ、80℃で1晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH=20/1(体積比))し下記構造式で表されるアミン体(油状物、30.2mg,収率81%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ7.56−7.53(m, 2 H), 7.30(d, J=7.8Hz, 2H), 4.10−3.98(m, 2H), 3.96−3.88(m, 1H), 3.85−3.75(m, 1H), 1.86(br, 2H), 1.66(d, J=15.8Hz, 3H), 1.25(td, J=7.1, 1.6Hz, 3H), 1.15(td, J=7.1, 1.4Hz, 3H)
20mLの試験管に、実施例13で得られたentry13の化合物(42mg,0.084mmol)、エタノール(1.0mL)、及びHClO4(60質量%水溶液、0.2mL)を入れ、80℃で1晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH=20/1(体積比))し下記構造式で表されるアミン体(油状物、21.2mg,収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ7.28−7.24(m, 2H), 7.19−7.14(m, 3H), 4.18−4.10(m, 4H), 2.86−2.78(m, 1H), 2.73−2.66(m, 1H), 1.93−1.85(m, 2H), 1.66(br, 2H), 1.35−1.30(m, 9H)
<触媒の回収再利用>
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した50mLのナスフラスコに[Cu(CH3CN)4]PF6(11.2mg,0.03mmol,シグマアルドリッチ社製)、及び(R,R)−Ph−BPE(15.2mg,0.03mmol,シグマアルドリッチ社製)をAr雰囲気下に封入し、乾燥THF(6.0mL)を入れて1時間室温にて撹拌した。チオフォスフィノイルケチミン(前記一般式(3)において、R1がフェニル基、R2がメチル基、R3がフェニル基;1.0g,3mmol)、及びEt3N(104μL,0.75mmol)を加えて室温にて10分撹拌した後、亜リン酸ジエチル(774μL,6mmol)を加えてAr雰囲気下室温で72時間撹拌した。その後、反応液に中性シリカゲル(4mL)を加え、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(中性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1(体積比))し、下記構造式で表される生成物を得た(1.29g,91%yield,91%ee)。
カラム:CHIRALPAK IA (直径0.46cm×25cm)
溶媒:イソプロピルアルコール/ヘキサン=1/9(体積比)
流速:1.0mL/min
検出波長:254nm,
保持時間:8.9min(minor), 11.2min(major)
<無溶媒での反応>
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した20mLの試験管にチオフォスフィノイルケチミン(前記一般式(3)において、R1がフェニル基、R2がメチル基、R3がフェニル基;89.3mg,0.25mmol)、[Cu(CH3CN)4]PF6(0.9mg,0.0025mmol,シグマアルドリッチ社製)、(R,R)−Ph−BPE(1.3mg,0.0025mmol,シグマアルドリッチ社製)、亜リン酸ジエチル(51.6μL,0.4mmol)を加えてAr雰囲気下にて30分撹拌したのち、Et3N(8.7μL,0.0625mmol)を加えた。室温で5日間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製(シリカゲルプレート、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(体積比))し、下記構造式で表される生成物を得た(106.5mg,90%yield,93%ee)。
<無機塩基を用いた反応>
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した20mLの試験管にチオフォスフィノイルケチミン(前記一般式(3)において、R1がフェニル基、R2がメチル基、R3がフェニル基;33.5mg,0.1mmol)、[Cu(CH3CN)4]PF6(1.8mg,0.005mmol,シグマアルドリッチ社製)、(R,R)−Ph−BPE(2.6mg,0.005mmol,シグマアルドリッチ社製)、及びTHF(0.2mL)を入れた。炭酸カリウム(6.9mg,0.05mmol)、及び亜リン酸ジエチル(25.8μL,0.2mmol)を加えて室温で12日間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製(シリカゲルプレート、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(体積比))し、下記構造式で表される生成物を得た(46.9mg,99%yield,96%ee)。
<1> 下記一般式(1)で表される化合物を、下記一般式(2)で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法である。
<2> 下記一般式(2)で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体である。
<3> 下記一般式(1)で表されることを特徴とする化合物である。
<4> 前記<3>に記載の一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(3)で表される化合物と、下記一般式(4)で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
<5> 反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われる前記<4>に記載の化合物の製造方法である。
<6> 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記<5>に記載の化合物の製造方法である。
本発明の前記一般式(1)で表される新規化合物は、光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の合成に好適に用いることができる。
Claims (5)
- 下記一般式(2)で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法であって、
下記一般式(1)で表される化合物の窒素原子に結合する−P(=S)(R 3 ) 2 基を水素原子に変換することで、前記一般式(1)で表される化合物を、前記一般式(2)で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法。
- 下記一般式(2)で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体。
- 下記一般式(1)で表されることを特徴とする化合物。
- 請求項3に記載の一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(3)で表される化合物と、下記一般式(4)で表される化合物とを反応させる反応工程を含み、
前記反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われることを特徴とする化合物の製造方法。
- 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である請求項4に記載の化合物の製造方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013209075A JP5514942B1 (ja) | 2013-06-27 | 2013-10-04 | 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 |
TW102147235A TWI589584B (zh) | 2013-06-27 | 2013-12-19 | 化合物及其製造方法、以及光學活性α-胺基膦酸衍生物之製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013134633 | 2013-06-27 | ||
JP2013134633 | 2013-06-27 | ||
JP2013209075A JP5514942B1 (ja) | 2013-06-27 | 2013-10-04 | 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP5514942B1 true JP5514942B1 (ja) | 2014-06-04 |
JP2015027979A JP2015027979A (ja) | 2015-02-12 |
Family
ID=51031216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013209075A Active JP5514942B1 (ja) | 2013-06-27 | 2013-10-04 | 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9493492B2 (ja) |
EP (1) | EP3015472B1 (ja) |
JP (1) | JP5514942B1 (ja) |
CN (1) | CN105339374B (ja) |
HK (1) | HK1218121A1 (ja) |
TW (1) | TWI589584B (ja) |
WO (1) | WO2014207951A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09151191A (ja) * | 1995-09-26 | 1997-06-10 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 光学活性1−アミノホスホン酸誘導体の製造方法および不斉合成用触媒の製造方法並びに新規なホスホネート系化合物 |
JP2007302568A (ja) * | 2006-05-08 | 2007-11-22 | Japan Science & Technology Agency | 光学活性なα−アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法 |
JP2011046661A (ja) * | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Nagoya Institute Of Technology | 4置換不斉炭素を有するα−アミノリン酸化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6084123A (en) * | 1995-09-26 | 2000-07-04 | Hokko Chemical Industry Co., Ltd. | Process for the preparation of optically active 1-aminophosphonic acid derivatives and novel phosphonate compounds |
JP4920572B2 (ja) | 2007-12-21 | 2012-04-18 | オリンパスメディカルシステムズ株式会社 | 内視鏡用対物レンズ |
CN103588814A (zh) * | 2012-08-13 | 2014-02-19 | 华中师范大学 | 具有除草活性的取代苯氧乙酰氧(氨)基烃基膦酸酯类光学活性异构体及制备 |
-
2013
- 2013-10-04 JP JP2013209075A patent/JP5514942B1/ja active Active
- 2013-10-08 EP EP13888338.4A patent/EP3015472B1/en not_active Not-in-force
- 2013-10-08 US US14/900,696 patent/US9493492B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-08 CN CN201380077783.7A patent/CN105339374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-08 WO PCT/JP2013/077343 patent/WO2014207951A1/ja active Application Filing
- 2013-12-19 TW TW102147235A patent/TWI589584B/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-05-31 HK HK16106167.6A patent/HK1218121A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09151191A (ja) * | 1995-09-26 | 1997-06-10 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 光学活性1−アミノホスホン酸誘導体の製造方法および不斉合成用触媒の製造方法並びに新規なホスホネート系化合物 |
JP2007302568A (ja) * | 2006-05-08 | 2007-11-22 | Japan Science & Technology Agency | 光学活性なα−アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法 |
JP2011046661A (ja) * | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Nagoya Institute Of Technology | 4置換不斉炭素を有するα−アミノリン酸化合物の製造方法 |
Non-Patent Citations (14)
Title |
---|
JPN7013004680; NAKAMURA et al., Journal of the American Chemical Society, 2009.03.12, V131,P18240-18241, * |
JPN7013004682; CHEKHLOV et al., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya V12,1986, P2821-2823, * |
JPN7013004683; BELOV et al., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 1977, V7,P1596-1599, * |
JPN7013004684; BELOV et al., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, V8, 1977,P1856-1860, * |
JPN7013004685; KULISZEWSKA et al., Chemistry - A European Journal, 2008, V14, P8603-8614, * |
JPN7013004686; DAVIS et al., Organic Letters, 1999, V1, P1053-1055, 第1054ページ * |
JPN7013004687; DAVIS et al., Organic Letters, 2001, V3, P1757-1760, * |
JPN7013004689; DAVIS et al., Organic Letters, 2006, V8, P2273-2276, * |
JPN7013004691; BERA et al., Advanced Synthesis & Catalysis, 2013.04.30, V355, P1265-1270, * |
JPN7013004693; WILT et al., Chemical Communications, V35, 2008, P4177-4179 * |
JPN7013004694; DEMBKOWSKI et al., beta -Phosphorylated five membered ring nitroxides.Synthesis and EPR study, Free Ra * |
JPN7013004697; STIPA et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, V58, P4465-4468, * |
JPN7013004699; ORDONEZ et al., Tetrahedron, 2009.01.03, Vol.65, No.1, p.17-49 * |
JPN7013004700; YIN et al., Catalytic Asymmetric Hydrophosphonylation ofKetimines, Journal of the American Chemical * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3015472A1 (en) | 2016-05-04 |
WO2014207951A1 (ja) | 2014-12-31 |
JP2015027979A (ja) | 2015-02-12 |
EP3015472A4 (en) | 2017-03-01 |
CN105339374A (zh) | 2016-02-17 |
US9493492B2 (en) | 2016-11-15 |
EP3015472B1 (en) | 2018-08-01 |
TWI589584B (zh) | 2017-07-01 |
TW201502132A (zh) | 2015-01-16 |
US20160145278A1 (en) | 2016-05-26 |
CN105339374B (zh) | 2018-07-17 |
HK1218121A1 (zh) | 2017-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2011360843B2 (en) | Catalyst for asymmetric hydrogenation of imine, synthesis method and application thereof | |
KR20130142477A (ko) | 키랄 나이트로사이클로프로판 유도체의 제조방법 | |
Chen et al. | Chiral cyclopalladated complex promoted asymmetric synthesis of diester-substituted P, N-ligands via stepwise hydrophosphination and hydroamination reactions | |
Qiu et al. | Cuprous chloride promoted coupling reaction of diethoxyphosphinyldifluoromethylcadmium reagent with aryl iodides: A practical and convenient preparation of α, α-difluoro benzylic phosphonates | |
WO2018189107A1 (en) | A new chiral biphenyl diphosphine ligand and process for preparation thereof | |
JP5514942B1 (ja) | 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 | |
KR20130090360A (ko) | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 | |
ES2546487T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético | |
EP3599234B1 (en) | Stereoselective process | |
Ashokkumar et al. | The organocatalytic highly enantioselective Knoevenagel condensation: applications in the synthesis of various chiral amide derivatives | |
US20080139822A1 (en) | Novel optically active biaryl phosphorus compound and production process thereof | |
JP5004119B2 (ja) | 2−フタルイミド−3−ホスホノプロピオン酸エステル化合物及びその製造方法 | |
Khanbabaee et al. | Synthesis of novel chiral 6, 6′-bis (oxazolyl)-1, 1′-biphenyls and their application as ligands in copper (I)-catalyzed asymmetric cyclopropanation | |
WO2021002407A1 (ja) | フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法 | |
Mino et al. | The second-generation synthesis of BICMAP analogues | |
US9340519B2 (en) | Paracyclophane-based ligands, their preparation and use in catalysis | |
JP2008545721A5 (ja) | ||
ES2439595B1 (es) | Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas | |
JP2008545721A (ja) | 配位子にキラルジホスホナイトを有するルテニウム触媒によるケトン、β−ケトエステル及びケチミンのエナンチオ選択的還元 | |
CN101168549A (zh) | 5,5’位连接的1,1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺配体 | |
KR101815001B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 | |
KR101404614B1 (ko) | 키랄 알파-클로로-알파-플루오로-베타-케토 포스포네이트 유도체의 제조방법 | |
KR20140002857A (ko) | 키랄 락톤 유도체의 제조방법 | |
KR101461200B1 (ko) | 키랄 락톨 유도체의 제조방법 | |
JP2012188387A (ja) | キラルスピロビストリアゾール化合物、その製造方法及びその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140318 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140331 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5514942 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |