ES2236134T3 - Ligandos bisfosfolanos p-quirales y sus complejos con metales de transicion. - Google Patents

Ligandos bisfosfolanos p-quirales y sus complejos con metales de transicion.

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Abstract

Un ligando P-quiral de fórmula y su correspondiente enantiómero, en los que: R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalqui lo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxí lico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y un Puente es un -(CH2)n- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1, 2-fenilo divalente o un 1, 2-fenilo divalente sustituido.

Description

Ligandos bisfosfolanos P-quirales y sus complejos con metales de transición.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a ligandos bisfosfolanos P-quirales y a procedimientos para su preparación. Además, esta invención se refiere a la formación de complejos de metal/bisfosfolano P-quiral que catalizan reacciones de transformación asimétrica para generar grandes excesos enantioméricos de los productos formados.
Antecedentes de la invención
En la industria farmacéutica hay una tendencia creciente a comercializar fármacos quirales en forma enantioméricamente pura para proporcionar efectos positivos deseados en el hombre. La producción de compuestos enantioméricamente puros es importante por varias razones. Primero, un enantiómero proporciona frecuentemente una función biológica deseada por interacciones con sitios de unión naturales pero típicamente otro enantiómero no tiene la misma función o efecto. Además, es posible que un enantiómero tenga efectos secundarios perjudiciales mientras que otro enantiómero proporciona una actividad biológica positiva deseada. Para satisfacer esta demanda de fármacos quirales, se han explorado muchos procedimientos para obtener compuestos enantioméricamente puros, como resolución diastereomérica, modificacion estructural de compuestos quirales naturales, catálisis asimétrica usando catalizadores sintéticos y enzimas quirales y separación de enantiómeros usando tecnología de lecho móvil simulado
(SMB).
La catálisis asimétrica es frecuentemente el procedimiento más eficiente porque se puede usar una cantidad pequeña de catalizador quiral para producir una cantidad grande de una molécula quiral objetivo. En las dos últimas décadas, se han desarrollado más de media docena de procesos industriales comerciales que usan catálisis asimétrica como etapa clave en la producción de compuestos enantioméricamente puros con un esfuerzo tremendo enfocado hacia el desarrollo de nuevos catalizadores asimétricos para estas reacciones [Asymmetric Synthesis, edición de J.D. Morrison, Academic Press, New York, 1985, vol. 5; Asymmetric Catalysis, edición de B. Bosnich, Martinus Nijhoff Publishers, Dordrecht, Países Bajos, 1986; H. Brunner, Synthesis, 1988, 645; Modern Synthetic Methods, edición de R. Scheffold, Springer-Verlag; Berlin-Hedelberg, 1989, vol. 5, pág. 115; W.A. Nugent, T.V. RajanBabu, M.J. Burk, Science, 1993, 259-479; Catalytic Asymmetric Synthesis, edición de I. Ojima, VCH, New York, 1993; R. Noyori, Assymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., New York, 1994].
Los ligandos fosfinas quirales han desempeñado un papel importante en el desarrollo de nuevas reacciones asimétricas catalizadas por metales de transición para producir un exceso enantiomérico de compuestos con actividades deseadas. Los primeros intentos con éxito en la hidrogenación asimétrica de sustratos enamidas se realizaron a finales de los 70 usando bisfosfinas quirales como ligandos de metales de transición [B.D. Vineyard, W.S. Knowles, M.J. Sabacky, G.L. Bachman, D.J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc., 99 (18), 5.946-5.952 (1977); W.S. Knowles, M.J. Sabacky, B.D. Vineyard, D.J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc., 97 (9), 2.567-2.568 (1975)].
Desde estos primeros trabajos publicados, ha habido una explosión de investigaciones dirigidas a la síntesis de nuevos ligandos bisfosfinas quirales para la hidrogenación asimétrica y otras transformaciones catalíticas quirales [Catalytic Asymmetric Synthesis, edición de I. Ojima, VCH Publishers Inc. (1993); Handbook of Chiral Chemicals, edición de D.J. Ager, Marcel Dekker Inc. (1999)]. Se han usado ligandos fosfolanos quirales rígidos muy selectivos para facilitar estas reacciones asimétricas. Por ejemplo, se usan ligandos fosfolanos en la hidrogenación asimétrica de sustratos enamidas y en otras transformaciones catalíticas quirales.
Los ligandos BPE, Duphos y BisP son algunos de los ligandos más eficientes y útiles desarrollados hasta la fecha para hidrogenaciones asimétricas [M.J. Burk, Chemtracts, 11 (11), 787-802 (CODEN: CHEMFW ISSN: 1.431-9.268. CAN 130: 38.423; AN 1998: 698.087 CAPLUS) (1998); M.J. Burk, F. Bienewald, M. Harris, A. Zanotti-A. Gerosa, Angew. Chem. Int. Ed., 37 (13/14), 1.931-1.933 (1998); M.J. Burk, Guy Casy, N.B. Johnson, J. Org. Chem., 63 (18), 6.084-6.085 (1988); M.J. Burk, C.S. Kalberg, A. Pizzano, J. Am. Chem. Soc., 120 (18), 4.345-4.353 (1998); M.J. Burk, T.G.P. Harper, C.S. Kalberg, J. Am. Chem. Soc., 117 (15), 4.423-4.424 (1995); M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow, J. Am. Chem. Soc., 115 (22), 10.125-10.138 (1993); W.A. Nugent, T.V. RajanBabu, M. J. Burk, Science (Washington D.C., 1.883-) (1993), 259 (5.094), 479-483; M.J. Burk, J.E. Feaster, R.L. Harlow, Tetrahedron: Assymmetry 2 (7), 569-592 (1991); M.J. Burk, J. Am. Chem. Soc., 113 (22), 8.518-8.519 (1991); T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc., 120 (7), 1.635-1.636 (1998); G. Zhu, P. Cao, Q. Jiang, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 119 (7), 1.799-1.800 (1997)]. Por ejemplo, se puede usar un complejo de rodio/Duphos para formar selectivamente ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico, conocido como pregabalina, que se usa como fármaco contra crisis convulsivas. Se prefiere el enantiómero S, que se produce en un exceso enantiomérico, porque tiene mejor actividad anticonvulsiva que el enantiómero R [Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4, 823 (1994)].
Se conocen otros ligandos fosfolano y precursores de ligando. Burk M.J., Pizzano A., Martin J.A., Liable-Sands L.M., Rheingold A.L., Organometallics, 19:250-260 (2000), describe la preparación de 2,5-dialquilfosfolanos secundarios y sus aductos borano. El documento WO 99/62917 describe la preparación de fosfolanos y difosfolanos ópticamente activos. El documento WO 00/11008 describe ligandos quirales derivados de productos naturales, incluyendo D-manitol y ácido tartárico. El documento 99/24444 describe un procedimiento para preparar una fosfina cíclica a partir de una fosfina primaria y un agente alquilante bifuncional. Ohashi A., Imamoto T., Acta Crystallographica, Section C: Cristal Structure Communications, 56: 723-725 (2000) describe la preparación de 1-terc-butil-2-metilfosfolano-borano y 2,2'-bis(1-terc-butilfosfolano-borano). Polniaszek R.P., J. Org. Chem., 57: 5189-5195 (1992) describe la preparación de 1-(N,N-diisopropilamino)-1-oxo-2-alquilfosfolanos. Borleske S.G., Quin L.D., Phosphorus, 5: 173-182 (1975) describe ciertos derivados ácidos carboxílicos de óxido de fosfolano.
El éxito de complejos de metal de transición-(BPE, DuPhos y BisP) en hidrogenaciones asimétricas se deriva de muchos factores. Por ejemplo, se han demostrado proporciones de sustrato a catalizador de hasta 50.000/1. También, se han observado velocidades altas de conversión de sustrato a producto usando presiones de hidrógeno bajas con catalizadores preparados a partir de estos ligandos.
Los ligandos BPE, DuPhos y BisP han mostrado altas enantioselectividades en numerosas reacciones asimétricas. La reacción mejorada de BPE, DuPhos y BisP se atribuye, entre otros factores, a la rigidez en su estructura asimétrica del C_{2}. Si la superficie espacial de la estructura de un metal/ligando fosfina, como BPE, se divide en cuatro cuadrantes, como se muestra en el esquema I, se forman cuadrantes con impedimento y no sin impedimento estérico
alternantes.
Esquema 1
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1 
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Esta característica estructural crea zonas de impedimento en los complejos de metal y produce resultados estereoquímicos deseados en reacciones de hidrogenación asimétrica. Sin embargo, hay diversas reacciones, como la catálisis de olefinas sencillas, en las que estos ligandos no son muy eficientes en cuanto a actividad y selectividad.
Además, hay muchas características asociadas con estos ligandos, que pueden limitar su aplicación. Por ejemplo, el centro quiral de estos ligandos no está unido directamente al metal central. Esto puede reducir la eficacia de enantioselectividad en reacciones asimétricas porque la quiralidad de los ligandos ayuda directamente a la estereoquímica durante la reacción de una molécula objetivo con el complejo de metal/ligando quiral. Por lo tanto, la unión de un átomo quiral más próxima al metal central puede incrementar la formación de excesos enantioméricos. También, los sustituyentes voluminosos en las regiones no impedidas pueden limitar la disponibilidad y reactividad del metal central hacia la molécula objetivo.
Se necesitan ligandos fosfinas quirales mejorados que puedan mejorar más la producción de formas enantioméricamente activas de compuestos por catálisis asimétrica. Así, hay necesidad de desarrollar procedimientos para la producción y síntesis de compuestos que unen un átomo de una fosfina quiral directamente a un metal central y separan sustituyentes prohibitivos del ligando para mejorar la enantioselectividad en reacciones asimétricas.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona enantiómeros de ligandos bisfosfolanos P-quirales y procedimientos para su preparación. Los bisfosfolanos P-quirales cuando forman complejos con un metal sirven como catalizadores en reacciones de hidrogenación asimétrica y facilitan la formación de un estereoisómero deseado. Un compuesto de bisfosfolano P-quiral de la presente invención se representa por la fórmula estructural I:
2
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido. El correspondiente enantiómero del compuesto I es otro compuesto de la presente invención.
Otro compuesto de bisfosfolano P-quiral de la presente invención tiene la fórmula estructural VII:
3
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
cada Y es independientemente halógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, nitro, amino, vinilo, vinilo sustituido, alquinilo o ácido sulfónico, y n es un número entero de 0 a 4 igual al número de carbonos no sustituidos del anillo aromático. El correspondiente enantiómero del compuesto general VII es otro compuesto de la presente invención.
Los compuestos formados durante la síntesis de ligandos bisfoslanos P-quirales incluyen compuestos con las fórmulas estructurales V y VIa y sus correspondientes enantiómeros:
4
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
G es un grupo alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, NR'_{2}, OR', SR' o SiMe_{3} (en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, arilo sustituido o aralquilo) o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, con la condición de que cuando R es metilo entonces G no es terc-butilo
5
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
Otros intermedios formados en rutas alternativas de síntesis de fosfolanos P-quirales son compuestos con las fórmulas estructurales Vb y VIb:
6 
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7
en las que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, o, sólo para fórmula VIb, un grupo ácido carboxílico o un grupo éster carboxílico;
G es un grupo alquilo que contiene hasta aproximadamente 12 átomos de carbono; NR'_{2}, OR^{'}, SR^{'}, o SiMe_{3}, en el que R' es hidrógeno, un alquilo, arilo, arilo sustituido, un grupo aralquilo; o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, con la condición de que, para la fórmula Vb, NR no sea N(isopropilo)_{2}.
X es S o O; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para formar ligandos bisfosfolanos P-quirales. Los procedimientos incluyen preparar un compuesto de fórmula I a través de varios intermedios, como se muestra en los esquemas 3 y 4. Un procedimiento, por ejemplo, incluye las etapas de hacer reaccionar un compuesto alcoxilado voluminoso, como (-)-mentol, con tricloruro de fósforo para formar un primer intermedio de fórmula IIa. Se hace reaccionar el primer intermedio con una solución de un compuesto de di-Grignard de alquilo divalente y con un complejo de borano-sulfuro de metilo para formar un segundo intermedio, por ejemplo, de fórmula IIIa. Después se hace reaccionar el segundo intermedio con una base quiral, por ejemplo, sec-butil-litio/(-)-esparteína, y un electrófilo para la alquilación selectiva del segundo intermedio para formar un tercer intermedio, como IVa. Se hace reaccionar el tercer intermedio con un anión metilo, como metil-litio, para formar un cuarto intermedio, por ejemplo, de fórmula estructural Va. Después se hace reaccionar el cuarto intermedio con un agente de acoplamiento oxidante para formar un quinto intermedio, como VIa. El compuesto VIa puede hacerse reaccionar con una mezcla que separa borano, como se representa en el esquema 4, para formar un compuesto con la fórmula estructural I o su correspondiente enantiómero.
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para formar intermedios de ligandos bisfosfolanos P-quirales, como un compuesto de fórmula 17, usando los compuestos intermedios mostrados en los esquemas 12 y 13.
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para formar ligandos bisfosfolanos P-quirales, como un compuesto de fórmula I, usando los compuestos intermedios mostrados en los esquemas 9 y 10.
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para formar un compuesto de fórmula VII a través de compuestos intermedios, como se representa en el esquema 6. Por ejemplo, se hace reaccionar una bis(fosfina primaria) con un compuesto sulfato cíclico en presencia de una base fuerte para formar un primer compuesto que después se hace reaccionar con una base quiral y un electrófilo para la alquilación enantioselectiva del primer compuesto para formar un segundo compuesto. Se hace reaccionar el segundo compuesto con una mezcla que separa borano para formar un compuesto de fórmula VII o su correspondiente enantiómero.
Otro compuesto de la presente invención tiene la fórmula estructural IX:
8
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido;
M es un metal de transición, un actínido o un lantánido,
Z es BF_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, OTf o ClO_{4}; y
A es norbornadieno o ciclooctadieno.
El correspondiente enantiómero del compuesto general IX es otro compuesto de la presente invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para formar compuestos de fórmula IX, como IXc, como se muestra, por ejemplo, en el esquema 11.
También otro aspecto de la invención se refiere a formar compuestos con grandes excesos enantioméricos en transformaciones catalíticas asimétricas usando complejos de metal/bisfosfolano P-quiral de la fórmula estructural IX.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis de ligandos bisfosfolanos P-quirales para preparar complejos de metal/bisfosfolano P-quiral para catálisis asimétricas. En esta Solicitud, "P-quiral" significa que el átomo o átomos de fósforo de un compuesto son centros quirales de ese compuesto. En particular, la presente invención se refiere a hacer reaccionar los complejos de metal/bisfosfolano P-quiral, por ejemplo, con acrilatos en síntesis de hidrogenación asimétrica para producir excesos enantioméricos de compuestos. Aunque la presente invención no está limitada así, se adquirirá una apreciación de diversos aspectos de la invención por la discusión de los ejemplos proporcionados más adelante.
Para los fines de esta solicitud, el "correspondiente enantiómero" significa que si un compuesto incluye dos centros quirales P y dos centros quirales C o centros quirales de átomos de carbono, el "correspondiente enantiómero" de un compuesto que tiene configuración 1R,2S es el compuesto 1S,2R. Igualmente, si un compuesto tiene configuración 1S,2R, el "correspondiente enantiómero" es el compuesto 1R,2S. Si un compuesto P-quiral tiene configuración 1S,2S, el "correspondiente enantiómero" es el compuesto 1R,2R. Si un compuesto P-quiral tiene configuración 1R,2R, el "correspondiente enantiómero" es el compuesto 1S,2S. Los centros quirales de fósforo se designan 1 y los centros quirales de carbono se designan 2 en bisfosfolanos.
Para los fines de esta solicitud, "compuesto con un alto grado de pureza enantiomérica", "compuesto con alta pureza enantiomérica" o "alto nivel de enantioselectividad" significa una hidrogenación que da un producto con un exceso enantiomérico (abreviadamente "e.e.") igual o mayor que aproximadamente 80 por ciento.
"Exceso enantiomérico" se define como la relación [(%R - %S)/(%R + %S)] x 100, en la que %R es el porcentaje de enantiómero R y %S es el porcentaje de enantiómero S en una muestra de compuesto ópticamente activo.
Fosfolanos P-quirales
La presente invención proporciona nuevos compuestos de bisfosfolano P-quiral sustituidos, de fórmula estructural I, y su correspondiente enantiómero:
9
en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
En esta solicitud, el término "alquilo" incluye una cadena de hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado o de hidrocarburo alifático cílico saturado como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo (1-metiletilo), butilo, terc-butilo (1,1-dimetiletilo), ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, etc.
En esta solicitud, el término "fluoroalquilo" incluye un alquilo (siendo alquilo como se ha definido anteriormente) que tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de flúor.
En esta solicitud, el término "perfluoroalquilo" incluye un alquilo (siendo alquilo como se ha definido anteriormente) que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de flúor.
En esta solicitud, el término "grupo arilo" incluye un grupo de hidrocarburo aromático, incluidos anillos aromáticos condensados, como, por ejemplo, fenilo y naftilo. Dichos grupos pueden ser no sustituidos o estar sustituidos independientemente en el anillo aromático, por ejemplo, por halógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, nitro, amino, vinilo, vinilo sustituido, alquinilo o ácido sulfónico.
En esta solicitud, el término "grupo aralquilo" incluye uno o más grupos arilo, como los definidos anteriormente, unidos a un grupo alquilo, por ejemplo, bencilo, con el alquilo unido al anillo de fosfolano. El grupo del hidrocarburo aromático puede ser sustituido o no sustituido (aralquilo sustituido en el anillo), por ejemplo, por un grupo alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo hidroxi o un grupo acetiloxi.
En esta solicitud, el término "fenilo sustituido" incluye un grupo fenilo con los carbonos no sustituidos del anillo aromático sustituidos, por ejemplo, por halógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, nitro, amino, vinilo, vinilo sustituido, alquinilo o ácido sulfónico.
En esta solicitud, el término "éster carboxílico" incluye un grupo COO unido mediante un átomo de oxígeno a un alquilo, arilo o arilo sustituido (siendo alquilo, arilo y arilo sustituidos como se han descrito anteriormente) y con el átomo de carbono unido al anillo de fosfolano.
En esta solicitud, el término "anillo de fosfolano" incluye una estructura cíclica de 5 miembros en la que por lo menos un átomo es fósforo.
En esta solicitud, el término "metal de transición" incluye escandio, titanio, vanadio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, itrio, zirconio, niobio, molibdeno, tecnecio, rutenio, rodio, paladio, plata, lantano, hafnio, tántalo, tungsteno, renio, osmio, iridio, platino y oro.
En esta solicitud, el término "actínido" incluye torio, protactinio, uranio, neptunio, plutonio, americio, curio, berquelio, californio, einstenio, fermio, mendelevio, nobelio y laurencio.
En esta solicitud, el término "lantánido" incluye cerio, praseodimio, neodimio, promecio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio y lutecio.
Los compuestos de bisfosfolano de fórmula I están bisustituidos con un grupo R unido a uno de los carbonos del anillo de fosfolano y un grupo puente unido entre los fósforos de los anillos de fosfolano. Los compuestos carecen de grupo R en el cuadrante sin impedimento estérico del anillo de fosfolano, como se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
10
El bisfosfolano P-quiral localiza la quiralidad más próxima al metal central que en complejos de metal/fosfolano conocidos, como Duphos y BisP. La mayor proximidad del centro quiral al metal puede producir mayor enantioselectividad en los productos finales. También, la falta de sustituyentes en los cuadrantes sin impedimento de compuestos de fórmula I puede mejorar la disponibilidad del metal central para la catálisis.
Los grupos R típicos incluyen, pero sin carácter limitativo, grupos alquilo inferior como metilo, etilo e isopropilo, junto con grupos más voluminosos como grupos benzhidrilo, fluorenilo y tritilo. Otro grupo R típico para compuestos de fórmula I son grupos aralquilo, como un grupo bencilo. Ejemplos de otros ligandos bisfosfolanos P-quirales incluyen, pero sin carácter limitativo, 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolano]etano, 1,2-bis[(1R,2R)-2-bencilfosfolano]etano, 1,2-bis[(1S,2R)-2-metilfosfolano]etano y 1,2-bis[(1S,2R)-2-etilfosfolano]etano. Ejemplos de enantiómeros de los ligandos fosfolanos P-quirales I incluyen, pero sin carácter limitativo, 1,2-bis[(1R,2S)-2-metilfosfolano]etano y 1,2-[(1R,2S)-2-etilfosfolano]etano.
El compuesto bisfofolano P-quiral sustituido, 1,2-bis[(1R,2R)-2-bencilfosfolano]etano se representa por la fórmula Ia:
11
El compuesto bisfofolano P-quiral sustituido, 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolano]etano, se representa por la fórmula Ib:
12
Los ligandos bisfosfolanos de fórmula estructural I pueden reaccionar con metales de transición, actínidos o lantánidos para formar complejos para uso en catálisis asimétrica. El uso de estos compuestos como ligandos de metales de transición origina catalizadores con un alto nivel de control enantioselectivo y estereoquímico en la hidrogenación catalizada de sustratos insaturados.
Durante la síntesis de compuestos de fórmula I se forman varios intermedios. Esta invención incluye compuestos intermedios de fórmulas V y VIa y sus correspondientes enantiómeros:
13
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
G es un grupo alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, NR'_{2}, OR', SR' o SiMe_{3} (en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, arilo sustituido o aralquilo) o un grupo aralquilo sustituido en el anillo con la condición de que cuando R es metilo entonces G no es terc-butilo
14
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
Alternativamente se pueden preparar ligandos quirales de fórmula estructural I a través de intermedios de fórmulas estructurales Vb y VIb:
15
16
en las que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, o, sólo para fórmula VIb, un grupo ácido carboxílico o un grupo éster carboxílico;
G es un grupo alquilo que contiene hasta aproximadamente 12 átomos de carbono; NR'_{2}, OR^{'}, SR^{'}, o SiMe_{3}, en el que R' es hidrógeno, un alquilo, arilo, arilo sustituido, un grupo aralquilo; o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, con la condición de que, para la fórmula Vb, NR no sea N(isopropilo)_{2}
X es S o O; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
Otro compuesto de la presente invención tiene la fórmula estructural VII:
17
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
cada Y es independientemente halógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, nitro, amino, vinilo, vinilo sustituido, alquinilo o ácido sulfónico y n es un número entero de 0 a 4 igual al número de carbonos no sustituidos del anillo aromático.
Los compuestos de bisfosfolano antes mencionados de fórmulas I y VII y sus correspondientes enantiómeros pueden formar complejos con cualquiera de los metales de transición así como con los lantánidos y actínidos. Dichos complejos se forman por procedimientos conocidos en la técnica.
Otro compuesto de la presente invención incluye el complejo de metal/bisfosfolano P-quiral de fórmula estructural IX y su correspondiente enantiómero:
18
en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido;
M es un metal de transición, un actínido o un lantánido;
Z es BF_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, OTf o ClO_{4}; y
A es norbornadieno o ciclooctadieno.
Z puede ser también otro contraión apropiado. El anión OTf es triflato. Complejos de metal de transición típicamente útiles de la presente invención son los que incluyen los compuestos antes descritos complejados con rodio.
Síntesis de bisfosfolanos protegidos por borano
Se pueden preparar ligandos quirales de fórmula estructural I como se muestra en los esquemas 3 y 4.
Esquema 3
19
Esquema 4
20 
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En el esquema 3 se muestra la ruta de síntesis del bisfosfolano protegido por borano de fórmula VIa. En esta síntesis se usa un grupo quiral mentoxi. En la síntesis no se requiere la quiralidad del grupo mentoxi y se pueden usar diferentes sustituyentes alcoxi (quirales y aquirales) para realizar la síntesis de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, un alcohol de fórmula R_{1}OH en el que R_{1} es un grupo alquilo ramificado, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido en el anillo u otro grupo voluminoso. Por ejemplo, grupos sustituyentes R_{1} adecuados son adamantilo y fenilo. La reacción de (-)-mentol con tricloruro de fósforo en tetrahidrofurano produce dicloruro de (-)-mentoxifósforo, mostrado en el esquema 3 con la fórmula estructural IIa. También es adecuado (+)-mentol para esta reacción. Un ejemplo de compuesto alternativo para reaccionar con (-)-mentol incluye PBr_{3}. Se puede formar un compuesto de fosfinaborano de fórmula IIIa haciendo reaccionar dicloruro de (-)-mentoxifósforo con una solución de di-Grignard de alquilo divalente, como se muestra en el esquema 3, y después con un complejo de borano. Ejemplos de complejos de borano incluyen, pero sin carácter limitativo, un complejo de borano-sulfuro de metilo o alternativamente un complejo de borano-tetrahidrofurano, disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Co.
La alquilación enantioselectiva del compuesto de fosfinaborano IIIa se realiza usando una base quiral formada a partir de s-BuLi y (-)-esparteína [T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc., 120 (7), 1.635-1.636 (1998); A.R. Muci, K.R. Campos, D.A. Evans, J. Am. Chem. Soc., 117 (35), 9.075-9.076 (1995)]. Se pueden usar otras bases quirales adecuadas para proporcionar enantioselectividades mejoradas en la reacción de alquilación quiral o para formar el enantiómero deseado, como compuestos que tienen la fórmula general R_{3}Li en la que R_{3} es alquilo, arilo, alquilamido o alquilamino. El compuesto IVa se sintetizó mediante este procedimiento de alquilación quiral. La selectividad se determina por dos factores: el átomo de carbono \alpha del cual se extrae el protón y la cara del anillo en la que se alquila el anión resultante. Se extrae selectivamente un protón de un átomo de carbono del anillo de fosfina usando la base quiral. La alquilación ocurre selectivamente en el mismo lado del anillo ocupado por el grupo borano.
El electrófilo añadido para la alquilación quiral puede ser cualquier electrófilo, incluido, pero sin carácter limitativo, un haluro de alquilo, dióxido de carbono, un aldehído, una cetona, un éster carboxílico, un carbonato, un cloruro de sililo o un alquilsulfonato, para formar un compuesto de fórmula IVa como tercer intermedio que tiene el grupo R, siendo R un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo. Ejemplos de electrófilos adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, bromuro de bencilo, yodometano, yodoetano, dióxido de carbono, clorotrimetilsilano, benzaldehído, acetona, ciclopentanona, benzofenona, acetato de etilo, carbonato de dimetilo o dicarbonato de di-terc-butilo. Se puede variar el electrófilo para sintetizar diversos ligandos que tienen sustituyentes diferentes en el anillo de fosfolano para satisfacer los requisitos estéricos y producir un enantiómero específico de las moléculas
objetivos.
Se asignó la estereoquímica relativa de los compuestos de fórmula estructural IVa por analogía con la estructura quiral del compuesto IVa en el que R es CO_{2}H. Aparentemente, la voluminosidad del grupo mentoxi bloquea el acercamiento del electrófilo desde la cara trasera del anillo. Por lo tanto, durante la alquilación del bisfosfolano, IIIa, sin usar una base quiral, se forman predominantemente sólo dos diastereómeros.
Aunque el exceso diastereomérico de los productos alquilados IVa no se puede evaluar antes de desplazar el grupo mentoxi con metil-litio, se puede determinar el exceso enantiomérico de los compuestos Va. Los valores de los excesos enantioméricos varían de bajo a medio (70 por ciento). Se determinó la estereoquímica relativa del compuesto Va, en el que R es un grupo bencilo, mediante estudios del efecto nuclear Overhauser (NOE). La estereoquímica relativa de otros compuestos de fórmula Va, en la que R es metilo o etilo, se asignó por analogía.
En la síntesis del compuesto Va, el metil-litio desplaza al grupo mentoxi conservando la configuración en el fósforo en lugar de invertirla. Se pueden usar otros aniones metilo para desplazar el grupo mentoxi, como bromuro de metil-magnesio o cuprato de metilo. Habiendo sido invertida la estereoquímica en el fósforo, los grupos R de los ligandos de compuesto I pueden estar en el lado opuesto del anillo de fosfolano con respecto a los pares aislados de electrones del fósforo produciéndose el diastereómero opuesto. No se debe esperar una alta enantioselectividad cuando se usan los complejos metálicos de estos ligandos en hidrogenación asimétrica, como es este caso.
El acoplamiento oxidante de Va origina una amplificación del exceso enantiomérico del producto quiral protegido por borano VIa. Una reacción con un agente de acoplamiento oxidante incluye hacer reaccionar Va, por ejemplo, con s-BuLi y CuCl_{2}. Reactivos alternativos de acoplamiento oxidante incluyen bases fuertes, como s-BuLi, junto con diversas sales de cobre (II), incluidas, pero sin carácter limitativo, CuBr_{2}, CuI_{2}, Cu(OTf)_{2} o Cu(OPiv)_{2} (Piv significa pivalato). El enantiómero minoritario de Va reacciona predominantemente con el enantiómero mayoritario para formar un complejo meso que se puede separar de la mezcla de reacción por recristalización. Antes del procesamiento de la reacción, el compuesto VIa existe con un exceso enantiomérico inferior a 100%. Después de la recristalización, se obtiene VIa ópticamente puro.
Alternativamente, el ligando protegido por borano de fórmula estructural VIa se puede sintetizar mediante la ruta mostrada en el esquema 5.
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Esquema 5
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21
22
El compuesto de fórmula Xa se puede sintetizar mediante la ruta mostrada en el esquema 6.
Esquema 6
23
Como se representa en el esquema 6, se hace reaccionar una bis(fosfina primaria) con una base fuerte capaz de desprotonar un enlace P-H. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar 1,2-bis(fosfino)benceno con la base fuerte. Las bases adecuadas incluyen, pero sin carácter limitativo, amida sódica, hidróxido potásico, hidróxido sódico o compuestos con la fórmula estructural R_{3}Li, en la que R_{3} es alquilo, arilo, alquilamido o alquilamino. Por ejemplo, para desprotonar el enlace P-H se puede usar metil-litio, n-butil-litio, fenil-litio o diisopropilamida de litio. La base fuerte separa un protón del átomo de fósforo de cada grupo fosfina primaria, formando un anión. Se hace reaccionar el anión con un sulfato cíclico, mostrado en el esquema 6, para formar un enlace carbono-fósforo en cada uno de los átomos de fósforo. Se añade después más base para separar el protón remanente en cada uno de los átomos de fósforo y se forma un fosfolano heterocíclico, primer compuesto, mediante un segundo enlace carbono-fósforo por desplazamiento del grupo sulfato.
La síntesis del compuesto Xa se realizó por alquilación quiral. La alquilación enantioselectiva se realiza usando una base quiral formada a partir de s-BuLi y (-)-esparteína [T. Imamoto, J. Watanabe, Y. Wada, H. Masuda, H. Yamada, H. Tsuruta, S. Matsukawa, K. Yamaguchi, J. Am. Chem. Soc., 120 (7), 1.635-1.636 (1998); A.R. Muci, K.R. Campos, D.A. Evans, J. Am. Chem. Soc., 117 (35), 9.075-9.076 (1995)]. Alternativamente, se pueden usar otras bases quirales para proporcionar enantioselectividades mejoradas en las reacciones de alquilación quiral o para formar el enantiómero deseado. El electrófilo añadido para la alquilación quiral puede ser cualquier electrófilo, incluido, pero sin carácter limitativo, un haluro de alquilo, dióxido de carbono, un aldehído, una cetona, un éster carboxílico, un carbonato, un cloruro de sililo o un alquilsulfonato, para formar un compuesto de fórmula estructural Xa como segundo compuesto que tiene el grupo R, siendo R un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo. Ejemplos de electrófilos adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, bromuro de bencilo, yodometano, yodoetano, dióxido de carbono, clorotrimetilsilano, benzaldehído, acetona, trisilazida, ciclopentanona, benzofenona, acetato de etilo, carbonato de dimetilo o dicarbonato de di-terc-butilo. Se puede variar el electrófilo para sintetizar diversos ligandos que tienen sustituyentes diferentes en el anillo de fosfolano para satisfacer los requisitos estéricos y producir un enantiómero específico de la molécula objetivo.
La etapa de alquilación quiral produce un ligando protegido por borano enriquecido enantioméricamente. Si no se usa una base quiral en la etapa de alquilación quiral, el producto ligando protegido por borano tendrá una relación 1:2:1 de R:meso:S y no estará enriquecido enantioméricamente.
Con referencia a los compuestos VIa y Xa, se pueden usar dos mezclas diferentes que separan borano para separar borano de fósforo, que no originan la racemización en el centro P-quiral, como se muestra en el esquema 4. Típicamente, el grupo borano se puede separar tratando el ligando fosfinaborano con HBF_{4}\cdotMe_{2}O, seguido de hidrólisis con K_{2}CO_{3}. Alternativamente, agitando el ligando protegido por borano, VIa, en tolueno con 4 equivalentes de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) durante 48 horas a 40ºC se produce el ligando desprotegido de fórmula estructural I. Ls separación de borano del compuesto IXa origina un compuesto de fórmula VIIa:
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24 
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Con referencia al esquema 7, después de haberse completado la separación de borano, el ligando de fórmula estructural I se unió inmediatamente a rodio por reacción del ligando con [Rh(norbornadieno)BF_{4}]_{2} para dar un catalizador de fórmula IXa.
Esquema 7
25 
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Para formar el complejo de metal/fosfolano P-quiral mostrado como compuesto IX, se puede usar cualquier metal de transición, actínido o lantánido adecuado y el correspondiente anión. Por ejemplo, el correspondiente anión puede ser alternativamente PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-}, OTf^{-} o ClO_{4}^{-} o cualquier otro contraión apropiado.
Como se muestra en el esquema 8, se pueden formar los intermedios quirales Vb y VIb.
Esquema 8
26
Se puede acoplar oxidativamente el compuesto Vb para producir un compuesto de fórmula general VIb, en la que un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es 2. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar Vb con s-BuLi y CuCl_{2} para formar VIb. Otros agentes adecuados de acoplamiento oxidante incluyen, pero sin carácter limitativo, bases fuertes, como s-BuLi, junto con diversas sales de cobre (II), incluidas, pero sin carácter limitativo, CuBr_{2}, CuI_{2}, Cu(OTf)_{2} 
\hbox{o
Cu(OPiv) _{2} }
. Transformaciones asimétricas con complejos de metal/fosfolano P-quiral
Se pueden usar los complejos de metal/fosfolano P-quiral de fórmula IX para catalizar reacciones de hidrogenación y otras reacciones asimétricas. Por ejemplo, se pueden usar los compuestos de fórmula IX como catalizadores en transformaciones que incluyen, pero sin carácter limitativo, hidrogenación, hidroformilación, acoplamiento con \pi-alilpaladio, hidrosilación, hidrocianación, metátesis de olefinas, hidroacilación e isomerización de alilaminas.
Por ejemplo, se usó un complejo representado por la fórmula IXc para catalizar el sustrato, acetamidoacetato de metilo, en presencia de hidrógeno, como se muestra en el esquema 14.
27
El compuesto IXb es el correspondiente enantiómero del compuesto IXc.
28
Los compuestos de fórmula estructural IX, IXb y IXc se unen típicamente a un sustrato que se ha de catalizar mediante el centro, M, de un compuesto de fórmula estructural IXd, su correspondiente enantiómero o solvatos del mismo
29
en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo,
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido, y
M es un metal de transición, un actínido o un lantánido.
Un solvato de fórmula IXc incluye compuestos que tiene una o más moléculas de disolvente unidas al M central. Las moléculas de disolvente incluyen, pero sin carácter limitativo, metanol (MeOH), tetrahidrofurano (THF), etanol, isopropanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, benceno, tolueno, agua, acetato de etilo, dioxano, tetracloruro de carbono, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), mezclas de DMF/agua, dióxido de carbono supercrítico, mezclas de alcohol/agua o cualquier otro disolvente adecuado.
Se pueden usar otros intermedios para producir un catalizador de fórmula IX que genera el enantiómero S o R del precursor de pregabalina. Con referencia al esquema 9, se puede sintetizar cualquier enantiómero del dimesilato (5) eligiendo (R) o (S)-(2,3-epoxipropil)benceno.
Esquema 9
30
Se puede realizar la síntesis mostrada en el esquema 9 partiendo del (2,3-epoxipropil)benceno racémico. Después se pueden separar los enantiómeros del diol racémico resultante (4) a escala preparativa usando HPLC quiral.
\newpage
Esquema 10
31 
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Con referencia al esquema 10, se hace reaccionar metilfosfinaborano con un compuesto de fórmula (5) o (7) para formar compuestos de fórmula (8) y (9). En lugar del dimesilato (5) se puede usar el sulfato cíclico (7). El fosfolano monómero (8) resultante es un compuesto intermedio V. Se puede hacer reaccionar el fosfolano monómero (8) para formar un ligando de fórmula Ib mediante una ruta de síntesis igual o similar a la descrita para el compuesto Va, indicada en los esquemas 3 y 4 y descrita en los ejemplos 14 y 15. Se puede sintetizar el compuesto (8) o su correspondiente enantiómero eligiendo el dimesilato (5) o el sulfato cíclico (7) ópticamente puros. El compuesto (9) o su correspondiente enantiómero es un subproducto diastereómerico de las reacciones del esquema 10 que forman el anillo de fosfolano.
Esquema 11
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32 
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Con referencia al esquema 11, se hace reaccionar el compuesto Ib disuelto en THF con [Rh(norbornadieno)_{2}]^{+}BF_{4}^{-} en solución en MeOH a una temperatura de -15ºC. Después se deja que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente dando el compuesto IXc.
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Esquema 12
33
Con referencia al esquema 12, se muestra una ruta de síntesis que representa una ruta general para diversos dimesilatos ópticamente puros de fórmula (14) en la que R es cualquier grupo alquilo. Se puede sintetizar cualquier enantiómero de estos dimesilatos eligiendo el enantiómero apropiado del epóxido de partida. Cualquier epóxido terminal se puede resolver usando catalizadores resolución cinética Jacobsen de apertura del anillo del epóxido. Estos catalizadores de epóxido terminal ópticamente puro se pueden conseguir de Rhodia ChiRex, Boston, Massachusetts.
Esquema 13
34
Con referencia al esquema 13, la ruta de síntesis mostrada se aplica a la síntesis de diversos fosfolanos monómeros (y, por lo tanto, de diversos catalizadores) en los que R es cualquier grupo alquilo. En lugar del dimesilato de fórmula (14) se puede usar el sulfato cíclico de fórmula (16). El fosfolano monómero (17) corresponde a compuestos de fórmula V. Se puede sintetizar el compuesto (17) o su correspondiente enantiómero eligiendo el dimesilato (14) o el sulfato cíclico (16) ópticamente puros. El compuesto (18) o su correspondiente enantiómero es un subproducto diastereómerico de las reacciones del esquema 13 que forman el anillo de fosfolano. Una ruta de síntesis del catalizador IX a partir de fosfolanos monómeros (17) se muestra parcialmente en el esquema 3 y en los esquemas 4 y 7. Se puede sintetizar cualquier enantiómero del catalizador IX eligiendo el enantiómero del dimesilato (14) o del sulfato cíclico (16).
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Esquema 14
35
En la reacción mostrada en el esquema 14, se modificaron las condiciones para optimizar la hidrogenación del acetamidoacetato de metilo. Un uno por ciento en moles de ligando IXc en MeOH a 206,8 kPa de hidrógeno y temperatura ambiente originó excesos enantioméricos del orden de aproximadamente 95 por ciento en menos de 45 minutos.
Se usaron las mismas condiciones para la hidrogenación de otros sustratos, como se muestra en los esquemas 15 y 16. Los sustratos de los esquemas 15 y 16 se convirtieron cuantitativamente en sus productos de hidrogenación usando estas condiciones descritas. Los excesos enantioméricos de los productos fueron 86 por ciento en el esquema 15 y 76 por ciento en el esquema 16, con una conversión del 100 por cien en las dos reacciones.
Esquema 15
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Esquema 16
37
Se han realizado experimentos de reducción asimétrica de la sal potásica del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico usando catalizador IXc para producir un precursor de pregabalina, como se muestra en el esquema 17. También se puede hacer reaccionar la sal de terc-butilamonio del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico con catalizador IXc para producir el precursor de pregabalina. Otros sustratos que pueden hacerse reaccionar con el catalizador IXc para sufrir reducción asimétrica y producir precursores de pregabalina adicionales son el éster metílico del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico y el éster etílico del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico. El precursor de pregabalina se puede convertir después en pregabalina. La pregabalina es el nombre genérico del ácido (S)-(+)-(aminometil)-5-metilhexanoico. La pregabalina se usa en el tratamiento y prevención de crisis convulsivas, dolor y trastornos psicóticos.
Hidrogenación asimétrica de la sal potásica del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico 
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Esquema 17
38 
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Los experimentos de hidrogenación muestran excesos enantioméricos altos y porcentajes de conversión altos de los sustratos. La hidrogenación de mezclas E/Z de la sal potásica del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico dio producto con un exceso enantiomérico superior al 93 por ciento. Otras sales del ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico pueden sufrir hidrogenación asimétrica, como la sal de terc-butilamina o cualquier otra sal del ácido.
La determinación del exceso enantiomérico de los productos de las reducciones de sustratos se realizó acidificando la mezcla de reacción hidrogenada y tratando después el producto ácido carboxílico con trimetilsilildiazometano para formar el éster metílico. Se analizaron las proporciones enantioméricas del éster metílico por cromatografía de gases (GC) quiral. Se hizo la asignación de la estereoquímica comparando el orden de elución de los ésteres metílicos.
Con referencia al esquema 18, se muestra una reacción general para la conversión de un precursor de pregabalina, como el precursor de pregabalina mostrado en el esquema 17, en pregabalina.
Esquema 18
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39 
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El precursor de pregabalina enriquecido enantioméricamente, en el que X^{+} es K^{+}, Li^{+}, Na^{+} o terc-butilamonio, se puede recristalizar para formar un material ópticamente puro que se convierte en pregabalina. El precursor de pregabalina ópticamente puro se puede convertir en pregabalino directamente hidrogenando primero el grupo nitrilo con esponja de níquel en presencia de hidrógeno y acidificando después con ácido acético la mezcla resultante.
Ligando P-quiral y catalizadores Procedimientos generales y materiales Materiales
El tetrahidrofurano se destiló con sodio antes de usarlo o se obtuvo de frascos Aldrich Sure-Seal suministrados por Aldrich Chemical Company en forma anhidra y con una pureza de 99,9%. Se usaron diclorometano (anhidro, 99,8%) y éter (anhidro, 99,8%), según se necesitaran, de frascos Aldrich Sure-Seal suministrados por Aldrich Chemical Company. El (1R,2S,5R)-(-)mentol, complejo de borano-sulfuro de metilo (aproximadamente 10-10,2M), tricloruro de fósforo (98%), s-BuLi 1,3M en ciclohexano, (-)-esparteína, bromuro de bencilo (98%), MeLi 1,0M en THF/cumeno, complejo de ácido tetrafluorobórico-dimetil éter (HBF_{4}\cdotMe_{2}O), trimetilsilildiazometano, 2-acetamidoacrilato de metilo, ácido 2-acetamidoacrílico y ácido \alpha-acetamidocinámico se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. El AgBF_{4} (99%) y el dímero de cloronorbornadieno-rodio (I) (99%) fueron suministrados por Strem Chemicals Inc. Se usó gas hidrógeno (99,995%) procedente de una botella suministrada por Specialty Gas.
Las hidrogenaciones se realizaron en un recipiente a presión Griffin-Worden suministrado por Kimble/Kontes. Se compró (S)-(2,3-epoxipropil)benceno (99,9% de pureza química, 98,2% de exceso enantiomérico) de Rhodia-Chirex bajo un contrato de síntesis por encargo. Se compraron sodio metálico (barras, seco, 99%), malonato de dietilo (99%), hidruro de litio y aluminio (polvo, 95%), cloruro de metanosulfonilo (99,5+%), trietilamina (99,5%), n-BuLi (2,5M en hexanos) y s-BuLi (1,3M en ciclohexano) de Aldrich Chemical Company. El AgBF_{4} (99%) y el dímero de cloronorbornadieno-rodio (I) (99%) fueron suministrados por Strem Chemicals Inc. Se compró metilfosfinaborano de Digital Chemical Company bajo un contrato de síntesis por encargo.
Resonancia magnética nuclear
Los espectros de RMN-^{1}H (400 MHz), RMN-^{13}C (100 MHz) y RMN-^{31}P (162 MHz) se obtuvieron con un espectrómetro "Barton", una unidad Varian +400 (Innova 400 desde el 15.08.00), equipado con una sonda PFG autoconmutable de 4 núcleos, dos canales RF y un cambiador de muestras SMS-100 de Zymark. Los espectros se obtuvieron generalmente a temperatura ambiente (21ºC) y se emplearon rutinas estándar de autoestabilización, autocompensación y autoganancia. Las muestras se ensayaron usualmente a 20 Hz en experimentos 1D. Los espectros de RMN-^{1}H se obtuvieron usando impulsos con un ángulo de inclinación de 45 grados, retraso de reciclado de 1,0 segundo y 16 barridos a una resolución de 0,25 Hz/punto. La ventana de adquisición fue típicamente de 8.000 Hz desde +18 a -2 ppm (TMS de referencia a 0 ppm) y el procesamiento fue con un ensanchamiento de líneas de 0,2 Hz. El tiempo de adquisición típico es de 80 segundos. Los espectros regulares de RMN-^{13}C se obtuvieron usando impulsos con un ángulo de inclinación de 45 grados, retraso de reciclado de 2,0 segundos y 2.048 barridos a una resolución de 1 Hz/punto. El ancho espectral fue típicamente de 25 KHz desde -235 a -15 ppm (TMS de referencia a 0 ppm). Se aplicó continuamente desacoplamiento de protones y durante el procesamiento se aplicó ensanchamiento de líneas de 2 Hz. El tiempo típico de adquisición es de 102 minutos. Los espectros de RMN-^{31}P se obtuvieron usando impulsos con ángulo de inclinación de 45 grados, retraso de reciclado de 1,0 segundo y 64 barridos a una resolución de 2 Hz/punto. El ancho espectral fue típicamente de 48 KHz desde +200 a -100 ppm (ácido fosfórico del 85% de referencia a 0 ppm). Se aplicó continuamente desacoplamiento de protones y durante el procesamiento se aplicó ensanchamiento de líneas de 2 Hz. El tiempo típico de adquisición es de 1,5 minutos.
Espectrometría de masas
La espectrometría de masas se realizó con un sistema Micromass Platform LC operando bajo sofware de acceso abierto MassLinx y OpenLynx. El LC esta provisto de un sistema LC cuaternario HP1100 y un manipulador de líquidos Gilson 215 como toma muestras automático. Se obtuvieron los datos bajo ionización química a presión atmosférica con acetonitrilo/agua 80:20 como disolvente. Temperaturas: sonda 450º; fuente 150ºC. La descarga en corona fue de 3.500 V para ion positivo y 3.200 V para ion negativo.
Cromatografía líquida de alta resolución
La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se realizó con un instrumento Hewlett Packard (ahora Agilent Technologies) 1100, provisto de inyector manual, bomba cuaternaria y detector UV. El LC esta controlado por ordenador usando software HP Chemstation Plus. La HPLC de fase inversa se realizó con una columna BDS-Hypersil-C18 de 150x4,6 mm suministrada por Keystone Scientific Inc. La HPLC quiral de fase inversa se realizó usando una columna Chiracel OJ-R suministrada por Chiral Techomogies. La HPLC quiral de fase normal se realizó usando columnas Chiracel OJ, Chiracel OD, Chiracel OD-H, Chiracel AD y Chiracel AS suministradas por Chiral Technologies.
Cromatografía de gases
La cromatografía de gases (GC) se realizó con un Varian Star 3400 de 110 V, equipado con un detector FID con electrómetro, un inyector instantáneo ID modelo 1061 relleno/de 530 micrómetros, un inyector capilar con/sin división modelo 1077, una placa de relés que sigue cuatro sucesos externos y una impresora/trazadora interior. La cromatografía de gases se realizó usando columnas Chiraldex G-TA o B-TA de 40 m x 0,25 mm, suministradas por Advanced Separation Technologies Inc., o una columna Coating CP Chirasil-Dex DB de 25 m x 25 mm, suministrada por Chrompack.
Cristalografía de rayos X
La cristalografía de rayos X se realizó con un instrumento Enraf Nonius CAD-4. El refino de las celdas se hizo con CAD-4. La reducción de datos, resolución de estructuras, refino de estructuras, gráficos moleculares y preparación de datos para su publicación se hicieron con software MaXus.
Ejemplos
Ejemplo 1
(Representado en el esquema 3)
Síntesis de dicloruro de (-)-mentoxifósforo
En un matraz de 250 ml de fondo redondo se cargó (1R,2S,5R)-(-)-mentol (12,54 g, 0,0802 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Con una jeringa se añadió THF recién destilado (100 ml) y después se enfrió la solución a 0ºC. A esta solución se añadió gota a gota en 4 minutos, agitando, PCl_{3} (7,0 ml, 0,0802 moles). Se agitó la reacción durante una hora y después se separó el THF en un evaporador rotativo trabajando rápidamente en aire para evitar hidrolizar el producto. Se destiló el producto bruto incoloro (81ºC/0,5 mm de Hg) dando 5,8 g (77%) de dicloruro de (-)-mentoxifósforo. El dicloruro de (-)-mentoxifósforo se guardó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente hasta que se necesitara.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,78 (d, J=7,8 Hz, 3H), 0,84 (m, 1H), 0,89 (d, J=7,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J=7,8 Hz, 3H), 0,98-1,08 (m, 1H), 1,16- 1,25 (m, 1H), 1,32-1,38 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 1H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,32-2,35 (m, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 83,7 (d, J_{C-P}=9,9 Hz), 48,7, 33,9, 31,6, 25,1, 22,9, 22,0, 21,2, 16,0.
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 176,7.
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Ejemplo 2
(Representado en el esquema 3)
Síntesis de compuesto de fosfinaborano
En un matraz de 250 ml de fondo redondo y tres bocas, equipado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera de nitrógeno se cargaron 150 ml de THF recién destilado y magnesio (2,36 g, 0,0973 moles). Se añadió un cristal de yodo y después se añadió gota a gota con una jeringa, en 30 minutos, 1,4-dibromobutano (4,65 ml, 0,0389 moles), agitando la reacción con una varilla magnética. La reacción se calentó durante la adición y se mantuvo a reflujo hasta cerca del final de la adición (se tuvo a mano un baño de hielo para enfriar la reacción y evitar que se volviera incontrolable). Después de la adición, se mantuvo a reflujo la reacción durante 1 hora. Se enfrió después a temperatura ambiente la solución de di-Grignard de alquilo divalente (de color gris oscuro después del reflujo). En un matraz distinto de 500 ml se cargaron, bajo una atmósfera de nitrógeno, el dicloruro de (-)-mentoxifósforo del Ejemplo 1 (10,0 g, 0,0389 moles) y 250 ml de THF recién destilado. Se enfrió a 0ºC la solución de dicloruro de (-)-mentoxifósforo y se añadió rápidamente al matraz, con una cánula, la solución de di-Grignard. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 3 horas, después de lo cual se añadió a la reacción, con una jeringa, BH_{3}\cdotMe_{2}S (3,9 ml de una solución 10,0M, 0,0389 moles) y se agitó durante una noche (aunque la protección se completó probablemente en 1 hora). Se cortó la reacción con precaución con 250 ml de agua, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con 3x100 ml de Et_{2}O. Se secaron sobre MgSO_{4} las capas orgánicas combinadas y se separó el disolvente en un evaporador rotativo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (1% de EtOAc/hexano) dio 5,13 g (52%) de un compuesto de fosfinaborano (en 2,5% de EtOAc/hexano: Rf del producto deseado = 0,38, Rf de pequeños subproductos no identificados = 0,48 y 0,71; todos los productos se visualizaron en placas de TLC con tinción con ácido fosfomolíbdico). El compuesto de fosfinaborano se guardó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno en un congelador hasta su uso.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,1-1,0 (br m, 3H), 0,78 (d, J=7,1 Hz, 3H), 0,87 (d, J=5,4 Hz, 3H), 0,88 (d, J=4,6 Hz, 3H), 0,91-1,04 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,36-1,48 (m, 1H), 1,57-1,64 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 9H), 2,05-2,08 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 16,0, 20,9, 22,1, 23,0, 25,4, 25,80, 25,84, 29,1 (d, J_{C-P}=3,8 Hz).
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 142.
Ejemplo 3
(Representado en el esquema 3)
Síntesis de (1S,2R)-2-bencil-1-(-)-mentoxifosfolano
Se cargó el compuesto de fosfinaborano del ejemplo 2 (8,83 g, 0,0345 moles) en un matraz de 500 ml de fondo redondo y se disolvió en 150 ml de Et_{2}O a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz distinto de 250 ml, se cargó (-)-esparteína (9,9 ml, 0,043 moles) y se disolvió en 100 ml de Et_{2}O bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de (-)-esparteína se enfrió a -78ºC y se añadió después, con una jeringa, s-BuLi (33,2 ml de una solución 1,3M en ciclohexano, 0,043 moles). Se añadió después con una cánula, en 30 minutos, la solución de s-BuLi/esparteína al matraz que contenía el compuesto de fosfinaborano a -78ºC. Después de la adición, se agitó la reacción durante dos horas. En un matraz distinto de 100 ml, se disolvió un electrófilo, bromuro de bencilo (5,3 ml, 0,0449 moles), en 50 ml de Et_{2}O bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió rápidamente, con una cánula, la solución de bromuro de bencilo a la solución del anión. Se retiró el baño frío y se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después se cortó la reacción con 500 ml de HCl 1N. Se separó la capa orgánica y se extrajo después la capa acuosa con 2x75 ml de Et_{2}O. Se secaron sobre MgSO_{4} las capas orgánicas combinadas y después se separó el disolvente en un evaporador rotativo. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (1,5% de EtOAc/hexano) dando 9,14 g (77%) de (1S,2R)-2-bencil-1-(-)-mentoxifosfolanoborano. En esta etapa no fue posible la determinación del e.d.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,2-1,1 (m, 14H), 1,2-1,4 (m, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,70-2,0 (m, 8H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 2H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 16,2, 20,9, 22,1, 23,1, 23,7, 26,0, 30,3, 31,2, 31,3, 34,2, 34,9, 43,4, 44,3, 48,7, 79,0 (d, J_{C-P}=4,6 Hz), 126,2, 128,5, 128,7, 140,7 (d, 14,5 Hz).
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 143,5.
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Ejemplo 4
(Representado en el esquema 3)
Síntesis de (1S,2R)-2-ácido carboxílico-1-(-)-mentoxifosfolanoborano
Se cargó el compuesto de fosfinaborano del ejemplo 3 (3,60 g, 14,1 mmol) en un matraz de 500 ml de fondo redondo y se disolvió en 100 ml de Et_{2}O a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz distinto de 250 ml, se cargó (-)-esparteína (4,0 ml, 0,0176 mol) y se disolvió en 100 ml de Et_{2}O bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución de (-)-esparteína a -78ºC y se añadió después, con una jeringa, s-BuLi (13,5 ml de una solución 1,3M en ciclohexano, 17,6 mmol). Se añadió después con una cánula, en 30 minutos, la solución de s-BuLi/esparteína al matraz que contenía el compuesto de fosfinaborano a -78ºC. Después de la adición la reacción se agitó durante dos horas. Se burbujeó por la solución, durante 30 segundos, dióxido de carbono procedente de un depósito. Se retiró el baño frío y se calentó la reacción a temperatura ambiente. Se cortó la reacción con 100 ml de HCl 1N. Se separó la capa orgánica y se extrajo después la capa acuosa dos veces con 75 ml de acetato de etilo. Después se secaron sobre MgSO_{4} las capas orgánicas combinadas y se separaron in vacuo los volátiles. Se pasó el producto sólido blanco por una columna de gel de sílice con una solución de 15% de acetato de etilo/hexano. Se dejó la solución en reposo durante una noche y, durante este período, se formaron cristales de calidad de rayos X (láminas incoloras) en la pared del matraz.
Ejemplo 5
(Representado en el esquema 3)
Síntesis de (1S,2R)-2-bencil-1-metilfosfolano
Se cargó el compuesto de fosfinaborano sustituido del ejemplo 4 (9,14 g, 44,37 mmol) en un matraz de 250 ml de fondo redondo y se disolvió en 120 ml de THF bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la solución a 50ºC. Se añadió a la solución, con una jeringa, MeLi (92,4 ml, 1,0M en una solución de THF/cumeno, 92,4 mmol). La solución se volvió amarilla después de la adición y, después de 1 hora, la solución era de color rojo claro. Se siguió la reacción por TLC (2,5% de EtOAc/hexano) y se consideró completada después de este tiempo. Se cortó cuidadosamente la reacción con 300 ml de HCl 1N y después se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con 2x100 ml de Et_{2}O. Se secaron sobre MgSO_{4} las capas orgánicas combinadas y después se separó el disolvente en un evaporador rotativo. La cromatografía en columna del producto bruto sobre gel de sílice (2,5% de EtOAc/hexano) dio 2,83 g (52%) del compuesto del título.
Análisis del producto por HPLC quiral (Chiracel OJ-R, 60% de CH_{3}CN/40% de solución acuosa de CH_{3}CN del 5%, 1 ml/min): enantiómeros a 4,31 min (principal) y 5,02 min (menor). También se puede analizar el exceso enantiomérico con las siguientes condiciones: Chiracel OD-H, 80% de hexano/20% de isopropanol, 1 ml/min: enantiómeros a 5,29 min (menor) y 5,59 min (principal), dando un exceso enantiomérico de 75%. La asignación de la estereoquímica relativa se realizó mediante experimentos de RMN 1-D.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,05-0,97 (br m, 3H), 1,25 (d, J=10,7 Hz), 1,42-1,70 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 2,64-2,73 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 7,17-7,29 (m, 5H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 11,8 (d, J_{C-P}= 31,3 Hz), 24,4, 25,8 (d, J_{C-P}=37,4 Hz), 25,8, 33,2, 35,4, 41,0 (d, J= 33,6 Hz), 41,0, 126,3, 128,5, 128,8, 140,5 (d, J_{C-P}=11,5 Hz).
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 29,4.
Ejemplo 6
(Representado en el esquema 3)
Síntesis de 1,2-bis[(1R,2R)-2-bencilfosfolanoborano]etano
Se disolvió el (1S,2R)-2-bencil-1-metilfosfolano, producto del ejemplo 5 (2,83 g, 13,74 mmol) en 80 ml de THF bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78ºC. Se añadió a esta solución, con una jeringa, s-BuLi (11,6 ml de una solución 1,3M en ciclohexano) y la solución se volvió de color rojo. Después de agitar a -78ºC durante 2 horas, se añadió a la reacción, agitando vigorosamente, polvo de CuCl_{2} en una sola porción. Se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente con el baño frío y se agitó después durante una noche. Se cortó la mezcla con 100 ml de NH_{4}OH concentrado y se separó la capa orgánica. Se extrajo después la capa acuosa con 3x50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH_{4}OH del 5%, HCl 1N y salmuera. Después se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente en un evaporador rotativo. El producto bruto se recristalizó tres veces en isopropanol caliente, dando 1,15 g (41%) de 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolanoborano]etano.
El análisis de HPLC (Chiracel OD-H, 80% de hexano/20% de isopropanol, 0,5 ml/min, enantiómeros a 12,81 y 16,84 min, meso a 14,51 min) mostró un producto con un exceso enantiomérico superior a 99% y una pureza superior a 98%.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,00-1,0 (m, 6H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 6H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 6H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 6H), 7,27-7,31 (m, 4H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 19,9 (d, J_{C-P}= 26,7 Hz), 24,5, 24,6 (d, J_{C-P}=36,6 Hz), 24,8, 33,9, 35,5, 40,4 (d, J= 32,0 Hz), 126,5, 128,5, 129,1, 140,3.
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 40 (m).
[\alpha]^{25}_{D} = -13,7º (c=0,95, CHCl_{3}).
Ejemplo 7
(Descrito en el esquema 4 y mostrado como compuesto Ia)
Síntesis de ligando fosfina libre 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolano]etano
Se disolvió 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolanoborano]-etano, producto del ejemplo 6 (100 mg, 0,2439 mmol), en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} desgaseado, en un tubo Schlenk bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió después gota a gota, con una jeringa, HBF_{4}\cdotMe_{2}O (0,45 ml, 3,66 mmol). Después se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se cortó la reacción con una mezcla desgaseada de 6 ml de Et_{2}O y 6 ml de K_{2}CO_{3} saturado. Se separó la capa acuosa con una pipeta mientras se soplaba nitrógeno por la solución. Se lavó la capa orgánica con 5 ml de salmuera desgaseada. La capa acuosa se separó con una pipeta y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró después a través de alúmina básica. Se evaporó in vacuo el disolvente dando ligando fosfina libre como único producto. El ligando fosfina libre se unió inmediatamente a rodio como se describe en la etapa siguiente para evitar su oxidación.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,78-0,99 (m, 4H), 1,18-1,32 (m, 6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,79-1,82 (m, 6H), 2,62-2,69 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 6H), 7,18-7,22 (m, 4H).
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: -7,9.
Ejemplo 8
(Representado en el esquema 7 y mostrado como compuesto IXa)
Síntesis de complejo de rodio/1,2-bis[(1S,2R)-2-bencilfosfolano]etano
En un vial de 25 ml se cargaron, bajo una atmósfera de nitrógeno, AgBF_{4} (38 mg, 0,1951 mmol), dímero de cloronorbornadieno-rodio (I) (45 mg, 0,09756 mmol del complejo) y 4 ml de THF destilado. Se agitó la reacción durante 10 minutos. Precipitó de la solución AgCl blanco. Se filtró la solución a través de un filtro de jeringa a otro vial de 25 ml bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se enfrió la solución a -15ºC y se añadió gota a gota, con una jeringa, el ligando fosfina libre del ejemplo 7 en 4 ml de THF. Se calentó después la reacción a temperatura ambiente y, en 1,5 horas, precipitó de la solución el complejo metálico. El catalizador denso de color naranja se recogió en vacío sobre una frita y se lavó con Et_{2}O. El catalizador pesó 75 mg (58%). El catalizador se guardó bajo vacío o en un congelador bajo una atmósfera de nitrógeno hasta su uso.
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 66,5 (d, J_{Rh-P}= 144,6 Hz).
Se obtuvieron cristales de calidad de rayos X disolviendo en la cantidad mínima de metanol 25 mg del catalizador aislado y soplando después una corriente suave de nitrógeno por la solución de metanol hasta evaporar metanol suficiente para que se formaran cristales cúbicos de color rojo. La cristalografía de rayos X confirmó la estructura y estereoquímica del catalizador.
Ejemplo 9
(Representado en el esquema 9 y mostrado como compuesto 3)
Síntesis de (R)-\gamma-bencil-lactona
Se disolvió sodio metálico (6,43 g, 0,28 moles) en 200 ml de EtOH. Se añadieron a la solución 100 ml de THF anhidro. Se vertió en la solución malonato de dietilo (51 ml, 0,33 moles) y la reacción se agitó durante 5 minutos y se enfrió después a 0ºC en un baño de hielo. Después se añadió rápidamente, con una jeringa, (S)-(2,3-epoxipropil)benceno (15 g, 0,11 moles) y se retiró el baño de hielo. Se agitó después la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Durante el curso de la reacción, la mezcla de reacción cambió de una solución transparente a un gel blanco. Este gel se podía agitar magnéticamente. Se siguió la reacción por RMN-^{1}H y, después de agitar durante una noche, sólo estaban presentes los dos diastereómeros de la \alpha-etilcarboxilato-\gamma-bencil-lactona y malonato de etilo que no había reaccionado. Se añadieron a la reacción 60 ml de HCl 5N para llevar el pH de la reacción a 5. La reacción se puede valorar por retroceso con NaOH 1N si se vuelve demasiado ácida. Se separaron después los volátiles a presión reducida en un evaporador rotativo dando un aceite amarillo suspendido en agua. Se añadieron a la suspensión 65 ml de DMSO y después se calentó el matraz a 150ºC en un baño de aceite. Cuando se separó agua de la mezcla de reacción por ebullición, se incrementó la temperatura de la reacción. Después de 16 horas se había completado la descarboxilación. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadieron después 300 ml de agua desionizada. La solución resultante se extrajo tres veces con 150 ml de dietil éter. Después las capas etéreas combinadas se lavaron con 400 ml de agua desionizada, se separaron y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto, (R)-\gamma-bencil-lactona, pesó 20 g (rendimiento superior a 100%) pero contenía una cantidad pequeña de malonato de dietilo como impureza. El producto tenía pureza suficiente para ser usado en la siguiente reacción.
El análisis de HPLC quiral (Chiracel OD-H, 80% de hexano/20% de isopropanol, 1,0 ml/min, detección UV a 214 nm, eluyendo el enantiómero S a 8,02 minutos y eluyendo el enantiómero R a 8,89 minutos) mostró (R)-\gamma-bencil-lactona con un exceso enantiomérico de 97,1%.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,90-2,00 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,33-2,51 (m, 2H), 3,07 (dd, J=14,16 Hz, J=6,10 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=14,16 Hz, J=7,08 Hz, 1H), 4,12-4,77 (m, 1H), 7,19-7,34 (m, 5H).
Ejemplo 10
(Representado en el esquema 9 y mostrado como compuesto 4)
Síntesis de (R)-1-fenil-2,5-pentanodiol
Se cargó hidruro de litio y aluminio (4,6 g, 0,12 moles) en un matraz de 1 litro de fondo redondo, equipado con un embudo dosificador igualador de la presión de 500 ml, y se añadieron después 300 ml de THF anhidro. Se purgó el matraz con nitrógeno. Se disolvió (R)-\gamma-bencil-lactona del ejemplo 9 (17,7 g, 0,1 moles) en 300 ml de THF anhidro y se cargó en el embudo dosificador. Se enfrió el matraz de la reacción a 0ºC en un baño de hielo y después se añadió gota a gota la lactona desde el embudo dosificador en un período de 30 minutos. Después de la adición, se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó después durante una noche. La reacción se enfrió a 0ºC y se cortó con precaución con HCl 1N. Se añadió agua desionizada (200 ml) a la mezcla de reacción y después se transfirió la mezcla a un embudo de separación. Se extrajo la solución acuosa tres veces con 200 ml de EtOAc. Después las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, salmuera y agua desionizada. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Se separaron los volátiles in vacuo dando 13,6 g de un aceite amarillo. Se destiló después el diol a 178ºC/8 mm dando 10,1 g (61%) de (R)-1-fenil-2,5-pentanodiol. El análisis de HPLC quiral (Chiracel OD-H, 80% de hexano/20% de isopropanol, 1,0 ml/min, detección UV a 214 nm, eluyendo el enantiómero S a 4,78 minutos y eluyendo el enantiómero R a 5,20 minutos) mostró (R)-1-fenil-2,5-pentanodiol con un exceso enantiomérico de 94,5%.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,51-1,58 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 3H), 2,12 (br s, 2H), 2,70 (dd, J=13,4 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, J= 13,7 Hz, J=4,4 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 29,7, 34,0, 44,2, 63,2, 72,8, 126,8, 129,0, 129,7, 138,5.
Ejemplo 11
(Representado en los esquemas 9 y 10 y mostrado como compuesto 5)
Síntesis de (R)-1-fenil-2,5-pentanodimesilato
Se disolvió el diol quiral, (R)-1-fenil-2,5-pentanodiol, del ejemplo 10 (10,1 g, 0,061 moles) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de 1 litro de fondo redondo, equipado con un embudo dosificador igualador de la presión. Se purgó el matraz con nitrógeno y después se enfrió la solución a 0ºC usando un baño de hielo. Se añadió a la solución Et_{3}N (21,3 ml, 0,15 moles) con una jeringa. Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (10,4 ml, 0,135 moles) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se cargó en el embudo dosificador. Se añadió a la solución del diol en un período de 30 minutos. Después de la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0ºC y después se cortó con precaución con HCl 1N. Se añadieron 100 ml de HCl 1N a esta solución cortada y después la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación. Se separó la capa de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo con 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y después las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron sucesivamente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, salmuera y agua desionizada. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se separó el disolvente in vacuo dando 18,5 g (90%) de (R)-1-fenil-2,5-pentanodimesilato. Se usó el compuesto en la siguiente etapa sin purificarlo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,82-2,03 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 12
(Representado en el esquema 10 y mostrado como compuesto 8)
Síntesis de (1R,2S)-1-metil-2-bencilfosfolanoborano
Antes de la reacción se destiló metilfosfinaborano, colector a colector a alto vacío y temperatura ambiente. Durante la destilación se mantuvo el colector receptor a -78ºC. El metilfosfinaborano se pesó rápidamente en aire (4,1 g, 0,065 moles) y después se disolvió en 600 ml de THF anhidro en un matraz de 2 litros de fondo redondo. Se purgó el matraz con nitrógeno y después se enfrió la solución a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió a la solución, con una jeringa, n-BuLi (52 ml, 0,13 moles) en un período de 2-3 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a -78ºC. En un matraz distinto de 500 ml de fondo redondo se disolvió (R)-1-fenil-2,5-pentanodimesilato del ejemplo 11 (18,2 g, 0,054 moles) en 300 ml de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió después la solución del dimesilato al anión metilfosfinaborano con una cánula en un período de 2-3 minutos. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agitó durante una noche. Se cortó la reacción con HCl 1N y después se añadió dietil éter a la mezcla de reacción. Se transfirió la mezcla de reacción a un embudo de separación. La capa orgánica se separó y después se lavó con HCl 1N, salmuera y agua desionizada. Después de secar sobre MgSO_{4}, se separaron los volátiles in vacuo dando 13 g de un aceite amarillo. Las mezclas de reacción típicas contienen 35% de cada diastereómero del fosfolano. Se pueden realizar separaciones analíticas por HPLC usando un columna BDS-Hypersil-C18 de 150x4,6 mm (tamaño de partículas 5 \mum, tamaño de los poros 120 A) usando como eluyente 65% de acetonitrilo/35% de agua, detección UV a 214 nm y caudal de la columna 1 ml/min. El compuesto del título, (1R,2S)-1-metil-2-bencilfosfolano-borano, eluyó a 4,891 minutos y el (1S,2S)-1-metil-2-bencilfosfolanoborano eluyó a 4,559 minutos. Los diastereómeros también se pueden separar analíticamente por HPLC quiral usando una columna Chiracel OD-H usando como eluyente 80% de hexano/35% de isopropanol, detección UV a 214 nm y caudal de la columna 1 ml/min. El compuesto del título, (1R,2S)-1-metil-2-bencilfosfolanoborano, eluyó a 3,804 minutos y el (1S,2S)-1-metil-2-bencilfosfolanoborano eluyó a 5,841 minutos. La TLC usando 1,5% de EtOAc/hexano da separación indistinguible pero la TLC usando 5% de EtOAc/hexano mostró el diastereómero deseado con Rf=0,18 y el diastereómero no deseado con Rf=0,15. A concentraciones de mancha mayores, estas manchas se solapan pero las concentraciones menores muestran manchas resueltas completamente. Se separaron los diastereómeros por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 con 13 g de esta mezcla de reacción. Se usó una columna de 89 mm de diámetro rellena con 190 mm de una suspensión de gel de sílice/hexano (eluyente 1,5% de EtOAc/hexano, fracciones de 200 ml).
(1R,2S)-1-metil-2-bencilfosfolanoborano (compuesto 8)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,05-0,97 (br m, 3H), 1,25 (d, J=10,7 Hz), 1,42-1,70 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 2,64-2,73 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 7,17-7,29 (m, 5H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 11,8 (d, J_{C-P}= 31,3 Hz), 24,4, 25,8 (d, J_{C-P}=37,4 Hz), 25,8, 33,2, 35,4, 41,0 (d, J_{C-P}=33,6 Hz), 41,0, 126,3, 128,5, 140,5 (d, J_{C-P}=11,5 Hz).
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 29,4 (m).
(1S,2S)-1-metil-2-bencilfosfolanoborano (compuesto 9)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,19-1,00 (br m, 3H), 1,30 (d, J=10,3 Hz, 3H), 1,38-1,44 (m, 1H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 3H), 2,21- 2,26 (m, 1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 3,03-3,09 (m, 1H), 7,19-7,33 (m, 5H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,9 (d, J_{C-P}= 29,8 Hz), 24,7, 25,9 (d, J_{C-P}=35,9 Hz), 32,7, 34,8, 39,8 (d, J_{C-P}= 34,3 Hz), 126,8, 128,8, 139,9, 140,0.
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 27,8 (m).
Ejemplo 13
(Mostrado como compuesto 7 en el esquema 10)
Síntesis de sulfato cíclico de 1-fenil-2,5-pentanodiol
Este procedimiento es un procedimiento modificado del procedimiento general de síntesis de sulfatos cíclicos descrito en Journal of the American Chemical Society, 113, 8.518-8.519 (1991). Se añadió con una jeringa SOCl_{2} (2,75 ml, 37,8 mmol) a una solución de 1-fenil-2,5-pentanodiol (5 g, 30,1 mmol) en 180 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se separaron los volátiles en un evaporador rotativo. Se disolvió el residuo en 45 ml de CH_{2}Cl_{2}, 90 ml de CH_{3}CN y 65 ml de agua y se enfrió la mezcla a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió a la solución RuCl_{3} (150 mg), seguido de NaIO_{4} (8,1 g, 37,8 mmol). Se agitó la reacción durante una noche y después se añadieron 300 ml de agua desionizada a la solución. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo después tres veces con 100 ml de Et_{2}O. Después de un proceso acuoso convencional, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se separaron los volátiles en un evaporador rotativo. El producto bruto se pudo recristalizar en tolueno caliente.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,84-2,12 (m, 4H), 2,93 (dd, J=14,2 Hz, J=6,6 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=13,9 Hz, J=6,6 Hz, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,80-4,86 (m, 1H), 7,13-7,33 (m, 5H).
RMN-^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 27,4, 32,1, 41,8, 72,1, 85,4, 127,4, 128,9, 129,8, 135,7.
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 29,4 (m).
Ejemplo 14 Síntesis de 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolanoborano]etano
Se disolvió el fosfinaborano del ejemplo 12 (2,83 g, 13,74 mmol) en 80 ml de THF bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78ºC. Se añadió a esta solución, con una jeringa, s-BuLi (11,6 ml de una solución 1,3M en ciclohexano) y la solución se volvió de color rojo. Después de agitar a -78ºC durante 2 horas, se añadió a la solución polvo de CuCl_{2} en una sola porción, agitando vigorosamente. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante dos horas y después se agitó durante una noche. Se cortó la mezcla con 100 ml de NH_{4}OH concentrado y se separó la capa orgánica. Después se extrajo la capa acuosa con 3x50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH_{4}OH del 5%, HCl 1N y salmuera. Después se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente en un evaporador rotativo. El producto bruto se recristalizó tres veces en isopropanol caliente dando 1,15 g (41%) del compuesto del título. El análisis de HPLC quiral (Chiracel OD-H, 80% de hexano/20% de isopropanol, 0,5 ml/min, detección UV a 214 nm, eluyendo el 1,2-bis[(1R,2R)-2-bencilfosfolanoborano]etano a 12,81 minutos, eluyendo el 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolanolborano]etano a 16,84 minutos y eluyendo el compuesto meso a 14,51 minutos) mostró un exceso enantiomérico superior a 99% de 1,2-bis[(1R,2S)-2-bencilfosfolanoborano]etano con una pureza superior a 98%.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,0-1,0 (m, 6H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 6H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 6H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 6H), 7,27-7,31 (m, 4H).
Ejemplo 15
(Compuesto Ib)
Síntesis de ligando fosfina libre 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolano)etano
Se disolvió el ligando protegido por borano, 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolanoborano]etano (100 mg, 0,2439
mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} desgaseado, en un tubo Schlenk bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a 0ºC y después se añadió gota a gota, con una jeringa, HBF_{4}\cdotMe_{2}O (0,45 ml, 3,66 mmol). Después la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se cortó la reacción con una mezcla desgaseada de 6 ml de Et_{2}O y 6 ml de K_{2}CO_{3} saturado. Se separó la capa acuosa con una pipeta mientras se soplaba nitrógeno por la solución. Se lavó la capa orgánica con 5 ml de salmuera desgaseada. Se volvió a separar la capa acuosa con una pipeta y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró a través de alúmina básica. Se evaporó el disolvente in vacuo dando la fosfina libre como único producto. La fosfina libre se unió a rodio inmediatamente en la siguiente etapa para evitar su oxidación.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,78-0,99 (m, 4H), 1,18-1,32 (m, 6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,79-1,82 (m, 6H), 2,62-2,69 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 6H), 7,18-7,22 (m, 4H).
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: -7,9.
Ejemplo 16
(Representado en el esquema 11 y mostrado como compuesto IXc)
Síntesis de complejo de rodio/1,2-bis[(1R,2S)-2-bencilfosfolano]etano
En un vial de 25 ml se cargó [Rh(norbornadieno)_{2}]^{+}BF_{4}^{-} (0,448 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron al complejo metálico, con una jeringa, 2 ml de MeOH y se enfrió la solución resultante a -15ºC. En un vial distinto, se disolvió el ligando (0,448 mmol) en 4 ml de THF bajo una atmósfera de nitrógeno y después se tomó con una jeringa la solución resultante. Se añadió gota a gota la solución del ligando a la solución del complejo metálico en un período de 5 minutos. Después se dejó que la solución resultante se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se separó el disolvente in vacuo y se recristalizó el polvo rojo en metanol caliente dando 213 mg (70%) del catalizador IXc. Se formaron cristales de calidad de rayos X por evaporación lenta de una solución del catalizador en metanol. La cristalografía de rayos C confirmó la estructura y estereoquímica del catalizador del título.
RMN-^{31}P (162 MHz, CDCl_{3}) \delta: 66,5 (d, J=_{Rh-P}= 144,6 Hz).
El [Rh(norbornadieno)_{2}]^{+}BF_{4}^{-} se adquirió de Johnson Matthey Inc., Taylor, Michigan.
Reacciones de hidrogenación asimétrica Procedimiento general y ejemplo Hidrogenación asimétrica de sustratos
Se catalizaron diversos sustratos con el compuesto IXc. Los sustratos incluyen 2-acetamidoacrilato de metilo, ácido 2-acetamidoacrílico, ácido \alpha-acetamidocinámico y ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico. Estos compuestos se denominan genéricamente "sustratos" y los esquemas de reacciones se muestran en los esquemas 14 a 17.
Se disolvió compuesto IXc (0,01 mmol) en 1 ml de metanol en un recipiente a presión Griffin-Worden equipado con los acoplamientos necesarios para conectarlo a un frasco de lectura. Se disolvió el sustrato (1 mmol) en 3 ml del mismo disolvente y se añadió a la solución del catalizador. Se congeló-descongeló-desgaseó la solución durante un ciclo y después se calentó la solución de reacción a 25ºC. Después se presurizó el recipiente a una presión de hidrógeno de 206,8 kPa. Se siguieron los tiempos de terminación de la reacción y los excesos enantioméricos por GC quiral. Después de haberse completado la reacción, que varió de aproximadamente 15 a 45 minutos, sólo se observaron productos de la hidrogenación.
Determinaciones de los excesos enantioméricos
Las determinaciones de los excesos enantioméricos se realizaron por cromatografía de gases quiral.
Éster metílico de N-acetilalanina
Se separaron los enantiómeros usando una columna Chiraldex B-TA de 40 m. Las condiciones son: isotérmicamente a 120ºC durante 20 minutos, temperatura del inyector 200ºC, temperatura del detector 225ºC, relación de corte >100:1, gas portador (helio) 65 ml/min. Los enantiómeros se separaron a 12,811 y 14,196 minutos.
N-acetilalanina
Se prepara el éster metílico de este compuesto tratando N-acetilalanina en solución metanólica con un exceso de trimetilsilildiazometano. El exceso enantiomérico del éster metílico resultante se analiza como se ha descrito para el éster metílico de N-acetilalanina.
N-acetilafenilalanina
Se prepara el éster metílico de este compuesto tratando N-acetilfenilalanina en solución metanólica con un exceso de trimetilsilildioazometano. El éster metílico resultante se analiza por HPLC quiral usando una columna Chiracel OJ.
Se debe indicar que, en esta Memoria y en las Reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" y "el" incluyen los correspondientes plurales salvo que el contenido indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos.
No se debe considerar la presente invención limitada a los ejemplos particulares antes descritos sino que se debe entender que la invención cubre todos los aspectos especificados completamente en las reivindicaciones adjuntas. Diversas modificaciones y procedimientos equivalentes, así como numerosas estructuras a las que se pueda aplicar la presente invención, serán fácilmente evidentes a los expertos en la materia a los que se dirige la presente invención, después de analizar la presente Memoria.

Claims (15)

1. Un ligando P-quiral de fórmula
40
y su correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
2. El ligando P-quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1,2-bis[(1R,2R)-2-bencilfosfolano]etano.
3. El ligando P-quiral de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1,2-bis[(1S,2S)-2-bencilfosfolano]etano.
4. Un compuesto de fórmula
41
y su correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
G es un grupo alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, NR'_{2}, OR', SR' o SiMe_{3} (en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, arilo sustituido o aralquilo) o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, con la condición de que cuando R es metilo entonces G no sea terc-butilo.
5. Un compuesto quiral de fórmula
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42
y el correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
X es S u O; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
6. Un compuesto quiral de fórmula
43
y su correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido.
7. Un compuesto de fórmula
44
y su correspondiente enantiómero, en los que
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
G es un grupo alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, NR'_{2}, OR', SR' o SiMe_{3} (en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, arilo sustituido o aralquilo) o un grupo aralquilo sustituido en el anillo; y
X es S u O.
8. Un catalizador quiral de fórmula
45
y su correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido;
M es un metal de transición, un actínido o un lantánido;
Z es BF_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, Otf o ClO_{4}; y
A es norbornadieno o ciclooctadieno.
9. El catalizador quiral de acuerdo con la reivindicación 8, en el que M es rodio, Z es BF_{4} y A es norbornadieno.
10. Un procedimiento para formar un ligando quiral de fórmula
46
y su correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula R_{1}OH, en la que R_{1} es un grupo alquilo ramificado, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo, con tricloruro de fósforo para formar un intermedio de fórmula
47
en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente;
(b) hacer reaccionar el intermedio II con una solución de di-Grignard de alquilo divalente y un complejo de borano-sulfuro de metilo para formar un intermedio de fórmula
48
en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente;
(c) hacer reaccionar el intermedio III con una base quiral que comprende un compuesto de fórmula R_{3}Li, en la que R_{3} es alquil-, aril-, alquilamido- o alquilamino-(-)-esparteína, y un electrófilo, siendo el electrófilo un haluro de alquilo, dióxido de carbono, un aldehído, una cetona, un éster carboxílico, un carbonato, un cloruro de sililo o un alquilsulfonato, para formar un intermedio de fórmula
49 
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o su correspondiente enantiómero, en los que R y R_{1} son como se han definido anteriormente;
(d) hacer reaccionar el intermedio IV, o su correspondiente enantiómero, en los que R y R_{1} son como se han definido anteriormente, con un compuesto de anión metilo para formar un intermedio de fórmula
50 
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o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente;
(e) hacer reaccionar el intermedio Va, o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con un agente de acoplamiento oxidante para formar un intermedio VIa
51 
\vskip1.000000\baselineskip
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente; y
(f) hacer reaccionar el intermedio VIa, o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con una mezcla que separa borano, para formar el ligando quiral de fórmula Ia, o su correspondiente enantiómero.
11. Un procedimiento para formar un ligando quiral de fórmula
52 
\vskip1.000000\baselineskip
y su correspondiente enantiómero, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
que comprende las etapas de:
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
53
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
54
en la que R_{1} es un alquilo y n es 1, para formar un intermedio de fórmula
55
o su correspondiente enantiómero, en los que R y R_{1} son como se han definido anteriormente;
(b) calentar el compuesto de fórmula 11, o su correspondiente enantiómero, en los que R y R_{1} son como se han definido anteriormente, en dimetil sulfóxido para formar un intermedio de fórmula
56
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente;
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 12, o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con LAH (hidruro de litio y aluminio para formar un intermedio de fórmula
57
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente;
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 13, o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con Et_{3}N y cloruro de metanosulfonilo para formar un intermedio de fórmula
58
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente;
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 14, o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con metilfosfinaborano para formar un intermedio de fórmula
59
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente;
(f) hacer reaccionar el intermedio 17, o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente, con un agente de acoplamiento oxidante para formar un intermedio de fórmula
60
o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente; y
(g) hacer reaccionar el intermedio VIc, o su correspondiente enantiómero, con una mezcla que separa borano, para formar el ligando quiral de fórmula Ib, o su correspondiente enantiómero.
12. Un procedimiento para formar un ligando quiral de fórmula
61
en la que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar una bis(fosfina primaria) que tiene la fórmula estructural
62
en presencia de una base de fórmula R_{4}Li, en la que R_{4} es alquilo, arilo, alquilamido o alquilamino o las bases amida sódica, amida potásica, hidróxido potásico o hidróxido sódico, con un compuesto de fórmula
63 
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para formar un intermedio de fórmula
64 
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(b) hacer reaccionar el intermedio de fórmula
65 
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con una base quiral que comprende un compuesto de fórmula R_{3}Li, en la que R_{3} es alquil-, aril-, alquilamido- o alquil-amino-(-)-esparteína, y un electrófilo, siendo el electrófilo un haluro de alquilo, dióxido de carbono, un aldehído, una cetona, un éster carboxílico, un carbonato, un cloruro de sililo o un alquilsulfonato, para formar un intermedio de fórmula
66 
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o su correspondiente enantiómero, en los que R es como se ha definido anteriormente; y
(c) hacer reaccionar el intermedio Xa con una mezcla que separa borano, para formar el ligando quiral de fórmula VIIa.
13. Un procedimiento para una transformación asimétrica, que comprende la etapa de hacer reaccionar un sustrato con un compuesto de fórmula
67
o su correspondiente enantiómero, o un solvato de los mismos, en los que:
R es un grupo alquilo, fluoroalquilo o perfluoroalquilo que contiene cada uno hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, un grupo ácido carboxílico, un grupo éster carboxílico, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido en el anillo;
un Puente es un -(CH_{2})_{n}- en el que n es un número entero de 1 a 12, un 1,2-fenilo divalente o un 1,2-fenilo divalente sustituido;
M es un metal de transición, un actínido o un lantánido;
Z es BF_{4}, PF_{6}, SbF_{6}, OTf o ClO_{4}; y
A es norbornadieno o ciclooctadieno.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que M es rodio, Z es BF_{4} y A es norbornadieno y la transformación asimétrica es una reacción de hidrogenación.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el sustrato es ácido 3-ciano-5-metilhex-3-enoico o el éster metílico, éster etílico, sal potásica, sal de litio, sal sódica o sal de terc-butilamonio del citado ácido.
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