JP5514942B1 - 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規な光学活性α−アミノホスホン酸誘導体及びその効率的な製造方法の提供。
【解決手段】チオノホスホノイルケチミンと亜リン酸ジエステルとを銅−光学活性ホスフィン錯体である不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させ一般式（１）化合物を得る。
〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれか（但し、Ｒ１とＲ２は異なる基）、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基〕
【選択図】なし
【解決手段】チオノホスホノイルケチミンと亜リン酸ジエステルとを銅−光学活性ホスフィン錯体である不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させ一般式（１）化合物を得る。
〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれか（但し、Ｒ１とＲ２は異なる基）、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基〕
【選択図】なし
Description
本発明は、薬剤候補物質の原材料として有用な光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を効率的に合成する方法に関する。詳しくは、本発明は、新規化合物、及び前記新規化合物を効率的に合成する方法、並びに前記新規化合物を用い、前記光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を合成する方法、及び新規光学活性α−アミノホスホン酸誘導体に関する。
光学活性α−アミノホスホン酸誘導体は、抗菌剤、抗ＨＩＶ薬、酵素阻害剤などの薬剤の候補物質の合成に有用である（例えば、非特許文献１〜５参照）。
光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法としては、例えば、立体選択性を高めるために、キラル補助基を用いる方法が一般的に行われている（例えば、非特許文献６〜９参照）。
しかし、これらの技術では、高価なキラル補助基を大量（等モル以上）に用い、かつキラル補助基は使用後に回収できないため、経済的ではないという問題がある。
しかし、これらの技術では、高価なキラル補助基を大量（等モル以上）に用い、かつキラル補助基は使用後に回収できないため、経済的ではないという問題がある。
他の製造方法としては、例えば、キニーネなどのキナ皮アルカロイド（Ｃｉｎｃｈｏｎａ Ａｌｋａｌｏｉｄ）を触媒として用いて、特定のケチミンにジフェニルホスフェートを付加させて付加体を得て、その付加体から光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を合成する方法が提案されている（例えば、非特許文献１０参照）。
しかし、この技術では、ケチミンのＣ＝Ｎ結合の炭素に結合する２つの置換基のうち、少なくとも１つが芳香族炭化水素基でないと立体選択性が低く、合成される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体に制限があるという問題がある。
しかし、この技術では、ケチミンのＣ＝Ｎ結合の炭素に結合する２つの置換基のうち、少なくとも１つが芳香族炭化水素基でないと立体選択性が低く、合成される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体に制限があるという問題がある。
したがって、種々の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を、キラル化合物を大量に用いることなく合成可能な新規の製造方法の提供が求められているのが現状である。
Ｆｒａｎｋ Ｒ． Ａｔｈｅｒｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２９， ２９．
Ｊ． Ｇ． ＡＬＬＥＮ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９７８， ２７２， ５６
Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｗ Ｓｍｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９８， １２０， ４６２２
Ｊｕｎ Ｈｉｒａｔａｋｅ， ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９７， ６１， ２１１
Ｒａｌｐｈ Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９４， ２６５， ２３４
Ｅｄｙｔａ Ｋｕｌｉｓｚｅｗｓｋａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２００８， １４， ８６０３
Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ａ． Ｄａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， １９９９， １， １０５３
Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ａ． Ｄａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００１， ３， １７５７
Ｑｉａｎｙｉ Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２００７， ２４， ３７７９
Ｓｈｕｉｃｈｉ Ｎａｋａｍｕｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＡＭ． ＣＨＥＭ． ＳＯＣ．， ２００９， １３１， １８２４０
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、種々の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を、キラル化合物を大量に用いることなく合成可能な新規の製造方法、及び前記製造方法により得られる新規化合物、並びに、前記新規化合物を用いた光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法、及び新規光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法である。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体である。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基の場合には、前記Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基である）。
＜３＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
＜４＞ 前記＜３＞に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法である。
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体である。
＜３＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
＜４＞ 前記＜３＞に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、種々の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を、キラル化合物を大量に用いることなく合成可能な新規の製造方法、及び前記製造方法により得られる新規化合物、並びに、前記新規化合物を用いた光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法、及び新規光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を提供することができる。
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
（一般式（１）で表される化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される。
＜置換基を有していてもよい脂肪族基＞
前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４の前記置換基を有していてもよい脂肪族基における脂肪族基は、直鎖状、分岐鎖状、及び環状（脂肪族環式基）のいずれでもよい。
前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４の前記置換基を有していてもよい脂肪族基における脂肪族基は、飽和脂肪族基、及び不飽和脂肪族基のいずれでもよい。
前記脂肪族基としては、脂肪族炭化水素基が好ましい。
前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４の前記置換基を有していてもよい脂肪族基における脂肪族基は、直鎖状、分岐鎖状、及び環状（脂肪族環式基）のいずれでもよい。
前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４の前記置換基を有していてもよい脂肪族基における脂肪族基は、飽和脂肪族基、及び不飽和脂肪族基のいずれでもよい。
前記脂肪族基としては、脂肪族炭化水素基が好ましい。
前記置換基を有していてもよい脂肪族基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１〜２０が好ましく、１〜１０がより好ましい。なお、ここで、前記置換基を有していてもよい脂肪族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
前記飽和脂肪族基における炭化水素基としては、例えば、アルキル基などが挙げられる。
前記飽和脂肪族基における鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が１〜２０であることが好ましく、１〜１５であることがより好ましく、１〜１０であることが特に好ましい。
前記飽和脂肪族基における環状のアルキル基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよく、炭素数が３〜１０であることが好ましい。
前記飽和脂肪族基における鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が１〜２０であることが好ましく、１〜１５であることがより好ましく、１〜１０であることが特に好ましい。
前記飽和脂肪族基における環状のアルキル基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよく、炭素数が３〜１０であることが好ましい。
前記鎖状又は分岐鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３−エチルペンチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基などが挙げられる。
前記環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、トリシクロデシル基などが挙げられる。
前記不飽和脂肪族基としては、前記飽和脂肪族基における隣接する炭素原子間の単結合（Ｃ−Ｃ）の一つ以上が二重結合（Ｃ＝Ｃ）又は三重結合（Ｃ≡Ｃ）に置換されたものが挙げられる。前記不飽和脂肪族基における二重結合（Ｃ＝Ｃ）及び三重結合（Ｃ≡Ｃ）の総数は少ないほど好ましく、１〜３であることが好ましい。
前記不飽和脂肪族基は、不飽和炭化水素基であることが好ましい。前記不飽和炭化水素基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。より具体的には、飽和脂肪族基における直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基における炭素原子間の一つの単結合が、不飽和結合（炭素原子間の二重結合又は三重結合）に置換されたものが挙げられる。
前記不飽和脂肪族基におけるアルケニル基又はアルキニル基が、直鎖状又は分岐鎖状である場合には、その炭素数は２〜２０であることが好ましく、２〜１５であることがより好ましく、２〜１０であることが特に好ましい。また、環状である場合には、その炭素数は５〜１０であることが好ましい。
前記不飽和脂肪族基は、不飽和炭化水素基であることが好ましい。前記不飽和炭化水素基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。より具体的には、飽和脂肪族基における直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基における炭素原子間の一つの単結合が、不飽和結合（炭素原子間の二重結合又は三重結合）に置換されたものが挙げられる。
前記不飽和脂肪族基におけるアルケニル基又はアルキニル基が、直鎖状又は分岐鎖状である場合には、その炭素数は２〜２０であることが好ましく、２〜１５であることがより好ましく、２〜１０であることが特に好ましい。また、環状である場合には、その炭素数は５〜１０であることが好ましい。
前記置換基を有していてもよい脂肪族基の置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい芳香族基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよい芳香族基としては、例えば、フェニル基などが挙げられる。
＜置換基を有していてもよい芳香族基＞
前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３及び前記Ｒ４の前記置換基を有していてもよい芳香族基における芳香族基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよい。なかでも、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。
前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３及び前記Ｒ４の前記置換基を有していてもよい芳香族基における芳香族基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよい。なかでも、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。
前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６〜１５が好ましい。
前記芳香族基としては、芳香族炭化水素基が好ましい。
なお、ここで、前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
前記芳香族基としては、芳香族炭化水素基が好ましい。
なお、ここで、前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
前記置換基を有していてもよい芳香族基の置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
前記芳香族基における前記置換基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記置換基の数としては、例えば、１つ〜４つなどが挙げられる。
前記芳香族基における前記置換基の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、オルト位、パラ位、及びメタ位のいずれでもよい。
複数の前記置換基が、前記芳香族基に結合する場合、それらの置換基は、同じ置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。
前記芳香族基における前記置換基の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、オルト位、パラ位、及びメタ位のいずれでもよい。
複数の前記置換基が、前記芳香族基に結合する場合、それらの置換基は、同じ置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。
前記Ｒ１と前記Ｒ２との組合せとしては、例えば、以下の組合せなどが挙げられる。
（１）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい脂肪族基である組合せ。この場合、前記Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。
（２）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい芳香族基である組合せ。
（３）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい脂肪族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい芳香族基である組合せ。
（４）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい脂肪族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい脂肪族基である組合せ。この場合、前記Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。
これらの中でも、（１）、（４）の組合せが好ましい。
（１）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい脂肪族基である組合せ。この場合、前記Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。
（２）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい芳香族基である組合せ。
（３）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい脂肪族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい芳香族基である組合せ。
（４）前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい脂肪族基で、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい脂肪族基である組合せ。この場合、前記Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。
これらの中でも、（１）、（４）の組合せが好ましい。
前記一般式（１）で表される化合物は、通常、鏡像異性体との混合物として得られる。その際の鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）としては、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上が好ましい。
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の下記製造方法が好ましい。
（一般式（１）で表される化合物の製造方法）
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記一般式（１）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、及び前記Ｒ４の詳細は、前述の本発明の前記一般式（１）で表される化合物の説明に記載したとおりである。
＜反応工程＞
前記反応工程は、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる工程である。
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
前記反応工程は、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる工程である。
前記一般式（３）及び前記一般式（４）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、及び前記Ｒ４は、前記一般式（１）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、及び前記Ｒ４とそれぞれ同じである。
−不斉配位子を含有する触媒−
前記反応工程は、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われることが好ましい。
前記不斉配位子を含有する触媒としては、不斉配位子を含有する銅錯体が好ましい。
前記反応工程において、前記不斉配位子を含有する触媒を用いることにより、高価なキラル化合物を大量に用いることなく触媒量のキラル化合物で前記反応工程を行い、光学活性化合物を得ることができる。また、前記反応工程に、前記不斉配位子を含有する銅錯体を触媒として用いることにより、安価な銅を触媒源に用い、高いエナンチオ選択性で前記一般式（１）で表される化合物を製造することができる。また、前記反応工程終了後には、前記不斉配位子を回収することができる。
前記反応工程は、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われることが好ましい。
前記不斉配位子を含有する触媒としては、不斉配位子を含有する銅錯体が好ましい。
前記反応工程において、前記不斉配位子を含有する触媒を用いることにより、高価なキラル化合物を大量に用いることなく触媒量のキラル化合物で前記反応工程を行い、光学活性化合物を得ることができる。また、前記反応工程に、前記不斉配位子を含有する銅錯体を触媒として用いることにより、安価な銅を触媒源に用い、高いエナンチオ選択性で前記一般式（１）で表される化合物を製造することができる。また、前記反応工程終了後には、前記不斉配位子を回収することができる。
前記不斉配位子を含有する銅錯体における不斉配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、エナンチオ選択性が優れる点で、光学活性ホスフィン配位子が好ましい。即ち前記不斉配位子を含有する銅錯体としては、銅−光学活性ホスフィン錯体が好ましい。前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、銅と光学活性ホスフィン配位子の錯体である。
前記光学活性ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（１−Ｎａｐ））、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル）（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）などが挙げられる。
これらの中でも、前記光学活性ホスフィン配位子は、エナンチオ選択性がより優れる点から、（Ｒ，Ｒ）−２，５置換−ＢＰＥが好ましく、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥがより好ましい。
なお、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥは、以下の構造式で表される化合物である。
ただし、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
前記光学活性ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（１−Ｎａｐ））、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル）（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）などが挙げられる。
これらの中でも、前記光学活性ホスフィン配位子は、エナンチオ選択性がより優れる点から、（Ｒ，Ｒ）−２，５置換−ＢＰＥが好ましく、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥがより好ましい。
なお、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥは、以下の構造式で表される化合物である。
前記反応工程における前記不斉配位子を含有する触媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（３）で表される化合物に対して、０．１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％が好ましく、０．３ｍｏｌ％〜３ｍｏｌ％がより好ましく、０．５ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％が特に好ましい。
前記反応工程においては、前記不斉配位子を含有する触媒とともに、塩基を使用することが好ましい。前記塩基は、有機塩基であってもよいし、無機塩基であってもよいが、安価、かつ取扱が容易な点で、無機塩基が好ましい。前記有機塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどが挙げられる。前記無機塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどが挙げられる。
前記塩基の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記塩基の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記反応工程における前記一般式（３）で表される化合物と前記一般式（４）で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（３）で表される化合物に対して、前記一般式（４）で表される化合物が１．０当量〜３．０当量であることが好ましい。
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記反応工程は、溶媒コストの削減ができる点、及び反応容器の容量を減じることができる点で、無溶媒で行うことが好ましい。
前記反応工程は、溶媒コストの削減ができる点、及び反応容器の容量を減じることができる点で、無溶媒で行うことが好ましい。
前記反応工程は、穏和な条件で反応が進行するため、反応温度を制御せずに行うことができる。そのため、例えば、常温で行うことができる。前記常温としては、例えば、２０℃〜３０℃などが挙げられる。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２４時間〜１００時間が好ましく、４８時間〜９６時間が好ましい。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２４時間〜１００時間が好ましく、４８時間〜９６時間が好ましい。
本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法は、前記一般式（３）で表される化合物と前記一般式（４）で表される化合物とを反応させて得られる生成物として、前記一般式（１）で表される化合物以外に、副生成物を生じないため、反応に用いた溶媒の再利用なども容易であり、グリーンケミストリーとしても非常に優れている。
（光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法）
本発明の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法は、変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法は、変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
＜変換工程＞
前記変換工程は、下記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する工程である。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
前記変換工程は、下記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する工程である。
前記一般式（１）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、及び前記Ｒ４の詳細は、前述の本発明の前記一般式（１）で表される化合物の説明に記載したとおりである。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
前記一般式（２）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４は、前記一般式（１）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４とそれぞれ同じである。
前記変換工程は、例えば、前記一般式（１）で表される化合物を酸性条件下で加熱することで、前記一般式（１）で表される化合物において、窒素原子に結合する−Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ３）２基を水素原子に変換する工程などが挙げられる。
反応系を酸性条件にする試薬としては、例えば、過塩素酸、塩酸などが挙げられる。
反応系を酸性条件にする試薬としては、例えば、過塩素酸、塩酸などが挙げられる。
前記変換工程は、溶媒の存在下で行うことができる。前記溶媒としては、例えば、アルコールなどが挙げられる。前記アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。
前記変換工程における加熱温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５０℃〜９０℃などが挙げられる。
前記変換工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１時間〜５時間などが挙げられる。
前記変換工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１時間〜５時間などが挙げられる。
（光学活性α−アミノホスホン酸誘導体）
本発明の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体は、下記一般式（２）で表される。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基の場合には、前記Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基である）。
本発明の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体は、下記一般式（２）で表される。
前記一般式（２）における前記Ｒ１、前記Ｒ２、及び前記Ｒ４の詳細は、前述の本発明の前記一般式（１）で表される化合物の説明に記載したとおりである。
前記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体は、そのエナンチオ過剰率（光学純度）が、８０％ｅｅ以上であることが好ましく、８５％ｅｅ以上であることが好ましく、９０％ｅｅ以上であることが更に好ましく、９５％ｅｅ以上であることが特に好ましい。前記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を、高いエナンチオ過剰率で得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法と、本発明の前記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法とを組合せる方法が好ましい。
前記エナンチオ過剰率（光学純度）は、例えば、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により測定することができる。
前記エナンチオ過剰率（光学純度）は、例えば、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により測定することができる。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「Ｍｅ」は「メチル基」を表す。「Ｅｔ」は、「エチル基」を表す。「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。「Ｂｎ」は「ベンジル基」を表す。「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。
なお、以下の実施例において、「Ｍｅ」は「メチル基」を表す。「Ｅｔ」は、「エチル基」を表す。「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。「Ｂｎ」は「ベンジル基」を表す。「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。
（合成例１）
＜不斉配位子を含有する銅錯体（銅−光学活性ホスフィン錯体）の合成＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管に［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（３．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、及び（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（５．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）をＡｒ雰囲気下に封入し、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を入れて１時間室温にて撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、無色透明の触媒溶液（銅錯体 ０．００５Ｍ；Ｅｔ３Ｎ ０．２５Ｍ）を得た。
＜不斉配位子を含有する銅錯体（銅−光学活性ホスフィン錯体）の合成＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管に［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（３．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、及び（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（５．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）をＡｒ雰囲気下に封入し、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を入れて１時間室温にて撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、無色透明の触媒溶液（銅錯体 ０．００５Ｍ；Ｅｔ３Ｎ ０．２５Ｍ）を得た。
（合成例２）
＜チオフォスフィノイルケチミンの合成＞
下記実施例１〜１８で使用した各チオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）で表される化合物）は、Ｘｉｎｙｕａｎ Ｘｕ， ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １９， Ｎｕｍｂｅｒ ３， ２００８に従って合成した。
＜チオフォスフィノイルケチミンの合成＞
下記実施例１〜１８で使用した各チオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）で表される化合物）は、Ｘｉｎｙｕａｎ Ｘｕ， ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １９， Ｎｕｍｂｅｒ ３， ２００８に従って合成した。
（実施例１）
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管にチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；６７．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒ雰囲気下にしたのち、合成例１で得た触媒溶液を０．２ｍＬ（銅錯体 ０．００１ｍｍｏｌ，Ｅｔ３Ｎ ０．０５ｍｍｏｌ）室温にて加えた。亜リン酸ジエチル（５１．６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で７２時間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物（ｅｎｔｒｙ１）を得た（８５．２ｍｇ，９０％ｙｉｅｌｄ，９６％ｅｅ）。
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管にチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；６７．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒ雰囲気下にしたのち、合成例１で得た触媒溶液を０．２ｍＬ（銅錯体 ０．００１ｍｍｏｌ，Ｅｔ３Ｎ ０．０５ｍｍｏｌ）室温にて加えた。亜リン酸ジエチル（５１．６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で７２時間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物（ｅｎｔｒｙ１）を得た（８５．２ｍｇ，９０％ｙｉｅｌｄ，９６％ｅｅ）。
光学純度は、ＨＰＬＣにより決定した。ＨＰＬＣの詳細は以下のとおりである。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ （直径０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶媒：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝１／９（体積比）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ，
保持時間：８．９ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， １１．２ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ （直径０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶媒：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝１／９（体積比）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ，
保持時間：８．９ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， １１．２ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを以下に示した。
＜ｅｎｔｒｙ１＞
＜ｅｎｔｒｙ１＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１９−８．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４０（ｍ， ６Ｈ）， ７．３８−７．２７（ｍ， ５Ｈ）， ４．１３−４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−３．７７（ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．４７（ｍ， １Ｈ）， １．９６（ｄ， Ｊ＝１７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
（実施例２〜１８）
実施例１において、チオフォスフィノイルケチミンの種類、亜リン酸ジエステルの種類及び銅錯体の量を、下記表１に記載のチオフォスフィノイルケチミンの種類、亜リン酸ジエステルの種類及び銅錯体の量に変えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行った。
得られた生成物については、実施例１と同様にして、収率（％）、エナンチオ過剰率（％ｅｅ）を求めた。結果を表１に示した。また、得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。結果を以下に示した。
実施例１において、チオフォスフィノイルケチミンの種類、亜リン酸ジエステルの種類及び銅錯体の量を、下記表１に記載のチオフォスフィノイルケチミンの種類、亜リン酸ジエステルの種類及び銅錯体の量に変えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行った。
得られた生成物については、実施例１と同様にして、収率（％）、エナンチオ過剰率（％ｅｅ）を求めた。結果を表１に示した。また、得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。結果を以下に示した。
実施例１〜１８で得られた化合物の構造を下記に示した。下記構造式の下欄の数値は、化合物の収率（％）、及びエナンチオ過剰率（％ｅｅ）を示す。
＜ｅｎｔｒｙ２＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１９−８．１３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９（ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．５９（ｍ， １Ｈ）， １．９８（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ３＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１１（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １３．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １３．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．２９（ｍ， ８Ｈ）， ６．９６（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６−４．００（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．７６（ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．４９（ｍ， １Ｈ）， １．８９（ｄ， Ｊ＝１７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ４＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１８−８．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３７（ｍ， ８Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５７（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ５＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１６（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １３．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄｄ， Ｊ＝８．０， １３．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３５（ｍ， １０Ｈ）， ４．１２−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．５８（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｄ， Ｊ＝１７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ６＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２７−８．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４０（ｍ， ８Ｈ）， ７．２７−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．８６（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６２（ｍ， １Ｈ）， １．９７（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ７＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１９−８．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．２３（ｍ， ８Ｈ）， ７．０９−６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ＝１２．２，１Ｈ）， ４．１４−４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８１（ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．６２（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ８＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２０−８．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４０（ｍ， ６Ｈ）， ７．３８−７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４−４．００（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．７６（ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４（ｄ， Ｊ＝１７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ９＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１８−８．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ７．３６−７．３１（ｍ， ４Ｈ）， ７．２２（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１−４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， １．９５（ｄ， Ｊ＝１７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９（ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１０＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．１８−８．１３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３４（ｍ， ８Ｈ）， ６．８７−６．８３（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．７９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．５０（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｄ， Ｊ＝１７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１１＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１８−８．１３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３４（ｍ， ６Ｈ）， ７．２４（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５４（ｍ， １Ｈ）， １．９４（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１２＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２２−８．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０（ｍ， ６Ｈ）， ４．１６−４．０４（ｍ， ４Ｈ）， ３．２１（ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１−２．１８（ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．６１（ｍ， ５Ｈ）， １．４９（ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２−１．１０（ｍ， １１Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１３＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２３−８．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ６Ｈ）， ７．２６−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ７．１５−７．１２（ｍ， １Ｈ）， ４．２７−４．１４（ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．２２−２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．５３（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９−１．３２（ｍ， ６Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１４＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２１−８．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３６（ｍ， ６Ｈ）， ４．２１−４．０７（ｍ， ４Ｈ）， ２．９９（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４−２．０３（ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８６（ｍ， １Ｈ）， １．５３（ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５−１．２９（ｍ， ６Ｈ）， ０．９８（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１５＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２１−８．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８（ｍ， ６Ｈ）， ５．１２−５．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．１１（ｍ， ４Ｈ）， ３．０６（ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１−２．１４（ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．８４（ｍ， １Ｈ）， １．５８（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５０（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４（ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１６＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１７−８．１１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５７−７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４０（ｍ， ４Ｈ）， ７．３７−７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ３．９０（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４（ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６（ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６（ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１７＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．０２（ｄｄ， Ｊ＝７．４， １３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄｄ， Ｊ＝７．４， １３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７（ｄｄ， Ｊ＝２．０， ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．２２（ｍ， １７Ｈ）， ７．１３−７．０９（ｍ， ２Ｈ）， ５．０１（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１（ｄｄ， Ｊ＝６．７， １１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｄｄ， Ｊ＝６．７， １１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６（ｄｄ， Ｊ＝８．５， １１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８（ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ， ３Ｈ）．
＜ｅｎｔｒｙ１８＞
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１４−８．０９（ｍ， ２Ｈ）， ７．９２−７．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３５（ｍ， ６Ｈ）， ７．２８−７．２１（ｍ， ３Ｈ）， ３．９９−３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６（ｑ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０−２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４０（ｍ， １Ｈ）， １．２１−１．１４（ｍ， ６Ｈ）， ０．９２（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）．
（実施例１９）
２０ｍＬの試験管に、実施例１で得られたｅｎｔｒｙ１の化合物（４７．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍＬ）、及びＨＣｌＯ４（６０質量％水溶液、０．１ｍＬ）を入れ、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１０／１／０．１（体積比））し下記構造式で表されるアミン体（粘性油状物、１９．３ｍｇ，収率７５％）を得た。
２０ｍＬの試験管に、実施例１で得られたｅｎｔｒｙ１の化合物（４７．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍＬ）、及びＨＣｌＯ４（６０質量％水溶液、０．１ｍＬ）を入れ、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１０／１／０．１（体積比））し下記構造式で表されるアミン体（粘性油状物、１９．３ｍｇ，収率７５％）を得た。
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。結果を以下に示した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．６０（ｄｄ， Ｊ＝２．２， ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．３３（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．２７−７．２２（ｍ， １Ｈ）； ４．０３−３．８５（ｍ， ３Ｈ）； ３．８１−３．７２（ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｂｒ， ２Ｈ）； １．７０（ｄ， Ｊ＝１５．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）； １．１２（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．６０（ｄｄ， Ｊ＝２．２， ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．３３（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．２７−７．２２（ｍ， １Ｈ）； ４．０３−３．８５（ｍ， ３Ｈ）； ３．８１−３．７２（ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｂｒ， ２Ｈ）； １．７０（ｄ， Ｊ＝１５．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）； １．１２（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
（実施例２０）
２０ｍＬの試験管に、実施例４で得られたｅｎｔｒｙ４の化合物（６５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）、及びＨＣｌＯ４（６０質量％水溶液、０．２ｍＬ）を入れ、８０℃で１晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１（体積比））し下記構造式で表されるアミン体（油状物、３０．２ｍｇ，収率８１％）を得た。
２０ｍＬの試験管に、実施例４で得られたｅｎｔｒｙ４の化合物（６５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）、及びＨＣｌＯ４（６０質量％水溶液、０．２ｍＬ）を入れ、８０℃で１晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１（体積比））し下記構造式で表されるアミン体（油状物、３０．２ｍｇ，収率８１％）を得た。
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。結果を以下に示した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．５６−７．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．７５（ｍ， １Ｈ）， １．８６（ｂｒ， ２Ｈ）， １．６６（ｄ， Ｊ＝１５．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５（ｔｄ， Ｊ＝７．１， １．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５（ｔｄ， Ｊ＝７．１， １．４Ｈｚ， ３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．５６−７．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．７５（ｍ， １Ｈ）， １．８６（ｂｒ， ２Ｈ）， １．６６（ｄ， Ｊ＝１５．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５（ｔｄ， Ｊ＝７．１， １．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５（ｔｄ， Ｊ＝７．１， １．４Ｈｚ， ３Ｈ）
（実施例２１）
２０ｍＬの試験管に、実施例１３で得られたｅｎｔｒｙ１３の化合物（４２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）、及びＨＣｌＯ４（６０質量％水溶液、０．２ｍＬ）を入れ、８０℃で１晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１（体積比））し下記構造式で表されるアミン体（油状物、２１．２ｍｇ，収率８９％）を得た。
２０ｍＬの試験管に、実施例１３で得られたｅｎｔｒｙ１３の化合物（４２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）、及びＨＣｌＯ４（６０質量％水溶液、０．２ｍＬ）を入れ、８０℃で１晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１（体積比））し下記構造式で表されるアミン体（油状物、２１．２ｍｇ，収率８９％）を得た。
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。結果を以下に示した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．２８−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ， ３Ｈ）， ４．１８−４．１０（ｍ， ４Ｈ）， ２．８６−２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．６６（ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．６６（ｂｒ， ２Ｈ）， １．３５−１．３０（ｍ， ９Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．２８−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１４（ｍ， ３Ｈ）， ４．１８−４．１０（ｍ， ４Ｈ）， ２．８６−２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．６６（ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．６６（ｂｒ， ２Ｈ）， １．３５−１．３０（ｍ， ９Ｈ）
（実施例２２）
＜触媒の回収再利用＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した５０ｍＬのナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１１．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、及び（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（１５．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）をＡｒ雰囲気下に封入し、乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）を入れて１時間室温にて撹拌した。チオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０４μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分撹拌した後、亜リン酸ジエチル（７７４μＬ，６ｍｍｏｌ）を加えてＡｒ雰囲気下室温で７２時間撹拌した。その後、反応液に中性シリカゲル（４ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（１．２９ｇ，９１％ｙｉｅｌｄ，９１％ｅｅ）。
＜触媒の回収再利用＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した５０ｍＬのナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１１．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、及び（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（１５．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）をＡｒ雰囲気下に封入し、乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）を入れて１時間室温にて撹拌した。チオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０４μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分撹拌した後、亜リン酸ジエチル（７７４μＬ，６ｍｍｏｌ）を加えてＡｒ雰囲気下室温で７２時間撹拌した。その後、反応液に中性シリカゲル（４ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（１．２９ｇ，９１％ｙｉｅｌｄ，９１％ｅｅ）。
光学純度は、ＨＰＬＣにより決定した。ＨＰＬＣの詳細は以下のとおりである。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ （直径０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶媒：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝１／９（体積比）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ，
保持時間：８．９ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， １１．２ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ （直径０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶媒：イソプロピルアルコール／ヘキサン＝１／９（体積比）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ，
保持時間：８．９ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， １１．２ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）
シリカゲルカラムの溶出溶媒をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ＝３／１（体積比）にしてＣｕ／（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（錯体）を溶出し、白色粉末として得た。得られた錯体を６ｍＬのＴＨＦに溶解し、そのうち６００μＬをチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）が入った２０ｍＬの乾燥した試験管に加え、続いてＥｔ３Ｎ（１０．４μＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分撹拌した。亜リン酸ジエチル（７７．４μｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えてＡｒ雰囲気下室温で７２時間撹拌した後、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（１２６ｍｇ，８９％ｙｉｅｌｄ，９５％ｅｅ）。光学純度は前述のＨＰＬＣと同じ条件により決定した。
以上より、触媒を回収再利用可能なことが確認できた。
（実施例２３）
＜無溶媒での反応＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管にチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；８９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（０．９ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（１．３ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、亜リン酸ジエチル（５１．６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えてＡｒ雰囲気下にて３０分撹拌したのち、Ｅｔ３Ｎ（８．７μＬ，０．０６２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（１０６．５ｍｇ，９０％ｙｉｅｌｄ，９３％ｅｅ）。
＜無溶媒での反応＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管にチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；８９．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（０．９ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（１．３ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、亜リン酸ジエチル（５１．６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えてＡｒ雰囲気下にて３０分撹拌したのち、Ｅｔ３Ｎ（８．７μＬ，０．０６２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（１０６．５ｍｇ，９０％ｙｉｅｌｄ，９３％ｅｅ）。
（実施例２４）
＜無機塩基を用いた反応＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管にチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；３３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１．８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（２．６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、及びＴＨＦ（０．２ｍＬ）を入れた。炭酸カリウム（６．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及び亜リン酸ジエチル（２５．８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２日間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（４６．９ｍｇ，９９％ｙｉｅｌｄ，９６％ｅｅ）。
＜無機塩基を用いた反応＞
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した２０ｍＬの試験管にチオフォスフィノイルケチミン（前記一般式（３）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３がフェニル基；３３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（１．８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（２．６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，シグマアルドリッチ社製）、及びＴＨＦ（０．２ｍＬ）を入れた。炭酸カリウム（６．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及び亜リン酸ジエチル（２５．８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２日間撹拌し、反応液を分取薄層クロマトグラフィーで精製（シリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））し、下記構造式で表される生成物を得た（４６．９ｍｇ，９９％ｙｉｅｌｄ，９６％ｅｅ）。
本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法である。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体である。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい芳香族基の場合には、前記Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基である）。
＜３＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
＜４＞ 前記＜３＞に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す（ただし、Ｒ１及びＲ２は、異なる基である）。Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族基、及び置換基を有していてもよい芳香族基のいずれかを表す。
＜５＞ 反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われる前記＜４＞に記載の化合物の製造方法である。
＜６＞ 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記＜５＞に記載の化合物の製造方法である。
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法である。
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体である。
＜３＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
＜４＞ 前記＜３＞に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
＜５＞ 反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われる前記＜４＞に記載の化合物の製造方法である。
＜６＞ 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記＜５＞に記載の化合物の製造方法である。
本発明の新規化合物の製造方法は、種々の光学活性α−アミノホスホン酸誘導体を、キラル化合物を大量に用いることなく合成可能であることから、光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造に好適に用いることができる。
本発明の前記一般式（１）で表される新規化合物は、光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の合成に好適に用いることができる。
本発明の前記一般式（１）で表される新規化合物は、光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の合成に好適に用いることができる。
Claims (5)
- 下記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物の窒素原子に結合する−Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ ３ ） ２ 基を水素原子に変換することで、前記一般式（１）で表される化合物を、前記一般式（２）で表される光学活性α−アミノホスホン酸誘導体へ変換する変換工程を含むことを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体の製造方法。
- 下記一般式（２）で表されることを特徴とする光学活性α−アミノホスホン酸誘導体。
- 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物。
- 請求項３に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含み、
前記反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われることを特徴とする化合物の製造方法。
- 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である請求項４に記載の化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
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| JP2007302568A (ja) * | 2006-05-08 | 2007-11-22 | Japan Science & Technology Agency | 光学活性なα−アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法 |
| JP2011046661A (ja) * | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Nagoya Institute Of Technology | ４置換不斉炭素を有するα−アミノリン酸化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN103588814A (zh) * | 2012-08-13 | 2014-02-19 | 华中师范大学 | 具有除草活性的取代苯氧乙酰氧（氨）基烃基膦酸酯类光学活性异构体及制备 |
-
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPH09151191A (ja) * | 1995-09-26 | 1997-06-10 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 光学活性１−アミノホスホン酸誘導体の製造方法および不斉合成用触媒の製造方法並びに新規なホスホネート系化合物 |
| JP2007302568A (ja) * | 2006-05-08 | 2007-11-22 | Japan Science & Technology Agency | 光学活性なα−アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法 |
| JP2011046661A (ja) * | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Nagoya Institute Of Technology | ４置換不斉炭素を有するα−アミノリン酸化合物の製造方法 |
Non-Patent Citations (14)
| Title |
|---|
| JPN7013004680; ＮＡＫＡＭＵＲＡ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００９．０３．１２， Ｖ１３１，Ｐ１８２４０-１８２４１， * |
| JPN7013004682; ＣＨＥＫＨＬＯＶ ｅｔ ａｌ．， Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ Ｖ１２，１９８６， Ｐ２８２１-２８２３， * |
| JPN7013004683; ＢＥＬＯＶ ｅｔ ａｌ．， Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ， １９７７， Ｖ７，Ｐ１５９６-１５９９， * |
| JPN7013004684; ＢＥＬＯＶ ｅｔ ａｌ．， Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ， Ｖ８， １９７７，Ｐ１８５６-１８６０， * |
| JPN7013004685; ＫＵＬＩＳＺＥＷＳＫＡ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ - Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００８， Ｖ１４， Ｐ８６０３-８６１４， * |
| JPN7013004686; ＤＡＶＩＳ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９９， Ｖ１， Ｐ１０５３-１０５５， 第１０５４ページ * |
| JPN7013004687; ＤＡＶＩＳ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００１， Ｖ３， Ｐ１７５７-１７６０， * |
| JPN7013004689; ＤＡＶＩＳ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００６， Ｖ８， Ｐ２２７３-２２７６， * |
| JPN7013004691; ＢＥＲＡ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， ２０１３．０４．３０， Ｖ３５５， Ｐ１２６５-１２７０， * |
| JPN7013004693; ＷＩＬＴ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｖ３５， ２００８， Ｐ４１７７-４１７９ * |
| JPN7013004694; ＤＥＭＢＫＯＷＳＫＩ ｅｔ ａｌ．， beta -Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｆｉｖｅ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｒｉｎｇ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ＥＰＲ ｓｔｕｄｙ， Ｆｒｅｅ Ｒａ * |
| JPN7013004697; ＳＴＩＰＡ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９３， Ｖ５８， Ｐ４４６５-４４６８， * |
| JPN7013004699; ＯＲＤＯＮＥＺ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００９．０１．０３， Ｖｏｌ．６５， Ｎｏ．１， ｐ．１７-４９ * |
| JPN7013004700; ＹＩＮ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆＫｅｔｉｍｉｎｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ * |
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