KR20140002857A - 키랄 락톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

생리활성을 갖고 있는 락톤 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은 키랄 팔라듐 촉매 존재하에서, 1,1- 불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체와 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온을 반응시키는 것을 특징으로 하여, 광학 순도와 수율이 높은 키랄 락톤 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

키랄 락톤 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral lactone derivatives}
본 발명은 생리활성을 갖고 있는 락톤 유도체 (lactone derivatives)의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 락톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. 키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적이 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매는 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수 반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
키랄 락톤 유도체들은 생리활성과 관련하여 매우 중용하게 인식되어 이들의 비대칭 합성은 매우 중요하다.
본 특허에서는 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 키랄 락톤 유도체들을 합성하였다.
본 발명의 목적은 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 락톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 촉매를 이용하여 키랄 락톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 다른 키랄 락톤 유도체의 제조방법은, 키랄 팔라듐 촉매 존재하에서, 1,1- 불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체와 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온을 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 키랄 락톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
또한, 본 발명에 의하면, 광학 순도와 수율이 높은 키랄 락톤 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 키랄 락톤 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 락톤 유도체의 제조방법은 키랄 팔라듐 촉매 존재 하에서 1,1-불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체와 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온을 반응시켜 키랄 락톤 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 위 제조방법에서 사용되는 키랄 팔라듐 촉매는 하기 화학식 1의 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001

상기 화학식 1에서 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 10몰% 이다. 10몰% 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 락톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
1,1-불포화기를 갖고 있는 카르복실산은 하기의 화학식 2의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002

상기 화학식 2에서 Ar은C6-C14의 아릴이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물고 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 Ar은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00003

상기 키랄 락톤 유도체는 화학식 4를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00004

상기 화학식 4에서 Ar은C6-C14의 아릴거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물고 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
상기 Ar은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 1,1-불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체를 키랄 팔라듐 촉매 존재하에서 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온과 반응시켜 키랄 락톤 유도체를 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[ 반응식 1 ]
Figure pat00005
상기 반응식 1에서 Ar 은 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 락톤 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2, 3 과 같이, 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
하기 반응식 2와 같이 화학식 1의 촉매를 사용하여 키랄 락톤 유도체를 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure pat00006

[표 1]
Figure pat00007
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
하기 반응식 3 과 같이, 10 몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 락톤 유도체를 합성하였고 그 결과 표 2에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure pat00008

[표 2]
Figure pat00009
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다.
[실시예 1]
5-(bromomethyl)-5-phenyldihydrofuran-2(3H)-one (4a)
Figure pat00010

플라스크에 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온 0.022 mmol, 트리플로로에탄올(CF3CH2OH) 0.2 mL, 상기 촉매 0.002 mmol을 넣고 상온에서 교반한다. 4-페닐펜텐노이산(4-phenylpent-4-enoic acid) 0.02 mmol 을 넣고 상온에서 2시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 4를 99% 수율, 75% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α 25 D = +37.5 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ7.43-7.34 (m, 4H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 175.4, 140.7, 128.8, 128.7, 124.9, 86.4, 41.0, 32.4, 29.0; HPLC (85:15, n-hexane : i-PrOH, 214 nm, 0.6 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 25.4 min (major), 30.2 min (minor), 75% ee.

Claims (7)

  1. 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 1,1- 불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체와 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온을 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 1,1- 불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure pat00011

    상기 화학식 2에서 Ar은C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환 될 수 있다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00012
  4. 제 1항에 있어서,
    키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 키랄 락톤 유도체는 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조 방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00013

    상기 화학식 4에서 Ar은C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 화학식 1화합물 또는 그 광학 이성질체인 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00014
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 팔라듐 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 10 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조방법.
  7. 1,1- 불포화기를 갖고 있는 카르복실산 유도체를 키랄 팔라듐 촉매의 존재 하에서 하기 반응식 1와 같이 2,4,4,5-테트라브로모-2,5-사이클로헥사다이엔온과 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 락톤 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00015

    상기 반응식에서 Ar은 C6-C14의 아릴기이거나C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.

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