CN101175565B - 内酯的制造 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制造环状一元羧酸酯(内酯)和相关化合物的方法，所述方法通过在存在金属催化剂时氢化环状二羧酸酐来实现。

Description

内酯的制造
本发明涉及用于制造环状一元羧酸酯(内酯)和相关化合物的方法，所述方法通过在存在金属催化剂时氢化环状二羧酸酐来实现。该方法的产物适合用作药物或维生素型活性物质，或用作制造这类活性物质的中间产物。
通过实施本发明的方法(其中起始原料可以是前手性的环状二羧酸酐)，所制造的内酯被发现具有令人惊奇的高化学选择性和对映选择性，并以令人惊奇的高化学产率和高光学产率被获得。
酸酐的选择性氢化并非广泛地已知。Osakada等在Tetrahedron Letters，Vol.22，No.43，pp4297-4300(1981)中公开了使用钌(II)手性膦复合物对环状酸酐的催化不对称氢化，其中底物为碳被取代的二环酸酐。
本发明涉及用于制造通式为
Figure G200680011401020080123D000011
的内酯，或通式为
Figure G200680011401020080123D000012
的羟基内酯，或通式为
Figure G200680011401020080123D000021
的开环羟基内酯的方法，其中各R1和R2分别独立地表示-NR4R5，
并且R4和R5各自独立地表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、任选地被芳香族地取代的芳基烷基、任选地被芳香族地取代的芳基烯基、环烷基部分上取代的或未取代的环烷基烷基、杂环基、取代的或未取代的烷酰基、取代的或未取代的芳酰基、取代的或未取代的烷磺酰基、取代的或未取代的芳磺酰基或甲硅烷基Si(烷基)3、Si(芳基)3或Si(烷基)1或2(芳基)2或1，
或者，两个符号R4一起形成羰基，而两个剩余的符号R5各自独立地具有针对R4和R5陈述的上述含义之一；
所述方法的特征是在存在第VIII族金属催化剂时氢化通式
Figure G200680011401020080123D000022
的环状二羧酸酐，其中R1和R2具有上文给出的含义。
在关于R3、R4和R5的多种含义的上述定义中，任何烷基包括直链的或(在3个或更多碳原子的情况下)支链的烷基，优选地具有至多12个碳原子，更优选地具有至多6个碳原子，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、新戊基和正己基。这同样适用于这类取代的或未取代的基团(如芳烷基、环烷基烷基、烷酰基和烷磺酰基)的烷基部分，并适用于甲硅烷基Si(烷基)3或Si(烷基)1或2(芳基)2或1的烷基。任何烯基或作为取代的或未取代的芳基烯基一部分的烯基包括直链或支链的烯基，适当地具有至多12个碳原子，更优选地至多6个碳原子，并取决于碳原子数量具有至多三个双键(优选地一个双键)。烯基的一个实例是烯丙基。任何环烷基或者作为取代的或未取代的环烷基烷基一部分的环烷基适当地含有3到8个碳原子，优选地4到7个碳原子。任何芳基，或作为取代的或未取代的芳基烷基、芳基烯基、芳酰基或芳基磺酰基一部分的芳基，以及甲硅烷基Si(芳基)3或Si(烷基)1或2(芳基)2或1的芳基，适当地是苯基、1-萘基或2-萘基，优选地是苯基。任何杂环基可以下述基团，所述基团具有至少被部分饱和的性质或芳香族(杂芳香族)性质并具有至少一个选自氧、硫和氮原子的环杂原子，其中环上的两个或更多这类原子可以是相同或不同的杂原子。这类基团的实例为：四氢呋喃基、四氢二噁烷基、四氢硫代苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氢呋喃基、二氢二噁烷基、二氢硫代苯基、吡咯基和吡啶基，以及能够以一个或多个稠合的苯环为特征和/或在次级环氮原子上带有取代基(具体地，烷基)的任何这类基团。
用于取代的或未取代的烷基、烯基、烷酰基或烷基磺酰基的合适取代基包括选自C1-4烷氧基和C1-4硫代烷基(alkylthio)的一种或多种取代基，其中同一烷基或烯基上的两个或更多取代基可以相同或不同。在烷氧基烷基的情况下，优选地，烷氧基甲基的亚甲基部分上任选地带有一个或两个烷基取代基。用于取代的或未取代的环烷基的合适取代基包括一个或多个相同的或不同的C1-4烷基。用于取代的或未取代的芳基的合适取代基包括C1- 4烷基和C1-4烷氧基，其中在这种情况下，两个或更多取代基也可以是相同的或不同的。如果合适，所讨论的关于取代基种类的该信息同样适用于环烷基和芳基部分，任选地被芳香族地取代的芳基烷基、任选地被芳香族地取代的芳基烯基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳酰基和取代的或未取代的芳基磺酰基。
在所使用的第VIII族金属催化剂中，第VIII族金属(铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铟或铂)特别地是钌(Ru)、铑(Rh)或铱(Ir)。催化剂可以是均相的或非均相的、手性或非手性的。
金属催化剂可以是金属自身、金属与手性和/或非手性改性剂一起、或金属络合物，其中所述金属优选地在形式上具有零氧化态或正氧化态。所述金属络合物可以是游离的，或固定在合适的载体上，所述载体例如是活性炭、有机聚合物、无机或有机离子交换剂或无机材料(例如二氧化硅、二氧化钛或氧化铝)。金属自身情况下的改性剂，和金属络合催化剂情况下的络合分子，可以是以一个或多个作为与金属原子的连接位点的磷、氮、氧和/或硫原子作为特征的单齿、双齿或多齿化合物。
另外，具有金属络合性质并以一个或多个磷、氮和/或硫原子和/或能与金属配位的官能团作为特征的其他有机化合物可作为催化体系的一部分存在，或作为催化体系的整体存在。合适的官能团包括带有一个或多个双键的烯烃中和芳香族化合物中存在的双键。
催化体系的其他组分可以是无机和/或有机的盐和/或质子酸。
合适的均相金属络合催化剂是例如式III或式IV：
[A1MeYZ]      III
[A1MeY]+E1 -   IV
其中A1表示两个三级单膦(tertiary monophosphine)配体或双三级双膦(ditertiary diphosphine)配体，其与金属原子(Me)一起形成5-到10-元环，优选地5-到8-元环，特别地5-到7-元环；
Me表示贵金属，特别地为Rh、Ru或Ir；
Y表示两个链烯或二烯；
Z表示Cl、Br或I；和
E1 -表示质子酸或络酸的阴离子。
合适的烯烃Y包括C2-12-，优选地C2-6-和特别地C2-4-烯烃，例如丙烯、1-丁烯和(最优选地)乙烯。Y的备选含义二烯可含有5-12个，优选地5-8个碳原子，并可以是脂肪族的、环的或多环的。二烯中的两个双键优选地被一个或两个亚甲基隔开。实例为1，3-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。优选地，Y表示两个乙烯或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
式III中的Z优选地为Cl或Br。式IV中E1 -的实例为ClO4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、HSO4 -BF4 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二(三氟甲基)-苯基)4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -和SbF6 -。
三级单膦配体作为式III和IV二者中的A1的两个含义之一，具有下述特征：与一个磷原子结合的三个结合了氧的取代基(亚磷酸酯)、两个结合了氧的取代基和一个结合了氮的取代基或三个结合了碳的取代基。备选的(单个)双三级双膦配体是这样的配体：其中两个磷原子通过桥联基团连接且所述磷原子通过氧、氮或碳原子与桥联基团结合，其中磷原子带有两个结合了氧或结合了碳的取代基。
两个结合了氧的取代基优选地形成二醇残基，从而存在环状亚膦酸酯。所述二醇优选地是2，2′-二羟基-1，1′-二苯基或-二萘基，其可以被单取代或多取代，特别是在6-和/或6′-位置上被例如C1-8-烷基、C5-8-环烷基、C5- 8-环烷基-C1-4-烷基、C6-10-芳基、C7-12-芳烷基、C1-8-烷氧基、C5-8-环烷氧基、C5-8-环烷基-C1-4-烷氧基、C6-10-芳氧基或C7-12-芳烷氧基取代。实例为甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基、苯氧基和苄氧基。
三级单膦和双三级双膦在大量实例中公知并描述于文献中。单膦和双膦可以是手性的，因此当根据本发明的方法，前手性环状二羧酸酐被氢化时，在很大程度上促进光学异构体的形成。
带有三个结合了氧的或两个结合了氧的和一个结合了氮的取代基的合适三级单膦是式V和VI
Figure G200680011401020080123D000051
其中R5、R6、R7和R8独立地表示单价的、取代或未取代的脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、脂环族-脂肪族、杂脂环族-脂肪族、芳香族、杂芳香族、芳香族-脂肪族或杂芳香族-脂肪族基团，R5和R6一起形成二价的、未取代或取代的脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、脂环族-脂肪族、杂脂环族-脂肪族、芳香族、杂芳香族、芳香族-脂肪族或杂芳香族-脂肪族基团，R7和R8与氮原子一起形成5-或6-元环。
优选地，R5和R6一起形成二价基团，特别是未取代的或取代的1，1’-二萘-2，2’-二基或1，1’-二苯-2，2’-二基。后者的实例为式
Figure G200680011401020080123D000061
的配体，其中R7和R8具有上文所给出的含义。
合适的三级单膦包括三个选自以下基团的与C结合的取代基：未取代或取代的脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、脂环族-脂肪族、杂脂环族-脂肪族、芳香族、杂芳香族、芳香族-脂肪族和杂芳香族-脂肪族基团，其适当地含有至多18个、优选地至多12个、和特别地至多8个碳原子和/或杂原子，和4到8个、优选地5到7个、特别地5或6个环成员。环状基团可以与多环基团连接、稠合或稠合并连接，这类环体系可含有例如2到6个、优选地2到4个环碳原子或杂环碳原子。
杂环基团中的杂原子或基团可选自-O-、-S-、＝N-、-HN-或-RaN，其中Ra优选地表示C1-8-烷基、C5-8-环烷基、C5-8-环烷基-C1-4-烷基、C6-10-芳基、C7-12-芳烷基或C1-8-酰基。脂肪族或杂脂肪族基团可以是例如直链或支链的C1-12-烷基，优选地C3-8烷基，其任选地以一个或多个插入的氧和/或硫原子为特征(因此，例如是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷基硫代烷基硫代烷基等以氧和硫两种链原子为特征的基团或类似基团)。脂环族基团适当地是C5-8-环烷基，杂脂环族基团适当地是具有5到8个环成员的环状基团，所述成员包括碳原子和作为杂原子或基团的一个或多个-O-、-S-和/或-NRa-(Ra如上文给出)。脂环族-脂肪族基团适当地是C5-8-环烷基-C1-4-烷基，杂脂环族-脂肪族基团特征在于如上述针对“杂脂环族”所解释的基团的杂脂环族部分，以及具有1到4个碳原子的烷基部分。芳香族和杂芳香族基团适当地分别是C6-12-芳基和以一个或多个选自-O-、-S-、-＝N-、-HN-和-RaN-(Ra如上文给出)的杂原子或基团为特征的C5-11-杂芳基。在芳香族-脂肪族或杂芳香族-脂肪族基团中(其适当地分别是C6-12-芳基-C1-4-烷基，或C5-11-杂芳基-C1-4-烷基)，后一基团的C5-11-杂烷基部分定义如上文对“C5-11-杂芳基”所解释的。
三级单膦还可以是一共具有例如4-6个环成员(磷杂环丁烷、磷杂环戊烷和膦)的P-取代的P环。P-取代基可以被取代，例如如稍后对双三级双膦所解释的。单膦的实例为三甲基膦、三叔丁基膦、三己基膦、三环己基膦、三降冰片基膦、三金刚烷基膦、三苯基膦、三甲苯酰基膦、三甲苄基膦、苯基磷杂环戊烷和二苯基叔丁基膦。
非手性和手性双三级双膦包括其中两个膦基团均与直链或环状连接烃基在不同位点结合的双三级双膦，优选地
(a)与C2-6-碳链上不同碳原子结合，所述链是单环的一部分或双环体系的一部分，如例如二苯基或二萘基，或二茂铁中的环戊二烯基苯基、环戊二烯基-CH2-苯基或环戊二烯基-CH(OCH3)-苯基，或
(b)在每种情况下与取代的或未取代的二茂铁的环戊二烯基环结合。
双三级双膦配体含有两个次级膦基团X1和X2，其可含有两个相同或不同的烃基，优选地含有两个相同的烃基。另外，次级膦基团X1和X2可以是相同或不同的。
烃基可以是未取代的或取代的和/或含有选自O、S或N的杂原子。它们可含有1到22个、优选地1到12个、和特别地1到8个碳原子。优选的次级膦是其中膦基团含有两个选自以下的相同或不同基团的次级膦：直链的或支链的C1-12-烷基；未取代的C5-12-环烷基或C5-12-环烷基甲基或被C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的该基团；苯基、萘基、呋喃基或苄基；或用卤素(具体地F、Cl或Br)、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C6H5)3Si、二烷基氨基或-CO2-C1-6-烷基(例如-CO2CH3)取代的苯基或苄基(在苄基情况下位于芳环上)。
作为P-取代基的烷基的实例(其优选地含有1到6个碳原子)是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和戊基与己基的异构体。作为P-取代基的任选地被烷基取代的环烷基的实例是环戊基、环己基、甲基和乙基环己基和二甲基环己基。作为P取代基的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素取代的苯基和苄基的实例是o-、m-和p-氟苯基，o-、m-和p-氯苯基，二氟和二氯苯基，五氟苯基，甲苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苄基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、双-三氟甲基苯基、三-三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、双-三氟甲氧基苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
优选的次级膦基团是具有相同的下述基团的次级膦基团：C1-6-烷基；未取代的环戊基或环己基；用1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团取代的环戊基或环己基；和未取代或每个用1到3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟、氯和/或C1-4-氟烷氧基(至多3个相同或不同到取代基)取代的苯基和苄基(在苄基情况下被芳香族地取代)。
次级膦基团优选地具有式-PR9R10，其中R9和R10彼此独立地表示带有1到18个碳原子的烃基，所述烃基未取代或被卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、(C1-4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-12-烷基)3Si或-CO2-C1-6-烷基和/或杂原子O取代。
优选地，R9和R10是选自以下基团的相同基团：直链或支链的C1-6-烷基，未取代的环戊基或环己基；用1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团取代的环戊基或环己基；呋喃基；未取代的苄基；用1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团芳香族地取代的苄基；或特别地，未取代的苯基，或用1到3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基、二(C1-6-烷基)氨基、羟基、氟、氯、C1-4-氟代烷基和C1-4-氟代烷氧基中的相同或不同的基团/原子取代的苯基。最优选地，R9和R10表示选自以下基团的相同基团：C1-6-烷基、环戊基、环己基、呋喃基或取代的或未取代的苯基，任选地存在的取代基是至多三个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氟代烷基，当两个或三个取代基存在时，它们是相同的或不同的。
次级膦基团X1和X2可以是环状次级膦，例如具有取代的或未取代的环结构
任选地存在的取代基是选自以下基团的一个或多个基团：羟基、C1-8-烷基、C4-8-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、苯基、C1-4-烷基-或C1-4-烷氧基苯基、苄基C1-4-烷基-或C1-4-烷氧基苄基、苄氧基、C1-4-烷基-或C1-4-烷氧基苄氧基和C1-4-亚烷基-二氧。
取代基可以存在于磷原子的一个或两个α-位置上使得能够出现手性碳原子。优选地，一个或两个α-位置上的取代基是C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正或异丙基；C1-4-烷氧基甲基；苄基或C6-10-芳氧基甲基。
任选地存在的取代基或者存在于磷原子的β和γ两个位置，在这种情况下取代基可包括附着在β-和γ-位置的二价取代基。B和/或γ位置的取代基实例为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、苄氧基和(二价取代基)-O-CH2-O-、-O-CH(C1-4-烷基)-O-和-O-C(C1-4-烷基)2-O-。优选地这类取代基是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(甲基)-O-和-O-C(甲基)2-O-。
其他已知的和合适的膦基团是来自环中具有7个碳原子的环状和手性磷杂环庚烷的膦基团，例如式
Figure G200680011401020080123D000092
的膦基团，其中芳香族环具有选自以下基团的一个或多个取代基：C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、苯基、苄基、苄氧基和C1-4-亚烷基二氧和C1-4-次烷基-二氧。这类环状和手性磷杂环庚烷的信息在如US2003/0073868A1和WO 02/048161的这类出版物中已知。
根据取代基的类型、位置和数量，环状膦基团可以是C-手性、P-手性或C-和P-手性的。
环状次级膦基团可与例如以下的结构式一致，其每个中仅示出一个可能的非对映异构体：
Figure G200680011401020080123D000101
(Alkyl＝烷基，下同)
其中R’或者R’和R”中每个独立地表示C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正或异丙基；C1-4-烷氧基甲基；苄基；或C6-10-芳氧基甲基。另外，在R’和R”结合在相同碳原子的情况下，它们可以一起形成C4-或C5-次烷基。
在优选的实施方案中，X1和X2表示选自以下基团的相同或不同的非环状次级膦基团：-P(C1-6-烷基)2、-P(C5-8-环烷基)2、-P(C7-8-双环烷基)2、-P(o-呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[2-(C1-6-烷基)-C6H4]2、-P[3-(C1-6-烷基)-C6H4]2、-P[4-(C1-6-烷基)-C6H4]2、-P[2-(C1-6-烷氧基)-C6H4]2、-P[3-(C1-6-烷氧基)-C6H4]2、-P[4-(C1-6-烷氧基)-C6H4]2、-P[2-三氟甲基-C6H4]2、-P[3-三氟甲基-C6H4]2、-P[4-三氟甲基-C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲基)-C6H3]2、-P[3，5-二(C1-6-烷基)-C6H3]2、-P[3，5-二(C1-6-烷氧基)-C6H3]2和-P[3，5-二(C1-6-烷基)-4-(C1-6-烷氧基)-C6H2]2，或式
Figure G200680011401020080123D000111
之一的环状次级膦基团，其在每种情况下是未取代的，或被C1-4-烷基、C1- 4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、苯基、苄基、苄氧基或C1-4-亚烷基二氧单取代或多取代。
非环状和环状次级膦基团的一些特定实例为-P(CH3)2、-P(isoC3H7)2、-P(n-C4H9)2、-P(isoC4H9)2、-P(C6H11)2、-P(降冰片基)2、-P(o-呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-甲基-C6H4]2、P[3-甲基-C6H4]2、-P[4-甲基-C6H4]2、-P[2-甲氧基-C6H4]2、-P[3-甲氧基-C6H4]2、-P[4-甲氧基-C6H4]2、-P[3-三氟甲基-C6H4]2、-P[4-三氟甲基-C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲基)-C6H3]2、-P[3，5-二甲基-C6H3]2、-P[3，5-二甲氧基-C6H3]2和-P[3，5-二甲基-4-甲氧基-C6H2]2，和式
的基团，其中R’和R”具有相同的含义，为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基。
双三级双膦优选地与式
X1-R11-X2(IX)
一致，其中X1和X2具有上文给出的含义，R11表示未取代的C2-4-亚烷基或用以下基团取代的C2-4-亚烷基：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C5-或C6-环烷基、苯基、萘基或苄基；1，2-或1，3-环亚烷基、1，2-或1，3-环亚烯基、1，2-或1，3-二环亚烷基或1，2或1，3-二环亚烯基，每个带有4到10个碳原子，未取代或被C1-6-烷基、苯基或苄基取代；1，2-或1，3-环亚烷基、1，2-或1，3-环亚烯基、1，2-或1，3-二环亚烷基、1，2-或1，3-双环亚烯基，每个带有4到10个碳原子，并在其1-和/或2-位置或其3-位置上加成了结合的亚甲基或C2-4-亚烷基；在2-和3-位置上用-O-CRbRc-O-取代的1，4-亚丁基，其1-和/或4-位置上未取代或在该位置被C1-6-烷基、苯基或苄基取代，其中每个Rb和Rc独立地表示氢、C1-6-烷基、苯基或苄基、3，4-或2，4-吡咯烷亚基或亚甲基-4-吡咯烷-4-基，其中在每种情况下氮原子被下述基团取代或未取代：C1-12-烷基、苯基、苄基、C1-12-烷氧基羰基、C1-8-酰基或C1-12-烷基氨基羰基；或1，2-次苯基、2-亚苄基、1，2-苯二甲基、1，8-亚萘基、1，1′-二亚萘基或1，1′-二次苯基，每个是未取代的或用卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基取代的；或下式之-的基团
Figure G200680011401020080123D000121
Figure G200680011401020080123D000131
其中R12表示氢，C1-8-烷基，C1-4-氟烷基，未取代的苯基或带有至多3个选自氟、氯、溴、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和氟甲基的相同或不同取代基的苯基；
n表示0或1到4的整数，R’或每个R’独立地表示C1-4-烷基、C1-4-氟烷基或C1-4-烷氧基；
T表示C6-20-亚芳基或C3-16-杂亚芳基；
游离键位于T-环戊二烯基的邻位；
R”表示氢、R001R002R003Si-、卤素取代的C1-8-烷氧基、羟基、C1-18-酰基；R004R005N-或R006-X001C(O)-；
每个R001、R002和R003独立地表示C1-12-烷基、未取代的C6-10-芳基或C7-12-芳基烷基或用C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的这类基团；
每个R004和R005独立地表示氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-10-芳基或C7-12-芳烷基，或R004和R005一起形成三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或3-氧杂亚戊基；
R006表示C1-18-烷基；未取代的C3-8-环烷基或用C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的C3-8-环烷基；C6-10-芳基或C7-12-芳烷基，以及
X001表示-O-或-NH-。
上式中的每个环戊二烯基环可单独地被例如C1-4-烷基取代。三级单膦和双三级双膦可以以外消旋化合物或非对映异构体的形式使用，或它们可以以基本上为纯对映异构体的形式使用。
优选的非手性和手性二膦基团是式X到XXIX的基团：
Figure G200680011401020080123D000141
其中R4、T、R’、R”、X1和X2具有上文给出的含义，包括优选的含义，
每个R13和R14独立地表示氢、C1-4-烷基、苯基或苄基，后两个基团未被取代或被1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团(芳香族地)取代，
每个R15和R16独立地表示氢、C1-4-烷基、苯基或苄基，
每个R17和R18独立地表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、苯基或苄基，后两个基团未被取代或被1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团(芳香族地)取代，
R19表示氢、C1-12-烷基、苯基、苄基(后两个基团未被取代或被1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团(芳香族地)取代)、C1-12-烷氧基-C(O)-、苯基-C(O)-、苄基-C(O)-(后两个基团未被取代或被1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团取代)、C1-12-烷基-NH-CO-、苯基-NH-C(O)-或苄基-NH-C(O)-(后两个基团未被取代或被1到3个C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基基团取代)，
X表示0，1或2，
每个R20和R21独立地表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，或R20和R21一起形成氧杂二亚甲基，
每个R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C5-或C6-环烷基或环烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、-(CH2)3-C(O)-O-C1-4-烷基、-(CH2)3-C(O)-N(C1-4-烷基)2或-N(C1-4-烷基)2，或R22和R24，和/或R20和R24，和/或R23和R25，和/或R21和R25，或R24和R26和/或R25和R27每组一起形成稠合的5-或6-元单环或双环的烃环，和
R28表示氢、C1-6-烷基、环己基或苯基。
一些优选的手性双三级双膦的实例为下式的手性双三级双膦：
Figure G200680011401020080123D000161
其中R表示支链的C3-8-烷基、环己基、降冰片基、金刚烷基、未取代的苯基或用1到3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或三氟甲基基团取代或用氨基、(C1-4-烷基)NH-或(C1-4-烷基)2N-基团取代的苯基，
R4表示氢或C1-4-烷基，
T表示1，2-次苯基、R′氢以及R″C1-4-烷基，
每个R29和R30独立地表示C1-4-烷基、苯基或苄基、最优选甲基，
R31表示C1-8-烷基、C1-8-酰基或C1-8-烷氧基羰基，
R32表示氢，或独立地具有R33的含义，且R33表示C1-4-烷基、苯基或苄基，
R34表示甲基、甲氧基或两个R34一起形成氧杂二亚甲基，
每个R35和R36独立地表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或(C1-4烷基)2N-，
每个R37和R38独立地表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-(CH2)3-C(O)-O-C1-4-烷基或-(CH2)3-C(O)-N(C1-4-烷基)2，且
R39表示C1-4-烷基，最优选地表示甲基。
具有杂环结构的适当的双三级双膦描述于EP-A-0770 085，T.Benincoriet al.在J.Organomet.Chem.529(1997)，pages 445-453和J.Org.Chem.61，page 6244(1996)，F.Bonifacio et al.在Chiratech 1997，11-13，November 1997，Philadelphia，Pennsylvania，USA和L.F.Tietze et al.，Chem.Commun.pages1811-1812(1999)。一些实例是
Figure G200680011401020080123D000181
合适的双三级双膦也描述于例如Comprehensive Asymmetric Catalysis(E.N.Jacobsen，A.Pfalz and H.Yamamoto(eds.))，Vol.I-III，Springer-Verlag，Berlin，1999。
作为氢化的氢源，可使用氢自身或氢供体，例如脂肪族醇，例如异丙醇或甲酸铵。
根据本发明的方法可以在惰性溶剂中或无溶剂时完成。合适的溶剂包括脂肪族、脂环族和芳香族的烃，其实例为戊烷、己烷、汽油酯(petrolesters)、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯；任选地被氟化的醇，其实例为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲醚和二乙二醇单甲基醚和二乙二醇单乙基醚(后三个实例也属于溶剂类的醚)和1，1，1，-三氟乙醇；脂肪族和环状的醚，其实例为二乙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和二乙二醇单甲基醚和二乙二醇单乙基醚(后三个实例也属于溶剂类的醇)；脂肪族酮，其实例为丙酮和甲基异丁基酮；脂肪族羧酸，例如醋酸；脂肪族羧酸酯和内酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和戊内酯；脂肪族羧酸酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；N-取代的内酯，例如N-甲基吡咯烷酮；环状脲，例如N，N-二甲基-咪唑啉-2-酮；脂肪族和脂环族亚砜和砜，其实例为二甲基亚砜、二甲基砜、环丁亚砜和环丁砜；和水。在所述方法中溶剂可单独地使用或作为与至少两种溶剂的混合物使用，例如可使用取自上述种类或其实例的溶剂。优选的溶剂种类为烃、醇和醚。
金属或金属络合催化剂的金属组分以下述用量适当地使用，所述用量相对于环状二羧酸酐起始原料的量在约0.0001mol％(摩尔％)到约10mol％，优选地约0.001mol％到约10mol％，最优选地约0.1mol％到约5mol％的范围内。
除了所使用的金属催化剂外，根据本发明的方法中还可使用助催化剂(co-catalyst)。这类助催化剂适当地是碱金属或取代的或未取代的铵，具体地是季铵卤化物。碱金属具体地是锂、钠或钾，卤化物具体地是溴化物或碘化物，优选地是后者。就季铵卤化物而言，铵上的取代基适当地是低级烷基，特别地是C1-6-烷基基团和/或芳基，特别地是苯基基团。使用助催化剂的情况下，相对于1当量所使用的金属催化剂，其数量适当地是约0.1到约100当量，优选地约10到约80当量。
另外，除了助催化剂外，本发明的方法还可在质子酸存在时进行，所述质子酸例如无机酸、羧酸或磺酸。这类质子酸的实例分别为盐酸、醋酸和对甲苯磺酸。如果质子酸不同时用作本发明方法的溶剂的话，则以从约0.001重量百分比(wt.％)到约50wt.％，，优选地从约0.1wt.％到约50wt.％的用量适当地使用质子酸。
有关助催化剂和质子酸同时使用的文献包括US-A-5,371,256、US-A-5,446,884、US-A-5,583,241和EP-A-O 691 949。
根据本发明的方法在从约-20℃到约150℃，优选地从约-10℃到约100℃，最优选地从约10℃到约80℃的温度下便利地进行。一般地，与在较高温度下相比，当反应在这些范围内较低的温度下进行时所达的光学产率较高。另一方面，与在较低温度下相比，在较高温度下通常达到更快速的转化。
另外，(氢化)方法可在常压或提高的压力下进行。一般地使用从约0.1Mpa到约20Mpa范围内的压强。
根据本发明的方法中同样可使用(预先形成的)金属催化剂，或其可在反应中的环状二羧酸酐起始原料和其他原料(例如溶剂和助催化剂)存在时原位形成。还可在使用预先形成的催化剂时有利地用配体促进反应混合物，或在原位制备催化剂时有利地使用过量的配体；这类配体过剩数量可以是多至6摩尔过量，优选地多至2摩尔过量，基于所使用的贵金属催化剂的摩尔数量。
取决于所使用的催化剂、反应条件和溶剂(如果使用的话)，可以化学选择性地获得：式I的内酯或式I’的羟基内酯或式I”的开环羟基内酯。获得I、I’或I”的立体选择性也取决于所使用的催化剂、反应条件和溶剂(如果使用的话)。
一般地，本发明的方法可分批或连续地进行。
根据本发明的方法优选地适用于通式
的环二羧酸酐的氢化，其中每个R5独立地表示上文针对R4和R5给出的含义，优选地是氢、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳烷基、杂环基、-CO烷基、-SO2烷基、-SO2芳基或-Si(烷基)3，特别地是烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基。
存在金属催化剂时产生通式
Figure G200680011401020080123D000202
的适当内酯，优选地对映选择性地获得大于50％ee(3aS、6aR形式)的光学纯度。
本发明通过以下实施例阐述。
氢化“生物素酸酐”(CAN：式IIa，其中R 5 ＝R 5 ＝苄基)的一般步骤
以下步骤对氢化实验(～1mmol规模)是典型的。通过用氩气将压强设为10-12bar再释放来对50ml不锈钢高压釜进行吹扫。将该操作重复4次。起始原料CAN(0.25g，0.74mmol)和8ml经脱气的二氯甲烷一起置于有搅拌棒的20ml Schlenck烧瓶中，并重复6次高真空/充氩操作。在第二个10ml Schlenck烧瓶(也在氩中，步骤同上)，将[Ir(cod)Cl]2(5.0mg；0.0074mmol)和(S)-xyl-solphos(12.1mg；0.0156mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中。底物/Ir的比例是50。将这些溶液在室温下搅拌10分钟，然后通过移液管转移至充有柔和氩气流的高压釜内。用氢气对高压釜进行吹扫(10bar，4次)，设定为80bar，将温度维持在60℃并开始搅拌。17小时的反应时间后，释放压力。反应混合物是澄清的溶液。将其减压蒸发干燥。通过HPLC测定转化率、化学选择性、非对映立体选择性和对映异构体纯度。转化率＞99％，对映体过量86.6％(L)。
在所述步骤中，具有手性二膦配体的多种Ru、Rh和Ir催化剂在所述的式Ia内酯产物(其中R5＝R5＝苄基)的制造中用作金属催化剂，具有高化学选择性和对映选择性。结果列于以下三个表中。所使用的配体和其他符号条目在最后的表格和注释后在图例中给出。
CAN与多种手性Ru催化剂在多种反应条件下的不对称氢化的结果列于表1中。
Figure G200680011401020080123D000221
注释：
·使用从[Rul2(p-异丙甲苯)]2和手性双膦(1.05eq./eq.Ru)原位产生的Ru催化剂，将CAN置于50-80℃的80bar氢中时获得高至59％对映体纯度的d-生物素。当使用(R，R′)-(S，S′)-PhTrap作为配体时观察到最佳的对映选择性。另外，使用Ru/PhTrap催化剂时，达到高转化率和高化学选择性。
·使用配体(MeOPh)2PF-PtBu2(57％ee)和羟基-taniaphos配体Ph2PPhCHOH-T-PPh2时达到中等的对映选择性，但是只能达到不完全的转化率。
·在催化剂Ru/(MeOPh)2PF-PtBu2存在时，仅形成小部分所需的内酯，主要产物为副产物BP2(实施例2)。该结果说明环状酸酐的非对称氢化中第一步是琥珀醛酸衍生物的形成。随后水的消除提供所需的内酯。在所述反应条件下使用Ru/(MeOPh)2PF-PtBu2作为催化剂时该消除似乎是速度限定型的。
·溶剂以溶解度数据为基础进行选择。然而，当在所用溶剂存在时形成大量水的情况下，获得两相反应混合物。这类两相反应条件可能是有利的，因为不期望起始原料(CAN)和内酯的水解。
用手性Rh催化剂对CAN的非对称氢化的结果概括于表2中。
注释：
·一般地，当使用手性Rh二膦催化剂时，BP2是形成的主要产物，这表明提供产物的水消除在Rh催化剂存在下也是速度限定型的。
·使用josiphos配体时获得最高的对映选择性，产生高至57.5％对映体纯度的内酯(用PPF-PtBu2；实施例13)
·在该系列中，主要使用Rh催化剂与高度富含electon的二膦。
·当使用从[Rh(nbd)2]BF4和iPr-MeObiphep原位制备的Rh催化剂时，在50℃未观察到转化，在提高的温度下(80℃)未知的副产物(滞留时间RT：12.7分钟)是主要产物。
借助于手性Ir双膦催化剂的CAN不对称氢化的结果列于表3中。
表3
实例  配体     配体          CAN    内酯  ee    绝对构型  BP1  CAC  BP2    RT12.7绝对构型26   (S)       MeO-biphep    ＜0.5  48     89.6  L        0.2  0.8  20     ＜0.127   (S)       xyl-solphos   ＜0.5  79.4   86.6  L        14.7 痕量 痕量   痕量28   (R)-(S)   MOD-mandyphos ＜0.5  84.1   54.3  L        6.5  6     0.4   ＜0.129   (R)-(S)   PPF-PtBu2     0.2    48     35.9  D        0.3  1.5   32    ＜0.130   (R)-(R)   xyl2PPhFc-    5.5    30     34.5  L    0     24      33.4   1CH(CH3)Pxyl2
反应条件：CAN：0.25mg(0.74mmol)；催化剂：[Ir(cod)Cl2]+1.5eq配体；s/c：50；溶剂：二氯甲烷(DCM)：10ml；p(H2)：80bar；T：60℃；时间：16-17小时。
注释：
·从[Ir(cod)C1]2和双膦原位产生的Ir催化剂在CAN氢化中显示高活性。另外，用MeO-biphep(实施例26)可达到空前高的89.6％的对映选择性。
·用类似的Ir-xyl-solphos催化剂获得具有类似对映体纯度(86.6％)的内酯，但是比Ir-MeObiphep具有更高的化学选择性。
·使用其他配体，如mandyphos衍生物MOD-mandyphos(54％ee)、josiphos衍生物PPF-PtBu2(36％ ee)和walphos衍生物xyl2PPhFc-CH(CH3)Pxyl2(34％ee)也达到中等到高的对映选择性。
·再一次，化学选择性也取决于催化剂/配体性质。
图例
Atropisomeric配体
Josphos配体
Figure G200680011401020080123D000262
Walphos配体
其他配体
Figure G200680011401020080123D000272
CAN：式IIa，其中R5＝R5＝苄基
CAC：“开环”CAN，具有两个羧酸基团代替酸酐基团-CO-O-CO-；
内酯：式Ia，其中R5＝R5＝苄基；
BP 1：式
Figure G200680011401020080123D000281
的副产物(通过“内酯”乙醇解而形成)
BP 2：式I′的中间产物，其中每个R1和R2表示基团(b)，两个符号一起形成羰基基团，每个R5表示苄基，即在CAN氢化中形成的式
Figure G200680011401020080123D000282
的中间产物；
cod：环辛二烯；
nbd：降冰片二烯；
PP：
Ph：苯基；
xyl：3，5-二甲基苯基(3，5-二甲苯基)；
iPr：异丙基；
cy：环己基；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃；
Tol：甲苯；
1，2-DCE：1，2-二氯乙烷；
abs.config.：绝对构型；
ee：对映体纯度；
rac：外消旋的；
n.d.：未确定的；
s/c：底物(CAN)：催化剂之比；
Lactone/BP 1/CAC/BP 2/RT 12.7下面的图：通过HPLC确定的面积百分比；
RT：以分钟计的滞留时间(CAC：6.5分钟；BP 1：6.0分钟；BP 2：9.2分钟；未知结构的副产物：12.7分钟；称为″RT 12.7″)。

Claims (22)

1.用于制造通式为
Figure FSB00000545666800011
的内酯的方法，其中R5各自独立地表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、任选地被芳香族地取代的芳基烷基、任选地被芳香族地取代的芳基烯基、在环烷基部分上取代的或未取代的环烷基烷基、杂环基、取代的或未取代的烷酰基、取代的或未取代的芳酰基、取代的或未取代的烷磺酰基、取代的或未取代的芳磺酰基或甲硅烷基Si(烷基)3、Si(芳基)3或Si(烷基)1或2(芳基)2或1，
其特征在于：在存在第VIII族金属催化剂时氢化通式
的环状二羧酸酐，其中R5具有上面给出的含义，并且其中所述第VIII族金属催化剂的金属组分以下述量使用，所述量相对于环状二羧酸酐的起始原料，在0.0001到10mol％之间的范围内。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第VIII族金属催化剂的金属组分以下述量使用，所述量相对于环状二羧酸酐的起始原料，在0.001到10mol％的范围内。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述第VIII族金属催化剂的金属组分以下述量使用，所述量相对于环状二羧酸酐的起始原料，在0.1到5mol％的范围内。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述金属是钌、铑或铱。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述金属是铱。
6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述催化剂是均相的或非均相的。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述金属催化剂是金属自身、金属与手性和/或非手性改性剂一起、或包含金属和络合分子的金属络合物，其中所述金属在形式上具有零氧化态或正氧化态，所述金属络合物是游离的，或固定在合适的载体上。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述手性和/或非手性改性剂和/或络合分子是具有一个或多个磷、氮、氧和/或硫原子的单齿、双齿或多齿化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述一个或多个磷、氮、氧和/或硫原子作为与金属原子的连接位点。
10.如权利要求1所述的方法，其中具有金属络合性质、并具有能够与金属配位的一个或多个磷、氮和/或硫原子和/或官能团的一种或多种额外的有机化合物是催化体系的一部分。
11.如权利要求1所述的方法，其中使用式III或IV的均相金属络合催化剂
[A1MeYZ]    III
[A1MeY]+E1 - IV
其中A1表示两个三级单膦配体或双三级双膦配体，其与金属原子(Me)一起形成5-到10-元环；Me表示贵金属；Y表示两个链烯或二烯；Z表示Cl、Br或I；E1 -表示质子酸或络酸的阴离子。
12.如权利要求11所述的方法，其中A1表示两个三级单膦配体或双三级双膦配体，其与金属原子(Me)一起形成5-到8-元环，并且，Me表示Rh、Ru或Ir。
13.如权利要求11所述的方法，其中A1表示两个三级单膦配体或双三级双膦配体，其与金属原子(Me)一起形成5-到7-元环。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在惰性溶剂中完成。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法在脂肪族、脂环族或芳香族碳氢化物，氟化的或未氟化的醇，开环的脂肪族醚或环状的脂肪族醚，脂肪族酮，脂肪族羧酸，羧酸酯或内酯，脂肪族羧酸酰胺，N-取代的内酯，环状脲，脂肪族或脂环族的亚砜或砜，或水，或来自以上种类的至少两种溶剂的混合物。
16.如权利要求1所述的方法，其中除所使用的金属催化剂外还使用助催化剂，所述助催化剂是碱金属或取代的或未取代的卤化铵。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述助催化剂是取代的或未取代的卤化季铵。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在存在质子酸时进行。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述质子酸是无机酸、羧酸或磺酸。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在从-20℃到150℃的温度下完成。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在从-10℃到100℃的温度下完成。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在从10℃到80℃的温度下完成。
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